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技術 薬力学的効果の低減または向上のための寛容原性合成ナノ担体および治療用高分子

出願人 セレクタバイオサイエンシーズインコーポレーテッド
発明者 マルドナド,ロバート,エイ.キシモト,タカシ,ケイ
出願日 2014年5月2日 (5年9ヶ月経過) 出願番号 2016-512086
公開日 2016年6月20日 (3年8ヶ月経過) 公開番号 2016-517889
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 事実関係 研究および技術 外部形態 比重測定法 有効寸法 均等目盛 試験アーム ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (20)

課題・解決手段

治療用高分子に特異的な薬力学的効果を提供する組成物および方法が開示される。該効果は、免疫抑制剤用量と組み合わされた治療用高分子の低減された用量によりもたらされ得る。該効果はまた、かかる組成物により向上もされ得る。

概要

背景

本発明の背景
タンパク質または酵素補充治療などの治療処置は多くの場合、具体的な治療剤に対して望ましくない免疫応答をもたらす。かかる場合において、免疫系の細胞は治療剤を異物として認識し、まさしく細菌およびウイルスなどの感染生物破壊しようとする様に、それを中和または破壊しようとする。かかる望ましくない免疫応答はその治療処置の有効性を中和するか、または、治療剤に対する過敏性反応を引き起こす場合がある。これらの望ましくない応答免疫抑制薬の使用を通じて低減され得る。しかし従来の免疫抑制薬は広域作用性であり、広域作用性の免疫抑制剤の使用は、腫瘍、感染、腎毒性および代謝障害などの重篤副作用リスクと関連する。したがって新しい治療が有益となる。

概要

治療用高分子に特異的な薬力学的効果を提供する組成物および方法が開示される。該効果は、免疫抑制剤用量と組み合わされた治療用高分子の低減された用量によりもたらされ得る。該効果はまた、かかる組成物により向上もされ得る。

目的

本発明の概要
一側面において、免疫抑制剤用量、ここでいくつかの態様において免疫抑制剤用量が合成ナノ担体に付着されている、を提供する

効果

実績

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請求項1

免疫抑制剤用量を提供すること、ここで免疫抑制剤用量が合成ナノ担体に付着されている;および、治療用高分子の低減された薬力学的効用量を、抗治療用高分子抗体応答が起こると予期される対象へ、免疫抑制剤用量と併用投与することを含む方法であって、併用投与が、免疫抑制剤用量と併用投与されず、かつ抗治療用高分子抗体応答の存在下であるときの治療用高分子の投与と比較して、免疫抑制剤用量との併用投与の際に、治療用高分子の低減された薬力学的有効用量により薬力学的効果をもたらすことが実証されたプロトコルに従う、前記方法。

請求項2

方法が、プロトコルを決定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。

請求項3

方法が、低減された薬力学的有効用量を決定することをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。

請求項4

方法が、投与の前および/または後に、対象における薬力学的効果を査定することをさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項5

投与が、静脈内、腹腔内または皮下投与による、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

免疫抑制剤用量を提供すること、ここで免疫抑制剤用量が合成ナノ担体に付着されている;および、治療用高分子の低減された薬力学的有効用量を、免疫抑制剤用量と併用投与することを含む方法であって、治療用高分子の低減された薬力学的有効用量が、(A)抗治療用高分子抗体応答の存在下で投与され、かつ(B)免疫抑制剤用量と併用投与されない、治療用高分子の薬力学的有効用量よりも少ない、前記方法。

請求項7

方法が、低減された薬力学的有効用量を決定することをさらに含む、請求項6に記載の方法。

請求項8

方法が、投与の前および/または後に、対象における薬力学的効果を査定することをさらに含む、請求項6または7に記載の方法。

請求項9

投与が、静脈内、腹腔内または皮下投与による、請求項6〜8のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

免疫抑制剤用量を提供すること、ここで免疫抑制剤用量が合成ナノ担体に付着されている;および、治療用高分子の薬力学的有効用量を、抗治療用高分子抗体応答が起こることが予期される対象へ、免疫抑制剤用量と併用投与することを含む方法であって、併用投与が、免疫抑制剤用量と併用投与されないときの治療用高分子の投与と比較して、免疫抑制剤用量との併用投与の際、治療用高分子の薬力学的効果を向上することが実証されたプロトコルに従い、各々が抗治療用高分子抗体応答の存在下にある、前記方法。

請求項11

方法が、プロトコルを決定することをさらに含む、請求項10に記載の方法。

請求項12

方法が、薬力学的有効用量を決定することをさらに含む、請求項10または11に記載の方法。

請求項13

方法が、投与の前および/または後に、対象における薬力学的効果を査定することをさらに含む、請求項10〜12のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

投与が、静脈内、腹腔内または皮下投与による、請求項10〜13のいずれか一項に記載の方法。

請求項15

免疫抑制剤用量を提供すること、ここで免疫抑制剤用量が合成ナノ担体に付着されている;治療用高分子の薬力学的有効用量を、抗治療用高分子抗体応答が起こることが予期される対象へ、免疫抑制剤用量と併用投与すること;および、併用投与に続く向上された薬力学的効果を記録することを含む、方法。

請求項16

方法が、薬力学的有効用量を決定することをさらに含む、請求項15に記載の方法。

請求項17

方法が、投与の前および/または後に、対象における薬力学的効果を査定することをさらに含む、請求項15または16に記載の方法。

請求項18

投与が、静脈内、腹腔内または皮下投与による、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。

請求項19

1または2以上の対象における繰り返し投薬の際、抗治療用高分子抗体を引き起こすか、または引き起こすことが予期される治療用高分子を提供すること;免疫抑制剤用量を提供すること、ここで免疫抑制剤用量が合成ナノ担体に付着されている;および、治療用高分子を、同じかまたはより少ない用量で、対象に、免疫抑制剤用量と繰り返し併用投薬することを含む、方法。

請求項20

併用投与が、治療用高分子の対象への2回分または3回分以上の用量にわたって、治療用高分子の薬力学的効果の維持をもたらすことが実証されたプロトコルに従う、請求項19に記載の方法。

請求項21

方法が、プロトコルを決定することをさらに含む、請求項20に記載の方法。

請求項22

方法が、2回または3回以上の用量の投与の前および/または後に、対象における薬力学的効果を査定することをさらに含む、請求項19〜21のいずれか一項に記載の方法。

請求項23

投与が、静脈内、腹腔内または皮下投与による、請求項19〜22のいずれか一項に記載の方法。

請求項24

免疫抑制剤用量、ここで免疫抑制剤用量が合成ナノ担体に付着されている;および、治療用高分子の低減された薬力学的有効用量を含む、組成物またはキット

請求項25

組成物またはキットが、ここで提供される方法のいずれか1つにおける使用のためのものである、請求項24に記載の組成物またはキット。

請求項26

組成物またはキットが、薬学的に許容し得る担体をさらに含む、請求項24または25に記載の組成物またはキット。

請求項27

免疫抑制剤用量、ここで免疫抑制剤が合成ナノ担体に付着されている、と組み合わせて、ここで提供される方法のいずれか1つにおける使用のための治療用高分子の低減された薬力学的有効用量を含む、組成物またはキット。

請求項28

薬学的に許容し得る担体をさらに含む、請求項27に記載の組成物またはキット。

請求項29

治療用高分子が、合成ナノ担体に付着されていない、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法または組成物またはキット。

請求項30

治療用高分子が、合成ナノ担体に付着されている、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法または組成物またはキット。

請求項31

合成ナノ担体が、治療用高分子のAPC提示可能抗原を含まない、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法または組成物またはキット。

請求項32

免疫抑制剤用量および治療用高分子が、別個容器に含有されている、請求項24〜31のいずれか一項に記載の組成物またはキット。

請求項33

免疫抑制剤用量および治療用高分子が、同じ容器に含有されている、請求項24〜31のいずれか一項に記載の組成物またはキット。

請求項34

治療用高分子の低減された薬力学的有効用量が、(A)抗治療用高分子抗体応答の存在下で投与され、かつ(B)免疫抑制剤用量と併用投与されない、治療用高分子の薬力学的有効用量より少なくとも30%少ない、請求項1〜9に記載の方法または請求項24〜33のいずれか一項に記載の組成物またはキット。

請求項35

低減された薬力学的有効用量が、少なくとも40%少ない、請求項34に記載の方法または組成物またはキット。

請求項36

低減された薬力学的有効用量が、少なくとも50%少ない、請求項35に記載の方法または組成物またはキット。

請求項37

免疫抑制剤用量が、スタチンmTORインヒビター、TGF−βシグナル剤コルチコステロイドミトコンドリア機能インヒビター、P38インヒビター、NF−κβインヒビター、アデノシン受容体アゴニストプロスタグランジンEアゴニストホスホジエステラーゼ4インヒビター、HDACインヒビターまたはプロテアソームインヒビターを含む、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法または組成物またはキット。

請求項38

mTORインヒビターが、ラパマイシンである、請求項37に記載の方法または組成物またはキット。

請求項39

治療用高分子が、治療用タンパク質を含む、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法または組成物またはキット。

請求項40

治療用タンパク質が、タンパク質補充またはタンパク質補強治療用である、請求項39に記載の方法または組成物またはキット。

請求項41

治療用高分子が、点滴可能または注射可能な治療用のタンパク質、酵素、酵素補助因子ホルモン、血液または血液凝固因子サイトカインインターフェロン成長因子モノクローナル抗体ポリクローナル抗体、または、ポンペ病に関連するタンパク質を含む、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法または組成物またはキット。

請求項42

点滴可能または注射可能な治療用のタンパク質が、トシリズマブアルファ−1アンチトリプシン、ヘマタイドアルブイターフロンアルファ−2b、ルシン、テサモレリン、オクレリズマブ、ベリムマブ、ペグロチカーゼタリグルセラーゼアルファ、アガルシダーゼアルファまたはベラグルセラーゼアルファを含む、請求項41に記載の方法または組成物またはキット。

請求項43

酵素が、オキシドレダクターゼトランスフェラーゼヒドロラーゼリアーゼイソメラーゼまたはリガーゼを含む、請求項41に記載の方法または組成物またはキット。

請求項44

酵素が、リソソーム蓄積障害のための酵素補充治療用の酵素を含む、請求項41に記載の方法または組成物またはキット。

請求項45

リソソーム蓄積障害のための酵素補充治療用の酵素が、イミグルセラーゼ、a−ガラクトシダーゼA(a−galA)、アガルシダーゼベータ酸性αグルコシダーゼ(GAA)、アルグルコシダーゼアルファ、LUMIZYME、MYOZYME、アリールスルファターゼB、ラロニダーゼ、ALDURAZYME、イデュスルファーゼ、ELAPRASE、アリールスルファターゼBまたはNAGLAZYMEを含む、請求項44に記載の方法または組成物またはキット。

請求項46

酵素が、KRYSTEXXA(ペグロチカーゼ)を含む、請求項41に記載の方法または組成物またはキット。

請求項47

モノクローナル抗体が、HUMIRA(アダリムマブ)を含む、請求項41に記載の方法または組成物またはキット。

請求項48

サイトカインが、リンホカインインターロイキンケモカイン、タイプ1サイトカインまたはタイプ2サイトカインを含む、請求項41に記載の方法または組成物またはキット。

請求項49

血液または血液凝固因子が、第I因子、第II因子、組織因子、第V因子、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XII因子、第XIII因子フォン・ヴィレブランド因子、プレカリクレイン高分子量キニノゲンフィブロネクチンアンチトロンビンIIIヘパリン補助因子II、プロテインCプロテインS、プロテインZ、プロテインZ関係プロテアーゼインヒビター(ZPI)、プラスミノーゲン、アルファ2−アンチプラスミン組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1(PAI1)、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−2(PAI2)、がんプロコアグラントまたはエポエチンアルファを含む、請求項41に記載の方法または組成物またはキット。

請求項50

血液または血液凝固因子が、第VIII因子である、請求項49に記載の方法または組成物またはキット。

請求項51

合成ナノ担体に付着された免疫抑制剤の積載量が、合成ナノ担体にわたる平均で、0.1%と50%との間である、請求項1〜50のいずれか一項に記載の方法または組成物またはキット。

請求項52

積載量が、0.1%と20%との間である、請求項51に記載の方法または組成物またはキット。

請求項53

合成ナノ担体が、脂質ナノ粒子ポリマーナノ粒子金属ナノ粒子界面活性物質エマルションデンドリマーバッキーボールナノワイヤウイルス様粒子、または、ペプチドまたはタンパク質粒子を含む、請求項1〜52のいずれか一項に記載の方法または組成物またはキット。

請求項54

合成ナノ担体が、脂質ナノ粒子を含む、請求項53に記載の方法または組成物またはキット。

請求項55

合成ナノ担体が、リポソームを含む、請求項53に記載の方法または組成物またはキット。

請求項56

合成ナノ担体が、金属ナノ粒子を含む、請求項53に記載の方法または組成物またはキット。

請求項57

金属ナノ粒子が、金ナノ粒子を含む、請求項56に記載の方法または組成物またはキット。

請求項58

合成ナノ担体が、ポリマーナノ粒子を含む、請求項53に記載の方法または組成物またはキット。

請求項59

ポリマーナノ粒子が、非メトキシ末端プルロニックポリマーであるポリマーを含む、請求項58に記載の方法または組成物またはキット。

請求項60

ポリマーナノ粒子が、ポリエステルポリエーテルに付着されたポリエステル、ポリアミノ酸ポリカーボネートポリアセタールポリケタール多糖ポリエチルオキサゾリンまたはポリエチレンイミンを含む、請求項58または59に記載の方法または組成物またはキット。

請求項61

ポリエステルが、ポリ乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)またはポリカプロラクトンを含む、請求項60に記載の方法または組成物またはキット。

請求項62

ポリマーナノ粒子が、ポリエステル、および、ポリエーテルに付着されたポリエステルを含む、請求項60または61に記載の方法または組成物またはキット。

請求項63

ポリエーテルが、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを含む、請求項60〜62のいずれか一項に記載の方法または組成物またはキット。

請求項64

合成ナノ担体の動的光散乱を使用して得られる粒子サイズ分布平均値が、100nmよりも大きな径である、請求項1〜63のいずれか一項に記載の方法または組成物またはキット。

請求項65

径が、150nmよりも大きい、請求項64に記載の方法または組成物またはキット。

請求項66

径が、200nmよりも大きい、請求項65に記載の方法または組成物またはキット。

請求項67

径が、250nmよりも大きい、請求項66に記載の方法または組成物またはキット。

請求項68

径が、300nmよりも大きい、請求項67に記載の方法または組成物またはキット。

請求項69

合成ナノ担体のアスペクト比が、1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:7または1:10よりも大きい、請求項1〜68のいずれか一項に記載の方法または組成物またはキット。

技術分野

0001

関連出願
本願は、米国特許法第119条の下で、2013年5月3日出願の米国仮出願第61/819517号、2013年9月24日出願の同第61/881851号、2013年9月24日出願の同第61/881913号、2013年9月24日出願の同第61/881921号、2013年11月21日出願の同第61/907177号、2014年3月5日出願の同第61/948313号、および2014年3月5日出願の同第61/948384号の利益を主張するものであり、これらの各々の内容全体を参照によって本明細書に組み込む。

0002

本発明の分野
本発明は、免疫抑制剤用量、いくつかの態様において合成ナノ担体に付着されており、治療用高分子併用投与され、および関係する方法に関する。組成物および方法は、治療用高分子に特異的で効率的な薬力学的効果を可能にする。それゆえ提供される組成物および方法を使用して、治療用高分子の低減された用量であっても、対象において薬力学的反応を発生し得る。本明細書で提供される組成物および方法はまた、繰り返し併用投与もされ、所望の薬力学的および免疫学的効果を発生し得る。

背景技術

0003

本発明の背景
タンパク質または酵素補充治療などの治療処置は多くの場合、具体的な治療剤に対して望ましくない免疫応答をもたらす。かかる場合において、免疫系の細胞は治療剤を異物として認識し、まさしく細菌およびウイルスなどの感染生物破壊しようとする様に、それを中和または破壊しようとする。かかる望ましくない免疫応答はその治療処置の有効性を中和するか、または、治療剤に対する過敏性反応を引き起こす場合がある。これらの望ましくない応答免疫抑制薬の使用を通じて低減され得る。しかし従来の免疫抑制薬は広域作用性であり、広域作用性の免疫抑制剤の使用は、腫瘍、感染、腎毒性および代謝障害などの重篤副作用リスクと関連する。したがって新しい治療が有益となる。

0004

本発明の概要
一側面において、免疫抑制剤用量、ここでいくつかの態様において免疫抑制剤用量が合成ナノ担体に付着されている、を提供すること、および、免疫抑制剤用量と治療用高分子の低減された薬力学的有効用量とを対象へ併用投与すること、を含む方法が提供される。一態様において、併用投与は、免疫抑制剤用量と併用投与されないときの治療用高分子の投与と比較して、免疫抑制剤用量との併用投与の際、治療用高分子の低減された薬力学的有効用量で薬力学的効果をもたらすことが実証されたプロトコルに従い、各々は抗治療用高分子抗体応答の存在下にある。提供される方法のいずれか1つの別の態様において、治療用高分子の低減された薬力学的有効用量は、(A)抗治療用高分子抗体応答の存在下で投与され、かつ(B)免疫抑制剤用量と併用投与されない、治療用高分子の薬力学的有効用量よりも少ない。

0005

別の側面において、免疫抑制剤用量、ここでいくつかの態様において免疫抑制剤用量が合成ナノ担体に付着されている、を提供すること、および、免疫抑制剤用量と治療用高分子の薬力学的有効用量とを併用投与すること、を含む方法が提供される。一態様において、併用投与は、免疫抑制剤用量と併用投与されないときの治療用高分子の投与と比較して、免疫抑制剤用量との併用投与の際、治療用高分子の薬力学的効果を向上させることが実証されたプロトコルに従い、各々は抗治療用高分子抗体応答の存在下にある。

0006

別の側面において、免疫抑制剤用量、ここでいくつかの態様において免疫抑制剤用量が合成ナノ担体に付着されている、を提供すること、免疫抑制剤用量と治療用高分子の薬力学的有効用量とを併用投与すること、および、併用投与に続いて、向上された薬力学的効果を記録すること、を含む方法が提供される。

0007

別の側面において、1または2以上の対象において繰り返し投薬する際、抗治療用高分子抗体を引き起こすか、または引き起こすことが予期される治療用高分子を提供すること、および、免疫抑制剤用量、ここで免疫抑制剤用量が合成ナノ担体に付着されている、を提供すること、を含む方法。いくつかの態様において、方法は、治療用高分子を、同じかまたはより少ない用量で、対象に、免疫抑制剤用量と繰り返し併用投与することを含む。いくつかの態様において、併用投与は、治療用高分子の対象への2回分または3回分以上の用量にわたって、治療用高分子の薬力学的効果の維持をもたらすことが実証されたプロトコルに従う。

0008

提供される方法のいずれか1つの一態様において、方法はさらに、プロトコルを決定することを含む。提供される方法のいずれか1つの別の態様において、方法はさらに、低減されたかまたは向上された薬力学的有効用量などの、薬力学的有効用量を決定することを含む。提供される方法のいずれか1つの別の態様において、方法はさらに、投与の前および/または後の対象において薬力学的効果を査定することを含む。提供される方法のいずれか1つの別の態様において、併用投与は1回または2回以上繰り返される。提供される方法のいずれか1つの別の態様において、投与は、静脈内、腹腔内または皮下投与による。提供される方法のいずれか1つの別の態様において、対象は抗治療用高分子抗体応答のリスクがある。提供される方法のいずれか1つの別の態様において、対象は、抗治療用高分子応答が起こることが予期される。

0009

別の側面において、免疫抑制剤用量、ここでいくつかの態様において免疫抑制剤が合成ナノ担体に付着されている、および、治療用高分子の低減された薬力学的有効用量を含む組成物またはキットが提供される。
別の側面において、免疫抑制剤用量、ここでいくつかの態様において免疫抑制剤が合成ナノ担体に付着されている、と組み合わされた、本明細書において提供される方法のいずれか1つにおける使用のための、治療用高分子の低減された薬力学的有効用量を含む組成物またはキットが提供される。

0010

提供される組成物またはキットのいずれか1つの一態様において、組成物またはキットは、本明細書で提供される方法のいずれか1つにおける使用のためのものである。提供される組成物またはキットのいずれか1つの一態様において、組成物またはキットはさらに、薬学的に許容し得る担体を含む。
提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの一態様において、治療用高分子は、合成ナノ担体に付着されていない。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、治療用高分子は合成ナノ担体に付着されている。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、合成ナノ担体は、治療用高分子のAPC提示可能抗原を含まない。

0011

提供される組成物またはキットのいずれか1つの一態様において、免疫抑制剤用量および治療用高分子はそれぞれ容器に含有されている。提供される組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、免疫抑制剤用量および治療用高分子は別個の容器に含有されている。提供される組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、免疫抑制剤用量および治療用高分子は同じ容器に含有されている。

0012

提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの一態様において、治療用高分子の低減された薬力学的有効用量は、(A)抗治療用高分子抗体応答の存在下で投与され、かつ(B)免疫抑制剤用量と併用投与されない、治療用高分子の薬力学的有効用量より少なくとも30%少ない。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、低減された薬力学的有効用量は少なくとも40%少ない。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、低減された薬力学的有効用量は少なくとも50%少ない。

0013

提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの一態様において、免疫抑制剤用量は、スタチンmTORインヒビター、TGF−βシグナル剤コルチコステロイドミトコンドリア機能インヒビター、P38インヒビター、NF−κβインヒビター、アデノシン受容体アゴニストプロスタグランジンEアゴニストホスホジエステラーゼ4インヒビター、HDACインヒビターまたはプロテアソームインヒビターを含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、mTORインヒビターはラパマイシンである。

0014

提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの一態様において、治療用高分子は治療用タンパク質を含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、治療用高分子は治療用ポリヌクレオチドを含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、治療用タンパク質はタンパク質補充またはタンパク質補強治療用である。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、治療用高分子は、点滴可能または注射可能な治療用のタンパク質、酵素、酵素補助因子ホルモン、血液または血液凝固因子サイトカインインターフェロン成長因子モノクローナル抗体ポリクローナル抗体、または、ポンペ病に関連するタンパク質を含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、点滴可能または注射可能な治療用タンパク質は、トシリズマブアルファ−1アンチトリプシン、ヘマタイドアルブイターフロンアルファ−2b、ルシン(Rhucin)、テサモレリン、オクレリズマブ、ベリムマブ、ペグロチカーゼペグシチカーゼ、タリグルセラーゼアルファ、アガルシダーゼアルファまたはベラグルセラーゼアルファを含む。

0015

提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、酵素は、オキシドレダクターゼトランスフェラーゼヒドロラーゼリアーゼイソメラーゼまたはリガーゼを含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、酵素は、リソソーム蓄積障害のための酵素補充治療用の酵素を含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、リソソーム蓄積障害のための酵素補充治療用の酵素は、イミグルセラーゼ、a−ガラクトシダーゼA(a−galA)、アガルシダーゼベータ酸性α−グルコシダーゼ(GAA)、アルグルコシダーゼアルファ、LUMIZYME、MYOZYME、アリールスルファターゼB、ラロニダーゼ、ALDURAZYME、イデュスルファーゼ、ELAPRASE、アリールスルファターゼBまたはNAGLAZYMEを含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、酵素は、KRYSTEXXA(ペグロチカーゼ)を含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、モノクローナル抗体はHUMIRA(アダリムマブ)を含む。

0016

提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、サイトカインは、リンホカインインターロイキンケモカイン、タイプ1サイトカインまたはタイプ2サイトカインを含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、血液または血液凝固因子は、第I因子、第II因子、組織因子、第V因子、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第Xa因子、第XII因子、第XIII因子フォン・ヴィレブランド因子、プレカリクレイン高分子量キニノゲンフィブロネクチンアンチトロンビンIIIヘパリン補助因子II、プロテインCプロテインS、プロテインZ、プロテインZ関係プロテアーゼインヒビター(ZPI)、プラスミノーゲン、アルファ2−アンチプラスミン組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1(PAI1)、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−2(PAI2)、がんプロコアグラントまたはエポエチンアルファを含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、血液または血液凝固因子は第VIII因子である。

0017

提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの一態様において、合成ナノ担体に付着される免疫抑制剤の積載量は、合成ナノ担体にわたる平均で、0.1%と50%との間である。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、積載量は0.1%と20%との間である。

0018

提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの一態様において、合成ナノ担体は、脂質ナノ粒子ポリマーナノ粒子金属ナノ粒子界面活性物質エマルションデンドリマーバッキーボールナノワイヤウイルス様粒子、または、ペプチドまたはタンパク質粒子を含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、合成ナノ担体は、脂質ナノ粒子を含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、合成ナノ担体はリポソームを含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、合成ナノ担体は金属ナノ粒子を含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、金属ナノ粒子は金ナノ粒子を含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、合成ナノ担体はポリマーナノ粒子を含む。

0019

提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、ポリマーナノ粒子は、非メトキシ末端プルロニックポリマーであるポリマーを含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、ポリマーナノ粒子は、ポリエステルポリエーテルに付着されたポリエステル、ポリアミノ酸ポリカーボネートポリアセタールポリケタール多糖ポリエチルオキサゾリンまたはポリエチレンイミンを含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、ポリエステルは、ポリ乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)またはポリカプロラクトンを含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、ポリマーナノ粒子は、ポリエステル、および、ポリエーテルに付着されたポリエステルを含む。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、ポリエーテルは、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを含む。

0020

提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの一態様において、合成ナノ担体の動的光散乱を使用して得られる粒子サイズ分布平均値は、100nmよりも大きな径である。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、径は150nmよりも大きい。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、径は200nmよりも大きい。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、径は250nmよりも大きい。提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、径は300nmよりも大きい。

0021

提供される方法または組成物またはキットのいずれか1つの一態様において、合成ナノ担体のアスペクト比は1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:7、または1:10よりも大きい。

0022

別の側面において、本明細書で提供される組成物またはキットのいずれか1つの製造方法が提供される。一態様において、製造方法は、治療用高分子の用量または剤形を生成すること、および、免疫抑制剤の用量または剤形を生成することを含む。いくつかの態様において、治療用高分子の用量または剤形は、治療用高分子の低減された薬力学的有効用量である。提供される製造方法のいずれか1つの別の態様において、免疫抑制剤の用量または剤形を生成するステップは、免疫抑制剤を合成ナノ担体に付着させることを含む。提供される製造方法のいずれか1つの別の態様において、方法はさらに、免疫抑制剤の用量または剤形と治療用高分子の用量または剤形とを、キットにおいて組み合わせることを含む。

0023

別の側面において、対象において抗治療用高分子抗体応答を低減するための医薬の製造のための、本明細書で提供される組成物またはキットのいずれかの使用が提供される。一態様において、組成物またはキットは、免疫抑制剤および治療用高分子を含み、ここで治療用高分子は、治療用高分子の低減された薬力学的有効用量で提供されてもよい。本明細書で提供される使用のいずれか1つの別の態様において、免疫抑制剤は合成ナノ担体に付着されている。本明細書で提供される使用のいずれか1つの別の態様において、使用は、本明細書で提供される方法のいずれか1つを達成するためである。

0024

別の側面において、本明細書で提供される組成物またはキットのいずれか1つは、本明細書で提供される方法のいずれか1つにおける使用のためのものであってもよい。一態様において、組成物またはキットは、治療用高分子の1つまたは2つ以上の用量または剤形、および/または、免疫抑制剤の1つまたは2つ以上の用量または剤形を含む。一態様において、治療用高分子の用量は、低減された薬力学的有効用量である。別の態様において、免疫抑制剤は合成ナノ粒子に付着されている。

0025

別の側面において、抗治療用高分子抗体応答を低減することが意図される医薬の製造方法が提供される。一態様において、医薬は免疫抑制剤および/または治療用高分子を含み、ここで治療用高分子は、低減された薬力学的有効用量であってよい。本明細書に提供される製造方法のいずれか1つの別の態様において、免疫抑制剤は合成ナノ担体に付着されている。

図面の簡単な説明

0026

図の簡単な説明
図1は、本明細書で提供される併用投与による抗原特異的な循環抗体産生レベルを示す。
図2は、本明細書で提供される併用投与による抗原特異的な循環抗体の産生レベルを示す。
図3は、本明細書で提供される併用投与による抗OVA抗体価を提供する。
図4は、本明細書で提供される併用投与による抗KLH抗体価を提供する。
図5は、最終のナノ担体およびFVIIIの最終投薬後1か月のFVIIIに対する抗体想起応答(antibody recall response)を示す。

0027

図6Aおよび6Bは、血友病Aマウスにおけるナノ担体およびFVIII投薬の有効性を示す。
図7Aおよび7Bは、ラパマイシンに付着されたナノ担体の有無での、HUMIRA/アダリムマブで処置されたマウスにおける、HUMIRAに対する免疫応答を示す。
図8は、ラパマイシンに付着されたナノ担体の有無での、KLHで処置されたマウスにおける抗キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)抗体価を示す。
図9は、ラパマイシンに付着されたナノ担体の有無での、OVAで処置されたマウスにおける抗オボアルブミン(OVA)抗体価を示す。
図10は、ラパマイシンに付着されたナノ担体の有無での、KRYSTEXXAで処置されたマウスにおける抗KRYSTEXXA抗体価を示す。

0028

図11は、ラパマイシンに付着されたナノ担体の存否のいずれかにおける、OVAおよびKLHで処置されたマウスにおける抗体価を示す。
図12Aおよび12Bは、ラパマイシンに付着されたナノ担体の有無での、KLHで処置されたマウスにおけるKLHに対する免疫応答を示す。
図13Aおよび13Bは、ラパマイシンに付着されたナノ担体の有無での、HUMIRA/アダリムマブで処置されたマウスにおけるHUMIRA/アダリムマブに対する免疫応答を示す。
図14は、本明細書で提供される方法を実行するための例示的なプロトコルを提供する図である。
図15は、HUMIRAによる治療に関して本明細書で提供される方法を実行することの有益な効果を示す。

0029

図16は、本明細書で提供される方法を実行するための例示的なプロトコルを提供する。
図17は、HUMIRAによる治療に関して本明細書で提供される方法を実行することの有益な効果を示す。
図18は、合成ナノ担体に付着された2つの異なる免疫抑制剤の結果として、抗タンパク質抗体応答の低減を実証する。
図19は、HUMIRAによる治療に関して本明細書で提供される方法を実行することの別の例示的なプロトコルおよび有益な効果を示す。

実施例

0030

本発明の詳細な説明
本発明を詳細に説明する前に、本発明が、具体的に例示された材料またはプロセスパラメータは当然変化し得るので、かかるものに限定されないということを理解すべきである。本明細書で使用する用語法は本発明の具体的な態様を記載するためのものにすぎず、本発明を記載するための代替的用語法の使用を限定することを意図しないということもまた理解されるべきである。
上記または下記のいずれにおいても本明細書で引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的において、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

0031

本明細書および添付のクレームで使用する場合、その内容が別途明確に指定していない限り、単数形の「a」、「an」および「the」は複数の言及物を包含する。例えば、「ポリマー(a polymer)」への言及は、2つまたは3つ以上のかかる分子の混合物または単一のポリマー種の異なる分子量の混合物を包含し、「合成ナノ担体」への言及は2つまたは3つ以上のかかる合成ナノ担体の混合物または複数のかかる合成ナノ担体を包含し、「RNA分子」への言及は、2つまたは3つ以上のかかるRNA分子の混合物または複数のかかるRNA分子を包含し、「免疫抑制剤」への言及は、2つまたは3つ以上のかかる材料または複数のかかる免疫抑制剤分子を包含する、等。

0032

本明細書で使用するとき、用語「含む(comprise)」、または「comprises」もしくは「comprising」などの変形形態は、いずれか列挙された完全体(integer)(例えば特長、要素、特徴、特性、方法/プロセスステップまたは限定)または完全体の群(例えば複数の特長、要素、特徴、特性、方法/プロセスステップまたは限定)の包含を表示すると読むべきであって、いずれか他の完全体または完全体の群の排除を表示すると読むべきではない。ゆえに、本明細書で使用するとき、用語「含む(comprising)」は包括的であり、追加の、列挙されない完全体または方法/プロセスステップを排除しない。

0033

本明細書で提供される組成物および方法のいずれか1つのある態様において、「含む(comprising)」は「本質的にからなる(consisting essentially of)」または「からなる(consisting of)」で置換されてもよい。語句「本質的にからなる」は、明記された完全体(単数または複数)またはステップを、クレームされる発明の性質または機能に重大な影響を及ぼさないものと共に要するために、本明細書で使用される。本明細書で使用するとき、用語「からなる(consisting)」は、列挙された完全体(例えば特長、要素、特徴、特性、方法/プロセスステップまたは限定)または完全体の群(例えば複数の特長、要素、特徴、特性、方法/プロセスステップまたは限定)のみの存在を表示するために使用される。

0034

A.序文
本明細書で提供される方法、組成物またはキットは、治療用高分子に対する抗体応答が始まっている対象における治療用高分子の薬力学的効果(単数または複数)を改善するために使用し得る。したがって、本明細書で提供される方法または組成物またはキットは、さもなければ抗治療用高分子抗体応答に起因して減少される治療用高分子の薬力学的効果(単数または複数)を改善するために使用され得る。特定の理論に拘するものにおいてないが、提供される方法または組成物またはキットを使用して、治療用高分子に対する望ましくない体液性免疫応答が低減され得ると考えられる。いくつかの態様において、方法、組成物またはキットは、対象を治療用高分子に対して寛容化して、提供される免疫抑制剤用量の併用投与なしで治療用高分子が投与されるときにもたらされるであろう望ましくない免疫応答を低減するために使用し得、このような用量は繰り返し併用投与されてもよい。

0035

かかる望ましくない免疫応答は、治療用高分子のクリアランスの向上、または治療用高分子の治療活性の他の干渉をもたらし得る。それゆえ、望ましくない免疫応答の低減の結果として、治療用高分子の薬力学的効果(単数または複数)を向上し得、および/または、提供される方法、組成物またはキットによって治療用高分子の低減された用量を使用して同じレベルの効果を達成し得る。それゆえ、望ましくない免疫応答の低減の別の結果として、治療用高分子の繰り返し投与を対象に投与し得る。

0036

予期せずに、かつ驚くべきことに、治療用高分子と併用して、かつ抗治療用高分子抗体応答の存在下で、免疫抑制剤を、好ましくはいくつかの態様において合成ナノ担体に付着されたときに、送達することは、薬力学的効果の向上をもたらし得ることを見出した。例えば、前述した組み合わせは、治療用高分子の望ましい処置効果に干渉する抗治療用高分子特異的抗体を中和するのを助け得る。本明細書で提供される方法、組成物またはキットは、いくつかの態様において、治療用高分子に対する望ましくない免疫応答を低減させるのみならず、治療用高分子を単独で投与したときに(その治療用高分子に対する望ましくない免疫応答の結果として)、そうでなければ減少されるであろう治療用高分子の望ましい治療効果の向上もまたもたらす。

0037

ゆえに、本明細書で提供される方法、組成物またはキットは、本明細書で提供される発明の効果なしに投与されるときには治療用高分子に対する望ましくない免疫応答を補うために一般には増加されるであろう治療用高分子の用量を増加させる必要なしに、対象が治療用高分子の処置効果を得ることを可能にし得る。驚くべきことに、本明細書で提供される方法、組成物またはキットは、対象が治療用高分子の低減された用量を投与されて同じ治療効果を達成することさえも可能にする。

0038

治療用高分子による治療処置の間に発生する望ましくない免疫応答は、提供される方法、組成物またはキットと対抗し得るので、本発明は、治療用高分子に対する望ましくない免疫応答が発生するか、または発生することが予期される対象において、薬力学的効果の向上を達成するために、または、低減された薬力学的有効用量を使用するために、有用である。本明細書で提供される方法のいずれか1つの一態様において、対象は、かかる望ましくない免疫応答のリスクのある対象であり得る。
ここで、以下に本発明をより詳細に説明する。

0039

B.定義
「投与すること」または「投与」または「投与する」は、薬理学的に有用なやり方で対象へ材料を提供することを意味する。該用語は、いくつかの態様において投与させること(Causing to be administered)を包含することが意図される。「投与させること」とは、他の当事者に材料を投与するよう直接的または間接的に、させること、促すこと、奨励すること、援助すること、誘導すること、または、指示することを意味する。

0040

「有効量」は、対象への投与のための組成物または用量の文脈において、対象における1つまたは2つ以上の望ましい応答、例えば寛容原性免疫応答の発生(例えば、治療用高分子に特異的なB細胞の増殖、活性化、誘導、生存動員の減少、または、治療用高分子に特異的な抗体の産生の減少)を生じさせる組成物の量または用量をいう。いくつかの態様において、有効量は薬力学的有効量である。それゆえ、いくつかの態様において、有効量は、本明細書で提供される望ましい薬力学的効果、治療効果および/または免疫応答の1つまたは2つ以上を生じさせる、本明細書で提供されるいずれかの組成物の量または用量(または本明細書で提供される複数の組成物または用量)である。この量はin vitroまたはin vivoを目的とし得る。in vitroの目的において、量は、治療用高分子の投与および/またはそれに対する抗原特異的免疫寛容原性を必要とする患者にとって臨床効果を有し得ると臨床医が考えるであろう量であり得る。

0041

有効量は、望ましくない免疫応答のレベルを低減させることに関与し得るが、いくつかの態様において、それは望ましくない免疫応答を完全に防止することに関与する。有効量はまた、望ましくない免疫応答が起こることを遅延させることにも関与し得る。有効である量はまた、望ましい治療エンドポイントまたは望ましい治療結果を生じさせる量でもあり得る。他の態様において、有効量は、治療エンドポイントまたは治療結果などの望ましい応答のレベルを向上させることに関与し得る。有効量は好ましくは、対象において、治療用高分子などの抗原に対する寛容原性免疫応答をもたらす。上述のもののいずれかの達成は、ルーチンな方法によってモニタリングされ得る。

0042

提供される方法のいずれか1つのいくつかの態様において、有効量は、望ましい応答が少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも1か月間、少なくとも2か月間、少なくとも3か月間、少なくとも4か月間、少なくとも5か月間、またはそれより長く、対象において存続する量である。提供される組成物および方法のいずれかの他の態様において、有効量は、測定可能な望ましい応答を少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも1か月間、少なくとも2か月間、少なくとも3か月間、少なくとも4か月間、少なくとも5か月間、またはそれより長く、生じさせる量である。

0043

有効量は当然、医療従事者の知識と経験の範囲内で、処置されている具体的な対象;状態、疾患または障害の重篤性;年齢体調、サイズおよび体重を包含する個々の患者パラメータ;処置の持続期間;(存在する場合)併用治療特質;投与の具体的な経路および同種の因子に依存するであろう。これらの因子は当業者には周知であり、ルーチンな実験法程度のことで対処し得る。一般に好ましくは、最大用量、すなわち、健全医療的判断に従う最も高い安全な用量を使用することである。しかしながら、患者はより少ない用量、または耐容用量を、医療的理由、心理学的理由、または事実上あらゆる他の理由で主張し得るということは、当業者には理解されよう。

0044

一般に、本発明の組成物における免疫抑制剤および/または治療用高分子の用量は、免疫抑制剤および/または治療用高分子の量をいう。代替的に、用量は、免疫抑制剤および/または治療用高分子の望ましい量を提供する合成ナノ担体の数に基づいて投与され得る。

0045

「抗治療用高分子抗体応答」または「抗治療用高分子特異的抗体応答」は、治療用高分子の投与の結果としての、抗治療用高分子特異的抗体の発生、またはこうした抗体を産生するためのプロセスの誘導である。ある態様において、かかる応答は治療用高分子の治療効果と対抗する。

0046

「抗原」は、B細胞抗原またはT細胞抗原を意味する。「抗原のタイプ(単数または複数)」は、同じかまたは実質的に同じ抗原的特徴共有する分子を意味する。いくつかの態様において、抗原は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、リポタンパク質糖脂質ポリヌクレオチド、多糖であり得えるか、または、細胞中に含有されるかまたは発現される。抗原が十分に定義または特徴付けされていないときなどのいくつかの態様において、抗原は、細胞または組織調製物細胞片、細胞エキソソームならし培地等に含有され得る。

0047

「抗原特異的」は、抗原またはその一部分の存在によりもたらされるか、または、抗原を特異的に認識または結合する分子を発生させる、いずれかの免疫応答をいう。いくつかの態様において、抗原が治療用高分子を含むとき、抗原特異的は、治療用高分子特異的を意味し得る。例えば、免疫応答が治療用高分子特異的抗体産生などの抗原特異的抗体産生である場合、抗原(例えば治療用高分子)に特異的に結合する抗体が産生される。別の例として、免疫応答が、抗原特異的B細胞またはCD4+T細胞の増殖および/または活性である場合、増殖および/または活性は、抗原またはその一部分の、単独での、または、MHC分子、B細胞等と複合しての認識によりもたらされる。

0048

「薬力学的効果を査定すること」は、in vitroまたはin vivoでの薬力学的効果のレベル、存非、低減、増加等いずれかの測定または決定をいう。かかる測定または決定は、対象から得た1つまたは2つ以上のサンプルで行われ得る。かかる査定は、本明細書で提供されるか、またはそうでなければ、当該分野において知られている方法のいずれか1つにおいて行われ得る。

0049

「リスクのある」対象は、疾患、障害または状態を有する機会があると医療従事者が考える対象、または、本明細書で提供される望ましくない抗治療用高分子抗体応答を経験する機会があり、提供される組成物および方法から効果が得られるであろうと医療従事者が考える対象である。本明細書で提供される方法、組成物またはキットのいずれか1つのある態様において、対象は、治療用高分子に対する抗治療用高分子抗体応答を有するリスクのある対象である。本明細書で提供される方法、組成物またはキットのいずれか1つの別の態様において、対象は、治療用高分子に対する抗治療用高分子抗体応答を有することが予期される対象である。

0050

「付着する」または「付着されている」または「連結する」または「連結されている」(等)は、1つの実体(例えば部位)をもう1つと化学的に関連させることを意味する。いくつかの態様において、付着は共有結合性であり、それは付着が2つの実体間の共有結合の存在の文脈下で起こることを意味する。非共有結合性の態様において、非共有結合性付着は、電荷相互作用親和性相互作用、金属配位物理吸着、ホスト−ゲスト相互作用、疎水性相互作用、TTスタッキング相互作用、水素結合相互作用ファンデルワールス相互作用、磁気相互作用静電相互作用双極子−双極子相互作用および/またはそれらの組み合わせを包含するが、それらに限定されない非共有結合性相互作用により媒介される。ある態様において、カプセル化が付着の形態である。

0051

ある態様において、治療用高分子および免疫抑制剤は互いに付着されず、それは治療用高分子と免疫抑制剤とが一方をもう一方と化学的に関連させるように具体的に意図されたプロセスに供されないことを意味する。ある態様において、治療用高分子および/または免疫抑制剤は合成ナノ担体に付着されず、それは治療用高分子(および/または免疫抑制剤)と合成ナノ担体とが一方をもう一方と化学的に関連させるように具体的に意図されたプロセスに供されないことを意味する。

0052

「平均」は、本明細書で使用するとき、特に注記しない限り算術平均値をいう。
「組み合わせ」は、2つまたは3つ以上の材料および/または剤(本明細書において構成成分とも言う)に適用するとき、その2つまたは3つ以上の材料/剤が関連されている材料を定義することが意図される。構成成分は、例えば第1構成成分、第2構成成分、第3構成成分等、別個に識別され得る。本文脈における用語「組み合わされた」および「組み合わせること」はこれに従い解釈されるものとする。

0053

組み合わせにおける2つまたは3つ以上の材料/剤の関連は、物理的であっても、非物理的であってもよい。物理的に関連された材料/剤の例としては、以下が挙げられる:
・2つまたは3つ以上の材料/剤を混和物中に(例えば同じ単位用量内に)含む組成物(例えば単位製剤);
・2つまたは3つ以上の材料/剤が化学的/物理化学的に結び付けられた(例えば架橋、分子凝集または共通のビヒクル部位への結合)、材料を含む組成物;
・2つまたは3つ以上の材料/剤が化学的/物理化学的に共パッケージ化された(co-packaged)(例えば、脂質ベシクル粒子(例えばマイクロまたはナノ粒子)または乳化液滴の上または内に配置された)、材料を含む組成物;
・2つまたは3つ以上の材料/剤が共パッケージ化また一括提供(co-presented)された(例えば、一連の単位用量の一部として)、医薬キット医薬パックまたは患者用パック

0054

非物理的に関連され組み合わされた材料/剤の例としては、以下が挙げられる:
・2つまたは3つ以上の材料/剤の少なくとも1つを、その2つまたは3つ以上の材料/剤の物理的関連を形成するための、その少なくとも1つの化合物/剤の即席の関連のための使用説明書一緒に含む、材料(例えば単位製剤);
・2つまたは3つ以上の材料/剤の少なくとも1つを、その2つまたは3つ以上の材料/剤による組み合わせ治療のための使用説明書と一緒に含む、材料(例えば単位製剤);
・2つまたは3つ以上の材料/剤の少なくとも1つを、その2つまたは3つ以上の材料/剤の他のもの(単数または複数)が投与された(または投与されている)患者集団に投与するための使用説明書と一緒に含む、材料;
・2つまたは3つ以上の材料/剤の少なくとも1つを、その2つまたは3つ以上の材料/剤の他のもの(単数または複数)と組み合わせて使用するように具体的に適合された量または形態で含む、材料。

0055

本明細書で使用するとき、用語「組み合わせ治療」は、2つまたは3つ以上の材料/剤の組み合わせ(上記で定義)の使用を含む治療を定義することが意図される。ゆえに、本出願における「組み合わせ治療」、「組み合わせ」および材料/剤の「組み合わせた」使用への言及は、同じ全体的な処置レジメンの一部として投与される材料/剤をいう場合がある。したがって、2つまたは3つ以上の材料/剤の各々の薬量学は異なる場合があり、各々は同時に投与されてもよいし、異なる時刻に投与されてもよい。それゆえ、組み合わせの材料/剤は、逐次に(例えば、前または後に)または同時に、同じ医薬製剤において(即ち一緒に)または異なる医薬製剤において(すなわち別個に)のいずれかで、投与されてよいことが分かるであろう。同じ製剤において同時にとは、統一化製剤としてということであり、一方、異なる医薬製剤において同時には非統一化ということである。組み合わせ治療における2つまたは3つ以上の材料/剤の各々の薬量学は、投与経路に関しても異なっていてよい。

0056

「併用(して)」は、2つまたは3つ以上の材料/剤を、時間的に相関された、好ましくは生理学的または免疫学的応答におけるモジュレーションを提供するように時間的に充分に相関された、さらにより好ましくはその2つまたは3つ以上の材料/剤が組み合わせて投与される、やり方で、対象に投与することを意味する。ある態様において、併用投与は、明記された期間内、好ましくは1か月以内、より好ましくは1週間以内、なおより好ましくは1日以内、さらにより好ましくは1時間以内の、2つまたは3つ以上の材料/薬剤の投与を網羅し得る。ある態様において、材料/剤は繰り返し併用投与されてよく、すなわち、例において提供され得る併用投与などの、1回よりも多い機会における併用投与であってよい。

0057

「決定すること」または「決定する」は事実関係を確かめることを意味する。決定することは、実験を行うことまたは予測を立てることを包含するがそれらに限定されない、数々の方式で遂行され得る。例として、免疫抑制剤または治療用高分子の用量は、試験用量で開始し、投与のための用量を決定するため知られているスケーリング技術(アロメトリックまたはアイソメトリックスケーリングなど)を使用することにより決定され得る。かかるものを使用して本明細書に提供されるプロトコルを決定もまたし得る。別の態様において、用量は対象において種々の用量を試験することによって、すなわち経験およびガイドデータに基づく直接実験を通して、決定されてもよい。ある態様において、「決定すること」または「決定する」は、「決定させること」を含む。「決定させること」は、実体に事実関係を確かめるように、させること、促すこと、奨励すること、援助すること、誘導することまたは指示すること、または、その実体と協力して行動することを意味し、直接もしくは間接的に、または明示的にもしくは黙示的に、を包含する。

0058

「剤形」は、対象への投与に好適な媒体、担体、ビヒクルまたはデバイス中の薬理学的におよび/または免疫学的に活性な材料を意味する。本明細書で提供される組成物または用量のいずれか1つは、剤形中にあってよい。
「用量」は、所与の時間にわたり対象に投与するための薬理学的および/または免疫学的に活性な材料の具体的な分量(quantity)をいう。

0059

「カプセル化する」は、合成ナノ担体内の物質の少なくとも一部分を封入することを意味する。いくつかの態様において、物質は合成ナノ担体内に完全に封入される。他の態様において、カプセル化される物質の大部分または全てが、合成ナノ担体の外部の局所環境曝露されない。他の形態において、局所環境に曝露されるのが50%、40%、30%、20%、10%または5%(重量/重量)を超えない。カプセル化は、吸収(吸収は、物質の大部分または全てを合成ナノ担体の表面上に置き、その物質を合成ナノ担体の外部の局所環境に曝した状態にする)とは区別される。

0060

「発生させること」は、生理学的または免疫学的応答などの作用(例えば寛容原性免疫応答)を、それ自体で直接的または間接的に起こさせることを意味する。
「対象を識別すること」は、対象を本明細書で提供される方法、組成物またはキットから効果が得られ得る対象として臨床医に認識せしめるいずれかの行動または行動のセットである。好ましくは、識別された対象は、本明細書で提供される治療用高分子からの治療効果を必要としており、抗治療用高分子特異的抗体応答が起こっているか、または起こることが疑われる対象である。行動または行動のセットは、それ自体の直接的なものであっても、または間接的なものであってもよい。本明細書で提供される方法のいずれか1つの一態様において、方法はさらに、本明細書で提供される方法、組成物またはキットを必要としている対象を識別することを含む。

0061

「免疫抑制剤」は、APCに免疫抑制効果を持たせるか、または、T細胞またはB細胞が抑制されるようにする(例えば寛容原性効果)化合物を意味する。免疫抑制効果は一般に、望ましくない免疫応答を低減、阻害または防止するか、または、制御性免疫応答などの望ましい免疫応答を促進する、サイトカインまたは他の因子のAPCによる産生または発現をいう。APCが、このAPCによって提示される抗原を認識する免疫細胞に対して(免疫抑制効果の下)免疫抑制機能を獲得するとき、免疫抑制効果は、提示された抗原に特異的であると言われる。

0062

いかなる具体的な理論にも拘泥しないが、免疫抑制効果は、好ましくは抗原の存在下、免疫抑制剤がAPCに送達されることの結果であると思われる。一態様において、免疫抑制剤は、1つまたは2つ以上の免疫エフェクター細胞においてAPCに制御性表現型を促進させるものである。例えば制御性表現型は、抗原特異的CD4+T細胞またはB細胞の産生、誘導、刺激または動員の阻害、抗原特異的抗体の産生の阻害、Treg細胞(例えばCD4+CD25highFoxP3+Treg細胞)の産生、誘導、刺激または動員、等により特徴付けられ得る。

0063

これはCD4+T細胞またはB細胞の制御性表現型への転換の結果であり得る。これはまた、CD8+T細胞、マクロファージおよびiNKT細胞などの他の免疫細胞におけるFoxP3の誘導の結果でもあり得る。一態様において、免疫抑制剤は、抗原を処理した後のAPCの応答に影響を与えるものである。別の態様において、免疫抑制剤は、抗原の処理に干渉するものではない。さらなる態様において、免疫抑制剤はアポトーシスシグナル分子ではない。別の態様において、免疫抑制剤はリン脂質ではない。

0064

免疫抑制剤としては、スタチン;ラパマイシンまたはラパマイシン類縁体などのmTORインヒビター;TGF−βシグナル剤;TGF−β受容体アゴニスト;トリコスタチンAなどのヒストンデアセチラーゼインヒビター;コルチコステロイド;ロテノンなどのミトコンドリア機能のインヒビター;P38インヒビター;6Bio、デキサメタゾンTCPA−1、IKK VIIなどのNF−κβインヒビター;アデノシン受容体アゴニスト;ミソプロストールなどのプロスタグランジンE2アゴニスト(PGE2);ロリプラムなどのホスホジエステラーゼ4インヒビター(PDE4)などのホスホジエステラーゼインヒビター;プロテアソームインヒビター;キナーゼインヒビターGタンパク質共役受容体アゴニスト;Gタンパク質共役受容体アンタゴニストグルココルチコイドレチノイドサイトカインインヒビターサイトカイン受容体インヒビター;

0065

サイトカイン受容体アクチベーターペルオキシソーム増殖活性化受容体アンタゴニスト;ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト;ヒストンデアセチラーゼインヒビター;カルシニューリンインヒビター;ホスファターゼインヒビター;TGX−221などのPI3KBインヒビター;3−メチルアデニンなどのオートファジーインヒビター;アリールハイドロカーボン受容体インヒビター;プロテアソームインヒビターI(PSI);およびP2X受容体ブロッカーなどの酸化ATPが挙げられるが、これらに限定されない。免疫抑制剤としてはまた、IDOビタミンD3、シクロスポリンAなどのシクロスポリン、アリールハイドロカーボン受容体インヒビター、レスベラトロールアザチオプリン(Aza)、6−メルカプトプリン(6−MP)、6−チオグアニン(6−TG)、FK506、サングリフェリンA、サルメテロールマイコフェノレートモフェチル(MMF)、アスピリンおよび他のCOXインヒビター、ニフルミン酸、エストリオールメトトレキサート、および、トリプトリドも挙げられる。ある態様において、免疫抑制剤は本明細書で提供される薬剤のいずれかを含んでいてもよい。

0066

免疫抑制剤は、APCに免疫抑制効果を直接提供する化合物であっても、免疫抑制効果を間接的に(すなわち投与後に何らかの方式で処理された後に)提供する化合物であってもよい。したがって、免疫抑制剤は、本明細書で提供される化合物のいずれかのプロドラッグ形態を包含する。

0067

本明細書で提供される方法、組成物またはキットのいずれか1つのある態様において、本明細書で提供される免疫抑制剤は、合成ナノ担体に付着されている。好ましい態様において、免疫抑制剤は、合成ナノ担体の構造を構成する材料に追加された要素である。例えば、合成ナノ担体が1つまたは2つ以上のポリマーで構成されている一態様において、免疫抑制剤は、1つまたは2つ以上のポリマーに追加されて付着された化合物である。別の例として、合成ナノ担体が1つまたは2つ以上の脂質で構成されている一態様において、免疫抑制剤はやはり、1つまたは2つ以上の脂質に追加されて付着された化合物である。合成ナノ担体の材料がまた、免疫抑制効果をももたらす場合などのある態様において、免疫抑制剤は、免疫抑制効果をもたらす合成ナノ担体の材料に追加されて存在する要素である。

0068

他の例示的な免疫抑制剤としては、低分子薬物天然製品、抗体(例えばCD20、CD3、CD4に対する抗体)、生物製剤系薬物、炭水化物系薬物、ナノ粒子、リポソーム、RNAi、アンチセンス核酸アプタマー、メトトレキサート、NSAID;フィンゴリモドナタリズマブアレムツズマブ;抗CD3;タクロリムス(FK506);TGF−βおよびIL−10などのサイトカインおよび成長因子;等が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる免疫抑制剤は当業者に知られており、本発明はこの点において限定されない。

0069

本明細書で提供される方法、組成物またはキットのいずれか1つのある態様において、免疫抑制剤はナノ結晶性形態などの形態にあり、それにより免疫抑制剤自体の形態は粒子または粒子様である。ある態様において、こうした形態はウイルスまたは他の外来病原体模擬している。多くの薬物はナノ化されており、こうした薬物の形態を生じさせるための適切な方法は当業者に知られているであろう。ナノ結晶性ラパマイシンなどの薬物ナノ結晶は当業者に知られている(Katteboinaa, et al. 2009, International Journal of PharmTech Resesarch; Vol. 1, No. 3; pp682-694)。

0070

本明細書で使用するとき、「薬物ナノ結晶」は、担体またはマトリックス材料を包含しない、薬物(例えば免疫抑制剤)の形態をいう。いくつかの態様において、薬物薬物ナノ結晶は、90%、95%、98%または99%、または、それ以上の薬物を含む。薬物ナノ結晶の生成方法としては、限定されないが、摩砕(milling)、高圧均質化沈殿噴霧乾燥超臨界溶体急速膨張(RESS)、Nanoedge(登録商標)技術(Baxter Healthcare)およびNanocrystal Technology(商標)(Elan Corporation)が挙げられる。

0071

いくつかの態様において、薬物ナノ結晶の立体または静電定性のために、界面活性物質または安定剤を使用してもよい。いくつかの態様において、免疫抑制剤のナノ結晶またはナノ結晶性形態は、免疫抑制剤、特に不溶性のまたは不安定な(labile)免疫抑制剤、の溶解性、安定性および/または生物学的利用能を増大させるために使用され得る。いくつかの態様において、治療用高分子の低減された薬力学的有効用量の、ナノ結晶性形態の免疫抑制剤との併用投与は、抗治療用高分子抗体応答の低減をもたらす。

0072

合成ナノ担体に付着されるときの「積載量(load)」は、合成ナノ担体全体における材料の総乾燥処方重量に基づく、合成ナノ担体に付着される免疫抑制剤および/または治療用高分子の量(重量/重量)である。一般に、積載量は、合成ナノ担体の集団にわたる平均として算出される。一態様において、積載量は、合成ナノ担体にわたって平均して、0.1%と99%との間である。別の態様において、積載量は、0.1%と50%との間である。別の態様において、免疫抑制剤および/または治療用高分子の積載量は、0.1%と20%との間である。さらなる態様において、免疫抑制剤および/または治療用高分子の積載量は0.1%と10%との間である。

0073

なおさらなる態様において、免疫抑制剤および/または治療用高分子の積載量は1%と10%との間である。なおさらなる態様において、免疫抑制剤の積載量は7%と20%との間である。さらに別の態様において、免疫抑制剤および/または治療用高分子の積載量は、合成ナノ担体の集団にわたって平均して、少なくとも0.1%、少なくとも0.2%、少なくとも0.3%、少なくとも0.4%、少なくとも0.5%、少なくとも0.6%、少なくとも0.7%、少なくとも0.8%、少なくとも0.9%、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、少なくとも10%、少なくとも11%、少なくとも12%、少なくとも13%、少なくとも14%、少なくとも15%、少なくとも16%、少なくとも17%、少なくとも18%、少なくとも19%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%である。

0074

またさらなる態様において、免疫抑制剤および/または治療用高分子の積載量は、合成ナノ担体の集団にわたって平均して、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%または20%である。上記の態様のいくつかの態様において、免疫抑制剤および/または治療用高分子の積載量は、合成ナノ担体の集団にわたって平均して、25%を超えない。ある態様において、積載量は例に記載され得るとおりであるか、またはそうでなければ、当該分野において知られているように、算出される。

0075

いくつかの態様において、免疫抑制剤の形態が、ナノ結晶性免疫抑制剤などの、それ自体粒子または粒子様であるとき、免疫抑制剤の積載量は粒子等における免疫抑制剤の量(重量/重量)である。かかる態様において、積載量は97%、98%、99%またはそれ以上に届き得る。
「合成ナノ担体の最大寸法」は、合成ナノ担体のいずれかの軸に沿って測定されたナノ担体の最も長い寸法を意味する。「合成ナノ担体の最小寸法」は、合成ナノ担体のいずれかの軸に沿って測定された合成ナノ担体の最も小さい寸法を意味する。例えば、回転楕円状合成ナノ担体において、合成ナノ担体の最大および最小寸法は、実質的に同一であって、その径のサイズとなるであろう。同様に立方体様の合成ナノ担体において、合成ナノ担体の最小寸法は、その高さ、幅または長さのうち最小のものとなり、一方合成ナノ担体の最大寸法は、その高さ、幅または長さのうち最大のものとなろう。

0076

一態様において、サンプル中の合成ナノ担体の総数に基づいてサンプル中の合成ナノ担体の少なくとも75%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%の最小寸法は、100nm以上である。一態様において、サンプル中の合成ナノ担体の総数に基づいてサンプル中の合成ナノ担体の少なくとも75%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%の最大寸法は、5μm以下である。好ましくは、サンプル中の合成ナノ担体の総数に基づいてサンプル中の合成ナノ担体の少なくとも75%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%の最小寸法は、110nmよりも大きく、より好ましくは120nmよりも大きく、より好ましくは130nmよりも大きく、より好ましくは150nmよりもなお大きい。

0077

合成ナノ担体の最大寸法と最小寸法とのアスペクト比は、態様によって変化し得る。例えば、合成ナノ担体の最大寸法の最小寸法に対するアスペクト比は、1:1〜1,000,000:1、好ましくは1:1〜100,000:1、より好ましくは1:1〜10,000:1、より好ましくは1:1〜1000:1、なおより好ましくは1:1〜100:1、さらにより好ましくは1:1〜10:1で変化し得る。好ましくは、サンプル中の合成ナノ担体の総数に基づいてサンプル中の合成ナノ担体の少なくとも75%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%の最大寸法は、3μm以下、より好ましくは2μm以下、より好ましくは1μm以下、より好ましくは800nm以下、より好ましくは600nm以下、なおより好ましくは500nm以下である。

0078

好ましい態様において、サンプル中の合成ナノ担体の総数に基づいてサンプル中の合成ナノ担体の少なくとも75%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%の最小寸法は、100nm以上、より好ましくは120nm以上、より好ましくは130nm以上、より好ましくは140nm以上、なおより好ましくは150nm以上である。合成ナノ担体寸法(例えば有効寸法)の測定は、いくつかの態様において、合成ナノ担体を液体(通常は水性)媒体中に懸濁し、動的光散乱(DLS)を使用する(例えばBrookhaven ZetaPALS機器を使用する)ことによって、得てもよい。例えば、合成ナノ担体の懸濁液は、水性緩衝剤から純水中に希釈されておよそ0.01〜0.1mg/mLの最終合成ナノ担体懸濁濃度を達成し得る。

0079

希釈懸濁液は、DLS分析のために好適なキュベットの内部で直接調製されても、またはそれに移してもよい。次いでキュベットをDLS中に置き、制御された温度に平衡化し、次いで充分な時間スキャンして、媒体の粘度およびサンプルの屈折率に関する適切な入力に基づき、安定で再現可能な分布を獲得し得る。次いで有効径または分布の平均値を報告する。高アスペクト比または非回転楕円状の合成ナノ担体の有効サイズの決定は、より正確な測定を得るために電子顕微鏡などの拡大技術(augmentative techniques)を要する場合がある。合成ナノ担体の「寸法」または「サイズ」または「径」は、例えば動的光散乱を使用して得られる、粒子サイズ分布の平均値を意味する。

0080

「非メトキシ末端のポリマー」は、メトキシ以外の部位で終端する少なくとも1つの末端部を有するポリマーを意味する。いくつかの態様において、ポリマーはメトキシ以外の部位で終端する少なくとも2つの末端部を有する。他の態様において、ポリマーはメトキシで終端する末端部を有さない。「非メトキシ末端のプルロニックポリマー」は、両末端部にメトキシを有する直鎖プルロニックポリマー以外のポリマーを意味する。本明細書で提供されるポリマーナノ粒子は、非メトキシ末端のポリマーまたは非メトキシ末端のプルロニックポリマーを含み得る。

0081

「薬学的に許容し得る賦形剤」または「薬学的に許容し得る担体」は、組成物を処方するために薬理学的に活性な材料と一緒に使用される薬理学的に不活性な材料を意味する。薬学的に許容し得る賦形剤は、糖(例えばグルコースラクトース等)、抗菌剤などの保存剤再構成助剤着色剤食塩水リン酸緩衝化食塩水等)および緩衝剤を包含するが、これらに限定されない、当該分野において知られている種々の材料を含む。

0082

「薬力学的応答」の「薬力学的効果」は、治療用高分子の投与の結果としてのいずれかの生理学的または免疫学的応答を意味する。かかる応答は、治療効果に関連するものなどの望ましい応答であり得る。本明細書で提供される方法、組成物またはキットは、いくつかの態様において、抗治療用高分子抗体応答の存在下で投与されたときに、向上された治療効果などの向上された薬力学的効果をもたらすことが見出された。いくつかの例において、向上された薬力学的効果は、抗治療用高分子抗体応答の存在下で、本明細書で提供される免疫抑制剤用量の併用投与なしに投与されたときの治療用高分子の用量と同じか、またはそれよりも少ない治療用高分子の用量により得られる。

0083

材料/剤が薬力学的に有効であるか否かは、標準的な方法により評価し得る。いくつかの態様において、抗治療用高分子抗体応答の存在下で提供される方法、組成物またはキットを使用する薬力学的効果は、やはり抗治療用高分子抗体応答の存在下であるが治療用高分子がそのように投与されないときの薬力学的効果と比較される。ある態様において、比較は、抗治療用高分子抗体応答の存在下で治療用高分子が単独で投与されるときの薬力学的効果に対してなされる。一般に、薬力学的効果は、方法、組成物またはキットがかかる応答を克服するのに有効であることが望ましいため、抗治療用高分子抗体応答の存在下での投与により査定される。したがって、薬力学的効果はかかる応答が起こっているときに決定される。

0084

「プロトコル」は、対象への投与のパターンを意味し、1つまたは2つ以上の物質の対象へのいずれかの投薬レジメンを包含する。プロトコルは要素(または変数)で構成され;ゆえにプロトコルは1つまたは2つ以上の要素を含む。プロトコルのかかる要素は、投薬量、投薬頻度、投与経路、投薬期間投薬速度、投薬の間隔、上記のいずれかの組み合わせ、等を含み得る。いくつかの態様において、かかるプロトコルは、本発明の1つまたは2つ以上の組成物を1または2以上の試験対象に投与するために使用され得る。これらの試験対象における免疫応答は次いで、望ましい、または望ましいレベルの薬力学的効果を発生させることにおいて、そのプロトコルが有効か否かを決定するために査定され得る。

0085

いずれかの他の治療効果および/または免疫効果はまた、上述の免疫応答に代えてまたはそれに追加されて査定されてもよい。プロトコルの要素の1つまたは2つ以上が、非ヒト対象などの試験対象において予め実証された後、ヒトプロトコルに移行されてもよい。例えば、非ヒト対象において実証された投与量を、アロメトリックスケーリングまたは他のスケーリング方法などの確立された技術を使用してヒトプロトコルの要素としてスケーリングしてもよい。プロトコルが望ましい効果を有していたか否かは、本明細書で提供されるか、または、その他の当該分野において知られている方法のうちのいずれかを使用して決定され得る。例えば、サンプルは、具体的な免疫細胞、サイトカイン、抗体、等が低減されたか、発生されたか、活性化されたか否か、等を決定するために、本明細書で提供される組成物が具体的なプロトコルに従って投与された対象から得てもよい。

0086

免疫細胞の存在および/または数を検出するための有用な方法としては、フローサイトメトリー法(例えばFACS)、ELISpot、増殖応答、サイトカイン産生および免疫組織化学法が挙げられるが、これらに限定されない。免疫細胞マーカーの特異的染色のための抗体および他の結合剤は市販されている。かかるキットは典型的に、細胞の不均質な集団からの望ましい細胞集団のFACSに基づく検出、分離および/または定量を可能にする、抗原のための染色試薬を包含する。ある態様において、本明細書で提供される数々の組成物が、プロトコルを含む要素の1つまたは2つ以上、または、全てまたは実質的に全てを使用して別の対象に投与される。いくつかの態様において、プロトコルは治療用高分子に対する抗体応答の低減および/または改善された薬力学的効果をもたらすことが実証されたものである。

0087

「提供すること」は、本発明を実行するために必要とされる物品もしくは物品のセットまたは方法を供給する、個人が行う行動または行動のセットを意味する。行動または行動のセットは、自身で直接的または間接的に取られ得る。
「対象を提供する」とは、臨床医に対象と接触させて本明細書で提供される組成物をその対象に投与させるか、または、本明細書で提供される方法をその対象において行わせる、いずれかの行動または行動のセットである。好ましくは、対象は治療用高分子の投与およびそれへの抗原特異的免疫寛容を必要としている対象である。行動または行動のセットは、自身で直接的または間接的に取られ得る。本明細書で提供される方法のいずれか1つの一態様において、方法はさらに対象を提供することを含む。

0088

「向上された薬力学的効果を記録する」は、現実の、予期される、または疑われる抗治療用高分子抗体応答の存在下で治療用高分子用量が向上された薬力学的効果を達成したことを、いずれかの書面によるか、または電子形態で、メモするか、またはかかるメモが行われるであろうと予期される活動を直接的または間接的に引き起こすことを意味する。一般に、かかる状況において、本明細書で提供される併用投与の時点で入手可能な情報に基づいて本明細書で提供される免疫抑制剤用量なしで投与された場合(例えば単独投与)には、治療用高分子の用量が、抗治療用高分子抗体応答の存在下で、向上された薬力学的効果を達成するとは予期されなかったであろう。

0089

例えば、かかる状況において、免疫抑制剤用量なしで投与された場合には治療用高分子の有効性が減少されるであろうことが予期されるが、本明細書で提供される併用投与により、その代わりに薬力学的効果の向上が観察される。いくつかの態様において、記録は、治療用高分子用量と組み合わされた免疫抑制剤用量が対象に投与されたときに、またはその後のいずれかの時点で起こる。これらの態様のいくつかにおいて、治療用高分子の用量は、抗治療用高分子抗体応答の存在下で免疫抑制剤用量なしで投与される治療用高分子の用量と比較して低減される(またはそれを超えない)。「書面の形態」は、本明細書で使用するとき、紙などの媒体上のいずれかの記録をいう。「電子形態」は、本明細書で使用するとき、電子媒体上のいずれかの記録をいう。本明細書で提供される方法のいずれか1つはさらに、本明細書で提供される方法に従って処置を受ける対象における治療反応および/または免疫応答を記録するステップを含む。

0090

「低減された薬力学的有効用量」は、免疫抑制剤用量と共に投与されなかったとき(例えば、治療用高分子が単独で投与されたとき)の治療用高分子の量と比較して、本明細書で提供される免疫抑制剤用量と併用投与されたときに同様の薬力学的効果を達成し得る治療用高分子の低減された量をいう。本明細書で使用するとき、同様の薬力学的効果は、同じ方式で測定された別のレベルの1log内である、効果のレベルである。好ましくは、同様の薬力学的効果とは5倍差を超えない。なおより好ましくは、同様の薬力学的効果は2倍差を超えない。

0091

「対象」は、ヒトおよび霊長類などの温血動物トリネコイヌヒツジヤギウシウマおよびブタなどのペットまたは家畜;マウス、ラットおよびモルモットなどの実験動物爬虫類動物園のおよび野生動物;等を包含する動物を意味する。
「合成ナノ担体(単数または複数)」は、自然界には見られずサイズにおいて5ミクロン以下の少なくとも1つの寸法を所有する離散性の物体を意味する。アルブミンナノ粒子は一般に、合成ナノ担体として包含されるが、特定の態様において、合成ナノ担体はアルブミンナノ粒子を含まない。ある態様において、合成ナノ担体はキトサンを含まない。他の態様において、合成ナノ担体は脂質系ナノ粒子ではない。さらなる態様において、合成ナノ担体はリン脂質を含まない。

0092

合成ナノ担体は、1つまたは複数の脂質系ナノ粒子(本明細書において脂質ナノ粒子ともいわれ、すなわちその構造を構成する材料の大部分が脂質であるナノ粒子)、ポリマーナノ粒子、金属ナノ粒子、界面活性物質系エマルション、デンドリマー、バッキーボール、ナノワイヤ、ウイルス様粒子(すなわち、主にウイルス構造タンパク質で構成されるが、感染性ではなくまたは感染性が低い粒子)、ペプチドまたはタンパク質系粒子(本明細書においてタンパク質粒子ともいわれ、すなわち、その構造を構成する材料の大部分がペプチドまたはタンパク質である粒子)(アルブミンナノ粒子など)および/または脂質ポリマーナノ粒子などのナノ材料の組み合わせを使用して開発されたナノ粒子であってよいが、これらに限定されない。

0093

合成ナノ担体は、回転楕円状、立方体様、ピラミッド状楕円状、円筒状、ドーナツ状等を包含するが、これらに限定されない種々の異なる形状であり得る。本発明に従う合成ナノ担体は1つまたは2つ以上の表面を含む。本発明の実行に使用するように適合され得る例示的な合成ナノ担体は、(1)米国特許第5,543,158号(Gref et al.)に開示された生分解性ナノ粒子、(2)公開された米国特許出願第20060002852号(Saltzman et al.)のポリマーナノ粒子、(3)公開された米国特許出願第20090028910号(DeSimone et al.)のリソグラフィーにより構築したナノ粒子、(4)国際出願公開第2009/051837号(von Andrian et al.)の開示、(5)公開された米国特許出願第2008/0145441号(Penades et al.)に開示されたナノ粒子、

0094

(6)公開された米国特許出願第20090226525号(de los Rios et al.)に開示されたタンパク質ナノ粒子、(7)公開された米国特許出願第20060222652号(Sebbel et al.)に開示されたウイルス様粒子、(8)公開された米国特許出願第20060251677号(Bachmann et al.)に開示された核酸付着ウイルス様粒子、(9)国際公開第2010047839A1号または同第2009106999A2号に開示されたウイルス様粒子、(10)P. Paolicelli et al., "Surface-modifiedPLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles", Nanomedicine. 5(6): 843-853(2010)に開示されたナノ沈殿ナノ粒子、

0095

(11)米国特許公開第2002/0086049号に開示されたアポトーシス細胞アポトーシス体、または、合成または半合成模倣物、または(12)Look et al., "Nanogel-based delivery of mycophenolic acid ameliorates systemic lupus erythematosus in mice", J. Clinical Investigation 123(4): 1741-1749 (2013)に開示されたものを含む。ある態様において、合成ナノ担体は、1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:7よりも大きな、または1:10よりも大きなアスペクト比を所有し得る。

0096

約100nm以下、好ましくは100nm以下の最小寸法を有する本発明に従う合成ナノ担体は、補体を活性化するヒドロキシル基を有する表面を含まないか、または代替的に補体を活性化するヒドロキシル基ではない部位から本質的になる表面を含む。好ましい態様において、約100nm以下、好ましくは100nm以下の最小寸法を有する本発明に従う合成ナノ担体は、補体を実質的に活性化する表面を含まないか、または代替的に補体を実質的に活性化しない部位から本質的になる表面を含む。より好ましい態様において、約100nm以下、好ましくは100nm以下の最小寸法を有する本発明に従う合成ナノ担体は、補体を活性化する表面を含まないか、または代替的に補体を活性化しない部位から本質的になる表面を含む。ある態様において、合成ナノ担体は、ウイルス様粒子を排除する。ある態様において、合成ナノ担体は1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:7よりも大きな、または1:10よりも大きなアスペクト比を有し得る。

0097

「治療用高分子」は、対象に投与されて治療効果を有し得るいずれかのタンパク質、炭水化物、脂質または核酸をいう。いくつかの態様において、対象への治療用高分子の投与は、抗治療用高分子特異的抗体の産生を包含する望ましくない免疫応答をもたらし得る。本明細書で記載する場合、免疫抑制剤用量と併用した治療用高分子の投与は、それへの望ましくない免疫応答を低減させることなどにより、治療用高分子の治療有効性を向上させ得る。いくつかの態様において、治療用高分子は治療用ポリヌクレオチドまたは治療用タンパク質であり得る。

0098

「治療用ポリヌクレオチド」は、対象に投与されて治療効果を有し得るいずれかのポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドに基づく治療を意味する。かかる治療は遺伝子サイレンシングを包含する。かかる治療の例は当該分野において知られており、ネイキッドRNA(メッセンジャーRNA、修飾メッセンジャーRNAおよびRNAiの形態を包含する)が挙げられるが、これらに限定されない。他の治療用ポリヌクレオチドの例は本明細書中に別記する。治療用ポリヌクレオチドは、細胞中、細胞上または細胞によって、産生されてもよいし、また細胞フリーの方法、または完全に合成によるin vitro法を使用して得てもよい。対象はそれゆえ、前述のいずれかによる処置を必要としているいずれかの対象を包含する。かかる対象には、前述のいずれかを受けるであろう対象が包含される。

0099

「治療用タンパク質」は、対象に投与されて治療効果を有し得るいずれかのタンパク質またはタンパク質に基づく治療を意味する。かかる治療としては、タンパク質補充治療およびタンパク質補強治療が挙げられる。かかる療法にはまた、外因性または外来性のタンパク質の投与、抗体治療および細胞または細胞に基づく治療も包含される。治療用タンパク質としては、酵素、酵素補助因子、ホルモン、血液凝固因子、サイトカイン、成長因子、モノクローナル抗体、抗体−薬物複合体およびポリクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。他の治療用タンパク質の例は本明細書中で別記する。治療用タンパク質は、細胞中で、細胞上で、または細胞によって、産生されてもよく、かかる細胞から得られるか、または、かかる細胞の形態で投与されてもよい。ある態様において、治療用タンパク質は、哺乳動物細胞昆虫細胞酵母細胞細菌細胞植物細胞トランスジェニック動物細胞、トランスジェニック植物細胞、等中で、これらの細胞上で、またはこれらの細胞によって産生される。治療用タンパク質は、かかる細胞中で遺伝子組換えにより産生されてもよい。治療用タンパク質は、ウイルスで形質転換した細胞中、該細胞上、または該細胞により産生されてもよい。対象はそれゆえ、前述のいずれかによる処置を必要とするいずれかの対象を包含する。かかる対象には前述のいずれかを受けるであろう対象が包含される。

0100

「治療用高分子のAPC提示可能抗原」は、治療用高分子(すなわち、治療用高分子、または、治療用高分子に対する免疫応答(例えば抗治療用高分子特異的抗体の産生)を発生し得るその断片)と関連する抗原を意味する。一般に、治療用高分子の抗原提示細胞(APC)提示可能抗原は、免疫系(例えば、樹状細胞、B細胞またはマクロファージを包含するが、それらに限定されない抗原提示細胞により提示されるものなどの免疫系の細胞)による認識のために提示され得る。治療用高分子のAPC提示可能抗原は、例えば、T細胞による認識のために提示され得る。かかる抗原は、クラスIまたはクラスII主要組織適合遺伝子複合体分子(MHC)に結合された抗原のエピトープの提示を介して、T細胞により認識されてT細胞中で免疫応答をトリガーし得る。

0101

治療用高分子のAPC提示可能抗原は一般に、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、リポタンパク質を包含するか、またはは、細胞中に、細胞上に、または細胞により含有または発現される。治療用高分子抗原は、いくつかの態様において、合成ナノ担体に付着され、および、MHCクラス拘束性エピトープおよび/またはMHCクラスII拘束性エピトープおよび/またはB細胞エピトープを含む。好ましくは、治療用高分子に特異的な1つまたは2つ以上の寛容原性免疫応答が、本明細書で提供される方法、組成物またはキットによりもたらされる。ある態様において、合成ナノ担体の集団は、加えられた治療用高分子のAPC提示可能抗原を含まず、このことは、合成ナノ担体の製造の間に、実質的な量の治療用高分子のAPC提示可能抗原が意図的に合成ナノ担体に加えられることはないということを意味する。

0102

「望ましくない免疫応答」は、抗原への曝露によりもたらされ、本明細書で提供される疾患、障害または状態(またはそれらの徴候)を促進または悪化させるか、または、本明細書で提供される疾患、障害または状態の徴候であるいずれかの望ましくない免疫応答をいう。かかる免疫応答は一般に、対象の健康に悪影響を有するか、または、対象の健康に対する悪影響の徴候となる。望ましくない免疫応答としては、抗原特異的抗体の産生、抗原特異的B細胞の増殖および/または活性、または、抗原特異的CD4+T細胞の増殖および/または活性が挙げられる。一般に、これらの望ましくない免疫応答は治療用高分子に特異的であって治療用高分子の投与の望ましい有益効果に対抗し得る。こうして、いくつかの態様において、望ましくない免疫応答は抗治療用高分子抗体応答である。

0103

C.組成物および関係する方法
本明細書において、免疫抑制剤および治療用高分子を含む組成物ならびに関係する方法またはキットが提供される。かかる方法、組成物またはキットは、治療用高分子の治療効果を減少させる治療用高分子に特異的な望ましくない免疫応答の低減または阻害などを通して、抗治療用高分子抗体応答の存在下で治療用高分子薬力学的効果を向上させるのに有用である。かかる方法、組成物またはキットはまた、治療用高分子の繰り返し投与を可能にするのにも有用である。ゆえに、本明細書で提供される方法、組成物またはキットは、治療用高分子の望ましい治療効果を達成するか、または向上させるのに有用である。いくつかの態様において、かかる治療効果は、低減された薬力学的有効用量で達成または向上され得る。提供される方法、組成物またはキットは、治療用高分子の治療効果を必要とするいずれかの対象のために有用であり得る。

0104

上述したように、抗治療用高分子抗体応答の存在下で治療用高分子と併用して免疫抑制剤を送達することは、好ましくはいくつかの態様において合成ナノ担体に付着されたとき、向上された薬力学的効果をもたらし得ることが見出され、これには、治療用高分子の低減された用量でももたらされるかかる効果の向上が包含される。例えば、方法、組成物またはキットは、治療用高分子の望ましい処置効果に干渉する抗治療用高分子特異的抗体の中和を助ける。本明細書で提供される方法、組成物またはキットはそれゆえ、治療用高分子が免疫抑制剤用量なしで投与されるとき(例えば、治療用高分子が単独で投与されるとき)には減少されるであろう治療用高分子の望ましい治療効果の向上をもたらし得る。

0105

ゆえに、いくつかの態様において、本明細書で提供される方法、組成物またはキットは、治療用高分子の用量を増大させる必要なく、対象が治療用高分子の処置効果を得ることを可能にするものであり、該用量は一般に、本明細書で提供される発明の効果なしで投与されるときに、治療用高分子に対する望ましくない免疫応答を補償するために増大されるであろう。驚くべきことに、本明細書で提供される方法、組成物またはキットは、対象が、抗治療用高分子抗体応答の存在下で、治療用高分子の低減された用量を投与されて、同じか、またはよりよい治療効果を達成することさえ可能にする。

0106

本発明の実行において、種々の免疫抑制剤が使用されてよく、これらは好ましくは合成ナノ担体に付着される。種々多様な合成ナノ担体を本発明に従い使用し得る。いくつかの態様において、合成ナノ担体は、球状または回転楕円状である。いくつかの態様において、合成ナノ担体は平坦または平板形状である。いくつかの態様において、合成ナノ担体は立方体または立方体状である。いくつかの態様において、合成ナノ担体は卵形または長円である。いくつかの態様において、合成ナノ担体は円筒、円錐またはピラミッドである。

0107

いくつかの態様において、各合成ナノ担体が同様の性質を有するようにサイズまたは形状の点で比較的均一である合成ナノ担体の集団を使用することが望ましい。例えば、合成ナノ担体の総数に基づいて少なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%の合成ナノ担体は、合成ナノ担体の平均径または平均寸法の5%、10%または20%以内に入る最小寸法または最大寸法を有し得る。

0108

合成ナノ担体は、中実または中空であってよく、1つまたは2つ以上の層を含み得る。いくつかの態様において、各層が、他の層(単数または複数)に対して、独自の組成物および独自の性質を有する。例を挙げると、合成ナノ担体は、コアが1つの層(例えばポリマーコア)でありシェルが第2の層(例えば脂質二分子層または脂質単分子層)であるコア/シェル構造を有していてもよい。合成ナノ担体は複数の異なる層を含んでいてもよい。

0109

いくつかの態様において、合成ナノ担体は任意で、1つまたは2つ以上の脂質を含む。いくつかの態様において、合成ナノ担体はリポソームを含んでいてもよい。いくつかの態様において、合成ナノ担体は脂質二分子層を含んでいてもよい。いくつかの態様において、合成ナノ担体は脂質単分子層を含んでいてもよい。いくつかの態様において、合成ナノ担体はミセルを含んでいてもよい。いくつかの態様において、合成ナノ担体は脂質層(例えば、脂質二分子層、脂質単分子層、等)に囲まれたポリマーマトリックスを含むコアを含んでいてもよい。いくつかの態様において、合成ナノ担体は、脂質層(例えば、脂質二分子層、脂質単分子層、等)に囲まれた非ポリマーコア(例えば、金属粒子量子ドットセラミック粒子骨粒子ウイルス粒子、タンパク質、核酸、炭水化物、等)を含んでいてもよい。

0110

他の態様において、合成ナノ担体は金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、等を含んでいてもよい。いくつかの態様において、非ポリマー合成ナノ担体は、金属原子(例えば金原子)の凝集体などの非ポリマー構成成分の凝集体である。

0111

いくつかの態様において、合成ナノ担体は任意で、1つまたは2つ以上の両親媒性の実体を含んでいてもよい。いくつかの態様において、両親媒性の実体は安定性が増大されているか、均一性が改善されているか、または、粘度が増大されている合成ナノ担体の生成を促進し得る。いくつかの態様において、両親媒性の実体は、脂質膜(例えば、脂質二分子層、脂質単分子層、等)の内部表面に関連され得る。当該分野において知られている多くの両親媒性の実体は、本発明に従う合成ナノ担体を作ることにおける使用に好適である。かかる両親媒性の実体としては、ホスホグリセリド

0112

ホスファチジルコリンジパルミトイルホスファチジルコリンDPPC);ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE);ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム(DOTMA);ジオレオイルホスファチジルコリン;コレステロールコレステロールエステルジアシルグリセロール;ジアシルグリセロールスクシネート;ジホスファチジルグリセロール(DPPG);ヘキサンデカノール;ポリエチレングリコール(PEG)などの脂肪族アルコールポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテルパルミチン酸またはオレイン酸などの表面活性脂肪酸;脂肪酸;脂肪酸モノグリセリド脂肪酸ジグリセリド脂肪酸アミドソルビタントリオレエート(Span(登録商標)85)グリココレートソルビタンモノラウレート(Span(登録商標)20);ポリソルベート20(Tween(登録商標)20);ポリソルベート60(Tween(登録商標)60);ポリソルベート65(Tween(登録商標)65);ポリソルベート80(Tween(登録商標)80);ポリソルベート85(Tween(登録商標)85);ポリオキシエチレンモノステアレートサーファクチン;ポロキソマー(poloxomer);ソルビタントリオレエートなどのソルビタン脂肪酸エステルレシチン

0113

リゾレシチンホスファチジルセリンホスファチジルイノシトールスフィンゴミエリン;ホスファチジルエタノールアミン(ケファリン);カルジオリピンホスファチジン酸セレブロシド;ジセチルホスフェートジパルミトイルホスファチジルグリセロール;ステアリルアミンドデシルアミンヘキサデシルアミンアセチルパルミテートグリセロールリシノレエートヘキサデシルステアレート;イソプロピルミリステートチロキサポール;ポリ(エチレングリコール)5000−ホスファチジルエタノールアミン;ポリ(エチレングリコール)400−モノステアレート;リン脂質;高い界面活性物質活性を有する合成および/または天然洗剤デオキシコレートシクロデキストリンカオトロピック塩イオンペア剤;および、これらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。両親媒性実体構成成分は、異なる両親媒性実体の混合物であってもよい。これが界面活性物質活性を有する物質の包括的ではない例示的なリストであるということを当業者は認識するであろう。いずれかの両親媒性実体を、本発明に従って使用される合成ナノ担体の生成に使用してよい。

0114

いくつかの態様において、合成ナノ担体は任意で、1つまたは2つ以上の炭水化物を含んでいてもよい。炭水化物は天然または合成であってもよい。炭水化物は誘導天然炭水化物であってもよい。特定の態様において、炭水化物は、グルコース、フルクトースガラクトースリボース、ラクトース、スクロースマルトーストレハロースセルビオースマンノースキシロースアラビノースグルコン酸ガラクトン酸マンヌロン酸グルコサミンガラサミンおよびノイラミン酸が挙げられるが、これらに限定されない単糖または二糖を含む。

0115

特定の態様において、炭水化物は、プルランセルロース微結晶セルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシセルロース(HC)、メチルセルロース(MC)、デキストランシクロデキストラングリコーゲンヒドロキシエチルスターチカラギーナングリコンアミロース、キトサン、Ν,Ο−カルボキシメチルキトサン、アルギンおよびアルギン酸デンプンキチンイヌリン、こんにゃく、グルコマンナンプスツラン、ヘパリン、ヒアルロン酸カードランおよびキサンタンが挙げられるが、これらに限定されない多糖である。ある態様において、合成ナノ担体は多糖などの炭水化物を含まない(または具体的に排除される)。特定の態様において、炭水化物は、マンニトールソルビトールキシリトールエリスリトールマルチトールおよびラクチトールが挙げられるが、これらに限定されない糖アルコールなどの炭水化物誘導体を含んでいてもよい。

0116

いくつかの態様において、合成ナノ担体は1つまたは2つ以上のポリマーを含み得る。いくつかの態様において、合成ナノ担体は、非メトキシ末端のプルロニックポリマーである1つまたは2つ以上のポリマーを含む。いくつかの態様において、合成ナノ担体を構成するポリマーの少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%または99%(重量/重量)が非メトキシ末端のプルロニックポリマーである。

0117

いくつかの態様において、合成ナノ担体を構成するポリマーの全てが非メトキシ末端のプルロニックポリマーである。いくつかの態様において、合成ナノ担体は非メトキシ末端のポリマーである1つまたは2つ以上のポリマーを含む。いくつかの態様において、合成ナノ担体を構成するポリマーの少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%または99%(重量/重量)が非メトキシ末端のポリマーである。いくつかの態様において、合成ナノ担体を構成するポリマーの全てが非メトキシ末端のポリマーである。いくつかの態様において、合成ナノ担体はプルロニックポリマーを含まない1つまたは2つ以上のポリマーを含む。いくつかの態様において、合成ナノ担体を構成するポリマーの少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%または99%(重量/重量)がプルロニックポリマーを含まない。いくつかの態様において、合成ナノ担体を構成するポリマーの全てがプルロニックポリマーを含まない。いくつかの態様において、かかるポリマーは、コーティング層(例えば、リポソーム、脂質単分子層、ミセル、等)で囲まれていてもよい。いくつかの態様において、合成ナノ担体の種々の要素はポリマーに付着されていてもよい。

0118

免疫抑制剤および/または治療用高分子は、多くの方法のいずれかによって合成ナノ担体に付着され得る。一般に付着は、免疫抑制剤および/または治療用高分子と合成ナノ担体との間の結合の結果であり得る。この結合は、免疫抑制剤および/または治療用高分子が合成ナノ担体の表面に付着されおよび/または合成ナノ担体内に含有され(カプセル化され)ることをもたらし得る。しかしながら、いくつかの態様において、免疫抑制剤および/または治療用高分子は、合成ナノ担体への結合ではなくむしろ合成ナノ担体の構造の結果として、合成ナノ担体によってカプセル化される。好ましい態様において、合成ナノ担体は、本明細書で提供されるポリマーを含み、免疫抑制剤および/または治療用高分子はポリマーに付着される。

0119

付着が免疫抑制剤および/または治療用高分子と合成ナノ担体との間の結合の結果として起こるとき、付着は連結部位を介して起こり得る。連結部位は免疫抑制剤および/または治療用高分子がその部位を通して合成ナノ担体に結合されるいずれかの部位であり得る。かかる部位には、アミド結合またはエステル結合などの共有結合ならびに免疫抑制剤および/または治療用高分子を合成ナノ担体に(共有結合的にまたは非共有結合的に)結合する別個の分子が包含される。かかる分子は、リンカー、または、ポリマーまたはそれらの単位を包含する。例えば、連結部位は、免疫抑制剤および/または治療用高分子が静電的に結合する荷電ポリマーを含み得る。別の例として、連結部位は、それが共有結合的に結合するポリマーまたはその単位を含み得る。

0120

好ましい態様において、合成ナノ担体は本明細書で提供されるポリマーを含む。これらの合成ナノ担体は完全にポリマー性であってもよく、ポリマーと他の材料との混合であってもよい。

0121

いくつかの態様において、合成ナノ担体のポリマー同士が関連してポリマーマトリックスを形成する。これらの態様のうちのいくつかにおいて、免疫抑制剤または治療用高分子などの構成成分はポリマーマトリックスの1つまたは2つ以上のポリマーと共有結合的に関連され得る。いくつかの態様において、共有結合的関連はリンカーによって媒介される。いくつかの態様において、構成成分は、ポリマーマトリックスの1つまたは2つ以上のポリマーと非共有結合的に関連され得る。例えば、いくつかの態様において、構成成分は、高分子マトリックス内にカプセル化され、それによって囲まれ、および/または、それの全体にわたって分散され得る。代替的または追加的に、構成成分は、ポリマーマトリックスの1つまたは2つ以上のポリマーと、疎水性の相互作用、電荷相互作用、ファンデルワールス力、等によって関連され得る。ポリマーマトリックスを形成するための多種多様なポリマーおよび方法は従来、知られている。

0122

ポリマーは、天然または非天然(合成)ポリマーであり得る。ポリマーはホモポリマーまたは2つまたは3つ以上のモノマーを含むコポリマーであり得る。並びの点で、コポリマーはランダムブロックであっても、ランダムとブロックとの並びの組み合わせを含んでもよい。典型的には、本発明に従うポリマーは、有機ポリマーである。

0123

いくつかの態様において、ポリマーは、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアミドまたはポリエーテル、または、これらの単位を含む。他の態様において、ポリマーは、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)またはポリカプロラクトン、または、これらの単位を含む。いくつかの態様において、ポリマーは生分解性であることが好ましい。それゆえ、これらの態様において、ポリマーがポリ(エチレングリコール)またはポリプロピレングリコールまたはこれらの単位などのポリエーテルを含む場合、ポリマーは、生分解性となるように、ポリエーテルのブロックコポリマーおよび生分解性ポリマーを含むことが好ましい。他の態様において、ポリマーは、ポリ(エチレングリコール)またはポリプロピレングリコールまたはこれらの単位などの、ポリエーテルまたはこれらの単位を、それだけでは含まない。

0124

本発明で使用するのに好適なポリマーの他の例としては、ポリエチレン、ポリカーボネート(例えばポリ(1,3−ジオキサン−2オン))、ポリ酸無水物(例えばポリ(セバシン酸無水物))、ポリプピルマラート、ポリアミド(例えばポリカプロラクタム)、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル(例えば、ポリラクチドポリグリコリド、ポリラクチド−co−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸(例えばポリ(β−ヒドロキシアルカノアート)))、ポリ(オルトエステル)、ポリシアノアクリラートポリビニルアルコールポリウレタンポリホスファゼンポリアクリラートポリメタクリラートポリ尿素ポリスチレンおよびポリアミンポリリジン、ポリリジン−PEG共重合体およびポリ(エチレンイミン)、ポリ(エチレンイミン)−PEG共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。

0125

いくつかの態様において、本発明に従うポリマーは、ポリエステル(例えば、ポリ乳酸、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ(1,3−ジオキサン−2オン));ポリ酸無水物(例えば、ポリ(セバシン酸無水物));ポリエーテル(例えば、ポリエチレングリコール);ポリウレタン;ポリメタクリラート;ポリアクリラート;およびポリシアノアクリラートを包含するが、これらに限定されない、米国医薬品局(FDA)により21C.F.R.§177.2600の下でヒトにおける使用が認証されたポリマーを包含する。

0126

いくつかの態様において、ポリマーは親水性であり得る。例えば、ポリマーは、アニオン性基(例えばホスファート基スルファート基、カルボキシラート基);カチオン性基(例えば四級アミン基);または極性基(例えばヒドロキシル基、チオール基アミン基)を含み得る。いくつかの態様において、親水性ポリマーマトリックスを含む合成ナノ担体は、合成ナノ担体内に親水性環境を発生させる。いくつかの態様において、ポリマーは疎水性であり得る。いくつかの態様において、疎水性ポリマーマトリックスを含む合成ナノ担体は、合成ナノ担体内に疎水性環境を発生させる。ポリマーの親水性または疎水性の選択は、合成ナノ担体内に組み込まれた(例えば、付着された)材料の特質に影響を有し得る。

0127

いくつかの態様において、ポリマーは1つまたは2つ以上の部位および/または官能基で修飾され得る。種々の部位または官能基を本発明に従い使用し得る。いくつかの態様において、ポリマーはポリエチレングリコール(PEG)で、炭水化物で、および/または、多糖から誘導された非環式ポリアセタールで、修飾され得る(Papisov, 2001、ACS Symposium Series, 786:301)。特定の態様は、米国特許第5543158号(Gref et al.)または国際公開第2009/051837号(Von Andrian et al.)の一般的教示を使用してなされ得る。

0128

いくつかの態様において、ポリマーは脂質または脂肪酸基で修飾され得る。いくつかの態様において、脂肪酸基は、酪酸カプロン酸カプリル酸カプリン酸ラウリン酸ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸アラキドン酸ベヘン酸またはリグノセリン酸の1つまたは2つ以上であり得る。いくつかの態様において、脂肪酸基は、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸リノール酸、アルファ−リノール酸、ガンマ−リノール酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸ドコサヘキサエン酸またはエルシン酸の1つまたは2つ以上であり得る。

0129

いくつかの態様において、ポリマーは、本明細書において集合的に「PLGA」と呼ばれる、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)およびポリ(ラクチド−co−グリコリド)などの、乳酸およびグリコール酸単位を含むコポリマー;および本明細書において「PGA」と呼ばれるグリコール酸単位を含むホモポリマー;および本明細書において集合的に「PLA」と呼ばれるポリ−L−乳酸、ポリ−D−乳酸、ポリ−D,L−乳酸、ポリ−L−ラクチド、ポリ−D−ラクチドおよびポリ−D,L−ラクチドなどの乳酸単位を含むホモポリマー、を包含するポリエステルであってもよい。いくつかの態様において、例示的なポリエステルとしては、例えば、ポリヒドロキシ酸;PEGコポリマーおよびラクチドとグリコリドとのコポリマー(例えば、PLA−PEGコポリマー、PGA−PEGコポリマー、PLGA−PEGコポリマーおよびこれらの誘導体)が挙げられる。いくつかの態様において、ポリエステルは、例えば、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カプロラクトン)−PEGコポリマー、ポリ(L−ラクチド−co−L−リジン)、ポリ(セリンエステル)、ポリ(4−ヒドロキシ−L−プロリンエステル)、ポリ[α−(4−アミノブチル)−L−グリコール酸]およびこれらの誘導体を包含する。

0130

いくつかの態様において、ポリマーはPLGAである。PLGAは、乳酸とグリコール酸との生体適合性かつ生分解性のコポリマーであり、乳酸:グリコール酸の比によってPLGAの種々の形態が特徴付けられる。乳酸は、L−乳酸、D−乳酸またはD,L−乳酸であり得る。PLGAの分解速度は乳酸:グリコール酸比を変えることによって調節され得る。いくつかの態様において、本発明に従い使用されるPLGAは、およそ85:15、およそ75:25、およそ60:40、およそ50:50、およそ40:60、およそ25:75、または、およそ15:85の乳酸:グリコール酸比によって特徴付けられる。

0131

いくつかの態様において、ポリマーは1つまたは2つ以上のアクリルポリマーであってもよい。特定の態様において、アクリルポリマーは、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラートコポリマー、エトキシエチルメタクリラートシアノエチルメタクリラート、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリラート)、ポリ(無水メタクリル酸)、メチルメタクリラート、ポリメタクリラート、ポリ(メチルメタクリラート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、グリシジルメタクリラートコポリマー、ポリシアノアクリラートおよび上記のポリマーの1つまたは2つ以上を含む組み合わせを包含する。アクリルポリマーは、四級アンモニウム基含有量の低いアクリルおよびメタクリル酸エステルの十分にポリマー化されたコポリマーを含み得る。

0132

いくつかの態様において、ポリマーはカチオン性ポリマーであり得る。一般にカチオン性ポリマーは、核酸の負に荷電されたストランド濃縮および/または保護する能力がある。ポリ(リジン)(Zauner et al., 1998、Adv. Drug Del. Rev., 30:97; Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7)、ポリ(エチレンイミン)(PEI;Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297)およびポリ(アミドアミン)デンドリマー(Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372)などのアミン含有ポリマーは、生理学的なpHで正に荷電されて核酸とイオン対を形成する。ある態様において、合成ナノ担体はカチオン性ポリマーを含まなくてもよい(または排除してもよい)。

0133

いくつかの態様において、ポリマーはカチオン性の側鎖を持つ生分解性ポリエステル(Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J, Am. Chem. Soc., 115: 11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399)であり得る。これらのポリエステルの例としては、ポリ(L−ラクチド−co−L−リジン)(Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115: 11010)、ポリ(セリンエステル)(Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399)、ポリ(4−ヒドロキシ−L−プロリンエステル)(Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633)およびポリ(4−ヒドロキシ−L−プロリンエステル)(Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633)が挙げられる。

0134

これらのおよび他のポリマーの特性およびそれらの調製方法は当該分野において周知である(例えば、米国特許第6,123,727号;5,804,178号;5,770,417号;5,736,372号;5,716,404号;6,095,148号;5,837,752号;5,902,599号;5,696,175号;5,514,378号;5,512,600号;5,399,665号;5,019,379号;5,010,167号;4,806,621号;4,638,045号;および4,946,929号;Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181参照)。より一般には、特定の好適なポリマーを合成するための種々の方法が、Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004; Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386;および米国特許第6,506,577号、同第6,632,922号、同第6,686,446号および同第6,818,732号に記載されている。

0135

いくつかの態様において、ポリマーは直鎖状または分枝状ポリマーであり得る。いくつかの態様において、ポリマーはデンドリマーであり得る。いくつかの態様において、ポリマーは実質的に、互いに架橋されていてよい。いくつかの態様において、ポリマーは実質的に架橋を含まなくてよい。いくつかの態様において、ポリマーは架橋ステップを経験せずに本発明に従い使用され得る。合成ナノ担体は、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー、前述のおよび他のポリマーのいずれかのブレンド、混合物および/または付加物を含み得ることをさらに理解すべきである。本明細書中に列挙されるポリマーは、本発明に従い使用され得る包括的でない例示的なポリマーのリストを表すものであることを当業者は認識するであろう。

0136

いくつかの態様において、合成ナノ担体はポリマー構成成分を含まない。いくつかの態様において、合成ナノ担体は金属粒子、量子ドット、セラミック粒子等を含み得る。いくつかの態様において、非ポリマー合成ナノ担体は、金属原子(例えば金原子)の凝集体などの非ポリマー構成成分の凝集体である。

0137

本発明に従う組成物は、要素を、保存剤、緩衝剤、食塩水またはリン酸緩衝化食塩水などの薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含み得る。組成物は、有用な剤形に到達するように従来の医薬製造および配合技術を使用して作られ得る。ある態様において、合成ナノ担体を含むものなどの組成物は、保存剤と一緒に注射用滅菌食塩水溶液に懸濁される。

0138

ある態様において、担体として合成ナノ担体を調製するとき、合成ナノ担体に構成成分を付着する方法が有用であり得る。構成成分が小さな分子である場合、合成ナノ担体の組み立ての前にその構成成分をポリマーに付着することが有利である場合がある。ある態様において、構成成分をポリマーに付着し、次いでこのポリマー複合体を合成ナノ担体の構築に使用するというよりはむしろ、それらの表面基の使用を通して構成成分を合成ナノ担体に付着させるために使用される表面基を有する合成ナノ担体を調製することも有利である場合がある。

0139

特定の態様において、付着は共有結合性リンカーによりなされ得る。ある態様において、本発明に従う構成成分は、ナノ担体の表面のアジド基アルキン基を含有する構成成分との1,3−双極子環状付加反応により、または、ナノ担体の表面のアルキンとアジド基を含有する構成成分との1,3−双極子環状付加反応により、形成される、1,2,3−トリアゾールリンカーを介して外部表面に共有結合的に付着され得る。かかる環状付加反応は好ましくは、好適なCu(I)リガンドと、Cu(II)化合物を触媒活性なCu(I)化合物に還元するための還元剤と共に、Cu(I)触媒の存在下で行われる。このCu(I)触媒アジド−アルキン環状付加(CuAAC)はまた、クリック反応といわれることもある。

0140

加えて、共有結合的付着は、アミドリンカー、ジスルフィドリンカー、チオエーテルリンカー、ヒドラゾンリンカー、ヒドラジドリンカー、イミンまたはオキシムリンカー、尿素またはチオ尿素リンカーアミジンリンカー、アミンリンカーおよびスルホンアミドリンカーを含む共有結合性リンカーを含み得る。
アミドリンカーは、一方の構成成分上のアミンとナノ担体などの第2の構成成分のカルボン酸基との間のアミド結合を介して形成される。リンカー中のアミド結合は、好適に保護されたアミノ酸および活性化されたカルボン酸(N−ヒドロキシスクシンイミド活性化エステルなど)との従来のアミド結合形成反応のいずれかを使用して作られ得る。

0141

ジスルフィドリンカーは、例としてR1−S−S−R2の形態の2つの硫黄原子間のジスルフィド(S−S)結合の形成を介して作られ得る。ジスルフィド結合は、チオールメルカプタン基(−SH)を含有する構成成分とポリマーまたはナノ担体上の別の活性化チオール基との、または、チオール/メルカプタン基を含有するナノ担体と活性化チオール基を含有する構成成分との、チオール交換によって形成され得る。

0142

トリアゾールリンカー、具体的には、下記の形態



(式中R1およびR2が、いずれかの化学的実体であり得る)の1,2,3−トリアゾールは、ナノ担体などの第1構成成分に付着されたアジドの、免疫抑制剤または治療用高分子などの第2構成成分に付着された末端アルキンとの1,3−双極子環状付加反応により作られる。1,3−双極子環状付加反応は、触媒の有無で、好ましくはCu(I)触媒を使用して、行われ、これにより2つの構成成分が1,2,3−トリアゾール官能性を通してつながれる。この化学は、Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41(14), 2596, (2002) および Meldal, et al, Chem. Rev., 2008, 108(8), 2952-3015により詳細に記載され、「クリック」反応またはCuAACと呼ばれることも多い。

0143

ある態様において、ポリマー鎖の末端にアジドまたはアルキン基を含有するポリマーが調製される。このポリマーは次いで、複数のアルキンまたはアジド基がナノ担体の表面上に位置するような様式で合成ナノ担体を調製するのに使用される。代替的に、合成ナノ担体は、別の経路により調製され、その後にアルキンまたはアジド基で官能化されてもよい。構成成分は、アルキン(ポリマーがアジドを含有する場合)またはアジド(ポリマーがアルキンを含有する場合)基のどちらかの存在により調製される。構成成分は次に、触媒の有無で1,3−双極子環状付加反応を介してナノ担体と反応され、これにより1,4−二置換1,2,3−トリアゾールリンカーを通して構成成分が粒子に共有結合的に付着される。

0144

チオエーテルリンカーは、例としてR1−S−R2の形態の硫黄炭素(チオエーテル)結合の形成によって作られる。チオエーテルは、1つの構成成分上のチオール/メルカプタン(−SH)基の、第2構成成分上のハロゲン化物またはエポキシドなどのアルキル化基によるアルキル化によって作られる。チオエーテルリンカーはまた、1つの構成成分上のチオール/メルカプタン基の、マイケル受容体としてマレイミド基またはビニルスルホン基を含有する第2の構成成分上の電子不足アルケン基へのマイケル付加によっても形成され得る。別の方式において、チオエーテルリンカーは、1つの構成成分上のチオール/メルカプタン基と、第2構成成分上のアルケン基とのラジカルチオール−エン反応により調製され得る。

0145

ヒドラゾンリンカーは、1つの構成成分上のヒドラジド基と、第2構成成分上のアルデヒドケトン基との反応によって作られる。
ヒドラジドリンカーは、1つの構成成分上のヒドラジン基と第2構成成分上のカルボン酸基との反応により形成される。かかる反応は一般に、カルボン酸が活性化試薬で活性化される場合のアミド結合の形成と同様の化学を使用して行われる。
イミンまたはオキシムリンカーは、1つの構成成分上のアミンまたはN−アルコキシアミン(またはアミノオキシ)基と、第2構成成分上のアルデヒドまたはケトン基との反応により形成される。

0146

尿素またはチオ尿素リンカーは、1つの構成成分上のアミン基と、第2構成成分上のイソシアネートまたはチオイソシアネート基との反応により調製される。
アミジンリンカーは、1つの構成成分上のアミン基と、第2構成成分上のイミドエステル基との反応により調製される。
アミンリンカーは、1つの構成成分上のアミン基と、第2構成成分上のハロゲン化物、エポキシドまたはスルホナートエステル基などのアルキル化基とのアルキル化反応により作られる。代替的に、アミンリンカーはまた、1つの構成成分上のアミン基と第2の構成成分上のアルデヒドまたはケトン基との、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元試薬を使用した還元アミノ化により作られてもよい。

0147

スルホアミドリンカーは、1つの構成成分上のアミン基と、第2構成成分上のスルホニルハライドスルホニルクロリド等)基との反応によって作られてもよい。
スルホンリンカーは、求核基ビニルスルホンへのマイケル付加により作られる。ビニルスルホンまたは求核基のいずれかは、ナノ担体の表面上にあってもよいし、構成成分に付着されていてもよい。
構成成分はまた、非共有結合性複合化法を介してナノ担体に複合化されていてもよい。例えば、負に荷電された治療用高分子または免疫抑制剤は、静電吸着を通して正に荷電されたナノ担体に複合化されてもよい。金属リガンドを含有する構成成分はまた、金属−リガンド錯体を介して金属錯体を含有するナノ担体に複合化されてもよい。

0148

ある態様において、構成成分は、合成ナノ担体の組み立ての前に、ポリマー、例えばポリ乳酸−ブロック−ポリエチレングリコールに付着されてもよいし、合成ナノ担体がその表面上に反応性のまたは活性化可能な基を有するように形成されてもよい。後者の場合、構成成分は、合成ナノ担体の表面によって提示される付着化学と適合可能な基を有するように調製されてもよい。他の態様において、ぺプチド構成成分は、好適なリンカーを使用してVLPまたはリポソームに付着されてもよい。リンカーは、2つの分子同士を付着し得る化合物または試薬である。一態様において、リンカーは、Hermanson 2008に記載のホモ二官能性またはヘテロ二官能性試薬であってもよい。

0149

例えば、表面上にカルボキシル基を含有するVLPまたはリポソーム合成ナノ担体を、EDCの存在下でホモ二官能性リンカーアジピン酸ジヒドラジドADH)で処置してADHリンカーを有する対応する合成ナノ担体を形成し得る。結果としてもたらされるADHにつながれた合成ナノ担体は次いで、ナノ担体上のADHリンカーの他の端部を介して酸基を含有するペプチド構成成分と複合化されて対応するVLPまたはリポソームペプチド複合体を生成する。

0150

利用可能な複合化方法の詳細な記載に関しては、Hermanson G T "Bioconjugate Techniques", 2nd Edition Published by Academic Press, Inc., 2008を参照のこと。共有結合性の付着に加えて、構成成分は、予め形成された合成ナノ担体への吸着によって付着されてもよいし、合成ナノ担体形成中のカプセル化によって付着されてもよい。

0151

本明細書で提供されるいずれかの免疫抑制剤は、提供される方法または組成物において使用され得、いくつかの態様においては、合成ナノ担体に付着されてもよい。免疫抑制剤としては、スタチン;ラパマイシンまたはラパマイシン類縁体などのmTORインヒビター;TGF−βシグナル剤;TGF−β受容体アゴニスト;ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)インヒビター;コルチコステロイド;ロテノンなどのミトコンドリア機能のインヒビター;P38インヒビター;NF−κβインヒビター;アデノシン受容体アゴニスト;プロスタグランジンE2アゴニスト;ホスホジエステラーゼ4インヒビターなどのホスホジエステラーゼインヒビター;プロテアソームインヒビター;キナーゼインヒビター;Gタンパク質共役受容体アゴニスト;Gタンパク質共役受容体アンタゴニスト;グルココルチコイド;レチノイド;サイトカインインヒビター;サイトカイン受容体インヒビター;サイトカイン受容体アクチベーター;ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アンタゴニスト;ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト;ヒストンデアセチラーゼインヒビター;カルシニューリンインヒビター;ホスファターゼインヒビターおよび酸化ATPが挙げられるがこれらに限定されない。免疫抑制剤としてはまた、IDO、ビタミンD3、シクロスポリンA、アリールハイドロカーボン受容体インヒビター、レスベラトロール、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アスピリン、ニフルミン酸、エストリオール、トリポリド、インターロイキン(例えばIL−1、IL−10)、シクロスポリンA、サイトカインまたはサイトカイン受容体を標的とするsiRNA、等が挙げられる。

0152

スタチンの例としては、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標)、TORVAST(登録商標))、セリバスタチン、フルバスタチンLESCOL(登録商標)、LESCOL(登録商標)XL)、ロバスタチン(MEVACOR(登録商標)、ALTOCOR(登録商標)、ALTOPREV(登録商標))、メバスタチン(COMPACTIN(登録商標))、ピタバスタチン(LIVALO(登録商標)、PIAVA(登録商標))、ロスバスタチン(PRAVACHOL(登録商標)、SELEKTINE(登録商標)、LIPOSTAT(登録商標))、ロスバスタチン(CRESTOR(登録商標))およびシンバスタチン(ZOCOR(登録商標)、LIPEX(登録商標))が挙げられる。

0153

mTORインヒビターの例としては、ラパマイシンおよびその類縁体(例えば、CCL-779、RAD001、AP23573、C20−メタリルラパマイシン(C20-Marap)、C16−(S)−ブチルスルホンアミドラパマイシン(C16-BSrap)、C16−(S)−3−メチルインドールラパマイシン(C16-iRap)(Bayle et al., Chemistry & Biology 2006, 13:99-107))、AZD8055、BEZ235(NVP-BEZ235)、クリソファン酸クリソファノール)、デフォロリムス(MK-8669)、エベロリムス(RAD0001)、KU-0063794、PI-103、PP242、テムシロリムスおよびWYE-354(Selleck、Houston、TX、USAから入手可能)が挙げられる。

0154

TGF−βシグナル剤の例としては、TGF−βリガンド(例えば、アクチビンA、GDF1、GDF11、骨形態形成タンパク質ノーダル、TGF−β)およびそれらの受容体(例えば、ACVR1B、ACVR1C、ACVR2A、ACVR2B、BMPR2、BMPR1A、BMPR1B、TGFβRI、TGFβRII)、R−SMADS/co−SMADS(例えば、SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SMAD5、SMAD8)およびリガンドインヒビター(例えば、フォリスタチンノギンコルジン、DAN、レフティLTBP1、THBS1、デコリン)が挙げられる。

0155

ミトコンドリア機能のインヒビターの例としては、アトラクチロシド(ジカリウム塩)、ボンクレキック酸(トリアンモニウム塩)、カルボニルシアニドm−クロロフェニルヒドラゾン、カロボキシアトラチロシド(例えばアトラクチリス属から)、CGP−37157、(−)−デグエリン(例えばMundulea sericeaから)、F16、ヘキソキナーゼIIVDAC結合ドメインペプチドオリゴマイシン、ロテノン、Ru360、SFK1およびバリノマイシン(例えばStreptomuces fulvissimusから)(EMD4Biosciences, USA)が挙げられる。

0156

P38インヒビターの例としては、SB-203580(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルフィニルフェニル)−5−(4−ピリジル)1H−イミダゾール)、SB-239063(トランス−1−(4ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(フルオロフェニル)−5−(2−メトキシ−ピリミジン−4−イル)イミダゾール)、SB-220025(5−(2アミノ−4−ピリミジニル)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(4−ピペリジニル)イミダゾール))およびARRY-797が挙げられる。

0157

NF(例えば、ΝΚ−κβ)インヒビターの例としては、IFRD1、2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)−フェノール、5−アミノサリチル酸、BAY11-7082、BAY11-7085、CAPE(カフェイン酸フェネチルエステル)、ジエチルマレエート、IKK−2インヒビターIV、IMD0354、ラクタシスチン、MG-132[Z−Leu−Leu−Leu−CHO]、NFκB活性化インヒビターIII、NF−κB活性化インヒビターII、JSH-23、パルテノリドフェニルアルシンオキシド(PAO)、PPM-18、ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩、QNZ、RO106-9920、ロカグラミド、ロカグラミドAL、ロカグラミドC、ロカグラミドI、ロカグラミドJ、ロカグラオール、(R)-MG-132、サリチル酸ナトリウム、トリプトリド(PG490)およびウェデロラクトンが挙げられる。

0158

アデノシン受容体アゴニストの例としては、CGS-21680およびATL-146eが挙げられる。
プロスタグランジンE2アゴニストの例としては、E−プロスタノイド2およびE−プロスタノイド4が挙げられる。
ホスホジエステラーゼインヒビター(非選択的および選択的インヒビター)の例としては、カフェインアミノフィリン、IBMX(3−イソブチル−1−メチルキサンチン)、パラキサンチンペントキシフィリンテオブロミンテオフィリンメチル化キサンチンビンポセチン、EHNA(エリスロ−9−(2−ヒドロキシ−3−ノニルアデニン)、アナグレリドエノキシモン(PERFAN(商標))、ミルリノンレボシメンダン(levosimendon)、メセンブリン、イブジラストピクラミラストルテオリンドロタベリンロフルミラスト(DAXAS(商標)、DALIRESP(商標))、シルデナフィル(REVATION(登録商標)、VIAGRA(登録商標))、タダラフィルADCIRCA(登録商標)、CIALIS(登録商標))、バルデナフィル(LEVITRA(登録商標)、STAXYN(登録商標))、ウデナフィル、アバナフィルイカリイン、4−メチルピペラジンおよびピラゾロピリミジン−7−1が挙げられる。

0159

プロテアソームインヒビターの例としては、ボルテゾミブジスルフィラムエピガロカテキン−3−ガラートおよびサリノスポラミドAが挙げられる。
キナーゼインヒビターの例としては、ベバシズマブ、BIBW2992、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、イマチニブ(GLEEVEC(登録商標))、トラスツズマブHERCEPTIN(登録商標))、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))、ラニビズマブ(LUCENTIS(登録商標))、ペガプタニブソラフェニブダサチニブスニチニブエルロチニブニロチニブラパチニブパニツムマブバンデタニブ、E7080、パゾパニブおよびムブリチニブが挙げられる。

0160

グルココルチコイドの例としては、ヒドロコルチゾンコルチゾール)、コルチゾンアセタートプレドニゾンプレドニゾロンメチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾントリアムシノロンベクロメタゾンフルドロコルチゾンアセテートデオキシコルチコステロンアセテート(DOCA)およびアルドステロンが挙げられる。
レチノイドの例としては、レチノールレチナールトレチノインレチノイン酸、RETIN-A(登録商標))、イソトレチノイン(ACCUTANE(登録商標)、AMNESTEEM(登録商標)、CLARAVIS(登録商標)、SOTRET(登録商標))、アリトレチノイン(PANRETIN(登録商標))、エトレチナートTEGISON(商標))およびその代謝産物アシトレチン(SORIATANE(登録商標))、タザロテン(TAZORAC(登録商標)、AVAGE(登録商標)、ZORAC(登録商標))、ベキサロテン(TARGRETIN(登録商標))およびアダパレン(DIFFERIN(登録商標))が挙げられる。

0161

サイトカインインヒビターの例としては、IL1ra、IL1受容体アンタゴニスト、IGFBP、TNF-BF、ウロモジュリン、アルファ−2−マクログロブリン、シクロスポリンA、ペンタミジンおよびペントキシフィリン(PENTOPAK(登録商標)、PENTOXIL(登録商標)、TRENTAL(登録商標))が挙げられる。
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アンタゴニストの例としては、GW9662、PPARγアンタゴニストIII、G335およびT0070907(EMD4Biosciences、USA)が挙げられる。
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニストの例としては、ピオグリタゾンシグリタゾンクロフィブレート、GW1929、GW7647、L-165,041、LY171883、PPARγアクチベーター、Fmoc-Leu、トログリタゾンおよびWY-14643(EMD4Biosciences、USA)が挙げられる。

0162

ヒストンデアセチラーゼインヒビターの例としては、トリコスタチンA、環状テトラペプチド(トラポキシンBなど)およびデプシペプチドなどのヒドロキサム酸(またはヒドロキサメート)、ベンズアミド求電子性ケトン、酪酸フェニルおよびバルプロ酸などの脂肪族酸化合物、ボリノスタット(SAHA)、ベリノスタット(PXD101)、LAQ824およびパノビスタット(LBH589)などのヒドロキサム酸、エンチノスタット(MS-275)、CI994およびモセチノスタット(MGCD0103)などのベンズアミド、ニコチンアミドNADの誘導体、ジヒドロクマリンナフトピラノンおよび2−ヒドロキシナフアルデヒド(hydroxynaphaldehyde)が挙げられる。

0163

カルシニューリンインヒビターの例としては、シクロスポリン、ピメクロリムスボクロスポリンおよびタクロリムスが挙げられる。
ホスファターゼインヒビターの例としては、BN82002ヒドロクロリド、CP-91149、カリクリンA、カンタリジン酸カンタリジン、サイパーメスリン、エチル−3,4−デホスタチン、フォストリエシンナトリウム塩、MAZ51、メチル−3,4−デホスタチン、NSC95397、ノルカンタリジン、prorocentrum concavumからのオカダ酸アンモニウム塩、オカダ酸、オカダ酸カリウム塩、オカダ酸ナトリウム塩、フェニルアルシンオキシド、種々のホスファートインヒビター混液タンパク質ホスファターゼ1C、タンパク質ホスファターゼ2Aインヒビタータンパク質、タンパク質ホスファターゼ2A1、タンパク質ホスファターゼ2A2およびオルトバナジン酸ナトリウムが挙げられる。

0164

提供される方法、組成物またはキットのいずれか1つのいくつかの態様において、本明細書に記載される治療用高分子もまた合成ナノ担体に付着されている。他の態様において、治療用高分子はいずれの合成ナノ担体にも付着されていない。これらの場面のいずれかのいくつかの態様において、治療用高分子は、治療用高分子そのものまたはそれらの断片または誘導体の形態で送達され得る。

0165

治療用高分子は、治療用タンパク質または治療用ポリヌクレオチドを包含し得る。治療用タンパク質としては、点滴可能な治療用のタンパク質、酵素、酵素補助因子、ホルモン、血液凝固因子、サイトカインおよびインターフェロン、成長因子、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体(例えば補充治療として対象に投与されるもの)およびポンペ病に関連するタンパク質(例えば酸性グルコシダーゼアルファ、rhGAA(例えばミオザイムおよびルミザイム(Genzyme))が挙げられるが、これらに限定されない。治療用タンパク質はまた、血液凝固カスケードに関与するタンパク質も包含する。治療用タンパク質としては、第VIII因子、第VII因子、第IX因子、第V因子、フォン・ヴィレブランド因子、フォン・ヘルデブラント因子、組織プラスミノーゲンアクチベーター、インスリン成長ホルモンエリスロポエチンアルファ、VEGF、トロンボポエチンリゾチームアンチトロンビン等が挙げられるが、これらに限定されない。治療用タンパク質はまた、レプチンおよびアディポネクチンなどのアディポカインも包含する。治療用タンパク質の他の例は以下に記載し、および本明細書中に別記するとおりである。

0166

リソソーム蓄積障害を有する対象の酵素補充治療に使用される治療用タンパク質の例としては、ゴーシェ病の処置のためのイミグルセラーゼ(例えばCEREZYME(商標))、ファブリー病の処置のためのa−ガラクトシダーゼA(a−galA)(例えば、アガルシダーゼベータ、FABRYZYME(商標))、ポンペ病の処置のための酸性αグルコシダーゼ(GAA)(例えば、酸性グルコシダーゼアルファ、LUMIZYME(商標)、MYOZYME(商標))、ムコ多糖症の処置のためのアリールスルファターゼB(例えば、ラロニダーゼ、ALDURAZYME(商標)、イデュルスルファーゼ、ELAPRASE(商標)、アリールスルファターゼB、NAGLAZYME(商標))、ペグロチカーゼ(KRYSTEXXA)およびペグシチカーゼが挙げられるが、これらに限定されない。

0167

酵素の例としては、オキシドレダクターゼ、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼ、イソメラーゼ、アスパラギナーゼウリカーゼグリコシダーゼ、アスパラギナーゼ、ウリカーゼ、プロテアーゼヌクレアーゼコラゲナーゼヒアルロニダーゼヘパリナーゼヘパラナーゼ、リジンおよびリガーゼが挙げられる。
治療用タンパク質はまた、いずれかの細菌性の、真菌性の、またはウイルス性供給源から単離されるか、または誘導された酵素、毒素、または、他のタンパク質またはペプチドを包含してもよい。

0170

血液または血液凝固因子の例としては、第I因子(フィブリノゲン)、第II因子(プロトロンビン)、組織因子、第V因子(プロアクセレリン不安定因子)、第VII因子(安定因子またはプロコンベルチン)、第VIII因子(抗血友病性グロブリン)、第IX因子(クリスマス因子または血漿トロンボプラスチン構成成分)、第X因子(スチアート・プローワー因子)、第Xa因子、第XI因子、第XII因子(ハーゲマン因子)、第XIII因子(フィブリン安定化因子)、フォン・ヴィレブランド因子、プレカリクレイン(フレチャー因子)、高分子量キニノゲン(HMWK)(フィッツジェラルド因子)、フィブロネクチン、フィブリントロンビン、アンチトロンビンIII、ヘパリン補助因子II、プロテインC、プロテインS、プロテインZ、プロテインZ関係プロテアーゼインヒビター(ZPI)、プラスミノーゲン、アルファ2−アンチプラスミン、組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)、ウロキナーゼ、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1(PAI1)、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−2(PAI2)、がんプロコアグラントまたはエポエチンアルファ(Epogen、Procrit)が挙げられる。
サイトカインの例としては、リンホカイン、インターロイキンおよびケモカイン、IFN−γなどのタイプ1サイトカイン、TGF−βおよびIL−4、IL−10およびIL−13などのタイプ2サイトカインが挙げられる。

0171

成長因子の例としては、アドレノメデュリン(AM)、アンジオポエチン(Ang)、自己分泌細胞運動刺激因子骨形成タンパク質(BMP)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、上皮増殖因子(EGF)、エリスロポエチン(EPO)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM−CSF)、増殖分化因子−9(GDF9)、肝細胞増殖因子HGF)、肝がん由来増殖因子(HDGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、マイグレーション刺激因子、ミオスタチン(GDF−8)、神経成長因子(NGF)および他のニューロトロフィン血小板由来増殖因子(PDGF)、トロンボポエチン(TPO)、トランスフォーミング増殖因子アルファ(TGF−α)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF−β)、腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)、血管内皮増殖因子(VEGF)、Wntシグナル経路胎盤増殖因子(P1GF)、(ウシ胎児ソマトトロピン)(FBS)、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6およびIL−7が挙げられる。

0172

モノクローナル抗体の例としては、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル(Alacizumab pegol)、ALD、アレムツズマブ、アルツモマブペンテテート(Altumomab pentetate)、アナツモマブマフェナトックス(Anatumomab mafenatox)、アンキンズマブ、抗胸腺細胞グロブリンアポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ(Aselizumab)、アトリズマブ(トシリズマブ)、アトロリムマブ(Atorolimumab)、バピネオズマブバシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ(Bectumomab)、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ビシロマブ、ビバツズマブメルタンシン(Bivatuzumab mertansine)、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カプロマブペンデチド、カツマキソマブ、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス(Citatuzumab bogatox)、シクスツムマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラセタン、コナツムマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトクス(Dorlimomab aritox)、ドルリキシズマブ(Dorlixizumab)、エクロメキシマブ(Ecromeximab)、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブエファリズマブエフングマブ(Efungumab)、エロツズマブ、エルシリモマブ(Elsilimomab)、エンリモマブペゴル、エピツモマブシツキセタン(Epitumomab cituxetan)、エプラツズマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ(Ertumaxomab)、エタラシズマブ、エクスビルマブ(Exbivirumab)、

0173

ファノレソマブ、ファラリモマブ(Faralimomab)、ファルレツズマブ、フェルビズマブ(Felvizumab)、フェザキヌマブ、フィジツムマブ(Figitumumab)、フォントリズマブ、フォラビルマブ(Foravirumab)、フレソリムマブ(Fresolimumab)、ガリキシマブガンネルマブ、ガンビリモマブ、ゲムツマブオゾガマイシン、GC1008、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン(Glembatumumab vedotin)、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ(Gomiliximab)、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イゴボマブ(Igovomab)、イムシロマブ、インフリキシマブインテツムマブ(Intetumumab)、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシンイピリムマブ、イラツムマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ(Lemalesomab)、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ(Libivirumab)、リンツズマブ、ロボツズマブメルタンシン(Lorvotuzumab mertansine)、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ(Maslimomab)、マツズマブメポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ(Minretumomab)、ミツモマブ、モロリムマブ(Morolimumab)、モタビズマブ、ムロモナブ−CD3、ナコロマブタフェナトクス(Nacolomab tafenatox)、ナプツモマブエスタフェナトクス(Naptumomab estafenatox)、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ(Nerelimomab)、ニモツズマブ、ノフェツモマブメルペンタン(Nofetumomab merpentan)、オクレリズマブ、オデュリモマブ(Odulimomab)、オファツムマブ、オララツマブ(Olaratumab)、オマリズマブ、オポルツズマブモナトクス(Oportuzumab monatox)、オレゴボマブ、オテリキシズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パスコリズマブ(Pascolizumab)、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、

0174

ペンツモマブ(Pintumomab)、プリリキシマブ、プリツムマブ(Pritumumab)、ラフィビルマブ(Rafivirumab)、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブロバツムマブ(Robatumumab)、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サツモマブペンデチド(Satumomab pendetide)、セビルマブ(Sevirumab)、シブロツズマブ(Sibrotuzumab)、シファリムマブ、シルツキシマブ、シプリズマブ、ソラネズマブ、ソネプシズマブ(Sonepcizumab)、ソンツズマブ(Sontuzumab)、スタムルマブ、スレソマブ、タカツズマブテトラキセタン(Tacatuzumab tetraxetan)、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブペプトクス(Taplitumomab paptox)、テフバズマブ、テリモマブアリトクス(Telimomab aritox)、テナツモマブ(Tenatumomab)、テネリキシマブ、テプリズマブ、チシリムマブ(トレメリムマブ)、チガツズマブ、トシリズマブ(アトリズマブ)、トラリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ(Tuvirumab)、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ(Vapaliximab)、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ(Ziralimumab)およびズリモマブアリタオクス(Zolimomab aritox)が挙げられる。モノクローナル抗体はさらに、抗TNF−α抗体を包含する。

0175

点滴治療または注射可能治療用タンパク質の例としては、例えば、トシリツマブ(Roche/Actemra(登録商標))、アルファ−1アンチトリプシン(Kamada/AAT)、ヘマタイド(登録商標)(AffymaxおよびTakeda、合成ペプチド)、アルブインターフェロンアルファ−2b(Novartis/Zalbin(商標))、ルシン(登録商標)(Pharming Group、C1インヒビター補充治療)、テサモレリン(Theratechnologies/Egrifta、合成成長ホルモン放出因子)、オクレリズマブ(Genentech、RocheおよびBiogen)、ベリムバブ(GlaxoSmithKline/Benlysta(登録商標))、ペグロチカーゼ(Savient Pharmaceuticals/Krystexxa(商標))、ペグシチカーゼ、タリグルセラーゼアルファ(Protalix/Uplyso)、アガルシダーゼアルファ(Shire/Replagal(登録商標))、ベラグルセラーゼアルファ(Shire)およびキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)が挙げられる。

0176

追加の治療用タンパク質としては、例えば、Fc融合タンパク質などの遺伝子操作タンパク質、二重特異性抗体多重特異性抗体、ナノボディ抗原結合タンパク質抗体フラグメントおよび抗体薬物複合体などのタンパク質複合体が挙げられる。

0177

治療用ポリヌクレオチドとしては、ペガプタニブ(マクゲン、ペグ化された抗VEGFアプタマー)などの核酸アプタマーアンチセンスポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド(例えば、抗ウイルス薬物フォミビルセン(Fomivirsen)またはミポメルセン、コレステロール値を低減させるためにアポリポタンパク質BのためのメッセンジャーRNAを標的にするアンチセンス治療剤)などのアンチセンス治療剤;低分子干渉RNA(siRNA)(例えば、RNAiを極めて高い効力で媒介する25〜30塩基対の非対称二重鎖RNAである、ダイサー基質siRNA分子(DsiRNA));または米国特許出願第2013/0115272号(Fougerolles et al.)および公開された米国特許出願第2012/0251618号(Schrum et al.)に開示されたもののような修飾型メッセンジャーRNA(mmRNA)が挙げられるが、これらに限定されない。

0178

本発明の側面に従って有用な追加の治療用高分子は、当業者には明らかであり、本発明はこの点において限定されない。

0179

いくつかの態様において、治療用高分子または免疫抑制剤などの構成成分は、単離されていてもよい。「単離されている」は、その本来の環境から分離されて、その同定または使用を許すのに充分な分量で存在する要素である。これは例えば、その要素が、(i)発現クローニングによって選択的に産生され得るか、または(ii)クロマトグラフィーまたは電気泳動によって精製され得るということを意味する。単離された要素は、実質的に純粋であってもよいが、純粋である必要はない。単離された要素は医薬調製物中で薬学的に許容し得る賦形剤と混和されてもよいので、要素は、調製物にごくわずかな重量パーセンテージで含まれてもよい。要素はそれでもなお、生体系において関連され得る物質から分離された、すなわち、他の脂質またはタンパク質から単離されたという点で単離されている。本明細書で提供される要素のいずれも、単離されて組成物に包含されても、単離された形態で方法において使用されてもよい。

0180

D.組成物を作りおよび使用する方法ならびに関係する方法
本発明のある側面は、本明細書で提供される併用投与の方法のためのプロトコルを決定することに関する。プロトコルは、治療用高分子および免疫抑制剤の投与の頻度、用量および他の側面を変更し、その後にかかる変更に基づいて薬力学的効果を査定することによって、決定され得る。変更された投与は抗治療用高分子抗体応答の存在下で起こる。本発明の実行のための好ましいプロトコルは、望ましい薬力学的効果を誘導するが、抗治療用高分子抗体応答は、ほとんどまたは全く、誘導しない。

0181

本発明のいくつかの側面において、治療用高分子の望ましい薬力学的効果は特異的な応答を刺激することまたは阻害することを包含する。いくつかの態様において、薬力学的効果は、限定されないが、サイトカイン、ケモカイン、シグナル分子または他の分子の産生または分解;具体的な細胞タイプの増殖または死を誘導すること;具体的な細胞タイプ成熟化または局在化;酵素、構造タンパク質担体タンパク質または受容体タンパク質との相互作用;酵素、構造タンパク質または受容体タンパク質の活性のモジュレーション、等に関与する。いくつかの態様において、薬力学的効果は、サイトカイン、例えばTNF、IL−1などの炎症関連サイトカインの産生を低減させることである。いくつかの態様において、薬力学的効果はサイトカインの活性を低減させることである。いくつかの態様において、薬力学的効果は望ましくない分子の産生を低減させることである。いくつかの態様において、薬力学的効果は、望ましくない分子、例えば尿酸結晶の分解を増大させることである。いくつかの態様において、薬力学的効果は酵素の活性である。

0182

治療用高分子の薬力学的効果は、標準的な方法により評価し得る。本発明のいくつかの側面において、薬力学的効果は炎症の低減である。炎症のレベルは、限定されないが、以下の例示的方法発赤腫脹などの炎症徴候の点数化;易動性、痛みまたは関節破壊などの関節性の徴候の点数化;腫脹、血圧息切れなどのアナフィラキシー徴候の点数化;組織学、免疫組織化学、フローサイトメトリーによって細胞浸潤を検出および/または定量すること;TNF、IL−1などのタンパク質または炎症関連サイトカインの濃度をELISAによって測定すること、遺伝子または炎症関連遺伝子の発現を転写分析によって査定すること;炎症関連サイトカインの活性を測定すること、等のいずれかによって評価し得る。

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