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技術 ポリペプチド及びイムノモジュレーション

出願人 フォーディーファーマリサーチリミテッド
発明者 ケリーデニスパターソンアンジェラモナイスエドゥアルドムルダーイムケ
出願日 2014年4月10日 (7年1ヶ月経過) 出願番号 2016-507061
公開日 2016年6月20日 (4年10ヶ月経過) 公開番号 2016-517848
状態 特許登録済
技術分野 微生物、その培養処理 医薬品製剤 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 突然変異または遺伝子工学 動物,微生物物質含有医薬 飼料(2)(一般) 化合物または医薬の治療活性 食品の着色及び栄養改善 ペプチド又は蛋白質
主要キーワード モータースイッチ 本体ロッド エネルギー収穫 補足材料 記述物 確認値 駆動効果 中央区画
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (20)

課題・解決手段

本発明は、対象における組織又は器官の炎症をモジュレートするのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞に関する。

概要

背景

ヒトの腸は、子宮内では無菌であると考えられるが、出生直後、種々の母親及び環境微生物曝露される。その後、出産様式、環境、食事及び宿主遺伝子型などの因子が影響を及ぼす、動的期間微生物定着及び遷移が起こり、それら因子の全てが、特に若年期に腸内微生物叢組成に対して強い影響を及ぼす。続いて微生物叢は安定化し、成人様となる(Spor, A., Koren, O. & Ley, R. 2011, "Unravelling the effects of the environment and host genotype on the gut microbiome", Nature reviews.Microbiology, vol. 9, no. 4, pp. 279-290)。ヒト腸内微生物叢は、2つの主要な細菌門バクテロイデス門(Bacteroidetes)及びフィルクテス門(Firmicutes)に実質的に属する、500〜1000を超える様々なフィロタイプを含む(Eckburg, P.B., Bik, E.M., Bernstein, C.N., Purdom, E., Dethlefsen, L., Sargent, M., Gill, S.R., Nelson, K.E. & Relman, D.A. 2005, "Diversity of the human intestinal microbial flora", Science (New York, N.Y.), vol. 308, no. 5728, pp. 1635-1638)。ヒトの腸の細菌定着から生じる共生関係成功により、種々の代謝、構造、保護及び他の有益な機能が得られる。定着した腸の増強された代謝活性は、そうでなければ消化されない食事成分が分解され、副産物遊離により宿主に対する重要な栄養源が得られることを確実にする。同様に、腸内微生物叢の免疫学的重要性が十分に認識されており、片利共生細菌の導入に続いて機能的に再構築される、障害のある免疫系を有する無菌動物において例示される(Macpherson, A.J., Hunziker, L., McCoy, K. & Lamarre, A. 2001, "IgAresponses in the intestinal mucosa against pathogenic and non-pathogenic microorganisms", Microbes and infection / Institut Pasteur, vol. 3, no. 12, pp. 1021-1035、Macpherson, A.J., Martinic, M.M. & Harris, N. 2002, "The functions of mucosal T cells in containing the indigenous commensal flora of the intestine", Cellular and molecular life sciences :CMLS, vol. 59, no. 12, pp. 2088-2096、Mazmanian, S.K., Liu, C.H., Tzianabos, A.O. & Kasper, D.L. 2005, "An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system", Cell, vol. 122, no. 1, pp. 107-118)。

本質的に微生物定着が影響を及ぼす、分泌型腸IgAの産生とははっきりと異なり(Chung, H. & Kasper, D.L. 2010, "Microbiota-stimulated immune mechanisms to maintain gut homeostasis", Current opinion in immunology, vol. 22, no. 4, pp. 455-460、Macpherson, A.J. 2006, "IgA adaptation to the presence of commensal bacteria in the intestine", Current topics in microbiology and immunology, vol. 308, pp. 117-136)、T細胞発生及び分化は、特定の片利共生微生物による定着を必要とすると考えられている。クロストリジウム属(Clostridium)種、とりわけ胞子形成分節型糸状菌SFB,segmented filamentous bacteria)が、腸及び結腸Th1、Th17及びTregの分化及び成熟に対する強力な刺激であると考えられている(Gaboriau-Routhiau, V., Rakotobe, S., Lecuyer, E., Mulder, I., Lan, A., Bridonneau, C., Rochet, V., Pisi, A., De Paepe, M., Brandi, G., Eberl, G., Snel, J., Kelly, D. & Cerf-Bensussan, N. 2009, "The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses", Immunity, vol. 31, no. 4, pp. 677-689、Ivanov, I.I., Atarashi, K., Manel, N., Brodie, E.L., Shima, T., Karaoz, U., Wei, D., Goldfarb, K.C., Santee, C.A., Lynch, S.V., Tanoue, T., Imaoka, A., Itoh, K., Takeda, K., Umesaki, Y., Honda, K. & Littman, D.R. 2009, "Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria", Cell, vol. 139, no. 3, pp. 485-498)。最近の研究では、クロストリジウムクラスターIV及びXIVa、及び改変Schaedlerフローラ(ASF,Altered Schaedler Flora)の細菌を含む他の腸内細菌が、Tregの新規生成誘導することができ、一方で、バクテロイデスフラギリス(Bacteroides fragilis)による単一の定着が、Tregの拡大を促進することにより、無菌マウスにおいてTh1/Th2不均衡是正できることが実証されている(Mazmanian, S.K., Liu, C.H., Tzianabos, A.O. & Kasper, D.L. 2005, "An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system", Cell, vol. 122, no. 1, pp. 107-118、Geuking, M.B., Cahenzli, J., Lawson, M.A., Ng, D.C., Slack, E., Hapfelmeier, S., McCoy, K.D. & Macpherson, A.J. 2011, "Intestinal bacterial colonization induces mutualistic regulatory T cell responses", Immunity, vol. 34, no. 5, pp. 794-806、Atarashi, K., Tanoue, T., Shima, T., Imaoka, A., Kuwahara, T., Momose, Y., Cheng, G., Yamasaki, S., Saito, T., Ohba, Y., Taniguchi, T., Takeda, K., Hori, S., Ivanov, I.I., Umesaki, Y., Itoh, K. & Honda, K. 2011, "Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species", Science (New York, N.Y.), vol. 331, no. 6015, pp. 337-341)。これらのデータは、他の常在腸内細菌の重要な免疫調節効果暗示する。明らかに、T細胞分化経路に対する片利共生細菌の効果は多様であり、すでに仮定されているように、特定の細菌に関連することが分かっているTLRリガンドアレイによる影響を受け得る(Nutsch, K.M. & Hsieh, C.S. 2012, "T cell tolerance and immunity to commensal bacteria", Current opinion in immunology, vol. 24, no. 4, pp. 385-391)。例えば、SFBがT細胞応答に影響を与える機構は現在未知であるが、フラジェリン遺伝子の存在を確認した最近のゲノム研究は、TLR5−フラジェリン相互作用を介して媒介された自然応答が重要であろうことを示唆している(Prakash, T., Oshima, K., Morita, H., Fukuda, S., Imaoka, A., Kumar, N., Sharma, V.K., Kim, S.W., Takahashi, M., Saitou, N., Taylor, T.D., Ohno, H., Umesaki, Y. & Hattori, M. 2011, "Complete genome sequences of rat and mouse segmented filamentous bacteria, a potent inducer of th17 cell differentiation", Cell host & microbe, vol. 10, no. 3, pp. 273-284、Sczesnak, A., Segata, N., Qin, X., Gevers, D., Petrosino, J.F., Huttenhower, C., Littman, D.R. & Ivanov, I.I. 2011, "The genome of th17 cell-inducing segmented filamentous bacteria reveals extensive auxotrophy and adaptations to the intestinal environment", Cell host & microbe, vol. 10, no. 3, pp. 260-272)。さらに、B.フラギリスのTreg増強効果が、PSA、及びTLR2シグナリング事象による媒介に関連付けられた(Round, J.L., Lee, S.M., Li, J., Tran, G., Jabri, B., Chatila, T.A. & Mazmanian, S.K. 2011, "The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota", Science (New York, N.Y.), vol. 332, no. 6032, pp. 974-977)。

微生物叢組成の劇的な変化が、炎症性腸疾患(IBD,inflammatory bowel disease)などの胃腸障害において報告されている。例えば、クロストリジウムクラスターXIVa細菌のレベルが、IBD患者において減少し、一方で大腸菌(E. coli)の数が増加し、これは、腸内での共生生物及び病原生物均衡シフトを示唆している(Frank, D.N., St Amand, A.L., Feldman, R.A., Boedeker, E.C., Harpaz, N. & Pace, N.R. 2007, "Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 34, pp. 13780-13785、Scanlan, P.D., Shanahan, F., O'Mahony, C. & Marchesi, J.R. 2006, "Culture-independent analyses of temporal variation of the dominant fecal microbiota and targeted bacterial subgroups in Crohn's disease", Journal of clinical microbiology, vol. 44, no. 11, pp. 3980-3988、Kang, S., Denman, S.E., Morrison, M., Yu, Z., Dore, J., Leclerc, M. & McSweeney, C.S. 2010, "Dysbiosis of fecal microbiota in Crohn's disease patients as revealed by a custom phylogenetic microarray", Inflammatory bowel diseases, vol. 16, no. 12, pp. 2034-2042、Machiels K., Joossens M., Sabino J., De Preter V., Arijs I., Ballet V., Claes K., Verhaegen J., Van Assche G., Rutgeerts P. & Vermeire S. 2013, "Predominant dysbiosis in patients with ulcerative colitis is different from Crohn's disease patients", Inflammatory Bowel Diseases. 8th Congress ofECCO, Feb 14-16, 2013)。興味深いことに、この微生物腸内毒素症はまた、Tエフェクター細胞集団の不均衡に関連付けられる。

ロゼブリア属は、フィルミクテス門の系統発生学的クラスターXIVaに属する。現在、ロゼブリア属内で、ロゼブリア・セシコラ(Roseburia cecicola)、ロゼブリア・ファエシス(Roseburia faecis)、ロゼブリア・ホミニス(Roseburia hominis)、ロゼブリア・インスチリス(Roseburia intestinalis)、ロゼブリア・イヌリニボランス(Roseburia inulinivorans)の5つの種が同定され、特徴付けられている(Stanton and Savage 1983、Duncan, S.H., Aminov, R.I., Scott, K.P., Louis, P., Stanton, T.B. & Flint, H.J. 2006, "Proposal of Roseburia faecis sp. nov., Roseburia hominis sp. nov. and Roseburia inulinivorans sp. nov., based on isolates from human faeces", International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, vol. 56, no. Pt 10, pp. 2437-2441)。これらの細菌は有鞭毛片利共生嫌気性生物であり、また主要なブチレート生体である(Duncan, S.H., Aminov, R.I., Scott, K.P., Louis, P., Stanton, T.B. & Flint, H.J. 2006, "Proposal of Roseburia faecis sp. nov., Roseburia hominis sp. nov. and Roseburia inulinivorans sp. nov., based on isolates from human faeces", International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, vol. 56, no. Pt 10, pp. 2437-2441)。ヒトの腸に定着しているこれらの細菌の正確な数は、正確に推定されていないが、ロゼブリア属種が、健康なヒトの腸内で優性であり、IBD患者において過小提示される(Machiels K., Joossens M., Sabino J., De Preter V., Arijs I., Ballet V., Claes K., Verhaegen J., Van Assche G., Rutgeerts P. & Vermeire S. 2013, "Predominant dysbiosis in patients with ulcerative colitis is different from Crohn's disease patients", Inflammatory Bowel Diseases. 8th Congress ofECCO, Feb 14-16, 2013)。

マウスの腸への定着及び適応関与する細菌遺伝子、特にフラジェリン、並びにロゼブリア属細菌による定着に応答している宿主免疫遺伝子役割が開示される。本発明者らは、R.ホミニス及びR.インテスチナリスなどのロゼブリア属菌の特定のフラジェリン構造が、他の有鞭毛腸内細菌に対して、上皮細胞樹状細胞の両方において異なるシグナリング応答を誘導することを示す。宿主適応応答、とりわけTreg応答を指向することにおける、TLR5−R.ホミニスなどのTLR5−ロゼブリア属菌相互作用の重要性が示される。本明細書に記載のR.ホミニスに対する完全ゲノム配列及び注釈が、GenBankにおいて受託番号CP003040(バージョン1)で示されている。本明細書に記載のR.インテスチナリス(16SrRNA遺伝子株L1−82に対するGenBank受託番号:AJ312385)に対して、参照ゲノム配列が、GenBankにおいて受託番号ABYJ02000000(バージョン2)で示されており、配列ABYJ02000001〜ABYJ02000409からなる。

概要

本発明は、対象における組織又は器官の炎症をモジュレートするのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞に関する。

目的

加えて、本明細書で使用される用語「医薬」は、治療的及び/又は有益な効果を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
3件
牽制数
1件

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請求項1

対象における組織又は器官の炎症をモジュレートするのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項2

ロゼブリア属フラジェリンが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、又は配列番号12、若しくはそのバリアントホモログ、断片又は誘導体と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、及びその組合せからなる群から選択され、ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列が、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、又は配列番号12、若しくはそのバリアント、ホモログ、断片、又は誘導体と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列;配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、又は配列番号11、若しくはそのバリアント、ホモログ、断片、又は誘導体と少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチド配列;及びその組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項3

組織又は器官の炎症を軽減する、請求項1又は2に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項4

組織又は器官の上皮細胞による炎症を軽減する、請求項3に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項5

上皮細胞が消化管の上皮細胞である、請求項4に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項6

対象におけるT細胞の産生をモジュレートするのに使用するためのロゼブリア属フラジェリン、又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞であって;好ましくは、対象における制御性T細胞の産生を増加する、ロゼブリア属フラジェリン、又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項7

免疫寛容修復するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項8

対象の免疫系を調節し、免疫寛容を修復するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項9

対象の適応免疫系を調節するのに使用するための、請求項8に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項10

対象の自然免疫系を調節するのに使用するための、請求項8に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項11

対象における、炎症性障害及び/又は自己免疫性障害である障害を治療するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項12

障害が対象の消化管又はその切片に影響を与える、請求項11に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項13

障害が、関節リウマチ乾癬多発性硬化症1型糖尿病セリアック病アトピー性皮膚炎鼻炎過敏性腸症候群(IBS)、大腸炎炎症性腸障害(IBD)、潰瘍性大腸炎嚢炎クローン病機能性消化不良アトピー性疾患壊死性腸炎、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項11に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項14

対象の組織又は器官における樹状細胞及び/又は上皮細胞をモジュレートするのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項15

樹状細胞及び/又は上皮細胞を活性化させる、請求項14に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項16

対象の1又は2以上の細胞におけるIL−10及び/又はTGFβの産生を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項17

IL−10の産生が樹状細胞による、請求項16に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項18

IL−10及び/又はTGFβの産生を上方調節する、請求項16又は17に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項19

対象の1又は2以上の細胞におけるCD40、I−A/I−E、CD317/BST−2、CD103、CD80、CD86、CD83及び/又はSiglec−H及び/又は同等種などの免疫応答及び抗原認識関与する細胞表面マーカーの産生を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項20

CD40、I−A/I−E、CD317/BST−2、CD103、CD80、CD86、CD83及び/又はSiglec−H及び/又は同等種などの免疫応答及び抗原認識に関与する細胞表面マーカーの産生が樹状細胞による、請求項19に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項21

CD40及び/又はI−A/I−Eの産生を上方調節する、請求項19又は20に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項22

対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上のI型FN遺伝子の発現を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項23

対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上の炎症誘発性遺伝子の発現を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項24

対象における腸内微生物叢を改善するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項25

対象における食欲を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項26

対象における食欲を刺激する、請求項24に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞。

請求項27

対象の血液におけるコレシストキニン(Cck)及び/又はグルカゴンGcg)のレベルが減少する、請求項25又は26に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項28

対象の1又は2以上の細胞におけるコレシストキニン(Cck)をコードする遺伝子の発現及び/又はグルカゴン(Gcg)をコードする遺伝子の発現を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項29

対象における消化管の健康状態を改善するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項30

カプセル化されている、請求項1〜29のいずれかに記載の、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項31

ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞と、薬学的に許容される賦形剤担体又は希釈剤とを含む医薬組成物

請求項32

ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞がカプセル化されている、請求項31に記載の医薬組成物。

請求項33

ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞と、栄養学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む栄養補助剤

請求項34

ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞がカプセル化されている、請求項33に記載の栄養補助剤。

請求項35

ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を含む飼料食品栄養補助食品、又は食品添加物

請求項36

カプセル化されている、請求項35に記載の飼料、食品、栄養補助食品、又は食品添加物。

請求項37

請求項31に記載の医薬組成物を製造する方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合するステップを含み、前記ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む前記宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む前記宿主細胞がカプセル化されていてもよい、前記方法。

請求項38

請求項33に記載の栄養補助剤を製造する方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリヌクレオチド配列、及び/又はベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を、栄養学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合するステップを含み、前記ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む前記宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む前記宿主細胞がカプセル化されていてもよい、前記方法。

請求項39

対象における組織又は器官の炎症をモジュレートする方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を対象に投与するステップを含み、前記対象における組織又は器官の炎症がモジュレートされる、前記方法。

請求項40

対象におけるT細胞の産生をモジュレートする方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、前記対象におけるT細胞、特に制御性T細胞の産生がモジュレートされる、前記方法。

請求項41

対象の免疫系を調節する方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、前記対象の免疫系が調節される、前記方法。

請求項42

対象における障害を治療する方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、前記障害が炎症性障害及び/又は自己免疫性障害である、前記方法。

請求項43

対象における樹状細胞及び/又は上皮細胞をモジュレートする方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、前記対象における樹状細胞及び/又は上皮細胞がモジュレートされる、前記方法。

請求項44

対象の1又は2以上の細胞におけるIL−10及び/又はTGFβの産生を調節する方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を対象に投与するステップを含み、前記対象の1又は2以上の細胞におけるIL−10及び/又はTGFβの産生が調節される、前記方法。

請求項45

対象の1又は2以上の細胞におけるCD40、I−A/I−E、CD317/BST−2、CD103、CD80、CD86、CD83及び/又はSiglec−H及び/又は同等種などの免疫応答及び抗原認識に関与する細胞表面マーカーの産生を調節する方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を対象に投与するステップを含み、前記対象の1又は2以上の細胞におけるCD40、I−A/I−E、CD317/BST−2、CD103、CD80、CD86、CD83及び/又はSiglec−H及び/又は同等種などの免疫応答及び抗原認識に関与する細胞表面マーカーの産生が調節される、前記方法。

請求項46

対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上のI型IFN遺伝子の発現を調節する方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、前記対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上のI型IFN遺伝子の発現が調節される、前記方法。

請求項47

対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上の炎症誘発性遺伝子の発現を調節する方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、前記対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上の炎症誘発性遺伝子の発現が調節される、前記方法。

請求項48

対象における腸内微生物叢を改善する方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、前記対象における腸内微生物叢が改善される、前記方法。

請求項49

対象における食欲を調節する方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、前記対象における食欲が調節される、前記方法。

請求項50

対象の1又は2以上の細胞におけるコレシストキニン(Cck)をコードする遺伝子の発現及び/又はグルカゴン(Gcg)をコードする遺伝子の発現を調節する方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、前記対象の1又は2以上の細胞におけるコレシストキニン(Cck)をコードする遺伝子の発現及び/又はグルカゴン(Gcg)をコードする遺伝子の発現が調節される、前記方法。

請求項51

対象における消化管の健康状態を改善する方法であって、前記方法が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、前記対象における消化管の健康状態が改善される、前記方法。

請求項52

対象における組織又は器官の炎症をモジュレートするための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。

請求項53

対象におけるT細胞の産生をモジュレートするための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。

請求項54

対象の免疫系を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。

請求項55

対象における障害の治療のための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用であって、前記障害が炎症性障害及び/又は自己免疫性障害である、前記使用。

請求項56

対象の組織又は器官における樹状細胞及び/又は上皮細胞をモジュレートするための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。

請求項57

対象の1又は2以上の細胞におけるIL−10及び/又はTGFβの産生を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。

請求項58

対象の1又は2以上の細胞におけるCD40及び/又はI−A/I−Eの産生を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。

請求項59

対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上のI型IFN遺伝子の発現を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。

請求項60

対象の1又は2以上の細胞における1又は2以上の炎症誘発性遺伝子の発現を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。

請求項61

対象における腸内微生物叢を改善するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。

請求項62

対象における食欲を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。

請求項63

対象の1又は2以上の細胞におけるコレシストキニン(Cck)をコードする遺伝子の発現及び/又はグルカゴン(Gcg)をコードする遺伝子の発現を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。

請求項64

対象における消化管の健康状態を改善するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。

請求項65

対象における免疫寛容を修復するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。

請求項66

対象における免疫寛容を修復する方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を投与するステップを含み、前記対象における免疫寛容が修復される、前記方法。

請求項67

実質的に本明細書に記載の使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞。

請求項68

実質的に本明細書に記載の、医薬組成物、又は栄養補助剤、又は飼料、食品、栄養補助食品若しくは食品添加物、又は医薬組成物を製造する方法、又は栄養組成物を製造する方法、又はロゼブリア属フラジェリン、及び/若しくは前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/若しくは前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/若しくは前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/若しくは前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞を使用する方法、又はロゼブリア属フラジェリン、及び/若しくは前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/若しくは前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/若しくは前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/若しくは前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞の使用。

技術分野

0001

本発明は、種々の治療及び栄養利用のための、ロゼブリア属(Roseburia)フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む細菌を含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む細菌を含む宿主細胞に関する。

背景技術

0002

ヒトの腸は、子宮内では無菌であると考えられるが、出生直後、種々の母親及び環境微生物曝露される。その後、出産様式、環境、食事及び宿主遺伝子型などの因子が影響を及ぼす、動的期間微生物定着及び遷移が起こり、それら因子の全てが、特に若年期に腸内微生物叢組成に対して強い影響を及ぼす。続いて微生物叢は安定化し、成人様となる(Spor, A., Koren, O. & Ley, R. 2011, "Unravelling the effects of the environment and host genotype on the gut microbiome", Nature reviews.Microbiology, vol. 9, no. 4, pp. 279-290)。ヒト腸内微生物叢は、2つの主要な細菌門バクテロイデス門(Bacteroidetes)及びフィルクテス門(Firmicutes)に実質的に属する、500〜1000を超える様々なフィロタイプを含む(Eckburg, P.B., Bik, E.M., Bernstein, C.N., Purdom, E., Dethlefsen, L., Sargent, M., Gill, S.R., Nelson, K.E. & Relman, D.A. 2005, "Diversity of the human intestinal microbial flora", Science (New York, N.Y.), vol. 308, no. 5728, pp. 1635-1638)。ヒトの腸の細菌定着から生じる共生関係成功により、種々の代謝、構造、保護及び他の有益な機能が得られる。定着した腸の増強された代謝活性は、そうでなければ消化されない食事成分が分解され、副産物遊離により宿主に対する重要な栄養源が得られることを確実にする。同様に、腸内微生物叢の免疫学的重要性が十分に認識されており、片利共生細菌の導入に続いて機能的に再構築される、障害のある免疫系を有する無菌動物において例示される(Macpherson, A.J., Hunziker, L., McCoy, K. & Lamarre, A. 2001, "IgAresponses in the intestinal mucosa against pathogenic and non-pathogenic microorganisms", Microbes and infection / Institut Pasteur, vol. 3, no. 12, pp. 1021-1035、Macpherson, A.J., Martinic, M.M. & Harris, N. 2002, "The functions of mucosal T cells in containing the indigenous commensal flora of the intestine", Cellular and molecular life sciences :CMLS, vol. 59, no. 12, pp. 2088-2096、Mazmanian, S.K., Liu, C.H., Tzianabos, A.O. & Kasper, D.L. 2005, "An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system", Cell, vol. 122, no. 1, pp. 107-118)。

0003

本質的に微生物定着が影響を及ぼす、分泌型腸IgAの産生とははっきりと異なり(Chung, H. & Kasper, D.L. 2010, "Microbiota-stimulated immune mechanisms to maintain gut homeostasis", Current opinion in immunology, vol. 22, no. 4, pp. 455-460、Macpherson, A.J. 2006, "IgA adaptation to the presence of commensal bacteria in the intestine", Current topics in microbiology and immunology, vol. 308, pp. 117-136)、T細胞発生及び分化は、特定の片利共生微生物による定着を必要とすると考えられている。クロストリジウム属(Clostridium)種、とりわけ胞子形成分節型糸状菌SFB,segmented filamentous bacteria)が、腸及び結腸Th1、Th17及びTregの分化及び成熟に対する強力な刺激であると考えられている(Gaboriau-Routhiau, V., Rakotobe, S., Lecuyer, E., Mulder, I., Lan, A., Bridonneau, C., Rochet, V., Pisi, A., De Paepe, M., Brandi, G., Eberl, G., Snel, J., Kelly, D. & Cerf-Bensussan, N. 2009, "The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses", Immunity, vol. 31, no. 4, pp. 677-689、Ivanov, I.I., Atarashi, K., Manel, N., Brodie, E.L., Shima, T., Karaoz, U., Wei, D., Goldfarb, K.C., Santee, C.A., Lynch, S.V., Tanoue, T., Imaoka, A., Itoh, K., Takeda, K., Umesaki, Y., Honda, K. & Littman, D.R. 2009, "Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria", Cell, vol. 139, no. 3, pp. 485-498)。最近の研究では、クロストリジウムクラスターIV及びXIVa、及び改変Schaedlerフローラ(ASF,Altered Schaedler Flora)の細菌を含む他の腸内細菌が、Tregの新規生成誘導することができ、一方で、バクテロイデスフラギリス(Bacteroides fragilis)による単一の定着が、Tregの拡大を促進することにより、無菌マウスにおいてTh1/Th2不均衡是正できることが実証されている(Mazmanian, S.K., Liu, C.H., Tzianabos, A.O. & Kasper, D.L. 2005, "An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system", Cell, vol. 122, no. 1, pp. 107-118、Geuking, M.B., Cahenzli, J., Lawson, M.A., Ng, D.C., Slack, E., Hapfelmeier, S., McCoy, K.D. & Macpherson, A.J. 2011, "Intestinal bacterial colonization induces mutualistic regulatory T cell responses", Immunity, vol. 34, no. 5, pp. 794-806、Atarashi, K., Tanoue, T., Shima, T., Imaoka, A., Kuwahara, T., Momose, Y., Cheng, G., Yamasaki, S., Saito, T., Ohba, Y., Taniguchi, T., Takeda, K., Hori, S., Ivanov, I.I., Umesaki, Y., Itoh, K. & Honda, K. 2011, "Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species", Science (New York, N.Y.), vol. 331, no. 6015, pp. 337-341)。これらのデータは、他の常在腸内細菌の重要な免疫調節効果暗示する。明らかに、T細胞分化経路に対する片利共生細菌の効果は多様であり、すでに仮定されているように、特定の細菌に関連することが分かっているTLRリガンドアレイによる影響を受け得る(Nutsch, K.M. & Hsieh, C.S. 2012, "T cell tolerance and immunity to commensal bacteria", Current opinion in immunology, vol. 24, no. 4, pp. 385-391)。例えば、SFBがT細胞応答に影響を与える機構は現在未知であるが、フラジェリン遺伝子の存在を確認した最近のゲノム研究は、TLR5−フラジェリン相互作用を介して媒介された自然応答が重要であろうことを示唆している(Prakash, T., Oshima, K., Morita, H., Fukuda, S., Imaoka, A., Kumar, N., Sharma, V.K., Kim, S.W., Takahashi, M., Saitou, N., Taylor, T.D., Ohno, H., Umesaki, Y. & Hattori, M. 2011, "Complete genome sequences of rat and mouse segmented filamentous bacteria, a potent inducer of th17 cell differentiation", Cell host & microbe, vol. 10, no. 3, pp. 273-284、Sczesnak, A., Segata, N., Qin, X., Gevers, D., Petrosino, J.F., Huttenhower, C., Littman, D.R. & Ivanov, I.I. 2011, "The genome of th17 cell-inducing segmented filamentous bacteria reveals extensive auxotrophy and adaptations to the intestinal environment", Cell host & microbe, vol. 10, no. 3, pp. 260-272)。さらに、B.フラギリスのTreg増強効果が、PSA、及びTLR2シグナリング事象による媒介に関連付けられた(Round, J.L., Lee, S.M., Li, J., Tran, G., Jabri, B., Chatila, T.A. & Mazmanian, S.K. 2011, "The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota", Science (New York, N.Y.), vol. 332, no. 6032, pp. 974-977)。

0004

微生物叢組成の劇的な変化が、炎症性腸疾患(IBD,inflammatory bowel disease)などの胃腸障害において報告されている。例えば、クロストリジウムクラスターXIVa細菌のレベルが、IBD患者において減少し、一方で大腸菌(E. coli)の数が増加し、これは、腸内での共生生物及び病原生物均衡シフトを示唆している(Frank, D.N., St Amand, A.L., Feldman, R.A., Boedeker, E.C., Harpaz, N. & Pace, N.R. 2007, "Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 34, pp. 13780-13785、Scanlan, P.D., Shanahan, F., O'Mahony, C. & Marchesi, J.R. 2006, "Culture-independent analyses of temporal variation of the dominant fecal microbiota and targeted bacterial subgroups in Crohn's disease", Journal of clinical microbiology, vol. 44, no. 11, pp. 3980-3988、Kang, S., Denman, S.E., Morrison, M., Yu, Z., Dore, J., Leclerc, M. & McSweeney, C.S. 2010, "Dysbiosis of fecal microbiota in Crohn's disease patients as revealed by a custom phylogenetic microarray", Inflammatory bowel diseases, vol. 16, no. 12, pp. 2034-2042、Machiels K., Joossens M., Sabino J., De Preter V., Arijs I., Ballet V., Claes K., Verhaegen J., Van Assche G., Rutgeerts P. & Vermeire S. 2013, "Predominant dysbiosis in patients with ulcerative colitis is different from Crohn's disease patients", Inflammatory Bowel Diseases. 8th Congress ofECCO, Feb 14-16, 2013)。興味深いことに、この微生物腸内毒素症はまた、Tエフェクター細胞集団の不均衡に関連付けられる。

0005

ロゼブリア属は、フィルミクテス門の系統発生学的クラスターXIVaに属する。現在、ロゼブリア属内で、ロゼブリア・セシコラ(Roseburia cecicola)、ロゼブリア・ファエシス(Roseburia faecis)、ロゼブリア・ホミニス(Roseburia hominis)、ロゼブリア・インスチリス(Roseburia intestinalis)、ロゼブリア・イヌリニボランス(Roseburia inulinivorans)の5つの種が同定され、特徴付けられている(Stanton and Savage 1983、Duncan, S.H., Aminov, R.I., Scott, K.P., Louis, P., Stanton, T.B. & Flint, H.J. 2006, "Proposal of Roseburia faecis sp. nov., Roseburia hominis sp. nov. and Roseburia inulinivorans sp. nov., based on isolates from human faeces", International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, vol. 56, no. Pt 10, pp. 2437-2441)。これらの細菌は有鞭毛片利共生嫌気性生物であり、また主要なブチレート生体である(Duncan, S.H., Aminov, R.I., Scott, K.P., Louis, P., Stanton, T.B. & Flint, H.J. 2006, "Proposal of Roseburia faecis sp. nov., Roseburia hominis sp. nov. and Roseburia inulinivorans sp. nov., based on isolates from human faeces", International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, vol. 56, no. Pt 10, pp. 2437-2441)。ヒトの腸に定着しているこれらの細菌の正確な数は、正確に推定されていないが、ロゼブリア属種が、健康なヒトの腸内で優性であり、IBD患者において過小提示される(Machiels K., Joossens M., Sabino J., De Preter V., Arijs I., Ballet V., Claes K., Verhaegen J., Van Assche G., Rutgeerts P. & Vermeire S. 2013, "Predominant dysbiosis in patients with ulcerative colitis is different from Crohn's disease patients", Inflammatory Bowel Diseases. 8th Congress ofECCO, Feb 14-16, 2013)。

0006

マウスの腸への定着及び適応関与する細菌遺伝子、特にフラジェリン、並びにロゼブリア属細菌による定着に応答している宿主免疫遺伝子役割が開示される。本発明者らは、R.ホミニス及びR.インテスチナリスなどのロゼブリア属菌の特定のフラジェリン構造が、他の有鞭毛腸内細菌に対して、上皮細胞樹状細胞の両方において異なるシグナリング応答を誘導することを示す。宿主適応応答、とりわけTreg応答を指向することにおける、TLR5−R.ホミニスなどのTLR5−ロゼブリア属菌相互作用の重要性が示される。本明細書に記載のR.ホミニスに対する完全ゲノム配列及び注釈が、GenBankにおいて受託番号CP003040(バージョン1)で示されている。本明細書に記載のR.インテスチナリス(16SrRNA遺伝子株L1−82に対するGenBank受託番号:AJ312385)に対して、参照ゲノム配列が、GenBankにおいて受託番号ABYJ02000000(バージョン2)で示されており、配列ABYJ02000001〜ABYJ02000409からなる。

先行技術

0007

Spor, A., Koren, O. & Ley, R. 2011, "Unravelling the effects of the environment and host genotype on the gut microbiome", Nature reviews.Microbiology, vol. 9, no. 4, pp. 279-290
Eckburg, P.B., Bik, E.M., Bernstein, C.N., Purdom, E., Dethlefsen, L., Sargent, M., Gill, S.R., Nelson, K.E. & Relman, D.A. 2005, "Diversity of the human intestinal microbial flora", Science (New York, N.Y.), vol. 308, no. 5728, pp. 1635-1638
Macpherson, A.J., Hunziker, L., McCoy, K. & Lamarre, A. 2001, "IgAresponses in the intestinal mucosa against pathogenic and non-pathogenic microorganisms", Microbes and infection / Institut Pasteur, vol. 3, no. 12, pp. 1021-1035
Macpherson, A.J., Martinic, M.M. & Harris, N. 2002, "The functions of mucosal T cells in containing the indigenous commensal flora of the intestine", Cellular and molecular life sciences :CMLS, vol. 59, no. 12, pp. 2088-2096
Mazmanian, S.K., Liu, C.H., Tzianabos, A.O. & Kasper, D.L. 2005, "An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system", Cell, vol. 122, no. 1, pp. 107-118
Chung, H. & Kasper, D.L. 2010, "Microbiota-stimulated immune mechanisms to maintain gut homeostasis", Current opinion in immunology, vol. 22, no. 4, pp. 455-460
Macpherson, A.J. 2006, "IgA adaptation to the presence of commensal bacteria in the intestine", Current topics in microbiology and immunology, vol. 308, pp. 117-136
Gaboriau-Routhiau, V., Rakotobe, S., Lecuyer, E., Mulder, I., Lan, A., Bridonneau, C., Rochet, V., Pisi, A., De Paepe, M., Brandi, G., Eberl, G., Snel, J., Kelly, D. & Cerf-Bensussan, N. 2009, "The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses", Immunity, vol. 31, no. 4, pp. 677-689
Ivanov, I.I., Atarashi, K., Manel, N., Brodie, E.L., Shima, T., Karaoz, U., Wei, D., Goldfarb, K.C., Santee, C.A., Lynch, S.V., Tanoue, T., Imaoka, A., Itoh, K., Takeda, K., Umesaki, Y., Honda, K. & Littman, D.R. 2009, "Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria", Cell, vol. 139, no. 3, pp. 485-498
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Atarashi, K., Tanoue, T., Shima, T., Imaoka, A., Kuwahara, T., Momose, Y., Cheng, G., Yamasaki, S., Saito, T., Ohba, Y., Taniguchi, T., Takeda, K., Hori, S., Ivanov, I.I., Umesaki, Y., Itoh, K. & Honda, K. 2011, "Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species", Science (New York, N.Y.), vol. 331, no. 6015, pp. 337-341
Nutsch, K.M. & Hsieh, C.S. 2012, "T cell tolerance and immunity to commensal bacteria", Current opinion in immunology, vol. 24, no. 4, pp. 385-391
Prakash, T., Oshima, K., Morita, H., Fukuda, S., Imaoka, A., Kumar, N., Sharma, V.K., Kim, S.W., Takahashi, M., Saitou, N., Taylor, T.D., Ohno, H., Umesaki, Y. & Hattori, M. 2011, "Complete genome sequences of rat and mouse segmented filamentous bacteria, a potent inducer of th17 cell differentiation", Cell host & microbe, vol. 10, no. 3, pp. 273-284
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Round, J.L., Lee, S.M., Li, J., Tran, G., Jabri, B., Chatila, T.A. & Mazmanian, S.K. 2011, "The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota", Science (New York, N.Y.), vol. 332, no. 6032, pp. 974-977
Frank, D.N., St Amand, A.L., Feldman, R.A., Boedeker, E.C., Harpaz, N. & Pace, N.R. 2007, "Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 34, pp. 13780-13785
Scanlan, P.D., Shanahan, F., O'Mahony, C. & Marchesi, J.R. 2006, "Culture-independent analyses of temporal variation of the dominant fecal microbiota and targeted bacterial subgroups in Crohn's disease", Journal of clinical microbiology, vol. 44, no. 11, pp. 3980-3988
Kang, S., Denman, S.E., Morrison, M., Yu, Z., Dore, J., Leclerc, M. & McSweeney, C.S. 2010, "Dysbiosis of fecal microbiota in Crohn's disease patients as revealed by a custom phylogenetic microarray", Inflammatory bowel diseases, vol. 16, no. 12, pp. 2034-2042
Machiels K., Joossens M., Sabino J., De Preter V., Arijs I., Ballet V., Claes K., Verhaegen J., Van Assche G., Rutgeerts P. & Vermeire S. 2013, "Predominant dysbiosis in patients with ulcerative colitis is different from Crohn's disease patients", Inflammatory Bowel Diseases. 8th Congress ofECCO, Feb 14-16, 2013
Stanton and Savage 1983
Duncan, S.H., Aminov, R.I., Scott, K.P., Louis, P., Stanton, T.B. & Flint, H.J. 2006, "Proposal of Roseburia faecis sp. nov., Roseburia hominis sp. nov. and Roseburia inulinivorans sp. nov., based on isolates from human faeces", International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, vol. 56, no. Pt 10, pp. 2437-2441

発明が解決しようとする課題

0008

驚くべきことに、本発明者らは、ロゼブリア属フラジェリンタンパク質が、免疫応答モジュレートする上で重要であることを発見した。

0009

さらに、本発明者らは、驚くべきことに、ロゼブリア・ホミニス又はロゼブリア・インテスチナリスから誘導され、又は誘導可能であるフラジェリンタンパク質が、免疫応答をモジュレートする上で重要であることを発見した。

課題を解決するための手段

0010

本発明は、対象における(腸などの)組織又は器官の炎症をモジュレートするのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0011

別の態様において、本発明は、対象におけるT細胞(例えば、TLR5を発現可能な制御性T細胞などの制御性T細胞)の産生をモジュレートするのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0012

本発明は、免疫寛容修復するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0013

さらなる態様において、本発明は、対象の免疫系を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0014

別の態様において、本発明は、対象における障害を治療するのに使用するための、前記障害が炎症性障害及び/又は自己免疫性障害である、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0015

本発明は、別の態様において、対象の組織又は器官における(骨髄樹状細胞などの)樹状細胞及び/又は上皮細胞をモジュレートするのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0016

本発明は、さらなる態様において、対象の1又は2以上の細胞におけるIL−10及び/又はTGFβの産生を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0017

さらなる態様において、本発明は、対象の1又は2以上の細胞におけるCD40、I−A/I−E、CD317/BST−2、CD103、CD80、CD86、CD83及び/又はSiglec−H及び/又は同等種などの免疫応答及び抗原認識に関与する細胞表面マーカーの産生を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0018

別の態様において、本発明は、対象の1又は2以上の細胞における、1又は2以上のI型FN遺伝子(例えば、IFN−β1、IFN−β3、Ifi202b、Ifi203、IFI44、IFTI、MXI、OASI、OAS2、OAS3、OASL、Irf3及びIrf4からなる群から選択される1又は2以上の遺伝子であるが、これらに制限されない)の発現を調節する(例えば、下方調節する)のに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0019

本発明は、さらなる態様において、対象の1又は2以上の細胞における、1又は2以上の炎症誘発性遺伝子(例えば、IL1−β、IL4、IL5、IL6、IL8、IL12、IL13、IL17、IL21、IL22、IL23、IL27、IFNγ、CCL2、CCL3、CCL5、CCL20、CXCL5、CXCL10、CXCL12、CXCL13及びTNF−αからなる群から選択される1又は2以上の遺伝子であるが、これらに制限されない)の発現を調節する(例えば、下方調節する)のに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0020

本発明は、別の態様において、対象における腸内微生物叢を改善するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0021

別の態様において、本発明は、対象における食欲を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0022

さらなる態様において、本発明は、対象の1又は2以上の細胞におけるコレシストキニン(Cck)をコードする遺伝子の発現及び/又はグルカゴンGcg)をコードする遺伝子の発現を調節する(例えば、下方調節する)のに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0023

本発明は、さらなる態様において、対象における消化管健康状態を改善するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0024

本発明は、別の態様において、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌と、薬学的に許容される賦形剤担体又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。

0025

別の態様において、本発明は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌と、栄養学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む栄養補助剤に関する。

0026

さらなる態様において、本発明は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を含む飼料食品栄養補助食品、又は食品添加物に関する。

0027

本発明は、さらなる態様において、本発明による医薬組成物を製造する方法(process)であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合することを含み、前記ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ベクター、及び/又は前記ベクターを含む前記宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む前記宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)前記ロゼブリア属菌がカプセル化されていてもよい、方法に関する。

0028

さらなる態様において、本発明は、本発明による栄養補助剤を製造する方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を、栄養学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合することを含み、前記ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ベクター、及び/又は前記ベクターを含む前記宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む前記宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)前記ロゼブリア属菌がカプセル化されていてもよい、方法に関する。

0029

別の態様において、本発明は、対象における(腸などの)組織又は器官の炎症をモジュレートする方法(method)であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を対象に投与することを含み、対象における(腸などの)組織又は器官の炎症がモジュレートされる、方法に関する。

0030

本発明は、別の態様において、対象におけるT細胞(例えば、TLR5を発現可能な制御性T細胞などの制御性T細胞)の産生をモジュレートする方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を投与することを含み、対象におけるT細胞(例えば、TLR5を発現可能な制御性T細胞などの制御性T細胞)の産生がモジュレートされる、方法に関する。

0031

本発明は、さらなる態様において、対象の免疫系を調節する方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を投与することを含み、対象の免疫系が調節される、方法に関する。

0032

さらなる態様において、本発明は、対象における障害を治療する方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を投与することを含み、前記障害は、炎症性障害及び/又は自己免疫性障害である、方法に関する。

0033

別の態様において、本発明は、対象における(骨髄樹状細胞などの)樹状細胞及び/又は上皮細胞をモジュレートする方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を投与することを含み、対象における(骨髄樹状細胞などの)樹状細胞及び/又は上皮細胞がモジュレートされる、方法に関する。

0034

さらなる態様において、本発明は、対象の1又は2以上の細胞におけるIL−10及び/又はTGFβの産生を調節する方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を対象に投与することを含み、対象の1又は2以上の細胞におけるIL−10及び/又はTGFβの産生がモジュレートされる、方法に関する。

0035

本発明は、別の態様において、対象の1又は2以上の細胞におけるCD40、I−A/I−E、CD317/BST−2、CD103、CD80、CD86、CD83及び/又はSiglec−H及び/又は同等種などの免疫応答及び抗原認識に関与する細胞表面マーカーの産生を調節する方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を対象に投与することを含み、対象の1又は2以上の細胞におけるCD40、I−A/I−E、CD317/BST−2、CD103、CD80、CD86、CD83及び/又はSiglec−H及び/又は同等種などの免疫応答及び抗原認識に関与する細胞表面マーカーの産生が調節される、方法に関する。

0036

別の態様において、本発明は、対象の1又は2以上の細胞における、1又は2以上のI型IFN遺伝子(例えば、IFN−β1、IFN−β3、Ifi202b、Ifi203、IFI44、IFTI、MXI、OASI、OAS2、OAS3、OASL、Irf3及びIrf4からなる群から選択される1又は2以上の遺伝子であるが、これらに制限されない)の発現を調節する(例えば下方調節する)方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を投与することを含み、対象の1又は2以上の細胞における、1又は2以上のI型IFN遺伝子(例えば、IFN−β1、IFN−β3、Ifi202b、Ifi203、IFI44、IFTI、MXI、OASI、OAS2、OAS3、OASL、Irf3及びIrf4からなる群から選択される1又は2以上の遺伝子であるが、これらに制限されない)の発現が調節される、方法に関する。

0037

さらなる態様において、本発明は、対象の1又は2以上の細胞における、1又は2以上の炎症誘発性遺伝子(例えば、IL1−β、IL4、IL5、IL6、IL8、IL12、IL13、IL17、IL21、IL22、IL23、IL27、IFNγ、CCL2、CCL3、CCL5、CCL20、CXCL5、CXCL10、CXCL12、CXCL13及びTNF−αからなる群から選択される1又は2以上の遺伝子であるが、これらに制限されない)の発現を調節する(例えば、下方調節する)方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を投与することを含み、対象の1又は2以上の細胞における、1又は2以上の炎症誘発性遺伝子(例えば、IL1−β、IL4、IL5、IL6、IL8、IL12、IL13、IL17、IL21、IL22、IL23、IL27、IFNγ、CCL3、CCL5、CCL20、CXCL5、CXCL10、CXCL12、CXCL13及びTNF−αからなる群から選択される1又は2以上の遺伝子であるが、これらに制限されない)の発現が調節される、方法に関する。

0038

本発明は、さらなる態様において、対象における腸内微生物叢を改善する方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を投与することを含み、対象における腸内微生物叢が改善される、方法に関する。

0039

別の態様において、本発明は、対象における食欲を調節する方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を投与することを含み、対象における食欲が調節される、方法に関する。

0040

本発明は、別の態様において、対象の1又は2以上の細胞におけるコレシストキニン(Cck,cholecystokinin)をコードする遺伝子の発現及び/又はグルカゴン(Gcg,glucagon)をコードする遺伝子の発現を調節する(例えば、下方調節する)方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を投与することを含み、対象の1又は2以上の細胞におけるコレシストキニン(Cck)をコードする遺伝子の発現及び/又はグルカゴン(Gcg)をコードする遺伝子の発現が調節される、方法に関する。

0041

さらなる態様において、本発明は、対象における消化管の健康状態を改善する方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を投与することを含み、対象における消化管の健康状態が改善される、方法に関する。

0042

本発明は、さらなる態様において、対象における組織又は(腸などの)器官の炎症をモジュレートするための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用に関する。

0043

本発明は、別の態様において、対象におけるT細胞(例えば、TLR5を発現可能な制御性T細胞などの制御性T細胞)の産生をモジュレートするための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用に関する。

0044

さらなる態様において、本発明は、対象の免疫系を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用に関する。

0045

本発明は、さらなる態様において、対象における障害の治療のための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用であって、前記障害が炎症性障害及び/又は自己免疫性障害である、使用に関する。

0046

本発明は、別の態様において、対象の組織又は器官における(骨髄樹状細胞などの)樹状細胞及び/又は上皮細胞をモジュレートするための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用に関する。

0047

別の態様において、本発明は、対象の1又は2以上の細胞におけるIL−10及び/又はTGFβの産生を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用に関する。

0048

本発明は、さらなる態様において、対象の1又は2以上の細胞におけるCD40、I−A/I−E、CD317/BST−2、CD103、CD80、CD86、CD83及び/又はSiglec−H及び/又は同等種などの免疫応答及び抗原認識に関与する細胞表面マーカーの産生を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用に関する。

0049

さらなる態様において、本発明は、対象の1又は2以上の細胞における、1又は2以上のI型IFN遺伝子(例えば、IFN−β1、IFN−β3、Ifi202b、Ifi203、IFI44、IFTI、MXI、OASI、OAS2、OAS3、OASL、Irf3及びIrf4からなる群から選択される1又は2以上の遺伝子であるが、これらに制限されない)の発現を調節する(例えば、下方調節する)ための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用に関する。

0050

別の態様において、本発明は、対象の1又は2以上の細胞における、1又は2以上の炎症誘発性遺伝子(例えば、IL1−β、IL4、IL5、IL6、IL8、IL12、IL13、IL17、IL21、IL22、IL23、IL27、IFNγ、CCL2、CCL3、CCL5、CCL20、CXCL5、CXCL10、CXCL12、CXCL13及びTNF−αからなる群から選択される1又は2以上の遺伝子であるが、これらに制限されない)の発現を調節する(例えば、下方調節する)ための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用に関する。

0051

本発明は、さらなる態様において、対象における腸内微生物叢を改善するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用に関する。

0052

本発明は、別の態様において、対象における食欲を調節するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用に関する。

0053

本発明は、さらなる態様において、対象の1又は2以上の細胞におけるコレシストキニン(Cck)をコードする遺伝子の発現及び/又はグルカゴン(Gcg)をコードする遺伝子の発現を調節する(例えば、下方調節する)ための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用に関する。

0054

本発明は、別の態様において、対象における消化管の健康状態を改善するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用に関する。

0055

別の態様において、本発明は、医薬における使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用に関する。

0056

さらなる態様において、本発明は、免疫寛容を修復することにおける使用のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0057

別の態様において、本発明は、対象における免疫寛容を修復するための医薬の製造のための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌の使用に関する。

0058

本発明は、別の態様において、対象における免疫寛容を修復する方法であって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌を投与することを含み、対象における免疫寛容が修復される、方法に関する。

図面の簡単な説明

0059

R.ホミニスゲノムの配列及び注釈。R.ホミニスA2−183の完全ゲノム配列を生成した。これは、4つのリボソームオペロン、66個のRNA及び3,273個の予測タンパク質を有する、単一の3,592,125bp染色体によって表される。(A)プライマーが標的とする領域中に示されたPCR実験(表S1)の位置を有するR.ホミニス環状ゲノムマップ外側トラック0から開始したゲノムマップ上のトラックは以下の通りである。トラック0(青色)−番号付けした目盛によって示されるリアルタイムPCR実験。トラック1(淡青色)−フォワードCDS。トラック2(淡青色)−リバースCDS。トラック3(灰色)−rRNA。トラック4(緑色)−tRNA。トラック5(赤色)−リアルタイムPCRが標的とするSTSマーキング領域グラフ1−GC含量。グラフ2−GCバイアス。(B)R.ホミニスゲノムの機能的注釈は、最大数の遺伝子が、炭水化物タンパク質代謝及びアミノ酸及び誘導体に属することを示す。
R.ホミニスは、運動性、モビリゼーション及び走化性上方調節することによって、腸内環境に応答する。無菌GF C3H/HeN雄マウスに、28日間、強制飼養によってR.ホミニス培養液を与え、無菌対照動物と比較した。14日目及び28日目に、R.ホミニス処置動物(N=5)及び対照動物(N=4)を犠牲死させ、回腸、結腸及び盲腸回収した。(A)コンジュゲーション/モビリゼーション輸送に関与する遺伝子のリアルタイムPCR検証。(B)運動性及び走化性に関与する遺伝子のリアルタイムPCR検証。(C)UV照射標準マウス食餌の存在下、インビトロにて増殖したR.ホミニスの、アフィニティー精製Fla1抗体、Fla2特異的抗血清及び抗DNAギラーゼA抗体で免疫染色したウエスタンブロットレーン1:食餌なし、レーン2:0.01g食餌/R.ホミニス培養液10mL、レーン3:0.02g食餌/10mL、レーン4:0.05g食餌/10mL、レーン5:0.1g食餌/10mL、レーン6:0.2g食餌/10mL、レーン7:0.5g食餌/10mL、レーン8:1g食餌/10mL)。鞭毛(黒矢印)を示している電子顕微鏡EM写真。定着マウスの内腔成分から、及びFlaA1及びFlaA2特異的抗血清を用いてインビトロで増殖したR.ホミニスからの細菌に対して実施した免疫細胞化学。本来の倍率×1000。(D)ブチレート代謝に関与する遺伝子のリアルタイムPCR検証。(E)ヒト腸上皮細胞へのインビトロ曝露の間の、R.ホミニス転写物のリアルタイムPCR解析リアルタイムPCR結果は、倍数変化として表す。*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001。
R.ホミニスとの単一連関後、マウス腸内に示差的に発現した転写物の同定。(A)GF(N=4)に対して、R.ホミニス定着マウス(N=5)中の、示差的に発現した遺伝子のアフィメトリックスマイクロアレイ解析棒グラフは、14及び28日後、より高く、及びより低く発現した遺伝子の数を表している。(B)14日目及び28日目にて、GFとR.ホミニス定着マウス間の機能的有意差を有する、示差的に発現した遺伝子から生成したヒートマップ。(C)R.ホミニス定着とGFマウスとの間で有意に異なることを示した遺伝子のリアルタイムPCR検証。リアルタイムPCR結果は、倍数変化として表す。*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001。
ロゼブリア・ホミニスによる、FoxP3+Treg細胞の誘導。R.ホミニスで14日間処置した従来のC3H/HeNの固有層対照とR.ホミニス処置との間P=0.0425)及び腸間膜リンパ節(P=0.0683)中のFoxP3+Treg細胞のフローサイトメトリー解析。
結腸T細胞マーカーが、R.ホミニス単一定着によって有意に誘導される。(A)無菌及びR.ホミニス単一定着C3H/HeN(N=8)及びC57Bl/6(N=3)マウスにおける、抗CD3及び抗FoxP3での上行結腸固有層細胞の免疫蛍光解析。(B)GF及びR.ホミニス処置C3H/HeNマウスの上行結腸における、(i)抗Ly6G、(ii)抗CD11b、(iii)抗CD3及び(iv)抗CD3と抗FoxP3で標識した、固有層細胞の免疫蛍光解析。GFマウス(N=7〜8)及びR.ホミニス処置マウス(N=8〜10)における、視野あたりの陽性細胞数として表すデータ。*P<0.05。本来の倍率×630。
R.ホミニスフラジェリンRH1は、腸上皮細胞及びマウス骨髄誘導樹状細胞において特定の効果を有する。(A)異なる細菌フラジェリン、サルモネラエンテリティディス(Salmonella enteritidis)(SE)、大腸菌K12(EC)、RH1及びRH2で処置したCaco−2腸上皮細胞(N=1)中の、示差的に発現した遺伝子から発生したヒートマップ。(B)従来のC3H/HeN、対照(青色)からの、フローサイトメトリーによって決定した、組換えフラジェリン(SE、K12、RH1、RH2、緑色)との24時間インキュベーション後の、CD11c+B220+CD317+Flt3L−誘導樹状細胞による、(i)CD40、(ii)I−A/I−E及び(iii)CD103の発現。ヒストグラムは、3つの実験からのデータを示す。(C)それぞれCD11c+B220+CD317+細胞及びCD11c+CD11b+B220−細胞上でゲーティングした従来のC3H/HeNからの、組換えフラジェリン(SE、K12、RH1、RH2)処置Flt3L−及びGMCSF−誘導樹状細胞集団頻度。総、生及びシングレット細胞の百分率、3つの実験からの平均値±SEMとして表したデータ。(D)サイトカインIL−10及びIL−12のタンパク質発現を、C3H/HeN及びC57Bl/6から誘導した、対照(未刺激DC;N=3)及びRH1処置DC(N=3)からの上清中の、CBAによって測定した。データは、平均値±SDで表す。***P<0.001。(E)無菌及びR.ホミニス単一定着TLR5KOマウス(N=2)中の、上行結腸固有層細胞の、抗CD3及び抗FoxP3での免疫蛍光標識の定量解析
R.ホミニスは、大腸炎の実験モデルにおける炎症を弱める。22匹の雌C57BL/6マウスを使用して、DSS誘導大腸炎の間の、R.ホミニスの治療効果査定した。処置したマウスには、14日間、109CFUのR.ホミニスを毎日投与した。8日目から、マウスに、その飲み水中DSSを6日間与えた。動物を14日目に安楽死させ、腸組織サンプリングを実施した。(A)未処置DSSマウス(N=8)は、対照マウス(N=4)と比較して、全ての遺伝子の強力な上昇を有し、一方で、示差的な遺伝子発現は、R.ホミニス処置動物(N=10)にてより低かった。リアルタイムPCR結果を、倍数変化として示した。***P<0.001。(B)該グレードにて視野の平均百分率として示した、組織病理学的組織スコアリング。DSS処置は、グレード0、2、3及び4にて、全ての視野を有意に変えた。R.ホミニスは、グレード4病理に対する%視野を有意に減少させ(P=0.02)、グレード0に対して%視野を増加させた。データを、平均値±SDとして表す。(C)対照、DSS処置及びDSS/R.ホミニス処置IL−10KO動物の上行結腸(ヘマトキシリンエオシン染色)。示した画像は、各処置群からの代表的処視野である。本来の倍率×100。[補足図]
R.ホミニスは、単一定着マウスの上行結腸に優先的に定着する。(A)R.ホミニスは、A2−183(R.ホミニス特異的プローブFITC)、Eub338(ユニバーサル16Sプローブ;Cy3)及びDAPI(核;青色)を用いてFISHによって検出した、宿主上皮細胞への細菌の近接した連関で、マウス腸の上行結腸に定着する。A2−183+Eub338及びEub338+DAPIの重ね合わせも示す。赤色チャネルに対するガンマを、標識化された細菌を示すために、Eub338+DAPI重ね合わせにて増加させた。本来の倍率×630。(B)R.ホミニス特異的プライマーを用いるPCRが、定着後DNA中で強い陽性シグナルを示し、一方でGF動物の糞は、任意の細菌の存在に対して陰性であった。(C)R.ホミニス/g糞の定着レベルを示しているリアルタイムPCR解析。糞から単離した細菌DNAを、培養液中で増殖したR.ホミニスの公知の標準濃度に対して比較した。同様の細菌レベルが、全ての単一定着マウス中で検出され、およそ1×1010細菌/g糞であった。試験したGF動物の糞は、任意の細菌の存在に対して陰性であった。
上行結腸において、28日目に上方調節された遺伝子上で実施した遺伝子オントロジー解析。データの遺伝子オントロジー(GO)に基づく機能的通訳を、DAVID(http://david.abcc.ncifcrf.gov)を用いて実施した。有意に濃縮されたGO条件を見つけるために、有意に異なる転写物(P<0.05)を、GOカテゴリー生物学的過程」に配置した。「アクチン重合」(GO:0030041)と、「I−カッパキナーゼ/NF−カッパBカスケードの負の調節」(GO:0043124)に対するGO生物学的過程が影響を受けた。
大腸菌との単一連関後、マウス腸内で示差的に発現した転写物の同定。(A)ある期間にわたる大腸菌及びR.ホミニス定着マウスにおける示差的に発現された遺伝子のアフィメトリックスマイクロアレイ解析。棒グラフは、それぞれ22及び28日後に、より高く、及びより低く発現した遺伝子数を表す。(B)22日目対10日目での、大腸菌定着マウス中、機能的有意差を有して示差的に発現した遺伝子から作製されたヒートマップ。
R.ホミニスとの単一連関後、TLR5KOマウス腸内で示差的に発現した転写物の同定。(A)28日目での、R.ホミニス定着TLR5KO(N=3)及び野生型マウス(N=3)の上行結腸中の、示差的に発現した遺伝子から生成したヒートマップ。(B)28日目での、R.ホミニス定着TLR5KO及び野生型マウスの上行結腸中の、示差的に発現した免疫関連遺伝子から生成したヒートマップ。(C)28日目での、R.ホミニス定着TLR5KO及び野生型マウスの回腸中に示差的に発現した遺伝子から生成したヒートマップ。(D)28日目での、R.ホミニス定着TLR5KO及び野生型マウスの回腸中に示差的に発現した免疫関連遺伝子から生成したヒートマップ。
上行結腸中、28日目で下方調節された遺伝子上で実施した遺伝子オントロジー解析。「食物に対する応答の負の調節」(GO:0032096)、「食欲の負の調節」(GO:0032099)及び「カテコールアミン分泌の調節」(GO:0050433)などの、食欲調節に関与したGO生物学的過程がもっとも影響を受けた。
R.ホミニス定着は、満腹遺伝子及び体重に影響を与える。乾燥体重及び脂質枝肉解析を実施した。(A)R.ホミニス関連マウスの乾燥枝肉重量は、GF動物に比べて有意に重かった。(B)枝肉脂質解析は、総肥満がまた、14日目における、R.ホミニス処置動物において有意に高かったことを示した。データは平均値±SDで示す。
細胞溶解不溶性の組換えフラジェリンをクローニングするために使用した、クローニングベクターpCR-Blunt II-TOPOの表示。これは、平滑末端PCR産物の高効率DNAクローニングを可能にする。これは、大腸菌内での選択のための、カナマイシンとゼオシン耐性遺伝子をコードし、挿入物に、切断のための多重制限部位が隣接する。
細胞溶解後不溶性の組換えフラジェリンをクローニングするために使用した、発現ベクターT7-MAT-Tag-FLAG-の表示。多重クローニング部位(MCS)に、MAT(金属アフィニティータグ)配列及びFLAGペプチド(Asp−Tyr−Lys−Asp−Asp−Asp−Asp−Lys)配列が隣接し、さらにアフィニティーカラムによってさらに精製可能な二重タグ化フラジェリンの産生をもたらす。この発現ベクターは、MAT-ORF-FLAG組換えフラジェリンのIPT誘導性高レベル発現のための、pT7/lac(ファージT7 lacオペロン)プロモーター、任意の大腸菌宿主内の基底状態にて、転写を抑制する内部lacI遺伝子、及びアンピシリン選択のためのAmpR遺伝子もコードする。
pCR-Blunt II-TOPOクローニングベクターでクローニングし、pT7-MAT-Tag-FLAG-2発現ベクターを通して発現した、組換えフラジェリンのSDS−PAGE上での可視化。レーンの記述:1、タンパク質標準(kDa);2、RH1。
組換えフラジェリンのSDS−解析を示す図である。(A)K12(大腸菌K12);ER(エウバクテリウム・レクタル(Eubacterium rectale) 33656);RI1(ロゼブリア・インテスチナリスFla1);RI2(ロゼブリア・インテスチナリスFla2);(B)RH1(ロゼブリア・ホミニスFla1);RH2(ロゼブリア・ホミニスFla2);RI3(ロゼブリア・インテスチナリスFla3);RI4(ロゼブリア・インテスチナリスFla4)。
フラジェリンヌクレオチド配列を確認する多重配列アラインメント及び受託番号。
異なるフラジェリンによるCCL20遺伝子誘導比較分析HT−29とCaco−2細胞を、100ng/mLの濃度にて、単一組換えフラジェリンで2時間刺激した。全RNAを抽出し、遺伝子CCL20とβ−アクチンに対する、リアルタイム定量PCR解析にかけた。実験を、3つの異なる場合にて三重に実施した。表D2は、HT−29にて対応のあるt検定で計算した、各処置間の有意な差を示す。
HT−29及びCaco−2細胞におけるフラジェリン媒介ケモカイン分泌。表D3a、D3b、D3c及びD3dは、対応のあるt検定にて計算した各処置間の有意な差を示す。
抗TLR5特異的抗体でのTLR5の中和
組換えフラジェリンで刺激したGM−CSF/IL−4誘導樹状細胞の頻度、未刺激GM−CSF/IL−4誘導樹状細胞と比較した倍数変化として示されたデータ。
組換えフラジェリンで刺激した、Flt3L誘導樹状細胞の頻度、未刺激Flt3L誘導樹状細胞と比較した倍数変化として示されたデータ。
R.ホミニスで処置されたBOY/J WT及びTLR5KOマウスの固有層中の、FoxP3+ Tregのフローサイトメトリー解析。

実施例

0060

フラジェリン
フラジェリンは、細菌鞭毛の主成分であり、ほぼ全ての有鞭毛細菌上で大量に存在する。典型的には、フラジェリンは、細菌の鞭毛内にフィラメントを形成するために、中空シリンダ内に配置される球状タンパク質である。

0061

フラジェリン構造タンパク質及び遺伝子配列多様性は、十分に認識されており、細菌種、地理的及び臨床及び環境起源によって様々である。数千のフラジェリン及び関連フラジェリン遺伝子が存在する。消化管細菌における重要なフラジェリンのいくつかには、FLA、FliC、FlgC、FLiE、FlaB、MoA及びFliGのフラジェリンが含まれる。

0062

種々の型のFLA(Fla)ポリペプチドが存在する。FlaA1、FlaA2、FlaA3、FlaA4及びFlaBがFLAポリペプチドの例である。

0063

ポリペプチドFlaA1
本明細書で使用される用語「ポリペプチドFlaA1」は、フラジェリンタンパク質FlaA1を意味する。そのようなポリペプチドの例としては、ロゼブリア・ホミニス、ロゼブリア・セシコラ、ロゼブリア・ファエシス、ロゼブリア・インテスチナリス及びロゼブリア・イヌリニボランスのFlaA1ポリペプチド、配列番号2又は配列番号6として示されるポリペプチド配列、配列番号2若しくは配列番号6、又はそのバリアントホモログ、断片、若しくは誘導体に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%同一性を有するポリペプチドが挙げられる。

0064

配列番号2は以下の配列を有する。
MVVQHNLTAMNANRQLGITTGAQAKSSEKLSSGYKINRAADDAAGLTISEKMRSQVRGLNKASDNAQDGVSLIQVAEGALSETHSILQRMNELATQAANDTNTTSDRTAVQQEINQLASEITRIASTTQFNTMNLIDGNFTSKKLQVGSLCGQAITIDISDMSATGLGVSGLVVSSFSAAGKAMSAAQDAISYVSSMRSKLGALQNRLEHTISHLDNISEHTSSAESRIRDTDMAEEMVEYSKNNILAQAGQSMLAQANQSTQGVLSLLQ

0065

配列番号2は、受託番号ABI48297.1としてNCBIに寄託されている。

0066

用語「ポリペプチドFlaA1」及び「FlaA1ポリペプチド」は、本明細書で互換的に使用される。

0067

用語「FlaA1」、「Fla1」及び「RH1」は、本明細書で互換的に使用されうる。

0068

一実施形態において、ポリペプチドFlaA1は、配列番号2に、又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%の同一性を有する。一態様において、配列番号2(又はその等価物)の79〜117位及び408〜439位、並びに411、412、420位のアミノ酸が重要であると考えられる。一態様において、配列番号2(又はその等価物)の411、412、420位のアミノ酸はそれぞれ、アラニン(A)、グルタミン(Q)及びセリン(S)である。

0069

一実施形態において、ポリペプチドFlaA1は、配列番号2又は配列番号6として示したポリペプチドである。

0070

FlaA1ポリペプチドは、特定の微生物から誘導されうる。一態様において、FlaA1ポリペプチドは、フィルミクテスなどの細菌から誘導される。さらなる態様において、FlaA1ポリペプチドは、ロゼブリア・ホミニス、ロゼブリア・セシコラ、ロゼブリア・ファエシス、ロゼブリア・インテスチナリス又はロゼブリア・イヌリニボランスなどのロゼブリア属種から誘導される。

0071

ロゼブリア・ホミニス及びロゼブリア・インテスチナリスは、ヒト消化管中の細菌の優性群に属し、主要なブチレート産生体でもある、フィルミクテス門内の系統発生学クラスターXIVaの最近報告された片利共生消化管嫌気性生物である。ロゼブリア・ホミニスの例は、受託番号NCIMB14029Tロゼブリア・ホミニスA2−183T(DSM=16839T)として、Rowett Research Instituteにより、2004年10月21日に、NCIMB(National Collections of Industrial, Food and Marine Bacteria)、NCIMB Ltd、Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, UK, AB21 9YAに、ブダペスト条約の条項の下、寄託された株である。細菌種の別の例は、Duncan, S. H., Aminov, R. I., Scott, K. P., Louis, P., Stanton, T. B., & Flint, H. J. (2006) Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 56: 2437-2441に記載されている、ロゼブリア・ホミニスである。ロゼブリア・インテスチナリスの例は、受託番号NCIMB13810ロゼブリア・インテスチナリスL1−82T(DSM=14610T)として寄託された株である。細菌種の別の例は、Duncan, S. H., Aminov, R. I., Scott, K. P., Louis, P., Stanton, T. B., & Flint, H. J. (2006) Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 56: 2437-2441に記載されている、ロゼブリア・ホミニスである。

0072

本明細書で使用される用語「ポリペプチドFlaA1をコードするポリヌクレオチド配列」は、フラジェリンタンパク質FlaA1をコードするポリヌクレオチド配列を意味する。そのようなポリヌクレオチド配列の例としては、R.ホミニス、ロゼブリア・セシコラ、ロゼブリア・ファエシス、ロゼブリア・インテスチナリス又はロゼブリア・イヌリニボランスの遺伝子FlaA1、配列番号1又は配列番号5として示したポリヌクレオチド配列、配列番号2又は配列番号6として示したポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、配列番号1若しくは配列番号5、又はそのバリアント、ホモログ、断片、若しくは誘導体に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%の同一性を有するポリヌクレオチド配列、配列番号2又は配列番号6として示したポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、又は配列番号2又は配列番号6として示したポリペプチド、又はそのバリアント、ホモログ、断片、若しくは誘導体に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列が挙げられる。

0073

配列番号1は以下の配列を有する。
ATGGTAGTACAGCACAATCTTACAGCAATGAACGCTAACAGACAGTTAGGTATCACAACAGGCGCACAGGCTAAGTCTTCTGAGAAGTTATCTTCTGGTTACAAGATCAACCGCGCAGCAGATGACGCAGCAGGTCTTACGATTTCCGAGAAGATGAGAAGCCAGGTTAGAGGCTTAAATAAAGCTTCTGACAACGCACAGGATGGTGTATCCCTTATTCAGGTAGCTGAGGGTGCATTAAGTGAGACACACTCCATCTTACAGCGTATGAATGAGTTAGCAACTCAGGCAGCAAACGATACCAATACAACCTCAGACAGAACTGCAGTTCAGCAGGAGATCAACCAGTTAGCATCTGAGATCACCAGAATCGCTTCTACAACTCAGTTCAACACAATGAACCTGATCGATGGTAACTTCACAAGTAAGAAGCTTCAGGTAGGTTCCCTTTGCGGACAGGCTATCACAATCGATATCTCTGATATGTCTGCTACAGGTCTTGGCGTTAGCGGATTAGTAGTATCTTCCTTCTCTGCAGCTGGTAAGGCAATGTCTGCAGCTCAGGATGCTATCAGCTACGTATCTTCTATGCGTTCTAAGCTGGGTGCATTACAGAACAGACTTGAGCACACAATCTCCCACCTGGACAACATTTCTGAGCACACATCTTCTGCAGAGTCTCGTATCCGTGATACAGATATGGCTGAAGAGATGGTTGAGTACAGCAAGAACAACATCCTTGCTCAGGCAGGACAGTCTATGCTTGCTCAGGCTAACCAGTCTACTCAGGGTGTATTATCCTTATTACAGTAA

0074

配列番号1は、受託番号DQ789140.1としてNCBIに寄託されている。

0075

一実施形態において、ポリペプチドFlaA1をコードするポリヌクレオチド配列は、配列番号1又は配列番号5として示したポリヌクレオチド配列、又はそのバリアント、ホモログ、断片若しくは誘導体に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%又は99%の同一性を有する。

0076

一実施形態において、ポリペプチドFlaA1をコードするポリヌクレオチド配列は、配列番号2又は配列番号6として示したポリペプチド、又は配列番号2又は配列番号6として示したポリペプチド、若しくはそのバリアント、ホモログ、断片、若しくは誘導体に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%の同一性を有するポリペプチドをコードする。

0077

一実施形態において、ポリペプチドFlaA1は、切断型FlaA1ポリペプチドである。例えば、切断型ポリペプチドは、配列番号2又は配列番号6として示したポリペプチドの、少なくとも20、30、40、50、75、100、125、150、175又は200アミノ酸を含む。

0078

理論に束縛されることを望まずに、TLR5の認識及び活性化に関与するフラジェリンタンパク質の2つの必須領域は、配列番号2のアミノ酸79〜117(N−D1ドメイン)と、配列番号2のアミノ酸408〜439(C−D1ドメイン)である。理論に束縛されることを望まずに、アミノ酸A411、Q412、S420が重要なアミノ酸である。

0079

切断型FlaA1ポリペプチドの例としては、配列番号2のアミノ酸79〜117及びアミノ酸408〜439を含むポリペプチド、配列番号2のアミノ酸79〜117及びアミノ酸408〜439と、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%の同一性を有するポリペプチド、配列番号2のアミノ酸79〜117及びアミノ酸408〜439と、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%の同一性を有し、411位のアミノ酸(又はそれに等価物)がアラニン(A)であり、及び/又は214位のアミノ酸がグルタミン(Q)及び/又は420位のアミノ酸がセリン(S)である、ポリペプチド、配列番号2のアミノ酸79〜439を含むポリペプチド、配列番号2のアミノ酸79〜439を含み、411位のアミノ酸(又はそれに等価物)がアラニン(A)である、ポリペプチド、配列番号2のアミノ酸79〜439と、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%の同一性を有するポリペプチド、及び配列番号2のアミノ酸79〜439と、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%の同一性を有し、411位のアミノ酸(又はそれへの等価物)がアラニン(A)であり、及び/又は214位のアミノ酸がグルタミン(Q)及び/又は420位のアミノ酸がセリン(S)である、ポリペプチドが挙げられる。

0080

一態様において、切断型FlaA1ポリペプチド中の配列番号2の411、412、420位のアミノ酸(又はそれへの等価物)が、それぞれアラニン(A)、グルタミン(Q)及びセリン(S)である。

0081

一実施形態において、ポリペプチドFlaA1をコードするポリヌクレオチド配列は、切断型FlaA1ポリペプチドをコードする。

0082

一実施形態において、ポリペプチドFlaA1は融合ポリペプチドである。例えば、ポリペプチドは、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)に融合する。

0083

ロゼブリア属
ロゼブリア属細菌は、強く嫌気性で、哺乳動物腸に常在する、わずかに曲がった棒状細胞である。この細菌は、ブチレート産生性であり、凹面側に沿って1つの末端にクラスターとして存在する複数の鞭毛を介して活発運動する(Stanton and Savage 1983)。現在、ロゼブリア属内で、ロゼブリア・セシコラ、ロゼブリア・ファエシス、ロゼブリア・ホミニス、ロゼブリア・インテスチナリス及びロゼブリア・イヌリニボランスの5つの種が同定され、特徴付けられている(Stanton and Savage 1983、Duncan et al 2006)。

0084

Stanton and Savage(1983 - Roseburia cecicola gen. nov., sp. nov., a motile, obligately anaerobic bacterium from a mouse cecum. Int. J. Syst. Bacteriol., 1983, 33, 618-627.)が、ロゼブリア・セシコラを記述する。

0085

Duncan et al.(2006 - Proposal of Roseburia faecis sp. nov., Roseburia hominis sp. nov. and Roseburia inulinivorans sp. nov., based on isolates from human faeces. Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2006, 56, 2437-2441)が、ロゼブリア・ファエシスを記述する。

0086

Duncan et al.(2006 - Proposal of Roseburia faecis sp. nov., Roseburia hominis sp. nov. and Roseburia inulinivorans sp. nov., based on isolates from human faeces. Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2006, 56, 2437-2441)が、ロゼブリア・ホミニスを記述する。

0087

Duncan et al.(2002 - Roseburia intestinalis sp. nov., a novel saccharolytic, butyrate-producing bacterium from human faeces. Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2002, 52, 1615-1620)が、ロゼブリア・インテスチナリスを記述する。

0088

Duncan et al.(2006 - Proposal of Roseburia faecis sp. nov., Roseburia hominis sp. nov. and Roseburia inulinivorans sp. nov., based on isolates from human faeces. Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2006, 56, 2437-2441)が、ロゼブリア・イヌリニボランスを記述する。

0089

ロゼブリア属フラジェリン
本明細書で使用される用語「ロゼブリア属フラジェリン」は、ロゼブリア・ホミニス、ロゼブリア・セシコラ、ロゼブリア・ファエシス、ロゼブリア・インテスチナリス及びロゼブリア・イヌリニボランスなどのロゼブリア属細菌から誘導され、又は誘導可能であるフラジェリンタンパク質を意味する。

0090

ロゼブリア属フラジェリンは、flaA1、flaA2、flaA3、flaA4又はその組合せであってもよい。

0091

用語「FlaA1」、「Fla1」、「flaA1」及び「fla1」は、本明細書で互換的に使用される。

0092

用語「FlaA2」、「Fla2」、「flaA2」及び「fla2]は、本明細書で互換的に使用される。

0093

用語Flaは、flaA1、flaA2、flaA3、flaA4又はfliCであってもよいポリペプチドを包含するために本明細書で使用される。

0094

一実施形態において、本発明は、少なくとも1つのロゼブリア属フラジェリンの使用を包含する。例えば、本発明は、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又は少なくとも5つのロゼブリア属フラジェリンの組合せの使用を包含する。

0095

一部の実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンの組合せには、少なくとも2つ、3つ、4つ又は少なくとも5つの異なるロゼブリア属種から誘導され、又は誘導可能であるフラジェリンが含まれる。

0096

ロゼブリア属フラジェリンの例としては、ロゼブリア・ホミニス、ロゼブリア・セシコラ、ロゼブリア・ファエシス、ロゼブリア・インテスチナリス及びロゼブリア・イヌリニボランスなどのロゼブリア属細菌から誘導され、又は誘導可能であるフラジェリンが挙げられる。一実施形態において、フラジェリンは、ロゼブリア・ホミニスから誘導され、又は誘導可能である。別の実施形態において、フラジェリンは、ロゼブリア・インテスチナリスから誘導され、又は誘導可能である。

0097

ロゼブリア属フラジェリンの例としては、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、若しくは配列番号12、又はそのバリアント、ホモログ、断片、若しくは誘導体に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%又は99%の同一性を有するポリペプチド配列が挙げられる。

0098

一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンは、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、又は配列番号12として示したポリペプチド配列を有する。

0099

ロゼブリア・ホミニスのフラジェリンの例は、ロゼブリア・ホミニスFla1及びFla2である。

0100

ロゼブリア・ホミニスFla1の例は、配列番号2として示す。ロゼブリア・ホミニスFla1はまた、RhFlaA1、RHFlaA1、RhFla1、RHFla1、RH1、又はRh1としても本明細書で引用される。

0101

配列番号2は以下の配列を有する。
MVVQHNLTAMNANRQLGITTGAQAKSSEKLSSGYKINRAADDAAGLTISEKMRSQVRGLNKASDNAQDGVSLIQVAEGALSETHSILQRMNELATQAANDTNTTSDRTAVQQEINQLASEITRIASTTQFNTMNLIDGNFTSKKLQVGSLCGQAITIDISDMSATGLGVSGLVVSSFSAAGKAMSAAQDAISYVSSMRSKLGALQNRLEHTISHLDNISEHTSSAESRIRDTDMAEEMVEYSKNNILAQAGQSMLAQANQSTQGVLSLLQ

0102

配列番号2は、受託番号ABI48297.1としてNCBIに寄託されている。

0103

ロゼブリア・ホミニスFla2の例は、配列番号4として示す。ロゼブリア・ホミニスFla2はまた、RhFlaA2、RHFlaA2、RhFla2、RHFla2、Rh2、又はRH2としても本明細書で引用される。

0104

配列番号4は以下の配列を有する。
MVVNHNMAAICESRQLRYNVKKMEKSSKKLATGYKLNTANDDAAGLQISETMRHHVKGLNKASRNSQDGISMLQTADAALQETQDVLDRMVELTTQAANDINTDSDRRAIQDELDQLNKEVDRIAYTTHFNQQYMLAEGTPQAAPGYYRIQSGALNGQAIDIHFVNASKESLGTDKVNVSSHAKASESITMVQDAIEQAALWRDEFGSQQERLEHAVRNTDNTSQNTQSAESGIRDTNMNMEMVLYSTNRILVHASQSILAQYNDDAKSVLEILK

0105

ロゼブリア・インテスチナリスのフラジェリンの例としては、ロゼブリア・インテスチナリスFla1、Fla2、Fla3、及びFla4が挙げられる。

0106

ロゼブリア・インテスチナリスFla1の例は、配列番号6に示す。ロゼブリア・インテスチナリスはまた、RiFlaA1、RIFlaA1、RiFla1、RIFla1、Ri1、又はRI1としても引用される。

0107

配列番号6は以下の配列を有する。
MRINYNVSAAIANKHLLGIEDNLSASMERLSSGLKINHSKDNPAGMAISNKMKAQIDGLNRASQNASDGISVIQIADGALSETTSILQRMRELSVQAASDATMTPADKEAIQKEITSLKDEVDRISTDTEYNSKTLLDGSLDTRVYTKNATRVDISDHVKAGQYQLSIDTAATQAGPVTANQNYNSTAPVGASGTMSINGSKVEIEAADTYAEAFEKIRNAAETGETTVKIEKNGALSFTAEQYGMSSILEIAFDDKQLANALGFTADGGNSVVEDPENKGSYVYGQIQNGKVIVPSGTDAEVTLTKPSDGTGFGDTATVKTDGNKITVTDRAGFEMSFLADAGYTGKLDFDVTDIGTMALHIGANEDQETRVRIPEVSCKSLYIDDADVTTVNGAGRGITQFDDAISKVSEVRSRLGAYQNRLESTVSSLDTFEENMTGAQSRLTDADMASEMTDYTHQNVLNQAAISVLTQANDLPQ

0108

ロゼブリア・インテスチナリスFla2の例は、配列番号8に示す。ロゼブリア・インテスチナリスFla2は本明細書でまた、RiFlaA2又はRIFlaA2又はRi2又はRI2としても引用される。

0109

配列番号8は以下の配列を有する。
MVVNHNMALICESRQLRCNVKNMEKSSKKLATGYKLLGANDDAAGLQISETMRHQTRGLNKASRNSQDGISMLQTADAALQETQEVLDRMTDLTTQAANDINTDADRRAIQDEIDQLNQEVDRIAYTTNFNQQYILADGTPQARPGYYMIQTGSLAGQGIEIKFVNASKESLGVDKVDVSSHAKATESIAVVQNAIEKAASFRDTFGAQQERLEHALRGTDNTSESTQRAESSRRDTNMNMEMVQYSTNRILVQASQSILAQYNDDAKYVLEMLKQVLQILQ

0110

ロゼブリア・インテスチナリスFla3の例は、配列番号10に示す。ロゼブリア・インテスチナリスFla3は本明細書でまた、RiFla3又はRIFla3又はRi3又はRI3としても引用される。

0111

配列番号10は以下の配列を有する。
MVVQHNMTAMNANRMLGVTTSAQAKSSEKLSSGYRINRAGDDAAGLTISEKMRSQIRGLNKASDNAQDGISLIQVAEGALSETHSILQRMNELATQAANDTNTTADRGAIQDEINQLTSEINRISSTTQFNTQNLIDGTFANKNLQVGSICGQRITVSIDSMSAGSLNVSANLVKVNTFSAAGEAMSNIQGAISAISTQRSYLGALQNRLEHTISNLDNISENTQSAESRIRDTDMAEEMVTYSKNNILAQAGQSMLAQANQSTQGVLSLLQ

0112

ロゼブリア・インテスチナリスFla4の例は、配列番号12に示す。ロゼブリア・インテスチナリスFla4は本明細書でまた、RiFla4又はRIFla4又はRi4又はRI4としても引用される。

0113

配列番号12は以下の配列を有する。
MAMVVQHNMSAMNANRNLGVTTGMQAKSSEKLSSGYKINRAADDAAGLSISEKMRSQIRGLNKASDNAQDGISLIQTAEGALNESHSILQRMRELSVQAANGTETDDDREAVQNEVSQLQEELTRISETTEFNTMKLLDGSQSGSTSSTGSGPKFGVVDATLDGALVTSNVKGIKVATAAATTTKAGQETAIWAADGKTLTLNLSKNKVYTQDEIDDLIANAKQEDSSATGAPAEVKVSLKNGIFNADADTTAGTVTAGGVKAVSDEGTVTGFVGADTISFTANKYGAEFNDTVFKFKFDKAAGKEEVETNTAIEIDGANAVTAGEYTIHLAAGKEYTAEDLEDVLKTAGFDFDVKLSGNTPDEPNTLFATSGASTVTDITMGAGTAGAGLGSTDAMWGQAGYDSVSSGAGITLQIGANEGQTMSFSIDDMSARALGVDGNKVDLSTQAGAQKATDTIDAAIKKVSAQRGRMGAIQNRLEHTISNLDTAAENTQTAESRIRDTDMAEEMVEYSKNNILAQAGQSMLAQANQSTQGVLSLLQ

0114

用語「ポリペプチドFlaA1」、「FlaA1ポリペプチド」、「ポリペプチドFla1」及び「Fla1ポリペプチド」は本明細書で互換的に使用される。用語「ポリペプチドFla2」及び「Fla2ポリペプチド」は本明細書で互換的に使用される。用語「ポリペプチドFla3」及び「Fla3ポリペプチド」は本明細書で互換的に使用される。用語「ポリペプチドFla4」及び「Fla4ポリペプチド」は本明細書で互換的に使用される。

0115

一態様において、ロゼブリア属フラジェリンは、Fla1、Fla2、Fla3及びFla4からなる群から選択される。一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンは、Fla2、Fla1、Fla4及びその組合せからなる群から選択される。さらなる実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンはFla2である。

0116

一態様において、ロゼブリア属フラジェリンは、ロゼブリア・ホミニスFla1、ロゼブリア・ホミニスFla2、ロゼブリア・インテスチナリスFla1、ロゼブリア・インテスチナリスFla2、ロゼブリア・インテスチナリスFla3、ロゼブリア・インテスチナリスFla4からなる群から選択される。一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンは、ロゼブリア・ホミニスFla2、ロゼブリア・インテスチナリスFla2、ロゼブリア・インテスチナリスFla1、ロゼブリア・インテスチナリスFla4、及びその組合せからなる群から選択される。さらなる実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンは、ロゼブリア・ホミニスFla2、ロゼブリア・インテスチナリスFla2及びその組合せから選択される。別の実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンは、ロゼブリア・インテスチナリスFla2である。

0117

一実施形態において、本発明は、ロゼブリア属フラジェリンをコードする、少なくとも1つのポリヌクレオチド配列の使用を包含している。例えば、本発明は、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又は少なくとも5つのロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列の組合せの使用を包含している。

0118

一実施形態において、本発明は、少なくとも1つのロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列の使用を包含している。例えば、本発明は、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又は少なくとも5つのロゼブリア属フラジェリンをコードするポリペプチド配列の組合せをコードするポリヌクレオチド配列の使用を包含している。

0119

ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列は、FlaA1、FlaA2、fla3、fla4又はその組合せをコードしてもよい。

0120

一部の実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列の組合せには、少なくとも2つ、3つ、4つ又は5つの異なるロゼブリア属種から誘導され、又は誘導可能であるフラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列を含む。

0121

一部の実施形態において、ポリヌクレオチド配列は、少なくとも2つ、3つ、4つ又は5つの異なるロゼブリア属種から誘導され、又は誘導可能であるロゼブリア・ラジェリンの組合せをコードする。

0122

別の実施形態において、本発明は、少なくとも1つのロゼブリア属フラジェリンと、ロゼブリア属フラジェリンをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチド配列の組合せの使用を包含する。

0123

ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列の例としては、ロゼブリア・ホミニス、ロゼブリア・セシコラ、ロゼブリア・ファエシス、ロゼブリア・インテスチナリス及びロゼブリア・イヌリニボランスなどのロゼブリア属細菌から誘導され、又は誘導可能であるフラジェリンが挙げられる。一実施形態において、ポリヌクレオチド配列は、ロゼブリア・ホミニスから誘導され、又は誘導可能であるロゼブリア属フラジェリンをコードする。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列は、ロゼブリア・インテスチナリスから誘導され、又は誘導可能であるロゼブリア属フラジェリンをコードする。

0124

ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列の例としては、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、若しくは配列番号12、又はそのバリアント、ホモログ、断片、若しくは誘導体に対して少なくとも75%同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、及び配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9若しくは配列番号11、又はそのバリアント、ホモログ、断片、若しくは誘導体に対して少なくとも75%同一性を有するポリヌクレオチド配列が挙げられる。

0125

一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列は、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、又は配列番号12として示した配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を有する。

0126

一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、又は配列番号11として示したポリヌクレオチド配列を有する。

0127

ロゼブリア・ホミニスのフラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列の例は、ロゼブリア・ホミニスFla1及びFla2をコードしているポリヌクレオチド配列である。

0128

ロゼブリア・ホミニスFla1をコードするポリヌクレオチド配列の例を、配列番号1として示す。

0129

配列番号1は以下の配列を有する。
ATGGTAGTACAGCACAATCTTACAGCAATGAACGCTAACAGACAGTTAGGTATCACAACAGGCGCACAGGCTAAGTCTTCTGAGAAGTTATCTTCTGGTTACAAGATCAACCGCGCAGCAGATGACGCAGCAGGTCTTACGATTTCCGAGAAGATGAGAAGCCAGGTTAGAGGCTTAAATAAAGCTTCTGACAACGCACAGGATGGTGTATCCCTTATTCAGGTAGCTGAGGGTGCATTAAGTGAGACACACTCCATCTTACAGCGTATGAATGAGTTAGCAACTCAGGCAGCAAACGATACCAATACAACCTCAGACAGAACTGCAGTTCAGCAGGAGATCAACCAGTTAGCATCTGAGATCACCAGAATCGCTTCTACAACTCAGTTCAACACAATGAACCTGATCGATGGTAACTTCACAAGTAAGAAGCTTCAGGTAGGTTCCCTTTGCGGACAGGCTATCACAATCGATATCTCTGATATGTCTGCTACAGGTCTTGGCGTTAGCGGATTAGTAGTATCTTCCTTCTCTGCAGCTGGTAAGGCAATGTCTGCAGCTCAGGATGCTATCAGCTACGTATCTTCTATGCGTTCTAAGCTGGGTGCATTACAGAACAGACTTGAGCACACAATCTCCCACCTGGACAACATTTCTGAGCACACATCTTCTGCAGAGTCTCGTATCCGTGATACAGATATGGCTGAAGAGATGGTTGAGTACAGCAAGAACAACATCCTTGCTCAGGCAGGACAGTCTATGCTTGCTCAGGCTAACCAGTCTACTCAGGGTGTATTATCCTTATTACAGTAA

0130

ロゼブリア・ホミニスFla2をコードするポリヌクレオチド配列の例を、配列番号3として示す。

0131

配列番号3は以下の配列を有する。
ATGGTGGTTAATCATAATATGGCGGCAATCTGTGAGAGCAGGCAGCTGCGCTATAACGTGAAGAAGATGGAAAAATCTTCCAAAAAGCTTGCGACAGGGTACAAGCTGAACACAGCAAATGATGATGCGGCAGGCTTGCAGATATCAGAGACGATGCGGCATCATGTGAAAGGGCTGAACAAAGCCTCCCGGAATTCACAGGACGGCATCAGTATGCTGCAGACGGCGGATGCAGCGCTCCAAGAGACGCAGGATGTTCTCGATCGTATGGTGGAGCTGACGACGCAGGCAGCCAATGACATCAACACAGACTCGGATCGCAGGGCTATTCAGGATGAGTTGGATCAGCTGAACAAGGAAGTGGACCGCATCGCCTATACGACGCACTTCAATCAGCAGTATATGTTGGCGGAGGGAACGCCGCAGGCGGCACCGGGATATTACCGCATACAGTCCGGGGCACTGAACGGACAGGCGATAGATATCCATTTTGTAAATGCGAGCAAGGAGAGCCTTGGCACAGACAAAGTGAATGTATCTTCGCATGCGAAGGCGTCGGAATCCATCACGATGGTTCAGGACGCGATTGAACAGGCGGCGCTCTGGAGAGACGAGTTCGGCAGCCAGCAGGAGCGTCTGGAACATGCCGTGCGCAATACGGACAACACATCACAAAATACGCAGAGTGCGGAGTCAGGGATCAGAGACACCAACATGAATATGGAGATGGTATTATATTCGACCAACCGGATTCTGGTGCATGCATCCCAGAGTATTCTGGCACAGTATAATGATGATGCAAAATCAGTGCTTGAGATTTTGAAATAG

0132

ロゼブリア・インテスチナリスのフラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列の例は、ロゼブリア・インテスチナリスFla1、Fla2、Fla3及びFla4をコードするポリヌクレオチド配列である。

0133

ロゼブリア・インテスチナリスFla1をコードするポリヌクレオチド配列の例を、配列番号5として示す。

0134

配列番号5は以下の配列を有する。
ATGCGTGGCGGAGACAATAGAAGGAGAAACAGAATGAGAATTAATTACAATGTGTCAGCAGCGATTGCGAATAAACATTTACTTGGAATTGAGGATAATTTAAGTGCATCGATGGAACGGCTTTCATCGGGACTTAAGATCAACCATTCCAAGGACAATCCGGCAGGAATGGCTATTTCCAACAAGATGAAAGCACAGATTGATGGTTTAAACCGGGCTTCCCAGAATGCATCGGATGGTATTTCTGTTATTCAGATCGCAGATGGTGCGCTGAGTGAAACGACCAGTATTTTACAGCGTATGAGAGAACTTTCCGTGCAGGCAGCGAGTGATGCAACAATGACACCGGCGGATAAAGAAGCAATCCAGAAAGAAATCACTTCATTAAAAGATGAAGTTGACCGTATTTCTACAGATACAGAGTATAACAGCAAAACACTTTTAGATGGTTCATTAGATACCAGGGTTTACACCAAAAATGCAACAAGAGTGGACATTTCTGATCATGTGAAAGCAGGACAGTATCAGCTTTCCATTGATACTGCAGCTACACAGGCCGGACCGGTAACAGCAAATCAGAATTATAATTCCACAGCACCGGTCGGTGCGTCCGGAACAATGAGTATTAATGGTTCTAAAGTAGAGATAGAGGCAGCCGACACCTATGCGGAGGCTTTTGAGAAGATCAGAAATGCAGCAGAGACTGGTGAAACAACCGTTAAGATTGAAAAGAATGGAGCACTTTCATTTACCGCAGAACAGTACGGAATGTCAAGCATCTTAGAGATCGCATTNNTGATGATAAGCAGCTTGCTAATGCACTTGGATTTACAGCAGACGGAGGAAACAGTGTTGTAGAAGATCCAGAGAATAAAGGCAGCTATGTATACGGACAGATTCAGAATGGCAAAGTGATCGTACCTTCCGGTACAGATGCCGAAGTAACGCTCACAAAACCGAGTGATGGAACCGGATTTGGTGATACAGCTACGGTAAAAACAGATGGAAATAAGATTACGGTTACAGACAGAGCCGGATTTGAGATGTCATTTCTTGCTGATGCAGGTTATACGGGTAAGCTGGATTTTGATGTCACGGATATCGGAACGATGGCACTTCATATTGGAGCAAATGAGGATCAGGAAACAAGAGTGCGTATTCCGGAGGTTTCCTGCAAGAGCCTTTACATTGATGATGCAGACGTGACGACTGTAAATGGAGCAGGCAGAGGTATCACACAGTTTGACGATGCCATTTCAAAGGTCAGTGAAGTGCGTTCAAGACTTGGTGCATACCAGAATCGTCTTGAGAGTACGGTATCAAGCCTGGATACGTTTGAAGAAAATATGACAGGAGCCCAGTCACGACTGACAGATGCGGATATGGCATCGGAAATGACAGATTATACACATCAGAATGTATTAAATCAGGCAGCAATCTCTGTTTTGACACAGGCAAACGATCTGCCACAGCAGGTATTGCAGATTCTGCAGTAA

0135

ロゼブリア・インテスチナリスFla2をコードするポリヌクレオチド配列の例を、配列番号7として示す。

0136

配列番号7は以下の配列を有する。
ATGGTAGTTAATCATAATATGGCATTGATCTGTGAGAGTAGACAGTTACGATGTAATGTGAAGAACATGGAGAAGTCTTCAAAAAAGCTGGCAACAGGTTATAAATTGCTTGGAGCAAATGATGATGCAGCAGGATTACAGATATCAGAAACCATGCGTCATCAGACCAGAGGTCTTAACAAAGCATCCAGAAATTCGCAAGATGGAATTAGTATGCTGCAGACAGCAGATGCAGCATTACAGGAGACACAGGAAGTGTTGGATCGAATGACGGATCTGACAACACAGGCAGCTAATGATATCAATACGGATGCGGATCGTCGTGCAATTCAGGATGAAATCGATCAGTTAAATCAGGAAGTGGATCGTATTGCATATACGACGAATTTTAATCAGCAGTATATATTAGCGGATGGAACTCCGCAGGCAAGACCAGGATACTATATGATACAGACAGGAAGTCTTGCGGGACAGGGAATAGAGATTAAGTTTGTTAATGCGAGCAAAGAGAGCTTGGGTGTGGACAAGGTTGATGTATCATCGCATGCAAAAGCGACAGAATCTATAGCAGTGGTACAGAATGCAATTGAAAAGGCAGCTTCGTTTAGAGATACATTTGGGGCACAACAGGAGCGGTTAGAACACGCATTGCGTGGAACGGATAATACATCAGAAAGTACACAGAGGGCAGAATCAAGTAGACGCGATACCAACATGAATATGGAGATGGTACAATATTCTACAAACCGTATTTTAGTACAGGCATCTCAGAGTATTTTAGCACAGTACAATGATGATGCAAAATATGTGTTGGAAATGTTAAAATAG

0137

ロゼブリア・インテスチナリスFla3をコードするポリヌクレオチド配列の例を、配列番号9として示す。

0138

配列番号9は以下の配列を有する。
ATGGTAGTACAGCACAATATGACCGCAATGAATGCGAACAGAATGTTAGGCGTTACAACAAGCGCACAGGCAAAATCTTCAGAGAAATTATCTTCTGGTTACAGAATCAACCGTGCAGGTGATGACGCTGCTGGTTTAACAATTTCTGAGAAGATGAGAAGCCAGATCCGTGGATTAAACAAAGCTTCTGACAACGCACAGGATGGTATTTCCTTAATCCAGGTTGCTGAGGGTGCATTATCTGAGACACATTCTATCTTACAGCGTATGAATGAGTTAGCTACTCAGGCTGCTAACGATACCAATACAACTGCTGATAGAGGAGCTATTCAGGATGAGATCAACCAGTTAACATCTGAGATTAACAGAATCTCTTCTACAACTCAGTTCAATACTCAGAACCTCATCGATGGTACATTCGCAAATAAAAACCTTCAGGTTGGTTCTATCTGTGGACAGAGAATTACTGTTTCTATCGACAGTATGTCTGCTGGTAGCTTAAATGTATCTGCTAACTTAGTAAAGGTTAACACTTTCAGTGCAGCAGGTGAAGCAATGTCCAATATTCAGGGTGCTATTTCTGCAATTTCTACACAGCGTTCTTACTTAGGAGCTCTTCAGAATCGTCTGGAGCATACAATCTCCAACTTGGACAACATTTCTGAGAATACTCAGTCTGCTGAATCTCGTATCCGTGATACAGATATGGCTGAAGAGATGGTTACTTACAGCAAGAACAATATTCTTGCTCAGGCAGGACAGTCTATGCTTGCTCAGGCTAACCAGTCTACTCAGGGTGTACTTTCTCTGTTACAGTAA

0139

ロゼブリア・インテスチナリスFla4をコードするポリヌクレオチド配列の例を、配列番号11として示す。

0140

配列番号11は以下の配列を有する。
ATGGCAATGGTAGTACAGCACAACATGTCCGCAATGAATGCGAACAGAAATTTAGGTGTTACAACAGGAATGCAGGCAAAATCATCAGAGAAGTTATCTTCCGGTTACAAGATCAACCGTGCAGCAGATGATGCAGCAGGACTTTCTATTTCTGAGAAGATGAGAAGCCAGATCCGCGGTTTAAATAAAGCATCTGACAATGCACAGGATGGTATCTCTTTAATCCAGACCGCTGAGGGAGCATTAAATGAGTCCCACTCTATTTTACAGAGAATGAGAGAGTTATCCGTACAGGCAGCCAACGGTACAGAGACAGATGACGACCGCGAGGCAGTACAGAACGAGGTTTCCCAGTTACAGGAAGAGCTGACAAGAATTTCTGAGACAACAGAGTTCAACACGATGAAGCTGCTGGATGGTTCTCAGAGTGGAAGTACATCTTCAACCGGGTCAGGTCCGAAGTTTGGTGTTGTAGATGCAACATTAGACGGTGCACTTGTAACATCTAACGTGAAAGGTATTAAAGTAGCAACAGCAGCTGCCACAACAACAAAGGCAGGTCAGGAGACTGCTATCTGGGCTGCTGATGGAAAGACATTAACTTTAAATCTTTCGAAAAATAAGGTATATACACAGGACGAAATTGATGACTTGATCGCAAATGCAAAACAGGAAGACAGTTCTGCAACGGGTGCACCGGCTGAAGTGAAAGTATCTTTAAAGAATGGTATTTTTAATGCAGATGCAGACACAACTGCCGGAACTGTAACAGCCGGTGGTGTGAAGGCAGTATCTGATGAAGGAACAGTAACTGGATTTGTTGGTGCAGATACAATTTCATTTACGGCAAATAAGTATGGAGCAGAGTTCAATGATACTGTATTTAAATTCAAATTTGATAAGGCAGCAGGCAAAGAAGAAGTAGAGACAAATACAGCAATTGAAATTGATGGAGCAAATGCGGTAACAGCAGGTGAATATACAATTCATCTTGCAGCAGGCAAAGAATATACGGCAGAAGATTTAGAAGATGTTCTTAAAACGGCAGGATTCGACTTTGATGTTAAATTAAGTGGAAATACACCAGATGAGCCAAATACTTTATTTGCAACCAGTGGCGCATCAACTGTGACTGATATTACAATGGGTGCTGGCACCGCCGGAGCTGGTCTTGGAAGTACAGATGCTATGTGGGGGCAAGCTGGTTATGACAGTTATCTTCTGGTGCTGGCATTACCTTGCAGATTGGTGCAAATGAAGGTCAGACCATGAGTTTCTCTATCGATGACATGAGTGCAAGAGCACTTGGCGTAGATGGCAACAAAGTTGATTTAAGCACACAGGCTGGCGCACAGAAAGCAACTGATACCATTGATGCAGCAATCAAGAAAGTATCTGCACAGCGTGGTAGAATGGGTGCGATCCAGAACCGTCTGGAGCACACCATCAGCAACCTTGATACAGCAGCAGAGAATACCCAGACTGCAGAGTCCCGTATCCGTGATACAGATATGGCAGAAGAGATGGTTGAGTACTCCAAGAACAACATTCTTGCACAGGCAGGTCAGTCTATGCTTGCACAGGCGAACCAGTCTACACAGGGTGTACTCTCCTTATTACAGTAA

0141

一態様において、ポリヌクレオチド配列は、Fla1、Fla2、Fla3及びFla4からなる群から選択される、ロゼブリア属フラジェリンをコードする。一実施形態において、ポリヌクレオチド配列は、Fla2、Fla1、Fla4及びその組合せからなる群から選択されるロゼブリア属フラジェリンをコードする。さらなる実施形態において、ポリヌクレオチド配列は、ロゼブリア属フラジェリンFla2をコードする。

0142

一態様において、ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列は、ロゼブリア・ホミニスFla1をコードするポリヌクレオチド配列、ロゼブリア・ホミニスFla2をコードするポリヌクレオチド配列、ロゼブリア・インテスチナリスFla1をコードするポリヌクレオチド配列、ロゼブリア・インテスチナリスFla2をコードするポリヌクレオチド配列、ロゼブリア・インテスチナリスFla3をコードするポリヌクレオチド配列、ロゼブリア・インテスチナリスFla4をコードするポリヌクレオチド配列からなる群から選択される。一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列は、ロゼブリア・ホミニスFla2をコードするポリヌクレオチド配列、ロゼブリア・インテスチナリスFla2をコードするポリヌクレオチド配列、ロゼブリア・インテスチナリスFla1をコードするポリヌクレオチド配列、ロゼブリア・インテスチナリスFla4をコードするポリヌクレオチド配列又はその組合せからなる群から選択される。さらなる実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列は、ロゼブリア・ホミニスFla2をコードするポリヌクレオチド配列、ロゼブリア・インテスチナリスFla2をコードするポリヌクレオチド配列及びその組合せからなる群から選択される。別の実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列は、ロゼブリア・インテスチナリスFla2をコードするポリヌクレオチド配列である。

0143

フラジェリンの治療効果は、機能アッセイによって本発明者らによって評価された。

0144

一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンは、切断型ロゼブリア属フラジェリンである。例えば、切断型ロゼブリア属フラジェリンは、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、又は配列番号12として示したポリペプチドの、少なくとも20、30、40、50、75、100、125、150、175、又は200アミノ酸を含む。

0145

一実施形態において、切断型ロゼブリア属フラジェリンは、切断型ロゼブリア・ホミニスのフラジェリン又は切断型ロゼブリア・インテスチナリスのフラジェリンである。

0146

一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列は、切断型FlaA1、Fla2、Fla3又はFla4をコードする。例えば、ポリヌクレオチド配列は、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12として示したポリペプチドの、少なくとも20、30、40、50、75、100、125、150、175、又は200アミノ酸を含む切断型ロゼブリア属フラジェリンをコードする。

0147

一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンをコードするポリヌクレオチド配列は、切断型FlaA1又はFla3をコードする。

0148

一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリンは融合ポリペプチドである。例えば、ポリペプチドは、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)に融合している。

0149

0150

0151

モジュレーション/調節
用語「モジュレーション」及び「調節」は、本明細書において互換的に使用される。

0152

一実施形態において、用語「モジュレーション」は、増加、及び/又は誘導、及び/又は促進、及び/又は活性化を意味する。他の実施形態において、用語「モジュレーション」は、減少、及び/又は軽減、及び/又は阻害を意味する。

0153

一実施形態において、用語「調節」は、上方調節を意味する。他の実施形態において、用語「調節」は、下方調節を意味する。

0154

一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチド、及び/又はロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が、組織又は器官の炎症を軽減する。

0155

例えば、(腸などの)消化管又はその部分の炎症が軽減される。

0156

本明細書で使用される用語「炎症」は、発赤腫れ、痛み、圧痛、熱及び免疫系の過剰反応によって引き起こされた、炎症過程による組織又は器官の乱れた機能の1又は2以上を意味する。

0157

対象における炎症の軽減は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前後の、対象中の組織、血清及び/又は便試料中の、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインのレベルを決定することによって決定することができる。例えば、IL−1、IL−4、IL5、IL6、IL−8、IL−12、IL−13、IL−17、IL−21、IL−22、IL23、TNFα、IFNγ、CXCL1、CXCL10、CCL2、CCL20血清、及び便カルプロテクチン、SA1009/SA1008カルシウム結合タンパク質、及び1型インターフェロン、CD163、CD14などのCDマーカー、NF−κB、STAT及びMAPキナーゼなどの炎症性転写因子、c−応答性タンパク質(CRP)、赤血球沈殿速度(ESR)、補体タンパク質、血清アルブミン標的組織及び器官の組織学的評価、疾患活性指標のうちの1又は2以上のレベルをモニタリングすることができる。さらに、ヒトの研究において、生活の質(QoL)質問を、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前後に実施することができる。

0158

一実施形態において、対象において炎症する組織又は器官の量は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前に、対象において炎症する組織又は器官の量と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%、又は50%低い。

0159

一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌は、組織又は器官の上皮細胞による炎症を軽減する。

0160

例えば、上皮細胞は、(腸などの)消化管又はその部分の上皮細胞である。

0161

一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌は、対象におけるT細胞の産生を増加させる。

0162

一実施形態において、T細胞は、TLR5(Toll様受容体5)を発現可能な制御性T細胞などの制御性T細胞(Tregとも呼ばれる)である。

0163

理論に束縛されることを望まずに、Treg数の増加が、炎症、自己免疫及びアレルギーアトピー状態を駆動するTh1、Th17及びTh2などの他のエフェクターT細胞(またTeffsとも呼ばれる)の効果に対抗するであろう。したがって、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチド、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌のその性質は、Teff/Treg細胞バランス欠損する多くの疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎に取り組むために活用可能である。

0164

一実施形態において、対象におけるT細胞の産生は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるT細胞の数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多いT細胞、又は100%を超えて多いT細胞が存在するように、増加される。

0165

本明細書で使用される用語「免疫系」は、適応免疫系及び/又は自然免疫系を意味しうる。

0166

一態様において、本発明は、対象の適応免疫系を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチド、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0167

本明細書で使用される場合、用語「適応免疫系」は、「特異的免疫系」としても公知であり、病原体増殖を排除又は阻止する、高度に特殊化した全身の細胞及び過程を意味する。適応免疫応答は、脊椎動物免疫系に、(免疫を生じるために)特定の病原体を認識し、記憶し、病原体に遭遇するたびに、より強力な攻撃を開始する能力を付与する。

0168

本明細書で使用される場合、「適応免疫系を調節すること」は、適応免疫系の活性を誘導すること、及び/又は活性のベースラインレベルに対して、活性のレベルを増加させることによって、免疫ホメオスタシス機構を促進することを意味する。好ましくは、適応免疫系は、免疫調節に対してモジュレートされ(免疫活性化には向かわず、したがって炎症を減少させる)。

0169

適応免疫系に関連する、とりわけT細胞の機能に関係する欠損及び障害は、多くの炎症及び自己免疫疾患に関連する。Th1、Th2及びTh17に関連するT細胞応答は、アトピー性、炎症性及び自己免疫疾患に関連する。制御性T細胞(Treg)集団を改善又は増加させる治療が、過剰なTh1、Th2及びTh17細胞応答によって駆動された疾患を制御する上で重要である。

0170

本発明の別の態様は、対象の自然免疫系を調節するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチド、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。

0171

本明細書で使用される場合、用語「自然免疫系」は、非特異的免疫系としても公知であり、他の生物による感染に対する即時防御を非特異的に宿主に付与する細胞及び機構を含む。これは、自然系の細胞が、包括的に病原体を認識し、それに応答するが、適応免疫系とは異なり、宿主に持続性又は保護免疫を付与しないことを意味する。

0172

本明細書で使用される場合、用語「自然免疫系を調節すること」は、自然免疫系の活性を誘導すること、及び/又は免疫ホメオスタシスを促進するように、活性のベースラインレベルに対する活性のレベルを増加させることを意味する。

0173

上皮バリア、デフェンシン、ケモカイン及びサイトカインなどの自然免疫ペプチドの欠損、又は不完全なTLRシグナリングのいずれかに起因する、自然免疫機能の欠損又は異常調節は、腸を含む種々の体器官において、炎症性疾患リスクの増加と関連する。そのような疾患には、炎症性腸疾患が含まれる。

0174

一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチド、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌は免疫寛容を修復する。

0175

本明細書で使用される場合、用語「免疫寛容」は、免疫系が自己抗原などの抗原を攻撃しない過程を意味する。

0176

本明細書で使用される場合、用語「免疫寛容を修復すること」は、抗原に対する免疫寛容のレベルが、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるレベルと比較した場合、より高くなるような、対象における1又は2以上の(自己抗原などの)抗原に対する免疫寛容の修復を意味する。

0177

一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチド、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌は、樹状細胞及び/又は上皮細胞を活性化する。

0178

本明細書で使用される場合、用語「樹状細胞を活性化する」は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるレベルと比較した場合の、対象における(樹状細胞などの)細胞による、1又は2以上の(I−A/I−E細胞マーカー、CD80及びCD86及びCD40などの)細胞マーカーの上方調節、及び/又は1又は2以上の(IL−10及びTGFβなどの)サイトカインの産生の増加を意味する。

0179

本明細書で使用される用語「I−A/I−E」は、MHCクラスIIの細胞マーカーを意味する。

0180

CD40は、免疫において必須の役割を有し、共刺激分子の最も十分に特徴付けられたものの1つである。この受容体腫瘍壊死因子受容体ファミリーの一メンバーは、樹状細胞などのプロフェッショナル抗原提示細胞によって発現される。CD40は、そのリガンドCD40Lに結合し、このリガンドは、炎症状態の下、T細胞及び他の非免疫細胞上に一過性に発現する。

0181

CD40Lは、T細胞マーカーの一例である。CD3、CD4、CD25、FoxP3、CTLA−4、Ly6g及びCD11bが、さらなるT細胞マーカーの例である。

0182

CD80及びCD86は、(樹状細胞などの)抗原提示細胞上に発現し、T細胞応答の発達及び共刺激に必要である。T細胞上のCD28及びCTLA−4分子は、CD80及びCD86共刺激抗原に対する受容体として働く。

0183

CD3、CD4、CD25、FoxP3、CTLA−4、Ly6g及びCD11bが、結腸制御性T細胞のマーカーの例である。

0184

理論に束縛されること望まずに、Ly6g(例えば、Ly6g6c及びly6g6e)の枯渇が、腸及び気道の両方で、感染リスクを増加させ、好中球減少症などの疾患に関連する。したがって、一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌は、好中球減少症を処置するのに使用される。

0185

本発明の別の態様は、対象における免疫ホメオスタシスを維持するのに使用するための、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌に関する。本明細書で使用される場合、「免疫ホメオスタシスを維持すること」は、変化している状態に応答して、経口寛容又は免疫安定性を維持するための、体の免疫系の自己調節を意味する。経口寛容は、健康な腸における、食物及び片利共生細菌に対する通常の免疫応答を意味する。これらは、セリアック病、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患において欠損する。したがって、一態様において、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌は、セリアック病、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患を処置するのに使用される。

0186

一実施形態において、対象の細胞(複数可)上の細胞マーカーの数が、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象の細胞(複数可)上の細胞マーカーの数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、細胞(複数可)上の細胞マーカー、又は細胞(複数可)上の100%を超えて多く、細胞(複数可)上の細胞マーカーが存在するように、上方調節される。さらに又はあるいは、細胞マーカーを有する対象における細胞の数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象における細胞マーカーを有する細胞の数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、細胞マーカーを有する細胞が、又は100%を超えて多く、細胞マーカーを有する細胞が存在するように、増加する。

0187

一態様において、細胞はT細胞である。

0188

別の態様において、細胞は、(腸の細胞などの)消化管の細胞である。

0189

さらなる態様において、細胞は、結腸及び/又は小腸制御性T細胞であり、CD4又はCD8陽性のいずれかであってもよい。

0190

一態様において、細胞マーカーは、T細胞マーカーである。別の態様において、細胞マーカーは、結腸T細胞マーカーである。

0191

タイプI−A/I−Eであるマーカーは、細胞マーカーの例である。CD40は、樹状細胞上に両方見られる細胞マーカーの別の例である。

0192

一実施形態において、対象におけるサイトカインのレベルは、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるサイトカインレベルと比較した場合、サイトカインレベルが、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%高く、又は100%を超えて高く、増加する。

0193

樹状細胞の例としては、骨髄樹状細胞及び腸粘膜樹状細胞が挙げられる。

0194

本明細書で使用される用語「上皮細胞を活性化する」は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象における発現レベルと比較した場合の、対象における上皮細胞による1又は2以上の炎症誘発性遺伝子の発現における増加を意味する。

0195

本明細書で使用される用語「炎症誘発性遺伝子」は、発現すると、炎症を促進する遺伝子を意味する。炎症誘発性遺伝子の例としては、IL1−β、IL4、IL5、IL6、IL8、IL12、IL13、IL17、IL21、IL22、IL23、IL27、IFNγ、CCL2、CCL3、CCL5、CCL20、CXCL5、CXCL10、CXCL12、CXCL13及びTNF−αをコードする遺伝子が挙げられるが、これらに制限はされない。

0196

一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチド、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌は、サイトカインの産生を上方調節する。

0197

本明細書で使用される用語「サイトカインの産生を上方調節する」は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるサイトカインのレベルと比較した、対象におけるサイトカインのレベルの増加を意味する。

0198

一実施形態において、対象におけるサイトカインのレベルは、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるレベルと比較した場合、サイトカインレベルが、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%高い、又は100%を超えて高いように、増加する。

0199

別の実施形態において、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチド、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌は、IL−10及び/又はTGFβの産生を上方調節する。

0200

本明細書で使用される用語「IL−10の産生を上方調節する」は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるIL−10のレベルと比較した、対象におけるIL−10のレベルの増加を意味する。

0201

一実施形態において、対象におけるIL−10のレベルは、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるレベルと比較した場合、レベルが、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%高い、又は100%を超えて高いように、増加する。

0202

一部の態様において、IL−10は、特定のCD103+サブセット中、骨髄由来樹状細胞及び腸粘膜樹状細胞などの樹状細胞によって産生される。

0203

一実施形態において、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチド、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)Flaポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌は、対象の1又は2以上の細胞における、免疫応答及び抗原認識に関与する細胞表面マーカーの産生を上方調節する。

0204

免疫応答及び抗原認識に関与する細胞表面マーカーの例としては、CD40、I−A/I−E、CD317/BST−2、CD103、CD80、CD86、CD83及び/又はSiglec−H及び/又は種同等物が挙げられる。

0205

細胞表面マーカー(例えば、CD317/BST−2)が、異なる種において異なる名前で呼ばれてもよく、又は細胞表面マーカーは、特定の種の細胞においてまだ同定されていなくてもよい。本明細書で使用される用語「種同等物」は、これらの細胞表面マーカーを包含する。

0206

本明細書で使用される用語「CD40の産生を上方調節する」は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるCD40のレベルと比較した、対象におけるCD40のレベルの増加を意味する。例えば、細胞マーカーCD40を有している細胞数が増加し、及び/又は細胞上のCD40マーカーの数が増加する。

0207

一実施形態において、対象の細胞(複数可)上のCD40細胞マーカーの数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象の細胞(複数可)上の細胞マーカーの数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、細胞(複数可)上の細胞マーカー、又は100%を超えて多く、細胞(複数可)上の細胞マーカーが存在するように、上方調節される。さらに、又はあるいは、細胞マーカーCD40を有する対象における細胞数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象における細胞マーカーを有する細胞数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、細胞マーカーを有する細胞が、又は100%を超えて多く、細胞マーカーを有する細胞が存在するように、増加する。

0208

本明細書で使用される用語「I−A/I−Eの産生を上方調節する」は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるI−A/I−Eのレベルと比較した、対象におけるI−A/I−Eのレベルの増加を意味する。例えば、1又は2以上のI−A/I−E細胞マーカーを有している細胞数が増加し、及び/又は細胞上のI−A/I−E細胞マーカーの数が増加する。

0209

一実施形態において、対象の細胞(複数可)上のI−A/I−E細胞マーカーの数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象の細胞(複数可)上のI−A/I−E細胞マーカーの数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、細胞(複数可)上のI−A/I−E細胞マーカーが、又は100%を超えて多く、細胞(複数可)上のI−A/I−E細胞マーカーが存在するように、上方調節される。さらに、又はあるいは、I−A/I−E細胞マーカーを有する対象における細胞数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるI−A/I−E細胞マーカーを有する細胞数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、I−A/I−E細胞マーカーを有する細胞が、又は100%を超えて多く、I−A/I−E細胞マーカーを有する細胞が存在するように、増加する。

0210

本明細書で使用される用語「CD317/BST−2の産生を上方調節する」は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又はポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるCD317/BST−2のレベルと比較した、対象におけるCD317/BST−2のレベルの増加を意味する。例えば、1又は2以上のCD317/BST−2細胞マーカーを有している細胞数が増加し、及び/又は細胞上のCD317/BST−2細胞マーカーの数が増加する。

0211

一実施形態において、対象の細胞(複数可)上のCD317/BST−2細胞マーカーの数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又はポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象の細胞(複数可)上のCD317/BST−2細胞マーカーの数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、細胞(複数可)上のCD317/BST−2細胞マーカーが、又は100%を超えて多く、細胞(複数可)上のCD317/BST−2細胞マーカーが存在するように、上方調節される。さらに、又はあるいは、CD317/BST−2細胞マーカーを有する対象における細胞数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)前記Fla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるCD317/BST−2細胞マーカーを有する細胞数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、CD317/BST−2細胞マーカーを有する細胞が、又は100%を超えて多く、CD317/BST−2細胞マーカーを有する細胞が存在するように、増加する。

0212

本明細書で使用される用語「CD103の産生を上方調節する」は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又はポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるCD103のレベルと比較した、対象におけるCD103のレベルの増加を意味する。例えば、1又は2以上のCD103細胞マーカーを有している細胞数が増加し、及び/又は細胞上のCD103細胞マーカーの数が増加する。

0213

一実施形態において、対象の細胞(複数可)上のCD103細胞マーカーの数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は前記ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象の細胞(複数可)上のCD103細胞マーカーの数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、細胞(複数可)上のCD103細胞マーカーが、又は100%を超えて多く、細胞(複数可)上のCD103細胞マーカーが存在するように、上方調節される。さらに、又はあるいは、CD103細胞マーカーを有する対象における細胞数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)前記Flaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるCD103細胞マーカーを有する細胞数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、CD103細胞マーカーを有する細胞が、又は100%を超えて多く、CD103細胞マーカーを有する細胞が存在するように、増加する。

0214

本明細書で使用される用語「CD80の産生を上方調節する」は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又はポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるCD80のレベルと比較した、対象におけるCD80のレベルの増加を意味する。例えば、1又は2以上のCD80細胞マーカーを有している細胞数が増加し、及び/又は細胞上のCD80細胞マーカーの数が増加する。

0215

一実施形態において、対象の細胞(複数可)上のCD80細胞マーカーの数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は前記ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象の細胞(複数可)上のCD80細胞マーカーの数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、細胞(複数可)上のCD80細胞マーカーが、又は100%を超えて多く、細胞(複数可)上のCD80細胞マーカーが存在するように、上方調節される。さらに、又はあるいは、CD80細胞マーカーを有する対象内の細胞数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)ポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は(FlaA1又はFlaA2などの)前記Flaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるCD80細胞マーカーを有する細胞数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、CD80細胞マーカーを有する細胞が、又は100%を超えて多く、CD80細胞マーカーを有する細胞が存在するように、増加する。

0216

本明細書で使用される用語「CD86の産生を上方調節する」は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又はポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象内のCD86のレベルと比較した、対象内のCD86のレベルの増加を意味する。例えば、1又は2以上のCD86細胞マーカーを有している細胞数が増加し、及び/又は細胞上のCD86細胞マーカーの数が増加する。

0217

一実施形態において、対象の細胞(複数可)上のCD86細胞マーカーの数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は前記ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象の細胞(複数可)上のCD86細胞マーカーの数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、細胞(複数可)上のCD86細胞マーカーが、又は100%を超えて多く、細胞(複数可)上のCD86細胞マーカーが存在するように、上方調節される。さらに、又はあるいは、CD86細胞マーカーを有する対象内の細胞数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は前記ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるCD86細胞マーカーを有する細胞の数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、CD86細胞マーカーを有する細胞が、又は100%を超えて多く、CD86細胞マーカーを有する細胞が存在するように、増加する。

0218

本明細書で使用される用語「CD83の産生を上方調節する」は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又はポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるCD83のレベルと比較した、対象におけるCD83のレベルの増加を意味する。例えば、1又は2以上のCD83細胞マーカーを有している細胞数が増加し、及び/又は細胞上のCD83細胞マーカーの数が増加する。

0219

一実施形態において、対象の細胞(複数可)上のCD83細胞マーカーの数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は前記ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象の細胞(複数可)上のCD83細胞マーカーの数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、細胞(複数可)上のCD83細胞マーカーが、又は100%を超えて多く、細胞(複数可)上のCD83細胞マーカーが存在するように、上方調節される、さらに、又はあるいは、CD83細胞マーカーを有する対象内の細胞数は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は前記ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象におけるCD83細胞マーカーを有する細胞の数と比較した場合、少なくとも10%、20%、30%、40%又は50%多く、CD83細胞マーカーを有する細胞が、又は100%を超えて多く、CD83細胞マーカーを有する細胞が存在するように、増加する。

0220

本明細書で使用される用語「Siglec−Hの産生を上方調節する」は、ロゼブリア属フラジェリン、及び/又はポリペプチドFla、及び/又は前記ロゼブリア属フラジェリン及び/又は前記ポリペプチドFlaをコードするポリヌクレオチド配列、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター、及び/又は前記ベクターを含む宿主細胞、及び/又は前記ポリヌクレオチド配列を含む宿主細胞、及び/又は(細菌種ロゼブリア・ホミニス、又は細菌種ロゼブリア・インテスチナリスなどの)ロゼブリア属菌が対象に投与される前の、対象内のSiglec−Hのレベルと比較した、対象内Siglec−Hのレベルの増加を意味する。例えば、1又は2以上Siglec−H細胞マーカーを有している細胞数が増加し、及び/又は細胞上のSiglec−H細胞マーカーの数が増加する。

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