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技術 同時発生の試料イベントを検出するための方法

出願人 アボット・ラボラトリーズ
発明者 シャー,アーミッシュ
出願日 2013年12月20日 (5年7ヶ月経過) 出願番号 2016-500139
公開日 2016年6月16日 (3年1ヶ月経過) 公開番号 2016-517510
状態 特許登録済
技術分野 粒子の特徴の調査
主要キーワード 残余エネルギー 合成入力信号 歪み閾値 信号イベント 高次モーメント ネットワーク保存 パルス形 残留エネルギー
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年6月16日)のものです。
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図面 (10)

課題・解決手段

本開示のいくつかの態様では、同時発生試料イベントを検出する方法が提供される。本方法は、フローサイトメーターシステムから、検出信号を表す第1の組の信号データを受信することと、ピーク検出モジュールによって、信号データ内の1つ以上のピークを検出することと、逐次キャンセルモジュールによって、対応する時間インデックスでの信号データから1つ以上の個々の試料イベントをキャンセルすることであって、1つを超える個々の試料イベントのキャンセルが逐次的である、キャンセルすることと、を含む。また、それに関するデバイス及びシステムも提供される。

概要

背景

概要

本開示のいくつかの態様では、同時発生試料イベントを検出する方法が提供される。本方法は、フローサイトメーターシステムから、検出信号を表す第1の組の信号データを受信することと、ピーク検出モジュールによって、信号データ内の1つ以上のピークを検出することと、逐次キャンセルモジュールによって、対応する時間インデックスでの信号データから1つ以上の個々の試料イベントをキャンセルすることであって、1つを超える個々の試料イベントのキャンセルが逐次的である、キャンセルすることと、を含む。また、それに関するデバイス及びシステムも提供される。

目的

レーザービームは、フローセル120の呼び掛けゾーンに向かう集束光を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

同時発生試料イベントを検出する方法であって、フローサイトメーターシステムから、検出信号を表す第1の組の信号データを受信することと、ピーク検出モジュールによって、前記信号データ内の1つ以上のピークを検出することと、逐次キャンセルモジュールによって、対応する時間インデックスでの前記信号データから1つ以上の個々の試料イベントをキャンセルすることであって、前記1つを超える個々の試料イベントのキャンセルが逐次的である、キャンセルすることと、を含む、方法。

請求項2

前記キャンセルは、第1のピークイベント及び前記第1のピークイベントに対する対応する第1の時間インデックスを検出することと、記憶されたビームプロファイル及び前記第1のピークイベントの高さに基づいて、モデル試料イベントを生成することと、前記対応する第1の時間インデックスでの前記信号データのエネルギーから、前記モデル試料イベントに対するエネルギーを減算することと、を含む、請求項1に記載の方法。

請求項3

複数のピークが前記信号データ内で検出され、前記信号データの前記エネルギーが前記モデル試料イベントの前記エネルギーだけ減少したときに、請求項2に記載のステップが逐次ピークイベント及び対応する時間インデックスに対して逐次的に繰り返される、請求項2に記載の方法。

請求項4

大きい試料イベントに対するエネルギーが、最初に、前記信号データの前記エネルギーから減算される、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。

請求項5

1つを超える個々の試料イベントの前記逐次キャンセルは、反復的でもあり、前記反復的キャンセルは、以前に検出し、キャンセルした試料イベントのピーク判定補正する、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。

請求項6

1つのピークだけが前記信号データ内で検出され、前記方法は、小さい試料イベントが、基づいた大きい試料イベントに近接しているかどうかを判定するために、歪み検出モジュールによって、前記信号データの前記ピークの歪みを計算することを含む、請求項1及び2のいずれかに記載の方法。

請求項7

前記歪み検出モジュールによって、小さい試料イベントが大きい試料イベントに近接していることを示す歪みを検出することをさらに含み、前記モデル試料イベントは、前記大きい試料イベントを表し、前記大きい試料イベントの前記エネルギーが、前記対応する第1の時間インデックスでの前記信号データの前記エネルギーから減算され、前記対応する第1の時間インデックスでの前記信号データの前記エネルギーからの前記モデル試料イベントの前記エネルギーの前記減算の後に、前記小さい試料イベントに対するピーク高さ及び高次モーメントが計算される、請求項6に記載の方法。

請求項8

ベースライン復元モジュールによって、前記1つ以上のピークを検出する前に、前記受信した信号データに対するベースライン復元を行うことをさらに含み、前記ベースライン復元は、以前の1組の信号データの中央値に基づいて、ベースライン復元値を計算することと、前記受信した信号データが所定の閾値よりも大きいときに、前記受信した信号データから前記ベースライン復元値を減算することと、を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。

請求項9

チャネル解析モジュールによって、検出した前記1つ以上のピークのそれぞれに対する所定の時間窓内の信号データの1つ以上の他のチャネルから特性を識別することをさらに含む、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。

請求項10

フローサイトメーターシステムであって、流体力学集束中核流調査領域貫流させるためのフローセルと、第1の光ビーム受光し、操作するように且つ前記フローセルの前記調査領域で前記中核流に照射する派生光ビームを生成するように配置されたビーム整形光学系と、照射したときに、フローセルからの派生光を検出するための検出システムと、前記検出システムによって検出される前記派生光を表す信号データを生成し、処理するための、前記検出システムに動作可能に連結されるデータ処理システムと、を含み、前記信号データの前記処理は、前記検出システムから前記第1の組の信号データを受信することと、前記信号データ内の1つ以上のピークを検出することと、対応する時間インデックスでの前記信号データから1つ以上の個々の試料イベントをキャンセルすることであって、1つを超える個々の試料イベントの前記キャンセルが逐次的である、キャンセルすることと、を含む、フローサイトメーターシステム。

請求項11

前記キャンセルは、第1のピークイベント及び前記第1のピークイベントに対する対応する第1の時間インデックスを検出することと、記憶されたビームプロファイル及び前記第1のピークイベントの高さに基づいて、モデル試料イベントを生成することと、前記対応する第1の時間インデックスでの前記信号データのエネルギーから、前記モデル試料イベントに対するエネルギーを減算することと、を含む、請求項10に記載のフローサイトメーターシステム。

請求項12

複数のピークが前記信号データ内で検出され、前記信号データの前記エネルギーが前記モデル試料イベントの前記エネルギーだけ減少したときに、請求項11に記載のステップが逐次ピークイベント及び対応する時間インデックスに対して逐次的に繰り返される、請求項11に記載のフローサイトメーターシステム。

請求項13

大きい試料イベントに対するエネルギーが、最初に、前記信号データの前記エネルギーから減算される、請求項10〜12のいずれかに記載のフローサイトメーターシステム。

請求項14

1つを超える個々の試料イベントの前記逐次キャンセルは、反復的でもあり、前記反復的キャンセルは、以前に検出し、キャンセルした試料イベントのピーク判定を補正する、請求項10〜13のいずれかに記載のフローサイトメーターシステム。

請求項15

1つのピークだけが前記信号データ内で検出され、前記信号データの前記処理はさらに、小さい試料イベントが、基づいた大きい試料イベントに近接しているかどうかを判定するために、前記信号データの前記ピークの歪みを計算することを含む、請求項10及び11のいずれかに記載のフローサイトメーターシステム。

請求項16

前記信号データの前記処理はさらに、小さい試料イベントが大きい試料イベントに近接していることを示す歪みを検出することを含み、前記モデル試料イベントは、前記大きい試料イベントを表し、前記大きい試料イベントの前記エネルギーが、前記対応する第1の時間インデックスでの前記信号データの前記エネルギーから減算され、前記対応する第1の時間インデックスでの前記信号データの前記エネルギーからの前記モデル試料イベントの前記エネルギーの前記減算の後に、前記小さい試料イベントに対するピーク高さ及び高次モーメントが計算される、請求項15に記載のフローサイトメーターシステム。

請求項17

前記信号データの前記処理はさらに、ベースライン復元モジュールによって、前記1つ以上のピークを検出する前に、前記受信した信号データに対するベースライン復元を行うことをさらに含み、前記ベースライン復元は、以前の1組の信号データの中央値に基づいて、ベースライン復元値を計算することと、前記受信した信号データが所定の閾値よりも大きいときに、前記受信した信号データから前記ベースライン復元値を減算することと、を含む、請求項10〜16のいずれかに記載のフローサイトメーターシステム。

請求項18

前記信号データの前記処理はさらに、検出した前記1つ以上のピークのそれぞれに対する所定の時間窓内の信号データの1つ以上の他のチャネルから特性を識別することをさらに含む、請求項10〜17のいずれかに記載のフローサイトメーターシステム。

請求項19

記憶される機械実行可能な命令を有する、非一時的な機械的に読取可能な媒体であって、前記命令は、処理デバイスによって実行されたときに、前記処理デバイスに、フローサイトメーターシステムから、検出信号を表す第1の組の信号データを受信させ、ピーク検出モジュールによって、前記信号データ内の1つ以上のピークを検出させ、そして、逐次キャンセルモジュールによって、対応する時間インデックスでの前記信号データから1つ以上の個々の試料イベントをキャンセルさせ、前記1つを超える個々の試料イベントのキャンセルは逐次である、非一時的な機械的に読取可能な媒体。

請求項20

前記キャンセルは、第1のピークイベント及び前記第1のピークイベントに対する対応する第1の時間インデックスを検出することと、記憶されたビームプロファイル及び前記第1のピークイベントの高さに基づいて、モデル試料イベントを生成することと、前記対応する第1の時間インデックスでの前記信号データのエネルギーから、前記モデル試料イベントに対するエネルギーを減算することと、を含む、請求項19に記載の非一時的な機械的に読取可能な媒体。

請求項21

複数のピークが前記信号データ内で検出され、前記信号データの前記エネルギーが前記モデル試料イベントの前記エネルギーだけ減少したときに、請求項20に記載のステップが逐次ピークイベント及び対応する時間インデックスに対して逐次的に繰り返される、請求項20に記載の非一時的な機械的に読取可能な媒体。

請求項22

大きい試料イベントに対するエネルギーが、最初に、前記信号データの前記エネルギーから減算される、請求項19〜21のいずれかに記載の非一時的な機械的に読取可能な媒体。

請求項23

1つを超える個々の試料イベントの前記逐次キャンセルは、反復的でもあり、前記反復的キャンセルは、以前に検出し、キャンセルした試料イベントのピーク判定を補正する、請求項19〜22に記載の非一時的な機械的に読取可能な媒体。

請求項24

1つのピークだけが前記信号データ内で検出され、前記処理デバイスによる前記命令の前記実行はさらに、前記処理デバイスに、小さい試料イベントが、基づいた大きい試料イベントに近接しているかどうかを判定するために、歪み検出モジュールによって、前記信号データの前記ピークの歪みを計算させる、請求項19及び20のいずれかに記載の非一時的な機械的に読取可能な媒体。

請求項25

前記処理デバイスによる前記命令の前記実行はさらに、前記処理デバイスに、前記歪み検出モジュールによって、小さい試料イベントが大きい試料イベントに近接していることを示す歪みを検出させ、前記モデル試料イベントは、前記大きい試料イベントを表し、前記大きい試料イベントの前記エネルギーが、前記対応する第1の時間インデックスでの前記信号データの前記エネルギーから減算され、前記対応する第1の時間インデックスでの前記信号データの前記エネルギーからの前記モデル試料イベントの前記エネルギーの前記減算の後に、前記小さい試料イベントに対するピーク高さ及び高次モーメントが計算される、請求項24に記載の非一時的な機械的に読取可能な媒体。

請求項26

前記処理デバイスによる前記命令の前記実行はさらに、前記処理デバイスに、ベースライン復元モジュールによって、前記1つ以上のピークを検出する前に、前記受信した信号データに対するベースライン復元を行わせ、前記ベースライン復元は、以前の1組の信号データの中央値に基づいて、ベースライン復元値を計算することと、前記受信した信号データが所定の閾値よりも大きいときに、前記受信した信号データから前記ベースライン復元値を減算することと、を含む、請求項19〜25のいずれかに記載の非一時的な機械的に読取可能な媒体。

請求項27

前記処理デバイスによる前記命令の前記実行はさらに、前記処理デバイスに、検出した前記1つ以上のピークのそれぞれに対する所定の時間窓内の信号データの1つ以上の他のチャネルから特性を識別させる、請求項19〜26のいずれかに記載の非一時的な機械的に読取可能な媒体。

請求項28

データ処理システムであって、処理デバイスと前記メモリは、そこに記憶される実行可能命令を含み、前記命令は、前記処理デバイスによって実行されたときに、前記処理デバイスに、フローサイトメーターシステムから、検出信号を表す第1の組の信号データを受信させ、ピーク検出モジュールによって、前記信号データ内の1つ以上のピークを検出させ、そして、逐次キャンセルモジュールによって、対応する時間インデックスでの前記信号データから1つ以上の個々の試料イベントをキャンセルさせ、前記1つを超える個々の試料イベントのキャンセルは逐次である、データ処理システム。

請求項29

前記キャンセルは、第1のピークイベント及び前記第1のピークイベントに対する対応する第1の時間インデックスを検出することと、記憶されたビームプロファイル及び前記第1のピークイベントの高さに基づいて、モデル試料イベントを生成することと、前記対応する第1の時間インデックスでの前記信号データのエネルギーから、前記モデル試料イベントに対するエネルギーを減算することと、を含む、請求項28に記載のデータ処理システム。

請求項30

複数のピークが前記信号データ内で検出され、前記信号データの前記エネルギーが前記モデル試料イベントの前記エネルギーだけ減少したときに、請求項29に記載のステップが逐次ピークイベント及び対応する時間インデックスに対して逐次的に繰り返される、請求項29に記載のデータ処理システム。

請求項31

大きい試料イベントに対するエネルギーが、最初に、前記信号データの前記エネルギーから減算される、請求項28〜30のいずれかに記載のデータ処理システム。

請求項32

1つを超える個々の試料イベントの前記逐次キャンセルは、反復的でもあり、前記反復的キャンセルは、以前に検出し、キャンセルした試料イベントのピーク判定を補正する、請求項28〜31のいずれかに記載のデータ処理システム。

請求項33

1つのピークだけが前記信号データ内で検出され、前記処理デバイスによる前記命令の前記実行はさらに、前記処理デバイスに、小さい試料イベントが、基づいた大きい試料イベントに近接しているかどうかを判定するために、歪み検出モジュールによって、前記信号データの前記ピークの歪みを計算させる、請求項28及び29のいずれかに記載のデータ処理システム。

請求項34

前記処理デバイスによる前記命令の前記実行はさらに、前記処理デバイスに、前記歪み検出モジュールによって、小さい試料イベントが大きい試料イベントに近接していることを示す歪みを検出させ、前記モデル試料イベントは、前記大きい試料イベントを表し、前記大きい試料イベントの前記エネルギーが、前記対応する第1の時間インデックスでの前記信号データの前記エネルギーから減算され、前記対応する第1の時間インデックスでの前記信号データの前記エネルギーからの前記モデル試料イベントの前記エネルギーの前記減算の後に、前記小さい試料イベントに対するピーク高さ及び高次モーメントが計算される、請求項33に記載のデータ処理システム。

請求項35

前記処理デバイスによる前記命令の前記実行はさらに、前記処理デバイスに、ベースライン復元モジュールによって、前記1つ以上のピークを検出する前に、前記受信した信号データに対するベースライン復元を行わせ、前記ベースライン復元は、以前の1組の信号データの中央値に基づいて、ベースライン復元値を計算することと、前記受信した信号データが所定の閾値よりも大きいときに、前記受信した信号データから前記ベースライン復元値を減算することと、を含む、請求項28〜34のいずれかに記載のデータ処理システム。

請求項36

前記処理デバイスによる前記命令の前記実行はさらに、前記処理デバイスに、検出した前記1つ以上のピークのそれぞれに対する所定の時間窓内の信号データの1つ以上の他のチャネルから特性を識別させる、請求項28〜35のいずれかに記載のデータ処理システム。

請求項37

前記データ処理システムは、プログラム可能回路を備え、前記処理デバイス及びメモリは、前記プログラム可能な回路内に組み込まれるモジュールである、請求項28〜26のいずれかに記載のデータ処理システム。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、2013年3月14日に出願された米国暫定特許出願第61/785,301号の利益の便宜を主張し、その出願は本明細書に参照としてそのまま組み込まれている。

0002

本開示のいくつかの態様では、同時発生試料イベントを検出する方法が提供される。本方法は、フローサイトメーターシステムから、検出信号を表す第1の組の信号データを受信することと、ピーク検出モジュールによって、信号データ内の1つ以上のピークを検出することと、逐次キャンセルモジュールによって、対応する時間インデックスでの信号データから1つ以上の個々の試料イベントをキャンセルすることであって、1つを超える個々の試料イベントのキャンセルが逐次的である、キャンセルすることと、を含む。

0003

本開示のいくつかの態様では、フローサイトメーターシステムが提供される。本フローサイトメーターシステムは、流体力学集束中核流調査領域貫流させるためのフローセルと、第1の光ビーム受光し、操作するように且つフローセルの調査領域で中核流に照射する派生光ビームを生成するように配置されたビーム整形光学系と、照射したときに、フローセルからの派生光を検出するための検出システムと、検出システムによって検出される派生光を表す信号データを生成し、処理するための、検出システムに動作可能に連結されるデータ処理システムと、を含む。信号データの処理は、検出システムから第1の組の信号データを受信することと、信号データ内の1つ以上のピークを検出することと、対応する時間インデックスでの信号データから1つ以上の個々の試料イベントをキャンセルすることであって、1つを超える個々の試料イベントのキャンセルが逐次的である、キャンセルすることと、を含む。

0004

本開示のいくつかの態様では、非一時的な機械的に読取可能な媒体が提供される。機械的に読取可能な媒体は、そこに記憶される機械実行可能な命令を有し、該命令は、1つ以上の処理デバイスによって実行されたときに、1つ以上の処理デバイスに、フローサイトメーターシステムから、検出信号を表す第1の組の信号データを受信させ、ピーク検出モジュールによって、信号データ内の1つ以上のピークを検出させ、そして、逐次キャンセルモジュールによって、対応する時間インデックスでの信号データから1つ以上の個々の試料イベントをキャンセルさせ、1つを超える個々の試料イベントのキャンセルは逐次である。

0005

本明細書に組み込まれる添付図面は、本明細書の一部を形成する。本明細書とともに、図面はさらに、提示されるシステム及び方法の原理を説明する役割を果たし、また、当業者が、提示されるシステム及び方法を作製し、使用することを可能にする役割を果たす。図中、同じ参照番号は、同じまたは機能的に類似する要素を示す。

図面の簡単な説明

0006

一実施形態による、フローサイトメーターシステムを例示する図である。
一実施形態による、データ処理システムを例示する図である。
一実施形態による、同時発生の試料イベントを検出するためのフローチャートである。
一実施形態による、同時発生のイベント内の個々の試料イベントのプロットとともに、同時発生のイベントに対する合成出力応答のプロットである。
一実施形態による、例示的な歪みのプロットである。
一実施形態による、同時発生のイベント内の個々の試料イベントのプロットとともに、単一のピークを有する同時発生のイベントに対する合成応答のプロットである。
一実施形態による、同時発生のイベントに対する合成応答のプロットである。
一実施形態による、図3の方法を行う、ベースライン復元モジュール、ピーク検出モジュール、逐次キャンセルモジュール、及びチャネル解析モジュール機能ブロック図である。

実施例

0007

本開示の実施形態を説明する前に、本開示は、説明される特定の実施形態に限定されるものではなく、したがって、当然変動し得ることを理解されたい。また、本開示の実施形態の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図しないことも理解されたい。

0008

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。

0009

本開示を読み取った時点で当業者には明らかなように、本明細書で説明され、例示される個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または趣旨を逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に切り離され得る、または該特徴と容易に組み合わせられ得る、離散的な構成要素及び特徴を有する。あらゆる記載された方法は、記載された事象順序で、または論理的に可能な任意の他の順序で実行することができる。

0010

いくつかの態様において、本開示の方法、デバイス、及びシステムは、フローサイトメーターにおける試料検出に関する。特定の試料は、用途に依存して変動し得、また、細胞粒子、またはそれらの組み合わせが挙げられ得るが、それらに限定されない。例えば、ある実施形態において、試料は、赤血球RBC)、白血球(WBC)、及び血小板PLC)のうちの1つ以上を含み得る。本システム及び方法は、試料の識別、試料の区別、試料の計数等の、種々のタイプの試料の処理に関し得る。

0011

「イベント」という用語は、全般的に、フローセルの調査領域を貫通し、光源(例えば、レーザービーム)によって照射される1つ以上の試料(例えば、細胞及び/または粒子)を指すために本明細書で使用される。イベントは、検出システムによって検出される、派生光信号を生成する。派生光信号は、限定されないが軸方向の光損失散乱光蛍光等の、数多くの異なる検出パラメータを含み得る。パラメータの全ては、本明細書で「イベントのプロファイル」と称されるものを構成する。

0012

信号イベント」、「入来信号イベント」、「信号データ」という用語は、全般的に、1つ以上の試料が、光源(例えば、レーザービーム)によって照射されるフローセルの調査領域を貫通したときに検出される派生エネルギーを指すために本明細書で使用される。信号イベントは、1つ以上の試料イベントを含み得る。「試料イベント」という用語は、全般的に、調査領域を貫通し、その試料イベントに対する「試料イベントプロファイル」を構成するパラメータを生成する、単一の試料の派生エネルギーを指すために本明細書で使用される。

0013

いくつかの事例では、2つ以上の試料が、互いに近接した状態で、フローセルの調査領域を貫通し得る。「同時発生のイベント」及び「同時発生の試料イベント」という用語は、全般的に、2つの試料(例えば、細胞、粒子等)が、互いに近接した状態で、調査領域を貫通することが起こることを指すために本明細書で使用される。派生信号に対する派生「イベントプロファイル」は、重複する「試料イベントプロファイル」を有する。

0014

いくつかの態様において、本開示の方法、デバイス、及びシステムは、試料イベントを検出すること、ならびに、例えば血液分析器フローセル内で起こるような、同時発生の試料イベントを識別し、分解することに関する。

0015

いくつかの態様において、方法、デバイス、及びシステムは、同時発生の試料イベント中に、正確なピーク高さ及び試料イベントプロファイル(例えば、パルス下の面積パルス幅、及び高次モーメント)を検出する。本明細書で提供されるシステム及び方法は、互いに近接する試料イベント及び/またはより大きい試料イベントに近いより小さい試料イベント等の、同時発生の試料イベントのより正確な検出を可能にする。同時発生のイベント内の正確なピーク高さ及び試料イベントプロファイルを計算することによって、より高い濃度(すなわち、少ない希釈)で検定が行われ得る。例えば、分析器におけるある特定の検定は、各細胞及び/または粒子の正確な計数、ならびに2つの計数間の比率見出すために、例えば、RBCと網状赤血球とのパーセンテージ比率を見出すためのRetic検定のために、高度に希釈する必要があり得る。より高い解像度で試料イベントを捕獲することは、より多くの同時発生のイベントがフローセルを貫通することを可能にし、また、より短い時間で検定を実行することを可能にする一方で、依然として、試料イベントパラメータの高い統計精度及びより高い正確さを維持し、このことは、スループットを効果的に増加させる。試料は、より速い速度、例えば1.5〜2倍の速度で、且つより多く処理することができる。本明細書で説明されるシステム及び方法は、統計的補正から派生する試料レベルよりも高度に濃縮された試料レベルでの正確さを可能にする。さらに、より高濃度の試料は、使用するシース消費がより少なく、また、廃棄物が少ない。

0016

上で要約されるように、本開示のいくつかの態様では、同時発生の試料イベントを検出する方法が提供される。本方法は、フローサイトメーターシステムから、検出信号を表す第1の組の信号データを受信することと、ピーク検出モジュールによって、信号データ内の1つ以上のピークを検出することと、逐次キャンセルモジュールによって、対応する時間インデックスでの信号データから1つ以上の個々の試料イベントをキャンセルすることであって、1つを超える個々の試料イベントのキャンセルが逐次的である、キャンセルすることと、を含む。

0017

上で要約されるように、本開示のいくつかの態様では、フローサイトメーターシステムが提供される。本フローサイトメーターシステムは、流体力学的集束中核流を調査領域に貫流させるためのフローセルと、第1の光ビームを受光し、操作するように且つフローセルの調査領域で中核流に照射する派生光ビームを生成するように配置されたビーム整形光学系と、照射したときに、フローセルからの派生光を検出するための検出システムと、検出システムによって検出される派生光を表す信号データを生成し、処理するための、検出システムに動作可能に連結されるデータ処理システムと、を含む。信号データの処理は、検出システムから第1の組の信号データを受信することと、信号データ内の1つ以上のピークを検出することと、対応する時間インデックスでの信号データから1つ以上の個々の試料イベントをキャンセルすることであって、1つを超える個々の試料イベントのキャンセルが逐次的である、キャンセルすることと、を含む。

0018

上で要約されるように、本開示のいくつかの態様では、非一時的な機械的に読取可能な媒体が提供される。機械的に読取可能な媒体は、そこに記憶される機械実行可能な命令を有し、該命令は、1つ以上の処理デバイスによって実行されたときに、1つ以上の処理デバイスに、フローサイトメーターシステムから、検出信号を表す第1の組の信号データを受信させ、ピーク検出モジュールによって、信号データ内の1つ以上のピークを検出させ、そして、逐次キャンセルモジュールによって、対応する時間インデックスでの信号データから1つ以上の個々の試料イベントをキャンセルさせ、1つを超える個々の試料イベントのキャンセルは逐次である。

0019

以下の図面の詳細な説明は、例示的な実施形態を例示する添付図面を参照する。他の実施形態が可能である。本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本明細書で説明される実施形態に対して修正が行われ得る。したがって、以下の詳細な説明は、限定することを意味しない。

0020

図1は、一実施形態による、フローサイトメーターシステムの上面図を例示する。フローサイトメーターシステム100は、ビーム整形光学系110と、フローセル120と、光源140と、検出システム130と、データ処理システム140とを含んで示される。

0021

光源140は、たとえば、光ファイバに結合されたレーザー光源140との間に位置するビーム整形光学系110に向けられたレーザービームを生成し、フローセル120を流れることを含んでもよい。レーザービームは、フローセル120の呼び掛けゾーンに向かう集束光を提供するために、ビーム整形光学系110によって操作される。それはフローセル120の呼び掛けゾーンを通過して流れるように、フローセル120内のコア流は、集束ビームによって照射される。

0022

フローセル120は、ビーム整形光学系110からの光がフローセル120内の呼び掛けゾーンに向けられるように配置される。フローセル120は、フローセル120の呼び掛けゾーンを越えて導かれるコア流を含む。それが呼び掛けゾーンを通過するときにこのように、フローセル120を流れるコア流が集束光によって照射される。中核流は、例えば、流体シース内で流体力学的に集束され(例えば、流体シースの中心内に注入され)且つフローセル102内の調査領域に通して誘導される試料(例えば、粒子、細胞、またはそれらの組み合わせ)を含み得る。

0023

検出システム130は、フローセルから放射される光を検出するために、フローセルの隣に配置される。試料が調査領域を貫通するときに、光散乱、光損失、蛍光等の、派生光特性。例えば、検出システム130は、光を検出し、該光を電気信号に変換するための、光電子増倍管(PMT)、フォトダイオード(PD)等を含み得る。検出システム130は、軸方向の光損失を検出するための1つ以上の検出器、及び/または調査領域で中核流が照射されたときに派生する散乱光の量を測定するための1つ以上の検出器を含み得る。例えば、検出システム130は、中間角散乱(IAS)及び/または前方散乱を検出するための1つ以上の検出器を含み得る。検出システム130は、レンズ蛍光灯、偏側方散乱を検出するための検出器、及び/または偏光解消側方散乱を含むことができる。さらに、1つ以上の検出器がフローセルから90度で、フローセル、例えば周りの様々な位置に配置することができる。検出システム130は、図示されていないレンズ、反射器またはミラー等のような他の成分を含んでもよい。例えば、検出システム130は、その他のレンズ、反射器またはミラーのような構成要素を含み得る。

0024

調査した各試料(例えば、粒子または細胞)から派生する光特性を検出して、対応する電気信号を生成する。データ処理システム140は、検出システム130に動作可能に連結され、対応する電気信号を受信する。これらの電気信号は、アナログ−デジタル変換器ADC)によってアナログ信号からデジタル信号に変換されて、例えば、所与サンプリングレートで信号データを生成して、検出システム130からの電気信号を表す。ある実施形態において、アナログ電気信号は、デジタル信号に変換される前に、前置増幅ステージを経由し得る。「信号データ」という用語は、全般的に、アナログ信号をサンプリングすることによって生成されるデジタル信号を指すために本明細書で使用される。

0025

データ処理システム140は、信号データを使用して、または別様には処理して、試料イベントの(例えば、試料細胞及び/または粒子に対する)種々のパラメータを決定し得る。データ処理システム140によって決定される例示的な試料イベントパラメータは、信号の大きさ(例えば、検出イベントからの信号パルス)、信号ピーク及びそれらのそれぞれの高さ、信号幅、信号下の面積を含み得るが、それらに限定されない。ある実施形態において、データ処理システムは、高次モーメントの1つ以上のパラメータ、例えば、信号の標準偏差(例えば、2次モーメント)、信号の歪み(例えば、3次モーメント)、及び信号の度(例えば、4次モーメント)を決定し得る。また、離散的フーリエ変換DFT)等の他のパラメータも見出され得る。これらのパラメータは、次いで、細胞の分類目的等の、さらなる分析のために使用され得る。データ処理システム140は、これらのパラメータの1つ以上を使用して、フローセル内で起こる同時発生のイベントを識別し、分解する。

0026

図2は、開示される実施形態が実現され得るデータ処理システムの例示的なブロック図を例示する。本発明の実施形態は、ハンドヘルドデバイスマイクロプロセッサシステムマイクロプロセッサに基づくまたはプログラム可能ユーザ電子機器ミニコンピュータメインフレームコンピュータ等の、種々のコンピュータシステム構成で実践され得る。実施形態はまた、有線または無線ネットワークを通してリンクされたリモート処理デバイスによってタスクが行われる、分散コンピューティング環境で実践することもできる。図2は、現在説明される実施形態とともに使用され得る、データ処理システム200等の、データ処理システムの1つの実施例を示す。図2は、データ処理システムの種々の構成要素を例示するが、構成要素を相互接続する任意の特定のアーキテクチャまたは様式を表すことを意図しておらず、したがって、詳細は、本明細書で説明される技術には無関係であることに留意されたい。また、より少ない構成要素を有する、または可能性としてより多い構成要素を有するネットワークコンピュータ及び他のデータ処理システムが使用され得ることも認識されるであろう。図2のデータ処理システムは、例えば、パーソナルコンピュータ(PC)、ワークステーションタブレットスマートフォン、もしくは他のハンドヘルド無線デバイス、または類似する機能を有する任意のデバイスであり得る。さらに、「データ処理システム」という用語はまた、ソフトウェア及び/もしくはハードウェアによって、または特定目的の「ハードウェアで実現される」回路内で、またはそのような形の組み合わせによってプログラムが組み込まれるまたは構成される、プログラム組込可能な回路も包含し得る。そのような特定目的の回路は(もしあれば)、例えば1つ以上の用途特定集積回路ASICS)、プログラム組込可能なロジック装置(PLDs)、現場でプログラム可能なゲートアレイFPGA)等の形であり得る。例えば、データ処理デバイスは、互いに動作可能且つ通信可能に連結された種々のモジュールを含む、FPGAの形であり得る。例えば、FPGAは、処理デバイスとして機能するモジュール、メモリとして機能するモジュール、ベースライン復元モジュール、ピーク検出モジュール、逐次キャンセルモジュール、チャネル解析モジュール等を含み得る。

0027

図2で示される例示的な実施形態について、データ処理システム201は、マイクロプロセッサ203、読取専用メモリ(ROM)207、揮発性ランダムアクセスメモリ(RAM)205、ならびに他の不揮発性メモリ206に連結される、システムバス202を含む。例示される実施形態において、マイクロプロセッサ203は、キャッシュメモリ204に連結される。システムバス202は、これらの種々の構成要素をともに相互接続するように、さらには、構成要素203、207、205、及び206を表示コントローラ及び表示デバイス208に、ならびに入力/出力(「I/O」)デバイス210等の周辺デバイスに相互接続するように適合させることができる。I/Oデバイスのタイプとしては、キーボードモデムネットワークインターフェースプリンタスキャナビデオカメラ、または当技術分野でよく知られている他のデバイスが挙げられる。一実施形態において、I/Oデバイスは、検出システム130に由来するデータを受信するためのインターフェースを含む。いくつかの事例において、受信した信号データは、既にデジタル信号に変換されており、また、他の事例において、インターフェースは、入来信号を処理すべき信号データにデジタル化するために、アナログ−デジタル変換器を含む。I/Oデバイス210は、いくつかの事例において、I/Oコントローラ209を通してシステムバス202に連結され得る。一実施形態において、I/Oコントローラ209は、ユニバーサルシリアルバス(「USB」)周辺機器を制御するためのUSBアダプタ、または他のタイプのバスアダプタを含む。

0028

RAM205は、メモリの中のデータをリフレッシュまたは保持するために継続的に電力を必要とする、ダイナミックRAM(「DRAM」)として実現することができる。他の不揮発性メモリ206は、磁気ハードドライブ、磁気光ドライブ、光ドライブ、DVDRAM、またはシステムから電力が除去された後にデータを保持する他のタイプのメモリシステムとすることができる。図2は、データ処理システムの中の構成要素の残りと連結されるローカルデバイスとして不揮発性メモリ206を示しているが、説明される技術は、モデムまたはイーサネットインターフェース(図示せず)等のネットワークインターフェースを通してデータ処理システムと連結されるネットワーク保存デバイス等の、システムからリモートの不揮発性メモリを使用し得ることが当業者によって認識されるであろう。

0029

データ処理システム140は、検出システム130から検出信号を受信する。検出システム130からの検出信号がまだデジタル化されていない場合は、データ処理システム140が、例えばアナログ−デジタル変換器(ADC)によってデジタル化して、検出信号を処理するための信号データを生成する。異なる実施形態では、アナログ−デジタル変換器のサンプリングレートが変動し得る。一実施形態において、データ処理システムのアナログ−デジタル変換器は、1秒あたり1千万個(MSPS)で、検出システム(例えば、光電子増倍管(PMT)、フォトダイオード(PD)等)からの入来信号をデジタル化する。

0030

例えば、フローセルを貫通する各試料は、レーザービームと相互作用し、そして、レーザービームプロファイルの畳み込み出力、及び流動方向における試料サイズを生成する。この畳み込み信号は、検出システム(例えば、PMTまたはPD)によって捕獲され、ADCによってデジタル化される。このデジタル化された出力は、本明細書で説明される方法のための入力信号データである。

0031

本方法は、イベントのピーク高さを見出すために信号データを処理すること、ならびに、同時発生のイベント内の可能な個々の試料イベントを検出することを含み得る。また、パルス幅、曲線下の面積、及び他の高次モーメント等の他のパラメータも決定され得、該パラメータは、同時発生のイベントから個々のセルプロファイルのパルス形状が抽出された時点で計算され得る。本方法はまた、ノイズが多い信号条件下であっても、イベントのピークを見出し得、電子ノイズまたは干渉ノイズによる誤検出を防止する。

0032

信号データの中に試料イベントが検出されると、事前に記憶されたビームプロファイル及びその試料イベントの検出ピーク高さから、モデル試料イベントプロファイルが生成される。検出処理中に1つを超えるピーク高さが検出された場合、それらのピーク高さに基づいて個々の試料イベントのエネルギーが計算され、試料イベントのエネルギーが、対応するピークの時間インデックスでの合成イベント応答から逐次的に減算される。一実施形態において、最大ピーク値を有する信号が、最初に、合成(同時発生の)信号応答から減算される。アルゴリズムは、残りの信号エネルギーに逐次的に作用して、残りの信号のエネルギーが、減算した信号エネルギーの量だけ減少しなくなるまで、同時発生のイベント内の任意の他のより小さい試料イベントを検出する。

0033

一実施形態において、以前に検出し、キャンセルした試料イベントのピーク高さの判定を補正するという点で、逐次キャンセル処理は、反復的でもある。例えば、試料イベントが互いに近いときには、第1のより大きいピーク高さが、最初に、信号データから検出され、キャンセルされ得る。次に、キャンセルのために第2のピークが検出される。第2のピーク高さが検出され、そして、第2のピークが元々の信号データからキャンセルされる。次いで、元々の信号データからの第2のピークのキャンセルに基づいて、第1のピーク高さが補正され得る。逐次キャンセル処理は、第1のピークのキャンセルの後に、残りの信号データから第2のピークを逐次的にキャンセルすることで継続し得る。

0034

単一のピークイベントだけが検出されたときには、例えば図5及び図6で示されるように、より大きい試料イベントの先行軌跡または遅行軌跡に重なる任意の小さい試料イベントがあるかどうかを検出するために、歪み(3次モーメント)が計算され得る。例えば、所定の閾値(例えば、±0.15)を超える歪みが計算されたときに、逐次キャンセルを開始して、正しい試料イベント高さ及び試料イベントプロファイルを取得する。一実施形態において、逐次キャンセルは、同様に上で説明されるように、反復でもある。

0035

図3は、一実施形態による、同時発生の試料イベントを検出する方法のフローチャートを例示する。方法300は、試料イベント(Xp)の正確な高さを決定するために、ベースライン復元を行うことから始める。例えば、ベースライン復元モジュールは、1組の信号データを受信し、そして、ベースライン復元を行い得る。ベースライン復元は、レーザー光学系電子機器、ノイズ、インターフェース、温度変化熱放射、流体粘度等によって引き起こされるもの等のシステムの変化及び変動を補償することによって、より正確な推定を提供する。

0036

ブロック302で、例えばフローサイトメーターシステムの検出システムに連結されたアナログ−デジタル変換器(ADC)から、新しい1組の信号データが取得される。ベースライン復元値は、ブロック304、306、及び308で表されるように、所定の閾値Tに入る以前の1組の信号データの中央値を獲得することによって計算される。例えば、ブロック306で、所定の閾値Tに入る、15マイクロ秒の期間の信号データから中央値が算出される。例えば、15マイクロ秒の期間は、例えば、10MHzのサンプリングレートで、およそ150個の試料を提供する。異なる実施形態では、期間及びサンプリングレートが変動し得ることを認識するべきである。計算した中央値は、ベースライン復元値として使用されるか、またはブロック308で表されるように、更新されたベースライン復元値として使用される。

0037

所定の閾値は、1つ以上の試料イベントが起こった旨の指示に対する閾値を表す。所定の閾値は、実験的に定義され得、また、実装される異なる粒子または細胞に対して変動し得る。赤血球(RBC)に対する閾値は、例えば、フルダイナミックレンジの1.25%として実現され得るが、それに限定されない。白血球(WBC)に対する閾値は、例えば、フルダイナミックレンジの6〜7%として実現され得るが、それに限定されない。網状赤血球に対する閾値は、例えば、フルダイナミックレンジの2〜3%として実現され得るが、それに限定されない。これらの実例値は、例示的なものであり、限定するものとして解釈されるべきではない。

0038

ブロック310で、ブロック302及び304で信号データが所定の閾値Tを超えたときに、入来信号データX(i)から、ブロック308によって更新されたベースライン復元値(例えば、ブロック306によって計算された中央値)を減算することによって、ベースライン復元が行われる。示される実施形態において、サンプリングレートは、1秒あたり1千万個(MSPS)の試料である。次いで、ブロック312で、ピークの検出及び/または同時発生の補正等のさらなる処理のために、ベースライン復元値を減算した後の派生信号データが使用される。いくつかの事例において、派生信号データは、メモリにバッファリングまたは保存され得る。

0039

ベースライン復元が行われると、ピーク検出モジュールが信号イベントのピークを検出する。ブロック314で、ピーク検出モジュールは、試料イベントが検出されたかどうかを判定する。一実施形態では、信号パルスのピークが所定の閾値を超えて増加したときに、1つ以上の試料イベントを含み得る信号イベントが検出される。また、1つを超える試料イベント、ならびに、閾値を超える1つを超えるピークも存在し得る。故に、ピーク検出モジュールは、信号パルスのピークを識別し、該ピークが所定の閾値を超えたかどうかを検出する。一実施形態において、例えば、信号イベント検出基準は、以下の通りであり得る。

0040

式中、Tは、所定のまたはプログラム可能な閾値であり、Xp+nは、Xpからn番目の試料である。入来信号データがこれらの条件の全てを満たした場合に、信号イベントの単一または複数のピーク高さが記録され得る。

0041

ブロック316で、ピーク検出モジュールが、1つを超えるピークが信号イベント内で検出されたかどうかを判定する。複数のピーク高さが信号イベント内で検出された場合は、試料が閾値を超えた期間中に複数の試料イベントが密に検出されたと判定される。次いで、ブロック316からブロック320への「はい」の矢印によって表されるように、個々の試料イベントのエネルギーを逐次的にキャンセルする、例えば1度に1つの試料イベントのエネルギーを逐次的に減算するために、逐次キャンセルモジュールが実行される。一実施形態において、以前のキャンセルから1つ以上の以前のピーク高さを決定することが、元々の信号データから逐次ピークをキャンセルすることに基づいて補正され得るという点で、キャンセル処理は、反復的でもあり得る。

0042

同時発生内の個々の試料イベントの正確なピーク高さを測定するために、逐次キャンセルモジュールは、信号データ(例えば、複数の試料イベントに対する合成入力信号)から各試料イベントに対するエネルギーを個々に減算する。一実施形態では、信号データ内のより小さい試料イベントのより明確な検出を可能にするために、最初に、1度に1つずつ最も大きい試料イベントが検出され、減算される。例えば、白血球試料イベントは、赤血液試料イベント及び血小板イベントよりも大きくなり得、その場合は、最初に逐次的に白血液試料イベントが検出され、減算される。パルスの正確なピークの検出は、例えば小さい試料イベントと間違えられることによって誤りを引き起こし得るいかなる残留エネルギーも導入することなく、より強い信号(例えば、WBC)の検出及びキャンセルの成功を可能にする。ここでも、以前のキャンセルから1つ以上の以前のピーク高さを決定することが、元々の信号データから逐次ピークをキャンセルすることに基づいて補正され得るという点で、キャンセル処理は、反復的でもあり得る。

0043

ブロック318で、最も大きいピーク試料イベント及び試料イベントに対する対応する時間インデックスが識別される。ブロック320で表されるように、ピーク情報から、例えば保存されたまたは所定のビームプロファイル及び見出した最大ピークの高さに基づいて、ガウス信号理想的な波形が生成され得る。

0044

一実施形態において、合成入力信号(例えば、信号データ)は、以下の等式によって表されるように、流動方向におけるレーザービームプロファイル及び試料のサイズの畳み込みの和によって数学的に表される。

0045

式中、x(t)は、入来した1組の信号データであり、Xpは、入来した1組の信号データ内の流動方向における個々の試料イベントのサイズであり、h(t)は、レーザービーンプロファイルであり、*は、畳み込み処理であり、n(t)は、電子機器ノイズ及び/または干渉ノイズである。したがって、流動方向における試料イベントのサイズXpが検出されると、理想的な畳み込み信号を表すモデル試料イベントが、保存されたレーザービームプロファイルから生成され得る。例えば、一実施形態において、モデル試料イベント(例えば、その試料イベントに対する理想的な畳み込み信号)は、以下の等式から見出され得る。

0046

次いで、ブロック322で表されるように、モデル試料イベント(例えば、理想的な畳み込み信号)xp’からのエネルギーが、正しい時間インデックスでの信号データx(t)のエネルギーから減算される。信号データのエネルギーの例示的な等式は、以下のように表され得る。

0047

ブロック324で、信号データの全エネルギーが、モデルセル(例えば、理想的な畳み込み試料信号)の生成されたエネルギーだけ減少したかどうかに関する判定が行われる。換言すれば、モデル試料イベントのエネルギーが信号データのエネルギーから減算されたときに、残りのエネルギーが残っているかどうかである。

0048

かなりの残余エネルギーが残っている(例えば、信号データのエネルギーがモデル試料イベントのエネルギーだけ減少した)場合は、ブロック324からブロック318への矢印で表されるように、次の逐次キャンセルに対して再度入力されて、別の同等にサイズ決定された試料イベントまたは信号データ(例えば、合成信号)内のより小さい試料イベントを見出す。例えば、次いで、ブロック318で、第1のキャンセルによって残った残りの信号データに対して、最も大きいピーク試料イベントが検出される。ブロック320で、このピーク試料イベントに対して第2のモデル試料イベントが生成され、そして、ブロック322で、第2のモデル試料イベントからのエネルギーが、対応する時間インデックスで、第1のキャンセルによって残った残りの試料データから逐次的に減算される。その後に、ブロック324で、第1のキャンセル及び第2のキャンセルの後に、信号データの全エネルギーが減少したかどうか(例えば、第1及び第2のキャンセルの後に任意の残余エネルギーがあるかどうか)に関する判定が行われる。キャンセルが反復的である一実施形態では、第2の生成したモデル試料イベントが、対応する時間インデックスで、元々の信号データから逐次的に減算され、そして、この減算の結果に基づいて、(キャンセルされた第1の試料イベントに対して決定された)第1のピーク高さが補正される。

0049

必ずしも決定され、キャンセルされた直前のピーク高さとは限らない以前のピーク高さに対して、反復的な補正が起こり得ることを認識するべきである。例えば、2つのピークのキャンセルの後に、キャンセルのために検出した第3のピークを使用して、第3のピークに対する第3のモデル試料イベントを生成し得、第3のモデル試料イベントに対するエネルギーを元々の信号データから減算して、第1のピーク及び/または第2のピーク高さのピーク高さの決定を補正し得る。

0050

例えば以下の等式で表されるように、エネルギーが減少しない場合(例えば、いかなる残余エネルギーも残っていない、または僅かなもしくは無視できる残余エネルギーしか残っていない場合)は、その同時発生のイベント内の全ての試料イベントが検出されたと判定され得る。

0051

いかなる残余エネルギーも残っていない(信号の全エネルギーが減少しない)場合は、入来信号内の全ての個々の試料イベントが検出される。正しい時間インデックスで入来信号に対する個々のピークが識別されると、全てのチャネルに対する同じ算出を繰り返すことが可能である。各チャネルは、例えば、それらに限定されないが、側方散乱、軸方向の光損失、偏光散乱減極化散乱、蛍光等の、種々のデータの検出を表し得る。しかしながら、個々の試料イベントが同時に起こるので、個々のピークの時間インデックスを使用して、他のチャネルにおけるそのような時間での対応する特徴が見出され得る。いくつかの事例では、時間インデックスの前後の所定の時間等の、時間インデックスに基づく時間の範囲が使用され得る。これは、より多くの処理電力及び時間を消費し得る、他のチャネルに対する同じ処理を行うのではなく、他のチャネルから同じ情報を取得するための代替の方法を提供する。例えば、図3で示されるように、個々の試料イベントのピークのそれぞれに対する時間インデックスを使用して、試料イベントが起こるおよその時間で、他のチャネルにおける対応する特徴を見出し得る。例えば、ブロック330で、チャネル解析モジュールは、逐次キャンセルモジュールによって検出される個々の試料イベントの時間インデックスに基づいて時間範囲を識別することによって、他のチャネルにおける対応する特徴(例えば、試料イベントのピーク)を識別する。例えば、示される実施形態において、時間範囲は、個々の試料イベントの時間インデックスから±0.5マイクロ秒である。異なる実施形態では、他の許容度、または時間範囲のサイズが変動し得る。このように、ブロック132によって表されるように、全てのチャネルからの試料イベントプロファイルデータが各試料イベントに対して収集され得る。

0052

図4は、一実施形態による、互いに近接する複数の試料イベントに対する合成出力信号を有する、例示的な1組の信号データのプロットを例示する。プロット400は、アナログ−デジタル変換器から受信され、複数のピークを含む信号データ405(例えば、複数の試料イベントに対する合成出力信号)を例示する。例えば、水平軸は、10MHzのサンプリングレートで獲得される試料を示す。垂直軸は、各試料に対する関連付けられた電圧レベルを示す。示されるように、合成出力信号405は、3つ1組の試料イベント410、415、及び420を含む。派生合成出力信号405は、試料イベント410、415、及び420の発生によって生成される、3つのピーク425、430、及び435を有して示される。図3に対して説明される逐次キャンセルモジュールは、例えば、最初に最も強い信号のエネルギーをキャンセルすることによって、これらの試料イベントに対するエネルギーを逐次的かつ反復的に抽出する。

0053

図3に戻ると、ブロック316で、試料イベント内でピーク高さが1つだけ見出された場合は、ブロック326によって表されるように、パルスの歪みが計算される。歪みは、パルスの3次モーメントであり、また、より小さい試料イベントがより大きい試料イベントに近接して存在しているかどうかを判定するために使用され得る。一実施形態において、例えば、歪みは、以下の等式によって計算され得る。

0054

所定の歪み閾値は、予め定められ得、また、より小さい試料イベントがより大きい試料イベントに近接するかどうかを示すために使用され得る。例えば、計算した歪みが所定の閾値レベル(例えば、±0.15)よりも大きい場合は、より小さい細胞イベントがより大きい試料イベントに近接していると判定され得、次いで、ブロック328からブロック318への矢印で表されるように、最も大きい試料イベントを減算するために、逐次キャンセルモジュールが実行され得る。計算した歪みが所定の閾値レベル未満である場合は、いかなるより小さい試料イベントも存在しないと判定され、そしてブロック330で、範囲(例えば、±0.5マイクロ秒)内のピーク振幅極大値が、窓の中に見出された全てのピークについて、他のデータのチャネルに対して識別される。このように、ブロック332によって表されるように、全てのチャネルからの試料イベントデータが、試料イベントに対して収集され得る。

0055

図5は、正に歪んだ分布510及び負に歪んだ分布520の実施例を例示する。歪みの正または負の値は、パルスが先行軌跡または遅行軌跡を有することを示す。先行軌跡または遅行軌跡は、より大きいセルに非常に近接して通る任意のより小さいセルによって引き起こされる。上で説明される逐次キャンセルアルゴリズムに従って、合成応答からより大きい試料イベント応答が減算されると、正確なピーク高さならびに高次モーメントをより小さい試料イベントに対して計算することができる。

0056

図6は、より小さい試料イベントに近接する大きい試料イベントの例示的な合成出力を例示する。示されるように、プロット600は、アナログ−デジタル変換器から受信される信号データ610(例えば、複数の試料イベントに対する合成出力信号)を例示する。例えば、水平軸は、10MHzのサンプリングレートで獲得される試料を示す。垂直軸は、各試料に対する関連付けられた電圧レベルを示す。示されるように、合成出力信号610は、(例えば、赤血球RBCによる)大きい試料イベント615と、(例えば、より小さい血小板PLTによる)より小さい試料イベント620とを含む。派生合成出力信号610は、遅行軌跡(右側)に歪む、より大きいイベントである。さらに、より強い信号(すなわち、より大きい試料イベント)が右側のオフセット(例えば、時間インデックス)でキャンセルされると、より弱い信号(すなわち、より小さい試料イベント)を容易に検出することができる。

0057

図7は、より小さい試料イベント(例えば、血小板)が2つの大きい試料イベント(例えば、赤血球)の間、及び第1の大きい試料イベントの肩部にあるときの、例示的な合成出力信号710を例示する。大きいピーク715及び725は、(例えば、赤血球による)より大きい試料イベントを表し、720で認められる歪みは、小さい試料イベント(例えば、血小板)が存在することを示す。

0058

図8は、一実施形態による、図3で示される方法を行う、ベースライン復元モジュール、ピーク検出モジュール、逐次キャンセルモジュール、及びチャネル解析モジュールの機能ブロック図を例示する。ベースライン復元モジュール820、ピーク検出モジュール830、逐次キャンセルモジュール840、及びチャネル解析モジュール850が、メモリ810内に示され、また、図3で説明される方法で識別される機能を行うために、処理デバイス(例えば、プロセッサ、マイクロプロセッサ、用途特定集積回路(ASICS)、プログラム組込可能なロジック装置(PLDs)、現場でプログラム可能なゲートアレイ(FPGA)等)によって実行され得る。メモリ810は、例えば、埋め込みまたは非埋め込みメモリ、ならびに不揮発性または揮発性メモリを含み得る。例えば、メモリ801は、図2で示されるようなメモリ206と、揮発性RAM205と、ROM207とを含み得、またはASICまたはFPGA等に埋め込まれ得、または限定されないが、下でさらに説明されるような非一時的な機械的に読取可能な媒体も含み得る。処理デバイスという用語は、本明細書で広く使用され、また、1つ以上のプロセッサ、マイクロプロセッサ、用途特定集積回路(ASICS)、プログラム組込可能なロジック装置(PLDs)、現場でプログラム可能なゲートアレイ(FPGA)等、及び/または任意の他の処理デバイスを指し得る。

0059

本開示の範囲内で他の実施形態及び変形例は、当業者には明らかであろう。本開示の実施形態を適用することができる種々の修正、プロセス、並びに多数の構造は、本発明は、明細書の検討の際に対象とする当業者には容易に明らかであろう。本開示の様々の態様及び特徴は理解、信念、理論、基礎前提、及び/または実施例もしくは仮説例に関連して説明または記載され得るが、本開示はいかなる理解、信念、理論、基礎的前提、及び/または実施例もしくは仮説例に制限されないことが理解されるであろう。

0060

上に紹介された技術のいくつかが、ソフトウェア及び/またはファームウェアによりプログラムが組み込まれるまたは構成されるプログラム組込可能な回路により実施され得る、またはそれらの技術が、特定目的の「ハードウェアで実現される」回路、またはそのような形の組み合わせにより総括的に実施され得ると理解されるべきである。このような専用の回路(もしあれば)は、例えば、1つ以上の特定用途向け集積回路(ASICS)、プログラマブルロジック・デバイス(PLD)、フィールドプログラマブルゲートアレイ(FPGA)、等の形態であり得る。

0061

本明細書に導入された技術を実現するソフトウェアまたはファームウェアは、コンピュータ可読記憶媒体に格納されてもよいし、1つ以上の汎用または専用のプログラム可能なマイクロプロセッサによって実行されてもよい。この用語は、本明細書で使用される「機械可読媒体」は、マシンによってアクセス可能形式で情報を格納することができる任意の機構を含む(機械は、例えば、コンピュータ、ネットワーク装置携帯電話パーソナルデジタルアシスタント(PDA)、製造業が採用する、1つ以上のプロセッサを搭載した任意のデバイスなどであってよい)。例えば、機械アクセス可能な媒体は、記録可能/非記録可能媒体(例えば、読み出し専用メモリ(ROM);ランダムアクセスメモリ(RAM);磁気ディスク記憶媒体;光記憶媒体フラッシュメモリデバイス、など)などを含む。

0062

以下の実施例は、当業者に本発明をどのように作製及び使用するかの完全なる開示及び説明を提供するように提示され、本発明者が自身の発明とみなすものの範囲を限定するようには意図されておらず、以下の実験が全てまたは唯一の実行される実験であると示すようにも意図されていない。使用される数値(例えば、量、温度等)に対する正確さを確保する努力がなされているが、いくつかの実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。別途示されない限り、部は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は、摂氏温度であり、圧力は、大気圧であるか、またはそれに近い。

0063

値の範囲が提供される場合、その範囲の上限値及び下限値の間の各介在値(文脈が別途明確に指示しない限り、下限値の単位の10分の1まで)、ならびにその表示範囲の任意の他の表示値または介在値が本発明に包含されることが理解される。記載された範囲内の任意の記載された値または介在値との間のそれぞれの狭い範囲、その記載された範囲内の他の記載または介在値が、本開示の範囲内に包含される。これらのより小さい範囲の上限値及び下限値は、より小さい範囲内に独立して含まれてもよく、表示範囲内の任意の具体的に除外された値に従って本発明内にも包含される。表示範囲がそれらの上限値及び下限値のうちの1つまたは両方を含む場合、それらの包含される上限値及び下限値のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に包含される。

0064

本明細書において本発明の説明では、単数形で現れる語は、その複数の相当物を含む、暗黙的または明示的に理解し、または特に明記しない限り、複数形で現れる語は、その特異な対応を包含することが理解されるであろう。さらに、それは、暗黙的または明示的に理解または特に明記しない限り、本明細書に記載の任意のコンポーネントについて、そのコンポーネントに記載されている可能性のある候補または代替のいずれかは、一般的に、個別にまたは互いに組み合わせて使用してもよいことが理解されるであろう。さらに、このような候補または代替の任意のリストは、暗黙的または明示的に理解もしくは明記しない限り、限定的ではない、単なる例示であることが理解されるであろう。

0065

様々な用語は、本開示の理解を容易にするために、以下に記載される。これらの様々な用語の対応する説明は、これらの様々な用語の言語または文法的変形または形態を相当に適用されることが理解されるであろう。また、特定の実施形態の説明は、本開示は本明細書で使用される用語、またはその説明に限定されないことが理解されるであろう。本明細書で論じられる出版物は、本出願の出願日前にそれらを開示するためだけに提供される。本明細書におけるいずれの内容も、本発明が先行発明によりそのような出版物に先行する資格がないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供される出版物の日付は、実際の出版日とは異なる場合があり、別々に確認する必要があり得る。

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