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技術 脂質レベルを低下させるロイシンおよびニコチン酸

出願人 ニューサートサイエンシーズ,インコーポレイテッド
発明者 ジメル,マイケルブルックバウアー,アンチェ
出願日 2014年3月13日 (5年11ヶ月経過) 出願番号 2016-502254
公開日 2016年6月2日 (3年8ヶ月経過) 公開番号 2016-516040
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 粘着性低下 ソーシャルワーカー マイクロメーターサイズ エキゾチック 医師助手 物理的活動 低水分量 助産師
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年6月2日)のものです。
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図面 (9)

課題・解決手段

高脂血症状態を処置するために有用な組成物、方法およびキットが、本明細書で提供される。このような組成物は、レスベラトロールありもしくはなしで、ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物との併用において、ニコチン酸ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の、相乗効果を奏する量を含み得る。一局面において、本発明は、少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは約25mgの1種以上のロイシン代謝産物;ならびに少なくとも約1mgのニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を含む組成物を提供する。

概要

背景

(発明の背景
代謝障害(例えば、高脂血症および肥満症)、ならびに健康および死亡率に関する影響は、公衆衛生に多大な負荷を与える。例えば、肥満症(臨床的には、30kg/m2を超えるボディーマスインデックスと定義される)は、米国の成人集団のうちの35.7%が罹患していると概算される。米国において、肥満症は、年間およそ110,000〜365,000名の死亡を引き起こすと概算されている。肥満症は、血流中の脂質(コレステロールコレステロールエステルリン脂質およびトリグリセリドが挙げられる)の過剰によって特徴付けられる高脂血症を生じ得、糖尿病血管病、癌、腎疾患感染性疾患外因による自傷行為(external causes, intentional self−harm)、神経系障害、および慢性肺疾患をさらに生じ得る(N Engl J Med 2011; 364:829−841)。メタボリックシンドローム(ここで被験体は、中枢性の肥満症および少なくとも2種の他の代謝障害(例えば、高コレステロール高血圧症、もしくは肥満症)を提示する)は、米国の人口のうちの25%が罹患していると概算される。

高脂血症は、肥満症および他の状態の症状のうちの1つであり、種々の医薬ニコチン酸が挙げられる)で処置され得る。ニコチン酸は、ビタミンB3ナイアシン)の形態である。高用量(1〜3g/日)で摂取されると、ニコチン酸は、総脂質、LDL、コレステロール、トリグリセリド、およびリポタンパク質を低下させ得るか、または血中のHDLリポタンパク質を上昇させ得るので、高脂血症を処置し得る。それは、アテローム硬化プラークの進行、ならびに冠動脈心疾患罹患率および死亡率も低下させ得る。
しかし、ニコチン酸は、重大な副作用を有し得るので、一般には寛容性が不十分であり得る。1つの重大な副作用は、重症の皮膚血管拡張および紅潮応答であり得、結果として、安全性および効力が十分に証明されているにも拘わらず、まれにしか処方されない(Carlson LA. Nicotinic acid: the broad−spectrum lipid drug. A 50th anniversary review. J Int Med 2005; 258:94−114)。副作用は、徐放性(SR)および長期放出(ER)の調製物において幾分弱められるとはいえ、その副作用は、十分に薬物使用を制限し続ける理由である。従って、ニコチン酸の治療効果を低減することなく、その副作用を低下させる必要性が依然としてある。

概要

高脂血症状態を処置するために有用な組成物、方法およびキットが、本明細書で提供される。このような組成物は、レスベラトロールありもしくはなしで、ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物との併用において、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の、相乗効果を奏する量を含み得る。一局面において、本発明は、少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは約25mgの1種以上のロイシン代謝産物;ならびに少なくとも約1mgのニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を含む組成物を提供する。

目的

N Engl J Med 2011; 364:829−841
Carlson LA. Nicotinic acid: the broad−spectrum lipid drug. A 50th anniversary review. J Int Med 2005; 258:94−114






(発明の要旨)
本願は、被験体において高脂血症を処置するための組成物、方法およびキットを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

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請求項1

組成物であって、a.少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは少なくとも約25mgの1種以上のロイシン代謝産物;ならびにb.少なくとも約1mgのニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を含む、組成物。

請求項2

前記組成物は、ニコチンアミドを実質的に含まない、請求項1に記載の組成物。

請求項3

前記組成物は、ニコチン酸代謝産物を実質的に含まない、請求項1に記載の組成物。

請求項4

前記組成物は、ニコチニルCoAニコチン尿酸、ニコチン酸モノヌクレオチドニコチン酸アデニンジヌクレオチド、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドのうちの各々を実質的に含まない、請求項1に記載の組成物。

請求項5

前記組成物中の成分(b)は、ニコチン酸である、請求項1に記載の組成物。

請求項6

前記組成物中の成分(a)は、ロイシンである、請求項1に記載の組成物。

請求項7

ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物の量は、約1g未満である、請求項1に記載の組成物。

請求項8

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約1g未満である、請求項1に記載の組成物。

請求項9

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約250mg未満である。請求項1に記載の組成物。

請求項10

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約1〜100mgの間である、請求項1に記載の組成物。

請求項11

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約100nM未満の、前記ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成することが可能である、請求項1に記載の組成物。

請求項12

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約10nMである、前記ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成することが可能である、請求項1に記載の組成物。

請求項13

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約1〜100nMの間である、前記ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成することが可能である、請求項1に記載の組成物。

請求項14

前記組成物は、被験体においてトリグリセリドレベル総コレステロールもしくはLDLレベルを少なくとも約5%低下させることにおいて有効である、請求項1に記載の組成物。

請求項15

成分(a)および成分(b)の量は、前記被験体に投与される場合に、該被験体における脂質含有量相乗的に低減する、請求項1に記載の組成物。

請求項16

成分(a)および成分(b)は、前記被験体の体重増加の低下、前記被験体の脂肪酸化の増大、もしくは前記被験体におけるSirt1の活性化の増大を相乗的に増強する、請求項1に記載の組成物。

請求項17

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、前記ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物の非存在下で、脂質含有量を減少させるには不十分である、請求項1に記載の組成物。

請求項18

前記組成物は、食料品中に含まれる、請求項1に記載の組成物。

請求項19

前記ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物のうちの一部は、遊離形態である、請求項1に記載の組成物。

請求項20

前記ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物のうちの一部は、塩形態である、請求項1に記載の組成物。

請求項21

前記組成物は、レスベラトロールをさらに含む、請求項1に記載の組成物。

請求項22

前記組成物は、経口投与のために製剤化される、請求項1に記載の組成物。

請求項23

前記組成物は、錠剤カプセル丸剤顆粒エマルジョンゲル、カプセル中に被包される複数のビーズ粉末懸濁物液体、半液体、半固体シロップスラリーもしくはチュアブル形態である、請求項1に記載の組成物。

請求項24

成分(a)および成分(b)は、別個パッケージされている、請求項1に記載の組成物。

請求項25

成分(a)および成分(b)は、混合されている、請求項1に記載の組成物。

請求項26

請求項27

前記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される各遊離アミノ酸を実質的に含まない、請求項1に記載の組成物。

請求項28

前記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される、約0.1%未満の各遊離アミノ酸を含む、請求項1に記載の組成物。

請求項29

前記組成物は、約10%未満の非ロイシンアミノ酸を含む、請求項1に記載の組成物。

請求項30

前記1種以上のロイシン代謝産物は、ケトイソカプロン酸KIC)、α−ヒドロキシイソカプロン酸、およびHMBからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。

請求項31

前記組成物は、ニコチンアミドを含まない、請求項1に記載の組成物。

請求項32

脂質蓄積を低下させることが可能である1種以上の治療剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。

請求項33

前記1種以上の治療剤は、HMG−CoAインヒビターフィブラート胆汁酸封鎖剤エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、CETPアンタゴニストオルリスタット、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項32に記載の組成物。

請求項34

前記組成物中の成分(b)に対する成分(a)のモル比は、約20より高い、請求項1に記載の組成物。

請求項35

前記組成物は、単位投与形態で製剤化される、請求項1に記載の組成物。

請求項36

請求項1〜35のいずれかに記載の組成物の単位投与複数日供給物および複数日の期間にわたる該複数日供給物の投与を指示する説明書を含む、キット

請求項37

総コレステロールレベルの低下を必要とする被験体において総コレステロールレベルを低下させるための方法であって、該方法は、該被験体に、請求項1に記載の組成物を投与して、該被験体における総コレステロールレベルに変化をもたらす工程、を包含する方法。

請求項38

総脂質含有量の低下を必要とする被験体において総脂質含有量を低下させるための方法であって、該方法は、該被験体に、請求項1に記載の組成物を投与して、該被験体における総脂質含有量に変化をもたらす工程、を包含する方法。

請求項39

a.少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは少なくとも約25mgの1種以上のロイシン代謝産物;ならびにb.ある量のニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物、を含む組成物であって、ここで該組成物は、アラニン、グリシン、グルタミン酸、およびプロリンの各々を実質的に含まない、組成物。

請求項40

a.少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは約少なくとも25mgの1種以上のロイシン代謝産物;ならびにb.ある量のニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含む組成物であって、ここでニコチン酸および/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、成分(a)の非存在下で、脂質含有量を低減させるには不十分である、組成物。

請求項41

a.ある量のロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物;ならびにb.ある量のニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物、を含む組成物であって、ここで該組成物は、それを必要とする被験体に投与され、さらにここで該組成物は、該被験体における脂質含有量を低下させることにおいて、該組成物と同じ有効性を有するニコチン酸のみの投薬と比較して、投与される該被験体において、皮膚血管拡張の程度の低減を引き起こす、組成物。

請求項42

a.ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物;ならびにb.少なくとも約1mgのニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物、を含む組成物であって、ここで該組成物中の成分(b)に対する成分(a)のモル比は、約20より大きい、組成物。

請求項43

前記組成物は、少なくとも約500mgのロイシンおよび/もしくは少なくとも約200mgの前記1種以上のロイシン代謝産物を含む、請求項41〜42に記載の組成物。

請求項44

前記組成物は、少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは約25mgの1種以上のロイシン代謝産物を含む、請求項41〜42に記載の組成物。

請求項45

前記組成物は、ニコチンアミドを実質的に含まない、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項46

前記組成物は、ニコチン酸代謝産物を実質的に含まない、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項47

前記組成物は、ニコチニルCoA、ニコチン尿酸、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの各々を実質的に含まない、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項48

前記組成物中の成分(b)は、ニコチン酸である、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項49

前記組成物中の成分(a)は、ロイシンである、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項50

ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物の量は、約1g未満である、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項51

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約1g未満である、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項52

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約250mg未満である、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項53

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約1〜100mgの間である、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項54

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、少なくとも約1mgである、請求項39〜41に記載の組成物。

請求項55

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約100nM未満の、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成することが可能である、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項56

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約10nMである、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成することが可能である、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項57

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約1〜100nMの間である、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成することが可能である、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項58

前記組成物は、前記被験体において、トリグリセリドレベル、総コレステロールもしくはLDLのレベルの少なくとも約5%の低下において有効である、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項59

成分(a)および成分(b)の量は、前記被験体に投与される場合に、該被験体において脂質含有量を相乗的に低下させる、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項60

成分(a)および成分(b)は、前記被験体の体重増加の低下、前記被験体の脂肪酸化の増大、もしくは前記被験体におけるSirt1の活性化の増大を相乗的に増強する、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項61

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、前記ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物の非存在下で、脂質含有量を低下させるには不十分である、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項62

前記組成物は、食料品中に含まれる、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項63

前記ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物のうちの一部は、遊離形態である、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項64

前記ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物のうちの一部は、塩形態である、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項65

前記組成物は、レスベラトロールをさらに含む、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項66

前記組成物は、経口投与のために製剤化される、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項67

前記組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、エマルジョン、ゲル、カプセル中に被包される複数のビーズ、粉末、懸濁物、液体、半液体、半固体、シロップ、スラリーもしくはチュアブル形態である、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項68

成分(a)および成分(b)は、別個にパッケージされている、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項69

成分(a)および成分(b)は、混合されている、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項70

前記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される各アミノ酸を実質的に含まない、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項71

前記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される各遊離アミノ酸を実質的に含まない、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項72

前記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される、約0.1%未満の各遊離アミノ酸を含む、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項73

前記組成物は、約10%未満の非ロイシンアミノ酸を含む、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項74

前記1種以上のロイシン代謝産物は、ケトイソカプロン酸(KIC)、α−ヒドロキシイソカプロン酸、およびHMBからなる群より選択される、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項75

前記組成物は、ニコチンアミドを含まない、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項76

脂質蓄積を低下させることが可能である1種以上の治療剤をさらに含む、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項77

前記1種以上の治療剤は、HMG−CoAインヒビター、フィブラート、胆汁酸封鎖剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、CETPアンタゴニスト、オルリスタット、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項76に記載の組成物。

請求項78

前記組成物中の成分(b)に対する成分(a)のモル比は、約20より大きい、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項79

前記組成物は、単位投与形態で製剤化される、請求項39〜42に記載の組成物。

請求項80

請求項39〜79のいずれかに記載の組成物の単位投与量の複数日供給物および複数日の期間にわたる該複数日供給物の投与を指示する説明書を含む、キット。

請求項81

総コレステロールレベルの低下を必要とする被験体において総コレステロールレベルを低下させるための方法であって、該方法は、該被験体に、請求項39〜42に記載の組成物を投与して、該被験体における総コレステロールレベルに変化をもたらす工程を包含する、方法。

請求項82

総脂質含有量の低下を必要とする被験体において総脂質含有量を低下させるための方法であって、該方法は、該被験体に、請求項39〜42に記載の組成物を投与して、該被験体における総脂質含有量に変化をもたらす工程を包含する、方法。

請求項83

総コレステロールレベルの低下を必要とする被験体において総コレステロールレベルを低下させるための方法であって、該方法は、該被験体に、ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物、ならびにある量のニコチン酸および/もしくはニコチン酸代謝産物を含むある用量の組成物を投与して、該被験体における総コレステロールレベルに変化をもたらす工程を包含する、方法。

請求項84

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約250mg未満である、請求項83に記載の方法。

請求項85

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約100mg未満である、請求項83に記載の方法。

請求項86

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約25mg未満である、請求項83に記載の方法。

請求項87

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約10mg未満である、請求項83に記載の方法。

請求項88

前記用量は、単位用量である、請求項83に記載の方法。

請求項89

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の副作用を低減するための方法であって、ここで該副作用は、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を投与された被験体における皮膚血管拡張の増大によって特徴付けられ、該方法は、ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物の有効量を含む組成物を、ニコチン酸および/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を投与される該被験体に投与する工程を包含する、方法。

請求項90

前記組成物は、経口投与される、請求項89に記載の方法。

請求項91

前記有効量は、少なくとも約500mgのロイシンおよび/もしくは少なくとも約200mgの1種以上のロイシン代謝産物を含む、請求項89に記載の方法。

請求項92

前記有効量は、少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは少なくとも約25mgの1種以上のロイシン代謝産物を含む、請求項89に記載の方法。

請求項93

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物は、単独で投与される場合には、治療量未満である、請求項89に記載の方法。

請求項94

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物は、約1g未満の量である、請求項89に記載の方法。

請求項95

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物は、約250mg未満の量である、請求項89に記載の方法。

請求項96

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約1〜100mgの間である、請求項89に記載の方法。

請求項97

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約1〜100nMの間である、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成することが可能である、請求項89に記載の方法。

請求項98

アテローム硬化プラークサイズの縮小を必要とする被験体においてアテローム硬化プラークサイズを縮小するための方法であって、該方法は、該被験体に、ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物ならびにある量のニコチン酸および/もしくはニコチン酸代謝産物を含むある用量の組成物を投与して、該被験体において総アテローム硬化プラークサイズに変化をもたらす工程を包含する、方法。

請求項99

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約250mg未満である、請求項98に記載の方法。

請求項100

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約1〜100mgの間である、請求項98に記載の方法。

請求項101

ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約25mg未満である、請求項98に記載の方法。

請求項102

前記組成物は、前記被験体に少なくとも約1年間投与される、請求項98に記載の方法。

請求項103

前記用量は、単位用量である、請求項98に記載の方法。

技術分野

0001

相互参照
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/800,363号の優先権を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

背景技術

0002

(発明の背景
代謝障害(例えば、高脂血症および肥満症)、ならびに健康および死亡率に関する影響は、公衆衛生に多大な負荷を与える。例えば、肥満症(臨床的には、30kg/m2を超えるボディーマスインデックスと定義される)は、米国の成人集団のうちの35.7%が罹患していると概算される。米国において、肥満症は、年間およそ110,000〜365,000名の死亡を引き起こすと概算されている。肥満症は、血流中の脂質(コレステロールコレステロールエステルリン脂質およびトリグリセリドが挙げられる)の過剰によって特徴付けられる高脂血症を生じ得、糖尿病血管病、癌、腎疾患感染性疾患外因による自傷行為(external causes, intentional self−harm)、神経系障害、および慢性肺疾患をさらに生じ得る(N Engl J Med 2011; 364:829−841)。メタボリックシンドローム(ここで被験体は、中枢性の肥満症および少なくとも2種の他の代謝障害(例えば、高コレステロール高血圧症、もしくは肥満症)を提示する)は、米国の人口のうちの25%が罹患していると概算される。

0003

高脂血症は、肥満症および他の状態の症状のうちの1つであり、種々の医薬ニコチン酸が挙げられる)で処置され得る。ニコチン酸は、ビタミンB3ナイアシン)の形態である。高用量(1〜3g/日)で摂取されると、ニコチン酸は、総脂質、LDL、コレステロール、トリグリセリド、およびリポタンパク質を低下させ得るか、または血中のHDLリポタンパク質を上昇させ得るので、高脂血症を処置し得る。それは、アテローム硬化プラークの進行、ならびに冠動脈心疾患罹患率および死亡率も低下させ得る。
しかし、ニコチン酸は、重大な副作用を有し得るので、一般には寛容性が不十分であり得る。1つの重大な副作用は、重症の皮膚血管拡張および紅潮応答であり得、結果として、安全性および効力が十分に証明されているにも拘わらず、まれにしか処方されない(Carlson LA. Nicotinic acid: the broad−spectrum lipid drug. A 50th anniversary review. J Int Med 2005; 258:94−114)。副作用は、徐放性(SR)および長期放出(ER)の調製物において幾分弱められるとはいえ、その副作用は、十分に薬物使用を制限し続ける理由である。従って、ニコチン酸の治療効果を低減することなく、その副作用を低下させる必要性が依然としてある。

先行技術

0004

N Engl J Med 2011; 364:829−841
Carlson LA. Nicotinic acid: the broad−spectrum lipid drug. A 50th anniversary review. J Int Med 2005; 258:94−114

課題を解決するための手段

0005

(発明の要旨)
本願は、被験体において高脂血症を処置するための組成物、方法およびキットを提供する。上記組成物、方法、およびキットは、ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物を、ニコチン酸と組み合わせて含み得る。本発明は、高用量のニコチン酸で被験体を処置することの負の副作用に対処する。

0006

本発明の組成物は、経口的にもしくは他の経路(例えば、静脈内投与)を通じて投与され得る。経口投与のための組成物としては、丸剤錠剤カプセルなどが挙げられ得る。

0007

一局面において、本発明は、少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは約25mgの1種以上のロイシン代謝産物;ならびに少なくとも約1mgのニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を含む組成物を提供する。

0008

本発明の別の局面において、少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは約25mgの1種以上のロイシン代謝産物;ならびにある量のニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を含む組成物が提供され、ここで上記組成物は、アラニングリシングルタミン酸、およびプロリンの各々を実質的に含まない。

0009

なお別の局面において、本発明はまた、少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは約25mgの1種以上のロイシン代謝産物;ならびにある量のニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含む組成物を提供し、ここでニコチン酸および/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、成分(a)の非存在下で、脂質含有量を低下させるには不十分である。

0010

本発明のさらになお別の局面において、ある量のロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物;ならびにある量のニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を含む組成物が提供され、ここで上記組成物は、それを必要とする被験体に投与され、さらにここで上記組成物は、上記被験体において脂質含有量を低下させることにおいて上記組成物と同じ有効性を有するニコチン酸のみのある用量と比較して、投与される上記被験体において皮膚血管拡張の程度の低下を引き起こす。

0011

別の局面において、本発明は、ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物;ならびに少なくとも約1mgのニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を含む組成物をさらに提供し、ここで上記組成物中の成分(b)に対する成分(a)のモル比は、約20より大きい。

0012

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物は、少なくとも約500mgのロイシンおよび/もしくは少なくとも約200mgの1種以上のロイシン代謝産物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは約25mgの1種以上のロイシン代謝産物を含み得る。いくつかの実施形態において、ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物の量は、約1g未満である。いくつかの実施形態において、ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物の量は、3g未満である。

0013

本明細書で開示されるとおりの組成物は、ニコチンアミドを実質的に含まない可能性がある。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ニコチン酸代謝産物を実質的に含まない可能性がある。別の実施形態において、上記組成物は、ニコチニルCoAニコチン尿酸、ニコチン酸モノヌクレオチドニコチン酸アデニンジヌクレオチド、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの各々を実質的に含まない可能性がある。いくつかの実施形態において、上記ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物は、ニコチン酸である。

0014

本明細書で開示されるとおりの組成物は、ロイシン代謝産物を実質的に含まない可能性がある。いくつかの実施形態において、上記ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物は、ロイシンである。

0015

いくつかの場合、本明細書で記載される組成物は、約1g未満であり得るニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量を含み得る。いくつかの場合、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約250mg未満であり得る。いくつかの実施形態において、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約1〜100mgの間であり得る。さらにいくつかの実施形態において、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、少なくとも約1mgであり得る。

0016

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物は、約100nM未満であるニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成し得る、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量を含み得る。本発明の別の局面において、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約10nMであるニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成し得る。なお別の局面において、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約1〜100nMの間である、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成し得る。

0017

いくつかの場合、本明細書で開示される組成物は、上記被験体においてトリグリセリドレベル総コレステロールもしくはLDLのレベルを少なくとも約5%程度低下させることにおいて有効であり得る。いくつかの場合、上記組成物中の成分(a)および成分(b)の量は、上記被験体に投与される場合、上記被験体において脂質含有量を相乗的に低下させ得る。いくつかの実施形態において、上記組成物中の成分(a)および成分(b)は、上記被験体の体重増加の低下、上記被験体の脂肪酸化の増大、もしくは上記被験体におけるSirt1の活性化の増大を相乗的に増強し得る。

0018

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物中のニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物の非存在下で、脂質含有量を低下させるには不十分であり得る。

0019

いくつかの場合、本明細書で開示される組成物は、食料品中に含まれ得る。

0020

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、遊離形態にある、上記ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物の一部を含み得る。いくつかの実施形態において、上記ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物の一部は、塩形態にあり得る。

0021

本発明のいくつかの局面において、上記組成物は、レスベラトロールをさらに含み得る。

0022

いくつかの場合、上記組成物は、経口投与のために製剤化され得る。いくつかの場合、上記組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒エマルジョンゲル、カプセル中に被包される複数のビーズ粉末懸濁物液体、半液体、半固体シロップスラリーもしくはチュアブル形態であり得る。

0023

いくつかの場合、本明細書で記載されるとおりの組成物中に含まれる成分(a)および成分(b)は、別個パッケージされ得る。いくつかの実施形態において、上記成分(a)および成分(b)は、混合され得る。

0024

本明細書で記載されるとおりの組成物は、アラニン、アルギニンアスパラギンアスパラギン酸システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジンリジンメチオニンフェニルアラニン、プロリン、セリンスレオニントリプトファンバリンイソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される各アミノ酸を実質的に含まない可能性がある。いくつかの場合、上記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される各遊離アミノ酸を実質的に含まない可能性がある。いくつかの場合、上記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、イソロイシンおよびチロシンからなる群より選択される、約0.1%未満の各遊離アミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約10%未満の非ロイシンアミノ酸を含み得る。

0025

別の局面において、本明細書で記載されるとおりの組成物中に含まれ得る1種以上のロイシン代謝産物は、ケトイソカプロン酸KIC)、α−ヒドロキシイソカプロン酸、およびHMBからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、ニコチンアミドは含まない可能性がある。

0026

なお別の局面において、本明細書で開示される組成物は、脂質蓄積を低下させ得る1種以上の治療剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物中に含まれ得る1種以上の治療剤は、HMG−CoAインヒビターフィブラート胆汁酸封鎖剤エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、CETPアンタゴニストオルリスタット、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。

0027

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物中の成分(b)に対する成分(a)のモル比は、約20より大きい可能性がある。

0028

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物は、単位投与形態で製剤化され得る。

0029

別の局面において、本発明はまた、本明細書で記載される組成物の単位投与量複数日供給物ならびに複数日の期間にわたる複数日供給物の投与を指示する説明書を含むキットを提供する。

0030

なお別の局面において、本発明は、総コレステロールレベルの低下を必要とする被験体において総コレステロールレベルを低下させるための方法をさらに提供し、上記方法は、上記被験体に、本明細書で開示される組成物を投与して、上記被験体において総コレステロールレベルに変化をもたらす工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明はまた、総脂質含有量の低下を必要とする被験体において総脂質含有量を低下させるための方法を提供し、上記方法は、上記被験体に、本明細書で開示される組成物を投与して、上記被験体において総脂質含有量に変化をもたらす工程を包含する。

0031

一局面において、本発明はまた、総コレステロールレベルの低下を必要とする被験体において総コレステロールレベルを低下させるための方法を提供し、上記方法は、上記被験体に、ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物ならびにある量のニコチン酸および/もしくはニコチン酸代謝産物を含むある用量の組成物を投与して、上記被験体において総コレステロールレベルに変化をもたらす工程を包含する。

0032

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法において使用され得るニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約250mg未満であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法において使用され得るニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約100mg未満であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法において使用され得るニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約25mg未満であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法において使用され得るニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約10mg未満であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法において使用され得る組成物の用量は、単位用量であり得る。

0033

本発明の別の局面において、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の副作用を低減するための方法が開示され、ここで上記副作用は、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を投与された被験体における皮膚血管拡張の増大によって特徴付けられ得、上記方法は、有効量のロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物を含む組成物を、ニコチン酸および/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を投与され得る上記被験体に投与する工程を包含する。

0034

いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの方法は、上記組成物を経口投与する工程を包含し得る。

0035

いくつかの場合、本明細書で記載される方法において使用されるロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物の有効量は、少なくとも約500mgのロイシンおよび/もしくは少なくとも約200mgの1種以上のロイシン代謝産物を含み得る。いくつかの実施形態において、上記ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物の有効量は、少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは少なくとも約25mgの1種以上のロイシン代謝産物を含み得る。

0036

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法は、単独で投与される場合、治療的な量未満にあるニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を要し得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法において使用され得るニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物は、約1g未満の量にあり得る。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法において使用されるニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物は、約250mg未満の量にあり得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法において使用されるニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、約1〜100mgの間であり得る。

0037

いくつかの場合、本明細書で記載される方法は、約1〜100nMの間であるニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の血清レベルを達成し得る、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量を使用し得る。

0038

本発明のなお別の局面において、アテローム硬化プラークサイズの縮小を必要とする被験体においてアテローム硬化プラークサイズを縮小するための方法が提供される。上記方法は、上記被験体に、ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物ならびにある量のニコチン酸および/もしくはニコチン酸代謝産物を含むある用量の組成物を投与して、上記被験体において総アテローム硬化プラークサイズに変化をもたらす工程を包含する。

0039

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法において使用され得るニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約250mg未満であり得る。いくつかの実施形態において、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約1〜100mgの間であり得る。いくつかの実施形態において、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約25mg未満であり得る。

0040

いくつかの場合、本明細書で記載される方法は、上記被験体に少なくとも約1年間にわたって上記組成物を投与する工程を包含し得る。

0041

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法において使用される組成物の用量は、単位用量であり得る。

0042

(援用の表示)
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許もしくは特許出願が参考として援用されるのを具体的にかつ個々に示されるのと同程度に本明細書に参考として援用される。

図面の簡単な説明

0043

本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲の中で特に示される。本発明の特徴および利点のよりよい理解は、本発明の原理が利用される例証となる実施形態を示す以下の詳細な説明を参照することによって得られる。その図面は、以下のとおりである:

0044

図1は、ニコチン酸およびニコチンアミドリボシドの化学構造を示す。

0045

図2は、C2C12筋管におけるSirt1活性化に対するニコチン酸およびロイシン、ならびに/またはレスベラトロールの効果を図示する。NAとは、ニコチン酸をいう;Leuとは、ロイシンをいう;Rとは、レスベラトロールをいう。*p<0.05;**p=0.0001。データを、コントロール値からの%変化として表した。

0046

図3は、3T3−L1脂肪細胞おけるP−AMPK/AMPK比に対するニコチン酸およびロイシン、ならびに/またはレスベラトロールの効果を図示する。NAとは、ニコチン酸をいう;Leuとは、ロイシンをいう;Rとは、レスベラトロールをいう。*p<0.01。データを、コントロール値からの%変化として表した。

0047

図4は、C.elegansにおける脂質レベルに対するロイシン(0.5mM)/ニコチン酸(10nM)の効果を図示する(*p=0.012)。NAとは、ニコチン酸をいう;Leuとは、ロイシンをいう。

0048

図5は、LDLレセプターノックアウトマウス血漿総コレステロールに対する、ロイシン(Leu, 24g/kg食餌)、Leu(24g/kg 食餌)+ニコチン酸(NA, 50mg/kg 食餌)、Leu(24g/kg 食餌)+NA(250mg/kg 食餌)、および西洋式の食餌(Western Diet)(WD)に添加したNA(1,000mg/kg 食餌)での4週間の処置の効果を図示する。

0049

図6は、LDLレセプターノックアウトマウスの血漿コレステロールエステルに対する、ロイシン(Leu, 24g/kg食餌)、Leu(24g/kg 食餌)+ニコチン酸(NA, 50mg/kg 食餌)、Leu(24g/kg 食餌)+NA(250mg/kg 食餌)、および西洋式の食餌(WD)に添加したNA(1,000mg/kg 食餌)での4週間の処置の効果を図示する。

0050

図7は、LDLレセプターノックアウトマウスの血漿トリグリセリドに対する、ロイシン(Leu, 24g/kg食餌)、Leu(24g/kg 食餌)+ニコチン酸(NA, 50mg/kg 食餌)、Leu(24g/kg 食餌)+NA(250mg/kg 食餌)、および西洋式の食餌(WD)に添加したNA(1,000mg/kg 食餌)での4週間の処置の効果を図示する。

0051

図8は、C.elegansの寿命に対する、ニコチン酸およびロイシンの効果を図示する。NAとは、ニコチン酸をいう;Leuとは、ロイシンをいう。*p<0.0001。データを、時間を経る毎の%生存として表した。

0052

(発明の詳細な説明)
本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態を記載する目的に過ぎず、本発明を限定するとは意図しない。本明細書で使用される場合、単数形「a(1つの、ある)」、「an(1つの、ある)」、および「the(上記、この、その)」は、別段文脈が明示しなければ、複数形も同様に含むことが意図される。さらに、用語「including(含む、包含する)」、「includes(含む、包含する)」、「having(有する)」、「has(有する)」、「with(伴う、有する)」、またはその変形が詳細な説明および/もしくは特許請求の範囲のいずれかにおいて使用される程度まで、このような用語は、用語「comprising(含む、包含する)」に類似の様式で包括的であることが意図される。

0053

用語「約」もしくは「およそ」は」、当業者によって決定される場合に、特定の値についての受容可能な誤差範囲内を意味し、それは、その値がどのように測定もしくは決定されるか、すなわち、測定系の制限に一部依存する。例えば、「約」は、当該分野での慣例に拠れば、1標準偏差以内を意味し得る。あるいは、「約」とは、所定の値の最大20%まで、最大10%まで、最大5%まで、もしくは最大1%までの範囲を意味し得る。あるいは、特に生物学的系もしくはプロセスに関しては、この用語は、ある値の好ましくは、5倍以内、およびより好ましくは、2倍以内の規模内を意味し得る。特定の値が本願および特許請求の範囲の中で記載される場合、別段述べられなければ、その特定の値に関して受容可能な誤差範囲内を意味する用語「約」は、想定されるべきである。

0054

本明細書で使用される場合、用語「被験体」もしくは「個体」とは、哺乳動物を含む。哺乳動物の非限定的例としては、ヒトおよびマウストランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスが挙げられる)を含む。本明細書で記載される方法は、ヒト治療、前臨床適用および獣医適用のどれにも有用であり得る。いくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物であり、いくつかの実施形態において、上記被験体は、ヒトである。他の哺乳動物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:無尾類(ape)、チンパンジーオランウータンサル(monkey);飼い慣らされた動物ペット)(例えば、イヌネコモルモットハムスター、マウス、ラットウサギ、およびフェレット);飼い慣らされた家畜(例えば、ウシスイギュウ野牛ウマロバブタヒツジ、およびヤギ);またはエキゾチックアニマル(代表的には、動物園で見出される(例えば、クマライオントラヒョウゾウカバ、サイ、キリンレイヨウナマモノ、ガゼルシマウマ、ヌー、プレーリードッグコアラカンガルーパンダジャイアントパンダ、ハイエナアザラシアシカ、およびゾウアザラシ))。

0055

用語「administer(投与する)」、「administered(投与される、投与された)」、「administers(投与する)」および「administering(投与する)」とは、当該分野で公知の経路(静脈内、動脈内、経口、非経口、口内、局所経皮直腸筋肉内、皮下、骨内、経粘膜、もしくは腹腔内の投与経路が挙げられるが、これらに限定されない)によって、被験体に組成物を提供することとして定義される。本願のある種の実施形態において、組成物の経口投与経路が好ましい。

0056

本明細書で使用される場合、「薬剤」もしくは「生物学的に活性な薬剤」とは、生物学的、薬学的、もしくは化学的化合物もしくは他の部分をいう。非限定的例としては、単純なもしくは複雑な、有機もしくは無機分子ペプチドタンパク質ペプチド核酸(PNA)、オリゴヌクレオチド(例えば、アプタマーおよびポリヌクレオチドを含む)、抗体、抗体誘導体抗体フラグメントビタミン誘導体炭水化物毒素、もしくは化学療法化合物が挙げられる。種々の化合物が合成され得る(例えば、低分子およびオリゴマー(例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド)、および種々のコア構造に基づく合成有機化合物)。さらに、種々の天然供給源が、スクリーニング用化合物を提供し得る(例えば、植物もしくは動物抽出物など)。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質に関して限定はないことを容易に認識し得る。

0057

用語「有効量」もしくは「治療上有効な量」とは、意図された適用(以下に定義されるように、疾患もしくは状態の処置が挙げられるが、これらに限定されない)に影響を及ぼすために十分な、本明細書で記載される化合物の量をいう。上記治療上有効な量は、意図された適用(インビトロもしくはインビボ)、または処置されている被験体もしくは疾患状態、例えば、上記被験体の体重および年齢、上記疾患状態の重症度、投与様式などに依存して変動し得、その量は、当業者によって容易に決定され得る。上記用語はまた、標的細胞における特定の応答(例えば、増殖の低下または標的タンパク質の活性のダウンレギュレーション)を誘発する用量に当てはまる。その具体的用量は、選択される特定の化合物、守られる投与レジメン、それが他の化合物と合わせて投与されるか否か、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運ばれる物理送達系に依存して変動する。

0058

用語「エネルギー代謝」とは、本明細書で使用される場合、身体における生化学的反応細胞代謝およびミトコンドリア新生が挙げられる)に付随するエネルギー変換をいう。エネルギー代謝は、本明細書で記載される種々の測定値(例えば、体重減少脂肪減少、インスリン感受性脂肪酸酸化グルコース利用、トリグリセリド含有量、Sirt 1発現レベル、AMPK発現レベル、酸化ストレス、およびミトコンドリアバイオマスが挙げられるが、これらに限定されない)を使用して定量され得る。

0059

用語「単離された」とは、本発明の成分(例えば、PDE 5インヒビター(ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物が挙げられるが、これらに限定されない)、ロイシンおよびロイシン代謝産物(例えば、HMB)、ならびにレスベラトロール)に関して適用される場合、その物質もしくは類似の物質が天然に存在するかまたは最初に得られる場所に同様に存在し得る他の成分のうちの少なくともいくらかを欠いている物質の調製物に言及する。従って、例えば、単離された物質は、精製技術を使用して、それを他の供給源混合物から富化することによって調製され得る。富化は、絶対ベース(例えば、重量/溶液容積)で測定され得るか、またはそれは、上記供給源混合物中に存在する第2の潜在的に妨害する物質に関連して測定され得る。本発明の実施形態の富化を増大させることは、ますますより好ましい。従って、例えば、2倍富化は好ましく、10倍富化はより好ましく、100倍富化はより好ましく、1000倍富化はさらにより好ましい。物質はまた、人工アセンブリのプロセスによって、例えば、化学合成によって、単離された状態で提供され得る。

0060

薬剤、アクチベーターもしくは治療の「治療未満の量」とは、意図された適用のためのその薬剤、アクチベーターもしくは治療の有効量より少ない量であるが、別の薬剤もしくは治療の有効量もしくは治療未満の量と合わされた場合、例えば、その得られた効果的な効果、および/もしくは低下した副作用における相乗効果に起因して、所望の結果を生じ得る。

0061

「相乗的な(synergistic)」もしくは「相乗効果を奏する(synergizing)」効果とは、組み合わせ組成物の1以上の効果が、各成分単独の上記1以上の効果より大きいか、またはそれらが各成分単独の上記1以上の効果の合計より大きい可能性があるようにされるものであり得る。上記相乗的効果は、上記成分のうちの1つ単独での被験体に対する効果、または個々に投与される場合に上記成分の各々の相加的効果より、約10%、20%、30%、50%、75%、100%、110%、120%、150%、200%、250%、350%、もしくは500%であるか、またはこれら以上であり得る。その効果は、本明細書で記載される測定可能な効果のうちのいずれかであり得る。

0062

用語「実質的に含まない」とは、本明細書で使用される場合、特定される成分の約10%未満、約5%未満、約1%未満、約0.5%未満、0.1%未満、もしくはさらにより少ない%を有する組成物に言及する。例えば、非分枝鎖アミノ酸を実質的に含まない組成物は、非分子鎖アミノ酸リジンの約1%未満を有し得る。パーセンテージは、組成物全体の%として、または上記組成物の部分集合の%として決定され得る。例えば、非分子鎖アミノ酸を実質的に含まない組成物は、組成物全体のパーセントとして、もしくは上記組成物中のアミノ酸の%として、上記非分枝鎖アミノ酸の1%未満を有し得る。パーセンテージは、質量、モル、もしくは容積のパーセンテージであり得る。

0063

用語「臨床的有意性」もしくは「臨床的に有意な」とは、正規範囲外にあると考えられ、毎日の機能の疲労および障害によって示される挙動および症状を示す。例えば、臨床的に有意な皮膚血管拡張は、急性血管拡張に二次的な不快感(紅潮、痒みおよび/もしくは刺痛が挙げられる)に関する患者不定愁訴を誘発するために十分なレベルである。皮膚血管拡張のレベルはまた、医療分野で公知の任意の方法(例えば、Saumet J.L. et al., 「Non−invasive measurement of skin blood flow: comparison between plethysmography, laser−Doppler flowmeter and heat thermal clearance method」 Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1986;5:73−83で開示されるレーザードップラーフローメーターを含む方法)によって測定され得る。皮膚血管拡張の臨床的に有意なレベルはまた、統計的に有意なレベルであり得る。皮膚血管拡張の臨床的に有意なレベルはまた、統計的に有意でないレベルであり得る。

0064

用語「脂質含有量」もしくは「脂質レベル」とは、被験体内部で測定される脂質もしくはリポタンパク質分子の含有量もしくはレベルをいう。それは、循環血流中の脂質分子の濃度、または体脂肪の総量であり得る。上記脂質もしくはリポタンパク質分子は、トリグリセリド、コレステロール、LDL、もしくはHDLを含み得る。

0065

組成物
本発明の組成物は、(i)ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物、ならびに(ii)ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の組み合わせを含む。上記組成物は、高脂血症を処置するために使用され得る。上記組成物は、レスベラトロールもしくは脂質レベルを低下させ得る1種以上の治療剤をさらに含み得る。これら成分の組み合わせは、脂質含有量を低下させるか、総コレステロールレベルを低下させるか、LDLレベルを低下させるか、トリグリセリドレベルを低下させるか、またはHDLレベルを上昇させるために有用であり得る。いくつかの実施形態において、上記成分は、相乗的効果脂肪含有量のさらなる低下もしくは上記被験体に対する低下した副作用をもたらす投与量の低下が挙げられるが、これらに限定されない)を提供するように製剤化される。上記組み合わせは、脂質含有量を低下させると同時に、脂質含有量を低下させることにおいて上記組成物と同じ有効性を有するニコチン酸のみの用量と比較して、被験体において皮膚血管拡張の程度の低下を引き起こすことにおいて特に有用であり得る。上記組成物中のニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、上記ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物の非存在下で、治療未満の量であり得る。

0066

一実施形態において、本発明の組成物は、ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物;ならびにニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含み、ここで上記組成物は、少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは少なくとも約25mgの1種以上のロイシン代謝産物を含み、さらにここで上記組成物は、少なくとも約1mgのニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を含む。

0067

別の実施形態において、本発明の組成物は、ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物;ならびにニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含み、ここで上記組成物は、少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは少なくとも約10mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、もしくは60mgの1種以上のロイシン代謝産物を含み、さらにここで上記組成物は、アラニン、グリシン、グルタミン酸およびプロリンが挙げられるが、これらに限定されないアミノ酸の各々を実質的に含まない。

0068

なお別の実施形態において、本発明の組成物は、ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物;ならびにある量のニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含み、ここで上記組成物は、少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは少なくとも約25mgの1種以上のロイシン代謝産物を含み、さらにここでニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、上記ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物の非存在下で、脂質含有量を低下させるような治療効果を示すには不十分である。いくつかの実施形態において、上記ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物の量は、ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物なしで投与される場合には治療未満である。

0069

さらになお別の実施形態において、本発明の組成物は、ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物;ならびにニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含み、ここで上記組成物は、脂質含有量の低下を必要とする被験体において脂質含有量を低下させることにおいて有効であると同時に、脂質含有量を低下させることにおいて上記組成物と同じ有効性を有するニコチン酸のみの投薬と比較して、上記被験体において皮膚血管拡張の程度の低下を引き起こす。いくつかの実施形態において、上記組成物は、顕著に有意な皮膚血管拡張を引き起こすことなく、脂質含有量の低下を必要とする被験体において脂質含有量を低下させることにおいて有用である。

0070

別の実施形態において、本発明の組成物は、(a)ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物;ならびに(b)ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含み、ここで(b)に対する(a)の質量比は、少なくとも約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、もしくは100であり、ここで上記組成物は、少なくとも約1mgの上記ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含む。本明細書で記載されるように、少なくとも約1mgのニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物という用量は、ロイシンもしくはロイシン代謝産物の十分な質量比と組み合わされる場合に有効であり得る治療未満の投与を提供し得る。

0071

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、(a)ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン;ならびに(b)ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を含み、ここで成分(a)および成分(b)は、相乗的効果を有する。上記相乗的効果は、上記被験体の体重増加の低下、脂質含有量の低下、LDLレベルの低下、HDLレベルの上昇、コレステロールレベルの低下、トリグリセリドレベルの低下、上記被験体の脂肪酸化の増大、もしくは上記被験体におけるSirt1の活性化の増大を相乗的に増強し得る。

0072

本発明の一局面において、本発明の組成物は、(a)ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン;ならびに(b)ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくは1種以上のニコチン酸代謝産物を含む。上記組成物は、少なくとも約0.01μg、0.05μg、0.1μg、0.5μg、もしくは1μgのレスベラトロールをさらに含み得る。

0073

なお別の実施形態において、本発明の組成物は、(a)ロイシンおよび/もしくは1種以上のロイシン代謝産物;ならびに(b)ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含み、ここで(b)は、被験体においてニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の約1〜100nMという循環レベルを達成するために有効な量で存在する。いくつかの実施形態において、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の循環レベルは、10nMである。これら目標とされる循環レベルは、被験体において、高脂血症状態に対して有益な効果を提供することが示された本明細書で記載される処置濃度(実施例を参照のこと)に相当する。

0074

ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよびニコチン酸代謝産物
本発明は、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含む組成物を提供する。上記ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物は、遊離形態で使用され得る。用語「遊離の」とは、成分を参照して本明細書で使用される場合、上記成分がより大きな分子複合体へと組み込まれていないことを示す。いくつかの実施形態において、上記ニコチン酸は、ナイアシンの中に含まれ得る。上記ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物は、塩形態にあり得る。

0075

いくつかの実施形態において、上記組成物は、ニコチンアミドおよび/もしくはニコチンアミド代謝産物を実質的に含まない可能性がある。上記ニコチンアミドおよび/もしくはニコチンアミド代謝産物は、ニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドの効果を打ち消し得る。ニコチンアミドは、高用量では肝臓に有害であり得る(http://www.livestrong.com/article/448906−therapeutic−levels−of−niacin−to−lower−cholesterol−levels/#ixzz2NO3KhDZuで開示されるとおり)。ニコチンアミドおよび/もしくはニコチンアミド代謝産物の質量もしくはモル量は、組成物全体のうちの約0.01%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、もしくは10%未満であり得る。ニコチンアミドおよび/もしくはニコチンアミド代謝産物の質量もしくはモル量は、組成物全体のうちの約0.01%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、もしくは10%未満であり得る。

0076

理論に制限されないが、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の摂取は、脂質含有量を低下させ得るか、トリグリセリドレベルを低下させ得るか、LDLレベルを低下させ得るか、総コレステロールレベルを低下させ得るか、もしくはHDLレベルを増大させ得る。ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の摂取はまた、脂肪酸化を増大させ得るか、またはサーチュインシグナル伝達刺激し得る(Sirt1およびSirt3の活性化の増大が挙げられる)。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物のうちのいずれも、ニコチン酸の塩、誘導体、代謝産物、異化生成物同化生成物、前駆体、およびアナログを含み得る。例えば、上記代謝産物は、ニコチニルCoA、ニコチン尿酸、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、もしくはニコチンアミドアデニンジヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ニコチンアミドを含むことはできない。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ニコチンアミドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ニコチン酸代謝産物を実質的に含まない可能性がある。

0077

ロイシンおよびロイシン代謝産物
本発明は、ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物を含む組成物を提供する。上記ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物は、遊離形態で使用され得る。用語「遊離の」とは、成分を参照して本明細書で使用される場合、上記成分がより大きな分子複合体へと組み込まれないことを示す。例えば、組成物は、タンパク質もしくは遊離ヒドロキシメチルブチレートに組み込まれない遊離ロイシンを含み得る。上記ロイシンは、L−ロイシンであり得る。上記ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物は、塩形態にあり得る。

0078

理論に制限されないが、分枝鎖アミノ酸(例えば、ロイシン)の摂取は、サーチュインシグナル伝達(Sirt1およびSirt3を含む)、ならびにAMPKシグナル伝達を刺激し得、そのうちの1以上が、炎症性サイトカインパターン都合良く調節し得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物のうちのいずれかは、ロイシンの塩、誘導体、代謝産物、異化生成物、同化生成物、前駆体、およびアナログを含み得る。例えば、上記代謝産物は、ヒドロキシメチルブチレート(HMB)、ケトイソカプロン酸(KIC)、およびケトイソカプロエートを含み得る。上記HMBは、種々の形態(3−ヒドロキシ−3−メチル酪酸カルシウムが挙げられる)にあり得る。

0079

本発明のある種の実施形態において、本明細書で開示される組成物のうちのいずれかは、それらがリジン、グルタミン酸塩、プロリン、アルギニン、バリン、イソロイシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グリシン、スレオニン、セリン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、アラニン、トリプトファン、メチオニン、グルタミン、タウリンカルニチンシスチンおよびシステインからなる群より選択される1種以上のアミノ酸を含まない(もしくは排除する)ように、製剤化され得る。

0080

いくつかの実施形態において、上記組成物は、1種以上のもしくは全ての非ロイシンアミノ酸を実質的に含まない可能性がある。例えば、上記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、および/もしくはバリンを含まない可能性がある。

0081

上記組成物は、遊離の非ロイシンアミノ酸(例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、および/もしくはバリン)を実質的に含まない可能性がある。

0082

いくつかの実施形態において、上記組成物は、非分枝鎖もしくは非ロイシンアミノ酸のうちの1種以上もしくは全てを実質的に含まない可能性がある(例えば、上記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、および/もしくはチロシンを含まない可能性がある)。いくつかの実施形態において、上記組成物は、イソロイシンおよび/もしくはバリンを実質的に含まない可能性がある。本発明の組成物は、アラニン、グリシン、グルタミン酸、およびプロリン個々のアミノ酸を実質的に含まない可能性がある。本発明の組成物は、アラニン、グリシン、グルタミン酸、およびプロリンの個々のアミノ酸のうちの1種以上を実質的に含まない可能性がある。本発明の組成物は、アラニンを実質的に含まない可能性がある。本発明の組成物は、グリシンを実質的に含まない可能性がある。本発明の組成物は、バリンを実質的に含まない可能性がある。上記組成物は、いかなる非分枝鎖アミノ酸をも実質的に含まない可能性がある。非分枝鎖アミノ酸の質量もしくはモル量は、上記組成物全体のうちのもしくは上記組成物中の全アミノ酸のうちの約0.01%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、もしくは10%未満であり得る。非ロイシンアミノ酸の質量もしくはモル量は、上記組成物全体のうちのもしくは上記組成物中の全アミノ酸のうちの約0.01%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、もしくは10%未満であり得る。

0083

明確さのために、本明細書で記載されるアミノ酸は、遊離形態、もしくはその塩形態で存在する無傷のアミノ酸であり得る。例えば、本発明の組成物は、遊離アミノ酸(例えば、アラニン、グリシン、グルタミン酸、およびプロリンを実質的に含まない可能性がある。非分枝鎖アミノ酸、任意のアミノ酸、もしくは任意の非ロイシンアミノ酸の質量もしくはモル量は、上記組成物全体のうちの、もしくは上記組成物中の全アミノ酸のうちの、もしくは上記組成物中の全遊離アミノ酸のうちの、約0.01%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、もしくは10%未満であり得る。

0084

治療剤
本発明の組成物は、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物以外の1種以上の薬学的に活性な薬剤もしくは治療剤をさらに含み得る。上記治療剤もしくは薬学的に活性な薬剤は、当該分野で公知の任意の薬剤であり得る。例えば、上記組み合わせ組成物は、薬学的に活性な抗高脂血症薬剤、または脂質含有量に対しても影響を有する栄養補助食品をさらに含み得る。上記抗高脂血症薬剤は、経口の薬剤もしくは注射用の薬剤であり得る。上記抗高脂血症薬剤は、総脂質含有量もしくはトリグリセリドのレベル、またはLDLもしくはコレステロールレベルを低下するにあたって、またはHDLレベルを上昇させるにあたって、治療未満の量にあり得る。当該分野で公知の抗高脂血症薬剤のタイプとしては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない:HMG−CoAインヒビター(もしくはスタチン)、フィブラート、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤(レジン)、コレステロール吸収インヒビター(エゼチミブ)、ロミタピド、フィトステロール、オルリスタットなど。スタチンタイプの抗高脂血症薬剤としては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない:アトルバスタチンフルバスタチンプラバスタチンロバスタチンシンバスタチンピタバスタチンセリバスタチン、ロスバスタチン、もしくはロバスタチン/ナイアシンER。コレステロール吸収インヒビターとしては、エゼチミブ、およびエゼチミブとシンバスタチンとの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。フィブラートタイプの抗高脂血症薬剤としては、ゲムフィブロジルフェノフィブラートフェノフィブリン酸クロフィブラート、もしくは微粉化フェノフィブラートが挙げられ得るが、これらに限定されない。胆汁酸封鎖剤としては、コレスチポールコレスチラミン、もしくはコレセベラムが挙げられ得るが、これらに限定されない。他のタイプの抗高脂血症薬剤としては、デキストロチロキシンナトリウムもしくはイコサペント酸(icosapent)が挙げられ得る。これら例は、考察目的で提供されるに過ぎず、本発明の適用可能性の広い範囲を広く種々の薬物に示すことが意図される。それは、本発明の範囲を限定することは決して意味しない。

0085

本発明の組成物は、薬用植物および/もしくは栄養補助食品である1種以上の治療剤をさらに含み得る。上記薬用植物および/もしくは栄養補助食品は、科学的に明らかにされていない治療効果を有し得る。上記薬用植物および/もしくは栄養補助食品の例は、以下であり得るが、これらに限定されない:アサイーアルファルファアロエアロエベラアリストキア酸、オタネニンジンゲンゲ属(Astragalus)、Bacillus coagulans、ベラドンナβ−カロテンビフィズス菌ビルベリー、ビルベリー、ビオチン、ビターオレンジブラックコホシュ、ブラックコホシュ、ブラックサイリウム紅茶ヒバマタ類の海草オオアザミブロンドサイリウム、ブルーベリー藍藻類ホウ素、ブロメラインフキ(Butterbur)、カルシウム、カレンデュラ、Cancell/Cantron/Protocel、軟骨(ウシおよびサメ)、肉桂キャッツクローカモミールセイヨウニンジンボクコンドロイチン硫酸クロムシナモンクローブコエンザイムQ−10、コロイド銀製品クランベリークレアチンタンポポ、タンポポ、デビルズクロー、DHEA、当帰エキナセア麻黄、Essiac/Flor−Essence、ユーカリセイヨウニワトコエルダーベリー)、セイヨウヤドリギマツイグサオイルフェヌグリークフィーバーフュー、魚油亜麻仁亜麻仁油フォレート葉酸大蒜生姜イチョウニンジングルコサミンヒドロクロリド、グルコサミンスルフェートヒドラスチスブドウ種子抽出物緑茶サンザシ、フーディア、セイヨウトチノキスギナ硫酸ヒドラジン、ヨウ素、鉄、カヴァ、硫酸桿菌レアトリルアミグダリン、L−アルギニン、ラベンダーリコリス、枸杞、リコペンマグネシウムマンガンメラトニンマリアアザミヤドリギ抽出物ノニオーラルプロバイオティクスパントテン酸ビタミンB5)、パッションフラワー、PC−SPESペニーロイヤルミントペパーミントリン酸塩ザクロプロポリスピクノジェノールピリドキシン(ビタミンB6)、レッドクローバー紅麹(Red yeast)、リボフラビン(ビタミンB2)、ローマンカモミール、Saccharomyces boulardii、S−アデノシル−L−メチオニン(SAMe)、セージノコギリヤシ、Selected Vegetables/Sun’s Soup、セレンセンナダイズセントジョンズワート、スイートオレンジエッセンスティーツリーオイルチアミン(ビタミンB1)、ターメリックセイヨウカノコソウビタミンA、ビタミンB12、ビタミンCビタミンDビタミンEビタミンKワイルドヤムヨヒンベ亜鉛もしくは5−HTP。

0086

本明細書で記載される組み合わせ組成物において使用される薬学的薬剤、もしくは任意の他の成分の量は、治療未満の量で使用され得る。いくつかの実施形態において、薬剤もしくは成分の治療未満の量を使用すると、上記薬剤の副作用が低減され得る。治療未満の量の使用は、特に、他の薬剤もしくは成分との相乗効果で使用される場合に、なお有効であり得る。

0087

上記薬剤もしくは成分の治療未満の量は、治療的と考えられるものを下回る量であるようにされているものであり得る。例えば、FDAガイドラインは、特定の状態を処置するために特定された投与レベル示唆し得、治療未満の量は、FDAが示唆した投与レベルを下回る任意のレベルである。上記治療未満の量は、治療的な量であると考えられる量より約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、50%、75%、90%、もしくは95%少ない可能性がある。上記治療的な量は、個々の被験体に関して、もしくは被験体の群に関して評価され得る。上記被験体の群は、全て潜在的な患者であり得るか、または年齢、体重、人種性別、もしくは物理的活動レベルのような特定の特徴を有する被験体であり得る。

0088

脂質含有量を低下させるためにニコチン酸が単独で投与される場合、医師が提案する出発用量は、毎日1000〜3000mgであり、ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物とともに投与される場合、本発明の具体的投与は、毎日1mg〜最大1000mgの範囲を有する。被験体に関する特定の投与は、上記用量を滴定し、治療応答を測定することによって、医師によって決定され得る。上記治療的投与レベルは、臨床的に有意な皮膚血管拡張を引き起こすことなく絶食時血漿コレステロールおよびLDLレベルを測定することによって決定され得る。治療未満の量は、ニコチン酸の推奨される投与を下回る任意のレベルであり得る。例えば、被験体の治療的投与レベルが毎日700mgであると決定される場合、用量600mgは、治療未満の量である。あるいは、治療未満の量は、個々の被験体ではなく被験体の群に対して決定され得る。例えば、300ポンドを超える体重を有する被験体のニコチン酸、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸代謝産物の平均治療的量が2000mgである場合、治療未満の量は、2000mgを下回る任意の量であり得る。いくつかの実施形態において、上記投与は、ヘルスケア提供者(患者の医師、看護師栄養学者、薬剤師、もしくは他のヘルスケア専門家が挙げられるが、これらに限定されない)によって推奨され得る。ヘルスケア専門家は、ヘルスケアシステムと関連する個人もしくは実体を含み得る。ヘルスケア専門家の例としては、外科医歯科医聴覚科学者、言語聴覚士(speech pathologists)、医師(総合診療医および専門医を含む)、医師助手(physician assistant)、看護師、助産師調剤助手(pharmaconomist)/薬剤師、栄養士療法士心理学者理学療法士瀉血専門家(phlebotomist)、作業療法士検眼士カイロプラクター、クリニカルオフィサー、救急救命士医療補助者臨床検査技師(medical laboratory technician)、放射線技師義肢装具士(medical prosthetic technician)、ソーシャルワーカー、およびあるタイプのヘルスケアサービスを提供するように訓練された、広く種々の他の人的資源が挙げられ得る。

0089

ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、もしくはニコチン酸代謝産物の場合、上記ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸代謝産物の治療上有効なレベルは、約1〜100nMの間の循環レベルであり得る。上記ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、もしくはニコチン酸代謝産物の治療未満のレベルは、それ自体もしくは組み合わせにおいて、少なくとも約1nM、2.5nM、5nM、10nM、15nM、20nM、25nM、30nM、35nM、40nM、45nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nMもしくは100nMの、これらより低いか、またはこれらより高い任意の循環レベルであり得る。上記ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の治療未満のレベルは、投与のために製剤化された本発明の組成物において、約1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、もしくは1000mgより低い上記ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物であり得る。

0090

ロイシン、HMB、KIC、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、およびレスベラトロールを含め、本明細書で記載される成分のいずれも、遊離形態、単離された形態、天然供給源から精製された状態で、および/または合成供給源から精製もしくは調製された状態で、本発明の組成物中で使用され得る。上記天然の供給源は、動物供給源もしくは植物供給源であり得る。上記成分は、少なくとも約95%、97%、99%、99.5%、99.9%、99.99%、もしくは99.999%まで純粋であり得る。
投与量

0091

本発明は、1種以上の供給源から単離された、ロイシン、ロイシンの代謝産物(例えば、HMB)、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、および/もしくはレスベラトロールのような単離された成分の組み合わせである組成物を提供する。本発明は、ロイシン、ロイシンの代謝産物(例えば、HMB)、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシド、および/もしくはレスベラトロールが富化された組成物を提供する。上記成分は、天然供給源から単離され得るか、または合成供給源から作り出され得、次いで、上記成分の純度を増大させるように富化され得る。さらに、ロイシンは、天然供給源から単離され得、次いで、1回以上の分離によって富化され得る。上記単離されかつ富化された成分(例えば、ロイシン)は、次いで、被験体への投与のために合わされて、製剤化され得る。

0092

いくつかの実施形態において、組成物は、ある量のニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含む。ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の上記量は、治療未満の量、および/あるいは上記組成物中の1種以上の他の化合物、または上記組成物と同時にもしくは時間的に近くに投与される化合物のうちの1種以上と相乗効果を示す量であり得る。いくつかの実施形態において、上記ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物は、低用量、中程度の用量、もしくは高用量で投与され、これらは、2用量間の関係を説明し、一般に、いかなる特定の用量範囲も定義しない。上記組成物は、被験体が上記組成物の選択された総1日用量を投与されるように、上記被験体に投与され得る。上記総1日用量は、24時間の期間にわたって投与される用量の合計によって決定され得る。

0093

用量(これは単位用量であり得る)は、約200mg、250mg、400mg、500mg、550mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1250mg、1300mg以上のロイシンを含み得るか、これらより多くのロイシンを含み得るか、またはこれら未満のロイシンを含み得る。上記ロイシンは、遊離ロイシンであり得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、少なくとも約1000mgの遊離ロイシンを含み得る。上記組成物は、約10〜1250mgの間、200〜1250mgの間、もしくは500〜1250mgの間のロイシンを含み得る。用量(これは単位用量であり得る)は、約10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、100mg、200mg、250mg、400mg、500mg、550mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1250mg、1300mg以上のロイシン代謝産物(例えば、HMBもしくはKIC)を含み得るか、これらより多くのロイシン代謝産物を含み得るか、またはこれらより少ないロイシン代謝産物を含み得る。上記ロイシン代謝産物は、遊離ロイシン代謝産物であり得る。上記組成物は、約10〜900mgの間、50〜750mgの間、もしくは400〜650mgの間の上記ロイシン代謝産物(例えば、HMBもしくはKIC)を含み得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、少なくとも約400mgの遊離HMBを含み得る。本明細書で記載されるとおりのロイシンおよびロイシン代謝産物の量は、毎日もしくは同時に投与され得る。本明細書で記載されるとおりの量は、1用量で、もしくは複数の用量で毎日別個に投与され得る。

0094

いくつかの実施形態において、ロイシンの1日用量は、約0.25〜3g/日もしくは0.5〜3.0g/日(例えば、0.5g/日、0.75g/日、1g/日、1.25g/日、1.5g/日、1.75g/日、2g/日、2.5g/日、3g/日、もしくはより多くのg/日)であり得るか、これらより少ないか、もしくはこれらより多い可能性がある。HMBの1日用量は、約0.20〜3.0g/日(例えば、0.2g/日、0.4g/日、0.5g/日、0.75g/日、1g/日、1.5g/日、2g/日、2.5g/日、3g/日、もしくはより多くのg/日)であり得るか、これらより少ないか、もしくはこれらより多い可能性がある。KICの1日用量は、約0.2〜3.0g/日(例えば、0.2g/日、0.4g/日、0.5g/日、0.75g/日、1g/日、1.25g/日、1.5g/日、1.75g/日、2g/日、2.5g/日、3g/日、もしくはより多くのg/日)であり得るか、これらより少ないか、もしくはこれらより多い可能性がある。

0095

ロイシンもしくはその代謝産物の用量は、治療的用量であり得る。ロイシンもしくはその代謝産物の用量は、治療未満の用量であり得る。ロイシンの治療未満の用量は、約0.25〜3.0g(例えば、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、もしくはより多くのg)であり得るか、これらより少ないか、もしくはこれらより多い可能性がある。ロイシンの治療未満の用量は、約0.25〜3.0g/日(例えば、0.25g/日、0.5g/日、0.75g/日、1g/日、1.25g/日、1.5g/日、1.75g/日、2g/日、2.5g/日、3g/日、もしくはより多くのg/日)であり得るか、これらより少ないか、もしくはこれらより多い可能性がある。いくつかの実施形態において、上記組成物は、3.0g未満の1日投与量のロイシンを含む。HMBの治療未満の用量は、約0.05〜3.0g(例えば、0.05g、0.1g、0.2g、0.4g、0.5g、0.75g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、もしくはより多くのg)であり得るか、これらより少ないか、もしくはこれらより多い可能性がある。HMBの治療未満の用量は、約0.05〜3.0g/日(例えば、0.05g/日、0.1g/日、0.2g/日、0.4g/日、0.5g/日、0.75g/日、1g/日、1.5g/日、2g/日、2.5g/日、3g/日、もしくはより多くのg/日)であり得るか、これらより少ないか、もしくはこれらより多い可能性がある。KICの治療未満の用量は、約0.1〜3.0g(例えば、0.1g、0.2g、0.4g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、もしくはより多くのg)であり得るか、これらより少ないか、もしくはこれらより多い可能性がある。KICの治療未満の用量は、約0.1〜3.0g/日(例えば、0.1g/日、0.2g/日、0.4g/日、0.5g/日、0.75g/日、1g/日、1.25g/日、1.5g/日、1.75g/日、2g/日、2.5g/日、3g/日、もしくはより多くのg/日)であり得るか、これらより少ないか、もしくはこれらより多い可能性がある。

0096

用量(これは単位用量であり得る)は、約0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、250mg、400mg、500mg、800mg、1000mg、もしくは1500mgのニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、もしくはニコチン酸代謝産物であり得るか、これらより多いか、もしくはこれらより少ない可能性がある。上記ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸代謝産物を含み得る。上記組成物は、約1〜100mgの間、5〜50mgの間、もしくは10〜20mgの間の上記ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含み得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、少なくとも約1mgのニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含み得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、250mg未満のニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含み得る。上記投与量は、意図された投与される被験体に対して調節され得る。例えば、イヌに適した用量は、ヒトに適した用量未満であり得る。本明細書で記載されるとおりのニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、毎日にもしくは同時に投与され得る。本明細書で記載されるとおりの量は、1用量で、もしくは複数用量で毎日別個に投与され得る。

0097

いくつかの実施形態において、上記組成物は、ニコチン酸およびニコチンアミドリボシドの両方を含み、ニコチン酸およびニコチンアミドリボシドの総量は、約0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、250mg、400mg、500mg、600mg、800mg、900mg、1000mg、もしくは1500mgであり得るか、これらより多いか、もしくはこれらより少ない可能性がある。

0098

他の実施形態において、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の1日用量は、約0.0001mg/kg(ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物のmg/上記用量を受ける被験体のkg)、0.005mg/kg、0.01mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、もしくはより多くであり得るか、これらより多いか、もしくはこれらより少ない可能性がある。

0099

用量(これは単位用量であり得る)は、約1mg、5mg、10mg、25mg、35mg、50mg、51mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、もしくはより多くのmgのレスベラトロール、これらより多く、もしくはこれらより少ないレスベラトロールを含み得る。上記組成物は、約5〜500mgの間、30〜250の間、もしくは35〜100mgの間のレスベラトロールを含み得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、少なくとも約35mgのレスベラトロールを含み得る。本明細書で記載されるとおりのレスベラトロールの量は、毎日もしくは同時に投与され得る。本明細書で記載されるとおりの量は、1用量で、もしくは複数用量で毎日別個に投与され得る。

0100

レスベラトロールの1日の低用量は、約0.5mg/kg(レスベラトロールのmg/上記用量を受ける被験体のkg)、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、50mg/kgもしくはより多くを含み得るか、これらより少なく、またはこれらより多くを含み得る;レスベラトロールの1日の中程度の用量は、約20mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、250mg/kgもしくはより多くを含み得るか、これらより少なく、またはこれらより多くを含み得る;そしてレスベラトロールの1日の高用量は、約150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kgもしくはより多くを含み得るか、これらより少なく、またはこれらより多くを含み得る。低、中程度もしくは高と定義されるとおりの投与範囲は、上記用量を受ける被験体に依存し得、被験体間で変化し得る。

0101

いくつかの実施形態において、組成物(これは単位用量として製剤化され得る)は、(a)少なくとも約250mgのロイシンおよび/もしくは少なくとも約25mgの1種以上のロイシン代謝産物を含み得る。上記組成物は、少なくとも約35mgのレスベラトロールをさらに含み得る。

0102

本発明のいくつかの実施形態において、上記組み合わせ組成物は、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミド代謝産物および/もしくはニコチン酸代謝産物に対するロイシンおよび/もしくはその代謝産物の特定の比を有し得る。上記特定の比は、高脂血症状態の有効および/もしくは相乗的な処置を提供し得、これは、例えば、総脂質含有量の低下、コレステロールレベルの低下、トリグリセリドレベルの低下、LDLレベルの低下、体重の減少、および/もしくはHDLレベルの上昇として測定され得る。ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物に対するロイシンアミノ酸および/もしくはその代謝産物の比は、質量比、モル比、もしくは容積比であり得る。

0103

いくつかの実施形態において、組成物は、(a)ロイシンおよび/もしくはその代謝産物(HMBを含む)ならびに(b)ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含み得、ここで(b)に対する(a)の質量比は、約0.1、0.5、1、2、5、10、15、20、25、50、75、100、200、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、もしくは800であり得るか、これらより小さいか、またはこれらより大きい可能性がある。いくつかの実施形態において、(b)に対する(a)の質量比は、少なくとも約25である。いくつかの実施形態において、(b)に対する(a)の質量比は、少なくとも約50である。上記組成物はまた、最小量のニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物(例えば、5mg、10mgもしくは50mgの上記ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物)または5〜250mgのニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物のような、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量の範囲を含み得る。

0104

他の実施形態において、組成物は、(a)ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物、ならびに(b)レスベラトロールを含み得、ここで(b)に対する(a)の質量比は、約0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、20、50、100、200、300、350、400、450、500、550、600、もしくは650であり得るか、これらより小さいか、またはこれらより大きい可能性がある。

0105

いくつかの実施形態において、ロイシン、任意のロイシンの代謝産物、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、任意のニコチン酸代謝産物、およびレスベラトロールの投与は、ロイシン、ロイシンの代謝産物、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸の代謝産物および/もしくはレスベラトロールの特定の生理学的濃度もしくは循環レベルを達成するように設計され得る。上記生理学的濃度は、被験体の血清もしくは血流において測定されるとおりの循環レベルであり得る。上記被験体は、ヒトもしくは動物であり得る。選択された投与は、上記被験体の特徴(例えば、体重、エネルギー代謝の速度、遺伝的性質、民族性身長、もしくは任意の他の特徴)に基づいて変化させられ得る。

0106

いくつかの実施形態において、組成物の選択される用量は、上記被験体が上記組成物の所望の循環レベルを達成するように、被験体に投与され得る。ある成分の所望の循環レベルは、治療上有効なレベルもしくは治療未満のレベルのいずれかであり得る。

0107

単位用量中のロイシンの量は、被験体におけるロイシンの循環レベルが、約0.25mM、0.5mM、0.75mM、もしくは1mMであるかまたはこれらより大きくなるようにされ得る。約1,125mg ロイシン(例えば、遊離ロイシン)の投与は、約0.5mMである、被験体におけるロイシンの循環レベルを達成し得る。約300mg ロイシン(例えば、遊離ロイシン)の投与は、約0.25mMである、被験体におけるロイシンの循環レベルを達成し得る。

0108

上記組成物の所望の循環レベルは、少なくとも約0.25mM、0.5mM、0.75mM、1mM以上のロイシンであり得る。上記組成物の所望の循環レベルは、少なくとも約0.1μM、0.25μM、0.5μM、0.75μM、1μM、10μM、20μM、40μM、60μM以上のロイシン代謝産物(例えば、HMB)であり得るか、これらより少ないか、またはこれらより大きい可能性がある。上記組成物の所望の循環レベルは、少なくとも約0.25mM、0.5mM、0.75mM、1mM以上のKICであり得る。

0109

上記組成物の所望の循環レベルは、少なくとも約0.1nM、0.25nM、0.5nM、0.75nM、1nM、10nM、20nM、40nM、60nM、80nM、100nM、120nM、200nM、400nM、500nM、1000nM、1500nM、2000nM、2500nM、もしくは3000nM以上の上記ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物であり得るか、これらより少ないか、またはこれらより大きい可能性がある。ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の治療上有効なレベルは、44〜111μMの間であり得、これは、約10〜20μg/mLに相当する。

0110

上記組成物の所望の循環レベルは、約40nM、60nM、80nM、100nM、120nM、150nM、200nM、300nM、400nM、800nM、1600nM、3000nM、もしくは5000nM以上のレスベラトロールであり得るか、これらより少ないか、またはこれらより大きい可能性がある。上記選択された用量は、上記被験体の特徴(例えば、体重、身長、民族性もしくは遺伝的性質)に基づいて選択され得る。

0111

いくつかの実施形態において、組成物は、被験体において約0.3〜1mMロイシンおよび約1〜100nMニコチン酸の循環レベルを達成するために有効な量で、ロイシンおよびニコチン酸を含む。

0112

約1,125mgロイシンの経口投与は、約0.5mM ロイシンである、被験体におけるロイシンの循環レベルを達成し得る。約300mg ロイシンの経口投与は、約0.25mMである、被験体におけるロイシンの循環レベルを達成し得る。

0113

約500mgのHMBの経口投与は、約5μM HMBである、被験体におけるHMBの循環レベルを達成し得る。約100mgのHMBの経口投与は、約0.8μM HMBである、被験体におけるHMBの循環レベルを達成し得る。

0114

約3,000mgニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドの経口投与は、約10μM ニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドである、被験体におけるニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドの循環レベルを達成し得る。約50mg ニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドの経口投与は、約10〜100nM ニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドである、被験体におけるニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドの循環レベルを達成し得る。

0115

約1100mgのレスベラトロールの経口投与は、約0.5mM レスベラトロールである、被験体におけるレスベラトロールの循環レベルを達成し得る。約50mgのレスベラトロールの経口投与は、約200nM レスベラトロールである、被験体におけるレスベラトロールの循環レベルを達成し得る。

0116

いくつかの実施形態において、上記組成物は、1種以上の組成物を被験体に投与した後に達成される所望の循環モル比もしくは質量比を達成するように製剤化され得る。上記組成物は、本明細書で記載される組み合わせ組成物であり得る。上記モル比は、組み合わせ組成物のうちの1種以上の成分のバイオアベイラビリティー、取り込み、および代謝プロセスを考慮するために調節され得る。例えば、成分のバイオアベイラビリティーが低い場合、その成分のモル量は、上記組み合わせ組成物中の他の成分と比較して増大させられ得る。いくつかの実施形態において、上記循環モル比もしくは質量比は、投与後、約0.1時間以内、0.5時間以内、0.75時間以内、1時間以内、3時間以内、5時間以内、もしくは10時間以内、12時間以内、24時間以内、もしくは48時間以内に達成される。上記循環モル比もしくは質量比は、約0.1時間、1時間、2時間、5時間、10時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、72時間、もしくは96時間、またはこれらより長い期間にわたって維持され得る。

0117

いくつかの実施形態において、ニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドに対するロイシンの循環モル比は、約1、5、10、20、50、100、500、1000、5000、もしくは10000であるか、これらより小さいか、またはこれらより大きい。いくつかの実施形態において、ニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドに対するHMBの循環モル比は、約0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、20、50、もしくは100であるか、これらより大きいか、またはこれらより小さい。いくつかの実施形態において、レスベラトロールに対するニコチン酸もしくはニコチンアミドリボシドの循環モル比は、約0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、20、50、もしくは100であるか、これらより小さいか、またはこれらより大きい。

0118

投与形態
本明細書で記載される組成物は、種々の異なる投与形態へと調合され得る。それは、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、エマルジョン、ゲル、カプセル中に被包される複数のビーズ、粉末、懸濁物、液体、半液体、半固体、シロップ、スラリー、チュアブル形態、カプレット軟質ゼラチンカプセルロゼンジもしくは溶液として経口的に使用され得る。あるいは、上記組成物は、吸入もしくは静脈内送達のために製剤化され得る。上記組成物はまた、液剤形態にある場合に、鼻スプレーもしくは注射用として製剤化され得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、経口摂取に適した液体組成物であり得る。

0119

吸入用に製剤化された組成物は、当該分野で公知の技術を使用して吸入器中にパッケージされ得る。吸入器は、吸入1回あたり0.25単位用量、0.5単位用量、もしくは1単位用量を分与するように設計され得る。吸入器は、吸入用に製剤化された本発明の組成物を保持するキャニスター、上記製剤の計量された量が各作動とともに分与されるようにする計量バルブ、および上記デバイスを作動させ、本発明の組成物を被験体のへと指向するようにするアクチュエーターもしくはマウスピースを有し得る。上記製剤化された組成物は、液化ガスプロペラント、およびおそらく安定化賦形剤を含み得る。上記アクチュエーターは、上記キャニスターおよびダストカップに接続して、上記アクチュエーターの汚染を防止する嵌合吐き出しノズルを有し得る。作動の際に、本発明の組成物は、揮発させられ得、本発明の組成物の液滴の形成を生じる。上記液滴は、迅速に蒸発し得、マイクロメーターサイズ粒子を生じ、次いで、これは、上記被験体によって吸入され得る。吸入器および吸入用の組成物を製剤化するための方法は、米国特許第5,069,204号、同第7,870,856号および米国特許出願番号2010/0324002(これらは、その全体において本明細書に参考として援用される)に記載される。

0120

経口投与に適した本発明の組成物は、不連続の投与形態(例えば、カプセル、カシェ、もしくは錠剤)、または液体もしくはエアロゾルスプレー(各々、粉末として、あるいは顆粒、溶液、もしくは水性もしくは非水性の液体、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョン中の懸濁物の活性成分の所定の量を含む)として提示され得、これらとしては、液体投与形態(例えば、懸濁物もしくはスラリー)、および経口固体投与形態(例えば、錠剤もしくはバルク粉末)が挙げられる。経口投与形態は、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、エマルジョン、親油性および親水性の懸濁物、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物などとして、処置される予定固体もしくは患者による経口摂取のために製剤化され得る。このような投与形態は、製剤化の方法のうちのいずれかによって調製され得る。例えば、上記活性成分は、1種以上の必要な成分を構成するキャリア会合した状態にされ得る。経口投与に適したカプセルとしては、ゼラチンから作られるプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(例えば、グリセロールもしくはソルビトール)から作られる軟質密閉カプセルが挙げられる。上記プッシュフィットカプセルは、充填剤(例えば、ラクトース)、結合剤(例えば、デンプン)および/もしくは滑沢剤(例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム)、ならびに必要に応じて、安定化剤と混合した状態で上記活性成分を含み得る。必要に応じて、経口使用のための本発明の組成物は、組成物を、固体賦形剤と混合し(必要に応じて、得られた混合物すり潰し)、顆粒の混合物を、適切な補助物質を添加して、望ましい場合には、錠剤もしくは糖衣錠コアを得た後に加工処理することによって、得られ得る。適切な賦形剤は、特に、充填剤(例えば、糖(ラクトース、スクロースマンニトール、もしくはソルビトールが挙げられる));セルロース調製物(例えば、トウモロコシデンプンコムギデンプン、コメデンプンジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガムメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム、および/もしくはポリビニルピロリドンPVP))である。一般に、上記組成物は、上記活性成分と液体キャリアもしくは微細に分割した固体キャリアもしくはその両方とを均一にかつ完全に混合し、次いで、必要であれば、上記生成物を所望の体裁へと形作ることによって調製される。例えば、錠剤は、必要に応じて、1種以上の補助成分と圧縮もしくは成形することによって調製され得る。圧縮された錠剤は、適切な機械中で自由に流動する形態(例えば、粉末もしくは顆粒)にある上記活性成分を、必要に応じて賦形剤(例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および/または界面活性剤もしくは分散剤が挙げられるが、これらに限定されない)と混合して圧縮することによって、調製され得る。成形された錠剤は、適切な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた上記粉末化化合物の混合物を成形することによって作製され得る。

0121

上記液体形態(ここで本明細書で開示される製剤は、経口的にもしくは注射によって投与するために組みこまれ得る)としては、水性溶液(適切には、風味付けされたシロップ)、水性もしくは油性の懸濁物、ならびに食用油(例えば、綿実油胡麻油、ココナッツ油、もしくはラッカセイ油)、同様にエリキシルおよび類似の薬学的ビヒクルで風味付けされたエマルジョンが挙げられる。水性懸濁物に適した分散剤もしくは懸濁剤としては、合成の天然ガム、例えば、トラガカントアカシアアルギネートデキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはゼラチンが挙げられる。

0122

被験体は、注射用組成物および経口摂取される組成物の併用によって処置され得る。

0123

経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁物の形態をとり得るか、またはそれらは、使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として調製され得る。このような液体調製物は、薬学的に受容可能な添加剤(例えば、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースもしくは水素食用脂);乳化剤(例えば、レシチンもしくはアカシア);非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステルもしくはエチルアルコール);保存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸);および人工着色料もしくは天然着色料ならびに/または甘味剤)とともに従来手段によって調製され得る。

0124

本発明の薬学的組成物(経口および吸入製剤が挙げられる)の調製は、薬学的調製物の準備のために一般に受容された手順に従って行われ得る。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th Edition (1990), E. W. Martin ed., Mack Publishing Co., PAを参照のこと。意図された使用および投与様式に依存して、薬学的組成物の調製においてさらにマグネシウム対イオン化合物を加工処理することは望ましいことであり得る。適切な加工処理は、適切な非毒性および非妨害成分と混合する工程、滅菌する工程、投与単位に分割する工程、ならびに送達デバイス中に収容する工程を包含し得る。

0125

本発明は、活性成分を含む無水組成物および投与形態をさらに包含する。なぜなら水は、いくらかの化合物の分解を促進し得るからである。例えば、水は、貯蔵寿命もしくは経時的な製剤の安定性のような特徴を決定するために、当該分野では長期保存摸倣する手段として、添加され得る(例えば、5%)。本発明の無水組成物および投与形態は、無水もしくは低水分量含有成分、および停水分量もしくは低湿条件を使用して調製され得る。ラクトースを含む本発明の組成物および投与形態は、製造、パッケージングおよびもしくは貯蔵の間に水分および/もしくは湿気との実質的接触が予測される場合に無水にされ得る。無水組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵され得る。よって、無水組成物は、それらが適切な処方キット中に含まれ得るように、水への曝露を妨げることが公知の材料を使用してパッケージされ得る。適切なパッケージングの例としては、密閉ホイルプラスチックなど、単位用量容器ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。

0126

本明細書で記載される成分は、従来の調剤技術に従って薬学的キャリアと完全に混合した状態で合わせられ得る。上記キャリアは、投与に望ましい調製物の携帯に依存して、広く種々の形態をとり得る。経口投与形態のための組成物を調製するにあたって、通常の薬学的媒体のうちのいずれかが、経口液体調製物(例えば、懸濁物、溶液、およびエリキシル)もしくはエアロゾルの場合に、水、グリセロール、油、アルコール矯味矯臭剤、保存剤、着色剤などのようなキャリアとして使用され得る;またはデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤のようなキャリアは、経口固体調製物の場合に、いくつかの実施形態では、ラクトースを使用せずに、使用され得る。例えば、適切なキャリアは、固体経口調製物では、粉末、カプセルおよび錠剤を含む。望ましい場合、錠剤は、標準的な水性もしくは非水性の技術によって被覆され得る。

0127

薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る材料のうちのいくつかの例としては、以下が挙げられる:(1)糖(例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース);(2)デンプン(例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン);(3)セルロースおよびその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース);(4)粉末化トラガカント;(5)モルト;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤(例えば、カカオ脂および坐剤ワックス);(9)油(例えば、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油コーン油およびダイズ油);(10)グリコール(例えば、プロピレングリコール);(11)ポリオール(例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール);(12)エステル(例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル);(13)アガー;(14)緩衝化剤(例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム);(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張性生理食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;ならびに(21)製剤において使用される他の非毒性の適合性物質。

0128

投与形態における使用に適した結合剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:コーンスターチ、ジャガイモデンプン、もしくは他のデンプン、ゼラチン、天然および合成のガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末化トラガカント、グアールガム、セルロースおよびその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ならびにこれらの混合物。

0129

本発明の組成物および投与形態を形成するために使用され得る滑沢剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、軽ミネラルオイル、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物性油(例えば、ラッカセイ油、綿実油、ひまわり油、胡麻油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル(ethylaureate)、アガー、またはこれらの混合物。さらなる滑沢剤としては、例えば、syloidシリカゲル合成シリカ凝集エアロゾル(coagulated aerosol of synthetic silica)、またはこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、上記組成物のうちの約1重量%未満の量で、必要に応じて添加され得る。

0130

滑沢剤はまた、ポリサッカリドポリグリカンセプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が挙げられるが、これらに限定されない組織バリアとともに使用され得る。

0131

崩壊剤は、水性環境に曝される場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物において使用され得る。崩壊剤が多すぎると、ボトル中で崩壊し得る錠剤が生じ得る。少なすぎると、崩壊が起こって、投与形態から活性成分を放出する速度および程度を変化させ得るには不十分であり得る。従って、上記活性成分の放出を有害に変化させるために少なすぎもせず多すぎもしない十分量の崩壊剤が、本明細書で開示される化合物の投与形態を形成するために使用され得る。使用され得る崩壊剤の量は、製剤のタイプおよび投与様式に基づいて変動し得、当業者に容易に識別可能であり得る。約0.5〜約15重量%の崩壊剤、または約1〜約5重量%の崩壊剤が、薬学的組成物において使用され得る。本発明の組成物および投与形態を形成するために使用され得る崩壊剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アガー−アガー、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムクロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガムまたはこれらの混合物。

0132

本明細書で開示される組成物および投与形態での使用に適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒もしくは粉末)、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレートカオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

0133

水性懸濁物および/もしくはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、その中の活性成分は、種々の甘味剤もしくは矯味矯臭剤、着色物質もしくは色素と、非常に望ましい場合には、乳化剤および/もしくは懸濁剤と一緒に、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの種々の組み合わせのような希釈剤と合わせられ得る。

0134

上記錠剤は、被覆されない可能性があるか、または消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって、より長期間にわたる持続作用を提供するために公知の技術によって被覆される可能性がある。例えば、時間遅延物質(time delay material)(例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレート)が使用され得る。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン)と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体(例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油)と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして、提示され得る。

0135

一実施形態において、上記組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化および/もしくは溶解を確実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限にするために、安定化剤を含み得る。これは、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物にとっては特に重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物および/もしくは他の成分(例えば、界面活性剤)の溶解性を増大させるために、または上記組成物を安定なもしくは均質な溶液もしくは懸濁物として維持するために、添加され得る。

0136

上記組成物は、1種以上の薬学的に受容可能な添加剤および賦形剤をさらに含み得る。このような添加剤および賦形剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:粘着性低下剤(detackifier)、消泡剤、緩衝化剤、ポリマー抗酸化剤、保存剤、キレート化剤粘性調節剤等張剤(tonicifier)、矯味矯臭剤、着色剤、着臭剤乳白剤(opacifier)、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびこれらの混合物。賦形剤の例の非網羅的なリストとしては、モノグリセリド、ステアリン酸マグネシウム、食品用加工デンプン(modified food starch)、ゼラチン、微結晶性セルロース、グリセリン、ステアリン酸、シリカ蜜蝋、レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンが挙げられる。

0137

本明細書で記載される組成物はまた、1種以上の成分が経時的に放出されるように、長期放出の、徐放性の、もしくは時間放出(time−release)のものとして製剤化され得る。放出遅延は、上記1種以上の成分を種々の物質のマトリクス中で製剤化することによって、または微小被包化によって達成され得る。上記組成物は、1種以上の成分を、1時間、4時間、6時間、8時間、12時間、16時間、20時間、24時間、36時間、もしくは48時間の期間にわたって放出するように製剤化され得る。1種以上の成分の放出は、一定速度もしくは変化する速度であり得る。

0138

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される本発明の組成物は、本発明の組成物の粒子が水に不溶性のプラスチックのマトリクス中に埋め込まれ、ラクトースの埋没粒子を含む水に不溶性のプラスチックの膜によって閉じ込められるマトリクスペレット中に製剤化され得、本発明の組成物の血漿レベルを生じ、目標とした治療範囲内に維持する。他の実施形態において、本発明の組成物は、主に本発明の組成物から構成されるコア粒子を、疎水性物質およびプラスチック賦形剤から構成され必要に応じて腸溶性ポリマー物質を含む被覆フィルムの層で被覆して、被覆された粒子を形成することによって、および次いで、上記被覆された粒子を崩壊性の賦形剤と一緒に圧縮することによって得られる徐放性錠剤として製剤化され得る。徐放性製剤は、米国特許第4,803,080号および同第6,426,091号(これらは、その全体において本明細書に参考として援用される)に記載される。

0139

本明細書で提供される放出制御投与形態を使用すると、1種以上のコファクターは、その投与形態において、同じ量の成分の即時放出製剤について観察されるより遅い速度で放出され得る。いくつかの実施形態において、放出制御製剤に関して投与から最大濃度まで、規定された期間にわたって濃度変化として測定される生物学的サンプル中での変化の速度は、上記即時放出製剤に関する速度の約80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、もしくは10%より低い。さらに、いくつかの実施形態において、継時的な濃度変化の速度は、上記即時放出製剤に関する速度の約80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、もしくは10%より低い。

0140

いくつかの実施形態において、経時的な濃度変化の速度は、時間が増大するごとに比較的比例した様式で最大濃度へと減少する。例えば、最大濃度までの時間が2倍増大すると、濃度変化の速度が約2程度に低下し得る。結果として、1種以上のコファクターは、即時放出投与形態より有意に減少される速度で、その最大濃度に達するように提供され得る。本発明の組成物は、24時間、16時間、8時間、4時間、2時間、もしくは少なくとも1時間程度の最大濃度のずれを提供するように製剤化され得る。濃度変化の速度における関連する減少は、約0.05、0.10、0.25、0.5もしくは少なくとも0.8程度の係数であり得る。ある種の実施形態において、これは、上記1種以上のコファクターのうちの約30%、50%、75%、90%、もしくは95%未満を、このような投与の1時間以内に循環の中に放出することによって達成される。

0141

必要に応じて、上記放出制御製剤は、同じコファクターの同じ投与量の即時放出製剤に関するものの75%、50%、40%、30%、20%もしくは10%未満の初期の(例えば、投与後2時間から投与後4時間まで)傾きを有する血漿濃度曲線を示す。

0142

いくつかの実施形態において、溶解研究において測定される場合のコファクターの放出速度は、最初の1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、もしくは12時間にわたって、同じコファクターの即時放出製剤に関する速度の約80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、もしくは10%未満である。

0143

本明細書で提供される放出制御製剤は、種々の形式を採用し得る。いくつかの実施形態において、上記製剤は、経口投与形態(液体投与形態(例えば、懸濁物もしくはスラリー)、および経口固体投与形態(例えば、錠剤もしくはバルク粉末)が挙げられる)、例えば、本明細書で記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない形態にあり得る。

0144

本明細書で開示される製剤の放出制御錠剤は、マトリクス、レザバもしくは浸透圧ステムのものであり得る。上記3つのシステムのうちのいずれも適切であるが、後者2つのシステムは、個体の遺伝的構成に依存して、比較的大きな塊を被包するために(例えば、多量の単一のコファクターを含めるために、もしくは複数のコファクターを含めるために)より最適な能力を有し得る。いくつかの実施形態において、ゆっくりと放出する錠剤は、レザバシステムに基づき、ここで1種以上のコファクターを含むコアは、水和の際に、上記1種以上のコファクターが全体に拡散することを可能にする、多孔性膜被覆によって被包される。上記有効成分の合わされた質量は、一般にグラム単位の量であるので、効率的な送達系は、最適な結果を提供し得る。

0145

従って、錠剤もしくは丸剤はまた、長時間作用の利点を提供する投与形態を提供するように被覆され得るかまたは別の方法で調剤され得る。例えば、上記錠剤もしくは丸剤は、内部調剤成分、外部調剤成分を含み得、後者は、前者の上を覆う形態にある。上記2つの成分は、の中での崩壊に耐えるように働き、その内部成分を無傷のまま十二指腸へと通過させるかまたは放出を遅らせる腸溶性の層によって分離され得る。種々の物質が、このような腸溶性の層もしくは被覆のために使用され得る。このような物質としては、多くのポリマー酸、およびポリマー酸と、シェラックセチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、複数のコファクターを含む製剤は、種々の速度でもしくは種々の時間で放出される種々のコファクターを有し得る。例えば、腸溶性の層が散在するコファクターのさらなる層が存在し得る。

0146

徐放性錠剤を作製するための方法は、当該分野で公知である。例えば、米国特許公報2006/051416および同2007/0065512、または本明細書で開示される他の参考文献を参照のこと。米国特許第4,606,909号、同第4,769,027号、同第4,897,268号、および同第5,395,626号に記載されるような方法は、個体の遺伝的構成によって決定される1種以上のコファクターの徐放性製剤を調製するために使用され得る。いくつかの実施形態において、上記製剤は、is prepared using OROS(登録商標)技術(例えば、米国特許第6,919,373号、同第6,923,800号、同第6,929,803号、および同第6,939,556号に記載されるもの)を使用して調製される。他の方法(例えば、米国特許第6,797,283号、同第6,764,697号、および同第6,635,268号に記載されるもの)もまた、本明細書で開示される製剤を調製するために使用され得る。

0147

いくつかの実施形態において、上記組成物は、食品組成物中に製剤化され得る。例えば、上記組成物は、食用キャリアもしくはなしでの、飲料もしくは他の液体、固体食品半固体食品であり得る。例えば、上記組成物は、本明細書で記載される組成物のうちのいずれかを補充した紅茶を含み得る。上記組成物は、本明細書で記載される組成物のうちのいずれかを補充した乳製品であり得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、食品組成物中に製剤化され得る。例えば、上記組成物は、飲料、固体食品、半固体食品、もしくは食用キャリアを含み得る。

0148

いくつかの実施形態において、液体食品キャリア(例えば、栄養補助(supplemented)ジュースコーヒーソーダフレーバードウォーターなどのような飲料の形態にある)が使用され得る。例えば、上記飲料は、上記製剤および液体成分(例えば、従来の飲料に存在する種々の脱臭剤もしくは天然の炭水化物)を含み得る。天然の炭水化物の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:モノサッカリド(例えば、グルコースおよびフルクトース);ジサッカリド(例えば、マルトースおよびスクロース);従来の糖(例えば、デキストリンおよびシクロデキストリン);および糖アルコール(例えば、キシリトールおよびエリスリトール)。天然の脱臭剤(例えば、タウマチンステビア抽出物レバウジオシド(levaudioside)A、グリチルリチン)、および合成脱臭剤(例えば、サッカリンおよびアスパルテーム)もまた、使用され得る。矯味矯臭剤、着色剤などのような薬剤もまた、使用され得る。例えば、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸保護性コロイド接着剤(protective colloidal adhesive)、pH制御剤、安定化剤、保存剤、グリセリン、アルコール、もしくは炭化薬剤(carbonizing agent)もまた、使用され得る。果実および野菜もまた、本明細書で開示される製剤を含む食品もしくは飲料を調製するにあたって使用され得る。

0149

あるいは、上記組成物は、本明細書で記載される組成物のうちのいずれかを補充したスナックバーであり得る。例えば、上記スナックバーは、チョコレートバーグラノーラバー、もしくはトレイルミックスバーであり得る。なお別の実施形態において、本発明の栄養補助食品もしくは食品組成物は、摂取するのに適切かつ所望の味、質感、および粘性を有するように処方される。任意の適切な食用キャリアが、本発明の食品組成物中で使用され得る。本発明の食用キャリアは、実際には任意の食料品を含む。このような食用キャリアの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:食品バー(グラノーラバー、プロテインバー、キャンディーバーなど)、シリアル製品オートミール朝食用シリアル、グラノーラなど)、ベーカリー製品パンドーナッツクラッカーベーグルペストリー、ケーキなど)、飲料(ミルクベースの飲料、スポーツドリンクフルーツジュースアルコール飲料、瓶入りの水)、麺類穀物(コメ、トウモロコシオーツ麦ライ麦小麦小麦粉など)、卵製品スナック(キャンディー、チップス、ガム、チョコレートなど)、食肉フルーツ、および野菜。ある実施形態において、本明細書で使用される食用キャリアは、望ましくない味(苦味)をマスクし得る。望ましい場合、本明細書で提示される食品組成物は、本明細書で記載される成分のうちのいずれかのものより望ましい質感および香りを示す。例えば、液体の食用キャリアは、飲料(例えば、栄養補助ジュース、コーヒー、茶など)の形態にある本発明の食品組成物を得るために、本発明に従って使用され得る。他の実施形態において、固体の食用キャリアは、代替食(meal replacement)(例えば、栄養補助スナックバー、麺類、パンなど)の形態にある本発明の食品組成物を得るために、本発明に従って使用され得る。なお他の実施形態において、半固体の食用キャリアは、ガム、かみ応えのあるキャンディーもしくはスナックなどの形態にある本発明の食品組成物を得るために、本発明に従って使用され得る。

0150

組み合わせ組成物の投与は、1日に約1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回以上か、これより少ないかもしくはこれより多く投与され得る。被験体は、約1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日以上の日数、週数もしくは月数の期間にわたって、これらより少なく、またはこれらより多く投与を受け得る。単位用量は、1日用量の分割したもの(例えば、1日用量を1日あたりに投与される予定の単位用量の数で分割したもの)であり得る。単位用量は、1日用量の分割したもの、すなわち、1日用量を1日あたりに投与される予定の単位用量の数で割り、さらに1回の投与あたりの単位用量の数で割ったもの(例えば、錠剤)であり得る。1回の投与あたりの単位用量の数は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10以上であり得るか、これらより少ないか、またはこれらより多い可能性がある。1日あたりの用量の数は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10以上であり得るか、これらより少ないか、またはこれらより多い可能性がある。1日あたりの単位用量の数は、1日用量を単位用量で割ることによって決定され得、1日あたり約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、6、17、18、19、20以上の単位用量であり得るか、これらより少ないか、またはこれらより多い可能性がある。例えば、単位用量は、約1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9、1/10であり得る。単位用量は、1日の量の約1/3であり得、上記被験体に1日に3回投与され得る。単位用量は、1日の量の約1/2であり得、上記被験体に1日に2回投与され得る。単位用量は、1日の量の約1/4であり得、2単位用量が上記被験体に1日に2回投与され得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、約50mgレスベラトロールを含むか、これより少なく、またはこれより多くを含む。いくつかの実施形態において、単位用量は、約550mgロイシンを含むか、これより少なく、またはこれより多くを含む。いくつかの実施形態において、単位用量は、約200mgの1種以上のロイシン代謝産物を含むか、これより少なく、またはこれより多くを含む。

0151

いくつかの実施形態において、単位用量(例えば、1種以上のロイシン代謝産物(例えば、HMB)を含む単位用量)は、1単位用量として1日に2回投与される。単位用量は、1個より多くのカプセル、錠剤、バイアル、もしくは実体を含み得る。

0152

本明細書で開示される組成物は、香味剤(flavorant)をさらに含み得、固体、液体、ゲルもしくはエマルジョンであり得る。

0153

投与される本発明の組成物が1種以上の治療剤をさらに含み、上記治療剤がロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物、またはニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物より短い半減期を有する場合、上記治療剤および上記ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物、またはニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の単位用量形態は、応じて調節され得る。

0154

方法
本発明の組成物は、高脂血症状態を改善するために特に有用である。一実施形態において、本発明は、総脂質含有量を減少させるか、または総コレステロール、LDL、もしくはトリグリセリドのレベルを低下させるか、HDLレベルを上昇させるか、あるいはアテローム硬化プラークサイズを縮小させるための方法を提供し、上記方法は、それを必要とする被験体に、本発明の組成物のうちのいずれかを投与する工程を包含する。本明細書で記載されるレベルもしくは含有量は、血清もしくは血流中の循環濃度、または上記被験体の身体中の総量であり得る。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、被験体の体重減少の増大、およびsirt1活性化もしくは上記被験体の脂肪酸化の増大において有用である。本発明の種々の実施形態において、組成物は、上記被験体の高脂血症状態を改善するために十分な、ロイシンおよび/もしくはその代謝産物、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物、ならびに/またはレスベラトロールの相乗効果を奏する量を送達する量において、上記被験体に投与される。いくつかの実施形態において、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸代謝産物は、ロイシンもしくはロイシン代謝産物なしで、その治療用量で被験体に投与される場合、副作用(例えば、皮膚血管拡張)を誘発し得る。本明細書で記載される方法はまた、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸代謝産物の治療有効性を失うことなく、副作用を改善するために有用であり得る。種々の局面、特徴、実施形態、および例の説明は、本明細書で提供される。

0155

ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物と、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物との使用を含む本発明の方法は、高脂血症に罹患しつつあるか、高脂血症に罹患するリスクがあるか、そして/または高脂血症と関連する状態(例えば、心血管状態)に罹患しつつある被験体に投与するために適用可能であり得る。いくつかの場合、医療分野で公知である、さらなる治療剤もしくは薬学的に活性な薬剤(例えば、抗高脂血症薬剤)の有効量は、本発明の組成物のうちのいずれかとともに、被験体に投与され得る。

0156

高脂血症は、被験体における総脂質含有量もしくはレベルが高レベルであることによって特徴付けられ得る。高脂血症はまた、被験体の体重もしくはBMIが高レベルであることによって特徴付けられ得る。脂質のタイプとしては、コレステロール、コレステロールエステル、リン脂質およびトリグリセリドが挙げられ得る。上記脂質の含有量もしくはレベルは、上記被験体の血流、血漿もしくは血清中で測定される循環レベルであり得る。上記脂質の含有量はまた、上記被験体の体重に相関させられ得る。これら脂質は、大きなリポタンパク質(それらの密度に基づいて、カイロミクロン超低密度リポタンパク質VLDL)、中間密度リポタンパク質(IDL)、低密度リポタンパク質(LDL)および高密度リポタンパク質(HDL)を含む)として血中に輸送され得る。大部分のトリグリセリドは、カイロミクロンもしくはVLDLの中で輸送され得、大部分のコレステロールは、LDLおよびHDLの中で運ばれ得る。循環中の脂質が高レベルであると、動脈壁上に脂質蓄積を引き起こし得、アテローム硬化プラーク形成をさらに生じ、従って、動脈を狭窄する。高脂血症に罹患しつつある被験体は、心血管状態がもたらされるという高リスクがあり得る。高脂血症はまた、いくつかのリポタンパク質の高レベルもしくはHDLの低レベルによって特徴付けられ得る。上記被験体罹患しつつあるかもしくは罹患するリスクがある状態は、上記被験体においてリポタンパク質もしくは脂質の異常なレベルと関連する状態であり得る。本発明の組成物は、上記被験体において1種以上の脂質もしくはリポタンパク質のレベルを変化させるために使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の組成物および方法によってそのレベルが影響を及ぼされ得る脂質もしくはリポタンパク質のタイプは、総コレステロール、トリグリセリド、HDL、IDL、VLDLもしくはLDLが挙げられるが、これらに限定されない1種以上のリポタンパク質および/または脂質であり得る。

0157

多くの方法は、被験体におけるリポタンパク質および/もしくは脂質のレベルを評価するために使用され得る。これら方法は、サンプルのタイプおよび使用される分析技術において互いに異なり得る。このようなレベルを測定するために使用され得るサンプルのタイプとしては、血清、血漿、全血赤血球もしくは組織サンプルが挙げられるが、これらに限定されない。望ましい場合、リポタンパク質および/もしくは脂質のレベルは、絶食条件下で、例えば、少なくとも約8時間、10時間、12時間、15時間、24時間、もしくはさらにより長い時間にわたって食品を摂取せずに、測定され得る。

0158

アテローム硬化プラークもしくは病変のサイズは、当該分野で公知の任意の方法によって測定され得る。例えば、Phan BA et al., 「Effects of niacin on glucose levels, coronary stenosis progression, and clinical events in subjects with normal baseline glucose levels (100mg/dl): a combined analysis of the Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS),HDL−Atherosclerosis Treatment Study (HATS), Armed Forces Regression Study (AFEGS), and Carotid Plaque Composition byMRIduring lipid−lowering (CPC) study」, Am J Cardiol. 2013 Feb 1;111(3):352−5、およびLehman SJ et al., 「Assessment of Coronary Plaque Progression in Coronary CT Angiography Using a Semi−Quantitative Score」, JACCCardiovasc Imaging. 2009 November; 2(11): 1262−1270に記載される方法。アテローム硬化プラークもしくは病変のサイズを測定するための方法の非限定的例は、定量的冠動脈造影であり得る。

0159

いくつかの実施形態において、上記組成物中のニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、被験体に単独でかつロイシン、ロイシン代謝産物もしくはレスベラトロールなしで投与される場合、上記被験体において治療効果を引き起こさない可能性がある。さらに、ロイシン、ロイシン代謝産物、もしくはレスベラトロールの量は、上記被験体にニコチン酸、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸代謝産物なしで投与される場合、上記被験体に治療効果がない可能性があり得る。しかし、上記ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物が、ロイシン、ロイシン代謝産物、もしくはレスベラトロールのいずれかとともに投与される場合、治療効果が観察され得る。本明細書で記載される「治療効果」は、投与される被験体における減少した総脂質含有量、低下した総コレステロールレベル、低下したトリグリセリドレベル、上昇したHDLレベル、低下したLDLレベル、または低減したアテローム硬化プラークである。よって、本発明は、(a)ロイシンおよび/もしくはその1種以上の代謝産物、ならびに(b)治療未満の量で存在するニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含む組成物を投与するための方法を提供し、ここで上記組成物は、成分(b)が単独で使用される場合の成分(b)と比較して、高脂血症状態の処置を増大させるにあたって有効である。上記組成物中のロイシンの量はまた、治療未満の量であり得る。

0160

上記治療効果の定量は、(a)ロイシンもしくはロイシン代謝産物、ならびに(b)治療未満の量のニコチン酸、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸代謝産物を含む組成物の効果が、(a)もしくは(b)のみの投与の推定効果より大きく、従って、(a)および(b)の単純な相加的効果を想定すれば、その効果は相乗的であることを示し得る。上記相乗的効果は、上記組成物の成分の推定される単純な相加的効果を上回る、実測効果として定量され得る。例えば、成分(a)のみの投与が、コントロールに対して10%の効果を生じる場合、成分(b)のみの投与は、コントロールに対して15%の効果を生じ、(a)および(b)両方を含む組成物の投与は、コントロールに対して60%の効果を生じ、相乗的効果は、60%−(15%+10%)、すなわち35%である。

0161

いくつかの実施形態において、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の治療的量は、皮膚血管拡張の増大によって特徴付けられ得る副作用を引き起こし得る。皮膚血管拡張の増大は、臨床的に有意であり得る。治療未満の量のニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物は、治療的量のニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物と比較した場合に、投与される被験体において、臨床的に有意な皮膚血管拡張を引き起こすことができないか、または皮膚血管拡張の程度を低減し得る。本明細書で記載される本発明の組成物および方法は、ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物とともに使用されて、ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物なしで使用される場合に、治療的な量のニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物によって通常引き起こされ得る副作用の程度を引き起こさずに、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の治療未満の量の効果の治療的程度を生じる、治療未満の量のニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物を含む。皮膚血管拡張のレベルは、医療分野で公知の任意の方法(例えば、レーザードップラーフローメーターを含む方法)によって測定され得る。治療効果(例えば、コレステロールレベルを少なくとも5%程度低下させる)の同じレベルにも関わらず、ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物なしでのニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物と比較して、本発明の組成物によって引き起こされる皮膚血管拡張のレベルは、低い可能性がある。例えば、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の治療的量によって引き起こされるレベルの約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%もしくは90%未満である。

0162

ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物の量は、少なくとも約25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mgであり得る。ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、および/もしくはニコチン酸代謝産物の治療未満の量は、1g、500mg、250mg、100mg、50mgもしくは10mg未満であり得る。ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約1〜100mgの間であり得る。ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の量は、約1〜100nMであるか、約100nMより高いか、または少なくとも約10nMであるニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物の循環レベルを達成し得る。

0163

よって、本明細書で記載される他成分組成物(例えば、ニコチン酸/ロイシン、ニコチン酸/ロイシン/レスベラトロール、ニコチンアミドリボシド/ロイシン、およびニコチンアミドリボシド/ロイシン/レスベラトロール)は、総脂質含有量を減少させる、総コレステロールレベルを低下させる、トリグリセリドレベルを低下させる、HDLレベルを上昇させる、および/もしくはLDLレベルを低下させることに対する有益なもしくは相乗的効果を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物および方法は、被験体にそれを投与する前のリポタンパク質および/もしくは脂質の初期レベルと比較して、上記被験体においてリポタンパク質および/もしくは脂質のレベルを、少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、もしくは60%以上変化させるために有効であり得る。上記レベルは、約19%〜24%、14%〜29%、12%〜35%、10〜40%、8%〜45%、5%〜50%、2%〜60%、もしくは1%〜70%程度低下させられ得る。上記レベルは、循環レベルであり得る。

0164

いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物および方法は、被験体にそれを投与する前のアテローム硬化プラークの初期サイズと比較して、被験体においてアテローム硬化プラークサイズを、少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、もしくは60%以上の程度縮小させるために有効であり得る。上記レベルは、約19%〜24%、14%〜29%、12%〜35%、10〜40%、8%〜45%、5%〜50%、2%〜60%、もしくは1%〜70%程度縮小させられ得る。

0165

SIRT1およびSIRT3の活性を上昇させる本明細書で開示される組成物の投与は、肝細胞、脂肪細胞、あるいは彼らの筋肉、例えば、骨格筋平滑筋もしくは心筋またはそれらの筋細胞のうちの1以上の代謝活性化が必要な任意の被験体において有用であり得る。被験体は、悪液質もしくは筋消耗を有する被験体であり得る。SIRT3活性の増大はまた、体温を、例えば、低体温の被験体において上昇もしくは維持するために使用され得、SIRT1活性の増大は、高脂血症、糖尿病(2型糖尿病)および耐糖能異常を処置し、被験体における炎症応答を低減するために有益である。肝細胞、脂肪細胞またはそれらの筋肉のうちの1以上の代謝的活性化の増大は、上記被験体の脂質含有量を減少させることおよび体重減少を増大させることにおいて有用であり得る。上記脂質およびリポタンパク質の含有量もしくはレベルは、低下させられ得る。

0166

SIRT3活性の増大はまた、高脂血症、心血管疾患を処置もしくは予防する、血管拡張によって血圧下げる、心血管健康状態を増大させる、および血管組織例えば、血管および動脈の収縮機能を(例えば、平滑筋に影響を及ぼすことによって)増大させるために使用され得る。一般に、SIRT3の活性化は、肝細胞、脂肪細胞または筋肉の任意のタイプ(例えば、消化管もしくは消化系、または尿路の筋肉)の代謝を刺激するために使用され得、それによって、消化管運動性、例えば、便秘、および失禁を制御するために使用され得る。SIRT3活性化はまた、勃起不全において有用であり得る。それは、精子運動性を刺激するためにも使用され得、例えば、不妊治療薬(fertility drug)として使用され得る。それがSIRT3を増大させるために有用である他の実施形態としては、筋肉の修復(例えば、手術もしくは事故の後)、筋肉量の増大;および運動能力の増大が挙げられる。

0167

従って、本発明は、ニコチン酸および/もしくはニコチンアミドリボシドおよび/もしくはそれらの任意の代謝産物とともに、SIRT1もしくはSIRT3のタンパク質もしくは活性レベルを増大させるロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物の摂取によって有益な効果が生じる方法を提供する。SIRT1およびSIRT3の活性は、上記被験体における筋細胞および/もしくは肝細胞で増大させられ得る。これら方法は、以下のうちの1つ以上を有効に促進、増大もしくは刺激する:肝細胞もしくは筋細胞におけるカロリー制限もしくは運動の利益を摸倣する、ミトコンドリアの生物発生もしくは代謝を増大させる、肝細胞もしくは筋細胞におけるミトコンドリア活性および/もしくは耐久性を増大させる、筋細胞をインスリンに敏感にする、筋細胞において脂肪酸酸化を増大させる、筋細胞において反応性酸素種(ROS)を減少させる、肝細胞もしくは筋細胞においてPGC−1αおよび/もしくはUCP3および/もしくはGLUT4の発現を増大させる、ならびに肝細胞もしくは筋細胞においてAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)を活性化する。筋細胞の種々のタイプが、本発明に従って接触させられ得る。いくつかの実施形態において、上記筋細胞は、骨格筋細胞である。ある種の実施形態において、上記筋細胞は、遅筋の細胞(例えば、ひらめ筋細胞)である。

0168

上記組成物は、経口的にもしくは任意の他の方法によって、被験体に投与され得る。経口投与の方法は、栄養補助食品もしくは食料品の形態で摂取され得る液体、固体、もしくは半固体として上記組成物を投与する工程を包含する。

0169

上記組成物は、周期的に投与され得る。例えば、上記組成物は、1日に1回、2回、3回、4回、またはさらにより頻繁に投与され得る。上記被験体は、1日、2日、3日、4日、5日、6日もしくは7日ごとに投与され得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、1日に3回投与される。上記投与は、被験体の食餌時間と同時であり得る。食餌もしくは栄養補助の期間は、約1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、もしくは9日間、2週間、1〜11か月、または1年間、2年間、3年間、4年間、5年間、もしくはさらにより長期間にわたり得る。本発明のいくつかの実施形態において、被験体に投与される投与量は、処置の期間にわたって変化し得るかまたは一定に保持され得る。例えば、上記1日の投与量は、投与期間にわたって増大もしくは減少し得る。

0170

投与期間の長さおよび/もしくは投与量は、内科医もしくは任意の他のタイプの臨床医によって決定され得る。上記内科医もしくは臨床医は、投与される組成物への上記被験体の応答を観察して上記被験体の能力に基づいて投与を調節し得る。例えば、エネルギー調節において低下した効果を示す被験体の投与は、所望の結果を達成するために増大させられ得る。

0171

いくつかの実施形態において、上記組成物中の成分は、同じ経路で同時に一緒に投与され得るか、または別個に投与され得る。上記組成物中の成分はまた、逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態において、上記組成物中のロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物は、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物とともに被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、上記組成物中の成分は、同じ投与経路もしくは異なる投与経路で投与され得る。例えば、ロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物は、経口投与され得る一方で、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物は、静脈内注射によって投与され得る。上記代謝産物の各々は、同じ投与経路もしくは異なる投与経路によって投与され得る。

0172

いくつかの実施形態において、被験体に投与される上記組成物は、所定の被験体に対して最適化され得る。例えば、組み合わせ組成物において、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物または特定の成分に対するロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物の比は、調節され得る。上記比および/もしくは特定の成分は、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物に対するロイシンおよび/もしくはロイシン代謝産物の比を変動させるか、または組み合わせ組成物成分を変動させて、1種以上の組成物を投与した後に、上記被験体の評価後に選択され得る。

0173

本発明の別の局面は、特定の期間にわたる本明細書で記載される組み合わせ組成物の投与後に、1以上の被験体において所望の効果の達成を提供する。例えば、本明細書で記載される組成物の有益な効果は、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、24週間、もしくは52週間にわたる、上記被験体への上記組成物の投与後に観察され得る。

0174

本発明は、被験体を処置するための方法を提供し、上記方法は、処置に反応しやすい被験体のプールを同定する工程を包含する。上記同定する工程は、1以上のスクリーニング試験もしくはアッセイを含み得る。例えば、高脂血症と同定されているか、または平均を上回るかもしくは平均より有意に高いボディーマスインデックス(BMI)および/もしくは体重を有する被験体は、処置のために選択され得る。上記被験体は、過体重もしくは肥満であり得る。これらは、上記被験体の理想体重を上回るか、または25、30、40、もしくは50より高いBMIによって示され得る。上記被験体は、約50ポンド、75ポンド、100ポンド、125ポンド、150ポンド、160ポンド、170ポンド、180ポンド、190ポンド、200ポンド、210ポンド、220ポンド、230ポンド、240ポンド、250ポンド、260ポンド、270ポンド、280ポンド、290ポンド、300ポンド、310ポンド、320ポンド、330ポンド、340ポンド、350ポンド、360ポンド、370ポンド、380ポンド、390ポンド、もしくは400ポンドより重い可能性がある。高脂肪食を好んできた上記被験体は、同様に処置のために選択され得る。上記同定された被験体は、次いで、本明細書で記載される1以上の組成物で処置され得る。例えば、彼らは、ニコチン酸および分枝鎖アミノ酸を含む組み合わせ組成物で処置され得る。

0175

本発明はまた、本明細書で記載される組成物を製造するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物の製造は、2種以上の成分を混合もしくは合わせる工程を包含する。これら成分は、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシドおよび/もしくはニコチン酸代謝産物、ならびにロイシンもしくはその代謝産物(例えば、HMB、もしくはKIC)を含み得る。成分の量もしくは比は、本明細書で記載されるとおりのものであり得る。例えば、レスベラトロールと比較されるロイシンの質量比は、約80より高い可能性がある。

0176

いくつかの実施形態において、上記組成物は、薬学的に活性剤もしくは治療剤、キャリア、および/もしくは賦形剤と合わせられ得るか、もしくは混合され得る。このような成分の例は、本明細書で記載される。上記合わされた成分は、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、徐放性錠剤などとして単位投与量へと形成され得る。

0177

いくつかの実施形態において、上記組成物は、上記1種以上の成分の実質的に均一な混合物を含む固体組成物が達成され、上記1種以上の成分が上記組成物の全体に一様に分散され、その結果、上記組成物が、等しく有効な単位投与形態(例えば、錠剤、丸剤およびカプセル)へと容易に再分割され得るように、調製される。

0178

キット
本発明はまた、キットを提供する。上記キットは、本明細書で記載される1種以上の組成物を適切なパッケージの中に含み、使用説明書臨床研究の考察、副作用の列挙などを含み得る書面による資料をさらに含み得る。このようなキットはまた、科学文献参照、パッケージ挿入資料、臨床試験結果、および/もしくはこれらのまとめなどのような情報を含み得、これらは、上記組成物の活性および/もしくは利点を示すかもしくは確立し、そして/または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、もしくはヘルスケア提供者に有用な他の情報を記載する。このような情報は、種々の研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づき得る。キットは、本明細書で記載される1以上の単位用量を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、31、60、90、120、150、180、210以上、これらより少ない、またはこれらより多くの単位用量を含む。使用説明書は、投薬説明書(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10以上の単位用量を、1日あたり1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回以上摂取するための説明書)を含み得る。例えば、錠剤として供給される単位用量を含み得、各錠剤は、別個にパッケージされるか、複数の錠剤が投与1回あたりの単位用量の数に従って別個にパッケージされる(例えば、錠剤の対)か、または全ての錠剤が一緒にパッケージされる(例えば、ボトル中に)。さらなる例として、キットは、瓶詰め飲料として供給される単位用量を含み得、上記キットは、1本、2本、3本、4本、5本、6本、7本、8本、9本、10本、11本、12本、13本、14本、24本、28本、36本、48本、72本以上の瓶を含む。

0179

上記キットは、別の薬剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および上記薬剤は、上記キット内の別個の容器中に別個の組成物として提供もしくはパッケージされる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および上記薬剤は、キット中の容器の中に単一組成物として提供もしくはパッケージされる。適切なパッケージングおよびさらなる使用物品(例えば、液体調製物のための測定用カップ、空気への曝露を最小限にするためのホイルラッピングなど)は、当該分野で公知であり、上記キット中に含まれ得る。本明細書で記載されるキットは、ヘルスケア提供者(医師、看護師、薬剤師、処方職員(formulary official)など)に提供、販売および/もしくは販売促進され得る。キットはまた、いくつかの実施形態において、消費者に直接販売され得る。

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