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技術 マシテンタンの製造に有用なピリミジン中間体の製造

出願人 アクテリオンファーマシューティカルズリミテッド
発明者 ステファンアブレジャック-アレクシスフュネルイヴァンシンデルホルツ
出願日 2014年3月26日 (5年10ヶ月経過) 出願番号 2016-504838
公開日 2016年5月30日 (3年8ヶ月経過) 公開番号 2016-515570
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 製造ルート 従属関係 BSO ワンポットプロセス 六重項 七重項 フィルターケーク 反応完結
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年5月30日)のものです。
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本発明は、新規合成中間体、すなわち式I−2の化合物又はその塩に関する。当該式I−2の化合物又はその塩は、マシテンタンの製造において使用される重要な合成中間体である式I−3の化合物を製造するために使用することができる。

化1

化2】

概要

背景

マシテンタン化学名:N−[5−(4−ブロモフェニル)−6−[2−[(5−ブロモ−2−ピリミジニルオキシエトキシ]−4−ピリミジニル]−N’−プロピルスルファミド又はN−[5−(4−ブロモフェニル)−6−{2−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ]エトキシ}ピリミジン−4−イル]−N’−プロピル硫酸ジアミド)は、肺動脈肺高血圧症治療に対してアメリカ食品医薬品局(the US Food and Drug Administration)及び欧州委員会(the European Commission)により特に承認されたエンドセリン受容体アンタゴニストである。WO02/053557に記載された2つの可能な製造ルート(「可能性A」及び「可能性B」と呼ぶ。)の最後の工程は、下記のスキームA1に示すように要約することができる。

スキームA1において、G1は反応性の残基を表し、好ましくは塩素原子である。

WO02/053557の「可能性B」に従うマシテンタンの製造は、Bolliら、J.Med.Chem.(2012)、55、7849−7861中にさらに記載されている。従って:
− KOtBuを、エチレングリコールジメトキシエタン中に溶解したものに添加し、G1がClである式I−1の化合物(上記スキームA1参照。)をそこに添加した;100℃で70h加熱し、抽出及びカラムクロマトグラフィーによる精製を含む後処理の後に、式I−3の化合物を86%の収率で得た;そして
− 式I−3の化合物を、NaHをTHF中に懸濁したものに添加し、混合物撹拌し、DMF希釈した後、5−ブロモ−2−クロロピリミジンを添加した;60℃で加熱し、抽出及び結晶化工程を含む後処理の後に、マシテンタンを88%の収率で得た。

Bolliらにより記載された最初の工程に対する別法として、G1がClである式I−1の化合物を、過剰のエチレングリコール(約30〜50当量)と混合し、過剰のtBuOK(3〜4当量)を添加し、得られた混合物を100℃に加熱することができる。水とMeOHを添加し、HClでpHを調整した後、式I−3の化合物をろ別し、真空乾燥後、約85%の収率で得られた。

概要

本発明は、新規合成中間体、すなわち式I−2の化合物又はその塩に関する。当該式I−2の化合物又はその塩は、マシテンタンの製造において使用される重要な合成中間体である式I−3の化合物を製造するために使用することができる。 なし

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請求項1

式I−2の化合物又はその塩。

請求項2

請求項1に定義する式I−2の化合物の製造方法であって、塩基の存在下、25℃から140℃の温度における、G1がハロゲンを表す式I−1の化合物又は当該化合物の塩の2−(tert−ブトキシエタノールとの反応を有する、上記製造方法。

請求項3

式I−1の化合物が、G1が塩素を表すような化合物である、請求項2に記載の製造方法。

請求項4

前記塩基が、NaOH、KOH及びカリウムtert−ブトキシドからなる群より選択される、請求項2又は3に記載の製造方法。

請求項5

ジクロロメタントルエン又はジクロロメタンとトルエンの混合物を含む非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中で行われる、請求項2〜4の1項に記載の製造方法。

請求項6

式I−3の化合物又はその塩の製造方法における、請求項1に定義する式I−2の化合物の使用。

請求項7

式I−3の化合物又はその塩の製造方法であって、非プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒の混合物における、請求項1に定義する式I−2の化合物又は当該化合物の塩のTiCl4との反応を有する、上記製造方法。

請求項8

前記非プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒の混合物が、トルエン、ジクロロメタン又はトルエンとジクロロメタンの混合物を含む、請求項7に記載の製造方法。

請求項9

式I−2の化合物のTiCl4との反応がトルエン中で行われる、請求項7に記載の製造方法。

請求項10

式I−2の化合物のTiCl4との反応が10℃から100℃の温度で行われる、請求項7〜9の1項に記載の製造方法。

請求項11

式I−2の化合物のTiCl4との反応が20℃から70℃の温度で行われる、請求項10に記載の製造方法。

請求項12

式I−3の化合物又はその塩の製造方法であって、a)塩基の存在下、25℃から140℃の温度における、G1がハロゲンを表す式I−1の化合物又は当該化合物の塩の、2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応により、請求項1に定義する式I−2の化合物又は当該化合物の塩を得る工程;及びb)非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中における、工程a)で得られた化合物又は塩のTiCl4との反応、を有する、上記製造方法。

請求項13

式I−1の化合物が、G1が塩素を表すような化合物である、請求項12に記載の製造方法。

請求項14

請求項12又は13に記載の製造方法の工程a)及びb)の反応がいずれもトルエン中で行われる、請求項12又は13に記載の製造方法。

請求項15

工程a)の後に得られる生成物を単離せず、かつ工程a)及びb)を同じ反応器内で行う、請求項12〜14の1項に記載の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、新規合成中間体、すなわち式I−2の化合物又はその塩に関する。

0002

上記式I−2の化合物又はその塩は、マシテンタンの製造に用いられる重要な合成中間体である式I−3の化合物の製造に用いることができる。

0003

本発明はさらに、式I−2の化合物の製造方法、式I−2の化合物を出発物質とする式I−3の化合物の製造方法、及び式I−3の化合物の製造方法における式I−2の化合物の使用に関する。

背景技術

0004

マシテンタン(化学名:N−[5−(4−ブロモフェニル)−6−[2−[(5−ブロモ−2−ピリミジニルオキシエトキシ]−4−ピリミジニル]−N’−プロピルスルファミド又はN−[5−(4−ブロモフェニル)−6−{2−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ]エトキシ}ピリミジン−4−イル]−N’−プロピル硫酸ジアミド)は、肺動脈肺高血圧症治療に対してアメリカ食品医薬品局(the US Food and Drug Administration)及び欧州委員会(the European Commission)により特に承認されたエンドセリン受容体アンタゴニストである。WO02/053557に記載された2つの可能な製造ルート(「可能性A」及び「可能性B」と呼ぶ。)の最後の工程は、下記のスキームA1に示すように要約することができる。

0005

スキームA1において、G1は反応性の残基を表し、好ましくは塩素原子である。

0006

WO02/053557の「可能性B」に従うマシテンタンの製造は、Bolliら、J.Med.Chem.(2012)、55、7849−7861中にさらに記載されている。従って:
− KOtBuを、エチレングリコールジメトキシエタン中に溶解したものに添加し、G1がClである式I−1の化合物(上記スキームA1参照。)をそこに添加した;100℃で70h加熱し、抽出及びカラムクロマトグラフィーによる精製を含む後処理の後に、式I−3の化合物を86%の収率で得た;そして
− 式I−3の化合物を、NaHをTHF中に懸濁したものに添加し、混合物撹拌し、DMF希釈した後、5−ブロモ−2−クロロピリミジンを添加した;60℃で加熱し、抽出及び結晶化工程を含む後処理の後に、マシテンタンを88%の収率で得た。

0007

Bolliらにより記載された最初の工程に対する別法として、G1がClである式I−1の化合物を、過剰のエチレングリコール(約30〜50当量)と混合し、過剰のtBuOK(3〜4当量)を添加し、得られた混合物を100℃に加熱することができる。水とMeOHを添加し、HClでpHを調整した後、式I−3の化合物をろ別し、真空乾燥後、約85%の収率で得られた。

0008

しかしながら、上記のマシテンタンの製造方法は、十分に純粋なマシテンタンの製造には向かない。と言うのは、WO02/053557の「可能性B」に対応する工程を行う前に、式I−3の化合物から不純物を除くために多くの精製工程を行う必要があるからである。この点に関し、実のところエチレングリコールは毒性であるとともに、沸点が高いために蒸留により除くことが困難であることに言及しておく必要がある。

0009

注目すべきことに、2−(tert−ブトキシエタノールは、US6136971及びHarringtonら、Org.Process Res.Dev.(2002)、6、120−124に開示されているボセンタンを得るための製造方法に使用されてきた。この製造方法の最後の工程は、下記のスキームA2に示すように要約することができる。

0010

US6136971及びHarringtonらの方法によれば、ボセンタンを得るための最後の工程にて、tert−ブチル基を除くためにギ酸が使用され、さらなる中間体、すなわちO−ホルミル化中間体が単離される。

0011

しかしながら、Harringtonら、Org.Process Res.Dev.(2002)、6、120−124の方法は、式I−2の化合物に対してはうまくいかなかった。ボセンタンの前駆体中のスルホンアミド基の代わりに、より脆弱なスルファミド基が存在するためである。実際に、望ましくない副反応が起き、スルファミド基が開裂して、ピリミジンコア上にアミノ基が残される(下記スキーム1参照)。

0012

(HCl又はH2SO4等の)水性鉱酸又は(AlCl3、BF3.OEt2、FeCl3、BCl3、Et2AlCl、EtAlCl2、TMSI、TMSCl、Tf2O又はTBSOTf等の)Lewis酸を用いて、tert−ブチル基を選択的に除くための多くのさらなる試みが行われた;しかしながら、それらの試みは総じて、(いくらかの分解を伴って)反応を起こさないか、又は低度から中度の変換を起こすのみであった。しかしながら、驚くべきことに、tert−ブチルエーテル基の開裂にも使用されるLewis酸であるTiCl4(Schlessinger及びNugent、J.Am.Chem.Soc.(1982)、104、1116−1118)が、スルファミド基に悪影響を及ぼすことなく、式I−2の化合物からtert−ブチル基を完全に除くことができることが見いだされた。

0013

そこで、G1がClである式I−1の化合物を2−(tert−ブトキシ)エタノールと反応させて、新規な合成中間体、すなわち式I−2の化合物を生成させ、この式I−2の化合物を選択的に脱保護して式I−3の化合物を生成させる新規な製造ルートが可能であることが見いだされた。この新規な製造ルートは、集中的な精製工程なしで(単なるろ過で十分である。)、式I−3の化合物を高純度で与える。結果として、この新規製造ルートもまた、集中的な精製工程を必要とせずに、式I−3の化合物から高純度でマシテンタンを得ることを可能にする。

0014

本発明の種々の態様を以下に記述する:
1) 第1に、本発明は、式I−2の化合物又はその塩に関する。

0015

2) 本発明は、態様1)に定義する式I−2の化合物の製造方法にも関し、当該方法は、塩基の存在下、25℃から140℃の温度における、G1がハロゲンを表す式I−1の化合物

0016

又は当該化合物の塩の、2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応を有する。

0017

3) 好ましくは、態様2)に従う方法において使用される式I−1の化合物は、G1が塩素を表すような化合物である。

0018

4) 好ましくはまた、態様2)又は3)に従う方法において使用される塩基は、NaOH、KOH及びカリウムtert−ブトキシドからなる群より選択される塩基である。

0019

5) 好ましくはまた、態様2)〜4)のいずれかに従う方法において、式I−1の化合物の2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応は、40℃から140℃の温度において、特に50℃から95℃の温度において行われる。

0020

6) より好ましくは、態様2)〜4)のいずれかに従う方法において、式I−1の化合物の2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応は、70℃から95℃の温度において、特に約85℃の温度において行われる。

0021

7) 特に、態様2)に従う方法は、NaOH及びカリウムtert−ブトキシドからなる群より選択される塩基の存在下、70℃から95℃の温度における(そして、特に約85℃の温度における)、G1が塩素を表す式I−1の化合物又はその塩の2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応を有する。

0022

8) 好ましくは、態様2)〜7)のいずれかに従う方法において、式I−1の化合物の2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応は、非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中で行われる。

0023

9) より好ましくは、態様2)〜7)のいずれかに従う方法において、式I−1の化合物の2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応は、ジクロロメタントルエン又はジクロロメタンとトルエンの混合物を含む非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中で行われる(そして特に、ジクロロメタン、トルエン又はジクロロメタンとトルエンの混合物中で行われる。)。

0024

10) さらにより好ましくは、態様2)〜7)のいずれかに従う方法において、式I−1の化合物の2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応は、トルエンを含む非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中で行われる(そして特に、トルエン中で行われる。)。

0025

11) 特に、態様2)に従う方法は、NaOH及びカリウムtert−ブトキシドからなる群より選択される塩基の存在下、70℃から95℃の温度における(そして、特
に約85℃の温度における)、トルエン中での、G1が塩素を表す式I−1の化合物又はその塩の2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応を有する。

0026

12) 本発明はまた、式I−3の化合物又はその塩の製造方法に関し、当該方法は、非プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒の混合物中における、態様1)に定義する式I−2の化合物又は当該化合物の塩のTiCl4との反応を有する。

0027

13) 好ましくは、態様12)に従う方法において使用される非プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒の混合物は、トルエン、ジクロロメタン又はトルエンとジクロロメタンの混合物を含む。

0028

14) より好ましくは、態様12)に従う方法における、式I−2の化合物のTiCl4との反応は、トルエン、ジクロロメタン又はトルエンとジクロロメタンの混合物中で行われる。

0029

15) 態様14)の変形の1つによれば、態様12)に従う方法における、式I−2の化合物のTiCl4との反応はトルエン中で行われる。

0030

16) 態様14)の別の変形によれば、態様12)に従う方法における、式I−2の化合物のTiCl4との反応はジクロロメタン中で行われる。

0031

17) 態様14)のなお別の変形によれば、態様12)に従う方法における、式I−2の化合物のTiCl4との反応は、トルエンとジクロロメタンの混合物中で行われる。

0032

18) 好ましくは、態様12)〜17)のいずれかに従う方法における、式I−2の化合物のTiCl4との反応は、0℃から140℃の温度で行われる。

0033

19) より好ましくは、態様12)〜17)のいずれかに従う方法における、式I−2の化合物のTiCl4との反応は、10℃から100℃の温度で行われる。

0034

20) 特に好ましくは、態様12)〜17)のいずれかに従う方法における、式I−2の化合物のTiCl4との反応は、20℃から70℃の温度で行われる。

0035

21) 本発明はさらに、式I−3の化合物又はその塩の製造方法に関し、

0036

当該方法は:
a)塩基の存在下、25℃から140℃の温度で、G1がハロゲンを表す式I−1の化合物又は当該化合物の塩

0037

と、2−(tert−ブトキシ)エタノールを反応させて、式I−2の化合物を得る工程;

0038

及び
b)非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中で、工程a)で得られた化合物又は塩をTiCl4と反応させる工程;
を有する。

0039

22) 好ましくは、態様21)に従う方法の工程a)で使用される式I−1の化合物
は、G1が塩素を表すような化合物である。

0040

23) 好ましくはまた、態様21)又は22)に従う方法の工程a)で使用される塩基は、NaOH、KOH及びカリウムtert−ブトキシドからなる群より選択されるような塩基である。

0041

24) 好ましくはまた、態様21)〜23)のいずれかに従う方法の工程a)において、式I−1の化合物の2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応は、40℃から100℃の温度で、そして特に50℃から95℃の温度で行われる。

0042

25) より好ましくは、態様21)〜23)のいずれかに従う方法の工程a)において、式I−1の化合物の2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応は、70℃から95℃の温度で、そして特に約85℃の温度で行われる。

0043

26) 特に、態様21)に従う方法の工程a)は、NaOH及びカリウムtert−ブトキシドからなる群より選択される塩基の存在下、70℃から95℃の温度における(そして、特に約85℃の温度における)、G1が塩素を表す式I−1の化合物又はその塩の2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応を有する。

0044

27) 好ましくは、態様21)〜26)のいずれかに従う方法の工程a)において、式I−1の化合物の2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応は、非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中で行われる。

0045

28) より好ましくは、態様21)〜26)のいずれかに従う方法の工程a)において、式I−1の化合物の2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応は、非プロトン性溶媒又はトルエンを含む溶媒の混合物中で行われる(そして特に、トルエン中で行われる)。

0046

29) 特に、態様21)に従う方法の工程a)は、NaOH及びカリウムtert−ブトキシドからなる群より選択される塩基の存在下、70℃から95℃の温度における(そして、特に約85℃の温度における)、トルエン中での、G1が塩素を表す式I−1の化合物又はその塩の2−(tert−ブトキシ)エタノールとの反応を有する。

0047

30) 好ましくは、態様21)〜29)のいずれかに従う方法の工程b)において使用される非プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒の混合物は、トルエン又はジクロロメタンを含む。

0048

31) より好ましくは、態様21)〜29)のいずれかに従う方法の工程b)における、式I−2の化合物のTiCl4との反応は、トルエン、ジクロロメタン又はそれらの混合物中で行われる。

0049

32) 態様31)の変形の1つによれば、態様21)〜29)のいずれかに従う方法の工程b)における、式I−2の化合物のTiCl4との反応は、トルエン中で行われる。

0050

33) 態様31)の別の変形によれば、態様21)〜29)のいずれかに従う方法の工程b)における、式I−2の化合物のTiCl4との反応は、ジクロロメタン中で行われる。

0051

34) 態様31)のなお別の変形によれば、態様21)〜29)のいずれかに従う方
法の工程b)における、式I−2の化合物のTiCl4との反応は、トルエンとジクロロメタンの混合物中で行われる。

0052

35) 好ましくは、態様21)〜34)のいずれかに従う方法の工程b)における、式I−2の化合物のTiCl4との反応は、0℃から140℃の温度で行われる。

0053

36) より好ましくは、態様21)〜34)のいずれかに従う方法の工程b)における、式I−2の化合物のTiCl4との反応は、10℃から100℃の温度で行われる。

0054

37) 特に好ましくは、態様21)〜34)のいずれかに従う方法の工程b)における、式I−2の化合物のTiCl4との反応は、20℃から70℃の温度で行われる。

0055

38) 好ましくは、態様21)に従う方法の工程a)及びb)の反応はいずれもトルエン中で行われる。

0056

39) 特に、態様21)に従う方法は下記の工程を有する:
a) G1がハロゲンを表す式I−1の化合物又は当該化合物の塩

0057

を、塩基の存在下、ジクロロメタン、トルエン又はジクロロメタンとトルエンの混合物を含む非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中、25℃から100℃の温度で、2−(tert−ブトキシ)エタノールと反応させて、式I−2の化合物を得る工程;

0058

及び
b) 工程a)で得られた式I−2の化合物又は当該化合物の塩を、ジクロロメタン、トルエン又はジクロロメタンとトルエンの混合物を含む非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物
中、20℃から70℃の温度で、TiCl4と反応させる工程。

0059

40) 好ましくは、態様39)に従う方法の工程a)及びb)の反応は、いずれもトルエン中で行われる。

0060

41) 態様21)〜40)の好ましい変形によれば、工程a)の後に得られる生成物は単離されず、工程a)及びb)は同じ反応器中で行われる(すなわち、前記2工程の方法はいわゆる「ワンポットプロセス」として行われる。)。

0061

42) 好ましくは、態様41)に従う方法の工程a)及びb)の反応は、いずれもトルエン中で行われる。

0062

43) 好ましくは、態様41)に従う方法は下記の工程を有する:
a) G1がハロゲンを表す式I−1の化合物又は当該化合物の塩

0063

を、塩基の存在下、ジクロロメタン、トルエン又はジクロロメタンとトルエンの混合物中、25℃から100℃の温度で、2−(tert−ブトキシ)エタノールと反応させて、式I−2の化合物を得る工程;

0064

及び
b) 工程a)で得られた式I−2の化合物又は当該化合物の塩を、ジクロロメタン、トルエン又はジクロロメタンとトルエンの混合物中、20℃から70℃の温度で、TiCl4と反応させる工程。

0065

44) 好ましくは、態様43)に従う方法の工程a)で使用される塩基は、NaOH
及びカリウムtert−ブトキシドから選択される。

0066

45) 好ましくは、態様43)又は44)に従う方法の工程a)及びb)の反応は、いずれもトルエン中で行われる。

0067

46) より好ましくは、態様45)に従う方法は下記の工程を有する:
a) G1がハロゲンを表す式I−1の化合物又は当該化合物の塩

0068

を、NaOH又はカリウムtert−ブトキシドの存在下、トルエン中、25℃から100℃の温度で、2−(tert−ブトキシ)エタノールと反応させて、式I−2の化合物を得る工程;

0069

及び
b) 工程a)で得られた式I−2の化合物又は当該化合物の塩を、トルエン中、20℃から70℃の温度で、TiCl4と反応させる工程。

0070

47) 本発明はさらに、態様12)に定義する式I−3の化合物又はその塩の製造方法における、態様1)に定義する式I−2の化合物又はその塩の使用に関する。

0071

従って、本発明は特に、態様1)、2)、12)、21)及び47)の1つに定義する化合物、製造方法及び使用、又はこれらの化合物、製造方法及び使用であって、それぞれの従属関係に従って態様3)〜11)、13)〜20)及び22)〜46)のいずれか1つの特徴によってさらに限定される化合物、製造方法及び使用に関する。従って、特に上記の種々の態様の従属関係に基づいて、下記の化合物、製造方法及び使用の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される:
1、2、3+2、4+2、4+3+2、5+2、5+3+2、5+4+2、5+4+3+2、6+2、6+3+2、6+4+2、6+4+3+2、7+2、8+2、8+3+2、8+4+2、8+4+3+2、8+7+2、9+2、9+3+2、9+4+2、9+4+3+2、9+7+2、10+2、10+3+2、10+4+2、10+4+3+2、10+7+2、11+2、12、13+12、14+12、15+14+12、16+14+12、17+14+12、18+12、18+13+12、18+14+12、18+15+14+12、18+16+14+12、18+17+14+12、19+12、19+13+12、19+14+12、19+15+14+12、19+16+14+12、19+17+14+12、20+12、20+13+12、20+14+12、20+15+14+12、20+16+14+12、20+17+14+12、21、22+21、23+21、23+22+21、24+21、24+22+21、24+23+21、24+23+22+21、25+21、25+22+21、25+23+21、25+23+22+21、26+21、27+21、27+22+21、27+23+21、27+23+22+21、27+24+21、27+24+22+21、27+24+23+21、27+24+23+22+21、27+25+21、27+25+22+21、27+25+23+21、27+25+23+22+21、27+26+21、28+21、28+22+21、28+23+21、28+23+22+21、28+24+21、28+24+22+21、28+24+23+21、28+24+23+22+21、28+25+21、28+25+22+21、28+25+23+21、28+25+23+22+21、28+26+21、29+21、30+21、30+22+21、30+23+21、30+23+22+21、30+24+21、30+24+22+21、30+24+23+21、30+24+23+22+21、30+25+21、30+25+22+21、30+25+23+21、30+25+23+22+21、30+26+21、30+27+21、30+27+22+21、30+27+23+21、30+27+23+22+21、30+27+24+21、30+27+24+22+21、30+27+24+23+21、30+27+24+23+22+21、30+27+25+21、30+27+25+22+21、30+27+25+23+21、30+27+25+23+22+21、30+27+26+21、30+28+21、30+28+22+21、30+28+23+21、30+28+23+22+21、30+28+24+21、30+28+24+22+21、30+28+24+23+21、30+28+24+23+22+21、30+28+25+21、30+28+25+22+21、30+28+25+23+21、30+28+25+23+22+21、30+28+26+21、30+29+21、
31+21、31+22+21、31+23+21、31+23+22+21、31+24+21、31+24+22+21、31+24+23+21、31+24+23+22+21、31+25+21、31+25+22+21、31+25+23+21、31+25+23+22+21、31+26+21、31+27+21、31+27+22+21、31+27+23+21、31+27+23+22+21、31+27+24+21、31+27+24+22+21、31+27+24+23+21、31+27+24+23+22+21、31+27+25+21、31+27+25+22+21、31+27+25+23+21、31+27+25+23+22+21、31+27+26+21、31+28+21、31+28+22+21、31+28+23+21、31+28+23+22+21、31+28+24+21、31+28+24+22+21、31+28+24+23+21、31+28+24+23+22+21、31+28+25+21、31+28+25+22+21、31+28+25+23+21、31+28+25+23+22+21、31+28+26+21、31+29+21、32+31+21、32+31+22+21、32+31+23+21、32+31+23+22+21、32+31+24+21、32+31+24+22+21、32+31+24+23+21、32+31+24+23+22+21、32+31+25+21、32+31+25+22+21、32+31+25+23+21、32+31+25+23+22+21、32
+31+26+21、32+31+27+21、32+31+27+22+21、32+31+27+23+21、32+31+27+23+22+21、32+31+27+24+21、32+31+27+24+22+21、32+31+27+24+23+21、32+31+27+24+23+22+21、32+31+27+25+21、32+31+27+25+22+21、32+31+27+25+23+21、32+31+27+25+23+22+21、32+31+27+26+21、32+31+28+21、32+31+28+22+21、32+31+28+23+21、32+31+28+23+22+21、32+31+28+24+21、32+31+28+24+22+21、32+31+28+24+23+21、32+31+28+24+23+22+21、32+31+28+25+21、32+31+28+25+22+21、32+31+28+25+23+21、32+31+28+25+23+22+21、32+31+28+26+21、32+31+29+21、
33+31+21、33+31+22+21、33+31+23+21、33+31+23+22+21、33+31+24+21、33+31+24+22+21、33+31+24+23+21、33+31+24+23+22+21、33+31+25+21、33+31+25+22+21、33+31+25+23+21、33+31+25+23+22+21、33+31+26+21、33+31+27+21、33+31+27+22+21、33+31+27+23+21、33+31+27+23+22+21、33+31+27+24+21、33+31+27+24+22+21、33+31+27+24+23+21、33+31+27+24+23+22+21、33+31+27+25+21、33+31+27+25+22+21、33+31+27+25+23+21、33+31+27+25+23+22+21、33+31+27+26+21、33+31+28+21、33+31+28+22+21、33+31+28+23+21、33+31+28+23+22+21、33+31+28+24+21、33+31+28+24+22+21、33+31+28+24+23+21、33+31+28+24+23+22+21、33+31+28+25+21、33+31+28+25+22+21、33+31+28+25+23+21、33+31+28+25+23+22+21、33+31+28+26+21、33+31+29+21、34+31+21、34+31+22+21、34+31+23+21、34+31+23+22+21、34+31+24+21、34+31+24+22+21、34+31+24+23+21、34+31+24+23+22+21、34+31+25+21、34+31+25+22+21、34+31+25+23+21、34+31+25+23+22+21、34+31+26+21、34+31+27+21、34+31+27+22+21、34+31+27+23+21、34+31+27+23+22+21、34+31+27+24+21、34+31+27+24+22+21、34+31+27+24+23+21、34+31+27+24+23+22+21、34+31+27+25+21、34+31+27+25+22+21、34+31+27+25+23+21、34+31+27+25+23+22+21、34+31+27+26+21、34+31+28+21、34+31+28+22+21、34+31+28+23+21、34+31+28+23+22+21、34+31+28+24+21、34+31+28+24+22+21、34+31+28+24+23+21、34+31+28+24+23+22+21、34+31+28+25+21、34+31+28+25+22+21、34+31+28+25+23+21、34+31+28+25+23+22+21、34+31+28+26+21、34+31+29+21、
35+21、35+22+21、35+26+21、35+29+21、35+31+21、35+31+22+21、35+31+23+21、35+31+23+22+21、35+31+24+21、35+31+24+22+21、35+31+24+23+21、35+31+24+23+22+21、35+31+25+21、35+31+25+22+21、35+31+25+23+21、35+31+25+23+22+21、35+31+26+21、35+31+27+21、35+31+27+22+21、
35+31+27+23+21、35+31+27+23+22+21、35+31+27+24+21、35+31+27+24+22+21、35+31+27+24+23+21、35+31+27+24+23+22+21、35+31+27+25+21、35+31+27+25+22+21、35+31+27+25+23+21、35+31+27+25+23+22+21、35+31+27+26+21、35+31+28+21、35+31+28+22+21、35+31+28+23+21、35+31+28+23+22+21、35+31+28+24+21、35+31+28+24+22+21、35+31+28+24+23+21、35+31+28+24+23+22+21、35+31+28+25+21、35+31+28+25+22+21、35+31+28+25+23+21、35+31+28+25+23+22+21、35+31+28+26+21、35+31+29+21、36+21、36+22+21、36+26+21、36+29+21、36+31+21、36+31+22+21、36+31+23+21、36+31+23+22+21、36+31+24+21、36+31+24+22+21、36+31+24+23+21、36+31+24+23+22+21、36+31+25+21、36+31+25+22+21、36+31+25+23+21、36+31+25+23+22+21、36+31+26+21、36+31+27+21、36+31+27+22+21、36+31+27+23+21、36+31+27+23+22+21、36+31+27+24+21、36+31+27+24+22+21、36+31+27+24+23+21、36+31+27+24+23+22+21、36+31+27+25+21、36+31+27+25+22+21、36+31+27+25+23+21、36+31+27+25+23+22+21、36+31+27+26+21、36+31+28+21、36+31+28+22+21、36+31+28+23+21、36+31+28+23+22+21、36+31+28+24+21、36+31+28+24+22+21、36+31+28+24+23+21、36+31+28+24+23+22+21、36+31+28+25+21、36+31+28+25+22+21、36+31+28+25+23+21、36+31+28+25+23+22+21、36+31+28+26+21、36+31+29+21、
37+21、37+22+21、37+26+21、37+29+21、37+31+21、37+31+22+21、37+31+23+21、37+31+23+22+21、37+31+24+21、37+31+24+22+21、37+31+24+23+21、37+31+24+23+22+21、37+31+25+21、37+31+25+22+21、37+31+25+23+21、37+31+25+23+22+21、37+31+26+21、37+31+27+21、37+31+27+22+21、37+31+27+23+21、37+31+27+23+22+21、37+31+27+24+21、37+31+27+24+22+21、37+31+27+24+23+21、37+31+27+24+23+22+21、37+31+27+25+21、37+31+27+25+22+21、37+31+27+25+23+21、37+31+27+25+23+22+21、37+31+27+26+21、37+31+28+21、37+31+28+22+21、37+31+28+23+21、37+31+28+23+22+21、37+31+28+24+21、37+31+28+24+22+21、37+31+28+24+23+21、37+31+28+24+23+22+21、37+31+28+25+21、37+31+28+25+22+21、37+31+28+25+23+21、37+31+28+25+23+22+21、37+31+28+26+21、37+31+29+21、38+21、39+21、40+39+21、
41+21、41+22+21、41+26+21、41+29+21、41+31+21、41+31+22+21、41+31+23+21、41+31+23+22+21、41+31+24+21、41+31+24+22+21、41+31+24+23+21、41+31+24+23+22+21、41+31+25+21、41+31+2
5+22+21、41+31+25+23+21、41+31+25+23+22+21、41+31+26+21、41+31+27+21、41+31+27+22+21、41+31+27+23+21、41+31+27+23+22+21、41+31+27+24+21、41+31+27+24+22+21、41+31+27+24+23+21、41+31+27+24+23+22+21、41+31+27+25+21、41+31+27+25+22+21、41+31+27+25+23+21、41+31+27+25+23+22+21、41+31+27+26+21、41+31+28+21、41+31+28+22+21、41+31+28+23+21、41+31+28+23+22+21、41+31+28+24+21、41+31+28+24+22+21、41+31+28+24+23+21、41+31+28+24+23+22+21、41+31+28+25+21、41+31+28+25+22+21、41+31+28+25+23+21、41+31+28+25+23+22+21、41+31+28+26+21、41+31+29+21、41+38+21、41+39+21、41+40+39+21、
42+41+21、42+41+22+21、42+41+26+21、42+41+29+21、42+41+31+21、42+41+31+22+21、42+41+31+23+21、42+41+31+23+22+21、42+41+31+24+21、42+41+31+24+22+21、42+41+31+24+23+21、42+41+31+24+23+22+21、42+41+31+25+21、42+41+31+25+22+21、42+41+31+25+23+21、42+41+31+25+23+22+21、42+41+31+26+21、42+41+31+27+21、42+41+31+27+22+21、42+41+31+27+23+21、42+41+31+27+23+22+21、42+41+31+27+24+21、42+41+31+27+24+22+21、42+41+31+27+24+23+21、42+41+31+27+24+23+22+21、42+41+31+27+25+21、42+41+31+27+25+22+21、42+41+31+27+25+23+21、42+41+31+27+25+23+22+21、42+41+31+27+26+21、42+41+31+28+21、42+41+31+28+22+21、42+41+31+28+23+21、42+41+31+28+23+22+21、42+41+31+28+24+21、42+41+31+28+24+22+21、42+41+31+28+24+23+21、42+41+31+28+24+23+22+21、42+41+31+28+25+21、42+41+31+28+25+22+21、42+41+31+28+25+23+21、42+41+31+28+25+23+22+21、42+41+31+28+26+21、42+41+31+29+21、42+41+38+21、42+41+39+21、42+41+40+39+21、
43+41+21、43+41+22+21、43+41+26+21、43+41+29+21、43+41+31+21、43+41+31+22+21、43+41+31+23+21、43+41+31+23+22+21、43+41+31+24+21、43+41+31+24+22+21、43+41+31+24+23+21、43+41+31+24+23+22+21、43+41+31+25+21、43+41+31+25+22+21、43+41+31+25+23+21、43+41+31+25+23+22+21、43+41+31+26+21、43+41+31+27+21、43+41+31+27+22+21、43+41+31+27+23+21、43+41+31+27+23+22+21、43+41+31+27+24+21、43+41+31+27+24+22+21、43+41+31+27+24+23+21、43+41+31+27+24+23+22+21、43+41+31+27+25+21、43+41+31+27+25+22+21、43+41+31+27+25+23+21、43+41+31+27+25+23+22+21、43+41+31+27+26+21、43+41+31+28+21、43+41+31+28+22+21、43+41+31+28+23+21、43+41+31+28+23+22+21、43+41+
31+28+24+21、43+41+31+28+24+22+21、43+41+31+28+24+23+21、43+41+31+28+24+23+22+21、43+41+31+28+25+21、43+41+31+28+25+22+21、43+41+31+28+25+23+21、43+41+31+28+25+23+22+21、43+41+31+28+26+21、43+41+31+29+21、43+41+38+21、43+41+39+21、43+41+40+39+21、
44+43+41+21、44+43+41+22+21、44+43+41+26+21、44+43+41+29+21、44+43+41+31+21、44+43+41+31+22+21、44+43+41+31+23+21、44+43+41+31+23+22+21、44+43+41+31+24+21、44+43+41+31+24+22+21、44+43+41+31+24+23+21、44+43+41+31+24+23+22+21、44+43+41+31+25+21、44+43+41+31+25+22+21、44+43+41+31+25+23+21、44+43+41+31+25+23+22+21、44+43+41+31+26+21、44+43+41+31+27+21、44+43+41+31+27+22+21、44+43+41+31+27+23+21、44+43+41+31+27+23+22+21、44+43+41+31+27+24+21、44+43+41+31+27+24+22+21、44+43+41+31+27+24+23+21、44+43+41+31+27+24+23+22+21、44+43+41+31+27+25+21、44+43+41+31+27+25+22+21、44+43+41+31+27+25+23+21、44+43+41+31+27+25+23+22+21、44+43+41+31+27+26+21、44+43+41+31+28+21、44+43+41+31+28+22+21、44+43+41+31+28+23+21、44+43+41+31+28+23+22+21、44+43+41+31+28+24+21、44+43+41+31+28+24+22+21、44+43+41+31+28+24+23+21、44+43+41+31+28+24+23+22+21、44+43+41+31+28+25+21、44+43+41+31+28+25+22+21、44+43+41+31+28+25+23+21、44+43+41+31+28+25+23+22+21、44+43+41+31+28+26+21、44+43+41+31+29+21、44+43+41+38+21、44+43+41+39+21、44+43+41+40+39+21、
45+43+41+21、45+43+41+22+21、45+43+41+26+21、45+43+41+29+21、45+43+41+31+21、45+43+41+31+22+21、45+43+41+31+23+21、45+43+41+31+23+22+21、45+43+41+31+24+21、45+43+41+31+24+22+21、45+43+41+31+24+23+21、45+43+41+31+24+23+22+21、45+43+41+31+25+21、45+43+41+31+25+22+21、45+43+41+31+25+23+21、45+43+41+31+25+23+22+21、45+43+41+31+26+21、45+43+41+31+27+21、45+43+41+31+27+22+21、45+43+41+31+27+23+21、45+43+41+31+27+23+22+21、45+43+41+31+27+24+21、45+43+41+31+27+24+22+21、45+43+41+31+27+24+23+21、45+43+41+31+27+24+23+22+21、45+43+41+31+27+25+21、45+43+41+31+27+25+22+21、45+43+41+31+27+25+23+21、45+43+41+31+27+25+23+22+21、45+43+41+31+27+26+21、45+43+41+31+28+21、45+43+41+31+28+22+21、45+43+41+31+28+23+21、45+43+41+31+28+23+22+21、45+43+41+31+28+24+21、45+43+41+31+28+24+22+21、45+43+41+31+28+24+2
3+21、45+43+41+31+28+24+23+22+21、45+43+41+31+28+25+21、45+43+41+31+28+25+22+21、45+43+41+31+28+25+23+21、45+43+41+31+28+25+23+22+21、45+43+41+31+28+26+21、45+43+41+31+29+21、45+43+41+38+21、45+43+41+39+21、45+43+41+40+39+21、
45+44+43+41+21、45+44+43+41+22+21、45+44+43+41+26+21、45+44+43+41+29+21、45+44+43+41+31+21、45+44+43+41+31+22+21、45+44+43+41+31+23+21、45+44+43+41+31+23+22+21、45+44+43+41+31+24+21、45+44+43+41+31+24+22+21、45+44+43+41+31+24+23+21、45+44+43+41+31+24+23+22+21、45+44+43+41+31+25+21、45+44+43+41+31+25+22+21、45+44+43+41+31+25+23+21、45+44+43+41+31+25+23+22+21、45+44+43+41+31+26+21、45+44+43+41+31+27+21、45+44+43+41+31+27+22+21、45+44+43+41+31+27+23+21、45+44+43+41+31+27+23+22+21、45+44+43+41+31+27+24+21、45+44+43+41+31+27+24+22+21、45+44+43+41+31+27+24+23+21、45+44+43+41+31+27+24+23+22+21、45+44+43+41+31+27+25+21、45+44+43+41+31+27+25+22+21、45+44+43+41+31+27+25+23+21、45+44+43+41+31+27+25+23+22+21、45+44+43+41+31+27+26+21、45+44+43+41+31+28+21、45+44+43+41+31+28+22+21、45+44+43+41+31+28+23+21、45+44+43+41+31+28+23+22+21、45+44+43+41+31+28+24+21、45+44+43+41+31+28+24+22+21、45+44+43+41+31+28+24+23+21、45+44+43+41+31+28+24+23+22+21、45+44+43+41+31+28+25+21、45+44+43+41+31+28+25+22+21、45+44+43+41+31+28+25+23+21、45+44+43+41+31+28+25+23+22+21、45+44+43+41+31+28+26+21、45+44+43+41+31+29+21、45+44+43+41+38+21、45+44+43+41+39+21、45+44+43+41+40+39+21、
46+45+43+41+21、46+45+43+41+22+21、46+45+43+41+26+21、46+45+43+41+29+21、46+45+43+41+31+21、46+45+43+41+31+22+21、46+45+43+41+31+23+21、46+45+43+41+31+23+22+21、46+45+43+41+31+24+21、46+45+43+41+31+24+22+21、46+45+43+41+31+24+23+21、46+45+43+41+31+24+23+22+21、46+45+43+41+31+25+21、46+45+43+41+31+25+22+21、46+45+43+41+31+25+23+21、46+45+43+41+31+25+23+22+21、46+45+43+41+31+26+21、46+45+43+41+31+27+21、46+45+43+41+31+27+22+21、46+45+43+41+31+27+23+21、46+45+43+41+31+27+23+22+21、46+45+43+41+31+27+24+21、46+45+43+41+31+27+24+22+21、46+45+43+41+31+27+24+23+21、46+45+43+41+31+27+24+23+22+21、46+45+43+41+31+27+25+21、46+45+43+41+31+27+25+22+21、46+45+43+41+31+27+2
5+23+21、46+45+43+41+31+27+25+23+22+21、46+45+43+41+31+27+26+21、46+45+43+41+31+28+21、46+45+43+41+31+28+22+21、46+45+43+41+31+28+23+21、46+45+43+41+31+28+23+22+21、46+45+43+41+31+28+24+21、46+45+43+41+31+28+24+22+21、46+45+43+41+31+28+24+23+21、46+45+43+41+31+28+24+23+22+21、46+45+43+41+31+28+25+21、46+45+43+41+31+28+25+22+21、46+45+43+41+31+28+25+23+21、46+45+43+41+31+28+25+23+22+21、46+45+43+41+31+28+26+21、46+45+43+41+31+29+21、46+45+43+41+38+21、46+45+43+41+39+21、46+45+43+41+40+39+21、
46+45+44+43+41+21、46+45+44+43+41+22+21、46+45+44+43+41+26+21、46+45+44+43+41+29+21、46+45+44+43+41+31+21、46+45+44+43+41+31+22+21、46+45+44+43+41+31+23+21、46+45+44+43+41+31+23+22+21、46+45+44+43+41+31+24+21、46+45+44+43+41+31+24+22+21、46+45+44+43+41+31+24+23+21、46+45+44+43+41+31+24+23+22+21、46+45+44+43+41+31+25+21、46+45+44+43+41+31+25+22+21、46+45+44+43+41+31+25+23+21、46+45+44+43+41+31+25+23+22+21、46+45+44+43+41+31+26+21、46+45+44+43+41+31+27+21、46+45+44+43+41+31+27+22+21、46+45+44+43+41+31+27+23+21、46+45+44+43+41+31+27+23+22+21、46+45+44+43+41+31+27+24+21、46+45+44+43+41+31+27+24+22+21、46+45+44+43+41+31+27+24+23+21、46+45+44+43+41+31+27+24+23+22+21、46+45+44+43+41+31+27+25+21、46+45+44+43+41+31+27+25+22+21、46+45+44+43+41+31+27+25+23+21、46+45+44+43+41+31+27+25+23+22+21、46+45+44+43+41+31+27+26+21、46+45+44+43+41+31+28+21、46+45+44+43+41+31+28+22+21、46+45+44+43+41+31+28+23+21、46+45+44+43+41+31+28+23+22+21、46+45+44+43+41+31+28+24+21、46+45+44+43+41+31+28+24+22+21、46+45+44+43+41+31+28+24+23+21、46+45+44+43+41+31+28+24+23+22+21、46+45+44+43+41+31+28+25+21、46+45+44+43+41+31+28+25+22+21、46+45+44+43+41+31+28+25+23+21、46+45+44+43+41+31+28+25+23+22+21、46+45+44+43+41+31+28+26+21、46+45+44+43+41+31+29+21、46+45+44+43+41+38+21、46+45+44+43+41+39+21、46+45+44+43+41+40+39+21及び47。

0072

上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「5+3+2」は、態様5)であって、態様3)に従属し、態様2)に従属することを意味し、すなわち、態様「5+3+2」は、態様3)及び5)の特徴によりさらに限定された態様2)に相当する。同様に、「19+15+14+12」は、態様15)及び14)に(必要で
あれば変更を加えて)従属し、また態様12)に従属する態様19)を意味し、すなわち、態様「19+15+14+12」は、態様14)の特徴によりさらに限定され、また態様15)及び19)の特徴によりさらに限定された、態様12)に相当する。

0073

出発物質、すなわち態様2)に定義する式I−1の化合物の製造方法は、下記の「出発物質の製造」の項に記載されており、態様12)に定義する式I−3の化合物からマシテンタンを得る方法は、下記の「式I−3の化合物の使用」の項に記載されている。

0074

出発物質の製造
態様2)に定義する式I−1の化合物の製造は、WO02/053557又はBolliら、J.Med.Chem.(2012)、55、7849−7861に記載の通りに行うことができる。

0075

特に、式I−1の化合物は、「実施例」の項に記載の通りに製造することができる(「製造」の項参照。)。

0076

式I−3の化合物の使用
態様12)に定義する式I−3の化合物を出発物質とするマシテンタンの製造は、WO02/053557又はBolliら、J.Med.Chem.(2012)、55、7849−7861に記載の通りに行うことができる。式I−3の化合物が、前記態様39)〜43)のいずれかに従うワンポットプロセスに従って得られる場合には、ワンポットプロセスを、KOtBu等の塩基及び5−ブロモ−2−クロロピリミジンの添加により有利に進めて、直接マシテンタンを得てもよい。

0077

特に、マシテンタンは、式I−3の化合物を出発物質として「実施例」の項に記載の通りに製造することができる(「製造」の項参照。)。

0078

明細書中で使用する略語及び用語
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる:
Acアセチル
approx. 約
aq.水溶液
CHexシクロヘキサン
DCMジクロロメタン
DMAジメチルアセタミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMFジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
d6−DMSO過重水素化(perdeuterated)ジメチルスルホキシドEA酢酸エチル
eq.当量
Heptヘプタン
Hexヘキサン
iPrOHイソプロパノール
iPrOA酢酸イソプロピル
LC−MS液体クロマトグラフィー質量分析
MS質量分析法
MeCHexメチルシクロヘキサン
MeCNアセトニトリル
MeOHメタノール
NMP N−メチルピロリドン
org.有機
Pd/Cパラジウム炭素
%a/a面積比による百分率
rt 室温
TBME tert−ブチルメチルエーテル
FAトリフルオロ酢酸
THFテトラヒドロフラン
TMSIトリメチルシリルヨージド
TMSClトリメチルシリルクロリド
tR 保持時間

0079

本明細書で使用する特定の用語の定義:
以下の段落は、本発明の化合物の種々の化学的部分並びに本明細書中で使用する他の特定の用語の定義を与えるものであり、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて一律に適用される:
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。

0080

「非プロトン性溶媒」なる表現は、酸性水素を有さない溶媒を意味する。非プロトン性溶媒の代表的な例には、DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2−メチル−テトラヒドロフラン、DMAC、DME、DMF、DMSO、ジオキサンジエチルエーテル、NMP、TBME、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、Hex、Hept、CHex及びMeCHexが含まれる。

0081

「非プロトン性溶媒の混合物」なる表現は、上記で定義した非プロトン性溶媒の混合物を意味する。非プロトン性溶媒の混合物の代表的な例には、DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2−メチル−テトラヒドロフラン、DMAC、DME、DMF、DMSO、ジオキサン、ジエチルエーテル、NMP、TBME、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、Hex、Hept、Chex及びMeCHexからなる群より選択される2種の溶媒の混合物;又は、トルエン、DCM並びにMeCN、EA、iPrOAc、THF、2−メチル−テトラヒドロフラン、DMAC、DME、DMF、DMSO、ジオキサン、ジエチルエーテル、NMP、TBME、シクロペンチルメチルエーテル、Hex、Hept、CHex及びMeCHexから選択される溶媒の混合物、が含まれるが、これらに限定されるものではない。

0082

本明細書中で使用する「室温」なる表現は、20℃から30℃の温度、好ましくは25℃を意味する。

0083

温度に関して使用されていない場合には、数値「X」の前に付される「約」という用語は、本出願において、X−10%XからX+10%Xの間、好ましくはX−5%XからX+5%Xの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Y」の前に付される「約」の用語は、この出願において、Y−10℃からY+10℃の間、好ましくはY−5℃からY+5℃の間を表す。

0084

本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。

0085

実施例
すべての温度は外部温度で記載し、℃で記述する。化合物は下記の方法により定性化した:1H−NMR(400MHz)又は13C−NMR(100MHz)(Bruker;化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、p=五重項、hex=六重項、hept=七重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す。);LC−MS(Agilent 1200 Binary Pump及びDADを備えたAgilent MS検出器G1956B)。

0086

LC−MS法パラメータ

0087

製造A: N−(5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)プロパン−1−スルファミド:
A.i. プロパン−1−スルファミド:
クロロスルフォニルイソシアネート(12.3mL;0.14mol;1.0eq.)を、ベンジルアルコール(14.7mL;0.14mol;1.0eq.)をDCM(130mL)中に溶解した冷(−35℃)溶液に、30minに渡ってゆっくりと添加した。n−プロピルアミン(14mL、0.17mol;1.2eq.)とトリエチルアミン(29.5mL;0.21mol;1.5eq.)をDCM(35mL)中に溶解したものを、−50℃にてゆっくりと滴下した。混合物を20℃に2h温めた。それを、水、次いで33%HCl水溶液、そして水で洗浄した。混合物を30℃に温め、層を分離した。有機相を、Et3N(20mL;0.14mol;1eq.)と水(50mL)の混合物で洗浄して、pH>5とした。THF(85mL)、次いで10%Pd/C(1g)を添加した。反応混合物を6barの水素下で25℃にて6h水素化した。それをセライト上でろ過した。揮発物を除いた。DMSO(120mL)を添加した。このようにして得られたプロパン−1−スルファミド(100%の理論的収率)をDMSO中に溶解したものを、そのまま次の工程で使用した。

0088

A.ii. N−(5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)プロパン−1−スルファミド:
tBuOK(16.0g;0.14mol;1eq.)を、上記で製造した中間体A.iのDMSO中の冷(5℃)溶液に添加した。得られた懸濁液を20℃に加熱し、30min撹拌した。5−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジクロロピリミジン(10.7g;0.035mol;0.25eq.)をすこしずつ添加し、混合物を50℃に1h加熱した。水を添加した。溶液のpHを、33%HCl水溶液を用いて4〜5に調整した。懸濁液を0℃に冷却し、30min撹拌した。それをろ過し、水とMeOHの溶液でリンスし、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体(12.6g、5−(4−ブロモフェニル
)−4,6−ジクロロピリミジンに関して89%の収率)として得た。

0089

製造B: N−[5−(4−ブロモフェニル)−6−[2−[(5−ブロモ−2−ピリミジニル)オキシ]エトキシ]−4−ピリミジニル]−N’−プロピルスルファミド(マシテンタン):
N−(5−(4−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−4−イル)プロパン−1−スルファミド(200g;0.46mol;実施例2又は3を参照。)と5−ブロモ−2−クロロピリミジン(117g;0.60mol;1.3eq)を、トルエン(3L)とDMF(400mL)中に溶解した。反応混合物を50℃まで温め、トルエン(約400mL)を減圧下で溜去した。混合物を0℃に冷却し、tBuOK(156g、3eq、1.38mol)を少しずつ添加した。それを20℃で1h撹拌した。水(1L)を添加し、33%HCl水溶液を用いて溶液のpHを3〜5に調整した。混合物を50℃に加熱し、層を分離した。有機相を木炭で50℃にて処理し、セライト上でろ過した。フィルターケークをトルエンでリンスした。50℃にて水(1L)を有機層に添加した。層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、全体積を1Lとし、0℃に冷却した。得られた固形物濾別した。それをトルエンとMeOHでリンスした。粗生成物をEA(1L)に懸濁し、50℃に加熱した。300mLのEAを溜去し、MeOH(400mL)を添加した。懸濁液を0℃に冷却した。固形物を濾別し、MeOHでリンスし、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(225g;収率83%)。

0090

実施例1: N−(5−(4−ブロモフェニル)−6−(2−(tert−ブトキシ)エトキシ)ピリミジン−4−イル)プロパン−1−スルファミド:
変法1:
2−(tert−ブトキシ)エタノール(38.9mL、296mol、6.0eq.)と粉末NaOH(7.9g、197mmol、4.0eq.)を、N−(5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)プロパン−1−スルファミド(20g、1.0eq.;製造Aを参照。)をトルエン(200mL)中に懸濁したものに添加した。反応混合物を5h加熱還流した。それをrtに冷却し、水(200mL)を添加した。25%HCl水溶液を添加してpH2−4にした後、有機層を分離し、水(200mL)で2回洗浄し、濃縮乾固した。所望の粗生成物が色のオイルとして得られ、一晩放置することにより固化した(20.6g;収率86%;純度:85%a/aLC)。この物質をさらに精製することなくそのまま使用した。iPrOAc/Heptから再結晶化することにより、分析用の純粋な試料を調製した。1H−NMR(d6−DMSO) δ:9.82(s、1H);8.48(s、1H);7.62(d、J=8.4Hz、2H);7.24(d、J=8.4Hz、3H);4.33−4.30(m、2H);3.51−3.48(m、2H);2.82−2.77(m、2H);1.42(hept、J=7.4Hz、2H);1.03(s、9H);0.80(t、J=7.4Hz、3H)。LC−MS:tR=1.77min;[M+1]+=487及び489。

0091

変法2:
N−(5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)プロパン−1−スルファミド(1000g、2.30mol;製造Aを参照。)と粉末NaOH(394g、9.9mol、4.0eq.)を、30LのBuechi反応器に仕込んだ。トルエン(10L)を添加した。得られた懸濁液を20℃で5min撹拌した。2−(tert−ブトキシ)エタノール(1.95L、14.8mol、6.0eq.)を滴下した。添加完了後、反応混合物を85℃に16h加熱した。混合物を20℃に冷却した。水(10L)を添加し、次いで25%HCl水溶液(1.5L、12.3mol、5eq.)を添加した。層を分離した。有機相を水(10L)で洗浄した。この操作を2回繰り返した。有機相を減圧下で濃縮乾固して(50℃、100mbar)、所望の生成物を粗製の茶色のオイルとして得、それは一晩放置することにより固化した(1038g;収率86%;
純度(LC−MS):90%a/a)。この物質をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。

0092

この生成物は、変法1の生成物で得られたものと同等のNMRデータを有していた。

0093

変法3:
N−(5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)プロパン−1−スルファミド(35g、86mmol;製造Aを参照。)とKOtBu(38.7g、0.35mol、4.0eq.)を、丸底フラスコ中に仕込んだ。トルエン(350mL)を添加した。得られた懸濁液を20℃にて5min加熱した。2−(tert−ブトキシ)エタノール(34.0mL、0.26mol、3.0eq.)を滴下した。添加完了後、反応混合物を85℃に2h加熱した。混合物を20℃に冷却した。水(0.5L)を添加し、次いで、10%クエン酸水溶液(0.5L)を添加した。層を分離した。有機相を塩水(brine)で3回(各0.5L)で洗浄し、濃縮乾固して、所望の粗生成物を茶色のオイルとして得た(37.8g、収率90%)。

0094

この生成物は、変法1の生成物で得られたものと同等のNMRデータを有していた。

0095

実施例2: N−(5−(4−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−4−イル)プロパン−1−スルファミド:
変法1:
粗製の実施例1の化合物(100g;0.20mol;実施例1、変法2に従って得られた。)をDCM(1L)中に溶解したものを、0℃に冷却した。TiCl4をDCM中に溶解した1M溶液(309mL;309mmol;1.5eq.)を滴下した。添加完了後、反応混合物を20℃で15h撹拌した。水(1L)を添加した。層を分離した。有機層を約500mLに濃縮した。水を添加し(400mL)、DCMの残量を溜去した。MeOH(200mL)を添加し、得られた懸濁液を1h激しく撹拌した。固形物を濾別し、冷水冷メタノールでリンスした。それを真空下で乾固させて、表題化合物をベージュ色の固体として得た(86g;収率%)。

0096

この生成物は、Bolliら、J.Med.Chem.(2012)、55、7849−7861で報告されたものと同等のNMRデータを有していた。LC−MS:tR=1.46min;[M+1]+=431及び433。

0097

変法2:
粗製の実施例1の化合物(2g、4.1mmol;実施例1、変法1に従って得られた。)をトルエン(20mL)中に溶解したものを、0℃に冷却した。TiCl4をトルエン中に溶解した1M溶液(6.15mL、6.15mmol、1.5eq.)を滴下した。添加完了後、反応混合物を20℃で15h撹拌した。この時、TiCl4をトルエン中に溶解した1M溶液(1.0mL、1.0mmol、0.25eq.)を滴下した。4h後、水を添加した。得られた懸濁液を4h激しく撹拌した。それをろ過し、iPrOHでリンスして、表題化合物を白色の固体として得た(1.5g;収率85%。)。

0098

この生成物は、Bolliら、J.Med.Chem.(2012)、55、7849−7861で報告されたものと同等のNMRデータを有していた。

0099

実施例3: N−(5−(4−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−4−イル)プロパン−1−スルファミド(ワンポット製造):
N−(5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)プロパン−1−スルファミド(100g;0.246mol;製造Aを参照。)とKOtBu(110g
;0.99mol;4.0eq.)を、2Lの反応器に仕込んだ。トルエン(1L)を添加した。得られた懸濁液を20℃で5min撹拌した。2−(tert−ブトキシ)エタノール(97mL;0.74mol;3.0eq.)を滴下した。添加完了後、反応混合物を85℃に2h加熱した。反応完結後、混合物を20℃に冷却した。水(0.5L)を添加し、次いで10%クエン酸水溶液(0.5L)を添加した。層を分離した。有機相を塩水で3回(各0.5L)洗浄し、トルエン(1L)と共沸乾燥して、約1Lの体積にした。反応混合物を50℃に加熱した。TiCl4をトルエン中に溶解した1M溶液(420mL、0.42mol;1.7eq.)を激しく撹拌しながら滴下した。添加完了後、35℃で20h撹拌した。水(0.75L)を添加し、得られたベージュ色の懸濁液を15h撹拌した。それをろ過し、トルエン(300mL)でリンスし、乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(91g;収率86%;純度(LC−MS):100% a/a)。

0100

この生成物は、Bolliら、J.Med.Chem.(2012)、55、7849−7861で報告されたものと同等のNMRデータを有していた。

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