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課題・解決手段

本発明は、1−アミノ−3−[18F]−フルオロシクロブタンカルボン酸([18F]−FACBC)を含む新規組成物であって、[18F]−FACBCを含む公知の組成物と比較して、特定の優れた特性を有する組成物に関する。本発明は、組成物を得る方法も提供する。

概要

背景

非天然アミノ酸である[18F]−1−アミノ−3−フルオロシクロブタン−1−カルボン酸([18F]−FACBC、[18F]−フルシクロビンとしても公知)は、アミノ酸輸送体により特異的に取り込まれ、陽電子出形コンピュータ断層撮影法(PET)による腫瘍画像化の見込みを示す。

[18F]−FACBCの公知の合成(欧州特許第2017258号明細書)は、保護された前駆体化合物である1−(N−(t−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−[((トリフルオロメチルスルホニルオキシ]−シクロブタン−1−カルボン酸エチルエステルを提供することにより開始する。この前駆体化合物は、まず[18F]−フッ化物で標識する。

しかる後に、2つの保護基を除去する。

次いで、注射用の[18F]FACBC医薬品を得るために、粗製の[18F]FACBCが精製され、次いで、製剤化される。

[18F]FACBCを製造するためのこの一般的なプロセスでは、放射標識工程(i)は、反応容器中で行われ、続けて、アルカリ加水分解によりエステル保護基を除去するために、上記式IIの放射標識化合物を、tC18固相抽出カラムに移動させる。このタイミング中に、反応容器が、水で複数回洗浄される。次いで、酸加水分解によりBOC保護基を除去するために、エステル脱保護化合物が、反応容器に戻される。反応容器を複数回洗浄したにも関わらず、本発明者らは、製剤化された[18F]FACBC医薬品中に、約100μg/ml〜約600μg/mlの範囲で残留アセトニトリルベルを測定している。これらのレベルは、1日最大摂取許容量に関して、及び、[18F]FACBC医薬品についての承認基準について許容可能であるが、その量及び観察された変化量は、理想的とは言えない。

したがって、アセトニトリルのレベルがより緊密にコントロールされ、好ましくは、より低い濃度範囲内にある、[18F]FACBC医薬品を提供するための余地が存在する。

概要

本発明は、1−アミノ−3−[18F]−フルオロシクロブタンカルボン酸([18F]−FACBC)を含む新規組成物であって、[18F]−FACBCを含む公知の組成物と比較して、特定の優れた特性を有する組成物に関する。本発明は、組成物を得る方法も提供する。なし

目的

本発明の方法は、自動化した場合に特に適切であり、公知の方法を上回る利点を提供する

効果

実績

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請求項1

1−アミノ−3−[18F]−フルオロシクロブタンカルボン酸([18F]−FACBC)を含む組成物であって、アセトニトリル(MeCN)を50μg/mL以下の濃度で含む組成物を得る方法であって、(i)[18F]フッ化物を、以下の式Iの前駆体化合物と反応させる工程であって、反応工程をアセトニトリル中で実施して、以下の式IIの化合物を含む反応混合物を得る工程と、(式中、LGは脱離基であり、PG1はカルボキシ保護基であり、PG2はアミン保護基である。)(式中、PG1及びPG2は式Iで定義した通りである。)(ii)式IIの化合物を反応容器の外に移して、PG1の除去を行って、次の式IIIの化合物を得る工程と、(式中、PG2は式Iで定義した通りである。)(iii)工程(ii)と同時に、反応容器に熱を加える工程と、(iv)式IIIの化合物を反応容器に戻して、PG2の除去を行って[18F]−FACBCを得る工程とを含む、方法。

請求項2

前記組成物中のMeCN濃度が20μg/mL以下である、請求項1記載の方法。

請求項3

前記組成物が、500〜5000MBq/mlの間の放射能濃度(RAC)を有する、請求項1又は請求項2記載の方法。

請求項4

前記組成物が、1000〜5000MBq/mlの間のRACを有する、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。

請求項5

前記組成物が、99%以上の放射化学純度(RCP)を有する、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法。

請求項6

[18F]FACBCが、次式のtrans−1−アミノ−3−[18F]−フルオロシクロブタンカルボン酸(anti−[18F]−FACBC)である、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法。

請求項7

LGが、直鎖若しくは枝分れC1-10ハロアルキルスルホン酸置換基、直鎖若しくは枝分れC1-10アルキルスルホン酸置換基フルオロスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基である、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の方法。

請求項8

請求項9

LGがトリフルオロメタンスルホン酸である、請求項7又は8記載の方法。

請求項10

PG1が直鎖若しくは枝分れC1-10アルキル鎖又はアリール置換基である、請求項1乃至請求項9のいずれか1項記載の方法。

請求項11

PG1がメチルエチル、t−ブチル又はフェニルである、請求項10記載の方法。

請求項12

PG1がメチル又はエチルである、請求項11記載の方法。

請求項13

PG1がエチルである、請求項12記載の方法。

請求項14

PG2がカルバメート置換基、アミド置換基、イミド置換基又はアミン置換基である、請求項1乃至請求項13のいずれか1項記載の方法。

請求項15

PG2がt−ブトキシカルボニルアリルオキシカルボニルフタルイミド又はN−ベンジリデンアミンである、請求項14記載の方法。

請求項16

PG2がt−ブトキシカルボニルである、請求項15記載の方法。

請求項17

[18F]FACBCが、次式のtrans−1−アミノ−3−[18F]−フルオロシクロブタンカルボン酸(anti−[18F]−FACBC)であり、式Iの化合物が、次の式Iaの化合物であり、式IIの化合物が、次の式IIaの化合物であり、の化合物であり、式IIIの化合物が、次の式IIIaの化合物である、請求項1乃至請求項16のいずれか1項記載の方法。式中、LGは、請求項1又は請求項7乃至請求項9のいずれか1項記載の通りであり、PG1は、請求項1又は請求項10乃至請求項13のいずれか1項記載の通りであり、PG2は、請求項1又は請求項14乃至請求項16のいずれか1項記載の通りである。

請求項18

自動化されている、請求項1乃至請求項17のいずれか1項記載の方法。

請求項19

1−アミノ−3−[18F]−フルオロシクロブタンカルボン酸([18F]−FACBC)を含む組成物であって、アセトニトリル(MeCN)を50μg/mL以下の濃度で含む、組成物。

請求項20

MeCNの濃度が20μg/mL以下である、請求項19記載の組成物。

請求項21

500〜5000MBq/mlの間の放射能濃度(RAC)を有する、請求項19又は請求項20記載の組成物。

請求項22

1000〜5000MBq/mlの間のRACを有する、請求項19乃至請求項21のいずれか1項記載の組成物。

請求項23

少なくとも99%の放射化学純度(RCP)を有する、請求項19乃至請求項22のいずれか1項記載の組成物。

請求項24

[18F]FACBCが、次のtrans−1−アミノ−3−[18F]−フルオロシクロブタンカルボン酸(anti−[18F]−FACBC)である、請求項19乃至請求項23のいずれか1項記載の組成物。

技術分野

0001

本発明は、放射性医薬化合物、特に、陽電子出形コンピュータ断層撮影法(PET)のトレーサとして有用なアミノ酸誘導体を調製するための方法に関する。本発明の方法は、自動化した場合に特に適切であり、公知の方法を上回る利点を提供する。特に、本発明は、[18F]−1−アミノ−3−フルオロシクロブタン−1−カルボン酸([18F]−FACBC、[18F]−フルシクロビンとしても公知)を調製するための方法に関する。

背景技術

0002

非天然アミノ酸である[18F]−1−アミノ−3−フルオロシクロブタン−1−カルボン酸([18F]−FACBC、[18F]−フルシクロビンとしても公知)は、アミノ酸輸送体により特異的に取り込まれ、陽電子放出形コンピュータ断層撮影法(PET)による腫瘍画像化の見込みを示す。

0003

[18F]−FACBCの公知の合成(欧州特許第2017258号明細書)は、保護された前駆体化合物である1−(N−(t−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−[((トリフルオロメチルスルホニルオキシ]−シクロブタン−1−カルボン酸エチルエステルを提供することにより開始する。この前駆体化合物は、まず[18F]−フッ化物で標識する。

0004

しかる後に、2つの保護基を除去する。

0005

次いで、注射用の[18F]FACBC医薬品を得るために、粗製の[18F]FACBCが精製され、次いで、製剤化される。

0006

[18F]FACBCを製造するためのこの一般的なプロセスでは、放射標識工程(i)は、反応容器中で行われ、続けて、アルカリ加水分解によりエステル保護基を除去するために、上記式IIの放射標識化合物を、tC18固相抽出カラムに移動させる。このタイミング中に、反応容器が、水で複数回洗浄される。次いで、酸加水分解によりBOC保護基を除去するために、エステル脱保護化合物が、反応容器に戻される。反応容器を複数回洗浄したにも関わらず、本発明者らは、製剤化された[18F]FACBC医薬品中に、約100μg/ml〜約600μg/mlの範囲で残留アセトニトリルベルを測定している。これらのレベルは、1日最大摂取許容量に関して、及び、[18F]FACBC医薬品についての承認基準について許容可能であるが、その量及び観察された変化量は、理想的とは言えない。

0007

したがって、アセトニトリルのレベルがより緊密にコントロールされ、好ましくは、より低い濃度範囲内にある、[18F]FACBC医薬品を提供するための余地が存在する。

先行技術

0008

国際公開第2012/089594号

0009

本発明は、1−アミノ−3−[18F]−フルオロシクロブタンカルボン酸([18F]−FACBC)を含む新規組成物であって、[18F]−FACBCを含む公知の組成物と比較して、特定の優れた特性を有する組成物に関する。より具体的には、本発明は、低く、一貫した量の残留溶媒を有する、[18F]FACBC組成物を提供する。本発明は、組成物を得る方法も提供する。

0010

一態様では、本発明は、1−アミノ−3−[18F]−フルオロシクロブタンカルボン酸([18F]−FACBC)を含む組成物であって、アセトニトリル(MeCN)を50μg/mL以下の濃度で含む組成物に関する。

0011

一実施形態では、本発明の組成物は、20μg/mL以下の濃度で、MeCNを含む。

0012

一実施形態では、本発明の組成物は、500〜5000MBq/mlの間、好ましくは、1000〜5000MBq/mlの間の放射能濃度(RAC)を有する。本発明の組成物のRACは、好ましくは、これが得られると直ぐに、すなわち、放射フッ素化、脱保護、精製及び製剤化直後に、医薬品のRACである。

0013

一実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも99%の放射化学純度(RCP)を有する。

0014

一実施形態では、本発明の組成物中の[18F]FACBCは、次のtrans−1−アミノ−3−[18F]フルオロシクロブタンカルボン酸(anti−[18F]−FACBC)である。

0015

本発明の組成物は、好ましくは、以下に述べる本発明の方法で得ることができる。

0016

別の態様では、本発明は、上記で定義した組成物を得る方法を提供し、本方法は、
(i)[18F]フッ化物を、以下の式Iの前駆体化合物と反応させる工程であって、反応工程をアセトニトリル中で実施して、以下の式IIの化合物を含む反応混合物を得る工程と、

0017

(式中、LGは脱離基であり、PG1はカルボキシ保護基であり、PG2はアミン保護基である。)

0018

(式中、PG1及びPG2は式Iで定義した通りである。)
(ii)式IIの化合物を反応容器の外に移して、PG1の除去を行って、次の式IIIの化合物を得る工程と、

0019

(式中、PG2は式Iで定義した通りである。)
(iii)工程(ii)と同時に、反応容器に熱を加える工程と、
(iv)式IIIの化合物を反応容器に戻して、PG2の除去を行って[18F]−FACBCを得る工程と
を含む。

0020

本発明の方法は、工程(iii)の追加を伴って、大部分は、当技術分野報告されている通り実施される(例えば、Shoup et al 1999 J Labelled Comp Radiopharm;42:215−225、Svadberg et al 2011 J Labelled Comp Radiopharm;55:97−102)。

0021

本発明の方法に使用するのに適した「[18F]フッ化物」は、通常、核反応18O(p,n)18Fから、水溶液として得られる。フッ化物の反応性を増大させ、水の存在により生じるヒドロキシル化副産物を減少又は最少化するために、水は、典型的には、反応前に[18F]フッ化物から除去され、フッ素化反応は、無水反応溶媒を使用して行われる(Aigbirhio et al 1995 J Fluor Chem;70:279−87)。放射フッ素化反応用の[18F]フッ化物の反応性を改善するのに使用される更なる工程は、水を除去する前に、カチオン性対イオンを添加することである。適切には、対イオンは、無水反応溶媒内で十分な溶解性を有して、[18F]フッ化物の溶解性を維持するべきである。したがって、典型的に使用される対イオンは、大きいが、軽金属イオン、例えば、ルビジウム若しくはセシウムクリプタンド錯化したカリウム、例えば、Kryptofix(商標)又はテトラアルキルアンモニウム塩を含み、この場合、クリプタンドと錯化したカリウム、例えば、Kryptofix(商標)又はテトラアルキルアンモニウム塩が好ましい。

0022

「前駆体化合物」は、検出可能な標識の都合の良い化学形との化学反応が、部位特異的に起こり、最低数の工程(理想的には1工程)で行うことができ、所望の放射標識化合物を得るための相当な精製を必要としない(理想的には、更に精製しない)ように設計された、放射標識化合物の非放射能誘導体を含む。かかる前駆体化合物が合成され、都合良く、良好な化学的純度で得ることができる。

0023

本発明についての適切な「脱離基」は、フッ化物イオンによる求核置換反応により置換し得る化学基である。これらは、合成化学の分野において周知である。一部の実施形態では、本発明の脱離基は、直鎖若しくは枝分れC1-10ハロアルキルスルホン酸置換基、直鎖若しくは枝分れC1-10アルキルスルホン酸置換基フルオロスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基である。本発明の他の実施形態では、脱離基は、メタンスルホン酸トルエンスルホン酸ニトロベンゼンスルホン酸ベンゼンスルホン酸トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸及びパーフルオロスルホン酸から選択される。一部の実施形態では、脱離基は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸のいずれかである。別の実施形態では、脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸である。

0024

「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻止又は抑制するが、分子の残部を変質させない程度に温和な条件下で問題の官能基から脱離させて所望の生成物を得るのに十分な反応性を有するように設計された基を意味する。保護基は当業者に周知であり、「Protective Groups in Organic Synthesis」,Theorodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,(Fourth Edition,John Wiley & Sons,2007)に記載されている。

0025

PG1「カルボキシ保護基」は、好ましくは、直鎖若しくは枝分れC1-10アルキル鎖又はアリール置換基である。単独で又は別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、任意の直鎖、枝分れ若しくは環状、飽和若しくは不飽和CnH2n+1基として定義される。「アリール」という用語は、単環式若しくは多環式芳香族炭化水素又は単環式若しくは多環式のヘテロ芳香族炭化水素由来の任意のC6-14分子フラグメント又は基を意味する。本発明の方法の一実施形態では、PG1は、メチルエチル、t−ブチル及びフェニルから選択される。本発明の別の実施形態では、PG1は、メチル又はエチルである。更に別の実施形態では、PG1は、エチルである。

0026

PG2「アミン保護基」は、式IIの化合物を提供するプロセスにおいて、18Fとアミノ基との間の反応を適切に防止する。適切なアミン保護基の例としては、種々のカルバメート置換基、種々のアミド置換基、種々のイミド置換基及び種々のアミン置換基があげられる。好ましくは、アミン保護基は、直鎖若しくは枝分れC2-7アルキルオキシカルボニル置換基、直鎖若しくは枝分れC3-7アルケニルオキシカルボニル置換基、修飾基を有してもよいC7-12ベンジルオキシカルボニル置換基、C2-7アルキルジチオオキシカルボニル置換基、直鎖若しくは枝分れC1-6アルキルアミド置換基、直鎖若しくは枝分れC2-6アルケニルアミド置換基、修飾基を有してもよいC6-11ベンズアミド置換基、C4-10環状イミド置換基、置換基を有してもよいC6-11芳香族イミン置換基、直鎖若しくは枝分れC1-6アルキルアミン置換、直鎖若しくは枝分れC2-6アルケニルアミン置換基及び修飾基を有してもよいC6-11ベンジルアミン置換基からなる群から選択される。本発明の一部の実施形態では、PG2は、t−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタルイミド及びN−ベンジリデンアミンから選択される。他の実施形態では、PG2は、t−ブトキシカルボニル又はフタルイミドから選択される。本発明の一実施形態では、PG2は、t−ブトキシカルボニルである。

0027

「反応」という用語は、2以上の化学物質(典型的には、当技術分野において「反応体」又は「試薬」と呼ばれる)をまとめて、一方又は両方/全ての化学物質における化学的変化をもたらすことを意味する。

0028

「PG1の除去」は、本発明の方法の工程(ii)中に、式IIの化合物からカルボキシ保護基PG1を除去可能な試薬を使用して行われる。適切なかかるカルボキシ脱保護剤は、当業者に周知であり(上記Greene and Wutsを参照のこと。)、酸又はアルカリ溶液のいずれでもよい。PG1脱保護剤の濃度は、カルボキシ保護基PG1を除去するのに十分であり、かつ、最終的な純度に影響を有さず、又は、使用される任意の容器との不適合をもたらさない限り限定されない。好ましくは、PG1脱保護剤は、アルカリ溶液である。特定の実施形態では、PG1脱保護剤は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの溶液であり、好ましい実施形態では、例えば、0.5〜2.0Mの水酸化ナトリウム溶液である。反応工程は、SPEカラム出口を閉じることにより可能である。これにより、PG1脱保護剤は、その中に特定量時間保持される。この反応工程の温度及び持続期間は、PG1カルボキシ保護基を除去するのに十分であるのに必要である。特定の実施形態では、反応工程は、室温及び1〜5分の間の持続期間で行われる。

0029

工程(iii)は、反応容器に熱を加えることを含む。加熱は、当業者に周知の方法を使用して行われることができ、反応容器がその後の工程(iv)に使用し得るように、反応容器に加えるのに適していなければならない。この工程(iii)は、工程(ii)と「同時」に行われる。この同時とは、PG1の除去を行うのと同じタイミング、すなわち、式IIの化合物が反応容器の外に移動させられた後であることを言う。この加熱工程に適した温度は、反応容器の耐久性以下であるべきである。例えば、環状オレフィンコポリマー(COC)製の反応容器については、温度は、約130℃以下である。ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)製の反応容器については、温度は、約200℃以下である。便宜上、工程(iii)において、反応容器を加熱するのに使用される温度は、標識工程(i)中に使用される温度に可能な限り近くとしてもよい。使用される放射標識の適切な温度は、約80〜140℃、他の場合には、85〜130℃の範囲である。

0030

「PG2の除去」は、本発明の方法の工程(iv)中に、式IIIの化合物からアミン保護基PG2を除去可能な試薬を使用して行われる。適切なかかるアミン脱保護剤は、当業者に周知であり(上記Greene and Wutsを参照のこと。)、酸又はアルカリの溶液のいずれでもよい。PG2脱保護剤の濃度は、アミン保護基PG2を除去するのに十分である限り限定されない。好ましくは、PG2脱保護剤は、酸溶液である。適切な酸としては、好ましくは、無機酸、例えば、塩酸硫酸及び硝酸、並びに、有機酸、例えば、パーフルオロアルキルカルボン酸、例えば、トリフルオロ酢酸から選択された酸があげられる。特定の実施形態では、PG2脱保護剤は、塩酸である。他の実施形態では、HClがPG2脱保護剤として使用される場合、その濃度は、1.0〜4.0Mである。工程(iv)は、好ましくは、PG2の除去反応をより速く進行させるために、加熱して行われる。反応時間は、反応温度又は他の条件により決まる。例えば、工程(iv)が60℃で行われる場合、十分な反応時間は、5分である。

0031

式Iの前駆体化合物を、当技術分野において公知の方法に従って、又は、同方法を採用することにより得ることができる。同方法は、例えば、McConathy et al(2003 Appl Radiat Isotop;58:657−666)又はShoup and Goodman(1999 J Label Comp Radiopharm;42:215−225)等に記載されている。

0032

好ましい態様では、[18F]−FACBCは、以下のtrans−1−アミノ−3−[18F]−フルオロシクロブタンカルボン酸(anti−[18F]−FACBC)であり、

0033

式Iの化合物は、式Iaの化合物であり、

0034

式IIの化合物は、式IIaの化合物であり、

0035

式IIIの化合物は、式IIIaの化合物である。

0036

(式中、PG1及びPG2は上記の通りである。)。

0037

一実施形態では、本発明の方法は自動化されている。好ましくは、本発明の方法は、自動合成装置において行われる。「自動合成装置」という用語は、Satyamurthy et al(1999 Clin Positr Imag;2(5):233−253)に記載されているような単位操作原理に基づく自動化モジュールを意味する。「単位操作」という用語は、複雑なプロセスが一連簡易な操作又は反応に集約されることを意味し、広範な材料に適用できる。かかる自動合成装置は、特に放射性医薬組成物が望まれる場合、本発明の方法に好ましい。これらは、供給者の範囲から商業的に入手できる(上記Satyamurthy et al)。供給者としては、例えば、GE Healthcare;CTI Inc;Ion Beam Applications S.A.(Chemin du Cyclotron 3,B−1348 Louvain−La−Neuve,Belgium);Raytest(Germany)及びBioscan(USA)があげられる。

0038

市販の自動合成装置は、放射性医薬品の製造の結果生じる液体放射性廃棄物用の適当な容器も提供する。自動合成装置は、適切に設計された放射能作業セル内で使用するように設計されているので、通例、放射線遮蔽が設けられていない。放射能作業セルは、潜在的な放射線量からオペレーターを保護するのに適した放射線遮蔽をもたらすとともに、化学薬品蒸気及び/又は放射性蒸気を除去するための換気装置を与える。自動合成装置は、好ましくはカセットを備える。「カセット」という用語は、合成装置可動部材機械的運動がカセットの外側から(即ち、外部から)カセットの動作を制御するように、自動合成装置(以下に定義する)に着脱自在かつ交換可能に装着できるように設計された装置を意味する。好適なカセットは直線状に並んだ弁の列を含み、その各々は倒立セプタムシールバイアルの針穿刺又は気密連結継手によって試薬又はバイアルを装着することができるポートに結合している。各弁は、自動合成装置の対応する可動アームかみ合うはめ込み型継手を有している。カセットを自動合成装置に装着した場合、アームの外部回転が弁の開閉を制御する。自動合成装置の追加の可動部材は、注射器プランジャー先端をつかみ、注射器外筒を上昇又は降下させるように設計されている。

0039

カセットは汎用性であり、通例は試薬を装着することができる複数の位置、及び試薬のシリンジバイアル又はクロマトグラフィー用カートリッジ(例えば、SPE)の装着に適した複数の位置を有している。カセットは常に反応容器を含んでいる。かかる反応容器は0.5〜10mL、好ましくは0.5〜5mL、最も好ましくは0.5〜4mLの容積を有しており、カセットの様々なポートから試薬又は溶媒を移送できるように、カセットの3以上のポートが反応容器に連結されるように構成されている。好ましくは、カセットは直線状に並んだ15〜40個の弁、最も好ましくは20〜30個の弁を有しており、25個の弁が特に好ましい。カセットの弁は好ましくは各々同一であり、最も好ましくは三方弁である。カセットは放射性医薬品製造に適するように設計され、医薬グレードの材料であって理想的には放射線分解にも耐える材料で製造される。

0040

本発明での使用に好ましい自動合成装置は、放射性フッ素化放射性医薬品の所定バッチの製造を実施するのに必要なすべての試薬、反応容器及び機器を含むディスポーザブルつまり使い捨てカセットを備えている。かかるカセットは、単にカセットを交換するだけで、相互汚染リスクを最小限に抑えながら各種の放射性ヨウ素標識放射性医薬品を製造できる融通性を自動合成装置が有することを意味する。カセットアプローチには、装置構成単純化とそれに伴うオペレーターエラーのリスクの低減、GMP(Good Manufacturing Practice)コンプライアンスの向上、マルチトレーサー能力生産作業間の迅速な変更、カセット及び試薬の作業前自動診断検査、実施すべき合成と化学試薬との自動バーコードクロスチェック、試薬のトレーサビリティ使い捨てであり、そのため相互汚染のリスクがなく、改竄及び誤用を防ぐことができるという利点がある。

0041

以下の実施例は、本発明を更に説明するのに役立つものである。

0042

例1は、[18F]FACBCを得る公知の方法を記載する。

0043

例2は、本発明に基づいて、[18F]FACBCを得る方法を記載する。

0044

実施例で用いた略称
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
DP医薬品
HLB疎水性親油性バランス
K222 Kryptofix222
MeCNアセトニトリル
QMA四級メチルアンモニウム
RAC放射能濃度
比較例1:[18F]FACBCの従来技術による合成
1(i) FASTlabカセット
全ての放射化学を、一回使用のカセットを使用する、市販のGE FASTlab(商標)において行った。各カセットを、25個の3方向ストップコックを備えるひとまとまりモジュール化したマニホールド周り構築した。ストップコックは、全てポリプロピレン製である。簡潔に、カセットは、5mlの反応器(環状オレフィンコポリマー)、1本の1mlシリンジ及び2本の5mlシリンジ、5本の予め充填したバイアルに接続するためのスパイク、1つの水バック(100ml)並びに種々のSPEカートリッジ及びフィルタを含む。流体経路を、窒素パージ真空及び3本のシリンジにより制御する。完全に自動化したシステムを、サイクロトロン製造した[18F]フッ化物による一工程フッ素化用に設計する。FASTlabを、シリンジの動き、窒素パージ、真空、温度調節等のイベントの段階的な時間依存シーケンスにおいて、ソフトウェアパッケージによりプログラムした。バイアルAには、79.5%(v/v)MeCN(aq)(1105μl)におけるK222(58.8mg、156μmol)、K2CO3(8.1mg、60.8μmol)が含まれた。バイアルBには、4M HCl(2.0ml)が含まれた。バイアルCには、MeCN(4.1ml)が含まれた。バイアルDには、(カセットにおいてアッセンブリするまで−20℃で保存した)その乾燥状態における前駆体(48.4mg、123.5μmol)が含まれた。バイアルEには、2M NaOH(4.1ml)が含まれた。30mlの生成物回収ガラスバイアルに、200mMクエン酸三ナトリウム(10ml)を充填した。

0045

1(ii) [18F]フッ化物の製造
キャリアを添加していない[18F]フッ化物を、GE PETトレースシンクロトロン(Norwegian Cyclotron Centre,Oslo)における、18O(p,n)18F核反応により製造した。デュアルビームの、16.5MeVのプロトンを使用するHAVARホイルを含む2つの同じAgターゲット上での30μAの電流を使用して、照射を行った。各ターゲットには、96%以下の[18O]水(Marshall Isotopes)が含まれた。照射及びホットセルへの輸送後に、各ターゲットを、[16O]水(Merck、GR分析用の水)で洗浄した。水性の[18F]フッ化物を、QMAを通過させ、18O−H2O回復バイアル内に入れた。次いで、QMAを、MeCNによりフラッシュし、廃棄物に送った。

0046

1(iii) [18F]フッ化物の標識
トラップした[18F]フッ化物を、バイアルAからの溶出液を使用して、反応器内に溶出し、次いで、アセトニトリル(バイアルC)による共沸蒸留により乾燥させて濃縮した。MeCNを、バイアルD中の前駆体と混合した。溶解した前駆体を、反応器に添加し、85℃に加熱した。

0047

1(iv)エステル保護基の除去
反応混合物を、水で希釈し、tC18カートリッジを通して送った。反応器を、水で洗浄し、tC18カートリッジを通して送った。標識した中間体を、tC18カートリッジに固定し、水で洗浄し、次いで、2M NaOHとインキュベートし、その後、2M NaOHを、廃棄物に送った。

0048

1(v) BOC保護基の除去
次いで、水を使用して、(エステル基を含まない)標識した中間体を、tC18カートリッジから反応器内に溶出した。BOC基を、4M HClを添加することにより加水分解し、反応器を加熱した。

0049

1(vi) 精製
粗製の[18F]FACBCを含む反応器の内容物を、HLB及びアルミナカートリッジを通し、30mlの生成物バイアル内に送った。HLB及びアルミナカートリッジを、水で洗浄し、生成物バイアル中に回収した。

0050

1(vii) 製剤化
2M NaOH及び水を、生成物バイアルに添加し、精製した医薬品(DP)を、総容量26mlで得た。

0051

1(viii)特徴決定
放射能濃度(RAC)及びアセトニトリル濃度を、DPについて測定した。

0052

実施例2:発明の方法を使用する[18F]FACBCの合成
エステル保護基の除去中に、空の反応器を5分間加熱したこと以外は、実施例1に定義した方法を使用した。

実施例

0053

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