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図面 (5)

本開示は、優良テストステロンエステルを含む経口医薬組成物および投与形態ならびに関連する方法に関する。本発明の1つの実施形態において、テストステロンを必要とする対象に投与するための経口医薬組成物が提供される。組成物はテストステロンエステルと薬剤的許容される担体とを含む。テストステロンエステルは、構造

化1

(式中、Rは−C13H25または−C14H27Oである)を有し得る。エステルのうちの1つまたは両方が医薬組成物中に存在し得る。組成物は、ヒト対象の群に対する単回投与により、組成物が約35%〜約70%の範囲内の平均血清テストステロンCavg t0−t24である平均血清テストステロンCavg t12−t24を提供するように処方される。

概要

背景

平均的なヒト男性は、概日パターンで1日あたり約4〜7ミリグラムテストステロン(T)を産生し、最大血清レベル早朝に達成され、最低レベルは夜に達成される。概して、年齢17〜54の正常な成人男性において、血清総Tは約300ng/dL〜約1100ng/dLであると認められ、この範囲は正常性機能範囲と称される。男性性腺機能低下症(血清総T<300ng/dL)は、主に高齢男性を侵す重篤な状態である。男性における性腺機能低下症の一般的な原因は、他の要因の中でも、性腺および/または下垂体視床下部調節系の不適切な機能または成長、ならびに/あるいは老化関与する生理学的異常であり得る。血清Tレベルを正常性腺機能範囲に回復することによって、特徴的に、性腺機能低下症または低テストステロンレベルに関連する臨床的異常の多くを修正する。

現在のところ、Tのメチル類似体の形態の、ウンデカノエートエステルとしての経口修飾テストステロンであるテストステロンウンデカノエート(TU)が、テストステロン療法を必要とする患者に対する経口投与のために利用可能である。しかしながら、胆汁うっ滞肝臓紫斑病結節性再生性過形成、および原発性肝臓腫瘍をはじめとする肝損傷が、例えばメチルテストステロンの使用に関して報告されている。中鎖脂肪酸エステルのTエステルなどの低親油性(clogP<10)を有するテストステロンエステルは、血液中で長時間持続するテストステロンを送達することができず、その結果、不便な高投薬頻度レジメンとなるため、これらのエステルは特に有効ではない。テストステロンウンデカノエートを含む療法は、1回分の1日量を経口投与すると、準最適の短時間作用型血清Tプロフィールのために不十分な有益性を提供するようである。特に、そのようなテストステロンウンデカノエート投与血清Tレベルは、多くの場合、投薬期間の大部分(通常、24時間の期間中7時間超)、そしてそのような療法を受けている患者群の患者の大部分(すなわち、60%超)で性腺機能低下範囲内(300ng/dL未満)にとどまる。さらに、例えばさらに高いT等価物1日量、1日での頻回投与、および投与あたりさらに多くの投与単位などの実現困難な投薬レジメンは、患者コンプライアンスの問題をもたらし、経口テストステロンウンデカノエートを含むそのような療法の有効性に悪影響を及ぼす。

概要

本開示は、優良なテストステロンエステルを含む経口医薬組成物および投与形態ならびに関連する方法に関する。本発明の1つの実施形態において、テストステロンを必要とする対象に投与するための経口医薬組成物が提供される。組成物はテストステロンエステルと薬剤的許容される担体とを含む。テストステロンエステルは、構造 (式中、Rは−C13H25または−C14H27Oである)を有し得る。エステルのうちの1つまたは両方が医薬組成物中に存在し得る。組成物は、ヒト対象の群に対する単回投与により、組成物が約35%〜約70%の範囲内の平均血清テストステロンCavg t0−t24である平均血清テストステロンCavg t12−t24を提供するように処方される。

目的

テストステロンウンデカノエートを含む療法は、1回分の1日量を経口投与すると、準最適の短時間作用型血清Tプロフィールのために不十分な有益性を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

テストステロンを必要とする対象に投与するための経口医薬組成物であって:構造:を有するテストステロンエステルであって、Rは−C13H25または−C14H27Oであり、1つまたは両エステルが前記経口医薬組成物中に存在し得るテストステロンエステルと、薬剤的許容される担体とを含む経口医薬組成物であって、ヒト対象群に単回投与されると、平均血清テストステロンCavgt0−t24の約35%〜約70%の範囲内である平均血清テストステロンCavgt12−t24を提供する、経口医薬組成物。

請求項2

性腺機能低下男性の群に単回投与されると、投与されるテストステロン1mgあたり約1.2ng/dL/mg〜約2.2ng/dL/mgの平均血清テストステロンCavgt0−t24を提供する、請求項1に記載の経口医薬組成物。

請求項3

Rが−C13H25Oである、請求項1に記載の経口医薬組成物。

請求項4

性腺機能低下男性の群に単回投与されると、投与されるテストステロン等価物あたり少なくとも1.5ng/dL/mgで約2.2ng/dL/mg未満の平均血清テストステロンCavgt0−t24を提供する、請求項3に記載の経口医薬組成物。

請求項5

性腺機能低下男性の群に単回投与されると、投与されるテストステロン等価物1mgあたり約2.9ng/dL/mg〜約4.5ng/dL/mgの平均血清テストステロンCmaxを提供する、請求項3に記載の経口医薬組成物。

請求項6

前記1日量が約420mg〜約850mgのテストステロンエステルである、請求項3に記載の経口医薬組成物。

請求項7

性腺機能低下男性の群に単回投与されると、投与されるテストステロン等価物1mgあたり約1.4ng/dL/mg〜約2.8ng/dL/mgの平均血清テストステロンCmaxを提供する、請求項6に記載の経口医薬組成物。

請求項8

単一または複数単位投薬に基づいて約420mg〜約1250mgのテストステロンエステル1日量を提供するために投与されるカプセル投与形態として処方される、請求項1に記載の経口医薬組成物。

請求項9

前記薬剤的許容される担体が親油性添加剤を含む、請求項1に記載の経口医薬組成物。

請求項10

前記親油性添加剤が前記全担体の少なくとも約50重量%を構成する、請求項9に記載の経口医薬組成物。

請求項11

前記テストステロンエステルが20℃で前記親油性添加剤中に完全に溶解されない、請求項9に記載の経口医薬組成物。

請求項12

前記親油性添加剤が、親油性界面活性剤トリグリセリドトコフェロールトコフェロール誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項9に記載の経口医薬組成物。

請求項13

前記親油性添加剤が親油性界面活性剤であり、前記親油性界面活性剤が前記全担体の少なくとも約50重量%を構成する、請求項12に記載の経口医薬組成物。

請求項14

前記親油性界面活性剤が、グリセリルモノリノレート、カプリル酸カプリン酸モノおよびジグリセリドグリセリルモノオレエートグリセリルパルミトステアレート(palmitostaearate)、PEG−6コーン油、PEG−6アーモンド油、PEG−6杏仁油親油性ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマープロピレングリコールモノカプリレートソルビタン脂肪酸エステル、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノステアレート、オレイン酸リノール酸フィトステロールフィトステロール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項13に記載の医薬組成物

請求項15

前記薬剤的に許容される担体が親水性添加剤を含む、請求項1に記載の経口医薬組成物。

請求項16

前記親水性添加剤が親水性界面活性剤である、請求項15に記載の経口医薬組成物。

請求項17

前記親水性界面活性剤が、PEG−8カプリル酸/カプリン酸グリセリドラウロイルマクロゴール−32グリセリドステアロイルマクロゴールグリセリド、PEG−40水素化ヒマシ油、PEG−35ヒマシ油ラウリル硫酸ナトリウムジオクチルスルホコハク酸ナトリウムポリエチレングリコール脂肪酸モノおよびジエステル混合物ポリソルベート80ポリソルベート20、ポリエチレングリコール1000トコフェロールスクシネート、フィトステロール、フィトステロール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項16に記載の経口医薬組成物。

請求項18

親油性界面活性剤をさらに含む、請求項16に記載の経口医薬組成物。

請求項19

前記テストステロンエステルが前記組成物中に可溶化されない、請求項18に記載の経口医薬組成物。

請求項20

前記テストステロンエステルが30℃で前記組成物中に可溶化されない、請求項18に記載の経口医薬組成物。

請求項21

前記親油性界面活性剤および親水性界面活性剤が、親油性界面活性剤の量(重量%で)の親水性界面活性剤の量(重量%で)に対する前記比が2:1を超えるような量で存在する、請求項18に記載の経口医薬組成物。

請求項22

前記親油性界面活性剤および親水性界面活性剤が、親油性界面活性剤の量(重量%で)の親水性界面活性剤の量(重量%で)に対する前記比が2.5:1を超えるような量で存在する、請求項18に記載の経口医薬組成物。

請求項23

前記親油性界面活性剤および親水性界面活性剤が、親油性界面活性剤の量(重量%)の親水性界面活性剤の量(重量%)に対する前記比が3.5:1を超えるような量で存在する、請求項18に記載の経口医薬組成物。

請求項24

前記親油性界面活性剤および親水性界面活性剤が、親油性界面活性剤の量(重量%)の親水性界面活性剤の量(重量%)に対する前記比が少なくとも6.5:1になるような量で存在する、請求項18に記載の経口医薬組成物。

請求項25

前記組成物がカプセルまたは錠剤として処方される、請求項1に記載の経口医薬組成物。

請求項26

前記組成物が食事一緒に1日1回または1日2回投与するために処方される、請求項1に記載の経口医薬組成物。

請求項27

テストステロンエステルの経口投与のためのカプセル投与形態であって:(a)約100mg〜約400mgの、構造(式中、Rは−C13H25または−C14H27Oである)を有する少なくとも1つのテストステロンエステルであって、1つまたは両エステルが前記組成物中に存在し得るテストステロンエステルと(b)少なくとも1つの親油性添加剤とを含む組成物を含み、前記テストステロンエステルが前記少なくとも1つの親油性添加剤中にほぼヒト体温で完全に溶解されない、カプセル投与形態。

請求項28

前記少なくとも1つの親油性添加剤が、親油性界面活性剤、トリグリセリド、トコフェロール、トコフェロール誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項27に記載のカプセル投与形態。

請求項29

前記少なくとも1つの親油性添加剤が親油性界面活性剤である、請求項28に記載のカプセル投与形態。

請求項30

前記少なくとも1つの親油性界面活性剤が、グリセリルモノリノレート、カプリル酸、カプリン酸のモノおよびジグリセリド、グリセリルモノオレエート、グリセリルパルミトステアレート(palmitostaearate)、PEG−6コーン油、PEG−6アーモンド油、PEG−6杏仁油、親油性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、プロピレングリコールモノカプリレート、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノステアレート、オレイン酸、リノール酸、フィトステロール、フィトステロール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項29に記載のカプセル投与形態。

請求項31

前記親油性界面活性剤が前記組成物の少なくとも50重量%を構成する、請求項29に記載のカプセル投与形態。

請求項32

前記組成物が親水性添加剤をさらに含む、請求項29に記載のカプセル投与形態。

請求項33

前記親水性添加剤が親水性界面活性剤である、請求項32に記載のカプセル投与形態。

請求項34

前記親水性界面活性剤が、PEG−8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−32グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、PEG−40水素化ヒマシ油、PEG−35ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリエチレングリコール脂肪酸モノおよびジエステル混合物、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポリエチレングリコール1000トコフェロールスクシネート、フィトステロール、フィトステロール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項33に記載のカプセル投与形態。

請求項35

前記テストステロンエステルが前記組成物中に可溶化されない、請求項33に記載のカプセル投与形態。

請求項36

前記親油性界面活性剤および前記親水性界面活性剤は、前記組成物中、親油性界面活性剤の量(重量%)の親水性界面活性剤の量(重量%)に対する前記比が2.5:1を超えるような量で存在する、請求項33に記載のカプセル投与形態。

請求項37

前記親油性界面活性剤および親水性界面活性剤が、前記組成物中、親油性界面活性剤の量(重量%)の親水性界面活性剤の量(重量%)に対する前記比が3.5:1を超えるような量で存在する、請求項33に記載のカプセル投与形態。

請求項38

前記親油性界面活性剤および前記親水性界面活性剤が、前記組成物中、親油性界面活性剤の量(重量%)の親水性界面活性剤の量(重量%)に対する前記比が少なくとも6.5:1となるような量で存在する、請求項33に記載のカプセル投与形態。

請求項39

前記親油性界面活性剤および前記親水性界面活性剤が、前記組成物中、親油性界面活性剤の量(重量%)の親水性界面活性剤の量(重量%)に対する前記比が約2:1以上になるような量で存在する、請求項33に記載のカプセル投与形態。

請求項40

前記親油性界面活性剤が前記組成物の少なくとも約50重量%を構成する、請求項33に記載のカプセル投与形態。

請求項41

約420mg〜1250mgの前記テストステロンエステルのテストステロンエステル1日量を提供するために前記カプセルを男性性腺機能低下ヒト対象に投与することができる、請求項27に記載のカプセル投与形態。

請求項42

ヒト対象群に単回投与されると、前記カプセルが平均血清テストステロンCavgt0−t24の35%〜70%以内である平均血清テストステロンCavgt12−t24を提供する、請求項41に記載のカプセル投与形態。

請求項43

ヒト対象に約12時間あけて投与される24時間の期間内の2連続投与により、前記24時間の期間内の7時間以下に300ng/dLを下回る前記対象の血清テストステロン濃度を提供する、請求項41に記載のカプセル投与形態。

請求項44

ヒト対象に約24時間あけて投与される48時間の期間内の2連続投与により、前記48時間の期間内の14時間以下で300ng/dLを下回る前記対象の血清テストステロン濃度を提供する、請求項41に記載のカプセル投与形態。

請求項45

少なくとも84日の期間、少なくとも12人の対象の群中の各対象に連続して1日1回投与されると、前記群中の前記対象の50%以下が1日あたり7時間を超えて300ng/dLを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有する、請求項41に記載のカプセル投与形態。

請求項46

少なくとも84日の期間、少なくとも12人の対象の群中の各対象に連続して1日2回投与されると、前記群中の対象の20%未満が1日あたり3.5時間を超えて300ng/dLを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有する、請求項41に記載のカプセル投与形態。

請求項47

少なくとも84日の期間、少なくとも12人の性腺機能低下男性の群中の各対象に連続して1日1回または2回投与されると、前記カプセルが、前記群中の前記対象の少なくとも75%において300ng/dL〜1100ng/dLの定常状態血清テストステロンCavg、および以下の少なくとも1つを提供する、請求項41に記載のカプセル投与形態:前記群中の前記対象の少なくとも85%において1500ng/dL未満の血清テストステロンCmax;前記群中の前記対象の20%以下において約1800ng/dL〜約2500ng/dLの血清テストステロンCmax;および前記群中の前記対象の約1%以下において2500ng/dLを超える血清テストステロンCmax。

請求項48

テストステロン療法を必要とする対象に投与するための経口医薬組成物であって:構造: を有するテストステロンエステルであって、式中、Rは−C13H25Oまたは−C14H27Oであり、1つまたは両エステルが前記経口医薬組成物中に存在し得る、テストステロンエステルと、薬剤的に許容される担体とを含み、少なくとも84日の期間、少なくとも12人の性腺機能低下男性の群中の各対象に420mg〜約1250mgの前記テストステロンエステルの1日量を提供するために十分な前記組成物の量の投与により、前記群中の前記対象の50%以下が定常状態で1日当たり7時間を超えて300ng/dLを下回る血清テストステロン濃度を有する、経口医薬組成物。

請求項49

前記薬剤的許容される担体が親油性添加剤を含む、請求項48に記載の組成物。

請求項50

前記親油性添加剤が、親油性界面活性剤、トリグリセリド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項49に記載の組成物。

請求項51

前記テストステロンがヒト体温で前記親油性添加剤中に完全に溶解されない、請求項49に記載の組成物。

請求項52

前記親油性添加剤が親油性界面活性剤であり、前記親油性界面活性剤が前記担体の少なくとも50重量%を構成する、請求項49に記載の組成物。

請求項53

前記組成物が親水性添加剤をさらに含む、請求項52に記載の組成物。

請求項54

前記親水性添加剤が親水性界面活性剤である、請求項53に記載の組成物。

請求項55

前記テストステロンエステルが前記組成物中に可溶化されない、請求項54に記載の組成物。

請求項56

テストステロンを必要とするヒト対象を治療する方法であって:構造:を有し、式中、Rは−C13H25または−C14H27Oであり、1つまたは両エステルが前記組成物中に存在し得るテストステロンエステルと、薬剤的に許容される担体とを含む組成物を投与することを含み、対象の群に単回投与されると、前記組成物が、平均血清テストステロンCavg0−24hの約35%〜約70%ないである平均血清テストステロンCavg12−24hを提供する、方法。

請求項57

前記対象が性腺機能低下男性であり、投与される前記総テストステロンエステル1日量が約420mg〜約1250mgである、請求項56に記載の方法。

請求項58

前記組成物が、少なくとも84日の期間、少なくとも12人の対象の群中の各対象に連続して1日1回投与されると、前記群中の前記対象の50%以下が、1日あたり7時間を超えて300ng/dLを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有するようなものである、請求項56に記載の方法。

請求項59

ヒト対象に約12時間あけて投与される24時間の期間内の2連続投与により、24時間の期間内の7時間以下に300ng/dLを下回る前記対象の血清テストステロン濃度を提供する、請求項56に記載の方法。

請求項60

ヒト対象に約24時間あけて投与される48時間の期間内の2連続投与により、48時間の期間内の14時間以下に300ng/dLを下回る前記対象の血清テストステロン濃度を提供する、請求項56に記載の方法。

請求項61

前記組成物が、少なくとも84日の期間、少なくとも12人の対象の群中の各対象に連続して1日2回投与されると、前記群中の前記対象の20%未満が1日あたり3.5時間を超えて300ng/dL未満の血清テストステロン濃度を有するようなものである、請求項56に記載の方法。

請求項62

前記投与が食事と一緒である、請求項56に記載の方法。

請求項63

前記Rが−C13H25Oであり、性腺機能低下男性の群中の各対象に対する前記投与が少なくとも84日の期間、連続して1日1回である場合、前記投与が、投与される前記総テストステロンエステル1日量が約420mg〜850mgである場合、前記性腺機能低下男性の50%未満が1日あたり7時間を超えて300ng/dL未満の定常状態血清テストステロンを有するようなものである、請求項56に記載の方法。

請求項64

Rが−C13H25Oであり、420mg〜850mgテストステロンエステルの1日量を少なくとも84日の期間、性腺機能低下男性の群中の各対象に連続して1日1回投与する場合、前記投与が、前記群中の前記性腺機能低下男性の少なくとも75%が約300ng/dL〜約1100ng/dLの血清テストステロンCavgと、以下の少なくとも1つを有するようなものである、請求項56に記載の方法:前記群中の前記対象の少なくとも85%において1500ng/dL未満の血清テストステロンCmax;前記群中の前記対象の10%以下において約1800ng/dL〜約2500ng/dLの血清テストステロンCmax;および前記群中の前記対象の約5%以下において2500ng/dLを超える血清テストステロンCmax。

請求項65

前記薬剤的許容される担体が親油性添加剤を含む、請求項56に記載の方法。

請求項66

前記親油性添加剤が前記総担体の少なくとも50重量%を含む、請求項65に記載の方法。

請求項67

前記親油性添加剤が、親油性界面活性剤、トリグリセリド、トコフェロール、トコフェロール誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項65に記載の方法。

請求項68

前記テストステロンがヒト体温で前記親油性添加剤中に完全に溶解しない、請求項65に記載の方法。

請求項69

前記親油性添加剤が親油性界面活性剤である、請求項67に記載の方法。

請求項70

構造:(式中、Rは−C13H25または−C14H27Oであり、1つまたは両方のエステルが前記組成物中に存在する)を有するテストステロンエステルと、薬剤的に許容される担体とを含み、対象の群に単回投与されると、平均血清テストステロンCavg0−24hの約35%〜約70%の範囲内である平均血清テストステロンCavg12−24hを提供する、テストステロン療法で使用するための組成物。

請求項71

投与される前記総テストステロンエステル1日量が約420mg〜約1250mgである、性腺機能低下症の治療で使用するための請求項70に記載の組成物。

請求項72

前記組成物が、少なくとも84日の期間、少なくとも12人の対象の群中の各対象に連続して1日1回投与されると、前記群中の前記対象の50%以下が、1日あたり7時間を超えて300ng/dLを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有するようなものである、テストステロン療法で使用するための請求項70に記載の組成物。

請求項73

ヒト対象に約12時間開けて投与される24時間の期間内の2連続投与により、前記24時間の期間内の7時間以下に300ng/dLを下回る前記対象の血清テストステロン濃度を提供する、テストステロン療法で使用するための請求項70に記載の組成物。

請求項74

ヒト対象に約24時間あけて投与される48時間の期間内の2連続投与により、48時間の期間内の14時間を超えて300ng/dLを下回る前記対象の血清テストステロン濃度を提供する、テストステロン療法で使用するための請求項70に記載の組成物。

請求項75

前記組成物が、少なくとも84日の期間、少なくとも12人の対象の群中の各対象に連続して1日2回投与されると、前記群中の20%未満の対象が1日あたり3.5時間を超えて300ng/dL未満の血清テストステロン濃度を有するようなものである、テストステロン療法で使用するための請求項70に記載の組成物。

請求項76

前記投与が食事と一緒である、テストステロン療法で使用するための請求項70に記載の組成物。

請求項77

前記Rが−C13H25Oであり、性腺機能低下男性の群中の各対象に対する前記投与が、少なくとも84日の期間連続して1日1回である場合、前記投与が、投与される前記総テストステロンエステル1日量が約420mg〜850mgである場合、前記性腺機能低下男性の50%未満が1日あたり7時間を超えて300ng/dL未満の定常状態血清テストステロンを有するようなものである、テストステロン療法で使用するための請求項70に記載の組成物。

請求項78

Rが−C13H25Oであり、420mg〜850mgテストステロンエステルの1日量が少なくとも84日の期間、性腺機能低下男性の群中の各対象に連続して1日1回投与される場合、前記投与が、前記群中の前記性腺機能低下男性の少なくとも75%が約300ng/dL〜約1100ng/dLの血清テストステロンCavgを有し、以下の少なくとも1つを有するようなものである、テストステロン療法で使用するための請求項70に記載の組成物:前記群中の前記対象の少なくとも85%において1500ng/dL未満の血清テストステロンCmax;前記群中の前記対象の10%以下において約1800ng/dL〜約2500ng/dLの血清テストステロンCmax;および前記群中の前記対象の約5%以下において2500ng/dLを超える血清テストステロンCmax。

請求項79

前記薬剤的許容される担体が親油性添加剤を含む、テストステロン療法で使用するための請求項70に記載の組成物。

請求項80

前記親油性添加剤が前記総担体の少なくとも50重量%を含む、テストステロン療法で使用するための請求項79に記載の組成物。

請求項81

前記親油性添加剤が、親油性界面活性剤、トリグリセリド、トコフェロール、トコフェロール誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、テストステロン療法で使用するための請求項79に記載の組成物。

請求項82

前記テストステロンがヒト体温で前記親油性添加剤中に完全に溶解しない、テストステロン療法で使用するための請求項79に記載の組成物。

請求項83

前記親油性添加剤が親油性界面活性剤である、テストステロン療法で使用するための請求項79に記載の組成物。

技術分野

0001

本発明は、優良テストステロンエステルを含む医薬組成物および投与形態ならびに関連する方法に関する。したがって、本発明は、化学薬学医学および他の健康科学の分野を含む。

背景技術

0002

平均的なヒト男性は、概日パターンで1日あたり約4〜7ミリグラムテストステロン(T)を産生し、最大血清レベル早朝に達成され、最低レベルは夜に達成される。概して、年齢17〜54の正常な成人男性において、血清総Tは約300ng/dL〜約1100ng/dLであると認められ、この範囲は正常性機能範囲と称される。男性性腺機能低下症(血清総T<300ng/dL)は、主に高齢男性を侵す重篤な状態である。男性における性腺機能低下症の一般的な原因は、他の要因の中でも、性腺および/または下垂体視床下部調節系の不適切な機能または成長、ならびに/あるいは老化関与する生理学的異常であり得る。血清Tレベルを正常性腺機能範囲に回復することによって、特徴的に、性腺機能低下症または低テストステロンレベルに関連する臨床的異常の多くを修正する。

0003

現在のところ、Tのメチル類似体の形態の、ウンデカノエートエステルとしての経口修飾テストステロンであるテストステロンウンデカノエート(TU)が、テストステロン療法を必要とする患者に対する経口投与のために利用可能である。しかしながら、胆汁うっ滞肝臓紫斑病結節性再生性過形成、および原発性肝臓腫瘍をはじめとする肝損傷が、例えばメチルテストステロンの使用に関して報告されている。中鎖脂肪酸エステルのTエステルなどの低親油性(clogP<10)を有するテストステロンエステルは、血液中で長時間持続するテストステロンを送達することができず、その結果、不便な高投薬頻度レジメンとなるため、これらのエステルは特に有効ではない。テストステロンウンデカノエートを含む療法は、1回分の1日量を経口投与すると、準最適の短時間作用型血清Tプロフィールのために不十分な有益性を提供するようである。特に、そのようなテストステロンウンデカノエート投与血清Tレベルは、多くの場合、投薬期間の大部分(通常、24時間の期間中7時間超)、そしてそのような療法を受けている患者群の患者の大部分(すなわち、60%超)で性腺機能低下範囲内(300ng/dL未満)にとどまる。さらに、例えばさらに高いT等価物1日量、1日での頻回投与、および投与あたりさらに多くの投与単位などの実現困難な投薬レジメンは、患者コンプライアンスの問題をもたらし、経口テストステロンウンデカノエートを含むそのような療法の有効性に悪影響を及ぼす。

発明が解決しようとする課題

0004

本開示は、優良なテストステロンエステルを含む経口医薬組成物および投与形態、ならびに関連する方法に関する。本発明の1つの実施形態では、テストステロンを必要とするヒト対象に投与するための経口医薬組成物が提供される。組成物は、テストステロンエステルと薬剤的許容される担体とを含む。テストステロンエステルは、構造



(式中、Rは−C13H25または−C14H27Oである)を有し得る。エステルのうちの1つまたは両方が医薬組成物中に存在し得る。ヒト対象群に単回投与されると、組成物が平均血清テストステロンCavg t0−t24の約35%〜約70%の範囲内にある平均血清テストステロンCavg t12−t24を提供するように、組成物を処方する。

0005

別の実施形態では、テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含む、テストステロン療法を必要とする対象に投与するための経口医薬組成物が提供される。テストステロンエステルは、構造:



(式中、Rは−C13H25または−C14H27Oである)を有し得る。さらに、組成物は、T13またはT14テストステロンエステルの一方または両方を含み得る。さらに、約420mg〜約1250mgのテストステロンエステルの1日量を少なくとも12人の性腺機能低下男性の群中の各対象に少なくとも84日の期間投与すると、群中の対象の50%以下が、定常状態で1日あたり7時間を超えて300ng/dLを下回る血清テストステロン濃度を有するように、組成物を処方することができる。

0006

さらなる実施形態では、テストステロンエステルの経口投与のためのカプセル投与形態が提供される。カプセル投与形態は、約100mg〜約400mgの少なくとも1つのテストステロンエステルと親油性添加剤とを含み得る。テストステロンエステルは、構造:



(式中、Rは−C13H25または−C14H27Oである)を有し得、そして一方または両方のエステルが投与形態中に存在し得る。
カプセル投与形態は、テストステロンエステルが少なくとも1つの親油性添加剤中に約20℃にて完全に溶解しないように処方することができる。

0007

さらに別の実施形態では、テストステロンを必要とするヒト対象を治療する方法が提供される。この方法は、本明細書中で開示される経口医薬組成物またはカプセル投与形態を投与するステップを含み得る。

図面の簡単な説明

0008

いくつかのテストステロンエステルのオレイン酸中の溶解度のプロットである。
いくつかのテストステロンエステルのヒマシ油中の溶解度のプロットである。
様々なテストステロンエステルのモノ−、ジ−グリセリドグリセリルモノ−、ジ−リノレート)中の溶解度データのプロットを示す。
テストステロンエステルの経口投与後のCmaxおよびTmax正規化後Tmax血清テストステロン濃度(ng/dL)のプロットを示す。

実施例

0009

中鎖(C7〜C12)低親油性エステル(clogP<10)もテストステロンパルミテートなどのエステルの高親油性(clogP>11.5)も、有効かつ実際的な投薬レジメン(用量、投薬頻度、投与単位)により単回投与から、患者のほとんどがほとんどの時間、正常性腺機能を維持する持続性で安全かつ有効なTレベルを提供するために好適ではないことが見いだされている。したがって、13および14個の炭素原子を有するカルボン酸のテストステロンエステルの特有の用量が、これらのTエステルの組成物および投与形態を単回投与すると、テストステロンパルミテート(C16)と比較して適切なアンドロゲン生物活性、およびバイオアベイラビリティーを提供することができ、そしてテストステロンウンデカノエート(C11)と比較して患者において持続したTレベルを維持することができ、そして患者において複数回投与すると、性腺機能低下レベル(300ng/dL未満)へほとんどまたは全く逸脱することなく、ほとんどの時間、正常性腺機能範囲内のTレベルをもたらすことができることが初めて見いだされた。さらに、患者群に投与される場合に、それらの特有の1日量でこれらのリポバランスT13およびT14テストステロンエステルの組成物/投与形態は、性腺機能低下レベルへほとんどまたは全く逸脱することなく、患者の大部分について正常性腺機能範囲内の定常状態(投薬の少なくとも7日後)Tレベルをもたらす。

0010

中鎖、例えばT11およびT12(カイロミクロンから分配が速いので、血清Tレベル期間が短くなる)、ならびに長鎖、例えばT16エステル(適切なTレベルを得るためにはカイロミクロンからの分配が遅すぎる)の経口組成物とは異なり、T13およびT14エステルを使用する本発明の経口組成物および投薬量は、エステルの適切な経口バイオアベイラビリティー、カイロミクロン、特に動力学とあわせた食後のカイロミクロン中またはカイロミクロンからのエステル分配の適切な速度および程度のために必要な特性を提供することが見いだされた。結果は、Tエステルを単回経口投与すると、ほとんどの患者においてほとんどの時間、300ng/dLを超えるレベルで所望の有効正常性腺機能範囲内の平均血清T Cavg t12−t24を提供することによって、持続的臨床有効性が観察される。

0011

さらに、T13およびT14テストステロンエステルの各々は、(少なくとも例えば12人の性腺機能低下男性の)群中の各対象に少なくとも84日の期間、毎日投与すると、群中の性腺機能低下男性の少なくとも75%において300ng/dL〜1100ng/dLの血清テストステロンCavgと、以下の少なくとも1つを提供する、独特の1日量範囲を有することが判明した:
・対象の50%以下において24時間中7時間以下で300ng/dL未満の定常状態血清T濃度
・対象のほとんどにおいて24時間で投薬後少なくとも12〜24時間、300ng/dLを超える定常状態血清T濃度
・50%以下の対象において、24時間の期間中7時間以下で300ng/dL未満、対象のほとんどにおい24時間の期間中投薬後少なくとも12〜24時間で300ng/dLの定常状態血清T濃度血清Tレベル
・群中の対象の少なくとも85%で1500ng/dL未満の血清テストステロンCmax
・群中対象の5%以下で約1800ng/dL〜約2500ng/dLの血清テストステロンCmax
・群中の対象の約1%以下で2500ng/dLを超える血清テストステロンCmax。

0012

加えて、独自のT13およびT14テストステロンエステル各々の組成物は、1日量の単回投与により、24時間の期間中7時間以下で300ng/dL未満の定常状態血清T濃度を提供する、異なる1日量範囲を有することが判明した。独自のT13およびT14テストステロンエステル各々の組成物は、1日量の単回投与により、更に長時間持続する血清T濃度を提供する独自の1日量範囲を有する。

0013

当該分野における教示に基づいた予想に反して、T13およびT14テストステロンエステルはテストステロンエステル経口組成物について通常望ましい脂質溶媒図1〜3から明らかなとおり)のほとんどにおいて、予想外の低い溶解度を有することが判明した。その独自の有効1日量範囲を前提として、患者にやさしい投与形態および投薬レジメンにつながる組成物を設計するという課題が提示される。1日での投薬頻度が低い、および/または投与あたりの投与単位数が少ない患者にやさしいレジメンで、投薬期間の大部分で300ng/dLを超えるレベルにて患者のほとんどにおいて血清Tレベルが持続されるように、単回経口投与により所望の有効な正常性腺機能範囲内の平均血清T Cavg t12−t24を提供するために、本発明のT13およびT14テストステロンエステルの経口組成物は周囲条件下またはヒト体温で可溶化されるかまたは溶液である必要はない(例えば、30℃以上、または30℃〜40℃など)ことが判明した。

0014

したがって、本発明の組成物または投与形態中にT13またはT14テストステロンエステル用量の有意な溶解されないかまたは可溶化されないフラクションを有することにより、1服あたり扱いやすい投与単位で適切な生物学的に利用可能なテストステロンレベル回復を可能にする組成物/投与形態中適切な薬物負荷で実際的な投薬レジメンを達成することができ、したがって、便利、安全(例えば1500ng/dL以下のCmax)、有効(例えば300ng/dL〜1100ng/dLの正常性腺機能範囲内の平均Cavg t0−t24)そして長時間持続性(例えば、単回投与により300ng/dLを超える平均血清T Cavg t12−t24)である性腺機能低下症の治療のための経口療法を達成することができる。

0015

本発明のテストステロンエステル組成物、投与形態および関連する使用方法を開示し、記載する前に、本発明は本明細書中に開示された特定の工程段階および物質に限定されるものではなく、関連分野で通常の技術を有する者には理解されるように、それらの等価物に及ぶことが理解されるべきである。本明細書中で用いられる技術用語は、特定の実施形態を説明する目的のためだけに使用され、限定することを意図しないと理解されるべきである。

0016

単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈上、別段の記載がない限り、複数の指示対象包含することに注意すべきである。したがって、例えば、「賦形剤(a excipient)」についての言及は、1以上のそのような賦形剤に対する言及を包含し、そして「担体(the carrier)」に対する言及は、1以上のそのような担体に対する言及を包含する。

0017

定義
当該技術分野で知られているように、「テストステロンエステル」という語は、概して、構造:



を有する化合物を指す。

0018

本明細書中で用いられる場合、「T13テストステロンエステル」または「T13エステル」または「T13」という語は交換可能に用いることができ、前記構造(式中、−Rは−C13H25Oである)を有するテストステロンエステル、すなわちテストステロントリデコエートを指す。同様に、「T14テストステロンエステル」または「T14エステル」または「T14」という語は交換可能に用いることができ、前記構造(式中、Rは−C14H27Oである)を有するテストステロンエステル、すなわちテストステロンテトラデコエートを指す。

0019

本明細書中で用いられる場合、「治療」という語は、テストステロンエステル(T13エステルおよび/またはT14エステル)を含む医薬組成物および投与形態の投与と組み合わせて使用される場合、無症候性または症候性のいずれかである対象に対する投与形態(例えばカプセル投与形態)および薬剤的に許容される組成物の投与を指す。換言すれば、「治療」は、both対象において存在する状態と関連する症状を軽減または排除することができるか、あるいは予防的治療、すなわち、対象における症状の発生を予防することであり得る。そのような予防的治療は、状態の予防と称することもできる。

0020

本明細書中で用いられる場合、「処方」および「組成物」という語は交換可能に用いられ、2以上の化合物、元素、または分子の混合物を指す。いくつかの態様において、「処方」および「組成物」という語は、1以上の活性剤と担体または他の賦形剤との混合物を指すために用いることができる。さらに、「投与形態」という語は、対象に投与するための様式で提供される1以上の処方または組成物を包含し得る。前記用語のいずれも「経口」という語で修飾される場合、そのような語は、対象に対する経口投与のために処方され、意図される組成物、処方、または投与形態を指す。

0021

本明細書中で用いられる場合、「脂肪酸」という語は、飽和または不飽和、共役または非共役のいずれかの長い脂肪族尾部(鎖)を有する非イオン化カルボン酸を指す。

0022

特に記載しない限り、C8〜C22脂肪酸グリセリドという語は、中〜長鎖(C8〜C22)脂肪酸のモノエステルジエステルの混合物を指す。

0023

本明細書中で用いられる場合、「凝固剤」または「凝固添加剤」という語は、交換可能に用いられ、20℃で固体物理状態である薬剤的に許容される添加剤を指す。同様に、「固体親油性添加剤」は、20℃で固体の物理状態である、および/または組成物もしくは投与形態を固体もしくは半固体などの非液体にする、親油性化合物もしくは成分を指す。本明細書中で用いられる場合、「可溶化されない」という語は、担体、添加剤組成物および/またはカプセルフィル、投与形態中のT13またはT14テストステロンエステルの状態を説明するために使用される場合、主に非結晶性T13またはT14テストステロンエステルである、ある非液体状態の存在を指す。

0024

本明細書中で用いられる場合、「完全に溶解されない」という語は、本発明の担体(例えば、親油性添加剤、親水性添加剤もしくはそれらの組み合わせ)、組成物または投与形態中のT13またはT14テストステロンエステルの状態を説明するために用いられる場合、主に結晶性および/または非結晶性T13またはT14テストステロンエステルとしての、非液体状態T13またはT14テストステロンエステルの存在を指す。

0025

結晶性および/または非結晶性状態は、ホットステージ顕微鏡下で、約20℃〜約75℃の温度にわたり;約20℃の温度;約25℃;周囲の室温;ヒト体温(例えば約37℃);30℃;30℃超;または約30〜40℃を含む30℃超で観察した場合に、視覚的に評価することができると理解される。結晶性状態は、組成物または経口投与形態示差走査熱量分析、または当該技術分野で公知の等価物に供する場合、結晶性T13またはT14テストステロンエステル溶融関連ピーク(約60〜約75℃)の存在によって評価することができることも理解される。

0026

本明細書中で用いられる場合、「可溶性」という語は、所与溶媒中に溶解するその能力に関する薬物(例えば、T13〜T14テストステロンエステル)の基準または特徴としてである。組成物の特定の成分中、または本発明の組成物中のT13またはT14テストステロンエステルの溶解度は、約25℃または約37℃などの特定の温度で溶解して視覚的に透明な溶液を形成するT13またはT14テストステロンエステルの量を指す。

0027

本明細書中で用いられる場合、「親油性」という語は、水中に自由に溶解しない化合物を指し、そして「親油性界面活性剤」という語は、約10以下のHLB値を有する界面活性剤を指す。反対に、「親水性」という語は、水中に可溶性である化合物を指し、そして「親水性界面活性剤」という語は、約10を超えるHLB値を有する界面活性剤を指す。

0028

本明細書中で用いられる場合、「カプセルフィル」という語は、カプセル投与形態中に配置される組成物を指す。

0029

本明細書中で用いられる場合、「対象」は、本発明の薬物組成物または方法の投与から恩恵を受け得る哺乳類を指す。対象の例としてはヒトが挙げられる。1つの態様では、対象はヒト男性であり得る。別の実施形態では、対象は性腺機能低下男性であり得る。本明細書中で用いられる場合、男性ヒト対象(性腺機能低下男性)におけるにおけるテストステロン欠乏症または性腺機能低下症は、平均的なベースライン血漿テストステロン濃度(T−Cavg−B)が約300ng/dL以下である状態を指す。しかしながら、場合によっては、男性ヒト対象におけるテストステロン欠乏症または性腺機能低下症は、平均的なベースライン血漿テストステロン濃度が約400ng/dL以下である状態を指す。

0030

本明細書中で用いられる場合、「応答者」は、外因的経口T13またはT14テストステロンエステル治療または療法に対して反応する対象である。「応答者分析」は、テストステロン療法の恩恵を得るとみなされる対象群におけるテストステロンエステル(T13およびT14)療法の有効性の評価である。

0031

本明細書中で用いられる場合、「群」または「対象の群」は、本明細書中で開示される組成物、すなわちT13およびT14テストステロンエステル含有組成物の外因的経口投与を受け、それに対して反応する、少なくとも12人のヒト男性対象集合を指す。1つの態様では、群は少なくとも100人または少なくとも300人の男性対象を含み得る。別の態様では、群は少なくとも1000人の男性対象を含み得る。別の実施形態では、対象は性腺機能低下対象であり得る。

0032

「経口投与」という語は、投与形態を嚥下咀嚼または舐めることによって活性剤を投与できる任意の投与方法を指す。本発明の組成物は、経口摂取前に食物または飲料と混合することができる。

0033

本明細書中で用いられる場合、「投薬レジメン」または「レジメン」、例えば「初期投薬レジメン」または「開始用量」または「維持投薬レジメン」は、本発明の組成物の用量を、どのように、いつ、どれくらいの量、そしてどれくらいの期間、対象に投与できるかを意味する。例えば、性腺機能低下男性対象の初期または開始用量レジメンは、30日間毎日繰り返して、約20〜55gの脂肪含量を有する食事とともに2分割用量で少なくとも12時間あけて(例えば、朝食とともに1回、そして夕食とともに1回)投与される600mgの総1日量を提供することができる。

0034

本明細書中で用いられる場合、「1日量」は、24時間の期間にわたって対象に投与される活性剤(例えば、T13またはT14テストステロンエステル)の量を指す。1日量は、24時間の間に2回以上投与することができる。1つの実施形態では、1日量は24時間で2回投与を提供する。これを考慮して、「初期用量」または初期1日量」は、投薬レジメンの初期レジメンまたは期間中に投与される用量を指す。

0035

本明細書中で用いられる場合、「非液体」は、本明細書中で開示される組成物の状態について言及するために使用される場合、半固体または固体であるなどの組成物の物理状態を指す。

0036

本明細書中で用いられる場合、「固体」および「半固体」は、標準的温度および圧力で自身の重量を支え、適切な粘度または構造を有して自由に流動しない組成物の物理状態を指す。半固体物質は、加圧下で容器の形状と一致し得る。

0037

本明細書中で用いられる場合、「滴定」または「用量滴定」または「用量調節」は、交換可能に用いられ、典型的には外因的な投与されるテストステロンウンデカノエートに対する対象の応答に基づいた、対象に投与されるテストステロンエステル(T13またはT14)の総1日量の増加または減少を指す。用量は、定常状態が達成された後の血清テストステロン濃度の測定値に基づいて増加または減少させることができる。

0038

本明細書中で用いられる場合、「定常状態」は、投薬レジメンを開始してから少なくとも連続7日後(典型的には少なくとも15日後に達成)、所与の用量で投与されるT13および/またはT14テストステロンエステルの連続投薬レジメン(例えば、1日1回、1日2回など)により安定な血清総テストステロンレベルが達成されることを指す。特に明記しない限り、本明細書中で記載される定常状態値は、用量滴定が必要とされない状況を包含する、最終用量滴定後に達成される定常状態(すなわち、さらなる滴定は必要とされない)を指す。同様に、本明細書中で用いられる場合、テストステロンの「定常状態血清濃度(Css、Css)」または「平均定常状態血清濃度(平均Css)」は、投薬レジメンを開始してから少なくとも連続7日後(典型的には少なくとも15日後に達成)、所与の用量で投与されるT13および/またはT14テストステロンエステルの連続投薬レジメン(例えば、1日1回、1日2回など)に反応してそれぞれ対象または対象の群において安定な血清総テストステロン濃度が達成されることを意味する。用量調節(投与されるT13および/またはT14エステルの総1日量における増加または減少)が治療中に用量滴定の一部としておこなわれる場合、平均Cssは、投与される用量における変化の開始後少なくとも約7日で達成されることがさらに留意すべきである。

0039

本明細書中で用いられる場合、「放出」および「放出速度」という語は、交換可能に用いられて、限定されるものではないが、薬物を含む物質の、インビトロまたはインビボのいずれかで水性媒体などの周囲環境中への投与形態からの排出または遊離を意味する。

0040

本明細書中で用いられる場合、薬物の「有効量」または「治療有効量」は、無毒であるが、その薬物が有効であることが知られている状態の治療で治療結果を達成するために十分な薬物の量を意味する。様々な生物学的因子が、その意図される役割を果たす物質の能力に影響を及ぼす可能性があると理解される。したがって、「有効量」または「治療有効量」は、ある場合には、そのような生物学的因子に依存する可能性がある。さらに、治療効果の達成は、医師または他の資格のある医療関係者が当該技術分野で公知の評価を使用して測定することができるが、個人差や治療に対する反応は、治療効果の達成を多少主観的判断にする可能性があることが認められる。有効量の測定は、充分に薬学および医学の分野での通常の技術範囲内である。例えば、参照により本明細書中で援用される、Meiner and Tonascia, “Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis,” Monographs in Epidemiology and Biostatistics, Vol. 8 (1986)を参照のこと。

0041

本明細書中で用いられる場合、「遅延放出」という語は、組成物の固有性質または組成物もしくは経口投与形態を取り囲み得るコーティングのいずれかに起因して時間的に遅れた方法で、組成物または経口投与形態からT13またはT14テストステロンエステルの水溶液中への放出を指す。伝統的なゼラチンまたは非ゼラチン非腸溶カプセルシェルは単独で遅延放出機序を構成しない。1つの実施形態において、遅延放出は、組成物が水溶液と接触した後、最初の15分以内にT13またはT14テストステロンエステルの約20%以下が放出されるようなものである。

0042

「血清テストステロンレベル」、「血清Tレベル」、「血清テストステロン濃度」、「血漿テストステロン濃度」、「血液中のテストステロン濃度」、および「血清テストステロン濃度」という語は、交換可能に用いられ、遊離および結合型テストステロン濃度を含む生物学的に利用可能なテストステロンの合計である、「総」テストステロン濃度を指す。特に記載しない限り、これらの値は、対象におけるベースライン血清テストステロンレベルについて調節または補正していない、「観察された」テストステロン濃度である。生物学的分析尺度と同様に、一貫性向上のために、初期血清テストステロンレベルを測定するために用いられる方法は、対象の臨床試験およびテストステロン療法の間の血清テストステロンレベルをモニタリングし、再測定するために使用される方法と一致しなければならない。特に明記しない限り、「テストステロン濃度」は、血清総テストステロン濃度を指す。

0043

本明細書中で用いられる場合、平均血清テストステロン濃度は、当該技術分野で公知の方法および実務を用いて測定することができる。例えば、ヒト男性の平均ベースライン血漿テストステロン濃度は、互いに合理的に間隔を開けた、例えば約1時間〜約168時間あけた、少なくとも2つの連続した時点で測定される総血漿テストステロン濃度の算術平均である。特定の場合では、血漿テストステロン濃度は、約12時間〜約48時間離れた少なくとも2つの連続した時点で測定することができる。別の特定の方法では、ヒト男性の血漿テストステロン濃度は、午前中5時くらいから11時くらいの間の時間で測定することができる。さらに、血漿テストステロン濃度は、当該技術分野で利用可能な標準的分析手順および方法、例えば、自動化または手作業免疫学的検定法液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析(LC−MSMS)などによって測定することができる。

0044

本明細書中で用いられる場合、AUCt1−t2という語は、時間「t1から時間t2」まで分析物について決定された血漿時間グラフ曲線下の面積である。ここで、t1およびt2は投薬後の時間(時)である。例えば、t1は1時間であり得、t2は2時間であり得る。

0045

本明細書中で用いられる場合、「Cavg」、「Cave」、または「C−平均」という語は、交換可能に用いられ、AUCt1−t2平均AUCを時間(|t1−t2|)で割ったものとして決定される。例えば、Cavg t0−t8は、AUC t0−t8値を8で割ることによって決定される、投薬後t1=0からt2=8時間までの8時間の期間にわたる平均血漿濃度である。同様に、Cavg t0−t12は、12(t1=0−t2=12)でAUCt0−t12値を割ることによって決定される、投薬後12時間の期間にわたる平均血漿濃度である。同様に、Cavg t12−t24は、12(t1=12−t2=24)でAUCt12−t24値を割ることによって決定される投薬後12時間の期間にわたる平均血漿濃度であり、Cavg−t24は、24(t1=0−t2=24)でAUCt0−t24値を割ることによって決定される、投薬後24時間の期間にわたる平均血漿濃度である、など。特に明記しない限り、全てのCavg値はCavg−t24であるとみなされ、特に明記しない限り、全ての時間値は時間(h)で表される。例えば、Cavg t0−t24という語は投薬後の時間ゼロ(0)から24時間までのCavgを意味する。

0046

本明細書中で用いられる場合、「Ct」は、本発明の投薬量の投与前または投与後の時間「t」でのテストステロンの血清濃度を指す。時間「t」は、特別の定めのない限り、概して時間で表される。例えば、「C(−2〜0)」のCtは、試験される対象へ投薬量を投与する約2時間前から直前までの時間で集められたサンプルで測定される血清テストステロン濃度を指す。同様に、「C(2〜4)」のCtは、試験される対象への投薬量の投与後約2時間から約4時間までの時間で集められたサンプルで測定される血清テストステロン濃度を指す。

0047

本明細書中で用いられる場合、「SIF」すなわち「人工腸液(simulated intestinal fluid)」は、USPによる「腸液人工TS」を指す。1つの実施形態において、SIFは酵素を含まない。別の実施形態では、SIFは、ホスファチジルコリンと約2mM〜20mM胆汁塩とを含む栄養補給(fed)または絶食人工腸水溶液であり得る。

0048

本明細書中で用いられる場合、「SGF」すなわち「人工胃液」は、USPによる「胃液、人工TS」を指す。1つの実施形態において、SGFは酵素ペプシンを含まない。別の実施形態では、SGFは、簡単な0.1NのHCl水中溶液であってもよい。

0049

本明細書中で用いられる場合、「1単位」は、対象の投薬を記載するために使用される場合、単回投与形態である投与形態、例えば1つの錠剤、カプセルなどをさす。それに対して、「複数単位」は、対象の投薬を記載するために用いられる場合、2以上の投与形態、例えば2つの錠剤、3つのカプセルなどを含む投与量を指す。複数単位の投与形態は概して同じ種類の投与形態(すなわち、錠剤またはカプセル)であるが、同じ投与形態種類である必要はないことは注目に値する。

0050

本明細書中で用いられる場合、特定の化合物または組成物を「含まない」または「実質的に含まない」とは、言及される化合物または組成物の別に追加された部分が存在しないことを意味する。含まない、または実質的に含まないとは、1以上の構成要素の成分または不純物として存在し得る、1重量%以下(組成物総重量基準で)の1以上の言及される化合物の存在を含み得る。

0051

本明細書中で用いられる場合、「約」という語は、所与の値が端点の「少し上」または「少し下」であり得るとすることによって、数値範囲端点に柔軟性を与えるために用いられる。本明細書中で用いられる場合、複数の項目構造要素組成要素、および/または材料を便宜のために共通のリストで提示してもよい。しかしながら、これらのリストは、リストの各構成要素が個々に別個かつ独自の構成要素として特定されるように解釈されるべきである。したがって、そのようなリストの個々の構成要素は、反対の表示がない共通の群におけるそれらの提示のみに基づいて、同じリストの他の構成要素と事実上同等であると解釈されるべきではない。

0052

本明細書中で用いられる場合、複数の項目、構造要素、組成要素、および/または材料を便宜のために共通のリストで提示してもよい。しかしながら、これらのリストは、リストの各構成要素が個々に別個かつ独自の構成要素として特定されるように解釈されるべきである。したがって、そのようなリストの個々の構成要素は、反対の表示がない共通の群におけるそれらの提示のみに基づいて、同じリストの他の構成要素と事実上同等であると解釈されるべきではない。

0053

濃度、量、レベルおよび他の数値データは、本明細書中では範囲形式表現または提示することができる。そのような範囲形式は単に簡便のために使用され、したがって、範囲の限界として明確に記載された数値だけでなく、その範囲内に含まれる個々の数値または部分範囲または小数単位のすべてを、各数値および部分範囲が明確に記載されているかのように含むように柔軟に理解されるべきである。実例として、「約1〜約5」の数値範囲は、約1〜約5の明確に記載された値だけでなく、表示された範囲内の個々の値および部分範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、2、3、および4などの個々の値、ならびに1〜3、2〜4、および3〜5などの部分範囲、ならびに1、2、3、4、および5単独がこの数値範囲に含まれる。この同じ原則は、最小値または最大値として1つだけの数値を列挙する範囲に当てはまる。さらに、そのような解釈は、範囲の幅または特徴が記載されているかに関係なく当てはまるべきである。
本発明

0054

本発明の好ましい実施形態について詳細に言及する。本発明を好ましい実施形態に関連して記載するが、本発明を好ましい実施形態に限定することは意図されないと理解される。それとは反対に、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の主旨および範囲内に含まれ得る代替物、変形、修飾、および等価物が対象とされ得ることが意図される。

0055

上述の背景を考慮して、本発明者らは、そのような治療を必要とする患者においてテストステロンレベルを回復するための効率的かつ患者にやさしい経口送達手段の必要性を確認した。特に、大部分の患者において投薬後さらに長時間ほとんどの患者において300ng/dLを超える有効な正常性腺機能範囲まで血清Tレベルを回復することができる組成物、投与形態および関連する方法が見いだされた。さらに、本明細書中で開示される組成物、投与形態および関連する方法はこれらの望ましい結果を達成することができ、その一方で、依然として実際的なT等価物1日量、1日での低頻回投与、そして1回の投与あたり少ない投与単位数などの患者にやさしいレジメンを提供する。

0056

リンパ系吸収を促進するためには、高親油性の薬物が好ましいと概して考えられる。異なるテストステロンエステルの親油性は、実験により決定(LogP)またはソフトウェアプログラムを用いて算出(cLogP)されるそのオクタノール水分配係数に関して表される。テストステロンの直鎖エステルについて、親油性は、下表で示されるように、エステル部分炭素鎖長の増加とともに増加する:

0057

0058

T13およびT14テストステロンエステルは、単独または他のテストステロンエステルと組み合わせて用いられる場合に独自にリポバランス化され、低親油性中鎖脂肪酸エステルおよび高親油性長鎖脂肪酸エステルよりも高く、かつ治療上安全なテストステロン濃度を独自に提供できることが見いだされた。T13またはT14テストステロンエステル由来のテストステロンは、男性性腺機能低下症および/または性的障害の1日1回経口テストステロン補充療法を可能にすることができる。それに対して、「非リポバランス」テストステロンエステル(T5−T12およびT15−T16)は、1日1回より多い投与を必要とし、それらの投与は有意に高いテストステロン等価物1日量であり、これは対象に対して危険で有害な悪影響を引き起こし得る。

0059

さらに、5を超えるLogPを有し、少なくとも50mg/mLの油溶解度を有するプロドラッグ(例えば、テストステロンエステル)のすべてが、更に長時間持続する活性のためのTエステルの有効な送達に好適であるとは限らないことが見いだされた。T13およびT14テストステロンエステルは、所望のバイオアベイラビリティーおよびPKパラメータを提供するために、1以上の親油性界面活性剤および1以上の親水性界面活性剤を含む混合物中に溶解させる必要はないことも見いだされた。さらに、T13およびT14テストステロンエステルは、部分的に活性構成要素の可溶化に寄与する送達系の成分(例えば、親油性もしくは親水性界面活性剤、またはそれらの混合物)中に30℃以上で「可溶化されていない」ままであり得る。

0060

さらに、親水性界面活性剤(HS)は、本発明におけるような組成物およびその投与形態中の任意の成分であり得、単回経口投与により、患者の大部分において、患者にやさしいレジメン(すなわち、実際的なT等価物1日量、1日での低頻回投与、および1回の投与あたり少ない投与単位)で、投薬期間の大部分で300ng/dLを超えるレベルで血清Tレベルが持続されるような、所望の有効な正常性腺機能範囲内の血清T Cavg t12−t24を達成することが判明した。

0061

この点を考慮して、本発明の1つの実施形態において、テストステロンを必要とする対象に投与するための経口医薬組成物が提供される。組成物は、テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含む。テストステロンエステルは、構造:



(式中、Rは−C13H25または−C14H27Oである)を有し得る。エステルのうちの1つまたは両方が医薬組成物中に存在し得る。組成物は、ヒト対象群に単回投与されると、その組成物が平均血清テストステロンCavg t0−t24の約35%〜約70%の範囲内である平均血清テストステロンCavg t12−t24を提供するように処方される。

0062

別の実施形態では、テストステロン療法を必要とする対象に投与するための経口医薬組成物であって、テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含む経口医薬組成物が提供される。テストステロンエステルは、構造:



(式中、Rは−C13H25または−C14H27Oである)を有し得る。さらに、組成物はエステルのうちの1つまたは両方を含み得る。さらに、組成物は、少なくとも84日の期間、少なくとも12人の性腺機能低下男性の群中の各対象に約420mg〜約1250mgのテストステロンエステルの1日量を投与すると、群中の対象の50%以下が定常状態にて1日あたり7時間以下で300ng/dLを下回る血清テストステロン濃度を有するように処方することができる。「1日あたりX時間を超えて300ng/dLを下回る血清テストステロン濃度」という表現が使用される実施形態では、X時間(例えば、7時間または3.5時間)は連続している可能性があるが、連続している必要はないことに留意する。

0063

別の実施形態では、テストステロン療法を必要とする対象に投与するための経口医薬組成物であって、テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含む経口医薬組成物が提供される。テストステロンエステルは、構造:



(式中、Rは−C13H25または−C14H27Oである)を有し得る。さらに、組成物はエステルのうちの1つまたは両方を含む。さらに、組成物は、少なくとも12人の対象の群中の各対象に、少なくとも84日の期間、1日2回投与されると、対象の20%未満が1日につき3.5時間を超えて300ng/dL未満の血清テストステロン濃度を有するように処方することができる。

0064

別の実施形態では、テストステロン療法を必要とする対象に投与するための経口医薬組成物であって、テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含む経口医薬組成物が提供される。テストステロンエステルは、構造:



(式中、Rは−C13H25または−C14H27Oである)を有し得る。さらに、組成物はエステルのうちの1つまたは両方を含み得る。さらに、組成物は、約12時間あけてヒト対象に投与される、24時間の期間内の2連続投与により、24時間の期間内の7時間以下で300ng/dLを下回る、対象の血清テストステロン濃度を提供するように処方することができる。

0065

別の実施形態では、テストステロン療法を必要とする対象に投与するための経口医薬組成物であって、テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含む経口医薬組成物が提供される。テストステロンエステルは、構造:



(式中、Rは−C13H25Oまたは−C14H27Oである)を有し得る。さらに、組成物はエステルのうちの1つまたは両方を含み得る。さらに、組成物は、約24時間あけてヒト対象に投与される48時間の期間内の2連続投与により、48時間の期間内の14時間以下で300ng/dLを下回る対象の血清テストステロン濃度を提供するように処方することができる。

0066

さらなる実施形態では、テストステロンエステルの経口投与のためのカプセル投与形態が提供される。カプセル投与形態は、約100mg〜約400mgの少なくとも1つのテストステロンエステルおよび親油性添加剤を含みえる。テストステロンエステルは、構造:



(式中、Rは−C13H25または−C14H27Oである)を有し得、そして一方または両方のエステルが投与形態中に存在し得る。
カプセル投与形態は、テストステロンエステルが少なくとも1つの親油性添加剤中に約20℃にて完全に溶解しないように処方することができる。

0067

さらなる実施形態では、テストステロンエステルの経口投与のためのカプセル投与形態が提供される。カプセル投与形態は、約100mg〜約400mgの少なくとも1つのテストステロンエステルおよび親油性添加剤を含み得る。テストステロンエステルは、構造:



(式中、Rは−C13H25または−C14H27Oである)を有し得、そして一方または両方のエステルが投与形態中に存在し得る。
カプセル投与形態は、約12時間あけてヒト対象に投与される24時間の期間内の2連続投与により、24時間の期間内の7時間以下で300ng/dLを下回る、対象の血清テストステロン濃度を提供するように、処方することができる。

0068

さらなる実施形態では、テストステロンエステルの経口投与のためのカプセル投与形態が提供される。カプセル投与形態は、約100mg〜約400mgの少なくとも1つのテストステロンエステルおよび親油性添加剤を含み得る。テストステロンエステルは、構造:



(式中、Rは−C13H25または−C14H27Oである)を有し得、そして一方または両方のエステルが投与形態中に存在し得る。
カプセル投与形態は、約24時間あけて投与される48時間の期間内の2連続投与により、ヒト対象が、48時間の期間内の14時間以下で300ng/dLを下回る対象の血清テストステロン濃度を提供するように処方することができる。

0069

さらに別の実施形態では、テストステロンを必要とするヒト対象を治療する方法が提供される。方法は、本明細書中で開示される経口医薬組成物またはカプセル投与形態のいずれかを投与するステップを含み得る。

0070

経口医薬組成物で使用できる組成成分に関する考察は、明示的に別段の定めをした場合を除き、本明細書中で開示される投与形態の実施形態(例えば、カプセル投与形態)および関連する方法にも等しく適用可能であることは注目に値する。経口医薬組成物で使用できる組成成分に関連する考察は、明示的に別段の定めをした場合を除き、本明細書中で開示される錠剤投与形態実施形態および関連する方法にも等しく適用可能であることも注目に値する。したがって、例えば、本明細書中で開示される経口医薬組成物で使用するための親油性添加剤の使用に関する教示も、本明細書中で記載されるカプセルまたは錠剤投与形態に等しく適用可能であり、逆もまた同様である。

0071

本発明に含まれる主なテストステロンエステルは、構造:



を有し、式中、Rは−C13H25O(T13テストステロンエステル)または−C14H27O(T14テストステロンエステル)である。組成物およびカプセル投与形態は、1つまたは両方のエステルを含み得る。経口医薬組成物または投与形態中のテストステロンエステルの正確な量は、本明細書中に含まれる特定のテストステロンエステルまたはテストステロンエステルの混合物に応じてさまざまであり得る。経口投薬組成物がカプセルまたは錠剤投与形態などの経口投与形態として処方される場合、投与形態は、約100mg〜約1250mgのT13テストステロンエステルまたはT14テストステロンエステルを含み得る。特定の実施形態において、経口投薬量組成物がカプセルなどの経口投与形態として処方される場合、その投与形態は約100mg〜約1250mgのT13テストステロンエステルまたはT14テストステロンエステルを含み得る。1つの実施形態において、エステルがT13テストステロンエステルである場合、エステルの1日量は約480mg〜約850mgであり得る。別の実施形態では、エステルがT14テストステロンエステルである場合、エステルの1日量は約525mg〜約1250mgであり得る。1つの実施形態において、テストステロンエステルは経口医薬組成物またはカプセル投与形態の約0.5%〜50重量%を構成し得る。別の実施形態では、テストステロンエステルは、経口医薬組成物または投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)の約5%〜50%、または10〜50%もしくは15〜50%もしくは10〜35%もしくは10〜30%もしくは10〜25%もしくは15〜25%もしくは15〜30%もしくは20〜30%もしくは20〜25%、またはさらに詳細には、約35%、約30%、約25%、約20%、約18%、約16%、約15%、約12%、もしくは約10%(組成物の重量基準)を構成し得る。

0072

本明細書中で記載される組成物および投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は、当該技術分野で公知の様々な薬剤的に許容される担体を含み得る。医薬担体の成分として含まれ得る成分の非限定例としては、親油性界面活性剤、親水性界面活性剤、トリグリセリド、脂肪酸、または脂肪酸グリセリド、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

0073

ある実施形態では、組成物の薬剤的に許容される担体は親油性添加剤を含み得る。ある実施形態では、親油性添加剤は薬剤的に許容される担体の少なくとも約50重量%を構成し得る。親油性添加剤の非限定例は、親油性界面活性剤、トリグリセリド、トコフェロールトコフェロール誘導体およびそれらの組み合わせを包含し得る。1つの実施形態では、親油性添加剤は脂肪酸または脂肪酸グリセリドを含み得る。別の実施形態では、親油性添加剤は脂肪酸グリセリドを含み得、そして脂肪酸グリセリドはモノグリセリドジグリセリド、またはそれらの混合物であり得る。本発明の経口医薬組成物および投与形態で使用できる脂肪酸グリセリドの非限定例としては、トウモロコシ油ケシ油ベニバナ油ヒマワリ油ルリヂサ種子油ペパーミント油ココナツ油、パーム核油、ヒマシ油、およびそれらの混合物などの源由来のモノグリセリドおよび/またはジグリセリドが挙げられる。1つの実施形態において、医薬組成物またはその投与形態は50重量%以下のトリグリセリドを含む。特定の実施形態において、医薬組成物またはその投与形態は、50重量%未満のヒマシ油を含む。別の実施形態では、組成物は10重量%以下のトリグリセリドを含む。さらなる実施形態において、組成物は5重量%以下のトリグリセリドを含む。さらに別の実施形態において、組成物は約3重量%以下のトリグリセリドを含む。さらに別の実施形態では、組成物は約1重量%以下のトリグリセリドを含む。別の実施形態では、組成物はトリグリセリドを含まないかまたは実質的に含まない。別の実施形態では、組成物および投与形態はフィトステロールおよびフィトステロール脂肪酸エステルを含まない。

0074

別の実施形態では、親油性添加剤は親油性界面活性剤を含み得る。本明細書中で用いられる場合、界面活性剤は、10以下のHLB値を有する場合に親油性界面活性剤であると見なされる。限定されるものではないが、グリセリルモノリノレートのような脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド(例えば、Maisine(登録商標)35−1)、カプリル酸カプリン酸のモノグリセリドおよびジグリセリド(例えば、Capmul(登録商標)MCM)、グリセリルモノオレエートアルコールまたはポリアルコールと様々な天然および/または水素化油、例えばPEG−5水素化ヒマシ油、PEG−7水素化ヒマシ油、PEG−9水素化ヒマシ油、PEG−6コーン油(例えば、Labrafil(登録商標)M2125CS)、PEG−6アーモンド油(例えば、Labrafil(登録商標)M1966CS)、PEG−6杏仁油(例えば、Labrafil(登録商標)M1944CS)、PEG−6オリーブ油(例えば、Labrafil(登録商標)M1980CS)、PEG−6ピーナッツ油(例えば、Labrafil(登録商標)M1969CS)、PEG−6水素化パーム核油(例えば、Labrafil(登録商標)M2130BS)、PEG−6パーム核油(例えば、Labrafil(登録商標)M2130CS)、PEG−6トリオレイン(例えば、Labrafil(登録商標)M2735CS)、PEG−8コーン油(例えば、Labrafil(登録商標)WL2609BS)、PEG−20コーングリセリド(例えば、Crovol(登録商標)M40)、PEG−20アーモンドグリセリド(例えば、Crovol(登録商標)A40)、親油性ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー(例えば、Pluronic(登録商標)L92、L101、L121など)との反応混合物プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールモノラウレート(例えば、LauroglycolFCC)、プロピレングリコールシノレート(例えば、Propymuls)、プロピレングリコールモノオレエート(例えば、Myverol P−O6)、プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート(例えば、Captex(登録商標)200)、およびプロピレングリコールジオクタノエート(例えば、Captex(登録商標)800)、プロピレングリコールモノカプリレート(例えば、Capryol(登録商標)90);プロピレングリコールオレエート(例えば、Lutrol OP2000);プロピレングリコールミリステート;プロピレングリコールモノステアレート;プロピレングリコールヒドロキシステアレート;プロピレングリコールリシノレート;プロピレングリコールイソステアレート;プロピレングリコールモノオレエート;プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート;プロピレングリコールジオクタノエート;プロピレングリコールカプリレート−カプレート;プロピレングリコールジラウレート;プロピレングリコールジステアレート;プロピレングリコールジカプリレート;プロピレングリコールジカプレート;プロピレングリコールエステルおよびグリセロールエステルの混合物、例えばプロピレングリコールおよびグリセロールオレイン酸エステルから構成される混合物(例えば、Arlacel(登録商標)186);ステロールおよびステロール誘導体、例えばコレステロールシトステロール、フィトステロール、フィトステロール脂肪酸エステル、PEG−5大豆ステロール、PEG−10大豆ステロール、PEG−20大豆ステロールなど;グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノステアレート、またはそれらの組み合わせ;ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウレート(例えば、Arlacel20)、ソルビタンモノパルミテート(例えば、Span−40)、ソルビタンモノオレエート(例えば、Span−80)、ソルビタンモノステアレート、およびソルビタントリステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリオレエートソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンセスキステアレートなど;脂肪酸、例えばカプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸ミリスチン酸メントールメントール誘導体レシチン、ホスファチジルコリン、胆汁塩など、ならびにそれらの混合物をはじめとする様々な親油性界面活性剤を使用することができる。ある親油性界面活性剤は、組成物および経口投与形態の可溶化剤成分としても機能し得ることに留意することが重要である。

0075

1つの実施形態において、親油性界面活性剤は、グリセリルモノリノレート(例えば、Maisine(登録商標)35−1),カプリル酸、カプリン酸のモノグリセリドおよびジグリセリド(例えば、Capmul(登録商標)MCM)、グリセリルモノオレエート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールオレエート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノオレエート、プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、ソルビタンモノオレエート、PEG−5水素化ヒマシ油、PEG−7水素化ヒマシ油、PEG−9水素化ヒマシ油、PEG−6コーン油、PEG−6アーモンド油、PEG−6杏仁油、PEG−6オリーブ油、PEG−6ピーナッツ油、PEG−6水素化パーム核油、ソルビタンモノラウレート(例えば、Arlacel20)、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノイソステアレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。ある実施形態では、親油性界面活性剤は、薬剤的に許容される担体全体の少なくとも約50重量%を構成し得る。特に明記しない限り、同じまたは異なる種類からの2以上の親油性界面活性剤の組み合わせも本発明の範囲内に含まれ、合わせて親油性界面活性剤とも称することができることに留意すべきである。

0076

本発明の実施形態において、経口医薬組成物または投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は親水性添加剤を含み得る。1つの実施形態において、親水性添加剤は、親水性界面活性剤、セルロース−例えばヒドロキシプロピルセルロース低分子量低粘度型(例えば、Methocel(登録商標)E5、E6、E10E15、LV100などのグレード)および高分子量、中〜高粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Methocel(登録商標)K4M、K15M、K100Mなど);ポリビニルピロリドン(例えば、Kollidon k17、K30など);ポリ酢酸ビニルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

0077

1つの実施形態において、親水性添加剤は親水性界面活性剤であり得る。界面活性剤は、10を超えるHLB値を有する場合に親水性界面活性剤であると見なされる。親水性界面活性剤の非限定例としては、非イオン性界面活性剤イオン性界面活性剤および双性イオン性界面活性剤が挙げられる。特に、本発明に好適な親水性界面活性剤としては、限定されるものではないが、アルコール−油エステル交換反応生成物;ポリオキシエチレン水素化植物油;ポリオキシエチレン植物油アルキル硫酸塩ジオクチルスルホコハク酸塩ポリエチレングリコール脂肪酸エステルポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびジエステル混合物;トコフェロールのポリソルベートポリエチレングリコール誘導体などが挙げられる。同一または異なる種類からの2以上の親水性界面活性剤は本発明の範囲内に含まれ、特に指定のない限り、あわせて親水性界面活性剤と称することができることに留意すべきである。1つの実施形態において、親水性添加剤は親水性界面活性剤であり得る。親水性界面活性剤の非限定例は、PEG−8カプリル酸/カプリン酸グリセリドラウロイルマクロゴール−32グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、PEG−40水素化ヒマシ油、PEG−35ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウムジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびジエステル混合物、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポリエチレングリコール1000トコフェロールスクシネート、フィトステロール、フィトステロール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。

0078

ある実施形態では、本明細書中で記載される医薬組成物で用いられる界面活性剤としては、ステロールおよびステロールの誘導体が挙げられる。様々な実施形態において、これらの界面活性剤は親水性または親油性である。親水性ステロール界面活性剤の例は、ラノステロールPEG−24コレステロールエーテル(例えば、SolulanC−24、Amerchol)、PEG−30大豆ステロール(例えば、Nikkol BPS−30、Nikkoから得られる)、PEG−25フィトステロール(例えば、Nikkoから得られるNikkol BPSH−25)、PEG−30コレスタノール(例えば、Nikkol DHC、Nikkoから得られる)である。親油性ステロール界面活性剤の例は、コレステロール、シトステロール、フィトステロール(例えば、Henkelから得られるGENEROLシリーズ)、PEG−5大豆ステロール(例えば、Nikkoから得られるNikkol BPS−S)、PEG−10大豆ステロール(例えば、Nikkol BPS−10 from Nikko)、PEG−20大豆ステロール(例えば、Nikkoから得られるNikkol BPS−20)である。

0079

1つの実施形態において、本発明の経口医薬組成物または投与形態は、T13またはT14テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含み、ここで、T13またはT14テストステロンエステルは組成物または投与形態の約0.5重量%〜約50重量%を構成する。別の実施形態では、本発明の組成物または投与形態はT13またはT14テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含み、ここで、T13またはT14テストステロンエステルは組成物または投与形態の約5重量%〜約50重量%を構成し、担体は組成物または投与形態の少なくとも50重量%を構成し、テストステロンエステルは、30℃、または30℃超、または30℃〜約40℃を含む30℃超の温度範囲で可溶化されない。さらなる更に具体的な実施形態において、テストステロンエステルはヒト体温で担体中に完全に溶解されない。

0080

別の実施形態では、本発明の組成物または投与形態は、T13またはT14エステルと薬剤的に許容される担体とを含み、ここでT13またはT14テストステロンエステルは組成物または投与形態の約5重量%〜約50重量%を構成し、そして担体は約50重量%〜約100重量%の親油性界面活性剤と0重量%〜約50重量%の親水性界面活性剤とを含む。さらなる実施形態において、テストステロンエステルは、30℃、または30℃超、または30℃〜約40℃を含む30℃超の温度範囲で可溶化されない。さらなる更に具体的な実施形態において、テストステロンエステルはヒト体温で担体中に完全に溶解されない。

0081

別の具体的な実施形態において、本発明の組成物または投与形態はT13またはT14テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含み、ここで、T13またはT14テストステロンエステルは組成物または投与形態の約5重量%〜約50重量%を構成し、そして担体は、約50重量%〜約95重量%の親油性界面活性剤と親水性界面活性剤5重量%〜約30重量%とを含む。さらに別のさらに具体的な実施形態において、テストステロンエステルは、30℃、または30℃超、または30℃〜約40℃を含む30℃超の温度範囲で可溶化されない。さらなる更に具体的な実施形態において、テストステロンエステルはヒト体温で担体中に完全に溶解されない。別のさらに具体的な実施形態において、組成物または投与形態は場合によって約10重量%以下のエチルアルコールを含み得る。

0082

1つの実施形態において、親水性界面活性剤は全医薬担体の少なくとも約20%を構成し得る。別の実施形態では、親水性界面活性剤は、担体の少なくとも約5重量%を構成し得る。別の実施形態では、親水性界面活性剤は担体の5重量%未満を構成し得る。

0083

別の実施形態では、本発明の組成物または投与形態はT13またはT14エステルを含み、ここで、このT13またはT14テストステロンエステルは組成物または投与形態の約5重量%〜約50重量%を構成し、組成物は約50重量%〜約100重量%の親油性添加剤と0重量%〜約50重量%の親水性添加剤とを含む。特定の実施形態において、親油性添加剤は親油性界面活性剤であり得、親水性添加剤は親水性界面活性剤であり得る。さらなる実施形態において、テストステロンエステルは30℃、または30℃超、または30℃〜約40℃を含む30℃超の温度範囲で可溶化されない。さらなる更に具体的な実施形態において、テストステロンエステルはヒト体温で親油性添加剤または組成物中に完全に溶解されない。

0084

1つの実施形態において、親水性界面活性剤は組成物の少なくとも約20%を構成し得る。別の実施形態では、親水性界面活性剤は組成物の少なくとも約5重量%を構成し得る。別の実施形態では、親水性界面活性剤は組成物の5重量%未満を構成し得る。

0085

ある実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、親油性界面活性剤および親水性界面活性剤の両方を含み得る。1つの実施形態において、親油性界面活性剤および親水性界面活性剤は、親油性界面活性剤の量(重量%)の親水性界面活性剤の量(重量%)に対する比が2:1より大きくなるような量で存在し得る。別の実施形態では、親油性界面活性剤および親水性界面活性剤は、親油性界面活性剤の量(重量%)の親水性界面活性剤の量(重量%)に対する比が2.5:1より大きくなるような量で存在し得る。別の実施形態では、親油性界面活性剤および親水性界面活性剤は、親油性界面活性剤の量(重量%)の親水性界面活性剤の量(重量%)に対する比が3.5:1より大きくなるような量で存在し得る。さらに別の実施形態において、親油性界面活性剤および親水性界面活性剤は、親油性界面活性剤の量(重量%)の親水性界面活性剤の量(重量%)に対する比が少なくとも6.5:1になるような量で存在し得る。

0086

本発明の経口医薬組成物および投与形態中に存在するテストステロンエステルは、溶解した形態および「溶解していない」形態の両方で存在し得る。例えば、1つの実施形態において、経口医薬組成物または投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は親油性添加剤を含み得、テストステロンエステルは20℃で親油性添加剤中に完全に溶解されない。別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は親油性添加剤を含み得、テストステロンエステルはヒト体温で親油性添加剤中に完全に溶解されない。例えば、実施例で、組成物番号1A、2A、および組成物番号14〜16、18、20〜22中に親水性界面活性剤が存在しない場合は全てこれらの実施形態を例示する。

0087

親油性界面活性剤および親水性界面活性剤の両方が薬剤的に許容される経口担体または本発明の組成物もしくは投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)中に存在する、ある実施形態では、T13および/またはT14テストステロンエステルは、組成物中、薬剤的に許容される担体中、または投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)中に可溶化されないように存在し得る。親油性界面活性剤および親水性界面活性剤の両方が本発明の薬剤的に許容される経口担体、組成物、または投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)中に存在する1つの実施形態では、T13および/またはT14テストステロンエステルは、組成物中、薬剤的に許容される担体中、または投与形態中に30℃で可溶化されないように存在し得る。さらに詳細には、テストステロンエステルは、組成物中、薬剤的に許容される担体中、または投与形態中に30℃以上で;または30℃〜40℃を含む30℃超の温度で、またはヒト体温で、組成物中に可溶化されないように存在し得る。例えば、実施例で、組成物番号1C、2C、5、6、8〜13、および組成物番号14〜16、18、20〜22中に親水性界面活性剤が存在する場合は全てこれらの実施形態を例示する。親油性界面活性剤および親水性界面活性剤の両方が経口医薬組成物または投与形態中に存在する別の実施形態では、テストステロンエステルは、30℃超で組成物中、薬剤的に許容される担体中、投与形態中に可溶化されないように存在し得る。親油性界面活性剤および親水性界面活性剤の両方が経口医薬組成物または投与形態中に存在するさらに別の実施形態において、テストステロンエステルは、30℃〜40℃を含む30℃超で、組成物中、薬剤的に許容される担体中、または投与形態中に可溶化されないように存在し得る。これらの実施形態において、投与形態はカプセルまたは錠剤のいずれかであり得る。

0088

本発明の1つの態様では、T13またはT14テストステロンエステルは、本発明の担体(例えば、親油性添加剤、親水性添加剤もしくはそれらの組み合わせ)または組成物もしくは投与形態中に溶解されない。場合によって、エステルが担体(例えば、親油性添加剤、親水性添加剤もしくはそれらの組み合わせ)または組成物もしくは投与形態中に体温で完全に溶解しないように、エステルの一部が液体担体(例えば、親油性添加剤、親水性添加剤またはそれらの組み合わせ)または本発明の組成物もしくは投与形態中に、通常の温度にて懸濁された形態で存在する。

0089

本発明の別の態様において、本発明の経口投与形態およびそれを含む組成物は、薬剤的に許容される担体(例えば、親油性添加剤、親水性添加剤またはそれらの組み合わせ)中に溶解されないT13またはT14テストステロンエステルを含む。特に、T13またはT14テストステロンエステルは溶解されない親油性界面活性剤および親水性界面活性剤である。本発明のさらに別の態様において、経口投与形態の成分の各々(例えば、組成物全体、あるいは親油性添加剤もしくは親水性添加剤またはそれらの組み合わせを含む医薬担体)は、個々にまたはまとめて、T13またはT14テストステロンエステルの完全可溶化に貢献しない。

0090

本発明のさらなる態様では、本発明の経口投与形態の成分(例えば、組成物全体あるいは親油性添加剤もしくは親水性添加剤またはそれらの組み合わせを含む医薬担体)は個々に、またはまとめて、T13またはT14テストステロンエステルを可溶化させる可溶化特性を有しない。しかしながら、例えば、約20重量%のT13またはT14テストステロンエステルを含む本発明の組成物またはその経口投与形態は、30℃〜約40℃の範囲を含む30℃以上で依然として「可溶化されない」ままであることに留意すべきである。

0091

本発明のさらなる態様では、本明細書中で「可溶化されない」という語は、エステルが溶液中に溶解しないかまたは完全に溶解しない、本発明の経口投与形態および組成物の成分内のT13またはT14テストステロンエステルの状態を記載するために解釈することができる。さらに、「溶解されない」エステルのそのような系を、二酸化ケイ素ケイ酸カルシウムまたはアルミノケイ酸マグネシウムなどの固体担体中に(例えば吸着により)均一に分散させて、自由流動性粉末を得ることができ、これをハードカプセル中に充填することができるか、または打錠して錠剤にすることができる。復元または懸濁飲料用粉末(例えば、サシェ剤として)、およびサシェ剤タイプの投与形態を作製することができ、これらは本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。

0092

経口医薬組成物およびカプセル投与形態は、ある実施形態では少なくとも10重量%のアルコールを含み得る。可溶化剤として使用できるアルコールの非限定例としては、トコフェロール、エチルアルコール、イソプロパノールブタノールベンジルアルコールエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール、ブタンジオール、グリセロール、ペンタエリスリトールトランスクトール(transcutol)、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物が挙げられる。1つの実施形態において、アルコールは、エチルアルコール、ベンジルアルコール、トコフェロール、イソプロピルアルコールまたはそれらの組み合わせであり得る。1つの実施形態において、アルコールはアルキルアルコール芳香族アルコール、またはそれらの混合物である。1つの実施形態において、アルキルアルコールは直鎖または分岐鎖アルコールである。1つの特定の実施形態において、経口医薬組成物またはカプセル投与形態はアルコールを含まない可能性がある。

0093

T13およびT14テストステロンエステルに加えて、経口医薬組成物および投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は、少なくとも1つのさらなる医薬活性剤をさらに含み得るか、または標的状態を治療するために他の活性剤と同時投与するように処方することができる。経口医薬組成物またはカプセル経口投与形態とともに含めることができるか、または同時投与することができるさらなる活性剤の非限定例としては、ホスホジエステラーゼタイプ5(PDE−5)阻害剤、例えばクエン酸シルデナフィルタダラフィルバルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、ウデナフィルなどが挙げられ、陰茎海綿体に血液を供給する血管内壁平滑筋細胞中のサイクリックGMPに対するホスホジエステラーゼタイプ5酵素の分解作用ブロックするために使用され、多くの場合、勃起不全を治療するために用いられる。テストステロンまたは同時投与されるPDE−5単独の投与と比べて、男性において改善された(より早く、より良好で、より長時間持続する)勃起、性的能力、性欲心的状態、体重などによって測定される、相乗薬理作用による改善された臨床転帰を提供するために、そのような化合物を本発明の組成物および経口投与形態と同時投与することができる。

0094

さらに、T13およびT14テストステロンエステルに加えて、経口医薬組成物および投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は、DHT形成の程度を減少させることによってテストステロンの代謝的安定性を増加させるためにルリヂサ油、ペパーミント油またはそれらの混合物をさらに含み得る。

0095

テストステロンエステル経口医薬組成物および投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は、テストステロンまたは同時投与される活性剤単独のいずれかの投与と比べて、男性における1以上の第二次性徴、例えば性的行為、性的能力、性欲、勃起など、心的状態、体重などの改善によって測定される、相乗的薬理作用により改善された臨床転帰のために、アロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾールアナストロゾールエクセメスタンファドロゾール、ボロゾール、ホルメスタンなど)、ドーパミン作動薬(例えばアポモルフィンブロモクリプチンカベルゴリンペルゴリドロピニロールロチゴチンプラミペキソールフェノールドパムなど)、プロスタグランジン(例えばアルプロスタジル)、アルファ遮断薬(例えばヨヒンビンフェントラミン)、血管拡張薬(例えばミノキシジル)などの1以上の他の活性剤と同時投与することもできる。1つの実施形態において、さらなる医薬品は、限定されるものではないが、テストステロン、テストステロンシピオネート、テストステロンブシクレート(buciclate)、テストステロンプロピオネート、テストステロンフェニルプロピオネート、テストステロンイソカプレート、テストステロンデカノエート、テストステロンウンデカノエート、テストステロンドデカノエートおよびそれらの組み合わせをはじめとする別のテストステロン形態であり得る。

0096

本発明の別の態様では、経口医薬組成物および/またはカプセル投与形態、すなわちカプセルフィルは凝固剤を含み得る。凝固剤は、20℃で固体の物理状態にある、薬剤的に許容される添加剤である。典型的には、凝固剤は室温付近の温度で本発明の医薬組成物の凝固を促進する。凝固剤を含むものをはじめとする本発明の組成物およびカプセルフィルは標準的温度および圧力で非液体であり得る。1つの実施形態において、組成物およびカプセルフィルは標準的温度および圧力で半固体であり得る。さらに別の実施形態において、組成物およびカプセルフィルは標準的温度および圧力で固体であり得る。存在する場合、凝固剤は、医薬組成物またはカプセル投与形態の約0.1重量%〜約25重量%を含み得る。別の実施形態では、凝固剤は、組成物またはカプセル投与形態の約2重量%〜約20重量%を含み得る。さらに別の実施形態において、凝固剤は、組成物またはカプセル投与形態の約3重量%〜約15重量%を含み得る。さらに別の実施形態では、凝固剤は、カプセルフィルの約3重量%〜約9重量%を含み得る。さらに別の実施形態において、凝固剤は、カプセルフィルの6重量%〜9重量%を含み得る。1つの実施形態において、凝固剤は約45℃〜約75℃の温度で融解し得る。使用できる凝固剤の非限定例としては、ポリエチレングリコール;ソルビトール;ゼラチン;ステアリン酸セチルアルコールセトステアリルアルコールパラフィンワックスポリビニルアルコール;グリセリルステアレート;グリセリルジステアレート;グリセリルモノステアレート;グリセリルパルミトステアレート;ベヘン酸グリセリルワックス;水素化ヒマシ油;水素化植物油;ミツロウ微結晶性ワックス;ステロール;フィトステロール;フィトステロール脂肪酸エステル、コレステロールおよびそれらの混合物が挙げられる。1つの実施形態において、凝固剤は、約1000〜約20,000の分子量を有するポリエチレングリコール(PEG)およびそれらの混合物を含む。別の実施形態において、凝固剤は、ポリエチレングリコール;ゼラチン;ステアリン酸;ポリビニルアルコール;グリセリルステアレート;グリセリルジステアレート;グリセリルモノステアレート;グリセリルパルミトステアレート;水素化ヒマシ油;水素化植物油およびコレステロールからなる群から選択される1以上を含む。1つの実施形態において、医薬組成物は約20℃で固体であり得る。さらに別の実施形態において、「溶解されない」結晶性T13および/またはT14テストステロンエステルは凝固剤として作用し得る。

0097

本発明の組成物および投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は、結合剤緩衝剤(bufferant)、希釈剤崩壊剤フレーバー着色剤矯味剤(taste−masking agent)、樹脂、pH修飾剤潤滑剤、流動促進剤増粘剤乳白剤保湿剤乾燥剤発泡剤可塑剤などから選択される1以上の他の添加剤も含み得る。

0098

本発明の経口組成物は、顆粒、錠剤またはカプセルなどの調剤分野で一般的に知られている任意の投与形態をとるように処方することができる。1つの実施形態において、本発明の経口医薬組成物は、カプセルまたは錠剤などの経口投与形態として処方することができる。1つの実施形態において、経口投与形態は、カプセルであって、その中に本発明の医薬組成物が配置されたカプセルであり得る。ソフトおよびハードゼラチンおよび非ゼラチンカプセルの両方を使用できる。カプセルサイズは当該分野で公知の任意のサイズであり得、所望の投薬量に応じて変化し得る。例えば、1つの実施形態において、カプセルは、約0.25mL〜約1.1mLのフィル体積を有するハードゼラチンカプセルであり得る。同様に、別の実施形態では、カプセルは約0.25mL〜約1.5mLのフィル体積を有するソフトゼラチンカプセルであり得る。

0099

特定の実施形態において、本発明の組成物は、顆粒、粉末混合物または錠剤の形態で処方することができる。特定の実施形態において、投与形態中に存在するT13および/またはT14は、ナノ粒子もしくはアモルファス粒子、または両者の混合物の形態で存在し得る。別の具体的な実施形態において、これらの投与形態中に存在するT13および/またはT14は、約2000nm以下、1500nm以下、1000nm、800nm以下、600nm以下、500nm以下、400nm以下、300nm以下、250nm以下、200nm以下、100nm以下、50nm以下、もしくは25nm以下の平均粒子サイズを有する結晶性、非結晶性もしくはアモルファス粒子またはそれらの混合物の形態で存在し得る;あるいは前記結晶性、非結晶性もしくはアモルファス粒子またはそれらの混合物の平均粒子サイズは、範囲10nm〜2000nm、10nm〜1500nm、10nm〜1000nm、10nm〜800nm、10nm〜750nm;10nm〜600nm、10nm〜500nm、10nm〜400nm、10nm〜300nm、10nm〜250nm、10nm〜200nm、または10nm〜100nmの範囲内である。

0100

別の具体的な実施形態において、T13および/またはT14テストステロンエステルの担体(例えば、親油性添加剤もしくは親水性添加剤またはそれらの組み合わせ)中の溶液。そのような溶液は、(例えば、吸着により)、例えばコロイド状酸化ケイ素ラクトース、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム微結晶性セルロースまたはそれらの組み合わせなどの固体担体中に分散させることができ、カプセルもしくはサシェ剤中に配置/充填、または打錠助剤と混合し、錠剤として圧縮される粉末混合物または顆粒またはペレットとして調製できる。最終組成物または投与形態中で、総エステル量が約20℃またはほぼヒトの体温、または30℃または30℃〜40℃の範囲を含む30℃超で、溶液、結晶性および非結晶性形態を含む少なくとも2つの形態の組み合わせとして存在するように、さらなる量の各テストステロンエステルを結晶性および/または非結晶性形態で含むように、そのようなサシェ剤、カプセルまたは錠剤を処方することもできる。さらなる実施形態において、これらの投与形態は、単回投与もしくは2連続投与されると、または定常状態で、T13およびT14テストステロンエステルについて本発明で開示される血清テストステロンレベルおよび薬物動態パラメータを提供する。

0101

さらなる実施形態において、経口医薬組成物は、単一または複数単位投薬に基づいて約420mg〜約1250mgのT13またはT14テストステロンエステル1日量を提供するために投与される投薬量(例えば、カプセルまたは錠剤)形態として処方することができる。特定の実施形態において、1単位の投薬は、1単位投与形態の形態で投与時間あたり必要とされるエステルの全用量を投与することを含み、それによって投与あたり1単位投与量消費した。別の具体的な実施形態において、複数単位投薬は、2以上の単位投与形態の形態で投与時間あたりのエステルの必要とされる用量全体を投与することを含み、それにより、対象は投与あたり、2、3、4またはそれ以上の単位投薬量を消費しなければならない。

0102

投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は、即時放出持続放出標的化放出、腸放出、遅延放出投与形態またはそれらの組み合わせであり得る。開示されるカプセルまたは錠剤投与形態をはじめとする経口投与形態として処方される場合、投与形態は1日1回投与または1日2回投与用に処方することができる。組成物および経口投与形態は、食事と一緒に投与するため、例えば食事と一緒に1日1回投与するために処方することもできる。本明細書中で開示される組成物投与形態は食事と一緒に投与することができるが、食事は必ずしも必要ではない。

0103

別の実施形態では、T13テストステロンエステルを含む本発明の組成物および投与形態は、約1000mLの水性媒体中、USPタイプ2装置を使用するインビトロ溶解試験に供した場合、T13テストステロンエステルは、その中に含まれるT13テストステロンエステル量の実質的に全部(>90%)を約4時間で放出する。1つの実施形態において、組成物中に存在するT13テストステロンエステル量の約15%以下は最初の15分間で放出される。別の実施形態では、組成物中に存在するT13テストステロンエステル量の約25%以下が最初の30分で放出される。別の具体的な実施形態では、組成物中に存在するT13テストステロンエステル量の約60%以下が最初の60分で放出される。別の実施形態では、組成物中に存在するT13テストステロンエステル量の約90%以下が最初の120分で放出される。別の実施形態では、組成物中に存在するT13テストステロンエステル量の実質的に全部(>90%)が約2〜約4時間で放出される。

0104

別の実施形態では、T13テストステロンエステルを含む本発明の組成物および投与形態は、約1000mLの水性媒体中でUSPタイプ2装置を使用するインビトロ溶解試験に供した場合、約15%以下が30分で放出され、約60%以下が60分で放出され、約90%以下が120分で放出されるような、T13テストステロンエステル放出プロフィールを示す。別の実施形態では、T13テストステロンエステルを含む本発明の組成物および投与形態は、約1000mLの8%TritonX100水中溶液中でUSPタイプ2装置を使用するインビトロ溶解試験に供した場合、テストステロントリデカノエート放出プロフィールは次のとおりである:同じようにしてインビトロで試験した場合、テストステロンウンデカノエートとして等しい量のテストステロンを含む同じ投与形態からの対応する放出辞典で観察されるものと比べて、約30分および60分で少なくとも25%低い、そして約120分で少なくとも10%低い。

0105

同様に、別の実施形態では、T14テストステロンエステルを含む本明細書中で開示される組成物および投与形態は、約1000mLの水性媒体中でUSPタイプ2装置を使用するインビトロ溶解試験に供した場合、組成物および投与形態は、組成物または投与形態中のT14テストステロンエステル量の実質的に全部(>90重量%)を約2時間で放出する。1つの実施形態において、その中に含まれるT14テストステロンエステル量の約90重量%以下は組成物または投与形態から最初の15分で放出される。別の実施形態では、組成物または投与形態中のT13エステルの実質的に全部(>90%)は約1〜2時間で放出される。

0106

上述のインビトロ放出試験媒体用の水性媒体は、約4%〜8%(w/v)のTritonX100水中溶液、または0.5%(w/v)〜2.5%(w/v)ラウリル硫酸ナトリウム水中溶液、人工胃液、または人工腸液をはじめとする媒体のいずれか1つであり得ることに留意すべきである。

0107

1つの実施形態において、組成物または投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は、例えば、約200〜約1000カロリーエネルギーを提供する食事であって、そのうち20〜35%は食事中の脂肪に由来するものなどの食事とともに投与することができる。別の実施形態では、組成物または投与形態は標準的食事とともに投与することができる。別の実施形態では、組成物またはカプセル投与形態は、脂肪に由来するカロリーの約50%を提供する食事とともに投与できる。別の実施形態では、組成物または投与形態は、高脂肪高カロリー食とともに投与できる。別の実施形態では、組成物または投与形態は、約500〜約1000カロリーのエネルギーを提供する食事とともに投与できる。別の実施形態では、組成物または投与形態は、その中の脂肪に由来する約400〜約700カロリーを提供する食事とともに投与できる。投与される食事の組成は、対象の嗜好および食事の要求に応じて変化し得る。しかしながら、場合によっては、無脂肪または約50gまでの脂肪を提供する食事とともに組成物および経口投与形態を投与することが有益であり得る。1つの実施形態において、食事は約10g〜約50gの脂肪を提供できる。さらに別の実施形態において、食事は約20〜35gの脂肪を提供できる。

0108

別の実施形態では、組成物または投与形態は、朝食、軽食、食物、昼食、夕食などの食事とともに対象に経口投与することができる。特定の実施形態において、食事は約15〜55%の脂肪を含み得る。別の具体的な実施形態において、食事は約20〜35%の脂肪を含み得る。別の具体的な実施形態において、食事は約20〜55%の脂肪を含み得る。別の具体的な実施形態において、食事は約15〜55%の脂肪を含み得る。特定の実施形態において、本発明のT13またはT14テストステロンエステルを含む組成物および投与形態は、約35g±20gの脂肪含量を含む食事とともに経口投与される場合に、対象に前記薬物動態利益を提供することを可能にできる。別の実施形態では、約30%〜35%の脂肪を含む食事とともに投与された場合に本発明のT13およびT14テストステロンエステル組成物および投与形態によって提供される血清T薬物動態利益は、15%〜20%もの低い脂肪を含む食事または50%〜55%もの高い脂肪を含む食事とともに投与される場合と比べて統計的に有意に異ならない。

0109

経口医薬組成物または経口投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は、特定の望ましい薬物動態結果を提供するように処方できる。1つの実施形態において、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態は、少なくとも1.2ng/dL/mgの投与されるテストステロン等価物1mgあたりの平均血清テストステロンCavg t0−t24を提供する。別の実施形態では、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態は、 約2.2ng/dL/mg以下の投与されるテストステロン1mgあたりの平均血清テストステロンCavg t0−t24を提供する。別の実施形態では、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態は、約1.2ng/dL/mg〜約2.2ng/dL/mgの投与されるテストステロン1mgあたりの平均血清テストステロンCavg t0−t24を提供する。さらに別の実施形態では、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態は、約5.5ng/dL/mg以下の投与されるテストステロン1mgあたりの平均血清テストステロンCmaxを提供する。別の実施形態では、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態は、約1.4ng/dL/mg以上の、投与されるテストステロン1mgあたりの平均血清テストステロンCmaxを提供する。さらなる実施形態では、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態は、約1:0.7〜約1:1.5の平均血清テストステロンCavg t0−t12:平均血清テストステロンCavg t12−t24の比を提供する。

0110

別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は、テストステロンエステルがT13テストステロンエステルである場合、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態が少なくとも1.5ng/dL/mgであって約2.2ng/dL/mg未満の、投与されるテストステロン1mgあたりの平均血清テストステロンCavg t0−t24を提供できるように処方できる。別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、テストステロンエステルがT13テストステロンエステルである場合、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態が、約2.9ng/dL/mg〜約4.5ng/dL/mgの、投与されるテストステロン1mgあたりの平均血清テストステロンCmaxを提供するように処方できる。別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、テストステロンエステルがT14テストステロンエステルである場合、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態が少なくとも1.4ng/dL/mgであって約1.8ng/dL/mgである、投与されるテストステロン1mgあたりの平均血清テストステロンCavg t0−t24を提供するように処方できる。別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、テストステロンエステルがT14テストステロンエステルである場合、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態が約1.4ng/dL/mg〜約2.8ng/dL/mgの、投与されるテストステロン1mgあたりの平均血清テストステロンCmaxを提供するように処方できる。

0111

さらなる実施形態において、経口医薬組成物または投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は、ヒト対象群へ単回投与されると、平均血清テストステロンCavg t0−t24の35%〜70%である平均血清テストステロンCavg t12−t24を提供するように処方できる。

0112

別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、ヒト対象に約12時間開けて投与される24時間の期間内の2連続投与により、24時間の期間内で7時間以下、300ng/dLを下回る対象の血清テストステロン濃度を提供するように処方することができる。上述の物に類似した本明細書中の実施形態を議論する場合、「24時間の期間」という語は、第1投薬後12時間と第2投薬後12時間との合計を指すことに留意する。換言すれば、24時間の期間は、2連続投薬の第1投薬(第2投薬は第1投薬後約12時間に投与される)を投与すると開始する。

0113

別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、ヒト対象へ24時間あけて投与される48時間の期間内の2連続投与により、48時間の期間内の14時間以下で300ng/dLを下回る対象の血清テストステロン濃度を提供するように処方できる。上述のものと類似した本明細書中の実施形態を議論する場合、「48時間の期間」という語は、第1投薬後24時間と第2投薬後24時間との合計時間を指すことに留意する。換言すれば、48時間の期間は、2連続投薬の第1用量の投薬により開始する(第2投薬は、第1投薬後約24時間に投与される)。

0114

別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、少なくとも84日の期間少なくとも12人の対象の群中の各対象に連続して1日1回投与されると、群中の対象の50%以下が、1日あたり7時間を超えて300ng/dLを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有するように処方できる。

0115

別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、少なくとも84日の期間、少なくとも12人の対象の群中の各対象に連続して1日1回投与されると、群中の対象の25%以下が、1日につき7時間を超えて300ng/dLを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有するように処方できる。

0116

別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、少なくとも84日の期間、少なくとも12人の対象の群中の各対象に連続して1日2回投与されると、群中の対象の50%未満が、1日あたり3.5時間を超えて300ng/dLを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有するように処方できる。

0117

別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、少なくとも84日の期間、少なくとも12人の対象の群中の各対象に連続して1日2回投与されると、群中の対象の20%未満が、1日あたり3.5時間を超えて300ng/dLを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有するように処方できる。

0118

別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、少なくとも84日の期間、少なくとも12人の対象の群中の各対象に連続して1日2回投与されると、群中の対象の10%未満が1日あたり3.5時間を超えて300ng/dLを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有するように処方できる。

0119

さらに別の実施形態において、経口医薬組成物または投与形態は、少なくとも84日の期間、少なくとも12人の対象の群中の各対象に連続して1日2回投与されると、群中の対象は1日あたり3.5時間を超えて300ng/dLを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有しないように処方できる。

0120

別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は、少なくとも12人の性腺機能低下男性の群中の各対象に少なくとも84日の期間、連続して1日1回または2回投与すると、投与形態が、群中の対象の少なくとも75%で300ng/dL〜1100ng/dLの定常状態血清テストステロンCavgと、以下の少なくとも1つを提供するように処方することができる:1)群中の対象の少なくとも85%で1500ng/dL未満の血清テストステロンCmax;2)群中の対象の20%以下で約1800ng/dL〜約2500ng/dLの血清テストステロンCmax;および3)群中の対象の約1%以下で2500ng/dLを超える血清テストステロンCmax。

0121

上述のとおり、本発明はまた、テストステロンを必要とするヒト対象を治療する方法も提供する。方法は、本明細書中で開示される経口医薬組成物または投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)のいずれかを投与するステップを含み得る。本発明の経口医薬組成物および投与形態を使用して、男性または女性対象における内因性テストステロンの完全欠如を含むテストステロン欠乏症に関連する任意の状態を治療することができる。本発明の投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)および/または組成物を使用して治療できるテストステロン欠乏症に関連する状態の例としては、限定されるものではないが、先天性または後天性原発性性腺機能低下症、低ゴナドトロピン性腺機能低下症、停留睾丸、両側捻転(bilateral torsion)、精巣炎、消失精巣症候群、精巣摘除術クラインフェルター症候群去勢後、類宦官症下垂体機能低下症エンドクリンインポテンツ精子形成障害による不妊、インポテンツ、早漏、勃起不全、性欲減退などの状態を含む男性性的機能不全(MSD)、小陰茎症および体質的遅延陰茎肥大食欲増進化学療法に関連するテストステロン欠乏症、アルコールに由来する中毒性障害に関連するテストステロン欠乏症、重金属に由来する中毒性障害に関連するテストステロン欠乏症、アンドロゲン欠乏症に関連する骨粗しょう症、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

0122

本明細書中で開示する組成物および経口投与形態で治療できる他の状態としては、特発性性腺刺激ホルモンLHRH欠乏症、または腫瘍、外傷、もしくは放射線に由来する下垂体視床下部損傷が挙げられる。典型的には、これらの対象は、低い血清テストステロンレベルを有するが、正常または低範囲内の性腺刺激ホルモンを有する。1つの実施形態において、組成物または経口投与形態を使用して、病理学的障害続発しない明らかな思春期遅発症の慎重に選択された男性において思春期を刺激することができる。別の実施形態では、組成物および経口投与形態を、体筋量、筋緊張骨密度ボディーマス指数(BMI)、エネルギーの改善、意欲および忍耐力、性心理的活動の回復などをはじめとする男性の身体的および性的特性を維持または回復するために、女性から男性への性転換者で使用することができる。ある実施形態では、T13および/またはT14テストステロンエステル含有組成物およびその投与形態は、ホルモンを使用する男性避妊を提供するのに有用であり得る。ある実施形態では、本発明のT13および/またはT14テストステロンエステル含有組成物ならびにその投与形態を使用して、女性の性的機能不全、無オーガズム症、骨関節炎、ホルモンを使用する男性避妊に関連する1以上の症状の治療を提供することができる。

0123

さらに、本発明のT13またはT14テストステロンエステル含有組成物およびその投与形態を用いて、内因性テストステロン欠乏症に苦しんでいる対象の生活の質および満足できる生活状態をはじめとする患者に関連する成果を治療および/または改善することができる。ある実施形態では、性欲減退、記憶力減退骨髄不全腎不全慢性呼吸または心不全による貧血ステロイド依存性自己免疫疾患AIDSなどの様々な疾患に関連する筋肉疲労に苦しんでいる対象の症状を治療または改善するため、遺伝性血管浮腫またはじんましんの発作;男性の更年期の予防、および末期乳がんなどの状態の緩和に、本発明のT13またはT14テストステロンエステル含有組成物およびその投与形態を使用することができる。ある状況では、例えば、増加したSHBGレベルなどのあるバイオマーカーを用いて、テストステロン療法を必要とする可能性がある対象を診断することができる。これらのバイオマーカーは、状態/疾患状態、例えば神経性無食欲症甲状腺機能亢進症、性腺機能低下症、アンドロゲン不感受性/欠乏症、アルコール性肝硬変原発性胆汁性肝硬変などに関連する可能性がある。

0124

ある実施形態では、本発明のT13またはT14テストステロンエステルの組成物および投与形態は、テストステロンエステルの生物学的吸収および代謝的安定性の少なくとも1つを改善する。1つの実施形態において、T13またはT14テストステロンエステルの生物学的吸収は腸リンパ系吸収である。

0125

ある実施形態では、本発明の経口組成物および投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は、ジヒドロテストステロン(DHT)の正常な生理的レベルの維持または制御とともに個々の対象において様々な所望の血清テストステロンレベルを提供できるように、投与される総テストステロン等価物量を微調整することによってT13またはT14テストステロンエステルを投与する方法を提供する。1つの実施形態において、本発明の経口組成物および投与形態は、そのような制御または維持によって、DHTの生理的レベルは正常または正常付近および超生理的レベルが回避されるように、テストステロン療法を必要とする対象におけるDHTの生理的レベルを維持または制御する方法を提供する。

0126

別の実施形態では、T13およびT14テストステロンエステルの組み合わせを有する本発明の組成物または投薬量は、テストステロン療法を必要とする対象におけるDHTの生理的レベルの維持または制御のために投与することができる。さらなる実施形態において、T13またはT14テストステロンエステルを有する本発明の組成物または投薬量は、テストステロン療法を必要とする対象におけるDHTの生理的レベルの維持または制御のために、テストステロンおよび/または他のテストステロンエステル(例えばテストステロンウンデカノエート)と組み合わせて投与することができる。さらなる実施形態において、本発明の組成物または投薬量は、GI管の様々な領域即時放出、修飾放出および標的化送達特性の少なくとも1つを有し得、テストステロン療法を必要とする対象においてDHTの生理的レベルを維持または制御するために投与できる。

0127

ある実施形態では、本発明のT13またはT14テストステロンエステルを含む経口組成物および投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は、少なくとも7日間テストステロン療法を必要とする対象に投与されると、同じ期間、同じ条件下で投与されるプラセボ組成物(T13またはT14テストステロンエステルを含まない)の投与と比べて、分別アルカリホスファターゼ、SGOT、/AST、SGPTALT、GGTなどの肝臓酵素のレベルをベースラインからの統計的に有意な変化させない。本発明のT13および/もしくはT14テストステロン含有組成物/投与形態または対応するプラセボ組成物/投与形態の投与(または治療)の開始前の少なくとも2連続測定に基づくことは注目に値する。

0128

同様に、別の実施形態では、本発明のT13および/またはT14テストステロンエステルを含む経口組成物および投与形態(例えば、カプセルまたは錠剤)は、少なくとも7日間テストステロン療法を必要とする対象に投与すると、同じ期間、同じ条件下で投与されるプラセボ組成物(T13およびT14テストステロンエステルを含まない)の投与と比較して、血清LDL(低密度リポタンパク質)のレベルでベースラインから統計的に有意な変化をもたらさない。ベースラインレベルは、本発明のT13および/またはT14テストステロン含有組成物/与形態または対応するプラセボ組成物の投与(または治療)の開始前の少なくとも2連続測定に基づくことは注目に値する。

0129

本開示のT13および/またはT14テストステロンエステル含有組成物ならびに投与形態によって治療できる対象は、それを必要とする任意のヒト男性であり得る。特に、1つの実施形態において、ヒト男性は少なくとも14歳の年齢であってよい。別の実施形態では、ヒト男性は少なくとも30歳の成人である。さらなる実施形態において、対象は少なくとも50歳の成人男性であり得る。さらに別の実施形態において、対象は少なくとも60歳の成人男性であり得る。本開示のT13および/またはT14テストステロンエステル含有組成物ならびに投与形態によって治療できる対象は、それを必要とする任意のヒト女性であり得る。特に、1つの実施形態において、ヒト女性は、少なくとも14歳の年齢であってよい。別の実施形態では、ヒト女性は、少なくとも30歳の成人である。さらなる実施形態において、対象は少なくとも50歳の成人女性であり得る。さらなる実施形態において、対象は、内因性血清テストステロンレベルが不足した成人女性であり得る。さらなる実施形態において、対象は片側または両側卵巣摘出を受けた成人女性であり得る。さらに別の実施形態において、対象は片側または両側卵巣摘出を受けた成人女性であり得る。さらに別の実施形態において、対象は閉経後の女性であり得る。
これまで論じてきたように、本発明の組成物および投与形態は、以下に示す化学構造を有するテストステロンエステルを含む:

0130

1つの実施形態において、本発明の方法は、テストステロンエステルのR−C13H25Oであり、性腺機能低下男性の群中の各対象への投与が少なくとも84日の期間、連続して1日1回である場合、投与が、性腺機能低下男性の50%未満が投与される総テストステロンエステル1日量が約420mg〜約850mgである場合に1日あたり7時間を超えて300ng/dL未満の定常状態血清テストステロンを有するようなものであり得る。1つの実施形態において、本発明の方法は、R−C13H25Oであり、性腺機能低下男性の群中の各対象への投与が少なくとも84日の期間、連続して1日1回である場合、投与が、性腺機能低下男性の50%未満が、投与される総テストステロンエステル1日量が約420mg〜850mgである場合に1日あたり7時間を超えて300ng/dL未満の定常状態血清テストステロンを有するようなものであり得る。1つの実施形態において、本発明の方法は、Rが−C14H27Oであり、性腺機能低下男性の群中の各対象への投与が、少なくとも84日の期間、連続して1日1回である場合、投与が、性腺機能低下男性の50%未満が、投与される総テストステロンエステル1日量が約525mg〜1250mgである場合に1日あたり7時間を超えて300ng/dL未満の定常状態血清テストステロンを有するようなものであり得る。

0131

1つの実施形態において、本発明の方法は、Rが−C13H25Oであり、420mg〜850mgテストステロンエステルの1日量が性腺機能低下男性の群中の各対象に連続して1日1回、少なくとも84日間投与される場合に、投与が、群中の性腺機能低下男性の少なくとも75%が約300ng/dL〜約1100ng/dLの血清テストステロンCavgを有し、以下の少なくとも1つを有するようなものであり得る:1)群中の対象の少なくとも85%で1500ng/dL未満の血清テストステロンCmax;2)群中の対象の10%以下で約1800ng/dL〜約2500ng/dLの血清テストステロンCmax;そして3)群中の対象の約5%以下で2500ng/dLを超える血清テストステロンCmax。1つの実施形態において、本発明の方法は、Rが−C14H27Oであり、525mg〜1250mgテストステロンエステルの1日量が性腺機能低下男性の群中の各対象に連続して1日1回少なくとも84日の期間投与される場合、投与が、群中の性腺機能低下男性の少なくとも75%が約300ng/dL〜約1100ng/dLの血清テストステロンCavgを有し、以下の少なくとも1つを有するようなものであり得る:群中の対象の少なくとも85%で1500ng/dL未満の血清テストステロンCmax;群中の対象の10%以下で約1800ng/dL〜約2500ng/dLの血清テストステロンCmax;そして群中の対象の約5%以下で2500ng/dLを超える血清テストステロンCmax。
実施例

0132

以下の実施例は、本発明のある実施形態のより明確な理解を促進するために提供され、限定を意図するものでは決してない。
実施例1テストステロンエステル組成物
構造:

0133

(式中、Rは、−C13H25O(テストステロントリデコエート、T13テストステロンエステル)および−C14H27O(テストステロンテトラデコエート、T14、T14テストステロンエステル)からなる群から選択される少なくとも1つである)を有するテストステロンエステルを含むテストステロンエステル含有組成物を調製した。1.68ミリグラム(mg)のT13エステルまたは1.73mgのT14テストステロンエステルは1mgのテストステロンに等しいことに留意すべきである。

0134

表1および1Aは、上述のテストステロンエステルを有する本発明の組成物で利用できる典型的な成分およびそれらの相対的な割合を示す。

0135

0136

0137

実施例2テストステロンエステルの比較薬物動態試験
T13およびT14テストステロンエステルを有する本発明の一部、ならびに他のテストステロンエステルを含む組成物を、対象への単回用量のエステルとしてヒト対象に投与する。連続血液サンプルを所定の時間(例えば、t=0、12、24など)で抜き取り、そして有効なHPLC−MS/MS分析法を使用してテストステロン濃度について分析した。Cmax、Cavg t1−t2、TmaxおよびAUCt1−t2を対象の血清中のテストステロンについて算出する。薬物動態および統計分析を対象から得られるデータに関して実施する。薬物動態パラメータは次のように定義される:
AUCt1−t2:線形台形法によって算出される、時間t1(時間)から時間t2(時間)までの投与された薬物の測定可能な濃度の血清濃度対時間曲線下の面積。例えばAUCt0−t24は、投薬後0(ゼロ)時間から24時間までの血清濃度対時間曲線下の面積を指す。
Cmax:投与された薬物の最大血清濃度測定値
Cavg t1−t2:AUCt1−t2/|t2−t1|を割ることによって得られるテストステロンの平均血清濃度(式中、tは時間で表された投薬後の時間である)
Tmax:投与された薬物の最大血漿濃度測定値が達成される時間(時間)
平均:すべての個々の対象の測定されたパラメータの平均値
Cavg t0−t24:AUC t0−t24値を24で割ることによって得られるテストステロンの平均血清濃度。これは、用量の投与後時間0(ゼロ)時から始まり時間24時までの期間にわたる平均血清テストステロンレベルを表す。Cavg t0−t24は本発明では単に「Cavg」とも称されることにも留意すべきである。
Cavg t0−t12:AUC t0−t12値を12で割ることによって得られるテストステロンの平均血清濃度。これは、用量の投与後、時間0(ゼロ)時から始まって時間24時までの期間にわたる平均血清テストステロンレベルを表す。
Cavg t12−t24:AUC t12−t24値を12で割ることによって得られるテストステロンの平均血清濃度。これは、用量の投与後12時間の期間の2分の1、すなわち、用量の投与後、時間12時からはじめって時間24時までの期間にわたる平均血清テストステロンレベルを表す。
示される組成物についての薬物動態結果の一部を下表にまとめる。

0138

実施例3比較テストステロンエステル組成物
表2で示されるテストステロンエステルを有する比較テストステロンエステル組成物を調製する。組成物を下記実施例4で記載するようにして調製し、実施例2で記載する薬物動態(PK)手順に従って試験する。食事とともに組成物3〜7の各々を単回経口投与した後のPK結果を表2A、2Bおよび2Cにまとめる。

0139

0140

0141

表2の組成物はカプセルまたは錠剤投与形態として処方できる。さらに、投与形態の各々は、約100mg〜約400mgの総エステルを含むように処方できる。例えば、薬物動態試験のために使用される表2の組成物は、実施例4で記載されているのと同様に調製されたカプセル投与形態として処方された。投与される総テストステロンエステル1日量は、表2中の組成物について420〜1250mgである。特に、組成物1A、1B、1Cおよび5は、テストステロントリデコエートの総1日量が約420mg〜約850mgであるように投与される。同様に、テストステロンテトラデコエートの総1日量が約525mg〜約1250mgとなるように組成物2A、2B、2Cおよび6を投与する。

0142

組成物7はテストステロンパルミテートを含み、低いバイオアベイラビリティーを示し、一方、それぞれT11およびT12テストステロンエステルを含む組成物3および4は、組成物7ならびにT13テストステロンエステルを含む組成物(1A、1B、1Cおよび5)およびT14テストステロンエステルを含む組成物(2A、2B、2Cおよび6)よりお生物学的に利用可能である。T13およびT14テストステロンエステルを含む組成物が、1.2ng/dL/mg〜約2.2ng/dL/mgの範囲の、投与されるT等価物1mgあたりの所望の血清テストステロン平均Cavg t0−t24を可能にするために生物学的に利用可能であることは注目に値する。さらに、8〜11時間の期間、300ng/dLを超える血清Tレベルを提供する組成物3および4とは異なり、T13およびT14テストステロンエステルを有する組成物は血清Tレベルを300ng/dL超で有意に長時間(12〜20時間)維持する。表2Aから明らかなように、はるかに長鎖のテストステロンエステル(T−パルミテート)を有する組成物7は、350mgT等価物の実際的1日量で有意に短い正常性腺機能血清Tレベル期間を提供する。これはおそらく、その非常に高い親油性と非常に低いバイオアベイラビリティーに起因する。

0143

さらに、組成物3および4(それぞれT11およびT12テストステロンエステルを含む)は、組成物7よりも生物学的に利用可能であるが、向上されたバイオアベイラビリティーは潜在的にさらに高いCmax値および他の不利益をもたらす。T13およびT14テストステロンエステルを含む組成物は、約1.2ng/dL/mg〜約2.2ng/dL/mgの範囲である所望のT等価物1mgあたりの血清テストステロン平均Cavg t0−t24および約1.4〜4.5ng/dL/mgの範囲であるT等価物1mgあたりの平均Cmaxを可能にするために適切に生物学的に利用可能である。そのようなプロフィールは、患者にやさしい投薬レジメン(総1日T等価物量が低く、24時間の期間中の投与回数が少なく、投薬あたりの投薬単位数が少ない)を可能にする。

0144

さらに、表2Aからわかるように、組成物3および4(それぞれ低親油性エステルT11およびT12を含む)に対して、リポバランスエステルT13またはT14を含む組成物1A、1B、1C、5、2A、2B、2Cおよび6は適切に生物学的に利用可能であり、所望の血清TCavg t0−t12/Cavg t12−t24比が1:0.7〜1:1.5となるのを可能にし、またCavg t12−t24がCavg t0−t24の35%〜70%になるような血清Tレベルを可能にする更に長時間持続する血清Tレベルを提供する。

0145

下記表2Bは、24時間1日2回(約12時間ごと)または48時間1日1回の組成物3〜7を食事と一緒に対象に2連続投与後の比較シミュレーションを示す。特に、表2Bは、対象の血清テストステロンが300ng/dLを下回った期間(24時間の期間)を示す。

0146

0147

同様に、表2Cは、少なくとも12人の対象の群中の各対象に対して食事とともに1日1回または2回投与した組成物3〜7について血清テストステロンPKパラメータの比較定常状態シミュレーション(少なくとも7日間毎日投与後に得られる)を示す。

0148

0149

表2Bおよび2C中の薬物動態結果から、組成物5(T13テストステロンエステルを含む)および6(T14テストステロンエステルを含む)は、組成物3および4(それぞれ低親油性テストステロンエステルT11およびT12を含む)よりも際立った利点を提供し、少なくとも7日間1日1回投与する場合、24時間の期間で7時間以下、性腺機能低下レベル(<300ng/dL)にならない患者(群中の患者の%)の大部分の維持に関して同時であることは明らかである。同様に、T13およびT14テストステロンエステルを含む本発明の組成物は、少なくとも7日間1日2回投与する場合、24時間の期間中3.5時間以下の間性腺機能低下レベル(<300ng/dL)にならなり患者(群中の患者%)の大部分の維持に関して独自である。

0150

0151

表2Dで示すように、非リポバランステストステロンエステル(例えば、T11およびT16)の組成物とは異なり、独自のリポバランスT13およびT14テストステロンエステルの組成物は、持続作用のために、約250mg〜700mgT等価物の1日量範囲で性腺機能低下症の治療のために有用である。換言すれば、独自のリポバランスT13およびT14テストステロンエステルは、約420mg〜約1250mgのエステルの前記1日量範囲で性腺機能低下症の治療のために有用である。

0152

0153

表2Eは、低い血清Cmaxを有する生物学的に利用しにくい組成物7(T16テストステロンエステル)とは異なり、より高いCmaxを有する血清中でより高速のT出現(T appearance)を提供する組成物3(T11テストステロンエステル)および4(T12テストステロンエステル)、それぞれT13およびT14テストステロンエステルを有する組成物5および6は、1.4ng/dL/mg〜4.5ng/dL/mgの範囲のT等価物1mgあたりの望ましいはるかに安全な平均Cmaxに至る血清中のT出現速度で適切に生物学的に利用可能であることを示す。

0154

実施例4 T13およびT14テストステロンエステル含有組成物
T13およびT14テストステロンエステルを含む実施例組成物を、表4および5で記載する成分にしたがって調製した。

0155

0156

表4で開示する組成物は、必要とされる量の親油性添加剤および親水性添加剤を70±10℃の温度まで加熱したジャケット混合槽中量り取り、穏やかに混合することによって調製できる。所望の量の薬物を、添加剤の溶融混合物を入れた容器中に撹拌しながら添加する。全ての薬物が溶融添加剤混合物中に均一に分散されるまで混合した組成物を断続的に撹拌する。結果としての均一な混合物を次いでゼラチンカプセル中に所定の重量まで充填して、各々が約100mg〜400mgのテストステロンエステルを含むカプセル投与形態を提供する。表4の組成物は錠剤投与形態で処方できることも注目に値する。さらに、錠剤投与形態の各々は、約100mg〜約1000mgの総T13またはT14エステルを含むように処方できる。

0157

投与される総テストステロンエステル1日量は、例えばカプセル投与形態として処方される表4の組成物については420mg〜1250mgである。特に、組成物がテストステロントリデコエートを有する場合、投与される用量は約420mg〜約850mgである。同様に、組成物はテストステロンテトラデコエートを有する場合、投与される総テストステロンエステル1日量は約525mg〜約1250mgである。さらに、組成物8〜13またはその投与形態は、ヒト対象に単回投与されると、Cavg 0−24hの35%〜70%の平均血清テストステロンCavg 12−24 hを提供し得る。親油性界面活性剤(例えば、HLB<10)は組成物8〜13中の親油性添加剤として例示されるが、他の親油性添加剤、例えば脂肪酸グリセリド(モノグリセリド、ジグリセリド、トコフェロール、トコフェロール誘導体、または混合物)およびトリグリセリドならびにそれらの組み合わせを使用できることに留意すべきである。

0158

そのような親油性添加剤としては、限定されるものではないが、脂肪酸(オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、ミリスチン酸などのC6〜C22脂肪酸);トリグリセリド(例えばヒマシ油、コーン油、ヤシ油、ココナツ油、水素化ヒマシ油、ダイズ油など);脂肪酸のモノ、ジ、トリ−グリセリドまたはモノ、ジもしくはトリグリセリドの組み合わせ(例えばグリセリルモノオレエート[Maisine35−1(登録商標)]、カプリル酸およびカプリン酸のモノ、ジグリセリド[CapmulMCM(登録商標)]グリセリルモノリノレート、グリセリルモノラウレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノステアレート);脂肪酸のPGエステル(プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、プロピレングリコールカプリレート/カプレート)、ポリグリセリン化(polyglycerized)脂肪酸(ポリグリセロール−3オレエート、ポリグリセリル−6ジオレエート);アルコール−油エステル交換反応生成物(例えば、PEG−6コーン油、PEG−6杏仁油、PEG−4カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、PEG−20ソルビタンモノステアレート);アルコール脂肪酸エステル(イソプロピルミリステート);ソルビタン脂肪酸エステル(ソルビタンモノオレエート)、親油性ステロール界面活性剤、例えばコレステロール、シトステロール、フィトステロール(例えば、Henkelから得られるGENEROLシリーズ)、PEG−5大豆ステロール(例えば、Nikkoから得られるNikkol BPS−S)、PEG−10大豆ステロール(例えば、Nikkoから得られるNikkol BPS−10)、PEG−20大豆ステロール(例えば、Nikkoから得られるNikkol BPS−20)を挙げることができる。

0159

同様に、親水性添加剤が組成物中に存在する場合、それは10を超えるHLBを有する1つの親水性添加剤または1以上の親水性界面活性剤であり得る。任意の親水性界面活性剤としては、限定されるものではないが、アルコール−油エステル交換反応生成物(例えば、PEG−8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−32グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド);ポリオキシエチレン水素化植物油(例えば、PEG−40水素化ヒマシ油);ポリオキシエチレン植物油(例えば、PEG−35ヒマシ油);イオン性界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム);ポリエチレングリコール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコール脂肪酸モノおよびジエステル混合物;ならびにポリソルベート80を挙げることができる。親水性ステロール界面活性剤、例えばラノステロールPEG−24コレステロールエーテル(例えば、Solulan C−24、Amerchol)、PEG−30大豆ステロール(例えば、Nikkol BPS−30、Nikkoから得られる)、PEG−25植物ステロール(例えば、Nikkoから得られるNikkol BPSH−25)、PEG−30コレスタノール(例えば、Nikkol DHC、Nikkoから得られる)も親水性界面活性剤として使用できる。

0160

アジュバントは、製剤補助剤および加工助剤フィラー、結合剤フレーバー、pH修飾剤、ゲル化ポリマー、pH感受性ポリマー、緩衝剤、増粘剤、凝固剤などであり得る。数例としては、限定されるものではないが、グリセロール;プロピレングリコール;ポリエチレングリコール(例えば、PEG300、6000、8000または20000);芳香族エステル(例えば、安息香酸ベンジル);抗酸化剤パルミチン酸アスコルビルエステル、ブチル化ヒドロキシアニソールブチル化ヒドロキシトルエン没食子酸プロピル、トコフェロール);酸;塩基;塩;サファー(suffer);アミド;;ソルビトール;セルロース;セルロースエステルシクロデキストリン;二酸化ケイ素;ピロリドン;ポリビニルアルコール;ステロールおよびステロール誘導体;トコフェロール;トコフェロールエステル;トコフェロールのポリエチレングリコール誘導体;シリコーン油シメチコン;ワックス;シェラックパラフィン;およびそれらの混合物が挙げられる。

0161

0162

表5で示される代表的な本発明の組成物の親油性添加剤、親水性添加剤およびアジュバントは、表4中の組成物について記載されたものと類似している可能性がある。組成物14〜16をカプセルまたは錠剤投与形態として処方できることも注目に値する。さらに、投与形態の各々は、約100mg〜約400mgの全エステルを含むように処方できる。例えば、組成物14〜16は、実施例4で記載されているようにして調製されるカプセル投与形態として処方できる。

0163

組成物14〜16またはその投与形態は、ヒト対象群に単回投与されると、平均血清テストステロンCavg t0−t24の35%〜70%の平均血清テストステロンCavg t12−t24を提供することができる。表4および5の代表的な組成物または投与形態のすべては、食事と一緒に単回投与されると、約1.2〜2.2ng/dL/mgTの範囲内のT等価物1mgあたりの平均血清T Cavg t0−t24;約1.4〜約1.5ng/dL/mgTの範囲内のT等価物1mgあたりの平均血清T Cmax;および平均血清T Cavg t0−t24の約35〜約70%である平均血清T Cavg t12−t24を提供することができる。投与される総テストステロンエステル1日量は約420〜約1250mgであり得る。特に、組成物がテストステロントリデコエートを有する場合、投与される用量は約420mg〜約850mgである。同様に、組成物がテストステロンテトラデコエートを有する場合、投与される総テストステロンエステル1日量は約525mg〜約1250mgである。

0164

実施例5臨床試験
以下は、本発明の独自のT13およびT14テストステロンエステルの組成物についての初期臨床試験デザイン概説である。
対象集団:少なくとも1時間あけた2回の測定で300ng/dL未満の午前血清テストステロンレベルを有する18〜65酸の男性群
治療群
治療A:食事とともに1日1回250mgT等価物の開始用量で投与された組成物5の投与形態
治療B:食事とともに1日1回325mgT等価物の開始用量で投与された組成物6の投与形態
治療C:食事とともに1日2回(12時間あけて、300mgT等価物の総1日量)150mgT等価物の開始用量で投与された組成物5の投与形態
治療D:食事とともに1日2回(12時間あけて、350mgT等価物の総1日量)175mgT等価物の開始用量で投与された組成物6の投与形態
治療E:食事とともに1日1回、250mgT等価物の開始用量で投与された組成物3の投与形態
治療F:食事とともに1日1回、450mgT等価物の開始用量で投与された組成物7の投与形態

0165

投薬後3および/または7週間で、血清テストステロンの濃度に基づいて、テストステロンエステル1日量は、初期または以前の1日量の50%まで、用量を上方または下方調節することにより滴定することができる。第84日に、対象から採取した複数の血液サンプルをPKパラメータ決定に使用する。

0166

本発明の様々な組成物の性能を評価するために、群応答者分析を実施し、したがって、90%CIで300〜1000ng/dLの範囲内のCavgを有する対象の数、および1500未満のCmax、1800〜2500のCmaxを有する対象の%2500ng/dLを超えるCmaxを有する対象の%を推定した。有効かつ安全なテストステロン療法についての基準に沿った試験から得られる予想される結果を下記表3に示す。

0167

0168

4種の治療についての薬物動態データからの上記群応答者分析に基づいて、250mgT等価物(420mgT13テストステロンエステル)の開始用量で1日1回、または150mgT等価物の開始用量で1日2回、約12時間あけて(300mgT等価物、または約505mgT13テストステロンエステルの総1日量)食事とともに投与されたT13テストステロンエステルを有する組成物5の投与形態は、安全かつ有効なテストステロン補充療法を可能にする。同様に、325mgT等価物(約758mgT14テストステロンエステル)の開始用量で1日1回、または175mgT等価物の開始用量で1日2回、約12時間あけて(350mgT等価物または約625mgT14テストステロンエステルの総1日量)食事と一緒に投与されるT14テストステロンエステルを含む組成物の投与形態は、安全かつ有効なテストステロン補充療法を可能にする。一方、患者にやさしい投薬レジメンに関して、組成物3は安全性のための許容される応答者基準(血清T Cmax)を満たさず、組成物7(T16テストステロンエステルを含む)は有効性のための許容される応答者基準(血清T Cavg)を満たさず、これはおそらくはそれぞれエステルの低親油性または非常に高い親油性によるものである。

0169

実施例6 様々な親油性添加剤中の様々なテストステロンエステルの溶解度
テストステロンエステル(ウンデカノエート、ドデカノエート、トリデコエートおよびテトラデコエート)の溶解度を、長鎖トリグリセリド(例えば、ヒマシ油)、長鎖脂肪酸(例えば、オレイン酸)、ならびにモノグリセリド、ジグリセリド−(例えば、グリセリルモノおよびジリノレート)などの様々な親油性添加剤中で測定した。親油性添加剤に添加した過剰の個々のTエステルを室温にて、平衡に達するまで振盪することによって実験を実施した。平衡状態で、サンプルを遠心分離し、各エステルの標準を使用するHPLCによって上清を分析した。各テストステロンエステルの溶解度を1gの溶液中に溶解するエステルのmgとして評価した。エステルの親油性(脂肪族鎖長)の関数としてのオレイン酸、グリセリルモノ/ジリノレート、およびヒマシ油中の溶解度をそれぞれ図1、2、および3で提示する。

0170

テストステロントリデコエート(T13)およびテストステロンテトラデコエート(T14)は、ウンデカノエート(T11)エステルと比べてそれらのより高いClogPを前提として、低い溶解度を予想外に不均化させたことは溶解度結果から明らかである。したがって、完全に溶解した薬物とT13およびT14とを含む投与形態の達成は、治療有効性に適切な用量を提供するためにかなりの数の投与単位を必要とする。独自のT13およびT14テストステロンエステルの溶解度が低いために、T療法のためのこれらのエステルを含む完全に溶解した組成物の高薬物ロードの処方が困難になる。

0171

実施例7 T13およびT14エステル含有組成物の独自の有効用量範囲
表6は、1日量(mg T equivalentとして)およびofT13およびT14テストステロンエステルs ofテストステロンのT13およびT14テストステロンエステルを含む組成物の投薬レジメンの、先に議論したPK結果から推定した群応答者分析に対する予想される効果を示す。

0172

*(+)上方または(−)下方用量滴定
QD=1日1回(約24時間ごと)
BID=1日2回(約12時間ごと)

0173

薬物動態データの上記群応答者分析に基づいて、標準的なアメリカの食事とともに250〜510mgT等価物の開始1日量でT13エステルを含む組成物を含む投与形態は、安全かつ有効なテストステロン補充療法の成功を可能にする。同様に、標準的アメリカの食事とともに300mg〜750mgT等価物の開始1日量でT14エステルを含む組成物の投与形態は、安全かつ有効なテストステロン補充療法の成功を可能にする。投与される総T13またはT14テストステロンエステル1日量範囲は組成物5および6について420〜1250mgである。特に、テストステロントリデコエートの総1日量は約420mg〜約850mgであり、テストステロンテトラデコエートの総1日量は約525mg〜約1250mgである。

0174

実施例8カプセル投与形態としてのT13およびT14含有組成物

0175

0176

組成物17〜22をカプセルまたは錠剤投与形態として処方できることも注目に値する。さらに、カプセル投与形態の各々を、約100mg〜約400mgエステルを含むように処方することができる。例えば、組成物17〜22は、実施例4で記載されているようにして調製されるカプセル投与形態として処方できる。

0177

投与される総エステル1日量は、組成物17〜22について420〜1250mgである。特に、組成物17、18および21について、投与される総T13テストステロンエステル1日量は約420mg〜約850である。しかしながら、「溶解されない」エステルを有しない組成物17とは異なり、組成物18および21は投与あたり必要とする投与単位が少ないことは注目に値する。さらに、組成物19、20および22について、投与される総T14テストステロンエステル1日量は約525mg〜約1250mgである。しかしながら、「溶解されない」エステルを有しない組成物19とは異なり、組成物18および21は投与あたり必要とする投与単位が少ないことは注目に値する。

0178

表7は、溶解されないかまたは可溶化されないリポバランスエステルの割合が高いほど、男性における性腺機能低下症をT13およびT14テストステロンエステルで治療する場合に所望の血清テストステロンレベルを達成するために投与される必要がある1日投与形態単位(例えば、カプセル)の数が少なくなることを示す。性腺機能低下対象について約420mg〜850mgのT13テストステロンエステルの総1日量を提供するために、4経口投与形態単位以下が必要であり、さらに好ましくは、1日あたり2経口投与形態単位以下が投与に必要であることに留意すべきである。同様に、性腺機能低下対象のために約525mg〜1250mgのT14テストステロンエステルを提供するために、6経口投与形態単位以下が必要であり、なお一層好ましくは、3経口投与形態単位以下が投与に必要である。

0179

組成物18〜22は、親油性界面活性剤の量(重量%)の親水性界面活性剤の量(重量%)に対する比が2:1より大きくなるような量の親油性界面活性剤および親水性界面活性剤を用いて調製することができる。特に、親油性界面活性剤の量(重量%)の親水性界面活性剤の量(重量%)に対する比は2.5:1より大きい可能性がある。さらに、親油性界面活性剤の量(重量%)の親水性界面活性剤の量(重量%)に対する比は3.5:1より大きい可能性がある。さらに、親油性界面活性剤の量(重量%)の親水性界面活性剤の量(重量%)に対する比は、6.5:1より大きい可能性がある。

0180

組成物18〜22は、全担体の20重量%以上で存在する親水性界面活性剤を用いて調製することができる。組成物18〜22は、全担体の5重量%以下で存在する親水性界面活性剤を用いて調製することができる。表7で示される代表的な本発明の組成物の親油性添加剤、親水性添加剤、およびアジュバントは、表4で示される組成物について記載されたものと類似している可能性がある。薬物動態(PK)評価手順を実施例2に提示する。食事とともに、例えば、性腺機能低下男性などの対象の群に対する単一用量、2連続用量の経口投与後または定常状態の組成物18、20〜22またはその関連するカプセル投与形態についてのPK結果を表7Aにまとめる。

0181

0182

0183

0184

成物17および19と異なり、組成物18、20、21および22中のテストステロンエステルは、組成物またはその投与形態中に完全に溶解しないし、可溶化もしないことは注目に値する。さらに、組成物18、20、21、および22は、ヒト対象に食事と一緒に単回投与されると、1.2〜2.2ng/dL/mgの範囲で投与されるTに等しい用量1mgあたりの血清T平均Cavg t0−t24を提供する。さらに、組成物18、20、21および22は、患者にやさしい投薬レジメン、例えば1回の投与あたり少ない投与単位を可能にする。
例9 さらなるT13およびT14含有組成物

0185

ある特定の実施形態において、本発明の組成物は別のテストステロンエステルをさらに含み得る。さらなるテストステロンエステルを含む処方を表8および8Aで見出すことができる。

0186

0187

0188

表9で開示される組成物は、実施例4で記載されるようにして調製され、カプセルフィル組成物はカプセルなどの投与形態につき800mgの重量に基づいて提供される。

0189

組成物P、Q、RおよびSを対象に食事と一緒に投与し、実施例2で記載される薬物動態(PK)手順にしたがって試験した。4つのエステルのそれぞれについてのPK試験から得られたデータをCmaxおよびTmaxについて正規化し、PKプロフィールを図4に示す。

0190

0191

表10で開示される組成物は、親油性および/または親水性界面活性剤としてフィトステロールを有し、実施例4で記載されているようにして調製される。組成物30、32、34および36は、カプセルまたは錠剤のような投与形態にすることができる。

0192

上述の様々な種類の組成物、投与形態および/または適用様式は、本発明の好ましい実施形態の単なる例示であると理解される。多くの修飾および別の配列を当業者は本発明の主旨および範囲から逸脱することなく考案することができ、そして添付の特許請求の範囲は、そのような修飾および配列を網羅することが意図される。したがって、本発明を本発明の最も実際的かつ好ましい実施形態であると現在見なされるものに関連して詳細に上述してきたが、本明細書中で記載される原理および概念から逸脱することなく限定されるものではないが、サイズ、材料、形状、形態、機能ならびに操作、組み立ておよび使用方法における変動を包含する変動が可能なことは、当業者には明らかであろう。

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