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技術 活性薬物の送達のための脂質と脂質組成物

出願人 ノバルティスアーゲー
発明者 ジェレミーリーバリーザローハンエリックジョンベックウィズキースバウマンクリスタルバイアーズタンジナファザルガブリエルグラントガンバーキャメロンチャック−マンリーリテシュバヌーダスジティチクレチャンドラバージーズワンシュアンシローラウエストトーマスザバワジャオジュインピーン
出願日 2014年3月6日 (5年8ヶ月経過) 出願番号 2015-560839
公開日 2016年5月19日 (3年6ヶ月経過) 公開番号 2016-514109
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 2個以上の酸素原子を含む複素環式化合物 エチレンイミン系化合物、アゼチジノン系化合物 ピリジン系化合物 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 時間分配 標準温度と圧力 衝突ジェット 微小ミスト 勾配組成 エチルデカノエート ナノ粒子試料 ステルス性
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この項目の情報は公開日時点(2016年5月19日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、式(I)の化合物;又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、R1〜R4、L、およびXは、本明細書で定義される。式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、細胞および組織への生物活性薬物送達において有用なカチオン性脂質である。

概要

背景

発明の背景
生物活性薬物治療関連化合物を含む)の対象への送達は、しばしば、化合物が標的細胞または組織に到達するのが困難であることにより妨げられる。特に、多くの生物活性薬物の生存細胞への輸送は、細胞の複雑な膜系によりかなり制限される。これらの制限のために、成果を得るために望ましい濃度よりもはるかに高い濃度の生物活性薬物の使用を要し、これは毒作用および副作用リスクを増大させる。この問題の1つの解決方法は、細胞への選択的な侵入が可能な特異的な担体分子を利用することである。細胞への生物活性薬物の送達を改善するために。脂質担体生物分解性ポリマーおよび種々のコンジュゲート系を用いることが可能である。

細胞に送達するのが特に難しい生物活性薬物の1つのクラスは、生物治療薬ヌクレオシドヌクレオチドポリヌクレオチド核酸およびこれらの誘導体、例えばRNAi薬剤を含む)である。一般的に核酸は、細胞または血漿中で、限られた時間しか安定でない。RNA干渉、RNA治療、RNA薬剤、アンチセンス治療および遺伝子治療の開発より、とりわけ活性な核酸薬物を細胞に導入する有効な手段の必要性が増大している。これらの理由のために、核酸をベースとする薬剤を安定化して細胞に送達することができる組成物は、特に興味深い。

細胞への外来性核酸の輸送を改善する最も研究された方法は、ウイルスベクターまたはカチオン性脂質の使用を含む。ウイルスベクターは、いくつかの細胞型に遺伝子を有効に輸送するために使用することができるが、それらは一般的に、化学的に合成された分子を細胞に導入するために使用することはできない。

他の方法は、一部分で生物活性薬物と相互作用し、他の部分で膜系と相互作用するカチオン性脂質を組み込んだ送達組成物を使用することである(総説ーについては、Feigner, 1990, Advanced Drug Delivery Reviews, 5, 162-187、および Feigner, 1993, J. Liposome Res., 3, 3-16を参照のこと)。このような組成物は、リポソームを含むと報告されている。

リポソームが1965年にBanghamにより最初に記載されて以来(J. Mol. Biol. 13, 238-252)、生物活性薬物を送達する脂質ベース担体系を開発することに、関心が持たれて努力され続けている。正に荷電したリポソームの使用によって培養細胞に機能的核酸を導入するプロセスは、Philip Feigner et al. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 84, 7413-7417 (1987) に最初に記載されている。このプロセスは、その後に、K. L. Brigham et al, Am. J. Med. Sci., 298, 278-281 (1989) によってin vivoで証明された。

リポソームは、生物分子を分解から保護しながらその細胞取り込みを改善するために、魅力的担体である。リポソームの種々のクラスの中で、カチオン性脂質を含むリポソームは、一般的に、ポリアニオン(例えば核酸)を送達するために使用される。このようなリポソームは、カチオン性脂質のみを使用して、任意に他の脂質および両新媒性物質、例えばホスファチジルエタノールアミンを含んで、形成される。当技術分野では、脂質製剤組成およびその製造方法の双方が、得られた凝集物の構造およびサイズに影響を及ぼすことが周知である。

生物活性薬物の細胞送達におけるカチオン性脂質の使用は、いくつかの利点を有する。カチオン性脂質を用いたアニオン性化合物被包は、静電相互作用により、本質的に定量的である。さらに、カチオン性脂質は、負に帯電した細胞膜と相互作用して、細胞質輸送が開始されると考えられる(Akhtar et al., 1992, TrendsCell Bio., 2, 139; Xu et al., 1996, Biochemistry 35, 5616)。

概要

本発明は、式(I)の化合物;又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、R1〜R4、L、およびXは、本明細書で定義される。式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、細胞および組織への生物活性薬物の送達において有用なカチオン性脂質である。

目的

この問題の1つの解決方法は、細胞への選択的な侵入が可能な特異的な担体分子を利用することである

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
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請求項1

式(I):[式中、Lは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、−(CH2)r−C3-7シクロアルキレン−(CH2)s−、−(CH2)s−C3-7シクロアルケニレン−(CH2)s−、−(CH2)s−C3-7シクロアルキニレン−(CH2)s−、*−C1-4アルキレン−L2−、*−C1-4アルキレン−L2−C1-4アルキレン、または、(式中、*は、NR1R2基への構成成分の結合であり;いずれかの方向で結合したL2は、−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)O−、−CONH−、S(O)2NH−、NHCONH−、または−NHCSNH−であり;各sは、独立に0、1、または2であり;各tは、独立に0、1、2、3、または4であり;uは、0、1、2、3、4、5、または6である)であり;R1およびR2は、それぞれ独立に、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC3-7シクロアルキル−(CH2)s−、任意に置換されたC3-7のシクロアルケニル−(CH2)s−、任意に置換されたC3-7シクロアルキニル−(CH2)s−、または任意に置換されたフェニル−(CH2)s−であり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-7シクロアルキニル、およびフェニルは、それぞれ独立に、OH、C1-3アルコキシ、COOH、およびCOO−C1-4アルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基により、任意に置換され;R1およびR2は、一緒に結合されて、任意に置換された4〜12員の複素環を形成し、前記複素環は、OH,ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、−COO−C1-4アルキル、フェニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から、それぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換され;R3およびR4は、それぞれ独立に:(a)−Z1−Ra、(b)−Z1−Rb−Z2−Ra、(c)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、(d)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Rb−Z4−Ra、(e)−Rb−Z1−Ra、(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Ra、(g)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、(h)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Rb−Z4−Ra、(i)−Rc、(j)−Z1−Rb−Rc、または(k)−Rb−Z1−Rb−Rc(式中、いずれかの方向で結合したZ1、Z2、Z3、およびZ4は、それぞれ独立に、−O−、−C(O)O−、−OC(O)O−、または−CONH−であり;Raは、C2-22アルキル、C2-22アルケニル、またはC2-22アルキニルであり;各Rbは、独立にC1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、またはC2-20アルキニレンであり;Rcは、(式中、Rは、C5-22アルキル、C5-22アルケニル、またはC5-22アルキニルであり;nは、0〜12であり;m、p、およびqは、それぞれ独立に0、1、2、3、または4である)である)であり;ただし、鎖(a)〜(h)は12〜30個の炭素原子を有し、鎖(i)〜(k)は12〜70個の炭素原子を有し;Xは、CR6またはNであり;そしてR6は、H,ハロ、C1-6アルキル、またはR4である]の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項2

XはCR6である、請求項1に記載の化合物;またはその薬学的に許容される塩。

請求項3

R6はH、クロロ、ブロモ、またはC1-3アルキルである、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項4

R6はHである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項5

LはC1-6アルキレン、*−C1-4アルキレン−L2−、*−C1-4アルキレン−L2−C1-4アルキレン−、である、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項6

R1およびR2は、それぞれ独立に、任意に置換されたC1-6アルキルであるか、R1およびR2は、一緒に結合されて、任意に置換された4〜7員の複素環を形成する、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項7

Lは、メチレンエチレン,もしくはプロピレンであるか,または、Lは、*−C1-3アルキレン−OC(O)−であるか、またはLは、*−C1-4アルキレン−L2−C1-2アルキレン−であり、ここで、いずれかの方向で結合したL2は、C(O)OまたはOC(O)Oである、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項8

R1およびR2は、それぞれ独立に、任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項9

式(I)のL−NR1R2基は、以下(式中、破線は式(I)への結合点を示す)からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項10

R3およびR4は、それぞれ独立に:(a)−Z1−Ra、(b)−Z1−Rb−Z2−Ra、(c)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、(e)−Rb−Z1−Ra、(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Ra、(g)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、(i)−Rc、または(j)−Zl−Rb−Rcである、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項11

R3およびR4は、それぞれ独立に:(a)−Z1−Ra、(b)−Z1−Rb−Z2−Ra、または(f)−Rb−Zl−Rb−Z2−Raである、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項12

R3およびR4は、それぞれ独立に、(a)−Zl−Ra(ここで、Z1は、−O−、−OCO−、または−CONH−であり、Raは、1〜3個の2重結合を有するC12-18アルケニルである)である、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項13

R3およびR4は、それぞれ独立に、(b)−Zl−Rb−Z2−Raである、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項14

Z1は−O−であり;RbはC1-10アルキレンであり;Z2は−OC(O)−であり;および、RaはC5-18アルキルまたは1〜3個の2重結合を有するC11-18アルケニルである、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項15

R1およびR2はいずれもメチルであり、Lはメチレンである、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項16

R3およびR4は等しく;RbはC3-9アルキレンであり、Raは、2つの2重結合を有するC16-18アルケニルである、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項17

R3およびR4は等しく;RbはC3-9アルキレンであり、RaはC7-11アルキルである、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項18

R3およびR4は、それぞれ独立に(i)−Rcであり、ここでRcは、c1またはc3であり;nは1または2であり;mは0または1であり;そして、pは1である、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項19

R4=R3である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項20

以下の式:で表される、((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレンビスオキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート)である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項21

以下の式:で表される、(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)メチル)−1.3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート)である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項22

請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、を含む脂質組成物

請求項23

生物活性薬物をさらに含む、請求項22に記載の脂質組成物。

請求項24

生物活性薬物はsiRNAである、請求項23に記載の脂質組成物。

請求項25

ヘルパー脂質をさらに含む、請求項24に記載の脂質組成物。

請求項26

中性脂質をさらに含む、請求項25に記載の脂質組成物。

請求項27

ステルス脂質をさらに含む、請求項26に記載の脂質組成物。

請求項28

ヘルパー脂質はコレステロールであり、中性脂質はDSPCであり、そしてステルス脂質は、PEG−DMG、S010、またはS011である、請求項27に記載の脂質組成物。

請求項29

脂質ナノ粒子の形態である、請求項28に記載の脂質組成物。

請求項30

約44/約45/約9/約2のモル比の、式(I)の化合物/コレステロール/DSPC/S010またはS011を有する、請求項29に記載の脂質組成物。

請求項31

請求項23〜30のいずれか1項に記載の脂質組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを、含む医薬組成物

請求項32

請求項23〜30のいずれか1項に記載の脂質組成物の治療有効量を、その治療の必要な患者投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法

請求項33

請求項31に記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。

請求項34

生物活性薬物はmRNAである、請求項23に記載の脂質組成物。

請求項35

ヘルパー脂質をさらに含む、請求項34に記載の脂質組成物。

請求項36

中性脂質をさらに含む、請求項35に記載の脂質組成物。

請求項37

ステルス脂質をさらに含む、請求項36に記載の脂質組成物。

請求項38

ヘルパー脂質はコレステロールであり、中性脂質はDSPCであり、そしてステルス脂質は、PEG−DMG、S010、S011、またはS024である、請求項37に記載の脂質組成物。

請求項39

脂質ナノ粒子の形態である、請求項38に記載の脂質組成物。

請求項40

約40/約38/約10/約2のモル比の、式(I)の化合物/コレステロール/DSPC/S010、S011、またはS024を有する、請求項39に記載の脂質組成物。

請求項41

請求項34〜40のいずれか1項の脂質組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを、含む医薬組成物。

請求項42

請求項34〜40のいずれか1項に記載の脂質組成物の治療有効量を、その治療の必要な患者に投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。

請求項43

請求項41に記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。

請求項44

1−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン;1−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン;2,2’−((3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジルアザネジイル)ジエタノール;1−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)ピロリジン;1−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)アゼチジン−3−オール;2−((3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)ベンジル)(メチル)アミノ酢酸エチル;1−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)ベンジル)ピロリジン;2−((3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸1−((2−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)ピロリジン;1−(2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン;1−((2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)ピペリジン;(2−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル2−(ジメチルアミノ)アセテート;3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート;3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル2−(ジメチルアミノ)アセテート;4−メチル−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパノエート;2−(ジメチルアミノ)エチル2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)イソニコチネート;3−(ジメチルアミノ)プロピル2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)イソニコチネート;(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレンビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−5−(((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレンビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)メチル3−(ジエチルアミノ)プロパノエート;(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)メチル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート;(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)メチル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;1−(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン;ジ((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)イソフタレ−ト;3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルカルバモイル)ベンジル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルカルバモイル)ベンジル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート;3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェネチル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カーボネート;(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−5−((((2−(ジメチルアミノ)エトキシカルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレンビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート;)3−(ジメチルアミノ)プロピル4−イソプロピル−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジルカーボネート;4−ブロモ−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カーボネート;4−クロロ−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カーボネート;N−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;3−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)プロピル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;N,N−ジメチル−1−(3,4,5−トリス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)メタンアミン;2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルエタンアミン;3−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン;(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((2−(ジメチルアミノ)アセトキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((2−(ジメチルアミノ)アセトキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ジヘキサノエート;((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ジオクタノエート;((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(デカン−10,1−ジイル)ジオクタノエート;((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(デカン−10,1−ジイル)ジヘキサノエート;(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ビス(デカノエート);((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ジオクタノエート;(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(8Z,8’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ビス(ドデカ−8−エノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−2−メチル−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート);((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ジドデカノエート;(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジエチルアミノ)メチル)−2−メチル−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル)ビス(3−オクチルウンデカノエート);ジデシル8,8’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジオクタノエート;((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ジドデカノエート;(Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ジオレエート;((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ジテトラデカノエート;(9Z,9’Z,12Z,12’Z,15Z,15’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12,15−トリエノエート);(9Z,12Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−(オレオイルオキシ)ブトキシフェノキシブチルオクタデカ−9,12−ジエノエート;(9Z,12Z,15Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノイルオキシ)ブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12,15−トリエノエート;ジ((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)5,5’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジペンタノエート;ジドデシル6,6’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジヘキサノエート;(9Z,12Z)−3−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(3−((3−オクチルウンデカノイル)オキシ)プロポキシ)フェノキシ)プロピルオクタデカ−9,12−ジエノエート;((5−((ジメチルアミノ)メチル)ベンゼン−1,2,3−トリイル)トリス(オキシ))トリス(デカン−10,1−ジイル)トリオクタノエート;((5−((ジエチルアミノ)メチル)ベンゼン−1,2,3−トリイル)トリス(オキシ))トリス(デカン−10,1−ジイル)トリオクタノエート;(9Z,12Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−((Z)−ドデカ−8−エノイルオキシ)ブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12−ジエノエート;(9Z,12Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−((3−オクチルウンデカノイル)オキシ)ブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12−ジエノエート;(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(7−ヘキシルトリデカノエート);((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(9−ペンチルテトラデカノエート);((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(5−ヘプチルドデカノエート);((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(3−オクチルウンデカノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(3−モルホリノプロピル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート);((5−(((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ジトリデカノエート;(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(3−オクチルウンデカノエート);(9Z,12Z)−3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(((3−オクチルウンデカノイル)オキシ)メチル)ベンジルオクタデカ−9,12−ジエノエート;(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((((3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((((3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(5−ヘプチルドデカノエート);(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(7−ヘキシルトリデカノエート);(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(9−ペンチルテトラデカノエート);O,O’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ジ((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)ジスクシネート;O,O’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(10−(オクタノイルオキシ)デシル)ジスクシネート;O’1,O1−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))8−ジノニルジオクタンジオエート;O’1,O1−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))9−ジオクチルノナンジオエート;(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4−オキソブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(8−オキソオクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート);(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4−オキソブタン−4,1−ジイル)ジオクタノエート;(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(6−オキソヘキサン−6,1−ジイル)ジオクタノエート;(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(10−(オクタノイルオキシ)デカノエート);(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(8−(オクタノイルオキシ)オクタノエート);(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(6−オキソヘキサン−6,1−ジイル)ビス(デカノエート);(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(8−デカンアミドオクタノエート);(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(6−(((ノニルオキシ)カルボニル)オキシ)ヘキサノエート).(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((((5−((ジエチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);((((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(4−オキソブタン−4,1−ジイル)ビス(デカノエート);O’1,O1−(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))9−ジオクチルジノナンジオエート;4,4’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−1,2−ジイル)テトラオクタノエート;(R)−4−(3−((S)−3,4−ビス(オクタノイルオキシ)ブトキシ)−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)ブタン−1,2−ジイルジオクタノエート;(S)−4−(3−((S)−3,4−ビス(オクタノイルオキシ)ブトキシ)−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)ブタン−1,2−ジイルジオクタノエート;(R)−4−(3−((R)−3,4−ビス(オクタノイルオキシ)ブトキシ)−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)ブタン−1,2−ジイルジオクタノエート;2−(3−(4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−2−メチル−3−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェノキシ)ブトキシ)−3−オキソプロピル)プロパン−1,3−ジイルジヘキサノエート;(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル))ビス(プロパン−3,2,1−トリイル)テトラオクタノエート;(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(メチレン))ビス(プロパン−3,2,1−トリイル)テトラオクタノエート;および((((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,2,1−トリイル)テトラオクタノエートである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

技術分野

0001

発明の分野
本発明は、カチオン性脂質化合物、および当該化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、当該化合物および組成物の製造方法、および、例えば細胞および組織に、RNAi剤などの生物活性薬物送達するための、当該化合物および組成物の方法および使用に関する。

背景技術

0002

発明の背景
生物活性薬物(治療関連化合物を含む)の対象への送達は、しばしば、化合物が標的細胞または組織に到達するのが困難であることにより妨げられる。特に、多くの生物活性薬物の生存細胞への輸送は、細胞の複雑な膜系によりかなり制限される。これらの制限のために、成果を得るために望ましい濃度よりもはるかに高い濃度の生物活性薬物の使用を要し、これは毒作用および副作用リスクを増大させる。この問題の1つの解決方法は、細胞への選択的な侵入が可能な特異的な担体分子を利用することである。細胞への生物活性薬物の送達を改善するために。脂質担体生物分解性ポリマーおよび種々のコンジュゲート系を用いることが可能である。

0003

細胞に送達するのが特に難しい生物活性薬物の1つのクラスは、生物治療薬ヌクレオシドヌクレオチドポリヌクレオチド核酸およびこれらの誘導体、例えばRNAi薬剤を含む)である。一般的に核酸は、細胞または血漿中で、限られた時間しか安定でない。RNA干渉、RNA治療、RNA薬剤、アンチセンス治療および遺伝子治療の開発より、とりわけ活性な核酸薬物を細胞に導入する有効な手段の必要性が増大している。これらの理由のために、核酸をベースとする薬剤を安定化して細胞に送達することができる組成物は、特に興味深い。

0004

細胞への外来性核酸の輸送を改善する最も研究された方法は、ウイルスベクターまたはカチオン性脂質の使用を含む。ウイルスベクターは、いくつかの細胞型に遺伝子を有効に輸送するために使用することができるが、それらは一般的に、化学的に合成された分子を細胞に導入するために使用することはできない。

0005

他の方法は、一部分で生物活性薬物と相互作用し、他の部分で膜系と相互作用するカチオン性脂質を組み込んだ送達組成物を使用することである(総説ーについては、Feigner, 1990, Advanced Drug Delivery Reviews, 5, 162-187、および Feigner, 1993, J. Liposome Res., 3, 3-16を参照のこと)。このような組成物は、リポソームを含むと報告されている。

0006

リポソームが1965年にBanghamにより最初に記載されて以来(J. Mol. Biol. 13, 238-252)、生物活性薬物を送達する脂質ベース担体系を開発することに、関心が持たれて努力され続けている。正に荷電したリポソームの使用によって培養細胞に機能的核酸を導入するプロセスは、Philip Feigner et al. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 84, 7413-7417 (1987) に最初に記載されている。このプロセスは、その後に、K. L. Brigham et al, Am. J. Med. Sci., 298, 278-281 (1989) によってin vivoで証明された。

0007

リポソームは、生物分子を分解から保護しながらその細胞取り込みを改善するために、魅力的担体である。リポソームの種々のクラスの中で、カチオン性脂質を含むリポソームは、一般的に、ポリアニオン(例えば核酸)を送達するために使用される。このようなリポソームは、カチオン性脂質のみを使用して、任意に他の脂質および両新媒性物質、例えばホスファチジルエタノールアミンを含んで、形成される。当技術分野では、脂質製剤組成およびその製造方法の双方が、得られた凝集物の構造およびサイズに影響を及ぼすことが周知である。

0008

生物活性薬物の細胞送達におけるカチオン性脂質の使用は、いくつかの利点を有する。カチオン性脂質を用いたアニオン性化合物被包は、静電相互作用により、本質的に定量的である。さらに、カチオン性脂質は、負に帯電した細胞膜と相互作用して、細胞質輸送が開始されると考えられる(Akhtar et al., 1992, TrendsCell Bio., 2, 139; Xu et al., 1996, Biochemistry 35, 5616)。

0009

発明の概要
RNAi剤などの生物活性薬物の細胞への全身性および局所送達を助けるさらなるカチオン性脂質が必要とされている。また、当技術分野で既知のカチオン性脂質と比較して、細胞への生物活性薬物の全身性および局所送達を改善したカチオン性脂質も必要とされている。さらに、特定の臓器および腫瘍、特に肝臓外部の腫瘍への生物活性薬物の全身性および局所送達を改善するために最適化された物理的特性を有する脂質製剤が必要とされている。

0010

1つの態様において、本発明は、式(I):



[式中、R1〜R4、LおよびXは本明細書に記載されるものである]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、細胞および組織への生物活性薬物の送達に有用なカチオン性脂質である。

0011

第2の態様において本発明は、式(I)の化合物を含む脂質組成物(すなわち、本発明の脂質組成物)、またはその薬学的に許容される塩を提供する。他の実施形態において、少なくとも1つの他の脂質成分が存在する。他の実施形態において脂質組成物はまた、任意に1つ以上の他の脂質成分と組み合わせて、生物活性薬物を含む。他の実施形態において脂質組成物は、リポソームの形態である。他の実施形態において脂質組成物は、脂質ナノ粒子(LNP)の形態である。他の実施形態において脂質組成物は、肝臓への送達に適している。他の実施形態において脂質組成物は、腫瘍への送達に適している。他の実施形態において脂質組成物は、免疫化の目的に適している。

0012

第3の態様において本発明は、本発明の脂質組成物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物(すなわち製剤)を提供する。他の実施形態において、脂質組成物中に少なくとも1つの他の脂質成分が存在する。他の実施形態において脂質組成物は、リポソームの形態である。他の実施形態において脂質組成物は、脂質ナノ粒子(LNP)の形態である。他の実施形態において脂質組成物は、肝臓への送達に適している。他の実施形態において脂質組成物は、腫瘍への送達に適している。他の実施形態において、生物活性薬物はDNAまたはRNAである。他の実施形態において、生物活性薬物はsiRNAである。他の実施形態において、生物活性薬物はmRNAである。他の実施形態において、脂質組成物は、免疫化の目的のために適しており、生物活性薬物は、免疫原をコードするRNAである。

0013

第4の態様において本発明は、治療を必要とする患者に本発明の脂質組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法を提供する。1つの実施形態において、疾患または状態は、siRNA剤を投与することにより治療可能である。他の実施形態において、疾患または状態は、mRNA剤を投与することにより治療可能である。

0014

第5の態様において本発明は、患者における疾患または状態を治療するのに本発明の脂質組成物の使用を提供する。1つの実施形態において、疾患または状態は、RNAi剤を投与することにより治療可能である。他の実施形態において、疾患または状態は、mRNA剤を投与することにより治療可能である。

0015

第6の態様において本発明は、免疫原をコードするRNAと組み合わせて、本発明の脂質組成物の免疫学的有効量を対象に投与する工程を含む、目的の免疫原に対して対象を免疫化するための方法を提供する。

0016

第7の態様において本発明は、目的の免疫原に対する被験体の免疫化において、本発明の脂質組成物の使用を提供する。脂質は、免疫原をコードするRNAと組み合わせて使用される。

0017

本発明は、式(I):



[式中、
Lは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、−(CH2)r−C3-7シクロアルキレン−(CH2)s−、−(CH2)s−C3-7シクロアルケニレン−(CH2)s−、−(CH2)s−C3-7シクロアルキニレン−(CH2)s−、*−C1-4アルキレン−L2−、*−C1-4アルキレン−L2−C1-4アルキレン、



、または、



(式中、*は、NR1R2基への構成成分の結合であり;
いずれかの方向で結合したL2は、−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)O−、−CONH−、S(O)2NH−、NHCONH−、または−NHCSNH−であり;
各sは、独立に0、1、または2であり;
各tは、独立に0、1、2、3、または4であり;
uは、0、1、2、3、4、5、または6である)であり;

0018

R1およびR2は、それぞれ独立に、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC3-7シクロアルキル−(CH2)s−、任意に置換されたC3-7のシクロアルケニル−(CH2)s−、任意に置換されたC3-7シクロアルキニル−(CH2)s−、または任意に置換されたフェニル−(CH2)s−であり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-7シクロアルキニル、およびフェニルは、OH、C1-3アルコキシ、COOH、およびCOO−C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基により、任意に置換され;
R1およびR2は、一緒に結合されて、任意に置換された4〜12員の複素環を形成し、前記複素環は、OH,ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、−COO−C1-4アルキル、フェニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から、それぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換され;

0019

R3およびR4は、それぞれ独立に:
(a)−Z1−Ra、
(b)−Z1−Rb−Z2−Ra、
(c)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(d)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Rb−Z4−Ra、
(e)−Rb−Z1−Ra、
(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Ra、
(g)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(h)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Rb−Z4−Ra、
(i)−Rc、
(j)−Z1−Rb−Rc、または
(k)−Rb−Z1−Rb−Rc

0020

(式中、いずれかの方向で結合したZ1、Z2、Z3、およびZ4は、それぞれ独立に、−O−、−C(O)O−、−OC(O)O−、または−CONH−であり;
Raは、C2-22アルキル、C2-22アルケニル、またはC2-22アルキニルであり;
各Rbは、独立にC1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、またはC2-20アルキニレンであり;
Rcは、












(式中、
Rは、C5-22アルキル、C5-22アルケニル、またはC5-22アルキニルであり;
nは、0〜12であり;
m、p、およびqは、それぞれ独立に0、1、2、3、または4である)
である)であり;
ただし、鎖(a)〜(h)は12〜30個の炭素原子を有し、鎖(i)〜(k)は12〜70個の炭素原子を有し;
Xは、CR6またはNであり;そして
R6は、H,ハロ、C1-6アルキル、またはR4である]の化合物を提供する。

0021

実施形態
1つの実施形態において、R1およびR2は、それぞれ独立に、任意に置換されたC1-6アルキルである。他の実施形態において、R1およびR2は、それぞれ独立に、任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである。他の実施形態において、R1はメチルであり、R2は任意に置換されたエチジウムである。他の実施形態において、R1およびR2はいずれもメチルである。

0022

他の実施形態において、R1およびR2は、一緒に結合されて、任意に置換された4〜7員の複素環を形成する。他の実施形態において、4〜7員の複素環は、任意に置換されたアゼチニル、任意に置換されたピロリル、または任意に置換されたピペリジニルである。他の実施形態において、4〜7員の複素環は、それぞれが1つのOH基により任意に置換されたアゼチニル、ピロリル、またはピペリジニルである。他の実施形態において、4〜7員の複素環は、アゼチニル、ピロリル、またはピペリジニルである。

0023

他の実施形態において、LはC1-6アルキレン、*−C1-4アルキレン−L2−、*−C1-4アルキレン−L2−C1-4アルキレン、



又は



である。

0024

他の実施形態において、Lは*−C1-3アルキレン−L2−、*−C1-4アルキレン−L2−C1-2アルキレン−、



(式中、sは0であり、uは1である)、または



(式中、sは0であり、tは1であり、uは1である)である。

0025

他の実施形態において、Lは、メチレンエチレン、またはプロピレンである。他の実施形態において、Lはメチレンである。

0026

他の実施形態において、いずれかの方向で結合したL2は、−C(O)O−、−OCOO−、または−CONH−である。
他の実施形態において、Lは、*−C1-3アルキレン−O−C(O)−である。
他の実施形態において、Lは、*−C1-4アルキレン−L2−C1-2アルキレン(式中、いずれかの方向で結合したL2は、−C(O)O−または−OC(O)O−である)である。

0027

他の実施形態において、Lは:



または



である。

0028

1つの実施形態において、式(I)のL−NR1R2基は、表1のリストから選択される。

0029

0030

0031

0032

0033

他の実施形態において、式(I)のL−NR1R2基は、表2のリストから選択される。

0034

0035

0036

0037

他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に:
(a)−Z1−Ra、
(b)−Z1−Rb−Z2−Ra、
(c)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(e)−Rb−Z1−Ra、
(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Ra、
(g)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(i)−Rc、
(j)−Z1−Rb−Rc、
である。

0038

他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に:
(a)−Z1−Ra、
(b)−Z1−Rb−Z2−Ra、
(c)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(e)−Rb−Z1−Ra、
(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Ra、
(g)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
である。

0039

他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に:
(a)−Z1−Ra、
(b)−Z1−Rb−Z2−Ra、
(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Ra、
である。

0040

他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に:
(a)−Z1−Ra(ここで、Raは、C12-18アルケニルである)、
である。

0041

他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に:
(a)−Z1−Ra(ここで、Raは、C16-18アルケニルである)、
である。

0042

他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に(b)−Z1−Rb−Z2−Raである。
他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Raである。
他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に(i)−Rcまたは
(j)−Z1−Rb−Rcである。
他の実施形態において、R4=R3である。

0043

他の実施形態において、RaはC2-22アルキルまたはC2-22アルケニルである。他の実施形態において、RaはC4-20アルキルである。他の実施形態において、RaはC5-18アルキルである。他の実施形態において、Raは、1〜3個の2重結合を有するC2-22アルケニルである。他の実施形態においてRaは、1〜3個の2重結合、適切には1または2個の2重結合を有するC10-20アルケニルである。他の実施形態においてRaは、1〜3個の2重結合、適切には1または2個の2重結合、適切には2個の2重結合を有するC11-18アルケニルである。他の実施形態において、Raは、1〜3個の2重結合、適切には1または2個の2重結合、適切には2個の2重結合を有するC12-18アルケニルである。他の実施形態において、Raは、1〜3個の2重結合、適切には1または2個の2重結合、適切には2個の2重結合を有するC16-18アルケニルである。

0044

他の実施形態において、各Rbは独立にC1-20アルキレンである。他の実施形態において、各Rbは、独立にC1-15アルキレン、適切にはC1-10アルキレンである。

0045

他の実施形態において、Rcは(c1)または(c3)である、他の実施形態において、Rcは(c1)または(c3)であり、ここで、nは1または2であり;mは0または1であり;pは1である。

0046

他の実施形態において、Z1は−O−、−OCO−、または−CONHである。適切にはZ1は−O−である。適切にはZ1は−OCO−である。
他の実施形態において、Z2は,−OCO−、−COO−、−NHCO、または−OCOO−である。適切には、Z2は、−OCO−または−COO−である。適切には、Z2は−OCO−である。
他の実施形態において、Z3は、−OCO−または−COO−である。

0047

他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に、(a)−Zl−Ra、(b)−Z1−Rb−Z2−Ra、または(c)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Raであり、ここで、Zは−O−である。

0048

他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に(e)−Rb−Zl−Ra、(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Ra、または(g)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Raであり、ここで、Z1は−OCO−である。

0049

他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に(a)−Z1−Raであり、ここで、Z1は、−O−、−OCO−、または−CONH−であり、Raは、1〜3個の2重結合、適切には1個または2個の2重結合、適切には2個の2重結合を有する、C12-18アルケニル、適切にはC15-18アルケニルである。適切には、R4=R3である。

0050

他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に(b)−Zl−Rb−Z2−Raであり、ここで、Z1は−O−であり、Z2は−OCO−であり、RbはC1-15アルキレン、適切にはC2-10アルキレンであり、Raは、C5-18アルキル、または1〜3個の2重結合を有するC11-18アルケニルである。適切には、R4=R3である。

0051

他の実施形態において、R3およびR4は等しく、それぞれ(b)−Zl−Rb−Z2−Raであり、ここで、Z1は−O−であり、Z2は−OCO−であり、RbはC3-9アルキレンであり、Raは、2個の2重結合を有するC16-18アルケニルである。

0052

他の実施形態において、R3およびR4は等しく、それぞれ(b)−Zl−Rb−Z2−Raであり、ここで、Z1は−O−であり、Z2は−OCO−であり、RbはC3-9アルキレンであり、RaはC7-11アルキルである。

0053

他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に(c)−Zl−Rb−Z2−Rb−Z3−Raであり、ここで、Z1は−O−であり、Z2は−O−または−OCO−であり、Z3は−O−であり、各Rbは独立にC2-7アルキレンであり、RaはC8-9アルキル、または2個の2重結合を有するC17アルケニルである。適切には、R4=R3である。

0054

他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に(e)−Rb−Zl−Raであり、ここで、Z1は−OCO−であり、Rbはメチレンであり、Raは、C12-I8アルキル、または2個の2重結合を有するC17アルケニルである。適切には、R4=R3である。

0055

他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に(f)−Rb−Zl−Rb−Z2−Raであり、ここで、Z1は−OCO−であり、Z2は−COO−、−NHCO−、−OCO−、−OCOO−であり、各Rbは独立にC2-9アルキレンであり、Raは、C7-9アルキル、または2個の2重結合を有するC17-18アルケニルである。適切には、R4=R3である。

0056

他の実施形態において、XはCR6であり、ここで、R6はH、クロロ、ブロモ、またはC1-3アルキルである。適切には、XはCHである。
他の実施形態において、XはNである。

0057

本発明の1つの実施形態は:
1−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン
1−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
2,2’−((3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジルアザネジイル)ジエタノール
1−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)ピロリジン
1−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)アゼチジン−3−オール
2−((3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)ベンジル)(メチル)アミノ酢酸エチル
1−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)ベンジル)ピロリジン;
2−((3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
1−((2−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)ピロリジン;
1−(2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
1−((2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)ピペリジン

0058

(2−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル2−(ジメチルアミノ)アセテート
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル2−(ジメチルアミノ)アセテート;
4−メチル−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパノエート;
2−(ジメチルアミノ)エチル2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)イソニコチネート
3−(ジメチルアミノ)プロピル2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)イソニコチネート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイルオキシ)メチル)−1,3−フェニレンビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−5−(((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレンビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)メチル3−(ジエチルアミノ)プロパノエート;
(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)メチル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート;
(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)メチル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
1−(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
ジ((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)イソフタレ−ト;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルカルバモイル)ベンジル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;

0059

3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルカルバモイル)ベンジル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェネチル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カーボネート
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−5−((((2−(ジメチルアミノ)エトキシカルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレンビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート;)
3−(ジメチルアミノ)プロピル4−イソプロピル−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジルカーボネート;
4−ブロモ−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カーボネート;
4−クロロ−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カーボネート;
N−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド
3−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)プロピル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
N,N−ジメチル−1−(3,4,5−トリス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)メタンアミン
2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルエタンアミン;および
3−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン、からなる群から選択される化合物である。

0060

本発明の他の実施形態は:
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((2−(ジメチルアミノ)アセトキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((2−(ジメチルアミノ)アセトキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);

0061

((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ジヘキサノエート
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ジオクタノエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(デカン−10,1−ジイル)ジオクタノエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(デカン−10,1−ジイル)ジヘキサノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ビス(デカノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ジオクタノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(8Z,8’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ビス(ドデカ−8−エノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−2−メチル−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);

0062

((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ジドデカノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジエチルアミノ)メチル)−2−メチル−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル)ビス(3−オクチルウンデカノエート);
デシル8,8’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジオクタノエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ジドデカノエート;
(Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ジオレエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ジテトラデカノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z,15Z,15’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12,15−トリエノエート);
(9Z,12Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−(オレオイルオキシ)ブトキシフェノキシブチルオクタデカ−9,12−ジエノエート;
(9Z,12Z,15Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノイルオキシ)ブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12,15−トリエノエート;
ジ((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)5,5’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジペンタノエート
ドデシル6,6’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジヘキサノエート;

0063

(9Z,12Z)−3−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(3−((3−オクチルウンデカノイル)オキシ)プロポキシ)フェノキシ)プロピルオクタデカ−9,12−ジエノエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)ベンゼン−1,2,3−トリイル)トリス(オキシ))トリス(デカン−10,1−ジイル)トリオクタノエート;
((5−((ジエチルアミノ)メチル)ベンゼン−1,2,3−トリイル)トリス(オキシ))トリス(デカン−10,1−ジイル)トリオクタノエート;
(9Z,12Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−((Z)−ドデカ−8−エノイルオキシ)ブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12−ジエノエート;
(9Z,12Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−((3−オクチルウンデカノイル)オキシ)ブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12−ジエノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);

0064

((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(7−ヘキシルトリデカノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(9−ペンチルテトラデカノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(5−ヘプチルドデカノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(3−オクチルウンデカノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(3−モルホリノプロピル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート);および
((5−(((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート)、からなる群から選択される化合物である。

0065

本発明の他の実施形態は:
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ジトリデカノエート;
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(3−オクチルウンデカノエート);
(9Z,12Z)−3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(((3−オクチルウンデカノイル)オキシ)メチル)ベンジルオクタデカ−9,12−ジエノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((((3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((((3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(5−ヘプチルドデカノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(7−ヘキシルトリデカノエート);および
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(9−ペンチルテトラデカノエート)、からなる群から選択される化合物である。

0066

本発明の他の実施形態は:
O,O’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ジ((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)ジスクシネート
O,O’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(10−(オクタノイルオキシ)デシル)ジスクシネート;
O’1,O1−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))8−ジノニルジオクタンジオエート;
O’1,O1−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))9−ジオクチルノナンジオエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4−オキソブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(8−オキソオクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート);
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4−オキソブタン−4,1−ジイル)ジオクタノエート;
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(6−オキソヘキサン−6,1−ジイル)ジオクタノエート;
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(10−(オクタノイルオキシ)デカノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(8−(オクタノイルオキシ)オクタノエート);
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(6−オキソヘキサン−6,1−ジイル)ビス(デカノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(8−デカンアミドオクタノエート);および、
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(6−(((ノニルオキシ)カルボニル)オキシ)ヘキサノエート)、からなる群から選択される化合物である。

0067

本発明の他の実施形態は:
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((((5−((ジエチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(4−オキソブタン−4,1−ジイル)ビス(デカノエート);および
O’1,O1−(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))9−ジオクチルジノナンジオエート、からなる群から選択される化合物である。

0068

本発明の他の実施形態は:
4,4’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−1,2−ジイル)テトラオクタノエート;
(R)−4−(3−((S)−3,4−ビス(オクタノイルオキシ)ブトキシ)−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)ブタン−1,2−ジイルジオクタノエート;
(S)−4−(3−((S)−3,4−ビス(オクタノイルオキシ)ブトキシ)−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)ブタン−1,2−ジイルジオクタノエート;
(R)−4−(3−((R)−3,4−ビス(オクタノイルオキシ)ブトキシ)−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)ブタン−1,2−ジイルジオクタノエート;
2−(3−(4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−2−メチル−3−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェノキシ)ブトキシ)−3−オキソプロピル)プロパン−1,3−ジイルジヘキサノエート;
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル))ビス(プロパン−3,2,1−トリイル)テトラオクタノエート;
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(メチレン))ビス(プロパン−3,2,1−トリイル)テトラオクタノエート;および
((((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,2,1−トリイル)テトラオクタノエート、からなる群から選択される化合物である。

0069

本明細書で用いられる時、用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する完全に飽和分岐または非分岐炭化水素鎖を言う。例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を言う。アルキル基は、式(I)で定義された1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換され得る。アルキルの代表例は、特に限定されるものではないが、メチル,エチル,n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル,イソペンチルネオペンチルn−ヘキシル,3−メチルヘキシル,2,2−ジメチルペンチル,2,3−ジメチルペンチル,n−ヘプチル,n−オクチル,n−ノニル,n−デシル,n−ウンデカニル,n−ドデカニル,n−トリデカニル,9−メチルヘプタデカニルなどを含む。

0070

本明細書で用いられる時、用語「アルキレン」は、本明細書で定義されるような二価のアルキル基を言う。アルキレンの代表例は、特に限定されるものではないが、メチレン、エチレン、n−プロピレン、イソ−プロピレン、n−ブチレン、sec−ブチレン、イソ−ブチレン、tert−ブチレン、n−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、n−ヘキシレン、3−メチルヘキシレン、2,2−ジメチルペンチレン、2,3−ジメチルペンチレン、n−ヘプチレン、n−オクチレン、n−ノニレン、n−デシレンなどを含む。

0071

本明細書で用いられる時、用語「アルケニル」は、鎖内に特定数の炭素原子と1つまたはそれ以上の炭素炭素二重結合を有する不飽和の分枝または非分枝炭化水素鎖を言う。例えば、C2-6アルケニルは、鎖内に1つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する、2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を言う。ある実施形態において、アルケニル基は、鎖内に1つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する。他の実施形態において、アルケニル基は、鎖内に2つ以上の炭素−炭素二重結合を有する。アルケニルで基は、式(I)で定義されるような1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されてもよい。アルケニルの代表例は、特に限定されるものではないが、エチレニル、プロペニルブテニルペンテニルヘキセニルなどを含む。アルケニル基の他の例は、特に限定されるものではないが、Z−オクタデカ−9−エニル、Z−ウンデカ−7−エニル、Z−ヘプタデカ−8−エニル、(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエニル、(8Z,11Z)−ヘプタデカ−8,11−ジエニル、および(8Z,11Z,14Z)−ヘプタデカ−8,11,14−トリエニルを含む。

0072

本明細書で用いられる時、用語「アルケニレン」は、本明細書で定義されるような二価のアルケニル基を言う。アルケニレンの代表例は、特に限定されるものではないが、エテニレン、プロペニレン、ブテニレンペンテニレン、ヘキセニレンなどを含む。

0073

本明細書で用いられる時、用語「アルキニル」は、特定数の炭素原子と1つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝または非分枝炭化水素鎖を言う。例えば、C2-6アルキニルは、鎖内に1つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基を言う。ある実施形態において、アルキニル基は、鎖内に一つの炭素−炭素三重結合を有する。他の実施形態において、アルキニル基は、鎖内に2つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。アルキニル基は、式(I)で定義されるような1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されてもよい。アルキニルの代表例は、特に限定されるものではないが、エチニル、1−プロピニルプロパルギルブチニルペンチニルヘキシニルなどを含む。

0074

本明細書で用いられる時、用語「アルキニレン」は、本明細書で定義される二価のアルキニル基を言う。アルキニレンの代表例は、特に限定されるものではないが、エチニレンプロピニレン、プロパルギレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレンなどを含む。

0075

本明細書で用いられる時、用語「アルコキシ」は、酸素架橋(すなわち、−O−C1-3アルキル基であり、ここで、C1-3アルキルは本明細書で定義されるものである)を介して結合される任意のアルキル部分を言う。このような基の例は、特に限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシを含む。

0076

本明細書で用いられる時、用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する、飽和単環式二環式、または三環炭化水素環を言う。例えば、C3-7シクロアルキルは、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル環を言う。シクロアルキル基は、式(I)で定義されるような1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。シクロアルキルの代表例は、特に限定されるものではないが、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アダマンチルなどを含む。

0077

本明細書で用いられる時、用語「シクロアルキレン」は、上記で定義したような二価のシクロアルキル基を言う。

0078

本明細書で用いられる時、用語「シクロアルケニル」は、特定数の炭素原子と1つまたはそれ以上の炭素−炭素2重結合とを有する、非芳香族不飽和の、単環式、二環式、または三環式炭化水素環を言う。例えば、C3-7シクロアルケニルは、3〜7個の炭素原子および1つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合とを有するシクロアルケニル基を言う。ある実施形態において、シクロアルケニル基は、環内に一つの炭素−炭素二重結合を有する。他の実施形態において、シクロアルケニル基は、環内に2つ以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルケニルの代表例は、特に限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどを含む。

0079

本明細書で用いられる時、用語「シクロアルケニレン」は、上記で定義したような二価のシクロアルケニル基を言う。

0080

本明細書で用いられる時、用語「シクロアルキニル」は、特定数の炭素原子と1つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合とを有する、不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素環を言う。例えば、C3-7シクロアルキニルは、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキニル基を言う。ある実施形態において、シクロアルキニル基は、環内に一つの炭素−炭素三重結合を有する。他の実施形態において、シクロアルキニル基は、環内に二つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。シクロアルキニルの代表例は、特に限定されるものではないが、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、シクロヘプチニルを含む。

0081

本明細書で用いられる時、用語「シクロアルキニレン」は、上記で定義したような二価のシクロアルキニル基を言う。

0082

本明細書で用いられる時、用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ、およびヨードを言う。

0083

本明細書で用いられる時、用語「複素環」は、1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員の飽和または不飽和の単環式または二環式環を言う。複素環式環系芳香族ではない。2つ以上のヘテロ原子を含む複素環基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。複素環基は、式(I)で定義されるような1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。複素環基は、単環式、スピロ、または縮合もしくは架橋二環式環系である。単環式複素環基の例は、テトラヒドロフラニルジヒドロフラニル、1,4ジオキサニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、アゼチジニルピペラジニル、ピペリジニル、1,3−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニルテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルオキサチオラニル、ジチオラニル、1,3−ジオキサニル、1,3−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、1,4,7−トリオキサ−10−アザシクロドデカニル、アザパニルなどを含む。

0084

スピロ複素環の例は、特に限定されるものではないが、1,5−ジオキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカニル、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル、などを含む。縮合複素環系は、8から11個の環原子を有し、複素環がフェニル環に縮合している基を含む。縮合複素環の例は、特に限定されるものではないが、デカヒドロキノリニル、(4aS,8aR)−デカヒドロイソキノリニル、(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、イソイノリニル、(3aR,7aS)−ヘキサヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4.5−c]ピリジニルオクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。

0085

本明細書で用いられる時、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所定の化合物について存在し得る種々の立体異性体のいずれかを言い、幾何異性体を含む。置換基が、炭素原子のキラル中心で結合し得ることが理解される。 「キラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わすことができない特性を有する分子を言い、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を言う。したがって本発明は、化合物のエナンチオマージアステレオマーまたはラセミ体を含む。 「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。一対のエナンチオマーの1:1混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも二つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立化学はCahn-Ingold-Prelog R-Sシステムに従って指定されている。化合物が純粋なエナンチオマーである時、各キラル炭素での立体化学はRまたはSにより指定することができる。その絶対配置が不明である分解された化合物は、ナトリウムD線の波長平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に依存して、(+)または(−)と指定することができる。本明細書に記載のいくつかの化合物は、1つまたはそれ以上の不斉中心または軸を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で(R)−または(S)−として定義することができる他の立体異性体型を生じさせることができる。

0086

出発物質および手順の選択に応じて、化合物は、可能な異性体の一つまたはそれらの混合物などの形態で存在することができ、例えば、純粋な光学異性体または異性体混合物として、例えば不斉炭素原子の数に依存してラセミ体およびジアステレオマー混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含む、すべてのそのような可能な異性体を含むことを意味する。光学的に活性な(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来の技術を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含む場合、置換基はEまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合には、シクロアルキル置換基はシス配置またはトランス配置を有することができる。全ての互変異性体も含まれることが意図される。

0087

本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば炭素など)は、例えば(R)−、(S)−、または(R,S)−コンフィギュレーションなどのラセミ体または鏡像異性的富化されて存在することができる。ある実施形態において、各不斉原子は、(R)−または(S)−コンフィギュレーションにおいて、少なくとも50%のエナンチオマー過剰、少なくとも60%のエナンチオマー過剰、少なくとも70%のエナンチオマー過剰、少なくとも80%のエナンチオマー過剰、少なくとも90%のエナンチオマー過剰、少なくとも95%のエナンチオマー過剰、又は少なくとも99%のエナンチオマー過剰を有する。不飽和二重結合を有する原子での置換基は、可能な場合、シス−(Z)−またはトランス−(E)−フォーム中に存在することができる。

0088

したがって本明細書中において、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体アトロプ異性体、互変異性体、またはこれらの混合物のいずれかの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ体またはこれらの混合物であることができる。

0089

任意の得られた異性体の混合物は、成分の物理化学的相違に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、分離することができる。

0090

最終生成物または中間体の任意の得られたラセミ体は、公知の方法、例えば光学活性な酸または塩基を用いて得られる、そのジアステレオマー塩の分離により、および光学活性な酸性または塩基性化合物を放出することにより、光学対掌体に分割することができる。したがって具体的には、塩基性部分は、本発明の化合物を、光学活性酸、例えば酒石酸ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸リンゴ酸、または樟脳−10−スルホン酸と形成される塩の分別結晶により、その光学対掌体に分離するために使用することができる。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィーHPLC)により分割することもできる。

0091

本明細書で用いられる時、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩もしくは塩基付加塩を言う。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的有効性と本発明の化合物の特性を保持し、典型的には、生物学的にまたは他の点で望ましくないことはない塩を言う。多くの場合に本発明の化合物は、類似のアミノ基および/またはカルボキシル基の存在により、酸性および/または塩基性塩を形成することができる。

0093

塩を誘導することができる無機酸は、例えば、塩酸臭化水素酸、硫酸、硝酸リン酸などを含む。

0094

塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸グリコール酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸、酒石酸、クエン酸安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸エタンスルホン酸トルエンスルホン酸スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。

0095

塩を誘導することができる無機塩基は、例えばアンモニウム塩、および周期律表のI〜XII列の金属を含む。ある実施形態において塩は、ナトリウム、カリウムアンモニウムカルシウムマグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され。特に好適な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。

0096

塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、一級二級、および三級アミン天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン塩基性イオン交換樹脂などを含む。いくつかの有機アミンは、イソプロピルアミンベンザチン、コリネート、ジエタノールアミンジエチルアミンリジンメグルミンピペラジン、およびトロメタミンを含む。

0097

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸型に、化学量論量の適切な塩基(例えば、Na、Ca、MgまたはKの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基型に、化学量論量の適切な酸を反応させることにより調製することができる。このような反応は、典型的には水または有機溶媒中、または両者の混合物中で行われる。一般的に、実用的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、"Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) 中に見いだすことができる。

0098

カチオン性脂質を合成するための一般的方法
本発明はまた、式(I)の化合物の調製のための方法を含む。記載される反応において、反応への不要な関与を避けるために最終生成物において所望される反応性官能基、例えば、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を保護することが必要であろう。

0099

本発明の化合物および方法は、以下の合成スキームに関連して、よりよく理解されるであろうが、これらのスキームは、一般的に化合物が調製される方法を例示することのみを意図し、特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定することは意図されない。

0100

式(I)の最終化合物は、スキームIに記載のように調製することができる。

0101

式(I)の化合物は、エタノールなどの適切な溶媒中で、式2の化合物に式3の化合物を、適切な還元剤(例えば、水素化アセトキシホウ素ナトリウムなど)および任意にルイス酸(例えば、チタンテトライソプロポキシドなど)を反応させることにより調製することができる。反応は、室温〜80℃の間で行うことができ、完了するまでに24時間かかることがある。

0102

式(I)の化合物はまた、スキームIIに記載のように進めることにより調製することができる。

0103

式Iの化合物は、DMFまたは別の適切な溶媒中で20〜180℃の温度で、式4の化合物(ここで、Yは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシル、トシル基、または他の脱離基である)に式5の化合物を反応させることにより、調製することができる。

0104

式(Ia)の最終化合物は、スキームIIIに記載したように調製することができる。

0105

式(Ia)の化合物は、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒中で、EDCまたは他の適切なカプリング剤を使用して、所望の塩基又は触媒(例えばDMAP)と20℃〜150℃の温度で、式6のアルコールに式7の酸を反応させることにより調製することができる。

0106

式4および6の化合物は、当業者に公知の方法により、例えば好きIVに記載のように、式7の適切な前駆体から調製することができる。

0107

式6の化合物は、エタノールまたは他の適切な溶媒中で−20℃〜150℃の温度で、式2の化合物に、水素化ホウ素ナトリウムまたは他の適切な還元剤(例えば水素化ジイソブチルアルミニウム水素化ホウ素リチウム等)を反応させることにより調製することができる。式4の化合物は、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒中で、−20℃〜150℃の温度で、式6の化合物から、メシル酸無水物または他の適切な活性化剤(例えば塩化トシルオキシ塩化リンなど)を反応させることにより調製することができる。

0108

式2の化合物は、スキームVに記載のように調製することができる。

0109

式2の化合物は、式8の化合物から、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒中で−20℃〜50℃の温度で、DIADまたは他の適切なジアゾ化合物(例えば、DEADなど)の存在下で、式9の化合物にトリフェニルホスフィンまたは他の適切なホスフィン(例えば、トリメチルホスフィン)を反応させることにより調製することができる。

0110

あるいは式2の化合物は、スキームVIに従って調製することができる。

0111

式2の化合物は、式8の化合物から、DMFまたは他の適切な溶媒中で20℃〜180℃の温度で、炭酸カリウムまたは他の適切な塩基(例えば、炭酸セシウム、リン酸3カリウムなど)の存在下で、式10の化合物(ここで、Yは、ハロゲンメシレート、または他の適切な脱離基である)を反応させることにより調製することができる。式10の化合物は、式9の化合物から、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒中で、−20℃〜180℃の温度で、ピリジンまたは他の適切な塩基の存在下で、塩化メシルまたは他の適切な活性化剤(例えば塩化トシル、オキシ塩化リンなど)と反応させることにより調製することができる。

0112

あるいは式2の化合物は、スキームVIIに従って製造することができる。

0113

式2の化合物は、式11の化合物から、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒(例えばDMF、DCEなど)中で0℃〜180℃の温度で、DMAPまたは他の適切な触媒およびDIEAまたは他の適切な塩基の存在下で、式12の化合物およびEDCまたは他の適切なカップリング剤(例えば、DICHATUなど)を反応させることにより調製することができる。

0114

あるいは式2の化合物は、スキームVIIIに従って製造することができる。

0115

式2の化合物は、式13の化合物から、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒(例えばDMF、DCEなど)中で0℃〜180℃の温度で、DMAPまたは他の適切な触媒およびDIEAまたは他の適切な塩基の存在下で、式14の化合物およびEDCまたは他の適切なカップリング剤(例えば、DIC、HATUなど)を反応させることにより調製することができる。

0116

カチオン性脂質のためのpKa
式(I)の化合物は、細胞および組織への生物活性薬物の送達に有用なカチオン性脂質である。生物活性薬物を送達するための脂質組成物は、製剤中のカチオン性脂質のみを変化させることにより、ある細胞型または器官のみを優先的に標的化するように調整することができることが見出された。例えば、肝臓への送達のための製剤で使用される時、約5.1〜約7.4のpKaを有するカチオン性脂質が一般的に有効である。1つの実施形態において、肝臓への送達のためにカチオン性脂質のpKaは約5.1〜約7.4である。他の実施形態において、肝臓への送達のためにカチオン性脂質のpKaは約5.3〜約7.0である。他の実施形態において、肝臓への送達のためにカチオン性脂質のpKaは約5.3〜約6.6である。腫瘍への生物活性薬物の送達のための製剤で使用される場合、腫瘍送達のために、約5.3〜約6.4までからのpKaを有するカチオン性脂質が特に有効である。すなわち、1つの実施形態において、腫瘍への送達のためにカチオン性脂質のpKaは約5.3〜約6.4である。他の実施形態において、腫瘍への送達のためにカチオン性脂質のpKaは約5.4〜約6.2である。他の実施形態において、腫瘍への送達のためにカチオン性脂質のpKaは約5.8〜約6.1である。免疫化のために、カチオン性脂質のpKaは、5.0〜7.6、例えば5.7〜5.9(WO2012/006378号を参照)が有用である。

0117

脂質組成物
本発明は、少なくとも1つの式(I)の化合物を含む脂質組成物、すなわち本発明の脂質組成物を提供する。1つの実施形態において、少なくとも一つの他の脂質成分が存在する。このような組成物はまた、任意に1つ以上の他の脂質成分と組み合わせて、生物活性薬物を含むこともできる。

0118

本発明のある実施形態は、式(I)の化合物と他の脂質成分とを含む脂質組成物を提供する。このような他の脂質成分は、特に限定されるものではないが、カチオン性脂質、中性脂質アニオン性脂質ヘルパー脂質、およびステルス脂質を含む。

0119

本発明の脂質組成物での使用に適したカチオン性脂質は、特に限定されるものではないが、N,N−ジオレイル−N,N−ジメチルアンモニウムクロリドDODAC)、N,N−ジステアリル−N,N−ジメチルアンモニウムブロミドDDAB)、N−(1−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル)−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリドDOAP)、1,2−ジオレオイル−3−ジメチルアンモニウム−プロパン(DODAP)、N−(1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル)−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、1,2−ジオレオイルカルバミル−3−ジメチルアンモニウム−プロパン(DOCDAP)、1,2−ジリネオイル−3−ジメチルアンモニウム−プロパン(DLINDAP)、ジラウリル(C12:O)トリメチルアンモニウムプロパン(DLTAP)、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS)、DC−Chol、ジオレオイルオキシ−N−[2−スペルミンカルボキサミド)エチル}−N,N−ジメチル−1−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)、1,2−ジミリスチルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロマイドDMRIE)、3−ジメチルアミノ−2−(コレスト−5−エン−3−ベータ−オキシブタン−4−オキシ)−1−(シス,シス−9,12−オクタデカジエノキシ)プロパン(CLinDMA)、N,N−ジメチル−2,3−ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA)、2−[5’−(コレスト−5−エン−3[ベータ]−オキシ)−3’−オキサペントキシ)−3−ジメチル−1−(シス,シス−9’,12’−オクタデカジエノキシ)プロパン(CpLinDMA)、およびN,N−ジメチル−3,4−ジオレイルオキシベンジルアミン(DMOBA)、および1,2−N,N’−ジオレイルカルバミル−3−ジメチルアミノプロパン(DOcarbDAP)を含む。1つの実施形態において、カチオン性脂質は、DOTAPまたはDLTAPである。

0120

本発明の脂質組成物での使用に適した中性脂質は、例えば、種々の中性非荷電または両性イオン性脂質を含む。本発明で使用するのに適した中性リン脂質の例は、特に限定されるものではないが、以下を含む:5−ヘプタデシルベンゼン−1,3ジオールレゾルシノール)、コレステロールヘミスクシネート(CHEMS)、ジパルミトイルホスファチジルコリンDPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ホスホコリン(DOPC)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ホスファチジルコリン(PLPC)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DAPC)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルコリン(EPC)、ジラウリロイルホスファチジルコリン(DLPC)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、l−ミリストイル−2−パルミトイルホスファチジルコリン(MPPC)、l−パルミトイル−2−ミリストイルホスファチジルコリン(PMPC)、l−パルミトイル−2−ステアロイルホスファチジルコリン(PSPC)、1,2−ジアラキドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DBPC)、l−ステアロイル−2−パルミトイルホスファチジルコリン(SPPC)、1,2−ジエイコセノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DEPC)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、リゾホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、ジリノレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、リゾホスファチジルエタノールアミン、およびこれらの組み合わせを含む。1つの実施形態において、中性リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)およびジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)からなる群から選択される。

0121

本発明での使用に適したアニオン性脂質は、特に限定されるものではないが、ホスファチジルグリセロールカルジオリピンジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジン酸、N−ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、N−スクシニルホスファチジルエタノールアミン、N−グルタリルホスファチジルエタノールアミン、およびリシルホスファチジルグリセロールを含む。

0122

適切な中性およびアニオン性脂質はまた、US2009/0048197に記載されたものも含む。

0123

ヘルパー脂質は、ある程度まで、トランスフェクション(例えば、生物活性薬物を含むナノ粒子のトランスフェクション)を増強する脂質である。ヘルパー脂質がトランスフェクションを増強するメカニズムは、例えば、粒子の安定性の増強および/または膜融合性の増強を含むことができる。ヘルパー脂質は、ステロイドおよびアルキルレゾルシノールを含む。本発明での使用に適したヘルパー脂質は、特に限定されるものではないが、コレステロール、5−ヘプタデシルレゾルシノール、およびコレステロールヘミスクシネートを含む。

0124

ステルス脂質は、ナノ粒子がin vivo(血液中など)で存在することができる時間の長さを増加させる脂質である。本発明の脂質組成物での使用に適したステルス性脂質は、特に限定されるものではないが、脂質部分に結合した親水性頭部基を有する脂質ステルスを含む。このようなステルス脂質の例は、WO2011/076807号に記載されている式(XI)の化合物



または、その薬学的に許容される誘導体を含み、
ここで、
Zは、PEG、およびポリオキサゾリン)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(グリセロール)、ポリ(N−ビニルピロリドン)、ポリ[N−(2−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド]、多糖類、およびポリ(アミノ酸)類に基づくポリマーから選択される親水性頭部基の成分であり、ここで、前記ポリマーは直鎖若しくは分岐鎖でもよく、および前記ポリマーは任意に置換されてもよく;
ここでZは、n個のサブユニットにより重合され;
nは、Zの10〜200単位の数平均重合度であり、nは、異なるポリマータイプについて最適化されており;

0125

L1は、0、1、2、またはそれ以上のエーテル(例えば−O−)、エステル(例えば−C(O)O−)、コハク酸塩(例えば、−O(O)C−CH2−CH2−C(O)O−))、カルバメート(例えば、−OC(O)−NR’−)、炭酸塩(例えば、−OC(O)O−)、ケトン(例えば、−C−C(O)−C−)、カルボニル(例えば、−C(O)−)、尿素(例えば、−NRC(O)NR’−)、アミン(例えば、−NR’−)、アミド(例えば、−C(O)NR’−)、イミン(例えば、−C(NR’)−)、チオエーテル(例えば、−S−)、キサンテート(例えば、−OC(S)S−)、およびホスホジエステル(例えば、−OP(O)2O−)を含む、任意に置換されたC1-10アルキレンまたはC1-10ヘテロアルキレンリンカーであり;そのいずれも、0,1またはそれ以上のZ基で置換されてもよく;
ここでR’は、独立して、−H、−NH−、−NH2、−O−、−S−、リン酸塩、または任意に置換されたC1-10アルキレンから選択され;
X1およびX2は、独立に、炭素、または−NH−、−O−、−S−またはリン酸から選択されるヘテロ原子から選択され;
A1およびA2は、独立して、C6-30アルキル、C6-30アルケニル、およびC6-30アルキニルから選択され、ここで、A1およびA2は同一または異なっていてもよく;
または、A1およびA2は、これらが結合している炭素原子と一緒に、任意に置換されたステロイドを形成する。

0126

特定のステルス性脂質は、特に限定されるものではないが、表3に列挙されたものを含む。

0127

0128

0129

0130

0131

本発明の脂質組成物での使用に適した他のステルス脂質およびそのような脂質の生化学に関する情報は、Romberg et al., Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 1, 2008, 55-71 および Hoekstra et al., Biochim. et Biophys. Acta 1660 (2004) 41-52に見いだすことができる。

0132

1つの実施形態において、適切なステルス脂質は、PEG(時に、ポリ(エチレンオキシド)と呼ばれる)、およびポリ(オキサゾリン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(グリセロール)、ポリ(N−ビニルピロリドン)、ポリアミノ酸、およびポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド]に基づくポリマーからなる群から選択される基を含む。追加のPEG脂質は、例えばWO2006/007712号に開示されている。

0133

特定の適切なステルス脂質は、約C4〜約C40飽和または不飽和炭素原子を独立に含むアルキル鎖長を有するジアルキルグリセロールまたはジアルキルグリカミド基を含むものを含む、ポリエチレングリコールジアシルグリセロールまたはポリエチレングリコール−ジアシルグリカミド(PEG−DAG)コンジュゲートを含む。ジアルキルグリセロールまたはジアルキルグリカミド基はさらに、1つ以上の置換されたアルキル基を含むことができる。本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、PEGコンジュゲートは、PEG−ジラウリルグリセロール、PEG−ジミリスチルグリセロール(PEG−DMG)(カタログ番号GM−020、Tokyo, Japan)、PEG−ジパルミトイルグリセロール、PEG−ジステリルグリセロール、PEG−ジラウリルグリカミド、PEG−ジミリスチルグリカミド、PEG−ジパルミトイルグリカミド、およびPEG−ジステリルグリカミド、PEG−コレステロール(1−[8’−(コレスト−5−エン−3−[ベータ]−オキシ)カルボキサミド−3’,6’−ジオキサオクタニル]カルバモイル−[オメガ]−メチル−ポリ(エチレングリコール)、PEG−DMB(3,4−ジテトラデコキシルベンジル−[オメガ]−メチル−ポリ(エチレングリコール)エーテル)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000](カタログ番号880150P、Avanti Polar Lipids, Alabaster, Alabama, USA)から選択される。

0134

1つの実施形態において、ステルス脂質はS010、S011、またはS024である。
他の実施形態において、ステルス脂質はPEG−ジミリスチルグリセロール(PEG−DMG)である。

0135

特に明記しない場合は、本明細書で用いられるとき、用語「PEG」は、任意のポリエチレングリコールまたは他のポリアルキレンエーテルポリマーを意味する。1つの実施形態において、PEGは、エチレングリコールまたはエチレンオキシドの、任意に置換された直鎖状または分枝状ポリマーである。1つの実施形態において、PEGは非置換である。1つの実施形態において、PEGは、例えば1つ以上のアルキル、アルコキシ、アシルまたはアリール基により置換されている。1つの実施形態において、この用語は、PEG−ポリウレタンまたはPEG−ポリプロピレン等PEGコポリマーを含む(例えば、J. Milton Harris, Poly(ethylene glycol) chemistry: biotechnical and biomedical applications (1992)を参照)。他の実施形態において、この用語は、PEGのコポリマーを含まない。1つの実施形態において、PEGは、約130〜約50,000の分子量、下位実施形態において約150〜約30,000、下位実施形態において約150〜約20,000、下位実施形態において約150〜約15,000、下位実施形態において約150〜約10,000、下位実施形態において約150〜約6,000、下位実施形態において約150〜約5,000、下位実施形態において約150〜約4,000、下位実施形態において約150〜約3,000、下位実施形態において約300〜約3,000、下位実施形態において約1,000〜約3,000、および下位実施形態において約1,500〜約2、500の分子量を有する。

0136

ある実施形態において、PEGは、「PEG2000」とも呼ばれる「PEG−2K」であり、これは、約2000ダルトンの平均分子量を有する。ここでPEG−2Kは、以下の式(XIIa)(ここで、nは45である)で示され、これは、数平均重合度が約45サブユニットを含むことを意味する。しかしながら当技術分野で公知の他のPEGの実施形態、例えば、数平均重合度が約23サブユニット(n=23)および/または68サブユニット(n=68)を含む場合のもの、を使用してもよい。

0137

本発明の脂質組成物はまた、1つまたはそれ以上の生物活性薬物、例えば、特に限定されるものではないが、抗体(例えば、モノクローナル抗体キメラ抗体ヒト化抗体ナノボディ、およびこれらの断片など)、コレステロール、ホルモンペプチドタンパク質化学療法剤、および他の型の抗腫瘍剤低分子量薬物ビタミン補助因子、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド酵素的核酸アンチセンス核酸、トリプレクス形成性オリゴヌクレオチド、アンチセンスDNAまたはRNA組成物、キメラDNA:RNA組成物、アロザイムアプタマーリボザイム、これらのデコイおよび類似体プラスミド、および他の型の発現ベクター、および小核酸分子、RNAi剤、短い干渉核酸(siNA)、短い干渉RNA(siRNA)、2本鎖RNA(dsRNA)、マイクロ−RNA(miRNA)、および短いヘアピンRNA(shRNA)分子、ペプチド核酸(PNA)、ロック核リボヌクレオチド(LNA)、モルホリノ核酸、トレオース核酸(TNA)、グリコール核酸(GNA)、sisiRNA(小、内部分割干渉RNA)、aiRNA(非対称干渉RNA)、および、細胞培養物、対象または生物中のように関連細胞および/または組織へのセンスおよびアンチセンス鎖間の1、2またはそれ以上のミスマッチを有するsiRNAを含むこともできる。本発明の脂質組成物はまた、生物活性薬物としてmRNA(メッセンジャーRNA)を含むこともできる。このような化合物は、精製または部分的に精製されていてもよく、および天然または合成であってもよく、および化学的に修飾されてもよい。1つの実施形態において生物活性薬物は、RNAi剤、短い干渉核酸(siNA)、短い干渉RNA(siRNA)、2本鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)、または短いヘアピンRNA(shRNA)分子である。1つの実施形態において生物活性薬物は、RNA干渉(RNAi)を仲介するのに有用なRNAi剤である。他の実施形態において、生物活性薬物はsiRNA剤である。他の実施形態において、生物活性薬物はmRNAである。

0138

例えばリポソームおよび脂質ナノ粒子などの脂質組成物の中に生物活性薬物を充填するための様々な方法は、当技術分野において利用可能であり、例えば受動的および能動的充填法がある。使用される正確な方法は、特に限定されるものではないが、例えば充填される生物活性薬物、いったん充填された後に使用される保存方法、得られる粒子の大きさ、および企図される投薬処方を含む複数の要因に基づいて選択することができる。方法は、例えば、リポソームが形成または再構成された時の薬物と脂質の機械的混合、有機溶媒中でのすべての成分の溶解およびドライフィルムにこれらを濃縮、pHまたはイオン勾配を形成させて活性薬物のリポソームの内部への引き込み膜貫通電位の作成、およびイオノフォア仲介充填を含む。例えばWO95/08986号、米国特許第5,837,282号、米国特許第5,837,282号、および米国特許第7,811,602号を参照されたい。

0139

「脂質ナノ粒子」とは、物理的に分子間力により互いに関連付けられた複数の(すなわち2つ以上の)脂質分子を含む粒子を意味する。脂質ナノ粒子は、例えば、微小球単層および多層ラメラ小胞を含む、例えばリポソーム)、エマルジョン中の分散相、懸濁液中のミセルまたは内部相でもよい。

0140

脂質ナノ粒子は、約1〜約2,500nm、約1〜約1,500nm、約1〜約1,000nmの大きさ、下位実施形態において約50〜約600nm、下位実施形態において約50〜約400nm、下位実施形態において約50〜約250nm、下位実施形態において約50〜約150nmの大きさを有する、特に明記しない場合は、本明細書で参照されるすべてのサイズは、Malvern Zetasizerで動的光散乱により測定する時、完全に形成されるナノ粒子の平均サイズ(直径)である。計数率が約200〜400kctsであるように、ナノ粒子試料リン酸緩衝化生食塩水PBS)で希釈される。データは、強度測定値加重平均として提示される。

0141

本発明の1つの実施形態は、式(I)の化合物と別の脂質成分とを含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式(I)の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロール、とを含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式(I)の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばDSPC、とを含む脂質組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばDSPC、およびステルス脂質、例えばPEG−DMG、S010、S011またはS024、とを含む脂質組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばDSPC、ステルス脂質、例えばPEG−DMG、S010、S011またはS024、および生物活性薬物、例えばsiRNA、とを含む脂質組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばDSPC、ステルス脂質、例えばPEG−DMG、S010、S011またはS024、および生物活性薬物、例えばmRNA、とを含む脂質組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばDSPC、およびステルス脂質、例えばPEG−DMG、S010、S011またはS024、および生物活性薬物、例えばsiRNA、とを含む脂質ナノ粒子を提供する。本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばDSPC、およびステルス脂質、例えばPEG−DMG、S010、S011またはS024、および生物活性薬物、例えばmRNA、とを含む脂質ナノ粒子を提供する。

0142

本発明の実施形態はまた、本明細書において提供される製剤中の成分脂質のそれぞれのモル比に応じて、記載の脂質組成物を提供し、ここで、スラッシュ(「/」)は、各成分を示す。

0143

本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロールとを、式(I)の化合物55〜40/ヘルパー脂質55〜40の脂質モル比で含む脂質組成物である。他の実施形態は、式(I)の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばDPSC、とを、式(I)の化合物55〜40/ヘルパー脂質55〜40/中性脂質15〜5の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式(I)の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばDPSC、およびステルス脂質、例えばPEG−DMG、S010、S011またはS024とを、式(I)の化合物55〜40/ヘルパー脂質55〜40/中性脂質15〜5/ステルス脂質10〜1の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。

0144

本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロールとを、式(I)の化合物55〜40/ヘルパー脂質55〜40の脂質モル比で含む脂質組成物である。他の実施形態は、式(I)の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばDPSC、とを、式(I)の化合物50〜40/ヘルパー脂質50〜40/中性脂質15〜5の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式(I)の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばDPSC、およびステルス脂質、例えばPEG−DMG、S010、S011またはS024とを、式(I)の化合物50〜40/ヘルパー脂質50〜40/中性脂質15〜5/ステルス脂質5〜1の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。

0145

本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロールとを、式(I)の化合物47〜43/ヘルパー脂質47〜43の脂質モル比で含む脂質組成物である。他の実施形態は、式(I)の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばDPSC、とを、式(I)の化合物47〜43/ヘルパー脂質47〜43/中性脂質12〜7の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式(I)の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばDPSC、およびステルス脂質、例えばPEG−DMG、S010、S011またはS024とを、式(I)の化合物47〜43/ヘルパー脂質47〜43/中性脂質12〜7/ステルス脂質4〜1の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。

0146

本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロールとを、式(I)の化合物約45/ヘルパー脂質約44の脂質モル比で含む脂質組成物である。他の実施形態は、式(I)の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばDPSC、とを、式(I)の化合物約45/ヘルパー脂質約44/中性脂質約9の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式(I)の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばDPSC、およびステルス脂質、例えばPEG−DMG、S010、S011またはS024とを、式(I)の化合物約45/ヘルパー脂質約44/中性脂質約9/ステルス脂質約2の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。

0147

上記の脂質組成物に使用するための式(I)の好ましい化合物は、実施例38、40、41、42、43、44、47、52、62、63、92、93、94および112で与えられる。特に好適な化合物は、実施例38および52で与えられる。上記の脂質組成物における使用のための好ましい生物活性薬物はsiRNAである。上記の脂質組成物における使用のための別の好ましい生物活性薬物は、mRNAである。

0148

本発明の脂質組成物はさらに、所望のpKa範囲を有するカチオン性脂質、ステルス脂質、ヘルパー脂質、および中性脂質を組合せて、in vivoで特定の細胞および組織への送達のための、例えばリポソーム製剤、脂質ナノ粒子(LNP)製剤などを含む製剤とすることにより、当業者により最適化することができる。1つの実施形態において、様々なタイプの脂質間のモル比を調整することにより、さらなる最適化が得られる。1つの実施形態において、所望の粒子径、N/P比、製剤化法、および/または投与処方(例えば、経時的に投与される用量の数、mg/kgの実際の投与量、投与のタイミング、他の治療薬との組み合わせ等)の1つまたはそれ以上を調整することにより、さらなる最適化が得られる。上記の実施形態に係る当業者に公知の種々の最適化技術は、本発明の一部とみなされる。

0149

脂質ナノ粒子を作製するための一般的な方法
本発明の脂質ナノ粒子を作製するために、以下の方法を使用することができる。小型化を達成するためにおよび/または粒子の寸法の均一性を高めるために、当業者は、以下に記載の方法ステップを使用して、異なる組み合わせを試すことができる。さらに当業者は、超音波処理濾過、またはリポソーム製剤中で使用される他のサイジング技術を採用することができるであろう。

0150

本発明の組成物の製造方法は、典型的には、例えば第1の容器内の生物活性薬物を含むクエン酸緩衝液などの水溶液を提供し、例えば、脂質の有機アルコールなどの有機溶液を含む第2の容器を提供し、次に前記水溶液を前記有機脂質溶液と混合することを含む。第1の容器は、任意に第2の容器と流体連通している。混合工程の後に、任意にインキュベーション工程、濾過工程、希釈および/または濃縮工程が続く。インキュベーション工程は、混合工程からの溶液が、室温で任意に遮光されて、約0〜約100時間(好ましくは約0〜約24時間)容器中に放置されることを可能にすることを含む。1つの実施形態において、インキュベーション工程後に希釈工程が続く。この希釈工程は、例えばポンプ装置(例えば、ペリスタポンプ)を使用して、水性緩衝液(例えば、クエン酸緩衝液)による希釈を含んでよい。濾過工程は、限外濾過である。限外濾過は、希釈溶液の濃縮と、次に適切なポンプシステム(例えば、ペリスタポンプまたはその同等物)を使用して、適当な限外濾過膜(例えば、GE中空繊維カートリッジまたは同等物)と組み合わせた、ダイアフィルトレーションを含む。

0151

1つの実施形態において、混合工程は、透明な単相を提供する。
1つの実施形態において、混合工程の後に、有機溶媒を除去して粒子の懸濁液を得るが、ここで、生物活性薬物は、脂質2重層などの脂質により被包されている。

0152

有機溶媒の選択は、典型的には、溶媒の極性と、粒子形成の後段階で溶媒が除去することができる容易さとを考慮するであろう。可溶化剤としても使用される有機溶媒は、生物活性薬物と脂質の透明な単相混合物を提供するのに十分な量であることが好ましい。有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテルシクロヘキサンシクロペンタンベンゼントルエンメタノール、および他の脂肪族アルコール(例えば、C1〜C8)、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、イソブタノールペンタノール、およびヘキサノールの一つ以上(例えば2)から選択することができる。

0153

混合工程は、例えばボルテックスミキサーなどの機械的手段により、何回でも行うことができる。

0154

有機溶媒を除去するために使用される方法は、典型的には透析濾過または減圧下での蒸発、または混合物中の不活性ガス(例えば窒素またはアルゴン)流の送風を含むであろう。

0155

他の実施形態において、方法はさらに、本組成物を使用して、細胞の形質転換をもたらすのに有用である非脂質ポリカチオンを添加することを含む。適切な非脂質ポリカチオンの例は、特に限定されるものではないが、臭化ヘキサメトリンブロミド(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis.,UAからブランド名POLYBRENE(登録商標)で販売されている)、またはヘキサジメトリン他の塩を含む。他の適切なポリカチオンは、例えば、ポリ−L−オルニチン、ポリ−L−アルギニンポリ−L−リジン、ポリ−D−リジン、ポリアリルアミン、およびポリエチレンイミンの塩を含む。ある実施形態において、脂質ナノ粒子の形成は、単相系(例えば、Bligh and Dyerの単相、または水性溶媒および有機溶媒の同様の混合物)、または二相系のいずれかで、適切に混合して行うことができる。

0156

脂質ナノ粒子は、単相系または二相系で形成してもよい。単相系では、カチオン性脂質と生物活性薬物は、それぞれ単相混合物の容量に溶解される。2の溶液を組み合わせることにより、複合体が形成される単一の混合物が提供される。2相系では、カチオン性脂質は生物活性薬物(水相中に存在する)に結合し、これを有機相中に「引き入れる」。

0157

1つの実施形態において、脂質ナノ粒子は:(a)非カチオン性脂質界面活性剤とを含む溶液に生物活性薬物を接触させて、化合物−脂質混合物を形成する工程;(b)カチオン性脂質に化合物−脂質混合物を接触させて、生物活性薬物の負電荷の一部を中和し、生物活性薬物と脂質との電荷中和された混合物を形成する工程、そして;(c)電荷中和混合物から界面活性剤を除去する工程、を含む方法により調製される。

0158

1つの群の実施形態において、中性脂質と界面活性剤の溶液は水溶液である。生物活性薬物に中性脂質と界面活性剤の溶液を接触させることは、典型的には、生物活性薬物の第一の溶液と脂質と界面活性剤の第2の溶液を一緒に混合することにより達成される。好ましくは、生物活性薬物溶液は界面活性剤溶液でもある。本発明の方法において使用される中性脂質の量は、典型的に使用されるカチオン性脂質の量に基づいて決定され、典型的には使用されるカチオン性脂質の約0.2〜5倍、好ましくは約0.5〜約2倍の量である。

0159

このように形成された生物活性薬物−脂質混合物はカチオン性脂質と接触されて、存在する目的の分子(または他のポリアニオン性物質)に関連する負の電荷の一部を中和する。使用されるカチオン性脂質の量は、典型的には、生物活性薬物の負電荷の少なくとも50%を中和するのに十分な量である。好ましくは、負電荷は、少なくとも70%が中和され、より好ましくは少なくとも90%が中和される。

0160

界面活性剤を除去するために使用される方法は、典型的には透析を含む。有機溶媒が存在する場合、除去は、典型的には減圧下で透析濾過または減圧下での蒸発により、または混合物中の不活性ガス(例えば窒素またはアルゴン)流の送風により達成される。

0161

本明細書において、本発明の組成物を製造するための装置が開示される。装置は、典型的には、生物活性薬物を保持するための第1の容器と、有機脂質溶液を保持するための第2の容器を含む。装置はまた、典型的には、水性および有機脂質溶液を混合領域または混合チャンバ内に、実質的に等しい流速ポンピングするように構成されたポンプ機構を含む。1つの実施形態において、混合領域または混合チャンバは、T結合またはその同等物を含み、これは、水性および有機流体の流れが、Tコネクタへの入力として一緒になって、得られた一緒になった水性および有機溶液が、Tコネクタから収集容器またはその同等物へ出て行くことを可能にする。

0162

生物活性薬物を送達するための方法および疾患の治療
式(I)のカチオン性脂質およびその脂質組成物は、生物活性薬物を送達するために使用される医薬組成物または製剤に有用である。式(I)のカチオン性の脂質またはその脂質組成物を含む製剤は、種々の形態、例えば、特に限定されるものではないが、細胞に様々な分子を送達するために有用な、微粒子、ナノ粒子、トランスフェクション剤を含む。特定の製剤は、例えば、抗体(モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ナノボディ、およびこれらの断片など)、コレステロール、ホルモン、ペプチド、タンパク質、化学療法剤および他の型の抗腫瘍剤、低分子量薬物、ビタミン、補助因子、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、酵素的核酸、アンチセンス核酸、トリプレックス形成性オリゴヌクレオチド、アンチセンスDNAまたはRNA組成物、キメラDNA:RNA組成物、アロザイム、アプタマー、リボザイム、そのデコイおよび類似体、プラスミドおよび他の型の発現ベクター、および短い核酸分子、RNAi剤、短い干渉核酸(siNA)、短い干渉RNA(siRNA)、2本鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)、短いヘアピンRNA(shRNA)分子、ペプチド核酸(PNA)、ロックされた核酸リボヌクレオチド(LNA)、モルホリノヌクレオチド、トレオース核酸(TNA)、グリコール核酸(GNA)、sisiRNA(小さい内部分割干渉RNA)、aiRNA(非対称干渉RNA)、および細胞培養物、対象または生物中のように、関連細胞および/または組織へのセンスおよびアンチセンス鎖間の1、2またはそれ以上のミスマッチを有するsiRNAなどの生物活性薬物をトランスフェクトまたは送達するのに有用である。生物活性薬物の上記リストは例示のためのみであり、限定するものではない。例えば、脂質製剤はまた、mRNA剤を細胞にトランスフェクトまたは送達するのに有用である。このような化合物は、精製または部分的に精製されていてもよく、および天然または合成であってもよく、および化学的に修飾されてもよい。

0163

生物活性薬物を含むこのような製剤は、細胞、対象、または生物の疾患、状態、または形質を、予防、阻害、または治療するための組成物を提供するのに有用である。疾患、状態、または形質は、特に限定されるものではないが、癌を含む増殖性疾患炎症性疾患移植および/または組織拒絶反応自己免疫疾患または状態、加齢関連疾患神経学的または神経変性疾患呼吸器疾患心血管疾患眼疾患代謝性疾患皮膚疾患聴覚疾患、肝臓疾患腎臓または腎疾患などを含む。

0164

回投与あたりに投与される活性薬物の量は、最小限の治療用量を超えるが中毒量以下の量である。1回投与あたりの実際の量は、患者の病歴、他の治療法の使用、提供される生物活性薬物、および疾患の性質などの多くの要因に依存して、医師が決定することができる。投与される生物活性薬物の量は、治療に対する患者の応答、および治療関連副作用の存在または重症度に依存して、治療全体を通して調整することができる。該当する規制機関により承認されている化合物の典型的な投与量および治療は、当業者に公知であり、入手可能である。例えば、Physician’s Desk Reference, 64th ed., Physician’s Desk Reference Inc. (2010), Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa. (1985), および Remington The Science and Practice of Pharmacy, 21 st ed., Lippincott Williams & Williams Publishers (2005) を参照されたい。

0165

1つの実施形態において、必要とする患者に単回投与量が投与される。1つの実施形態において、複数回用量が投与され、この複数回用量は、同時に、連続して、または交互に投与してもよい。1つの実施形態において、同じ製剤が複数回投与される。1つの実施形態において、複数回投与で製剤は異なる。様々な実施形態において、用量は、1日1回投与されるか、または1日、2日、3日、4日、またはそれ以上の連続した日数投与されてもよい。1つの実施形態において、用量は、週に1回投与される。1つの実施形態において、用量は1週おきに投与される。1つの実施形態において、患者は、治療に対する患者の応答に応じて、少なくとも2回およびそれ以上の治療処方を受けことがある。単剤療法では、観測された応答と毒性に基づいて、治療の全コースが患者と医師により決定される。上記投与処方は、非限定的な例として考えられるべきである。他の投与処方は、本発明の範囲内であることが意図され、所望の治療効果に依存している。

0166

本発明はまた、治療を必要とする患者に、本発明の脂質組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態を治療するための方法を提供する。1つの実施形態において、疾患または状態は、siRNA剤を投与することにより治療可能である。他の実施形態において、疾患または状態は、mRNA剤を投与することにより治療可能である。

0167

本発明はまた、患者の疾患または状態の治療における本発明の脂質組成物の使用を提供する。1つの実施形態において、疾患または状態は、siRNA剤を投与することにより治療可能である。他の実施形態において、疾患または状態は、mRNA剤を投与することにより治療可能である。

0168

投与される組成物中の脂質の総量は、1つの実施形態において、生物活性薬物(例えばsiRNA)1mg当たり約5〜約30mgの脂質であり、他の実施形態において、生物活性薬物(例えばsiRNA)1mg当たり約5〜約25mgの脂質であり、他の実施形態において、生物活性薬物(例えばsiRNA)1mg当たり約7〜約25mgの脂質であり、および、1つの実施形態において、生物活性薬物(例えばsiRNA)1mg当たり約7〜約15mgの脂質である。

0169

投与される組成物中の脂質の総量は、1つの実施形態において、生物活性薬物(例えばmRNA)1mg当たり約5〜約30mgの脂質であり、他の実施形態において、生物活性薬物(例えばmRNA)1mg当たり約5〜約25mgの脂質であり、他の実施形態において、生物活性薬物(例えばmRNA)1mg当たり約7〜約25mgの脂質であり、および、1つの実施形態において、生物活性薬物(例えばmRNA)1mg当たり約7〜約15mgの脂質である。

0170

本明細書において「治療」は、治癒的緩和的、および予防的処置を含む。本明細書において「患者」は、治療を必要とする動物、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。

0171

「治療有効量」という用語は、標的疾患または状態を治療または改善するのに必要な本発明の化合物および生物活性薬物(例えば、治療化合物)の量を言う。

0172

用語「免疫学的に有効な量」は、免疫原(例えば、病原体文脈において)を認識する免疫応答を誘発するのに必要な免疫原をコードする、本発明の化合物とRNAの量を言う。用語「免疫原」は、体内に導入された場合、免疫応答を誘発する任意の物質または生物を言う。用語「免疫原をコードするRNA」は、細胞または生物が、そのようなRNAのコドン配列に従って、ポリペプチド翻訳することが可能であるポリヌクレオチド、例えば、メッセンジャーRNAまたはレプリコンを言う。

0173

本明細書において「増殖性疾患」は、当該分野で公知のような無秩序細胞増殖または複製を特徴とする任意の疾患、状態、形質、遺伝子型または表現型を意味する。1つの実施形態において、増殖性疾患は癌である。1つの実施形態において、増殖性疾患は腫瘍である。1つの実施形態において増殖性疾患は、特に限定されるものではないが、例えば、白血病、例えば急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、多発性骨髄腫、および慢性リンパ性白血病などの液性腫瘍;および固形腫瘍、例えばカポジ肉腫などのAIDS関連癌;乳癌;骨の癌;脳の癌;頭頸部癌非ホジキンリンパ腫腺腫扁平上皮癌喉頭癌、胆嚢および胆管癌網膜の癌、食道の癌、消化器癌卵巣癌子宮癌甲状腺癌睾丸の癌、子宮内膜癌黒色腫結腸直腸癌肺癌膀胱癌前立腺癌、肺癌(非小細胞肺癌を含む)、膵臓癌肉腫ウィルムス腫瘍子宮頸癌、頭頸部癌、皮膚癌鼻咽頭癌、脂肪肉腫上皮癌腎細胞癌、胆嚢アデノ癌、子宮内膜肉腫、多剤耐性癌を含む。1つの実施形態において増殖性疾患は、腫瘍の血管新生黄斑変性症(例えば、湿潤/乾燥加齢関連黄斑変性症)、角膜血管新生糖尿病性網膜症血管新生緑内障近視性変性に関連する血管新生を含む。1つの実施形態において増殖性疾患は、再狭窄および多発性嚢胞腎疾患を含む。

0174

本明細書において「自己免疫疾患」は、当技術分野で公知のような自己免疫を特徴とする任意の疾患、状態、形質、遺伝子型、または表現型を意味する。自己免疫疾患は、特に限定されるものではないが、例えば多発性硬化症糖尿病狼瘡強皮症線維筋痛症移植拒絶反応(例えば、同種移植片拒絶反応の予防)、悪性貧血関節リウマチ全身性エリテマトーデス皮膚筋炎重症筋無力症ループスエリテマトーデス、多発性硬化症、およびグレーブス病を含む。

0175

感染症」は、ウイルス、細菌、真菌プリオン、または寄生体などの感染因子に関連する任意の疾患、障害、または状態を意味する。本発明は、感染症を引き起こす病原体に対して免疫化するために使用することができる。そのような病原体の例を以下に示す。

0176

神経疾患」とは、中枢または末梢神経系に影響を及ぼす任意の疾患、障害、または状態を意味する。神経疾患は、特に限定されるものではないが、例えば、アルツハイマー病動脈瘤脳損傷手根管症候群脳動脈瘤慢性疼痛クロイツフェルトヤコブ病てんかんハンチントン病髄膜炎発作障害、および他の神経学的疾患、障害、および症候群を含む、末梢または中枢神経系のいずれかの疾患または障害を含む。

0177

「呼吸器疾患」とは、気道に影響を及ぼす任意の疾患または状態を意味する。呼吸器疾患は、特に限定されるものではないが、例えば喘息慢性閉塞性肺疾患COPD)、アレルギー性鼻炎副鼻腔炎アレルギー呼吸妨害、呼吸窮迫症候群嚢胞性線維症肺高血圧症、または血管収縮、および肺気腫を含む。

0178

「心血管疾患」とは、心臓および脈管構造に影響を与える疾患または状態を意味する。心血管疾患は、特に限定されるものではないが、例えば冠状動脈性心臓病(CHD)、脳血管疾患CVD)、大動脈弁狭窄末梢血管疾患心筋梗塞心臓発作)、不整脈、およびうっ血性心不全を含む。

0179

本明細書において「眼疾患」とは、眼および関連構造の任意の疾患、状態、形質、遺伝子型、または表現型を意味する。眼疾患は、特に限定されるものではないが、例えば嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、格子変性、網膜静脈閉塞、網膜動脈閉塞、黄斑変性(例えば、滲出型AMDまたは乾燥AMDのような加齢黄斑変性症)、トキソプラズマ症網膜色素変性症結膜裂傷角膜裂傷、緑内障などを含む。

0180

「代謝性疾患」とは、代謝経路に影響を及ぼす任意の疾患または状態を意味する。代謝性疾患は、遺伝性酵素異常(先天性代謝異常)による先天性の、または内分泌臓器の疾患もしくは肝臓などの代謝的に重要な臓器の機能不全による後天性の、異常な代謝過程をもたらすことがある。1つの実施形態において、代謝性疾患は、肥満インスリン抵抗性、および糖尿病(例えばI型および/またはII型糖尿病)を含む。

0181

「皮膚疾患」とは、皮膚、真皮、またはその中の任意の部分構造、例えば毛、毛包の疾患または状態を意味する。皮膚疾患、障害、状態、および形質は、乾癬異所性皮膚炎、皮膚癌、例えば黒色腫および基底細胞癌脱毛除毛、および色素沈着の変化などを含むことができる。

0182

「聴覚疾患」とは、(例えば、内耳中耳外耳聴神経、およびその中の任意の下部構造)を含む、聴覚系の任意の疾患または状態を意味する。聴覚の疾患、障害、状態、および形質は、聴力低下、難聴耳鳴りめまいバランス障害、運動障害を含むことができる。

0183

本明細書で用いられる用語「短い干渉核酸」(siNA)は、配列特異的方法でRNA干渉(RNAi)または遺伝子サイレンシングを仲介することにより、遺伝子発現またはウイルス複製を阻害またはダウンレギュレートすることができる、任意の核酸分子を言う。これは、短い干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、短い干渉オリゴヌクレオチド、および化学修飾された短い干渉核酸分子を含む。siRNAは、RNA干渉、動物および植物における配列特異的転写後遺伝子サイレンシングの過程に関与している。siRNAは、サイレンス化された遺伝子標的相同的であるかまたは特異的である、より長い2本鎖RNA(dsRNA)から、リボヌクレアーゼIII切断により生成される。

0184

用語「RNA干渉」(RNAi)は、RNAi剤と同じかまたは非常に類似している配列を含有するメッセンジャーRNA(mRNA)を分解するためにRNAi剤を使用する、転写後の標的化遺伝子サイレンシング技術である。Zamore and Haley, 2005, Science, 309, 1519-1524; Zamore et al., 2000, Cell, 101 , 25-33; Elbashir et al., 2001 , Nature, 411 , 494-498;および Kreutzer et al., PCT公報WO00/44895号;Fire, PCT公報WO99/32619号;Mello and Fire, PCT公報WO01/29058号などを参照されたい。

0185

本明細書において、RNAiは、配列特異的RNA干渉、例えば転写後遺伝子サイレンシング、翻訳阻害、転写阻害、またはエピジェネティクスを記述するために使用される他の用語と同等である。例えば、本発明の脂質を含有する製剤は、転写後レベルおよび/または転写前レベルの両方で後成的に遺伝子をサイレンシングするために、siNA分子と組み合わせて使用することができる。非限定例において、siNA分子による遺伝子発現の調節は、RISCを介するかまたは当該分野で公知の翻訳阻害を介する、RNA(コードまたは非コードRNAのいずれか)のsiNA仲介性切断から生じ得る。他の実施形態において、siNAによる遺伝子発現の調節は、例えばJanowski et al., 2005, Nature Chemical Biology, 1 , 216-222に報告されているような転写阻害から生じ得る。

0186

用語「RNAi阻害剤」とは、細胞または患者におけるRNA干渉機能または活性をダウン調節(例えば、低減または阻害)することができる任意の分子である。RNAi阻害剤は、RISCのようなタンパク質成分、またはmiRNA若しくはsiRNAのような核酸成分を含むRNAi経路の任意の成分との、相互作用またはその機能の干渉により、RNAi(例えば、標的ポリヌクレオチドのRNAi仲介切断、翻訳阻害、または転写サイレンシング)をダウンレギュレート、低減、または阻害することができる。RNAi阻害剤は、細胞または患者におけるRISC、miRNA、もしくはsiRNA、またはRNAi経路の他の成分と、相互作用するかまたはその機能を干渉するsiNA分子、アンチセンス分子、アプタマー、または小分子であることができる。RNAiを阻害(例えば、標的ポリヌクレオチドのRNAi仲介切断、翻訳阻害、または転写サイレンシング)することにより、RNAi阻害剤は、標的遺伝子発現を調節(例えば、アップレギュレートまたはダウンレギュレート)するために使用することができる。1つの実施形態において、RNA阻害剤は、翻訳阻害、転写サイレンシング、またはポリヌクレオチド(例えばmRNA)のRISC仲介性切断を介する遺伝子発現の、内因性ダウンレギュレーションまたは阻害を干渉(例えば、減少または予防)することにより、遺伝子発現をアップレギュレートするために使用することができる。従って、遺伝子発現の内因性の抑制、サイレンシング、または阻害のメカニズムを干渉することにより、本発明のRNAi阻害剤は、機能の喪失から生じる疾患または状態の治療のために、遺伝子発現をアップレギュレートするために使用することができる。用語「RNAi阻害剤」は、本明細書の様々な実施形態において用語「siNA」と同義に使用される。

0187

用語「メッセンジャーリボ核酸」(メッセンジャーRNA、mRNA)は、細胞質内リボソームへの遺伝情報の伝達を仲介するリボ核酸(RNA)分子を言い、これは、タンパク質合成のための鋳型として働く。これは、転写プロセスの間にDNA鋳型から合成される。The American Heritage(登録商標)Dictionary of the English Language, Fourth Edition (Updated in 2009). Houghton Mifflin Companyを参照されたい。

0188

「リボ核酸」(RNA)は、ホスホジエステル結合により連結されたヌクレオチドのポリマーであり、各ヌクレオチドは、その糖成分としてリボースまたはそれらの修飾物を含む。各ヌクレオチドは、その塩基としてアデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)、ウラシル(U)、またはそれらの修飾物を含む。mRNA分子中の遺伝情報は、それぞれ3つのヌクレオチド塩基からなる各コドンに配置される、mRNA分子のヌクレオチド塩基の配列にコードされている。各コドンは、翻訳(タンパク質合成)を終了させる停止コドンを除いて、ポリペプチドの特定のアミノ酸をコードする。生きた細胞内では、mRNAはタンパク質合成の部位であるリボソームに輸送され、ここでタンパク質合成(翻訳)のための遺伝情報を提供する。より詳細な説明については、Alberts B et al. (2007) Molecular Biology of the Cell, Fifth Edition, Garland Scienceを参照されたい。

0189

真核生物では、mRNAは、細胞性酵素であるRNAポリメラーゼにより、染色体でin vivoで転写される。in vivoでの転写の間または後に、5’キャップ(また、RNAキャップ、RNA7−メチルグアノシンキャップ、またはRNA m7Gキャップとも呼ばれる)が、mRNAの5’末端キャップにin vivoで追加される。5’キャップは、最初に転写されたヌクレオチドに5’−5’−三リン酸結合を介して連結される末端7−メチルグアノシン残基である。さらに、ほとんどの真核生物mRNA分子は、mRNA分子の3’末端にポリアデニル部分(「ポリ(A)テイル」)を有する。in vivoでは真核細胞は、多くの場合、約250アデノシン残基の長さで、転写後のポリ(A)テールを追加する。したがって、典型的な成熟した真核生物のmRNAは、mRNAキャップヌクレオチドを有する5’末端で始まり、ヌクレオチドの5’非翻訳領域(5’UTR)が続き、次にヌクレオ塩基のAUGトリプレットである開始コドンで始まる読みとり枠(これは、タンパク質のコード配列である)、次にヌクレオチド塩基のUAA、UAG又はUGAトリプレットでもよい停止コドン、次にヌクレオチドの3’非翻訳領域(3’UTR)が続き、そしてポリアデノシンテイルで終わる構造を有する。典型的な成熟した真核生物mRNAの特徴は、真核細胞中でin vivoで自然に作られるが、同一または構造的および機能的に同等の特徴は、分子生物学の方法を用いてin vitroで作製することができる。したがって、典型的な成熟した真核生物のmRNAと同様の構造を有する任意のRNAは、mRNAとして機能することができ、用語「メッセンジャーリボ核酸」の範囲内である。

0190

mRNA分子は、一般的には、本発明の脂質ナノ粒子内に被包されることができるサイズである。mRNA分子の大きさは、自然界では特定のタンパク質をコードするmRNA種の性質に応じて変化するが、mRNA分子の平均サイズは500〜10,000塩基である。

0191

本明細書で用いられるとき、用語「酵素的核酸」とは、特定の遺伝子標的に対する基質結合領域における相補性を有し、さらに具体的には標的RNAを切断するように作用する酵素活性も有し、それにより標的RNA分子不活性化する核酸分子を言う。相補性領域は、標的RNAへの酵素的核酸分子の十分なハイブリダイゼーションを可能にし、したがって切断を可能にする。100%の相補性が好ましいが、50〜75%という低い相補性でも本発明において有用であり得る(例えば、Werner and Uhlenbeck, 1995, Nucleic AcidsResearch, 23, 2092-2096; Hammann et al., 1999, Antisense and Nucleic Acid Drug Dev., 9, 25-31を参照されたい)。核酸は塩基、糖および/またはリン酸基において修飾することができる。酵素的核酸という用語は、リボザイム、触媒性RNA、酵素的RNA、触媒性DNA、アプタザイム、またはアプタマー結合リボザイム、制御可能リボザイム、触媒性オリゴヌクレオチド、ヌクレオザイム、DNAザイム、RNA酵素、エンドリボヌクレアーゼエンドヌクレアーゼミニザイム、リードザイム、オリゴザイム、またはDNA酵素などの語句と同義に使用される、これらの用語はすべて、酵素活性を有する核酸分子を記述する。酵素的核酸分子の重要な特徴は、それが、標的核酸領域の一つ以上に相補的特異的基質結合部位を有し、そしてそれは、分子に核酸の切断および/または連結活性を付与するヌクレオチド配列を、その基質結合部位内またはその周囲に有することである(例えば、Cech et al., U.S. patent 4,987,071 ; Cech et al., 1988, 260 JAMA 3030を参照)。本発明のリボザイムおよび酵素的核酸分子は、例えば当該分野においておよび本明細書の別のところで記載されているように、化学的に修飾することができる。

0192

本明細書で用いられるとき、用語「アンチセンス核酸」は、RNA−RNAまたはRNA−DNAまたはRNA−PNA(タンパク質核酸;Egholm et al., 1993 Nature 365, 566)相互作用により標的RNAに結合し、標的RNAの活性を変化させる非酵素的核酸分子を言う(総説については、Stein and Cheng, 1993 Science 261 , 1004 and Woolf et al., 米国特許第5,849,902号を参照)。アンチセンスDNAは、化学的に合成されるか、または1本鎖DNA発現ベクターまたはその同等物を使用することにより発現させることができる。本発明のアンチセンス分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。

0193

本明細書で用いられるとき、用語「RNase活性化領域」は、標的RNAに結合して、細胞性RNaseH酵素により認識される非共有結合複合体を形成することができる核酸分子の領域(一般的に、4〜25ヌクレオチド長以上であり、好ましくは5〜11ヌクレオチド長である)を言う(例えば、Arrow et al., 米国特許第5,849,902号;Arrow et al., 米国特許第5,989,912号を参照されたい)。RNaseH酵素は、核酸分子−標的RNA複合体に結合し、標的RNA配列を切断する。

0194

本明細書で用いられるとき、用語「2−5Aアンチセンスキメラ」は、5’−リン酸化された2’−5’結合されたアデニル酸残基を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを言う。これらのキメラは配列特異的に標的RNAに結合して、細胞性2−5A依存性リボヌクレアーゼを活性化させ、これは次に、標的RNAを切断する(Torrence et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1300; Silverman et al., 2000, MethodsEnzymol., 313, 522-533; Player and Torrence, 1998, Pharmacol. Ther., 78, 55-1 13)。2−5Aアンチセンスキメラ分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。

0195

本明細書で用いられるとき、用語「トリプレックス形成性オリゴヌクレオチド」は、配列特異的に2本鎖DNAに結合して3重らせんを形成することができるオリゴヌクレオチドを言う。このような3重らせん構造の形成は、標的遺伝子の転写を阻害することが示されている(Duval-Valentin et al., 1992 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 504; Fox, 2000, Curr. Med. Chem., 7, 17-37; Praseuth et. al., 2000, Biochim. Biophys. Acta, 1489, 181-206)。本発明のトリプレックス形成性オリゴヌクレオチド分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。

0196

本明細書で用いられるとき、用語「デコイRNA」は、所定のリガンドに優先的に結合するように設計されたRNA分子またはアプタマーを言う。このような結合は、標的分子の阻害または活性化をもたらすことができる。デコイRNAまたはアプタマーは、特定のリガンドの結合のために、天然の結合標的競合することができる。同様にデコイRNAは、受容体に結合し、エフェクター分子の結合を阻止するように設計することができるか、または目的の受容体に結合し、受容体との相互作用を妨害するように設計することができる。本発明のデコイ分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。

0197

本明細書で用いられるとき、用語「1本鎖DNA」(ssDNA)は、線形一本鎖を含む天然または合成のデオキシリボ核酸分子を言い、例えばssDNAは、センスまたはアンチセンス遺伝子配列またはEST(発現された配列タグ)であり得る。

0198

本明細書で用いられるとき、用語「アロザイム」は、例えば、米国特許第5,834,186号、5,741,679号、5,589,332号、5,871,914号、およびPCT公報WO00/24931号、WO00/26226号、WO98/27104号、およびWO99/29842号に記載されたものを含むアロステリック酵素的核酸分子を言う。

0199

本明細書で用いられるとき、用語「アプタマー」は、標的分子に特異的に結合するポリヌクレオチド組成物を意味し、ここでポリヌクレオチドは、通常、細胞内で標的分子により通常認識される配列と異なる配列を有する。あるいは、アプタマーは、標的分子が自然には核酸に結合しない標的分子に結合する核酸分子であり得る。標的分子は、目的の任意の分子であり得る。本発明のアプタマー分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。

0200

脂質組成物の配合
医薬用途のために、本発明の脂質組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道(エアロゾル)、経口、鼻腔内、直腸口腔、鼻咽頭、胃腸、または舌下投与を含む経腸または非経口経路により投与することができる。投与は、全身でも局所であってもよい。局所投与は、例えばカテーテル挿入インプラント埋め込み、浸透圧ポンプ、直接注射、皮膚/経皮適用、ステント挿入、耳/目用液剤、または門脈投与を含んでよい。式(I)の化合物は、提案された適応症処置に最も適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解度および溶液安定性(pHに対する)、浸透性などの生物薬剤学的特性について評価されるべきである。

0201

本発明の組成物は、一般的に、しかし必須ではなく、1つまたはそれ以上の薬学的に許容できる賦形剤と共に、製剤として投与されるであろう。用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の任意の成分、他の脂質成分、および生物活性薬物を含む。賦形剤は、製剤に機能的特徴(例えば、薬物放出速度制御)および/または非機能的特徴(例えば、加工助剤または希釈剤)のいずれかを与えることができる。賦形剤の選択は、主に、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要因に依存する。

0202

典型的な薬学的に許容される賦形剤は、
・希釈剤、例えばラクトースデキストロースショ糖マンニトールソルビトールセルロース、および/またはグリシン
滑沢剤、例えばシリカタルクステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;
結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペーストゼラチントラガカントメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン
崩壊剤、例えば澱粉寒天アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;および/または
吸収剤着色剤風味剤および/または甘味剤
を含む。

0203

賦形剤は、任意に緩衝剤(例えばPBS緩衝液)、および/または糖を含む水溶液の担体であってもよい。

0204

薬学的に許容される賦形剤の徹底的な議論は、Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2000, 20th edition (ISBN: 0683306472) で利用できる。

0205

本発明の組成物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入る嚥下、および/または化合物が口から直接血流に入る頬側又は舌下の投与を含んでよい。

0206

本発明の組成物は、非経口的に投与することができる。本発明の化合物および組成物は、血流中に、皮下組織内に、筋肉内に、または内臓中に直接投与することができる。投与に適当な手段は、静脈内、動脈内、髄腔内、脳室内尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下を含む。投与に適当なデバイスは、針(マイクロニードルを含む)のある注射器、針の無い注射器、および点滴を含む。

0207

非経口製剤は、典型的には水性または油性溶液である。溶液が水性であるとき、糖類(特に限定されるものではないが、グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを含む)、塩類炭水化物および緩衝剤(好ましくはpH3〜9)であるが、いくつかの適用において、滅菌処理された非水溶液として、または適当なビヒクル、例えば滅菌処理されたパイロジェンを含まない水(WFI)と併せて用いられる乾燥された形態として、より適切に製剤化され得る。

0208

非経口製剤は、分解可能なポリマー、例えばポリエステル(すなわち、ポリ乳酸ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリドポリカプロラクトンポリヒドロキシ楽酸)、ポリオルトエステル類、およびポリ無水物から誘導されるインプラントであってもよい。これらの製剤は、外科切開により、皮下組織、筋肉組織または特定の臓器に直接投与されてもよい。

0209

例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術を用いて容易に達成することができる。

0210

非経口液剤の調製において使用される化合物および組成物の溶解度は、共溶媒、および/または溶解度増強剤、例えば界面活性剤、ミセル構造、およびシクロデキストリンなどの導入などの適切な製剤技術を使用することにより、増大させることができる。

0211

本発明の組成物は、鼻腔内にまたは吸入により、典型的には乾燥粉末(単独で、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として)の形態で、乾燥粉末吸入器加圧容器ポンプスプレーアトマイザー(好ましくは微小ミストを作るための電気水力学を用いたアトマイザー)またはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、適当な噴射剤、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンを使用してまたは使用せずに、または点鼻薬として、投与することができる。鼻腔内の使用について、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。

0212

加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または本発明の組成物を分散、溶解、または遅延放出するための適当な代替剤、溶媒としての噴射剤、およびトリオレインソルビタンオレイン酸、またはオリゴ乳酸などの所望の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。

0213

乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、本組成物は、吸入による送達に適した大きさ(典型的には5ミクロン未満)に微細化される。これは、任意の適切な粉砕方法、例えばスパイラルジェットミル流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化、または噴霧乾燥などによって達成され得る。

0214

カプセル(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる)、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物または組成物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベース、およびI−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール果糖、ショ糖、およびトレハロースを含む。

0215

吸入/鼻腔内投与のための製剤は、例えばPGLAを使用して、即時および/または修飾放出製剤で製剤化され得る。修飾放出製剤は、遅延持続パルス、制御、標的化、およびプログラム放出を含む。

0216

経皮投与に適した製剤は、担体と共に、本発明の化合物または組成物の治療有効量を含む。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を補助する吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材を含む包帯、任意に担体と共に化合物を含む容器、任意に長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚へデバイスを固定する手段、の形態である。

0217

本発明の脂質組成物は、非経口、静脈内、全身、局所、経口、腫瘍内、筋肉内、皮下、腹腔内、吸入、または任意の送達方法を含む、いくつかの方法のいずれかで投与される。1つの実施形態において組成物は、非経口的に、すなわち、関節内、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与される。特定の実施形態において、リポソーム組成物は、静脈内注入により、または腹腔内にボーラス注射により投与される。

0218

本発明の脂質組成物は、被験体への送達に適した医薬組成物として製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、しばしば、1つまたはそれ以上の緩衝液(例えば、中性緩衝化塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水)、炭水化物(例えば、グルコース、マンノース、ショ糖、デキストロース、またはデキストラン)、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、またはグリシンなどのアミノ酸、酸化防止剤静菌剤、例えば、EDTAまたはグルタチオンなどのキレート剤補助剤(例えば、水酸化アルミニウム)、製剤を受容者の血液と等張低張または、弱高張にする溶質懸濁剤増粘剤、および/または防腐剤をさらに含むであろう。あるいは、本発明の組成物は、凍結乾燥物として製剤化することができる。

0219

本発明での使用に適した製剤は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17.sup.th Ed. (1985)中に見いだすことができる。静脈内組成物はしばしば、水性担体などの許容される担体中に懸濁されたリポソーム溶液を含むであろう。

0220

1つの実施形態において本発明は、本発明の脂質組成物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物(すなわち、製剤)を提供する。他の実施形態において、少なくとも一つの他の脂質成分が脂質組成物中に存在する。他の実施形態において、脂質組成物はリポソームの形態である。他の実施形態において、脂質組成物は脂質ナノ粒子の形態である。他の実施形態において、脂質組成物は肝臓への送達に適している。他の実施形態において、脂質組成物は腫瘍への送達に適している。他の実施形態において、生物活性薬物はDNAまたはRNAである。他の実施形態において、生物活性薬物はsiRNAである。他の実施形態において、生物活性薬物はmRNAである。

0221

免疫化の目的のために組成物は、一般的に注射可能に調製され、そして注射により(例えば筋肉内注射により)投与される。

0222

本発明はまた、本発明の組成物を含む送達器具(例えば、注射器、ネブライザー、噴霧器吸入器経皮パッチなど)を提供する。この器具は、免疫化のために被験者、例えばヒトに、医薬組成物を投与するために使用することができる。

0223

発明が標的とする細胞および臓器
本発明の化合物、組成物、方法および使用は、患者において、下記の1つ以上に生物活性薬物を送達するために用いられ得る:
肝臓または肝臓細胞(例えば肝細胞);
腎臓または腎臓細胞;
腫瘍または腫瘍細胞
CNSまたはCNS細胞(中枢神経系、例えば脳および/または脊髄);
PNSまたはPNS細胞(末梢神経系);
または肺細胞
血管構造または血管細胞
皮膚または皮膚細胞(例えば真皮細胞および/または濾胞細胞);
目または眼の細胞(例えば中心窩、角膜、網膜);および
耳または耳の細胞(例えば内耳、中耳および/または外耳の細胞)。

0224

本発明の化合物、組成物、方法、および使用はまた、免疫系の細胞に生物活性薬物(例えば、免疫原をコードしているRNA)を送達するために使用することができる。

0225

1つの実施形態において、本発明の化合物、組成物、方法、および使用は、肝臓細胞(例えば肝細胞)に生物活性薬物を送達するためのものである。1つの実施形態において、本発明の化合物、組成物、方法、および使用は、腫瘍または腫瘍細胞(例えば原発性腫瘍または転移性癌細胞)に生物活性薬物を送達するためのものである。肝臓または肝臓細胞に生物活性薬物を送達するために、1つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与(例えば静脈内、筋肉内、皮下投与)、または局所投与(例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入)によって、患者の肝臓または肝臓細胞と接触させる。

0226

腎臓または腎臓細胞に生物活性薬物を送達するために、1つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与(例えば静脈内、筋肉内、皮下投与)、または局所投与(例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入)によって、患者の腎臓または腎臓細胞と接触させる。

0227

腫瘍または腫瘍細胞に生物活性薬物を送達するために、1つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与(例えば静脈内、筋肉内、皮下投与)、または局所投与(例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入)によって、患者の腎臓または腎臓細胞と接触させる。

0228

腫瘍または腫瘍細胞に生物活性薬物を送達するために、1つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与(例えば静脈内、筋肉内、皮下投与)、または局所投与(例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入)によって、患者の腎臓または腎臓細胞と接触させる。

0229

CNSまたはCNS細胞(例えば脳細胞および/または脊髄細胞)に生物活性薬物を送達するために、1つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与(例えば静脈内、筋肉内、皮下投与)、または局所投与(例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入、浸透圧ポンプ投与(例えば髄腔内または脳室内)))によって、患者のCNSまたはCNS細胞(例えば脳細胞および/または脊髄細胞)と接触させる。

0230

PNSまたはPNS細胞に生物活性薬物を送達するために、1つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与(例えば静脈内、筋肉内、皮下投与)、または局所投与(例えば直接注射)によって、患者のPNSまたはPNS細胞と接触させる。

0231

肺または肺細胞に生物活性薬物を送達するために、1つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与(例えば静脈内、筋肉内、皮下投与)、または局所投与(例えば肺組織および細胞への直接肺投与)によって、患者の肺または肺細胞と接触させる。

0232

血管または血管細胞に、生物活性薬物を送達するために、1つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与(例えば静脈内、筋肉内、皮下投与)、または局所投与(例えばクランプ、カテーテル挿入、ステント挿入)によって、患者の血管または血管細胞と接触させる。

0233

皮膚または皮膚細胞(例えば真皮細胞および/または濾胞細胞)に、生物活性薬物を送達するために、1つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与(例えば静脈内、筋肉内、皮下投与)、または局所投与(例えば直接皮膚に塗布する、イオン導入)によって、患者の皮膚または皮膚細胞(例えば真皮細胞および/または濾胞細胞)と接触させる。

0234

眼または眼の細胞(例えば斑、中心窩、角膜、網膜)に、生物活性薬物を送達するために、1つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与(例えば静脈内、筋肉内、皮下投与)、または局所投与(例えば直接注射、眼内注射、眼周囲注射網膜下、イオン導入、点眼薬の使用、インプラント)によって、患者の眼または眼の細胞(例えば斑、中心窩、角膜、網膜)と接触させる。

0235

耳または耳の細胞(例えば内耳、中耳および/または外耳の細胞)に、生物活性薬物を送達するために、1つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与(例えば静脈内、筋肉内、皮下投与)、または局所投与(例えば直接注射)によって、患者の耳または細胞(例えば内耳、中耳および/または外耳の細胞)と接触させる。

0236

免疫系の細胞(プロフェッショナル抗原提示細胞を含む抗原提示細胞)に、生物活性薬物(例えば免疫原をコードするRNA)を送達するために、1つの実施形態において、本発明の組成物を筋肉内に送達し、次に、免疫細胞送達部位浸潤し、送達されたRNAを処理することができる。このような免疫細胞は、マクロファージ(例えば骨髄由来マクロファージ)、樹状細胞(例えば骨髄由来形質細胞様樹状細胞および/または骨髄由来骨髄系樹状細胞)、単球(例えばヒト末梢血単核球)など(例えばWO2012/006372号を参照)を含むことができる。

0237

本発明の免疫化
免疫化の目的で、本発明は、免疫原をコードするRNAを送達することを含む。免疫原は、免疫原を認識する免疫応答を誘発し、従って病原体、例えばアレルゲン、または腫瘍抗原に対して免疫を提供するために使用することができ。病原体により引き起こされる疾患および/または感染に対して免疫化することが、好ましい。

0238

RNAは本発明の脂質組成物(例えば、リポソーム又はLNP)を用いて送達され、本発明は典型的には、その中に免疫原をコードするRNAが被包されているリポソームまたはLNPを利用する。リポソーム内への被包は、RNase消化からRNAを保護することができる。

0239

1つの実施形態において、本発明は、水性コアを被包している脂質二重層を有するリポソームであって、ここで、(i)脂質二重層は、本発明の脂質を含み;および(ii)水性コアは、免疫原をコードするRNAを含む。組成物が、異なる直径を有するリポソームの集団を含むなら、これは、(i)リポソームの数の少なくとも80%が60〜180nm、好ましくは80〜160nmの範囲内の直径を有し、および/または(ii)集団の平均直径(強度による、例えばZ平均)が60〜180nm、好ましくは80〜160nmの範囲内である場合、免疫化の目的のために有用であり得る。複数の直径は、理想的には、多分散指数<0.2を有するべきである。

0240

免疫化組成物のin vivo投与後、送達されたRNAは放出され、細胞内で翻訳されてin situで免疫原を提供する。RNAはプラス(「+」)鎖であり、従ってこれは、逆転写などの任意の仲介複製工程の必要無しで、細胞により翻訳することができる。これはまた、免疫細胞により発現されるTLR7受容体に結合することができ、こうしてアジュバント効果を開始する。

0241

好適なプラス(+)鎖RNAは自己複製性である。自己複製性RNA分子(レプリコン)は、タンパク質なしで脊椎動物細胞に送達された場合は、それ自体の転写により(それ自体から生成するアンチセンスコピーを経由して)、複数のRNAの産生を引き起こす。このように自己複製性RNA分子は、通常、細胞への送達後に直接翻訳することができる+鎖分子であり、この翻訳は、RNA依存性RNAポリメラーゼを提供し、これは次に、送達されたRNAからアンチセンスおよびセンス転写物を生成する。したがって送達されたRNAは、複数の娘RNAの産生をもたらす。これらの娘RNAならびに共直線性サブゲノム転写物はそれ自体が翻訳されて、コードされた免疫原のin situ発現を提供するか、または転写されて、送達されたRNAと同じセンスを有する転写物をさらに提供し、これは翻訳されて、免疫原のin situ発現を提供する。この転写シーケンスの全体的結果は、導入されたレプリコンRNAの数の非常に大きな増幅であり、従ってコードされ多免疫原は、細胞の主要なポリペプチド生成物になる。

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