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課題・解決手段

本発明は、患者が受ける痛みの治療を含む、患者における種々の症状の治療のための製品および方法に関する。本発明は、具体的には、活性剤を提供するとともに製剤の十分な接着性を提供する自己支持性製剤に関する。さらに、本発明は、活性剤の流用乱用の可能性を低減するのに有用な製剤を提供する。

概要

背景

概要

本発明は、患者が受ける痛みの治療を含む、患者における種々の症状の治療のための製品および方法に関する。本発明は、具体的には、活性剤を提供するとともに製剤の十分な接着性を提供する自己支持性製剤に関する。さらに、本発明は、活性剤の流用乱用の可能性を低減するのに有用な製剤を提供する。

目的

このような組成物は、活性物質誤用を防止し、一方剤形の十分な頬接着性を提供する

効果

実績

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請求項1

a.ポリマー担体マトリックスと、b.治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、c.治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、d.キレート剤または抗酸化剤と、を含み、前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の比は、重量で約40:1〜約1:10である自己支持性フィルム製剤組成物

請求項2

前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の前記比は、重量で約4:1〜約1:10である請求項1に記載の組成物

請求項3

前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の前記比は、重量で約5:1〜約1:2である請求項1に記載の組成物。

請求項4

前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の前記比は、重量で約1:2〜約2:1である請求項1に記載の組成物。

請求項5

請求項6

前記キレート剤または抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩である請求項1に記載の組成物。

請求項7

前記拮抗薬は、ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩である請求項1に記載の組成物。

請求項8

前記作動薬は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩である請求項1に記載の組成物。

請求項9

前記拮抗薬は、ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、かつ前記作動薬は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩である請求項1に記載の組成物。

請求項10

前記組成物は第1領域及び第2領域を含み、前記第1領域は前記作動薬を含み、かつ前記第2領域は前記拮抗薬を含む請求項1に記載の組成物。

請求項11

a.ポリマー担体マトリックスと、b.治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、c.治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、d.キレート剤または抗酸化剤と、を含み、前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約40:1〜約1:10である自己支持性フィルム製剤組成物。

請求項12

前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記ナロキソンの前記比は、重量で約4:1〜約1:10である請求項11に記載の組成物。

請求項13

前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記ナロキソンの前記比は、重量で約5:1〜約1:2である請求項11に記載の組成物。

請求項14

前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記ナロキソンの前記比は、重量で約1:2〜約2:1である請求項11に記載の組成物。

請求項15

前記キレート剤または抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ジブチルヒドロキシアニソール(BHA)、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項11に記載の組成物。

請求項16

前記キレート剤または抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩である請求項11に記載の組成物。

請求項17

前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最大にするのに十分な量の緩衝剤をさらに含む請求項11に記載の組成物。

請求項18

前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を備えた緩衝系をさらに含む請求項11に記載の組成物。

請求項19

前記組成物は第1領域及び第2領域を含み、前記第1領域は前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ前記第2領域は前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む請求項11に記載の組成物。

請求項20

前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩は約3〜約9の局所pHを有する請求項11に記載の組成物。

請求項21

前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩は約2〜約4の局所pHを有する請求項11に記載の組成物。

請求項22

a.ポリマー担体マトリックスと、b.治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、c.治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、d.エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)と、を含み、前記EDTAに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約4:1〜約1:2である自己支持性フィルム製剤組成物。

請求項23

前記EDTAに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約1:2〜約2:1である請求項22に記載の組成物。

請求項24

前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最大にするのに十分な量の緩衝剤をさらに含む請求項22に記載の組成物。

請求項25

前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を備えた緩衝系をさらに含む請求項22に記載の組成物。

請求項26

前記組成物は第1領域及び第2領域を含み、前記第1領域は前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ前記第2領域は前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む請求項22に記載の組成物。

請求項27

前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩は約3〜約9の局所pHを有する請求項22に記載の組成物。

請求項28

前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩は約2〜約4の局所pHを有する請求項22に記載の組成物。

請求項29

a.ポリマー担体マトリックスと、b.治療有効量の塩酸ブプレノルフィンと、c.治療有効量の塩酸ナロキソンと、d.エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)と、を含み、前記EDTAに対する前記塩酸ナロキソンの比は、重量で約4:1〜約1:2である自己支持性フィルム製剤組成物。

請求項30

前記組成物は第1領域及び第2領域を含み、前記第1領域は前記塩酸ブプレノルフィンを含み、かつ前記第2領域は前記塩酸ナロキソンを含む請求項29に記載の組成物。

請求項31

a.ポリマー担体マトリックスと、b.治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、c.前記作動薬の吸収を最大にするのに十分な緩衝剤と、d.キレート剤または抗酸化剤と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物。

請求項32

前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項31に記載の組成物。

請求項33

前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)である請求項31に記載の組成物。

請求項34

前記作動薬は部分的作動薬である請求項31に記載の組成物。

請求項35

前記作動薬はオピオイド作動薬である請求項31に記載の組成物。

請求項36

前記組成物は約4〜約9の局所pHを有する請求項31に記載の組成物。

請求項37

治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む請求項31に記載の組成物。

請求項38

前記組成物は第1領域及び第2領域を含み、前記第1領域は前記作動薬を含み、かつ前記第2領域は前記拮抗薬を含む請求項37に記載の組成物。

請求項39

前記第1領域は約4〜約9の局所pHを有する請求項38に記載の組成物。

請求項40

前記局所pHは約5.5である請求項39に記載の組成物。

請求項41

前記第2領域は約2〜約4の局所pHを有する請求項38に記載の組成物。

請求項42

前記局所pHは約2である請求項41に記載の組成物。

請求項43

前記ポリマー担体マトリックスは、前記組成物のうち少なくとも25重量%の量の少なくとも1つのポリマーを含む請求項31に記載の組成物。

請求項44

前記緩衝剤は、作動薬に対し、約2:1〜約1:5の緩衝剤の量で存在する請求項31に記載の組成物。

請求項45

前記組成物は少なくとも1つの自己支持性フィルム形成ポリマーを含む請求項31に記載の組成物。

請求項46

前記作動薬は、製剤あたり約2mg〜約16mgの量で存在する請求項31に記載のフィルム製剤組成物。

請求項47

前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、及びそれらの組合せを含む請求項31に記載のフィルム製剤組成物。

請求項48

前記緩衝剤は、酢酸酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せを含む請求項31に記載のフィルム製剤組成物。

請求項49

a.ポリマー担体マトリックスと、b.治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、c.治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、d.緩衝系と、e.キレート剤または抗酸化剤と、を含み、前記緩衝系は、前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を備える自己支持性フィルム製剤組成物。

請求項50

前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項49に記載の組成物。

請求項51

前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)である請求項49に記載の組成物。

請求項52

前記作動薬は部分的作動薬である請求項49に記載の組成物。

請求項53

前記作動薬はオピオイド作動薬である請求項49に記載の組成物。

請求項54

前記組成物は第1領域及び第2領域を含み、前記第1領域は前記作動薬を含み、かつ前記第2領域は前記拮抗薬を含む請求項49に記載の組成物。

請求項55

前記作動薬は約4〜約9の局所pHを有する請求項49に記載の組成物。

請求項56

前記拮抗薬は約2〜約4の局所pHを有する請求項49に記載の組成物。

請求項57

a.i.ポリマー担体マトリックスと、ii.治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、iii.前記作動薬の吸収を最大にするのに十分な量の緩衝剤と、iv.キレート剤または抗酸化剤と、を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、b.患者に前記フィルム製剤組成物を投与するステップと、を含む治療方法

請求項58

前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項57に記載の方法。

請求項59

前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)である請求項57に記載の方法。

請求項60

前記作動薬は部分的作動薬である請求項57に記載の方法。

請求項61

前記作動薬はオピオイド作動薬である請求項57に記載の方法。

請求項62

前記作動薬は約4〜約9の局所pHを有する請求項57に記載の方法。

請求項63

前記作動薬は約5.5の局所pHを有する請求項57に記載の方法。

請求項64

前記組成物は、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む請求項57に記載の方法。

請求項65

前記拮抗薬は約2〜約4の局所pHを有する請求項62に記載の方法。

請求項66

前記フィルム製剤組成物は、前記患者の粘膜を介してユーザに投与される請求項57に記載の方法。

請求項67

前記フィルム製剤組成物は、少なくとも1分間、前記患者の前記粘膜に残る請求項66に記載の方法。

請求項68

a.i.ポリマー担体マトリックスと、ii.治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、iii.治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、iv.約4〜約9の前記作動薬の局所pHを得るのに十分な量の第1緩衝剤と、v.約2〜約4の前記拮抗薬の局所pHを得るのに十分な量の第2緩衝剤と、vi.キレート剤または抗酸化剤と、を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、b.ユーザに前記フィルム製剤組成物を投与するステップと、を含む治療方法。

請求項69

前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項68に記載の方法。

請求項70

前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)である請求項68に記載の方法。

請求項71

前記組成物は第1領域及び第2領域を含み、前記第1領域は前記作動薬を含み、かつ前記第2領域は前記拮抗薬を含む請求項68に記載の組成物。

請求項72

前記作動薬は部分的作動薬である請求項68に記載の方法。

請求項73

前記作動薬はオピオイド作動薬である請求項68に記載の方法。

請求項74

a.i.第1ポリマーマトリックスと、ii.治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、iii.前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第1緩衝系と、を含む第1領域と、b.i.第2ポリマーマトリックスと、ii.治療有効量の拮抗薬と、iii.前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第2緩衝系と、iv.キレート剤または抗酸化剤と、を含む第2領域と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物。

請求項75

前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項74に記載の組成物。

請求項76

前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)である請求項74に記載の組成物。

請求項77

前記作動薬は部分的作動薬である請求項74に記載の組成物。

請求項78

前記作動薬はオピオイド作動薬である請求項74に記載の組成物。

請求項79

前記第1緩衝系は、約4〜約9の前記第1領域の局所pHを与えるのに十分な量存在する請求項74に記載の組成物。

請求項80

前記第1緩衝系は、約5.5の前記第1領域の局所pHを与えるのに十分な量存在する請求項74に記載の組成物。

請求項81

前記第2緩衝系は、約2〜約4の前記第2領域の局所pHを与えるのに十分な量存在する請求項74に記載の組成物。

請求項82

前記第2領域は、前記第1領域の少なくとも1つの表面上にコーティングされる請求項74に記載の組成物。

請求項83

前記第2領域は、前記第1領域の少なくとも1つの表面に積層される請求項74に記載の組成物。

請求項84

前記第1及び第2領域は隣接した配置にある請求項74に記載の組成物。

請求項85

a.ポリマー担体マトリックスと、b.治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、c.治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、d.約2〜約4の前記拮抗薬の局所pHを得るのに十分な緩衝系とe.キレート剤または抗酸化剤と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物。

請求項86

a.ポリマー担体マトリックスと、b.治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、c.治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、d.前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害しかつ前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な緩衝系と、e.キレート剤または抗酸化剤と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物。

請求項87

a.i.第1ポリマーマトリックスと、ii.治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、iii.前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第1緩衝系と、を含む第1領域と、b.i.第2ポリマーマトリックスと、ii.治療有効量の拮抗薬と、iii.前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第2緩衝系と、iv.キレート剤または抗酸化剤と、を含む第2領域と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物。

請求項88

前記第1及び第2緩衝系は同じである請求項87に記載の組成物。

請求項89

フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、a.i.ポリマー担体マトリックスと、ii.治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、iii.治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、iv.前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分で、かつ前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、v.キレート剤または抗酸化剤と、 b.自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記フィルム形成組成物を乾燥するステップと、を含むプロセス。

請求項90

a.i.ポリマー担体マトリックスと、ii.治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、iii.治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、iv.前記作動薬に対して約0.624〜5.638ng/mlのCmaxを有するインビボ血漿プロファイル及び前記拮抗薬に対して約41.04〜323.75pg/mlのCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分な量の緩衝系とv.キレート剤または抗酸化剤と、を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、b.前記フィルム製剤組成物をユーザに投与するステップと、を含む治療方法。

請求項91

a.i.第1ポリマーマトリックスと、ii.治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、iii.前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第1緩衝系と、を含む第1領域と、b.i.第2ポリマーマトリックスと、ii.治療有効量の拮抗薬と、iii.前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第2緩衝系と、iv.キレート剤または抗酸化剤と、を含む第2領域と、を含み、前記第2領域は、ユーザの口腔内に置かれた時、前記第1領域よりも速い速度で溶解する自己支持性フィルム製剤組成物。

請求項92

前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項91に記載の組成物。

請求項93

前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)である請求項91に記載の組成物。

請求項94

前記第1ポリマーマトリックスは中速溶解性ポリマーである請求項91に記載の組成物。

請求項95

前記第2ポリマーマトリックスは高速溶解性ポリマーである請求項91に記載の組成物。

請求項96

前記第1緩衝系は、前記作動薬に対して約4〜約9の局所pHを与えるのに十分である請求項91に記載の組成物。

請求項97

前記第2緩衝系は、前記拮抗薬に対して約2〜約4の局所pHを与えるのに十分である請求項91に記載の組成物。

請求項98

フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、a.i.ポリマー担体マトリックスと、ii.治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、iii.前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の緩衝剤と、を含む第1フィルム形成組成物をキャストするステップと、b.i.ポリマー担体マトリックスと、ii.治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、iii.前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、iv.キレート剤または抗酸化剤と、を含む第2フィルム形成組成物をキャストするステップと、c.自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記第1フィルム形成組成物と前記第2フィルム形成組成物を一緒に組合せるステップと、を含むプロセス。

請求項99

前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項98に記載のプロセス。

請求項100

前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)である請求項98に記載のプロセス。

請求項101

前記第1フィルム形成組成物と前記第2フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第1フィルム形成組成物は乾燥される請求項98に記載のプロセス。

請求項102

前記第1フィルム形成組成物と前記第2フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第2フィルム形成組成物は乾燥される請求項98に記載のプロセス。

請求項103

前記第1フィルム形成組成物と前記第2フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第1フィルム形成組成物は少なくとも部分的に乾燥される請求項98に記載のプロセス。

請求項104

前記第1フィルム形成組成物と前記第2フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第2フィルム形成組成物は少なくとも部分的に乾燥される請求項98に記載のプロセス。

請求項105

a.ポリマー担体マトリックスと、b.治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、c.ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最大にするのに十分な緩衝剤と、d.治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、e.キレート剤または抗酸化剤と、を含むフィルム製剤組成物。

請求項106

前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項105に記載の組成物。

請求項107

前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)である請求項105に記載の組成物。

請求項108

前記組成物は、約4〜約9の局所pHを有する請求項105に記載の組成物。

請求項109

前記組成物は第1領域及び第2領域を含み、前記第1領域は前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ前記第2領域は前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む請求項105に記載の組成物。

請求項110

前記第1領域は、約4〜約9の局所pHを有する請求項109に記載の組成物。

請求項111

前記局所pHは約5.5である請求項110に記載の組成物。

請求項112

前記第2領域は、約2〜約4の局所pHを有する請求項109に記載の組成物。

請求項113

前記局所pHは約2である請求項112に記載の組成物。

請求項114

前記ポリマー担体マトリックスは、前記組成物のうち、少なくとも25重量%の量の少なくとも1つのポリマーを備える請求項105に記載の組成物。

請求項115

前記緩衝剤は、作動薬に対して、約2:1〜約1:5の緩衝剤の量で存在する請求項105に記載の組成物。

請求項116

前記組成物は、少なくとも1つの自己支持性フィルム形成ポリマーを含む請求項105に記載の組成物。

請求項117

前記作動薬は、製剤あたり約2mg〜約16mgの量で存在する請求項105に記載のフィルム製剤組成物。

請求項118

前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸及びそれらの組合せを含む請求項105に記載のフィルム製剤組成物。

請求項119

前記緩衝剤は、酢酸、酢酸ナトリウム及びそれらの組合せを含む請求項105に記載のフィルム製剤組成物。

請求項120

前記キレート剤は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する請求項105に記載のフィルム製剤組成物。

請求項121

前記EDTAは、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する請求項107に記載のフィルム製剤組成物。

請求項122

前記EDTAは、全フィルム製剤組成物のうち、約1〜約7.5重量%の量存在する請求項107に記載のフィルム製剤組成物。

請求項123

前記EDTAは、全フィルム製剤組成物のうち、約1〜約2重量%の量存在する請求項107に記載のフィルム製剤組成物。

請求項124

前記EDTAに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は、約0.5;2〜約2:0.5である請求項107に記載のフィルム製剤組成物。

請求項125

前記EDTAに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は、約1:2〜約2:1である請求項107に記載のフィルム製剤組成物。

請求項126

a.i.ポリマー担体マトリックスと、ii.治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、iii.前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最大にするのに十分な緩衝剤と、iv.治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、v.キレート剤または抗酸化剤と、を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、b.患者に前記フィルム製剤組成物を投与するステップと、を含む治療方法。

請求項127

前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項126に記載の組成物。

請求項128

前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)である請求項126に記載の組成物。

請求項129

前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約4〜約9の局所pHを有する請求項126に記載の方法。

請求項130

前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約2〜約4の局所pHを有する請求項126に記載の方法。

請求項131

前記フィルム製剤組成物は、前記患者の粘膜を介して前記ユーザに投与される請求項126に記載の方法。

請求項132

前記フィルム製剤組成物は、少なくとも1分間前記患者の粘膜に残る請求項126に記載の方法。

請求項133

前記キレート剤は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する請求項96に記載のフィルム製剤組成物。

請求項134

前記EDTAは、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する請求項128に記載のフィルム製剤組成物。

請求項135

前記EDTAは、全フィルム製剤組成物のうち、約1〜約7.5重量%の量で存在する請求項128に記載のフィルム製剤組成物。

請求項136

前記EDTAは、全フィルム製剤組成物のうち、約1〜約2重量%の量で存在する請求項128に記載のフィルム製剤組成物。

請求項137

前記EDTAに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は、約0.5:2〜約2:0.5である請求項128に記載のフィルム製剤組成物。

請求項138

前記EDTAに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は、約1:2〜約2:1である請求項128に記載のフィルム製剤組成物。

請求項139

a.i.第1ポリマーマトリックスと、ii.治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、iii.前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最適化するのに十分な量の第1緩衝系と、を含む第1領域と、b. i.第2ポリマーマトリックスと、ii.治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、iii.前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の第2緩衝系と、iv.キレート剤または抗酸化剤と、を含む第2領域と、を含むフィルム製剤組成物。

請求項140

前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項139に記載の組成物。

請求項141

前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)である請求項139に記載の組成物。

請求項142

前記第1緩衝系は、約4〜約9の前記第1領域の局所pHを与えるのに十分な量存在する請求項139に記載の組成物。

請求項143

前記第1緩衝系は、約5.5の前記第1領域の局所pHを与えるのに十分な量存在する請求項139に記載の組成物。

請求項144

前記第2緩衝系は、約2〜約4の前記第2領域の局所pHを与えるのに十分な量存在する請求項139に記載の組成物。

請求項145

前記第2領域は、前記第1領域の少なくとも1つの表面上にコーティングされる請求項139に記載の組成物。

請求項146

前記第2領域は、前記第1領域の少なくとも1つの表面に積層される請求項139に記載の組成物。

請求項147

前記第1及び第2領域は隣接した配置にある請求項139に記載の組成物。

請求項148

前記キレート剤は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する請求項139に記載のフィルム製剤組成物。

請求項149

前記EDTAは、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する請求項141に記載のフィルム製剤組成物。

請求項150

前記EDTAは、前記第2領域のうち約1〜約7.5重量%の量で存在する請求項141に記載のフィルム製剤組成物。

請求項151

前記EDTAは、前記第2領域のうち約1〜約2重量%の量で存在する請求項141に記載のフィルム製剤組成物。

請求項152

前記EDTAに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は約0.5:2〜約2:0.5である請求項141に記載のフィルム製剤組成物。

請求項153

前記EDTAに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は約1:2〜約2:1である請求項141に記載のフィルム製剤組成物。

請求項154

フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、a.i.ポリマー担体マトリックスと、ii.治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、iii.治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、iv.前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最適化するのに十分で、かつ前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、v.キレート剤または抗酸化剤と、を含むフィルム形成組成物をキャストするステップと、b.自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記フィルム形成組成物を乾燥するステップと、を含むプロセス。

請求項155

a.i.第1ポリマーマトリックスと、ii.治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、iii.前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最適化するのに十分な量の第1緩衝系と、を含む第1領域と、b.i.第2ポリマーマトリックスと、ii.治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、iii.前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の第2緩衝系と、iv.キレート剤または抗酸化剤と、を含み、前記第2領域は、ユーザの口腔内に置かれた時、前記第1領域よりも速い速度で溶解する自己支持性フィルム製剤組成物。

請求項156

前記第1ポリマーマトリックスは中速溶解性ポリマーである請求項155に記載の組成物。

請求項157

前記第2ポリマーマトリックスは高速溶解性ポリマーである請求項155に記載の組成物。

請求項158

前記第1緩衝系は、前記作動薬に対して約4〜約9の局所pHを与えるのに十分である請求項155に記載の組成物。

請求項159

前記第2緩衝系は、前記拮抗薬に対して約2〜約4の局所pHを与えるのに十分である請求項155に記載の組成物。

請求項160

フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、a.i.ポリマー担体マトリックスと、ii.治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、iii.前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最適化するのに十分な量の緩衝剤と、を含む第1フィルム形成組成物をキャストするステップと、b.i.ポリマー担体マトリックスと、ii.治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、iii.前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、iv.キレート剤または抗酸化剤と、を含む第2フィルム形成組成物をキャストするステップと、c.自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記第1フィルム形成組成物と前記第2フィルム形成組成物を一緒に組合せるステップと、を含むプロセス。

請求項161

前記第1フィルム形成組成物と前記第2フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第1フィルム形成組成物は乾燥される請求項160に記載のプロセス。

請求項162

前記第1フィルム形成組成物と前記第2フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第2フィルム形成組成物は乾燥される請求項160に記載のプロセス。

請求項163

前記第1フィルム形成組成物と前記第2フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第1フィルム形成組成物は少なくとも部分的に乾燥される請求項160に記載のプロセス。

請求項164

前記第1フィルム形成組成物と前記第2フィルム形成組成物を一緒に積層する前記ステップの前に、前記第2フィルム形成組成物は少なくとも部分的に乾燥される請求項160に記載のプロセス。

請求項165

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項31に記載の組成物。

請求項166

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項31に記載の組成物。

請求項167

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項166に記載の組成物。

請求項168

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項31に記載の組成物。

請求項169

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項168に記載の組成物。

請求項170

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項49に記載の組成物。

請求項171

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項49に記載の組成物。

請求項172

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項171に記載の組成物。

請求項173

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項49に記載の組成物。

請求項174

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項173に記載の組成物。

請求項175

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項57に記載の方法。

請求項176

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項57に記載の方法。

請求項177

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項176に記載の方法。

請求項178

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項57に記載の方法。

請求項179

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項178に記載の組成物。

請求項180

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項68に記載の方法。

請求項181

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項68に記載の方法。

請求項182

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項181に記載の方法。

請求項183

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項68に記載の方法。

請求項184

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項183に記載の組成物。

請求項185

前記第2領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項74に記載の組成物。

請求項186

前記第2領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項74に記載の組成物。

請求項187

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項186に記載の組成物。

請求項188

前記第2領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項74に記載の組成物。

請求項189

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項188に記載の組成物。

請求項190

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項85に記載の組成物。

請求項191

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項85に記載の組成物。

請求項192

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項191に記載の組成物。

請求項193

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項85に記載の組成物。

請求項194

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項193に記載の組成物。

請求項195

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項86に記載の組成物。

請求項196

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項86に記載の組成物。

請求項197

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項196に記載の組成物。

請求項198

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項86に記載の組成物。

請求項199

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項198に記載の組成物。

請求項200

前記第2領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項87に記載の組成物。

請求項201

前記第2領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項87に記載の組成物。

請求項202

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項202に記載の組成物。

請求項203

前記第2領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項87に記載の組成物。

請求項204

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項203に記載の組成物。

請求項205

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項89に記載の方法。

請求項206

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項89に記載の方法。

請求項207

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項206に記載の方法。

請求項208

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項89に記載の方法。

請求項209

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項208に記載の方法。

請求項210

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項90に記載の方法。

請求項211

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項90に記載の方法。

請求項212

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項211に記載の方法。

請求項213

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項90に記載の方法。

請求項214

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項213に記載の方法。

請求項215

前記第2領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項91に記載の組成物。

請求項216

前記第2領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項91に記載の組成物。

請求項217

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項216に記載の方法。

請求項218

前記第2領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項91に記載の方法。

請求項219

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項218に記載の方法。

請求項220

前記第2フィルム形成組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項98に記載のプロセス。

請求項221

前記第2フィルム形成組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項98に記載のプロセス。

請求項222

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項221に記載のプロセス。

請求項223

前記第2フィルム形成組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項98に記載のプロセス。

請求項224

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項223に記載のプロセス。

請求項225

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項105に記載の組成物。

請求項226

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項105に記載の組成物。

請求項227

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項226に記載の組成物。

請求項228

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項105に記載の組成物。

請求項229

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項228に記載の組成物。

請求項230

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項126に記載の組成物。

請求項231

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項126に記載の組成物。

請求項232

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項231に記載の組成物。

請求項233

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項126に記載の方法。

請求項234

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項233に記載の方法。

請求項235

前記第2領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項139に記載の組成物。

請求項236

前記第2領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項139に記載の組成物。

請求項237

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項236に記載の組成物。

請求項238

前記第2領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項139に記載の組成物。

請求項239

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項238に記載の組成物。

請求項240

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項154に記載のプロセス。

請求項241

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項154に記載のプロセス。

請求項242

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項242に記載のプロセス。

請求項243

前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項154に記載のプロセス。

請求項244

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項243に記載のプロセス。

請求項245

前記第2領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項155に記載の組成物。

請求項246

前記第2領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項155に記載の組成物。

請求項247

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項246に記載の組成物。

請求項248

前記第2領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項155に記載の組成物。

請求項249

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項248に記載の組成物。

請求項250

前記第2フィルム形成組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項160に記載のプロセス。

請求項251

前記第2フィルム形成組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項160に記載のプロセス。

請求項252

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項251に記載のプロセス。

請求項253

前記第2フィルム形成組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項160に記載のプロセス。

請求項254

前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項253に記載のプロセス。

技術分野

0001

本発明は、治療活性物質を含有するフィルムに関連する組成物、製造方法、製品及び使用方法に関する。より具体的には、本発明は、単独でまたは緩衝系との組合せで作用する作動薬を提供し、その作動薬の治療吸収を最大にするような自己支持性剤形に関する。いくつかの実施形態は、緩衝系とともに拮抗薬も含み、その緩衝系はその拮抗薬の吸収を最小にするように作用する。このような組成物は、活性物質誤用を防止し、一方剤形の十分な接着性を提供するのに、特に有用である。

0002

関連出願の相互参照
本出願は2013年3月15日出願の米国特許出願US13/842,543、2014年3月4日出願の米国特許出願US14/196,082の利益を主張するPCT国際出願であり、それらの全体の内容が参照により本明細書に援用される。

0003

単一の剤形での2つの治療活性物質の口径投与は、1つの活性物質を体内に吸収させ、他の活性物質を実質的に吸収されないままにしておくことが意図されるならば、複雑になり得る。例えば、1つの活性物質はあるpHで口の中で比較的可溶性であり、他の活性物質は同じpHで比較的不溶性であり得る。さらに、各治療薬の吸収速度は、荷電と非荷電の化学種の吸収の相違により、実質的に異なるであろう。これらの要因は、治療薬を適切に同時投与することにおけるいくつかの課題を表す。

0004

治療薬の同時投与は、多くの用途を有する。そのような治療分野には、痛みまたは他の医学的状態苦しむ個人の治療が含まれる。このような個人は、治療薬への重大な身体的依存性に陥る傾向を有し得るものであり、これは、治療薬が個人に投与されていない場合に、潜在的に危険な離脱効果をもたらす。患者に治療を提供するためには、少ないレベルの治療薬を与えることが知られているが、これは、状態を治療する効果を提供するが、その治療薬によって提供され得る「恍惚感」を提供しない。提供薬は作動薬または部分的作動薬であってもよく、これは、患者が経験している痛みや他の症状の低減を提供することができる。しかし、これらの治療薬が、低いレベルの陶酔効果だけを提供するとしても、それらは、非経口で個人によって濫用されることが可能である。このような場合には、治療薬と第2の治療薬との組合せを提供することが望ましく、これは第1の薬物の流用乱用の可能性を減少させることができる。例えば、作動薬または部分的作動薬との組合せでの拮抗薬製剤を提供することが知られている。麻薬拮抗薬は、受容体ブロックするために、脳内の受容体に結合し、従って作動薬の影響を低減する。

0005

麻薬物質のそのような組合せの1つは、経口摂取錠剤として商品名Suboxone(登録商標)で販売されている。しかし、錠剤形態でのこのような組合せは、乱用の可能性を有する。いくつかの例では、薬物を与えられた患者は、錠剤を飲み込むことなく、口の中に錠剤を保存し、その後錠剤から作動薬を抽出し、個人の体内に薬剤注入することができる。特定の拮抗薬(例えば高水溶性の拮抗薬)は、作動薬を分離する能力を低減するために使用することができるが、乱用の可能性はまだ存在する。さらに、痛み緩和作動薬との組合せで拮抗薬を取込むと、便秘や他の望ましくない効果などの、作動薬の投与に伴う副作用が軽減されることが見出されている。一旦投与されたら、容易に口から除去することができない製剤を提供することが望ましい。

0006

所望の吸収レベルの作動薬と拮抗薬を提供するとともに、口の中で接着効果を与えて、一旦口の中に置かれたら除去するのを難しくし、拮抗薬の吸収を阻害しつつ作動薬の最適吸収を達成するような経口溶解性フィルム剤形の必要性が現在ある。

0007

本発明の一実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、キレート剤または抗酸化剤と、を含み、前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の比は、重量で約40:1〜約1:10である自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。

0008

本発明の他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、キレート剤または抗酸化剤と、を含み、前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約40:1〜約1:10である自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。

0009

本発明の他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)と、を含み、前記EDTAに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約4:1〜約1:2である自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。

0010

本発明の他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の塩酸ブプレノルフィンと、治療有効量の塩酸ナロキソンと、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)と、を含み、前記EDTAに対する前記塩酸ナロキソンの比は、重量で約4:1〜約1:2である自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。

0011

本発明の一実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記作動薬の吸収を最大にするのに十分な緩衝剤と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。

0012

本発明の他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記作動薬の吸収を最大にするのに十分な緩衝剤と、キレート剤または抗酸化剤と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。本発明の他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、緩衝系と、キレート剤または抗酸化剤と、を含み、前記緩衝系は、前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を備える自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。

0013

本発明の他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、緩衝系と、を含み、前記緩衝系は、前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を有する自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。

0014

本発明のさらに他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記作動薬の吸収を最大にするのに十分な量の緩衝剤と、を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、患者に前記フィルム製剤組成物を投与するステップと、を含む治療方法が提供される。

0015

本発明の他のいくつかの実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、約4〜約9の前記作動薬の局所的pHを得るのに十分な量の第1緩衝剤と、約2〜約4の前記拮抗薬の局所的pHを得るのに十分な量の第2緩衝剤と、を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、ユーザに前記フィルム製剤組成物を投与するステップと、を含む治療方法が提供される。

0016

本発明の他の実施形態では、第1ポリマーマトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第1緩衝系と、を含む第1領域と、第2ポリマーマトリックスと、治療有効量の拮抗薬と、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第2緩衝系と、を含む第2領域と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。

0017

本発明のさらなる実施形態では、治療有効量の作動薬を含む第1領域と治療有効量の拮抗薬を含む第2領域とを含む、経口溶解フルム剤形が提供され、この剤形は、前記作動薬に対して約0.868〜6.94ng/mlのCmaxを有するインビボ血漿プロファイル及び前記拮抗薬に対して約32.5〜260pg/mlのCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを具備する。

0018

本発明の他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、約2〜約4の前記拮抗薬の局所的pHを得るのに十分な緩衝系と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。

0019

本発明の一実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害し、作動薬の吸収を最適化するのに十分な緩衝系と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。

0020

本発明の他の実施形態では、第1ポリマーマトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第1緩衝系と、を含む第1領域と、第2ポリマーマトリックスと、治療有効量の拮抗薬と、フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第2緩衝系と、を含む第2領域と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。

0021

本発明のさらに他の実施形態では、フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分であり、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、を含むフィルム形成組成物キャストするステップと、前記自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記フィルム形成組成物を乾燥するステップと、を含むプロセスが提供される。

0022

本発明のさらに他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記作動薬に対して約0.624〜5.638ng/mlのCmaxを有するインビボ血漿プロファイル及び前記拮抗薬に対して324pg/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分な量の緩衝系と、を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、前記フィルム製剤組成物をユーザに投与するステップと、を含む治療方法が提供される。

0023

本発明の他の実施形態では、第1ポリマーマトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第1緩衝系と、を含む第1領域と、第2ポリマーマトリックスと、治療有効量の拮抗薬と、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第2緩衝系と、を含む第2領域と、を含み、前記第2領域は、ユーザの口腔内に置かれた時、前記第1領域よりも速い速度で溶解する自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。

0024

本発明の他の実施形態では、フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の緩衝剤と、を含む第1フィルム形成組成物をキャストするステップと、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、を含む第2フィルム形成組成物をキャストするステップと、自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記第1フィルム形成組成物と前記第2のフィルム形成組成物を一緒に積層するステップと、を含むプロセスが提供される。

図面の簡単な説明

0025

図1は、EDTA濃度調査の結果を示すグラフである。

実施例

0026

定義
本明細書で使用される場合、用語Cmaxは、ヒト被験体への組成物の投与後の平均最大血漿濃度を意味する。また本明細書で使用される場合、用語AUCは、本明細書中で形成される組成物の投与後の血漿濃度−時間曲線下の平均面積を指す。以下により詳細に記載されるように、用語「吸収を最適化する」は、必ずしも、組成物の最大吸収に達することを指すのではなく、むしろ所与のpHでの吸収の最適なレベルに達していることを指す。「最適な」吸収は、例えば、現在利用可能なSuboxone(登録商標)錠剤の投与と生物学的に同等の吸収を提供するレベルであってもよい。従って、Suboxone(登録商標)と生物学的に同等の吸収が所望される場合、ブプレノルフィンのCmaxは、所定のpHで2〜16mgのブプレノルフィンを有する製剤で、約0.67〜約5.36ng/mlとなり得る。同様に、ブプレノルフィンの「最適」AUCは、所定のpHで2−16mgのブプレノルフィンを有する製剤で、約7.43〜約59.46hr*ng/mlとなり得る。以下により詳細に説明するように、驚くべきことに、1つの特定の作動薬であるブプレノルフィンの吸収が、約5.5〜6.5と同様に約3〜4の局所pHで最適な吸収を与え得ることが発見された。従って、約3〜4または5.5〜6.5の局所pHを与えることにより、ブプレノルフィンの吸収を「最適化」することができる。

0027

「吸収を最大化する」は、約4〜約9の局所pHで達成される最大インビボ吸収値を指す。

0028

用語「局所pH」は、例えば、マトリックスがユーザの口の中で水和及び/または溶解する時の、活性剤のすぐ周囲の担体マトリックスの領域の局所pHを指す。

0029

活性剤の吸収を「阻害する」ことにより、できるだけ完全に活性剤のイオン化状態を達成することが意味され、活性剤は、ほとんどまたは全く、測定できる程度に吸収性でない。例えば、3〜3.5の局所pHで、0.5mg〜4.0mgの製剤に対するナロキソンなどの活性剤のCmaxは32.5〜260pg/mlの範囲であり、0.5mg〜4.0mgの剤に対するナロキソンのAUCは90.55〜724.4hr*pg/mlの範囲である。3.0未満の局所pHでは、さらなるイオン化が期待されるので、より低い吸収がもたらされることが理解される。

0030

用語「生物学的に同等」は、異なる製品において、所定の活性剤のCmax及びAUC値の80%〜125%を得ることを意味する。例えば、市販のSuboxone(登録商標)錠剤(2mgのブプレノルフィンと0.5mgのナロキソンを含む)のブプレノルフィンのCmaxとAUC値が、それぞれ、0.780ng/mlと6.789hr*ng/mlであるとすると、生物学的に同等の生成物は、0.624〜0.975ng/mlの範囲のブプレノルフィンのCmax、及び5.431〜8.486hr*ng/mlのブプレノルフィンのAUC値を持つであろう。

0031

用語「フィルム」は、長方形正方形、または他の所望の形状を含む任意の形状の薄いフィルム、シート及びウエハを、含むことが理解されるであろう。本明細書に記載されるフィルムは、ユーザの口腔内に配置することができるように、任意の所望の厚さ及びサイズであることができる。例えば、フィルムは、約0.1〜約10milの比較的薄い厚さを有するか、または、約10〜約30milのやや厚い厚さを有することができる。いくつかのフィルムでは、厚さは、より厚く、すなわち、約30mil超であってもてもよい。フィルムは、単層であってもよく、または積層フィルムを含む多層であってもよい。

0032

経口溶解フィルムは、一般に、高速溶解、中速溶解及び低速溶解の3つの主なクラスに分類される。高速溶解フィルムは、一般に、口の中で約1〜約30秒で溶解する。中速溶解フィルムは、一般に、口の中で約1〜約30分で溶解し、低速溶解フィルムは、一般に、口の中で、約30分超で溶解する。高速溶解フィルムは、低分子量の親水性ポリマー(すなわち、約1,000〜9,000の分子量を有するポリマー、または200,000未満の分子量を有するポリマー)からなることができる。対照的に、低速溶解フィルムは、一般に高分子量ポリマー(すなわち、数百万の分子量を有する)を有する。

0033

中速溶解フィルムは、高速と低速溶解フィルムの間に入る傾向がある。中速溶解フィルムはかなり速く溶解するが、良好なレベルの粘膜接着性も有する。中速溶解フィルムはまた、弾力があり、素早く湿潤され得、また一般にユーザに対し刺激が少ない。本発明では、高速溶解と中速溶解のカテゴリの間に入るフィルムを使用するのが好ましい。そのような中速溶解フィルムは、最も好ましくは約1〜約20分の、十分に速い溶解速度を与えるとともに、そのフィルムが一旦ユーザの口腔内に配置されると、容易に除去できないように、許容可能なレベルの粘膜接着性を与える。

0034

本明細書に記載の本発明のフィルムは、1つ以上の作動薬または部分的作動薬を含むことができる。本明細書で使用される場合、用語「作動薬」は、ユーザの体内で生理学的な応答または活性を提供することができる化学物質を指す。本明細書に記載されるフィルムは、さらに、1つ以上の拮抗薬を含むことができる。本明細書で使用される場合、用語「拮抗薬」は、別の化学物質の生理活性を減少させるためにユーザの体内で作用する任意の化学物質を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される拮抗薬は、作動薬の生理活性を減少させ、及び/またはブロックするように作用することができる。活性物質は、水溶性であってもよく、または水不溶性であってもよい。本明細書で使用される場合、用語「水溶性」は、水を含むが水に限定されない溶媒中に、少なくとも部分的に溶解可能な物質を指す。用語「水溶性」は、その物質が溶媒中に100%溶解し得ることを必ずしも意味するものではない。用語「水不溶性」は、水を含むが水に限定されない溶媒中に、容易には溶解し得ない物質を指す。溶媒は水を含むことができるか、あるいは、自分自身によって、または、水と結合して他の極性溶媒を含むことができる。

0035

本発明のフィルム
本発明は、個人における痛みや他の症状を治療するとともに、治療の乱用の可能性を制限する方法に関する。より望ましくは、本発明は、例えば、鎮痛剤または他の痛みの緩和の治療剤を投与することによる、個人における肉体苦痛の治療に関する。個人の痛みを治療することが知られているそのような治療薬の一つには、ブプレノルフィンなどの作動薬が含まれる。しかし、ブプレノルフィンは部分的作動薬であることが知られており、そのために乱用される可能性がある。従って、ブプレノルフィンを拮抗薬と組合せることが望ましく、それによって非経口注入による乱用の可能性が軽減される。薬剤のそのような組合せは、現在、商品名Suboxone(登録商標)で市販されている製品によって提供され、これは経口溶解錠剤である。この錠剤は、ブプレノルフィン(オピオイド作動薬)とナロキソン(オピオイド拮抗薬)の組合せを与える。しかし、ナロキソンのような拮抗薬を使用しても、ユーザに乱用されることがある。従って、本発明は、Suboxone(登録商標)に生物学的に同等な効果を与える経口溶解フィルム製剤を提供することによって、患者の痛みまたは他の症状を治療する方法を提供する。そのフィルム製剤は、さらに好ましくは、ユーザの口の中にある間、頬接着性を提供し、配置後に除去するのを困難にする。

0036

フィルム製剤組成物は、好ましくは、ポリマー担体マトリックスを含む。経口溶解性であれば、任意の所望のポリマー担体マトリックスが使用され得る。望ましくは、その製剤は容易に除去されないような十分な生体接着性を有するべきであり、投与された場合、ゲル組織を形成するべきである。経口消費可能フィルムは、好ましくは、口腔内で中速溶解性であり活性物質の送達のために特に適しているが、高速及び持続の両方の放出組成物も、検討した様々な実施形態の中にある。いくつかの実施形態では、以下に詳細に説明されるように、本発明の組合せは、各領域が異なる溶解プロファイルを有する複数の領域を有するフィルムを含むことができる。

0037

医薬品に使用されるフィルムは、当該技術分野で知られている他の充填剤を任意に含む、少なくとも1つのポリマーと溶媒の組合せによって生成することができる。溶媒は、水や、エタノールイソプロパノールアセトン、またはそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない極性有機溶媒であることができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、塩化メチレンなどの非極性有機溶媒であってもよい。フィルムは、選択されたキャスティングまたは堆積法、及び制御された乾燥工程を利用することによって調製することができる。例えば、フィルムは、制御された乾燥工程を経て調製することができ、この工程は、湿潤フィルムへの熱及び/または放射線エネルギーの適用を含み、それによって粘弾性組織を形成してフィルムの含量の均一性を制御する。このような方法は、本発明の譲受人に譲渡された米国特許US7,425,292により詳細に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組込まれている。あるいは、フィルムは、本発明の譲受人に譲渡された、2004年5月28日に出願され、米国特許出願公開US2005/0037055A1として公開された米国特許出願US10/856,176に記載されているように、押出されてもよく、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組込まれている。

0038

フィルムに含まれるポリマーは、水溶性、水膨潤性、水不溶性、または水溶性、水膨潤性または水不溶性ポリマーのいずれかの1種以上の組合せであってもよい。ポリマーは、セルロースまたはセルロース誘導体を含んでもよい。有用な水溶性ポリマーの具体例は、ポリエチレンオキシドプルランヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースポリビニルピロリドンカルボキシメチルセルロースポリビニルアルコールアルギン酸ナトリウムポリエチレングリコールキサンタンガムトラガカントガムグアーガムアカシアガムアラビアガムポリアクリル酸メチルメタクリレート共重合体カルボキシビニルコポリマーデンプンゼラチン、およびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。有用な水不溶性ポリマーの具体例は、エチルセルロースヒドロキシプロピルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレートヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。より高用量に対しては、より低用量に適したポリマーと比較して高いレベルの粘度を与えるポリマーを組み込むことが望ましいであろう。

0039

本明細書で使用される場合、用語「水溶性ポリマー」及びその変形語は、水に少なくとも部分的に可溶性であり、望ましくは完全にまたは大部分が水に可溶性であるか、または水を吸収するポリマーを指す。水を吸収するポリマーは、水膨潤性ポリマーと呼ばれることが多い。本発明で有用な材料は、室温及び室温を超える温度などの他の温度で水溶性または水膨潤性であってもよい。また、その材料は、大気圧未満の圧力で水溶性または水膨潤性であってもよい。望ましくは、水溶性ポリマーは、少なくとも20重量%の水を取込んで水溶性であるか、または水膨潤性である。25重量%以上の水を取込む水膨潤性ポリマーも有用である。いくつかの実施形態では、このような水溶性ポリマーから形成されたフィルムは、体液との接触時に溶解可能であるのに十分に水溶性であり得る。

0040

フィルムへの組込みに有用な他のポリマーは、生分解性のポリマー、コポリマー、ブロックポリマー、及びそれらの組合せを含む。用語「生分解性」は、物理的に壊れる材料(すなわち、生体侵食性材料)とは対照的に、溶媒の存在下で化学的に分解する材料を含むことが意図されることが理解される。上記の基準を満たす公知の有用なポリマーまたはポリマーのクラスにはポリグリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリジオキサンポリオキサレート、ポリ(αエステル)、ポリ無水物、ポリアセテートポリカプロラクトン、ポリ(オルトエステル)、ポリアミノ酸ポリアミノカーボネートポリウレタンポリカーボネートポリアミド、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、及びそれらの混合物及びコポリマーがある。追加の有用なポリマーは、L−及びD−乳酸のステレオポリマー、ビス(p−カルボキシフェノキシプロパン酸セバシン酸のコポリマー、セバシン酸コポリマー、カプロラクトンのコポリマー、ポリ(乳酸)/ポリ(グリコール酸)/ポリエチレングリコールを含みますコポリマー、ポリウレタンと(ポリ(乳酸)のコポリマー、ポリウレタンとポリ(乳酸)のコポリマー、αアミノ酸のコポリマー、αアミノ酸とカプロン酸のコポリマー、α−ベンジルグルタメートとポリエチレングリコールのコポリマー、そのコハク酸およびポリ(グリコール)、ポリホスファゼンとのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエートおよびそれらの混合物を含む。2元お及び3元系が考えられている。

0041

有用な他の特定のポリマーは、MedisorbとBiodelの商標名で販売されているものを含む。Medisorb材料は、デラウェア州ウィルミントンデュポン社によって販売されており、「ヒドロキシ酢酸とのヒドロキシポリマーを有する2−ヒドロキシポリマーであるプロパン酸」を含む「ラクチドグリコリドコポリマー」として一般に識別される。4つのそのようなポリマーは、338°〜347°F(170°〜175℃C)の範囲内の融点を有する100%ラクチドと思われるラクチド/グリコリド100Lと、437°〜455°F(225°〜235℃)の範囲内の融点を有する100%グリコリドと思われるラクチド/グリコリド100Lと、338°〜347°F(170°〜175℃)の範囲内の融点を有する85%ラクチドと15%グリコリドと思われるラクチド/グリコリド85/15と、338°〜347°F(170〜175℃)の範囲内の融点を有する50%ラクチドと50%グリコリドのコポリマーと思われるラクチド/グリコリド50/50と、を含む。

0042

Biodel材料は、化学的に異なる様々なポリ無水物のファミリーを表す。

0043

異なる様々なポリマーを用いることができるが、フィルムに粘膜接着特性並びに所望の溶解及び/又は崩壊速度を与えるポリマーを選択することが望ましい。特に、粘膜組織に接触してフィルムを維持することが所望される時間は、組成物中に含まれる活性剤のタイプに依存する。いくつかの活性剤は、粘膜組織を通して送達するのに数分を必要とするだけであろうが、他の活性剤は数時間またはより長く必要とするであろう。従って、いくつかの実施形態では、上述のように、1つ以上の水溶性ポリマーが、フィルムを形成するために使用することができる。しかし、他の実施形態では、上記のように、水溶性ポリマーと、水膨潤性、水不溶性及び/または生分解性のポリマーの組合せを使用することが望ましい。水膨潤性、水不溶性及び/または生分解性の1つ以上のポリマーを含むと、フィルムに、水溶性ポリマーだけから形成されたフィルムより、より遅い溶解または崩壊速度を与えることができる。従って、フィルムは、数時間までのように、より長い期間又は時間、粘膜組織に接着することができ、これは特定の活性成分の送達に望ましいであろう。

0044

望ましくは、個々のフィルム製剤は、約0.5〜1インチ×約0.5〜1インチの間にある小さなサイズを有する。最も好ましくは、フィルム製剤は約0.75インチ×0.5インチである。フィルム製剤は、ユーザの口腔内や下領域に置かれた時、良好な接着性を持つ必要がある。さらに、フィルム製剤は、約1〜約30分の間、最も望ましくは約10〜約20分の間の中速度で、分散及び溶解する必要がある。しかし、いくつかの実施形態では、個々のフィルム製剤を約30分超にわたってより遅く溶解させることが望ましいであろう。このような遅い溶解の実施形態では、好ましくは、フィルム製剤は強力な粘膜接着性を有する。しかし、他の実施形態では、例えば約1〜約3分の間の、より速い溶解材料を使用することが望ましいであろう。さらに、フィルム製剤は、口腔または舌下などのユーザの口腔の内面への接着を補助する成分を含む必要がある。特に、2層膜に対しては、作動薬を含む領域は、拮抗薬を含む領域よりも高い接着性を持つ必要がある。このように、作動薬は、より速く放出されて、ユーザによって摂取され得る。

0045

例えば、いくつかの実施形態では、フィルムは、単独で、または第2のポリマー成分との組合せでポリエチレンオキシドを含み得る。いくつかの実施形態では、フィルムは、ポリエチレンオキシド以外のポリマーを含み得る。第2のポリマーは、他の水溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、水不溶性ポリマー、生分解性ポリマーまたはそれらの任意の組合せであり得る。適切な水溶性ポリマーは、制限なく、上記のうちの任意の物を含む。いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース及び/またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性セルロースポリマーを含み得る。有用な水溶性ポリマーの他の具体的な例は、ポリエチレンオキシド(PEO)、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリデキストロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールカラギーナン、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマーポロキサマーポリマー、アクリル酸アルキルアクリレートのコポリマー(Pemulen(登録商標)ポリマーとして市販)、カルボキシビニルコポリマー、デンプン、ゼラチン、ペクチン、及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。

0046

有用な水不溶性ポリマーの具体的な例は、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アクリルポリマービニルアセテートナトリウムスルホン化ポリエステルカルボキシル化アクリル樹脂トリメチルペンタンジオールアジピン酸グリセリンクロスポリマーポリグリセロール−2−ジイソステアレート/IPDIコポリマー、カルボキシル化酢酸ビニルコポリマービニルピロリドン酢酸ビニルアルキルアミノアクリレートターポリマー、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されない

0047

いくつかの実施形態によれば、ポリエチレンオキシドは、ポリマー成分中で、約20〜100重量%の範囲であり、より具体的には約30〜約70重量%の範囲であり、さらにより具体的には約40〜約60重量%の範囲であることができる。いくつかの実施形態では、1つ以上の水膨潤性、水不溶性及び/または生分解性ポリマーも、ポリエチレンオキシド系フィルムに含まれてもよい。上記の水膨潤性、水不溶性または生分解性ポリマーの任意の物が用いられ得る。第2のポリマー成分は、ポリマー成分中で、約0〜約80重量%の範囲で、より具体的には約30〜約70重量%の範囲で、さらにより具体的には約40〜約60重量%の範囲で用いられ得る。

0048

ポリエチレンオキシドの分子量も変えることができる。いくつかの実施形態では、約4,000,000のような、高分子量ポリエチレンオキシドは、フィルムの粘膜接着性を増加させるよう望まれるであろう。いくつかの他の実施形態では、分子量は、約100,000〜900,000、より具体的には約100,000〜600,000、さらにより具体的には約100,000〜300,000の範囲にあるであろう。いくつかの実施形態では、ポリマー成分中に、低分子量(100,000〜300,000)と高分子量(600,000〜900,000)のポリエチレンオキシドを組み合わせることが望ましい。適切なポリマーは、本明細書中にその全内容が参照して援用されている、本出願人の同時係属中の出願US2008/0260809に記載のものを含む。

0049

様々な任意の成分及び充填剤もフィルムに添加することができる。これらは、以下の物を制限なく含むことができる:界面活性剤可塑剤;多価アルコール; フィルムから酸素を放出することによってより滑らかなフィルム表面を助長するシリコーン含有化合物などの消泡剤; 成分の分散を維持する助けとなるペクチン、カラギーナン、及びゼラチンなどの熱硬化性ゲル;シクロデキストリン及びケージ分子などの包接化合物;着色剤;及び着香剤。いくつかの実施形態では、2つ以上の活性成分がフィルム中に含まれ得る。

0050

キレート剤は、フィルム中に含まれていてもよい。出願人は、驚くべきことに、キレート剤は、フィルム組成物中の活性成分の酸化を低減または排除するのに使用され得ることを発見した。実際、キレート剤は、ナロキソンなどのいくつかの活性物質の酸化を阻止または低減するのに、抗酸化剤と同様に有効か、またはより有効でさえあり得る。

0051

実際には、キレート剤は、任意の他の添加剤と同じ方法で、本発明の組成物に添加される。特定の実施形態では、キレート剤は、多領域フィルムの1つ以上の領域に添加される。他の実施形態では、キレート剤は、2領域フィルムの1つまたは両方の領域に添加される。これらの実施形態では、キレート剤は、各領域で同じであってもよいし、領域間で異なってもよい。

0052

キレート剤は、当該技術分野で知られる任意のキレート剤でよい。キレート剤は、=O、−NH2、−COO−などの、電子対供与する2つの官能基を有し、金属と環形成を可能にする。キレート剤例は、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、タンパク質多糖類ポリカルボン酸グルタミン酸ヒスチジン有機二酸、ポリペプチドフィトケラチンヘモグロビンクロロフィルフミン酸ホスホネートトランスフェリンデスフェリオキサミン、及びそれらの組合せを含む。好ましくは、キレート剤はEDTAまたはその塩である。EDTAの塩は、例えば、EDTA二ナトリウム塩、EDTAの四級アンモニウム塩、EDTA四ナトリウム塩、EDTAカルシウム二ナトリウム塩、EDTAの四カリウム塩、EDTA二アンモニウム塩を含む。

0053

本発明の実施形態では、キレート剤は、フィルム製剤組成物中に、全フィルム製剤組成物の約0.1〜約10重量%の量で、好ましくは0.5〜約7.5%の量で、より好ましくは約1〜約2%の量で存在する。

0054

フィルム中には、抗酸化剤が含まれていてもよい。このような抗酸化剤は、IUPAC名ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)などの以下のフェノール抗酸化剤を含む:2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−メチルフェノール)、及びジブチルヒドロキシアニソール(BHA);プロピルガレート硫酸ナトリウムクエン酸ナトリウムメタ重亜硫酸ナトリウムアスコルビン酸トコフェロールトコフェロールエステル誘導体、2−メルカプトベンズイミダゾール等。これらの抗酸化剤のうち、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、プロピルガレート、亜硫酸ナトリウムクエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせが好ましい。使用される抗酸化剤の量は、フィルム製剤組成物の全質量あたり、好ましくは0.1〜20質量%であり、より好ましくは0.5〜10質量%である。

0055

本発明の一実施形態では、フィルム製剤組成物は、キレート剤または抗酸化剤のいずれかを含む。他の実施形態では、フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む。

0056

本発明の一実施形態では、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの塩(EDTA)などのキレート剤及び/または抗酸化剤に対する、例えば塩酸ナロキソンのようなナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩などの拮抗薬の重量比は、約40:1〜約1:10であり、好ましくは約4:1〜約1:10であり、好ましくは約5:1〜約1:2であり、好ましくは約0.2:2〜約2:0.5であり、好ましくは約1:2〜約2:1である。

0057

フィルム中には、添加剤が含まれてもよい。添加剤のクラスの例は、賦形剤滑剤、緩衝剤、安定剤、発泡剤顔料、着色剤、充填剤、増量剤甘味剤香味剤芳香剤放出調節剤アジュバント、可塑剤、流動促進剤離型剤ポリオール造粒剤希釈剤結合剤、緩衝剤、吸収剤、流動促進剤、接着剤付着防止剤酸味料軟化剤樹脂粘滑剤、溶媒、界面活性剤、乳化剤エラストマ及びこれらの混合物を含む。これらの添加剤は、活性成分を添加してもよい。

0058

有用な添加剤は、例えば、ゼラチン、ヒマワリタンパク質などの植物性タンパク質大豆タンパク質綿実タンパク質、ピーナッツタンパク質、ブドウ種子タンパク質、ホエータンパク質、ホエータンパク質単離物血液タンパク質卵タンパク質アクリル化タンパク質、アルギン酸塩などの水溶性多糖類、カラギーナン、グアーガム、寒天、キサンタンガム、ジェランガム、アラビアガム及び関連ガムガティガムカラヤガム、トラガカントガム)、ペクチン、セルロースの水溶性誘導体メチルセルロースなどのアルキルセルロースヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロースヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート(CAP)などのセルロースエステル及びヒドロキシアルキルセルロースエステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);カルボキシアルキルセルロースカルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのカルボキシアルキルセルロースエステル及びそれらのアルカリ金属塩;ポリアクリル酸及びポリアクリル酸エステルポリメタクリル酸及びポリメタクリル酸エステルポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレートPVAP)、ポリビニルピロリドン(PVP)、PVY/酢酸ビニルコポリマー、及びポリクロトン酸などの水溶性合成ポリマーを含み;フタル化ゼラチン、ゼラチンサクシネート架橋ゼラチンセラック、デンプンの水溶性化学的誘導体、、例えば、所望であれば四級化することができるジエチルアミノエチル基などの第三級または第四級アミノ基を有するカチオン変成アクリレート及びメタクリレートも適切であり;及び他の類似のポリマーを含む。

0059

そのような増量剤は、必要に応じて、全フィルム組成物の重量に基いて、約80%まで、望ましくは約3%〜50%の、望ましくは範囲内の、より望ましくは3%〜20%の範囲内の任意の量で添加することができる。

0060

さらなる添加剤は、全フィルム組成物の重量に基いて、約0.02〜約3重量%の、望ましくは約0.02〜約1重量%の望ましくは濃度範囲で、マグネシウムアルミニウムケイ素チタン等の酸化物などのフロー剤および乳白剤であってもよい。

0061

添加剤のさらなる例は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールポリエチレン-プロピレングリコールなどのポリアルキレンオキシドを含む可塑剤、グリセロールグリセロールモノアセテートジアセテートまたはトリアセテートトリアセチンポリソルベートセチルアルコール、プロピレングリコール、ソルビトールナトリウムジエチルスルホサクシネートクエン酸トリエチルクエン酸トリブチルなどの低分子量の有機可塑剤等であり、ポリマーの重量に基いて、約0.5〜約30%までの範囲、望ましくは、約0.5〜約20%の範囲の濃度で添加される。

0062

動物または植物性脂肪などのデンプン材のテクスチャー特性を改善するために、望ましくは水素化された形の、特に室温で固体である化合物が、さらに添加されてもよい。これらの脂肪は、望ましくは50℃以上の融点を持つ。C12−、C14−、C16−、C18−、C20−及びC22−脂肪酸を有するトリグリセリドが好ましい。これらの脂肪は、増量剤または可塑剤を添加することなく、単独で添加することができ、有利には、単独でまたはモノ−及び/またはジ−グリセリドまたはホスファチド、特にレシチンと一緒に添加することができる。モノ−及びジ−グリセリドは、望ましくは、上記のタイプの脂肪、すなわちC12−、C14−、C16−、C18−、C20−及びC22−脂肪酸に由来する。

0063

脂肪、モノ−、ジ−グリセリド、及び/またはレシチンの使用合計量は、全フィルム組成物のうち約5重量%まで、好ましくは約0.5%〜約2重量%の範囲内であってもよい。

0064

さらに、全組成物のうち約0.02〜約1重量%の濃度で、二酸化ケイ素ケイ酸カルシウム、または二酸化チタンを添加することが有用であり得る。これらの化合物は、フロー剤および乳白剤として作用する。

0065

レシチンは、本明細書に記載のフィルムに使用する1つの表面活性剤である。レシチンは、約0.25〜約2.00重量%の量で供給原料に含まれてもよい。他の表面活性剤、すなわち界面活性剤は、セチルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ICIアメリカ社から市販されているSpans(商標)及びTweens(商標)を含むが、これらに限定されない。BASFから市販されているCremophor(登録商標)ELなどのエトキシル化ヒマシ油を含むエトキシル化油も有用である。Carbowax(商標)は、本発明で非常に有用なさらに他の調整剤である。Tweens(商標)または界面活性剤の組合せが、所望の親水性−親油性バランス(「HLB」)を実現するために使用されてもよい。

0066

他の成分は、フィルムの形成の容易性及び一般的な品質に寄与する結合剤を含む。非制限的な結合剤の例は、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ポリアクリルアミドポリビニルオキサゾリドン、及びポリビニルアルコールを含む。所望の場合、フィルムは、ゼラチンなどのゲルを形成するのに有用であるタンパク質を含む、ケラチンまたはタンパク質などの他の添加剤を含むことができる。

0067

さらに潜在的な添加剤は、活性成分と包接化合物を形成する物質などの溶解促進剤を含む。このような薬剤は、極めて不溶性の及び/または不安定な活性物質の特性を改善するのに有用であり得る。一般に、これらの物質は、疎水性内部空洞及び親水性の外面を有するドーナツ状の分子である。不溶性及び/または不安定な活性物質は、疎水性の空洞内に適合し、それによって水溶性である包接錯体を生成することができる。従って、包接複合体の形成は、非常に不溶性及び/又は不安定な活性成分を水溶性にし得る。このような薬剤の特に望ましい例は、デンプン由来の環状炭水化物であるシクロデキストリンである。しかし、他の同様の物質が、本発明の範囲内で十分に考えられる。

0068

適切な着色剤は、食品、薬物および化粧品の顔料(FD&C)、薬物及び化粧品の顔料(D&C)、または外部薬物および化粧品の顔料(Ext.D&C)を含む。これらの顔料は染料、それらの対応するレーキ、特定の天然の及び抽出された着色剤である。レーキは水酸化アルミニウムに吸収された染料である。

0069

着色剤の他の例は、公知のアゾ染料、有機または無機顔料、または天然起源の着色剤を含む。酸化物または鉄またはチタン、これらの酸化物などの無機顔料が好ましく、これらは、全組成物の重量に基いて、約0.001〜約10%、好ましくは約0.5〜約3%の範囲の濃度で添加される。

0070

香料は、天然および合成香料液体から選択することができる。このような薬剤の例示的なリストは、揮発性油、合成香味油香味芳香族化合物、油、液体、含油樹脂、または植物、葉、花、果実及びこれらの組合せに由来する抽出物、を含む。非限定的な代表的なリストの例は、ミント油ココア、及びレモン、オレンジグレープ、ライム及びグレープフルーツなどの柑橘油、及びリンゴナシモモブドウイチゴラズベリーチェリープラムパイナップルアプリコットまたは他のフルーツフレーバーを含むフルーツエッセンスを含む。

0071

他の有用な香料は、ベンズアルデヒド(チェリー、アーモンド)、シトラール、すなわち、アルファシトラール(レモン、ライム)、ネラール、すなわち、ベータシトラール(レモン、ライム)、デカナール(オレンジ、レモン)、アルデヒドC−8(柑橘類果実)、アルデヒドC−9(柑橘類果実)、アルデヒドC−12(柑橘類果実)、トリルアルデヒド(チェリー、アーモンド)、2,6−ジメチルオクタナール(緑色フルーツ)、及び2−ドデセナール柑橘類マンリン)、それらの混合物等などのアルデヒド類およびエステルを含む。

0072

甘味料は、以下の非限定的リストから選択することができる:グルコースコーンシロップ)、デキストロース転化糖フルクトース、及びこれらの組み合わせ;サッカリン及びナトリウム塩などのその様々な塩;アスパルテームなどのジペプチド甘味料;ジヒドロカルコン合物、グリチルリチンステビアレバウディアナステビオシド);スクラロースなどのスクロースクロロ誘導体;ソルビトール、マンニトールキシリトールなどの糖アルコール水素化デンプン加水分解物及び合成甘味料3,6−ジヒドロ−6−メチル−1−1−1,2,3−オキサチアジン−4−オン−2,2−ジオキシド、特にカリウム塩(アセスルファムK)、及びそのナトリウムおよびカルシウム塩、及びローハンクオなどの天然集中甘味料も考えられる。他の甘味料を使用することもできる。

0073

フィルムは、活性成分の味覚マスキングを与えるために、1つ以上の添加剤を含むことができる。例えば、フィルムは、イオン交換樹脂を含むことができ、これは、イオン性のまたは適切な条件下でイオン化されることが可能な共有結合官能基を有する水不溶性の有機または無機マトリックスを含むが、これに限定されない。有機マトリックスは、合成のもの(例えば、ポリマーまたはコポリマー、アクリル酸、メタクリル酸スルホン化スチレン又はスルホン化ジビニルベンゼン)であってもよく、または部分的に合成されたもの(例えば、変性セルロースまたはデキストラン)であってもよい。無機マトリックスは、例えば、イオン性基の付加により修飾されたシリカゲルであってもよい。ほとんどのイオン交換樹脂は、ジビニルベンゼンなどの架橋剤によって架橋されている。

0074

消泡及び/または脱泡成分も、フィルムで使用することができる。これらの成分は、フィルム形成組成物からの封入された空気などの、空気の除去の助けとなる。このような封入された空気は、不均一なフィルムをもたらすであろう。シメチコンは、1つの特に有用な消泡及び/または脱泡剤である。しかし、本発明は、そのように限定されるものではなく、他の消泡及び/または脱泡剤を適当に使用することができる。

0075

関連事項として、シメチコン及び関連薬剤は、高密度化のために用いることができる。より具体的には、このような薬剤は、ボイド、空気、水分、及び同様の望ましくない成分の除去を容易にすることができ、これにより、より高密度の、従ってより均一なフィルムを提供する。この機能を果す薬剤または成分は、高密度化や高密度化剤と呼ぶことができる。前述のように、封入された空気または望ましくない成分は、不均一なフィルムをもたらし得る。

0076

シメチコンは、一般に、乳児におけるガスまたは疝痛の治療として医療分野で使用される。シメチコンは、トリメチルシロキシ末端ブロッキングユニットで安定化されたポリジメチルシロキサン繰り返し単位を含む完全にメチル化された線状シロキサンポリマー、と二酸化ケイ素の混合物である。これは、通常、90.5〜99%のポリメチルシロキサンと4〜7%の二酸化ケイ素を含む。この混合物は、水に不溶性の灰色、半透明の、粘性流体である。

0077

水に分散させると、シメチコンは、表面を横切って広がり低表面張力の薄いフィルムを形成する。このようにして、シメチコンは、発泡体気泡などの、溶液中に位置する気泡表面張力を低下させ、それらの崩壊を引き起す。シメチコンの機能は、水中で油とアルコールの二重の作用を模倣する。油性液体は、水溶液に比べて軽い密度を有するので、例えば、油性溶液中に閉じ込められた気泡は、表面に上昇し、より迅速かつ容易に散逸する。一方、アルコール/水混合物は、水の密度を低下させるだけでなく、水の表面張力を低下させることが知られている。それで、この混合溶液内に閉じ込められたすべての気泡も、容易に散逸する。シメチコン溶液は、これらの利点の両方を提供する。それは、水溶液内に閉じ込められたすべての気泡の表面エネルギーを低下させるだけでなく、水溶液の表面張力を低下させる。このユニークな機能性の結果として、シメチコンは、優れた消泡性を有しており、生理過程胃内抗ガス)ばかりでなく、製品からの気泡の除去を必要とする外部プロセスの任意の物に使用することができる。

0078

フィルム中の気泡の形成を防止するために、真空下で混合ステップを行ってもよい。しかし、混合ステップが完了するとすぐ、フィルム溶液が通常の大気条件に戻され、空気が混合物中に再導入されるか、または混合物と接触するであろう。多くの場合、小さな気泡が、このポリマー粘性溶液内に再び捕捉されるであろう。フィルム形成組成物へのシメチコンの配合は、混合中及び混合後の気泡の形成を実質的に低減するか排除する。

0079

シメチコンは、消泡剤として、約0.01〜約5.0重量%、より望ましくは約0.05〜約2.5重量%、最も望ましくは約0.1〜約1.0重量%の量で、フィルム形成混合物に添加してもよい。

0080

上述の、本発明の譲受人に譲渡されたUS7,425,292及びUS10/856,176に記載されている任意の他の成分も本明細書に記載のフィルムに含まれてもよい。

0081

剤形が、作動薬に加えて少なくとも1つの拮抗薬を含む場合、経口摂取した場合の剤形からの拮抗薬の吸収を最小化または完全に防止するように、拮抗薬の放出を制御することが望ましい。このように、拮抗薬はより速く放出されて、その大きな割合が溶液中でイオン化された形態として存在することができ、それによって体内での吸収の可能性を少なくする。望ましくは、剤形は自己支持性フィルム組成物であり、ユーザの口腔内に配置される。口腔内に配置される剤形では、ユーザの身体への作動薬の迅速な吸収を与えるように、作動薬を口腔吸収することが望ましい。同時に、任意の拮抗薬の口腔吸収を阻害または吸収を低減することが望ましく、それによって、拮抗薬が飲み込まれての中で破壊されるか、またはいくつかの場合、結腸で吸収されることを可能にする。あるいは、拮抗薬の吸収の阻止は、吸収をブロックする材料に拮抗薬をカプセル化することによるなどの物理的手段によって達成することができる。しかし、剤形の局所pHを制御することによるなどの化学的手段によって拮抗薬の吸収を低減するのが望ましい。

0082

剤形の局所pHを制御することによって、その中の活性物質の放出及び/または吸収を制御することができることが見出されている。例えば、ある量の作動薬を含む剤形では、その局所pHは、ユーザの口腔内での放出及び/または吸収を最適化するレベルに制御することができる。ある量の作動薬及びある量の拮抗薬を組み込んだ剤形では、局所pHは、作動薬の放出及び/または口腔吸収を最大化するとともに、同時に拮抗薬の放出及び/または口腔吸収を最小化するレベルに制御することができる。例えば、フィルム製剤は別個の領域を含むことができ、1つの領域は作動薬を含み、他の領域は拮抗薬を含んで、各領域の局所pHは、所望の効果に対して最適化される。

0083

剤形は、好ましくは作動薬と拮抗薬の組合せを含むとともに、制御された局所pHを持つ。本発明は、任意の特定の作動薬及び/または拮抗薬の使用に限定されるものではなく、任意の作動薬(または部分的作動薬)と、任意の拮抗薬が本発明に組込まれ得ることが理解されるべきである。作動薬と任意の拮抗薬が治療される特定の症状を治療するのに有用である作動薬と拮抗薬から選択されるべきである。本明細書で説明する本発明のフィルムは、本質的に塩基性である作動薬及び/または拮抗薬に対して、最も適している。適切な作動薬(及び/または部分的作動薬)は、ブプレノルフィン(pKa=8.42)、スフェンタニル(pKa=8.0)、モルヒネ(pKa=8.0)、フェンタニル(pKa=8.4)、アルフェンタニル(pKa=6.5)、ペチジン(pKa=8.7)、アポモルヒネ(pKa=8.9)、アルファプロジン(pKa=8.7)、レミフェンタニル(pKa=7.0)、メタドン(pKa=9.2)、コデイン(pKa=8.2)、ジヒドロコデイン(pKa=9.4)、モルヒネ(pKa=8.0)、オキシコドン(pKa=8.53)、オキシモルホン(pKa=8.17)、トラマドール(pKa=9.41)、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含み得る。適切な拮抗薬(及び/または部分的拮抗薬)は、ナロキソン、ナルトレキソンナロルフィン及びレバロルファン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含み得る。

0084

上述のように、剤形の局所pHは、好ましくは、作動薬と拮抗薬の所望の放出及び/または吸収を提供するように制御される。適切な作動薬は、約5〜約9.5の、最も好ましくは約8.0〜約9.0のpKaを有する。適切な拮抗薬は、約6.0〜約9.0の、最も好ましくは約7.0〜約9.0のpKaを有する。例えば、ナロキソンは、約7.94のpKaを有する。

0085

pH分配理論によれば、唾液(約6.5の局所pHを有する)は、両方の活性成分の吸収を最大にすることが期待される。一般的に理解されるように、活性成分の吸収は、その活性成分の可能な非イオン形態に依存する。従って、周辺環境の局所pHが低下すると、塩基性の活性物質はよりイオン化され、吸収に利用されるのはより少なくなる。約8のpKaを有する活性成分では、活性成分のほとんどはイオン化されているので、約6.5の局所pHレベルではより高いレベルの吸収が起こるが、一方、約3.5の局所pHレベルではより低いレベルの吸収が起こると考えられる。以下に実施例でより詳細に説明されるように、本発明のフィルム組成物の局所pHを制御することは、組成物の所望の放出及び/または吸収が達成されるシステムを提供する。

0086

一実施形態では、剤形は自己支持性フィルムである。この実施形態では、フィルム製剤は、ポリマー担体マトリックス、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩、及び緩衝剤を含む。好ましくは、作動薬は部分的作動薬であり、最も望ましくは、作動薬はブプレノルフィンなどのオピオイド作動薬である。緩衝剤は、制御可能なレベルで望ましくは作動薬の最適治療レベルの吸収を与える範囲内の組成物の局所pHを提供できることが好ましい。例えば、Suboxone(登録商標)錠剤と生物学的に同等であるブプレノルフィンの吸収を提供することが望ましい。

0087

驚くべきことに、ブプレノルフィンなどの特定の作動薬は、フィルム組成物の局所pHが約3〜約4または約5〜約9のいずれかであると、適切に吸収され得ることが本出願人によって発見された。従って、作動薬を含むフィルムの局所pHは、約3〜約4または約5〜約9のいずれであってもよい。例えば、ブプレノルフィンの最大の吸収を提供するためには、フィルム組成物の局所pHは約5.5であってもよい。Suboxone(登録商標)錠剤と生物学的に同等であるブプレノルフィンの吸収を提供するためには、フィルム組成物の局所pHは約6〜約7でよい。得られる製剤は、(ブプレノルフィンなどの)作動薬のユーザの口腔への迅速かつ効果的な放出を可能にするフィルム組成物である。同時に、フィルム組成物は、一旦口腔内に配置されたら、ユーザの口腔から容易に除去することができないか、または全く除去できないように、十分な接着特性を有することが望ましい。作動薬の完全な放出は、例えば約10〜約30分の、約30分内に起ることができ、少なくとも1分、望ましくは約1〜30分口腔内に好ましくは留まる。

0088

フィルム組成物中のオピオイド作動薬(または部分的作動薬)をオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と組合せることが望ましい。作動薬と拮抗薬は剤形を通して別々に分散することができるか、または作動薬と拮抗薬は個々のフィルム領域に別々に分散させることができる。拮抗薬はナロキソンを含むのが最も好ましいが、任意の適切な拮抗薬を所望のように選択することができる。拮抗薬と作動薬の分離を困難にするように、拮抗薬は任意で水溶性であることができ、それによって作動薬の流用乱用の可能性を軽減する。

0089

作動薬を含むフィルムと同様に、作動薬と拮抗薬を含むフィルムは、望ましくは緩衝剤を含めることによってpH制御される。作動薬と拮抗薬の所望の局所pHレベルで、作動薬の最適吸収が達成され得るとともに、拮抗薬の吸収が大きく阻害され得る。

0090

フィルムは、自己支持性フィルム組成物が提供されるように、任意の所望のレベルの自己支持性フィルム形成ポリマーを含んでいてもよい。一実施形態では、フィルム組成物は、組成物の少なくとも25重量%の量のフィルム形成ポリマーを含む。フィルム形成ポリマーは、あるいは、組成物の少なくとも50重量%の量、望ましくは約25〜約75重量%の範囲、最も望ましくは組成物の約30〜約50重量%で存在することができる。上述のように、任意のフィルム形成ポリマーを所望のように使用することができる。

0091

任意の所望のレベルの作動薬及び任意の拮抗薬が、所望の治療効果を提供するために、剤形に含まれてもよい。特定の一実施形態では、フィルム組成物は、剤形あたり約2mg〜約16mgの作動薬を含む。より望ましくは、フィルム組成物は、剤形あたり約4mg〜約12mgの作動薬を含む。所望するなら、フィルム組成物は、剤形あたり約0.5mg〜約5mgの拮抗薬を含む。より望ましくは、フィルム組成物は、剤形あたり約1mg〜約3mgの拮抗薬を含む。拮抗薬がフィルム中に組込まれる場合、フィルム組成物は、約6:1〜2:1の比の作動薬対拮抗薬で拮抗薬を含んでもよい。最も望ましくは、フィルム組成物は、剤形あたり約4:1の作動薬対拮抗薬を含む。例えば、一実施形態では、剤形は、約12mgの量の作動薬を含み、約3mgの量の拮抗薬を含む。

0092

フィルム組成物は、さらに望ましくは、フィルム組成物の局所pHを制御するために、少なくとも一つの緩衝剤を含む。任意の所望のレベルの緩衝剤が、所望の局所pHレベルを提供するように、フィルム組成物に組み込むことができる。緩衝剤は、好ましくは、作動薬及び任意の拮抗薬のフィルムからの放出及び/または体内への吸収を制御するのに十分な量与えられる。望ましい実施形態では、フィルム組成物は、約2:1〜約1:5の量の緩衝剤対作動薬の比(緩衝剤:作動薬)で緩衝剤を含む。緩衝剤は、緩衝剤対作動薬の1:1の比で与えられてもよい。拮抗薬を含むフィルム組成物は、望ましくは、約2〜約4の局所pHを持つ。任意の緩衝剤が所望のように使用することができる。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸リン酸ホウ酸、及びそれらの組合せを含むことができる。緩衝剤は、クエン酸/クエン酸ナトリウム、コハク酸/コハク酸一ナトリウムグリシン/グリシンナトリウム、リンゴ酸/リンゴ酸ナトリウム、リン酸/リン酸ナトリウムフマル酸フマル酸ナトリウムリン酸一ナトリウムリン酸二ナトリウム、及びホウ酸/ホウ酸ナトリウムなどの成分の組み合わせを含む緩衝系を含むことができる。

0093

本実施形態では、得られるフィルム組成物は、ポリマーマトリックス、作動薬、及び任意の拮抗薬を含むとともに、フィルム組成物は所望のレベルに制御された局所pHを有する。緩衝剤は、望ましくは、治療上作動薬の十分な吸収を与えるとともに、同時に拮抗薬の実質的な吸収を制限または阻止する量で存在する。局所pHの制御は、成分の所望の放出及び/または吸収を可能にし、従ってより便利で効果的な剤形を提供する。

0094

フィルム製剤組成物は、ポリマー担体マトリックス、治療有効量の作動薬、治療有効量の拮抗薬、及び緩衝系を含んでいてもよい。「治療有効量」の拮抗薬は、ユーザによる作動薬の乱用をそらすのに有用である拮抗薬の量を指すことを意図している。緩衝系は、溶媒の他に、緩衝剤を含んでいてもよい。緩衝系は、望ましくは、所望の局所pHレベルのフィルム製剤組成物を提供するように、十分なレベルの緩衝剤を含む。

0095

所望の局所pHレベルに加えて、緩衝剤は、望ましくは、組成物がユーザの口腔内にある時間中は、任意の拮抗薬のイオン化を維持するのに十分な緩衝剤容量を持つ。拮抗薬のイオン化を維持することは、拮抗薬の吸収を制限し、従って、拮抗薬の所望の制御を提供するのに役立つ。拮抗薬のイオン化は制限されるが、作動薬のイオン化はそのように限定されないであろう。従って、得られる剤形は、ユーザに作動薬の吸収を提供するとともに、拮抗薬の吸収を十分に低減及び/または阻止する。

0096

他の実施形態では、本発明のフィルム製剤組成物は、より高い量の作動薬を含む錠剤と生物学的に同等の放出プロファイルを提供するように、十分な量の作動薬を含むことができる。フィルム製剤組成物に作動薬を提供すると同時にフィルム製剤組成物の局所pHを制御することにより、剤形に存在する作動薬をより少なくして、作動薬の効果的な放出及び吸収が達成され得る。例えば、フィルム製剤組成物は、錠剤に必要な作動薬の量より少なくとも1.5倍少ない量の作動薬を含んでいてもよいが、それでも生物学的に同等な放出プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、作動薬は部分的作動薬であってよい。いくつかの実施形態では、作動薬はオピオイド作動薬であってよい。望ましい実施形態では、作動薬は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

0097

作動薬を含むフィルム製剤組成物は、所望の範囲内の平均最大血漿濃度(Cmax)を有するインビボ血漿プロファイルを提供するように構成することができる。例えば、所望のCmaxは、Suboxone(登録商標)錠剤と生物学的に同等のレベルであってもよい。フィルムの組成物のCmaxを制御することは、ユーザへの活性物質(作動薬等)の吸収を制御することを可能にすることが、出願人によって発見されている。得られたフィルム組成物は、ユーザへの送達に、より効果的かつ適切である。

0098

一実施形態では、フィルム組成物のCmaxは、約6.4ng/ml以下であってもよい。所望であれば、フィルム組成物のCmaxは、所望の剤形のレベルに応じて、約5.2ng/ml未満、約3.8ng/ml未満、約1.9ng/ml未満、または約1.1ng/ml未満であってもよい。このような実施形態では、作動薬は、剤形あたり約2mg〜約16mg、所望であれば剤形あたり約4mg〜約12mg量で存在することができる。作動薬は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでいてもよい。

0099

さらに、フィルム組成物の平均の曲線下面積(AUC)の値を制御することにより、より効果的な剤形が提供され得ることが発見されている。一実施形態では、フィルム組成物は、約6.8hr.ng/ml以上の平均AUC値を含むことができる。あるいは、フィルム組成物は、約6.8hr.ng/ml〜約66hr.ng/mlの平均AUCinf値を含むことができる。

0100

上述のように、フィルム組成物は、任意の拮抗薬を含むことができる。フィルム組成物が作動薬と拮抗薬の組合せを含む場合、フィルム組成物は拮抗薬に特定のCmax及び/またはAUCを提供するように構成することができる。例えば、ブプレノルフィン作動薬及びナロキソン拮抗薬がフィルム組成物に組込まれる場合、ナロキソンは、約400pg/ml未満、約318pg/ml未満、約235pg/ml未満、約92pg/ml未満、または約64pg/ml未満のCmaxを提供するように構成することができる。このようなフィルムでは、ナロキソンは約1030hr.ng/mlの平均AUC値を提供することができる。

0101

作動薬との組合せで拮抗薬を含む製剤では、フィルム組成物は、作動薬と拮抗薬のそれぞれについて、所望のCmax及び/またはAUC値を提供するように調製することができる。例えば、16mgの作動薬と4mg拮抗薬を有する製剤は、作動薬に対しては約6.4ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを、及び拮抗薬に対しては約400pg/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを、提供することができる。このような製剤も、作動薬に対し約6.8hr.ng/ml超のAUC値を提供することができる。所望するなら、この製剤は、拮抗薬に対して約1030hr.pg/ml未満のAUCinf値を提供することができる。生物学的同等性のレベルは、以下に説明する実施例により詳細に記載される。このような組成物は、任意の所望量の作動薬と拮抗薬を含むことができ、好ましい実施形態では、組成物は製剤あたり約2mg〜約16mgの作動薬及び製剤あたり約0.5mg〜約4mgの拮抗薬を含む。最も望ましくは、作動薬と拮抗薬は、重量で約4:1の作動薬対拮抗薬の量で存在する。

0102

特定の一実施形態では、(「2層フィルム製品」または「2層領域製品」と呼ばれる)複数の領域を含む自己支持フィルム製剤組成物を提供することができる。複数領域は、互いの上部に、互いの側部に、または互いの内部に配置することができる。例えば、製剤組成物は、第1領域は第2領域の上部にあり、またはこの逆になっているような構成に配置されている、2つの別々の領域を含むことができる。所望であれば、単一の剤形を提供するように、2つの領域は、互いに積層されてもよい。このような実施形態では、第1領域は、任意の追加領域を積層する前に乾燥することができる。同様に、第2領域は第1領域を積層する前に乾燥することができる。あるいは、第1または第2領域のいずれかは、任意の追加領域を積層する前に、少なくとも部分的に乾燥することができる。

0103

このような多領域の実施形態では、第1ポリマーマトリックスと治療有効量の作動薬を含む第1の領域が提供される。作動薬は部分的作動薬であってもよく、作動薬はオピオイド作動薬であってもよい。そのようなオピオイド作動薬の1つはブプレノルフィンを含むが、任意の所望の作動薬が所望の特定の症状を治療するために用いることができる。第1領域は、望ましくは、作動薬の放出及び/または吸収を最適化するように作動薬の局所pHを提供するのに十分な量の第1緩衝系を含む。第1領域は第2領域と連通していてもよい。第2領域は、第2のポリマーマトリックスと治療有効量の拮抗薬を含んでいてもよい。1つのこのような拮抗薬はナロキソンを含むが、任意の所望の拮抗薬が所望のとおり使用され得る。第2領域は、拮抗薬の吸収を阻害するように拮抗薬の局所pHを提供するのに十分な量の第2緩衝系を含む。いくつかの実施形態では、1つの領域は、ユーザの口腔内に置かれた時、第2領域よりも速い速度で溶解するのが望ましい。例えば、拮抗薬を含む領域は、作動薬を含む領域より速い速度で溶解するか、またはその逆になることが望ましい。

0104

このような多領域フィルム製剤では、第1及び第2領域が協同で作用して、作動薬と拮抗薬の所望の吸収プロファイルを提供することができる。例えば、第1緩衝系は、作動薬の増加した吸収を提供するのに十分な量存在することができるとともに、第2緩衝系は、拮抗薬の減少した吸収を提供するのに十分な量存在することができる。いくつかの実施形態では、第1緩衝系は、作動薬の最適な吸収を与えるように第1領域の局所pH、すなわち、約3〜約4、または約4〜約9のいずれか、より具体的には約6〜約9のpHを提供するのに十分な量存在することができる。いくつかの実施形態では、第2緩衝系は、約2〜約4、より具体的には約2〜約3の第2領域の局所pHを提供するのに十分な量存在することができる。第1領域にブプレノルフィン、第2領域にナロキソンを含む多領域フィルム製剤については、ブプレノルフィン領域の局所pHは、望ましくは約3〜約4、または約5.5〜約6.5のいずれかであり、ナロキソンを含む領域の局所pHは約2.0〜約3.0である。

0105

製剤に組込まれた特定の作動薬と拮抗薬に応じて、各領域の所望の局所pHレベルは、作動薬の吸収を最適化する一方、拮抗薬の吸収を阻害するように、高くなったり低くなったりすることができる。一般には、作動薬含有領域の局所pHは、望ましくは約4〜約9であり、最も望ましくは約6〜約9である。拮抗薬含有領域の局所pHは、最も望ましくは約2〜約4である。しかし、再び、製剤に組込まれた特定の作動薬は、より高いまたはより低いpHでより最適に吸収され得ることが理解されるであろう。

0106

第1及び第2の緩衝系は同一であってもよく、異なっていてもよい。さらに、第1ポリマーマトリックス及び第2ポリマーマトリックスは同一であってもよく、異なっていてもよい。任意の所望のレベルの作動薬と拮抗薬が準備されてもよく、望ましくは、製剤組成物は、製剤単位あたり、約2〜約16mgの作動薬と約0.5〜約4mgの拮抗薬を含む。より望ましくは、製剤組成物は、製剤単位あたり、約4〜約12mgの作動薬と約1〜約3mgの拮抗薬を含む。

0107

第1及び第2の領域は、任意の所望の手段で一緒に形成されてもよい。一実施形態では、第2領域は、第1領域の少なくとも一方の面上に、コーティングされるか、噴霧されるか、又は配置されてもよい。あるいは、第1及び第2領域は共押出しされてもよい。いくつかの実施形態では、第1及び第2の領域は、適切な組成物によって互いに積層されてもよい。さらに、第1領域を最初に形成し、その後湿潤組成物の溶液に浸漬し、次いで乾燥して第2領域を形成してもよい。当業者によって理解されるように、第1領域は拮抗薬を含み、一方第2領域は作動薬を含んでもよい。さらに、両方の領域は、所望の放出と吸収を提供するように、所望の量の作動薬と拮抗薬を含んでいてもよい。

0108

第1領域は、第2領域よりも重量で多くの成分を含んでもよく、またはその逆でもよい。例えば、第1領域は、第2領域の全重量より多くの全重量を有してもよく、またはその逆でもよい。あるいは、第1及び第2領域は、重量で同じ量の成分を含んでもよい。

0109

他の実施形態では、各領域がポリマーマトリックスと水溶性及び/または水不溶性の活性物質を含むような複数の領域を有する自己支持性フィルム製剤組成物が提供され得る。その製剤組成物は、好ましくは、治療有効量の水溶性活性成分と治療有効量の水不溶性活性成分を含む。各領域は、好ましくは、所望の活性成分の吸収の所望のレベルに応じて、各領域に水溶性及び水不溶性の活性成分の吸収プロファイルを制御するのに十分な量の緩衝剤を含む。1つの望ましい実施形態では、第1緩衝剤は、約2〜約4の1つの領域の局所pHを得るのに十分な量で、第1領域中に存在し、一方第2緩衝剤は、約4〜約9の第2の領域の局所pHを得るのに十分な量で、第2領域中に存在する。

0110

本発明は、例えば、患者が経験する肉体的苦痛を含む、患者の様々な問題を治療する方法を提供する。望ましくは、患者は、その患者に製剤を与えることによって治療され、これは、治療活性物質の効果的放出を提供するが、同時に、製剤が容易に除去されないように適切な接着性を提供する。本明細書で提供される剤形は、薬剤の流用を防止するのに特に有用である。治療の一つの方法では、経口溶解性フィルム組成物が患者に提供される。

0111

治療が必要な特定の症状に応じて、フィルム組成物は1つ以上の特定の活性成分を含み得る。一実施形態では、フィルム組成物は、ポリマー担体マトリックスと治療有効量の作動薬を含む。望ましくは、作動薬は部分的作動薬である。いくつかのタイプの痛みに対しては、作動薬は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩などのオピオイド作動薬であってもよい。フィルム組成物は、好ましくは、フィルム組成物の局所pHを制御するのに十分な量の緩衝剤を含む。任意の緩衝剤または緩衝系が、上記のものを含めて、使用することができる。望ましくは、作動薬を含むフィルム組成物の局所pHは、組成物に含まれる特定の作動薬に応じて、約4〜約9に緩衝される。いくつかの実施形態では、作動薬がブプレノルフィン等である場合、望ましい局所pHは約5〜約6.5であり、最も望ましくは、局所pHは約5.5〜約6.5である。このレベルで作動薬の吸収は最適化され得る。痛みを治療するために、フィルム組成物は患者に投与され、最も望ましくは、頬吸収によるなど、患者の口腔に投与される。

0112

所望するなら、組成物は、治療有効量の拮抗薬を含んでもよい。上述のように、作動薬と拮抗薬の組合せは、潜在的な作動薬の乱用を最小限にする助けとなり得る。拮抗薬は任意の所望の拮抗薬でよく、一実施形態では、ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。フィルム組成物は、好ましくは、患者の口腔を経由して患者に投与されるが、任意の所望の手段で投与することができる。次いで、経口溶解フィルム組成物は、その中の活性成分を放出するように、十分な時間、患者の口腔内で溶解させる。いくつかの実施形態では、フィルム組成物は、少なくとも30秒間、口腔内に留まってもよく、いくつかの実施形態では、少なくとも1分間、口腔内に留まってもよい。フィルム組成物が患者の口腔内に配置された後、フィルムは、好ましくは、除去が困難になるように、十分接着するようになる。フィルム組成物が患者に投与された後、活性成分が組成物から十分に放出されて、患者に有効にされる。

0113

2層領域のフィルム組成物がある実施形態では、製剤の投与は、異なる溶解速度を持つ複数の領域を有するであろう。例えば、フィルム組成物の第1領域は、作動薬と中速溶解ポリマーを含むであろう。望ましくは、第1領域は、口腔内に少なくとも1分間、約30分まで留まる。拮抗薬を含み得る第2領域は、望ましくは、高速溶解ポリマーを含む。従って、第2領域は、1分未満で溶解し、それによって、拮抗薬を、摂取されイオン化される体内に放出する。このように、拮抗薬は飲み込まれ、それによって頬吸収を避ける。しかし、ユーザが組成物から作動薬を抽出しようとする場合、薬剤の潜在的乱用を制限するように、投与前のフィルム組成物中には拮抗薬がまだ存在する。

0114

本発明のフィルム組成物は、任意の所望のプロセスを経て形成することができる。好適な方法は、米国特許US7,425,292及びUS7,357,891に記載されており、その全内容は本明細書に参照により組み込まれている。一実施形態では、フィルム製剤組成物は、まず湿潤組成物を調製することにより形成され、その湿潤組成物は、ポリマー担体マトリックス、治療有効量の作動薬、及び所望のレベルに組成物の局所pHを制御するのに十分な量の緩衝剤を含む。湿潤組成物はフィルムにキャストされ、次いで十分に乾燥して自己支持性フィルム組成物を形成する。湿潤組成物は個々の製剤にキャストされてもよく、シートにキャストされてもよい。シートは、次いで個々の製剤にカットされる。作動薬は、部分的作動薬であってよい。所望するなら、湿潤組成物は、治療有効量の拮抗薬を含んでもよい。いくつかの実施形態では、特に単一領域製剤では、フィルムの局所pHは、約2〜約4、より具体的には約3〜約4であってよい。

0115

作動薬及び任意の拮抗薬は、好ましくは、患者が受けている物理的痛みの治療など、特定の問題を処理するために選択される。例えば、作動薬は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでもよく、一方、拮抗薬は、ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでもよい。フィルム組成物は、作動薬と拮抗薬の局所pHを所望のレベルに制御するように、少なくとも1つの緩衝剤または緩衝系を含む。このように、作動薬の吸収が最適化され得るとともに、拮抗薬の吸収が阻止され得る。1つの望ましい実施形態では、本発明のフィルムは、Suboxone(登録商標)錠剤の吸収と生物学的に同等である作動薬の吸収を提供する。

0116

作動薬の所望の最適吸収が、Suboxone(登録商標)錠剤の吸収と生物学的に同等の作動薬の吸収を提供することであるなら、フィルム組成物の局所pHは、約3〜約4または約5.5〜約6.5のいずれかの作動薬の局所pHと、約2〜約4の拮抗薬の局所pHを提供するべきでる。作動薬と拮抗薬を有する1つだけの領域を含むフィルム組成物では、局所pHは、Suboxone(登録商標)錠剤の吸収と生物学的に同等の吸収を提供するために、望ましくは、約3〜約4である。

0117

医薬組成物中の活性成分は、医薬組成物中に含まれ、保存されている場合、劣化してその有効性を失う可能性がある。特定の場合、活性成分は、例えば、より生物学的利用可能性の少ない形に酸化し得る。

0118

活性成分の酸化を最小化する、または防止するためには、フィルムは、全部または部分を不活性ガス環境下で製造することができる。好ましい不活性ガスは窒素である。

0119

出願人は、驚くべきことに、フィルム組成物中の活性成分の酸化を低減するか又は排除するのにキレート剤を使用できることを発見した。実際、キレート剤は、ナロキソンなどのいくつかの活性物質の酸化を防止または低減するのに、抗酸化剤より有効である。

0120

実際には、キレート剤は、他の添加剤と同じ方法で本発明の組成物に添加される。特定の実施形態では、キレート剤は多領域フィルムの1つ以上の領域に添加される。他の実施形態では、キレート剤は2層領域フィルムの1つまたは両方の領域に添加される。これらの実施形態では、キレート剤は、それぞれの領域で同じであってもよいし、または領域間で異なってもよい。

0121

実施例
実施例1−様々な強度のブプレノルフィン/ナロキソンのフィルムの組成物
ブプレノルフィンとナロキソンの組合せを含む、フィルムストリップを調製した。16/4、12/3、8/2、及び2/0.5のブプレノルフィン対ナロキソン比を含む、4つの異なる強度のフィルム組成物を調製した。組成物は、以下の表1に要約される。
表1−フィルム製剤の様々な組成物

0122

実施例2−Suboxone(登録商標)の吸収の調査
様々なフィルムと錠剤製品を調製し、Cmax及びAUC吸収レベルを含む吸収データについて試験した。試験した製品は、0.5mgまたは4.0mgのいずれかのナロキソンとともに、2mgまたは16mgのいずれかのブプレノルフィンで作製されたSuboxone(登録商標)錠剤を含んでいた。16mgブプレノルフィン錠剤については、2つの8mgブプレノルフィン錠剤が、16mgブプレノルフィン錠剤の成分のレベルを提供するために一緒に混合された。12mgブプレノルフィン錠剤を評価する場合、この錠剤は、1つの8mgブプレノルフィン錠剤と2つの2mgブプレノルフィン錠剤を混合して得られた。これらの製品は、下記の表2に示した量で、吸収レベルについて試験した。
表2−Suboxone(登録商標)製品の吸収データ

0123

表2からのデータを使用して、他のレベルのブプレノルフィン及びナロキソンについてのSuboxone(登録商標)錠剤の吸収データが以下の表2Aに記載されている。
表2A−Suboxone(登録商標)錠剤の吸収データ

0124

実施例3−Suboxone(登録商標)錠剤の生物学的同等性の評価
上記の表2のSuboxone(登録商標)錠剤について作成されたデータを使用して、Suboxone(登録商標)錠剤と同等の処理レベルを提供するように、許容可能な生物学的同等性の範囲が作成される。ある製品がSuboxone(登録商標)の約80%〜約125%の吸収レベルを提供するなら、それは生物学的に同等の効果を与える、と現在理解されている。この範囲内の吸収は、生物学的に同等であると考えられる。
表3−Suboxone(登録商標)錠剤の許容可能な生物学的同等性範囲(80〜125%)

0125

従って、Suboxone(登録商標)錠剤と生物学的に同等とみなされるためには、ブプレノルフィンのCmaxは約0.624〜5.638であり、ブプレノルフィンのAUCは約5.431〜約56.238である。同様に、Suboxone(登録商標)錠剤と生物学的に同等とみなされるためには、ナロキソンのCmaxは約41.04〜323.75であり、ナロキソンのAUCは約102.88〜約812.00である。

0126

実施例4−様々な強度のブプレノルフィンフィルムの組成
ブプレノルフィンを含むフィルムストリップを調製した。製剤中に8mgの量と2mgの量のブプレノルフィンを含む、2つの異なる強度のフィルム組成物を調製した。組成物は以下の表4にまとめられている。
表4−フィルム製剤の様々な組成物

0127

実施例5−ブプレノルフィンを組込んだフィルムストリップのCmax及びAUCinfのレベル
製剤中に2mg〜16mgのブプレノルフィンをそれぞれ含む5つのフィルム製剤組成物を調製した。以下の表5は、ブプレノルフィンを含むフィルム組成物の様々な製剤レベルに対するCmax及びAUCinfのレベルを記載している。
表5−ブプレノルフィンを組込んだフィルムストリップのCmax及びAUCinfのレベル

0128

実施例6−インビボ調査用フィルムの調製
ブプレノルフィン/ナロキソンの錠剤とフィルム製剤の生物学的同等性を決定するためのインビボ調査に使用するフィルム製剤を調製した。具体的には、フィルムは、錠剤と生物学的に同等の効果を与えるかどうかを決定するために試験された。

0129

それぞれ異なるpHに緩衝されている、8mgのブプレノルフィンと2mgのナロキソンを含む3つのフィルム製剤を調製した。第1のフィルムは緩衝剤を含まず、約6.5の局所pHを与えた。第2のフィルムは、約3〜3.5の局所pHレベルに緩衝された。第3のフィルムは、約5〜5.5の局所pHレベルに緩衝された。製剤は以下の表6に記載されている。
表6−様々なpHレベルの試験フィルムの製剤

0130

実施例7−6.5のpHを持つフィルムのインビボ吸収の解析
6.5の局所pHを持つフィルムのフィルム製剤が解析された。具体的には、実施例5で調製された試験製剤1が、ブプレノルフィンとナロキソンの吸収を決定するために、インビボで解析された。比較フィルムが、1つの用量の錠剤(Suboxone(登録商標))によって与えられるブプレノルフィンとナロキソンの吸収と比較された。試験フィルムは、Suboxone(登録商標)錠剤と生物学的に同等の効果を提供するかどうかを決定するために比較された。

0131

約6.5の局所pHを持つ試験製剤1の結果が、上記1つの用量の錠剤と比較して、以下の表7及び8に記載されている。
表7−試験製剤1のブプレノルフィンのインビボ吸収のデータ

表8−試験製剤1のナロキソンのインビボ吸収のデータ

0132

表からわかるように、インビボデータは、ブプレノルフィンが6.5の局所pHのフィルム製剤から非常によく吸収され、Suboxone(登録商標)の1つの用量の錠剤に見られる吸収によく一致していることを示している。しかし、吸収はナロキソンに対しても最大化されており、これは望ましくなかった。ブプレノルフィンとナロキソンの組合せと6.5の局所pHを持つフィルムは、ブプレノルフィンとナロキソンの両方に対しては1つの用量のSuboxone(登録商標)錠剤と生物学的に同等の効果を提供しないということが決定された。

0133

実施例8−5〜5.5のpHを持つフィルムのインビボ吸収の解析
6.5の局所pHを持つフィルムのブプレノルフィンとナロキソンの吸収を決定してから、5〜5.5の局所pHを持つフィルムのフィルム製剤組成物が解析された。具体的には、実施例5で調製された試験製剤3が、ブプレノルフィンとナロキソンの吸収を決定するために、インビボで解析された。比較フィルムが、1つの用量の錠剤(Suboxone(登録商標))によって与えられるブプレノルフィンとナロキソンの吸収と比較された。試験フィルムは、Suboxone(登録商標)製品と生物学的に同等の効果を提供するかどうかを決定するために比較された。

0134

約5〜5.5の局所pHを持つ試験製剤3の結果が、上記1つの用量の錠剤と比較して、以下の表9及び10に記載されている。
表9−試験製剤3のブプレノルフィンのインビボ吸収のデータ

表10−試験製剤3のナロキソンのインビボ吸収のデータ

0135

表からわかるように、インビボデータは、ブプレノルフィンの吸収が局所pHレベルが低下するにつれて増加することを示した。局所pHを6.5から5.5に低下させることにより、ブプレノルフィンの吸収は、1つの用量のSuboxone(登録商標)錠剤のそれよりはるかに高いレベルに移っていると思われた。さらに、ナロキソンの値は、上記1つの用量の錠剤と生物学的に同等な結果を提供しなかった。従って、5.5の局所pHを持つフィルムは、ブプレノルフィン及びナロキソンの両方に対し、Suboxone(登録商標)錠剤と生物学的に同等の結果を提供しないことが決定された。

0136

フィルムの局所pHを5.5のレベルに低下させることにより、増加したレベルのブプレノルフィンの吸収が提供されるであろうことが指摘された。従って、増加した吸収を提供するために、ブプレノルフィン自体を組込んだフィルム組成物を約5.5のレベルに緩衝することが望ましいであろう。
実施例9−3〜3.5のpHを持つフィルムのインビボ吸収の解析

0137

6.5と5.5の局所pHを持つフィルムのブプレノルフィンとナロキソンの吸収を決定してから、3〜3.5の局所pHを持つフィルムのフィルム製剤組成物が解析された。ブプレノルフィンの吸収は、5.5の局所pHで実証したように、増加し続けるであろうと思われた。従って、3.5の局所pHでは、フィルムは該錠剤と生物学的に同等ではないであろうと思われた。

0138

具体的には、実施例5で調製した試験製剤2は、ブプレノルフィンとナロキソンの吸収を決定するために、インビボで解析された。比較フィルムが、上記1つの用量の錠剤(Suboxone(登録商標))によって与えられるブプレノルフィンとナロキソンの吸収と比較された。試験フィルムは、Suboxone(登録商標)製品と生物学的に同等の効果を提供するかどうかを決定するために比較された。

0139

約3〜3.5の局所pHを持つ試験製剤2の結果が、上記1つの用量の錠剤と比較して、以下の表11及び12に記載されている。
表11−試験製剤2のブプレノルフィンのインビボ吸収のデータ

表12−試験製剤2のナロキソンのインビボ吸収のデータ

0140

表からわかるように、インビボデータは、フィルム組成物の局所pHが約3〜3.5に低下すると、ブプレノルフィンの吸収は上記1つの用量の錠剤のそれと実質的に生物学的に同等になることを示した。この結果は、pH分配理論に従わないように思えるので驚くべきことであった。さらに、約3〜3.5の局所pHで、ナロキソンの吸収は上記1つの用量の錠剤のそれと実質的に生物学的に同等であることがわかった。

0141

従って、3〜3.5の局所pHのブプレノルフィン及びナロキソンを含むフィルム製品は、Suboxone(登録商標)の上記1つの用量の錠剤と実質的に生物学的に同等であることが決定された。従って、3.5またはそれ以上の局所pHのナロキソンを製剤してその吸収を阻害し、約5.5の局所pHのブプレノルフィンを製剤してその吸収を最適化し得ることが明らかとなった。

0142

実施例10−フィルム及び錠剤におけるナロキソンの規格化された値
8/2mg及び2/0.5mg用量でブプレノルフィン及びナロキソンを含み、かつ6.5〜3.5の異なる局所pH値を有する様々なフィルム組成物が調製され解析された。データは規格化して、1つの用量のSuboxone(登録商標)錠剤と比較した。結果は下記表13に報告されている。
表13−錠剤と比較したナロキソンフィルムの規格化された値

0143

このデータは、局所pHが著しい重要性を持つばかりでなく、錠剤中に存在する酸の量も重要であることを示している。(3.5の局所pHでの)8/2用量から2/0.5用量への改善は、この重要性を示している。8/2用量は、0.67の酸/ナロキソン比を有し、この用量は、境界線上の許容される生物学的に同等の結果を与えた。対照的に、2/0.5の用量は、3.5の局所pHで2.68の酸/ナロキソンの比を有し、及び8/2用量よりも高い生物学的に同等の吸収値を提供する。

0144

実際、このデータは、AUC及びCmaxの規格化された値からわかるように、3.5の局所pHの2/0.5の用量は、上記1つの用量の錠剤よりさらに低い頬吸収を有したことを示している。このことは、3.5の局所pHのフィルム製剤については、上記錠剤製剤よりさらに低いナロキソンの吸収が起っていることを示している。ナロキソンの吸収を低減するという目標が与えられた場合、2.68の緩衝剤比(緩衝剤/ナロキソン)によって3.5の局所pHで緩衝されたフィルム製品は、上記Suboxone(登録商標)製剤よりさらに良い結果を提供すると思われる。

0145

実施例11−局所pH3.5と局所pH5.5の2層フィルム製剤の吸収データ
約3.5の局所pHを有し、拮抗薬を含む第1フィルム層と、約5.5の局所pHを有し、作動薬を含む第2フィルム層と、を備えた2層フィルム製剤が用意されている。この2層フィルム製剤では、第1フィルム層(拮抗薬を有する)は高速溶解フィルムであり、一方、第2フィルム層(作動薬を有する)は中速溶解フィルムである。上記の調査からのデータを使用して、フィルムの製品の様々な量の吸収レベルが、以下の表14に示されている。
表14−3.5の作動薬局所pHと5.5のナロキソン局所pHでの2層フィルムの外挿吸収データ

0146

従って、0.5〜4.0mgの量で、ナロキソンのCmaxレベルは、約32.5〜約260pg/mlであり、ナロキソンのAUCは約90.5〜約724hr*pg/mlである。表から理解されるように、緩衝剤のタイプとレベルを変化させると、吸収値を増加または減少させることができる。すなわち、拮抗薬(すなわち、ナロキソン)の吸収を阻害しようとする場合、拮抗薬領域に対して特定の局所pHを選択し、かつその拮抗薬領域に対して第2の局所pHを選択することができる。領域の局所pHは、その領域に含まれる活性成分の量に依存するであろう。製剤に組込まれる活性成分の量は、適切な吸収レベルを与えるように変えることができ、活性成分の、ミリグラムナノグラムピコグラムの量、すなわち、任意の所望の量を含むことができる。
実施例12−8/2mg(ブプレノルフィン/ナロキソン)フィルム製剤中のナロキソンの安定性に対する抗酸化剤と安定化剤の比較

0147

以下の賦形剤を含む8/2mg(ブプレノルフィン/ナロキソン)フィルムユニット実験室規模のバッチを、前述のように作製した。
1.アスコルビン酸
2.EDTA(エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩)
3.BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン
4.プロピルガレート
5.亜硫酸ナトリウム
6.クエン酸
7.メタ重亜硫酸ナトリウム
8.アスコルビン酸、EDTA、メタ重亜硫酸ナトリウム、BHTを含む安定化 剤系。

0148

サンプルは、60℃及び57%の相対湿度で4週間保存した。次いで、ナロキソン、及び、5−ヒドロキシナロキソン(5HN)、ナロキソンN−オキシドNNO)、およびノルオキシモルホン(NOMP)のナロキソンの酸化生成物、の量が決定された。結果は表15に報告されている。

0149

表15:ナロキソン/抗酸化剤の4週間安定性の調査

0150

安定剤系及びEDTAの添加は5HNの生成にプラスの影響を与えた。亜硫酸ナトリウム、BHT、クエン酸及びプロピルガレートの添加は、対照に対して改善を有しなかった。

0151

EDTAの添加は、60℃及び75%の相対湿度で4週間保存後、0.91%から0.18%への5HNの減少をもたらす。従って、EDTAはフィルム組成物中のナロキソンを安定化するのに有効であると思われる。
実施例13−EDTA濃度の調査

0152

8/2mg(ブプレノルフィン/ナロキソン)フィルムの製剤で使用される場合にナロキソンを酸化から保護するための適切なEDTAレベルを調査した。8/2mg(ブプレノルフィン/ナロキソン)フィルムのサンプルを、4.0mg、2.0mg、1.0mg、0.2mgのEDTA量、及びEDTAなし(対照)で、作製した。

0153

サンプルは60℃及び75%の相対湿度で4週間保存し、次いで、5HN及びHNOの2つの一次酸化生成物の組合せ含量を、各製剤について、初期、2週間、4週間で決定した。結果は図1に報告されている。

0154

5HN及びNNOの加算レベルにおいて、2mgEDTAサンプルと1mgEDTAサンプルの間で観察される差分からして、1mgレベルのEDTAは、フィルム製品におけるナロキソンの酸化を大幅に低減するのに十分である。

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