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技術 シクロヘキセノン組成物およびその作製のためのプロセス

出願人 ゴールデンバイオテクノロジーコーポレーション
発明者 リュー,シェン-ユンウェン,ウ-チェチェン,チー-ミンチェン,シウ-イ
出願日 2014年2月20日 (6年9ヶ月経過) 出願番号 2015-558938
公開日 2016年5月12日 (4年6ヶ月経過) 公開番号 2016-513122
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード アシルシラン アセタート基 コア中間体 計測キット エノール化合物 カルボン酸反応性 不定比 カラム流出物
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課題・解決手段

処置および/または疾患に有用なシクロヘキセノン化合物を調製するプロセスが本明細書に提供される。本開示はシクロヘキセノン化合物を調製する組成およびプロセスに関する。一態様において、式Iの化合物を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、式IIの化合物を反応させる工程を含む。

概要

背景

本開示はシクロヘキセノン化合物を調製する組成およびプロセスに関する。

概要

処置および/または疾患に有用なシクロヘキセノン化合物を調製するプロセスが本明細書に提供される。本開示はシクロヘキセノン化合物を調製する組成およびプロセスに関する。一態様において、式Iの化合物を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、式IIの化合物を反応させる工程を含む。なし

目的

Antrodia camphorataの抽出物から単離された多くのシクロヘキセノン化合物は、特定の生物学的作用を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式IIの化合物を式(III)の化合物であるPh3PCHRbRcL(III)と塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Lは脱離基であり、P1はヒドロキシル保護基であり、XおよびYの各々は、独立して単結合酸素、NR5、または硫黄であり、Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6であり、R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意置換されるC1−C12アルキルであり、RbおよびRcの各々は、独立して随意に置換されるC1−C12アルキルまたは(CH2CH=C(CH3)(CH2))m−R4であって、式中、R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニルアリールグルコシルであり、ここで5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、m=0−11である、プロセス。

請求項2

式Iaの化合物を調製するプロセスであって、該プロセスは、式IIaの化合物を式(III)の化合物であるPh3PCHRbRcL(III)と塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Lは脱離基であり、P1はヒドロキシル保護基であり、Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6であり、R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、RbおよびRcの各々は、独立して随意に置換されるC1−C12アルキルまたは(CH2CH=C(CH3)(CH2))m−R4であり、式中、R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで5員環または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、m=0−11である、プロセス。

請求項3

式IVの化合物を調製するプロセスであって、該プロセスは、式Vのエノール又はエノラート化合物を、式(VI)の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、XおよびYの各々は独立して、酸素、NR5または硫黄であり、Rpはオキソ保護基であり、Lは脱離基であり、R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、および、C1−C8ハロアルキルから選択された1つ以上の置換基によって随意に置換され、R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、およびn=1−12である、プロセス。

請求項4

式IVaの化合物を調製するプロセスであって、該プロセスは、式Vのエノール又はエノラート化合物を、式(VI)の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、Rpはオキソ保護基であり、Lは脱離基であり、およびR1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルである、プロセス。

請求項5

R1、R2、および、R3の各々は、独立して、H、メチルエチルプロピルブチルペンチル、またはヘキシルである、請求項1乃至4のいずれか1つに記載のプロセス。

請求項6

前記塩基はリチウム塩である、請求項1または請求項2に記載のプロセス。

請求項7

前記リチウム塩はn−ブチルリチウムである、請求項6に記載のプロセス。

請求項8

前記エノラート化合物は塩基性条件下で調製される、請求項3または4に記載のプロセス。

請求項9

前記エノール化合物酸性条件下で調製される、請求項3または4に記載のプロセス。

請求項10

Rpは非環式または環式アセタール、非環式または環式のケタールジチオアセタールジチオケタール、環状ジチオアセタール、環状ジチオケタール、置換したヒドラゾンオキシムオキシム誘導体、またはオキサゾリジンである、請求項3または4に記載のプロセス。

請求項11

式Xの化合物、又は、薬学的に許容可能な塩、代謝産物溶媒和物またはそのプロドラッグであって、式中、XおよびYの各々は独立して単結合、酸素、NR5、または硫黄であり、RはH、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5、またはC(=S)NR5R6であり、R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、点線は随意に存在する単結合を示し、およびn=1−12であり、ただしXおよびYが酸素であるとき、R1およびR2の各々は独立して、置換されたC1−C12アルキルであることを条件とする、化合物。

請求項12

Rは水素、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5、または、C(=O)CH3である、請求項11に記載の化合物。

請求項13

R1、R2、および、R3の各々は、独立して、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換された、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、または、オクチルである、請求項11に記載の化合物。

請求項14

R1はフェニルで置換されたメチルである、請求項13に記載の化合物。

請求項15

R2はフェニルで置換されたメチルである、請求項13に記載の化合物。

請求項16

R2はフェニルで置換されたメチルである、請求項13に記載の化合物。

請求項17

R4は、ハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5、またはOC(=O)NH2である、請求項11に記載の化合物。

請求項18

R4は、C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5または6員環ラクトン、アリール、または、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、アリール、および、グルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、および、C1−C8ハロアルキルから選択された1つ以上の置換基によって随意に置換される、請求項11に記載の化合物。

請求項19

R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換されるC1−C8アルキルである、請求項17に記載の化合物。

請求項20

R4はCH2CH=C(CH3)2である、請求項18に記載の化合物。

請求項21

前記化合物はから成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。

背景技術

0001

本開示はシクロヘキセノン化合物を調製する組成およびプロセスに関する。

0002

1態様において、式Iの化合物を調製するプロセスが提供され、

0003

該プロセスは、式II

0004

の化合物を式(III)の化合物であるPh3PCHRbRcL(III)と塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Lは脱離基であり、P1はヒドロキシル保護基であり、
XおよびYの各々は、独立して単結合、NR5、または硫黄であり、
Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意置換されるC1−C12アルキルであり、
RbおよびRcの各々は、独立して随意に置換されるC1−C12アルキルまたは(CH2CH=C(CH3)(CH2))m−R4であって、式中、
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニルアリールグルコシルであり、ここで5員環または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=0−11である。

0005

別の態様において、式Iaの化合物を調製するプロセスが提供され、

0006

該プロセスは、式IIa

0007

の化合物を式(III)の化合物であるPh3PCHRbRcL(III)と塩基の存在下で反応させる工程を含み、
式中、Lは脱離基であり、P1はヒドロキシル保護基であり、
Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、
RbおよびRcの各々は、独立して随意に置換されるC1−C12アルキルまたは(CH2CH=C(CH3)(CH2))m−R4であって、式中、
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで5員環または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=1−11である。

0008

本発明の別の態様において、式IVの化合物を調製するプロセスが提供され、

0009

該プロセスは、式V

0010

エノール又はエノラート化合物を、式(VI)

0011

の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、XおよびYの各々は独立して、単結合、酸素、NR5または硫黄であり、
Rpはオキソ保護基であり、
Lは脱離基であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、水素またはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
および、n=1−12である。

0012

本発明の別の態様において、式IVaの化合物を調製するプロセスが提供され、

0013

該プロセスは、式V

0014

のエノール又はエノラート化合物を、式(VIa)

0015

の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、
Rpはオキソ保護基であり、
Lは脱離基であり、および
各々のR1、R2およびR3は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルである。

0016

1態様において、式X

0017

の化合物、または薬学的に許容可能な塩、代謝産物溶媒和物またはプロドラッグが提供され、式中、XおよびYの各々は独立して単結合、酸素、NR5、または硫黄であり、
RはH、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5、またはC(=S)NR5R6であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり;
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、点線は随意に存在する単結合を示し、
およびn=1−12であり、ただしXおよびYが酸素であるとき、R1およびR2の各々は独立して、置換されたC1−C12アルキルであることを条件とする。

0018

<参照による組み込み>
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。

0019

シクロヘキセノン化合物は、Antrodia camphorataの抽出物から単離され得る。例えば、化合物1および3乃至7は、有機溶媒抽出物から単離される。

0020

0021

いくつかの実施形態において、特定のシクロヘキセノン化合物は合成して調製され得る。下記はいくつかの制限がない例である。

0022

0023

0024

0025

Antrodia camphorataの抽出物から単離された多くのシクロヘキセノン化合物は、特定の生物学的作用を提供する。化合物25乃至31は特に、それらの生物学的な性質を決定するために、調製され、化合物1と比較して試験された。

0026

0027

いくつかの実施形態において、式X

0028

の化合物が提供され、または薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはそのプロドラッグが提供され、式中、環の点線は単結合または二重結合のどちらかであり、XおよびYの各々は、独立して単結合、酸素、NR5、または硫黄であり、
Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6であり;
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、点線は随意に現在の結合を示し、およびn=1−12であり、ただしXおよびYが酸素であるとき、R1およびR2の各々は独立して、置換されたC1−C12アルキルであることを条件とする。

0029

特定の実施形態において、式(X)の化合物は、Antrodia camphorateの有機溶媒抽出物から単離される。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、アルコール(例えば、メタノールエタノールプロパノールなど)、エステル(例えば、酢酸メチル酢酸エチルなど)、アルカン(例えば、ペンタンヘキサンヘプタンなど)、ハロゲン化アルカン(例えば、クロロメタンクロロエタンクロロホルム塩化メチレンなど)などから選択される。特定の実施形態において、有機溶媒はアルコールである。特定の実施形態において、アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態において、式(X)の化合物は、Antrodia camphorateの水性抽出物から単離される。いくつかの実施形態において、式(X)の化合物は、本明細書中に開示される方法により合成して調製される。他の実施形態において、式(X)の化合物は、合成あるいは半合成の方法など、当該技術において容易に利用可能な他の方法によって、調製される。

0030

いくつかの実施形態において、XおよびYの各々は独立して単結合である。いくつかの実施形態において、Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6である。特定の実施形態において、Rは、H、またはC(=O)R5である。いくつかの実施形態において、Rは、H、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5、またはC(=O)CH3である。いくつかの実施形態において、R1、R2およびR3の各々は独立して水素であり、または随意に置換されるC1−C12アルキルである。いくつかの実施形態において、R1、R2およびR3の各々は独立して水素であり、またはアリールまたはヘテロアリール置換されたC1−C12アルキルである。特定の実施形態において、R1は、フェニルまたはピリジニルで置換された、メチルエチルプロピルブチルペンチル、または、ヘキシルである。特定の実施形態において、R1は、CH2−Phである。特定の実施形態において、XおよびYが単結合である場合、R1は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。特定の実施形態において、R2は、フェニルまたはピリジニルで置換された、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。特定の実施形態において、R2は、CH2−Phである。特定の実施形態において、XおよびYが単結合である場合、R2は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。いくつかの実施形態において、R3はH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態において、R4は、H、ハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5、または、OC(=O)NH2である。いくつかの実施形態において、R4は、C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5または6員環ラクトン、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、および、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、および、C1−C8ハロアルキルから選択される1つ以上の置換基で随意に置換される。特定の実施形態において、R4はCH2CH=C(CH3)2である。特定の実施形態において、式(X)の化合物は、

0031

から成る群から選択される。

0032

精製によってAntrodia camphorataからシクロヘキセノン(cyclohexnone)化合物を得るための高いコストにより、および/または、さらなる臨床試験のための所望のアナログを調製するために、シクロヘキセノン化合物の合成工程プロセスが本明細書に記載されている。

0033

本発明に従って、式Iの化合物を調製するプロセスが提供され、

0034

該プロセスは、式II

0035

の化合物を式(III)の化合物であるPh3PCHRbRcL(III)と塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Lは脱離基であり、P1はヒドロキシル保護基であり、ここで、XおよびYの各々は、独立して単結合、酸素、NR5、または硫黄であり、
Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、
RbおよびRcの各々は、(CH2CH=C(CH3)(CH2))m−R4で随意に置換される水素、C1−C12アルキルであり、式中
R4は、水素、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6−部分から成るラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで5員環または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=0−11である。特定の実施形態において、Rは、シリル保護基およびP1とは異なる同一の他の適切な保護基などの、ヒドロキシル保護基である。

0036

式(II)の化合物と式(III)の化合物との間の反応は、Wittig反応として知られている。アルデヒドが一般的に化学的に安定ではないため、いくつかの実施形態における式(II)の化合物は、インサイチュで調製される。模式図Iは、式(I)の化合物を調製するための非限定の例示的な経路を提供する。化合物35の遊離ヒドロキシル基を保護し、ラクトン環還元して式(II)のアルデヒド化合物産出し、その後、Ph3PCHRbRCIとのWittig反応を受けて中間体Aを調製する。脱保護および酸化の後、(式(I)の化合物である)化合物Bが調製される。RがHである化合物36は、容易に脱保護反応によって調製され得る。

0037

0038

アルデヒドは、アシルシランカルボン酸酸ハロゲン化物、無水物、エステル、ラクトン、アミドニトリル等の還元から調製され得る。いくつかの例において、アルデヒドは、遊離ヒドロキシル基の酸化により調製され得る。当業者は、式(II)の化合物を調製するための本発明に基づく他の適切な反応を容易に考えることができる。いくつかの実施形態において、式(II)

0039

の化合物は、

0040

の構造を有する化合物の還元によって調製され、式中、Zはハロゲン、OR5OC(=O)R7、またはNR5R6である。

0041

いくつかの実施形態において、式(II)

0042

の化合物は、

0043

の構造を有する化合物の酸化によって調製される。

0044

いくつかの実施形態において、Rは、Wittig反応の条件に耐え得る任意の適切なヒドロキシル保護基である。例えば、Rは、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6等である。

0045

いくつかの実施形態において、前記塩基は、例えば、n−ブチルリチウム(n−BuLi)等の式(III)化合物からのイリドを形成し得る塩基である。

0046

いくつかの実施形態において、R1、R2、およびR3の各々は、独立して、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。特定の実施形態において、R1、R2およびR3の各々は独立してHまたはメチルである。

0047

本明細書で提供されるWittig反応は、多くのイソプレン単位の前駆体にも適用可能である。例えば、ここでRbがCH3であり、Rcが(CH2CH=C(CH3)(CH2))m−R4で置換されたCH2である場合、反応は適用可能であり、式中、R4は、水素、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルはNR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8 アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、およびR7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6である。

0048

例えば、限定なしで、当業者はP1がヒドロキシ保護基である以下のイソプレン前駆体を使用できる。

0049

0050

いくつかの実施形態において、Xが酸素、NR5、または硫黄である式(I)の化合物を調製するプロセスが提供される。例えば、Xは、O、S、NH、NCH3(NC2H5)などであってもよい。

0051

他の実施形態において、Yが酸素、NR5、または硫黄である式(I)の化合物を調製するプロセスが提供される。例えば、Yは、O、S、NH、NCH3(NC2H5)などであってもよい。

0052

他の実施形態において、XはOであってYはOであり、またはXはOであってYはSであり、またはXはSであってYはOであり、またはXはOであってYはNHであり、またはXはNHであってYはOである、式(I)の化合物を調製するプロセスが提供される。

0053

いくつかの実施形態において、式(Ia)の化合物を調製するプロセスが提供され、

0054

該プロセスは、式IIaの化合物

0055

を式(III)の化合物であるPh3PCHRbRcL(III)と塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Lは脱離基であり、P1はヒドロキシル保護基であり、
Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、
RbおよびRcの各々は(CH2CH=C(CH3)(CH2))m−R4で随意に置換された水素,C1−C12アルキルであり、式中、
R4は、水素、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルは(この分が重複している)、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=0−11である。

0056

いくつかの実施形態において、式(I)または(Ia)の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、Rは、Hまたは−C(=O)C1−C8アルキルであり、及びR1、R2及びR3の各々は独立してH、またはC1−C12アルキルである。

0057

特定の実施形態において、Rは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、R1は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、R2は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、R3は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。

0058

いくつかの実施形態において、式IVの化合物を調製するプロセスが提供され、

0059

該プロセスは、式V

0060

のエノール又はエノラート化合物を、式(VI)

0061

の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、XおよびYの各々は独立して、単結合、酸素、はNR5または硫黄であり、
Rpはオキソ保護基であり、
Lは脱離基であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルはNR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8 アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
および、n=1−12である。

0062

いくつかの実施形態において、式V

0063

エノール化合物は、適切な条件下(例えば、酸の促進、またはシリルトラッピング(silyl trapping))で調製される。

0064

0065

いくつかの実施形態において、式V

0066

のエノラート化合物は、式Vの化合物を強塩基と反応させることによって調製される。当業者は、他の適切な条件が式Vのエノール又はエノラート化合物を調製するための既知の手順に従うことを、容易に見出すだろう。

0067

特定の実施形態において、Pは、式Vのエノールまたはエノラート化合物を生成するための酸性または塩基性条件に耐え得るオキソ保護基である。例えば、Pは、水性および非水性塩基に対して、有機金属反応剤を含む求核試薬に対して、および水素化物還元に対して安定である、非環式または環式ケタールまたは非環式または環式のチオケタールである。いくつかの実施形態においてPは、水性および非水性の酸に対して、有機金属反応剤を含む求核試薬に対して、および水素化物還元に対して安定である、非環式または環式のチオケタールである。特定の実施形態において、pは1,3−ジチオラン等である。

0068

いくつかの実施形態において、Lは、適切な条件下でのSN1、SN2、またはSNi反応のいずれかを受ける脱離基である。例えば、LはCl、Br、またはIなどのハロゲン、である。いくつかの例において、Lは、トシレートまたはメチラート(methlate)のようなヒドロキシル基由来の脱離基であり、当業者は、容易に利用可能な既知の手順に従うことによって、他の適切な脱離基を使用することができる。

0069

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、Xは酸素、NR5、または硫黄である。例えば、Xは、O、S、NH、NCH3(NC2H5)などであってもよい。

0070

他の実施形態において、式(IV)の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、Yは酸素、NR5、または硫黄である。例えば、Yは、O、S、NH、NCH3(NC2H5)などであってもよい。

0071

他の実施形態において、式(IV)の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、XはOであってYはOであり、またはXはOであってYはSであり、またはXはSであってYはOであり、またはXはOであってYはNHであり、またはXはNHであってYはOである。

0072

いくつかの実施形態において、式IVaの化合物を調製するプロセスが提供され、

0073

該工程は、式V

0074

のエノール又はエノラート化合物を、式(VI)

0075

の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、
Rpはオキソ保護基であり、
Lは脱離基であり、および
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルである。

0076

いくつかの実施形態において、式(IV)または(IVa)の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、Rは、Hまたは−C(=O)C1−C8アルキル及びR1、R2及びR3の各々は独立してH、またはC1−C12アルキルである。

0077

特定の実施形態において、Rは、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシル等である。特定の実施形態において、R1は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、R2は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、R3は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。

0078

求電子と求核試薬の反応による共有結合の形成>
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、様々な求電子または求核試薬を用いて修飾されて、新規官能基または置換基を形成する。「共有結合およびその前駆体の例」と題された表1は、修飾される化合物を調製するために使用される、共有結合および前駆体の官能基の選択された非限定的な例を、列挙する。前駆体の官能基は、求電子基および求核基として示される。

0079

0080

<保護基の使用>
記載される反応において、最終産物で所望され、反応性官能基、例えばヒドロキシアミノチオール又はカルボキシ基を保護することが特定の実施形態において必要であり、それによって反応におけるそれらの不要な関与を避ける。保護基は、保護基が除去されるまで、一部のまたはすべての部分をブロックするため、およびこのような基が化学反応に関与するのを妨げるために、使用される。一実施形態において、それぞれの保護基は異なる手段によって除去可能である。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、差次的な除去の要件を満たす。いくつかの実施形態において、保護基は、酸、塩基、および/または水素化分解によって除去される。トリチルジメトキシトリチルアセタール、およびt−ブチルジメチルシリルなどの基は酸不安定性であり、水素化分解によって除去可能であるCbz基で、および/または塩基不安定性であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために、特定の実施形態において使用される。他の実施形態において、カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、t−ブチルカルバメートなど酸不安定性な基で、または酸および塩基の両方に安定であるが加水分解的に除去可能であるカルバメートでブロックされるアミンの存在下において、限定しないが、メチル、エチル、アセチルなどの塩基不安定性の基でブロックされる。

0081

別の実施形態において、カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基でブロックされるが、一方、酸と水素結合できるアミン基は、Fmocなどの塩基不安定性基でブロックされる。別の実施形態において、カルボン酸反応性部分は、本明細書中に例示されるように単純なエステル化合物への変換によって保護され、またはそれらは、更に別の実施形態において、2,4−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされるが、一方、共存するアミノ基はフッ化物に不安定性のシリルカルバメートでブロックされる。

0082

アリブロッキング基は、酸および塩基の保護基の存在下で有用であり、これは、前者が安定しており、随意に続いて金属またはπ酸触媒によって除去されるためである。
例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸不安定性のt−ブチルカルバメートまたは塩基不安定性のアセタートアミン保護基の存在下において、Pd(0)触媒反応で随意に脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が付けられた樹脂である。残基が樹脂に付けられる限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。一旦樹脂から放出されると、官能基は反応することが可能である。

0083

典型的には、ブロッキング/保護基(blocking/protecting groups)は、ただ一例として、

0084

である。

0085

他の保護基、加えて保護基の生成およびその除去に適用可能な技術の詳細な記述は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載されており、これは、こうした開示に関する引用により本明細書中に組み入れられる。

0086

用語「薬学的に許容可能な塩」は、それが投与される生物に顕著な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および性質を抑制しない化合物の製剤を意味する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に提供される化合物を酸と反応させることによって得られる。薬学的に許容可能な塩はまた、本明細書に提供される化合物を、塩を形成するために塩基と反応させることによって得られる。

0087

本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩として、形成されてもよく、および/または使用されてもよい。薬学的に許容可能な塩のタイプは、限定されないが、(1)化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な次のもの、例えば塩酸臭化水素酸硫酸リン酸メタリン酸などの無機酸と、及び、例えば酢酸プロピオン酸ヘキサン酸シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸ピルビン酸乳酸マロン酸コハク酸リンゴ酸マレイン酸フマル酸トリフルオロ酢酸酒石酸クエン酸安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸2−ヒドロキシエタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸トルエンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプルオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸グルタミン酸ヒドロキシナフトエ酸サリチル酸ステアリン酸ムコン酸酪酸フェニル酢酸フェニル酪酸バルプロ酸などの有機酸と、反応させることにより形成される酸付加塩、(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン(例えばリチウム、ナトリウムカリウム)、アルカリ土類イオン(例えばマグネシウム、又はカルシウム)、またはアルミニウムイオンによって置換される時に形成される塩を含む。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミントロメタミンN−メチルグルカミンジシクロヘキシルアミントリス(ヒドロキシメチルメチルアミンなどの、有機塩基調和し得る。他の場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニンリジンなどの、アミノ酸で塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム水酸化カルシウム水酸化カリウム炭酸ナトリウム水酸化ナトリウムなどを含む。

0088

本明細書中で使用される用語「脱離基」は、有機合成における脱離基として通常知られている任意の基であり得、それは限定なしで、例えば、フッ素塩素臭素、およびヨウ素などのハロゲン、メタンスルホニルオキシトリフルオロメタンスルホニルオキシ、およびエタンスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ基ベンゼンスルホニルオキシおよびp−トルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基である。好ましい「脱離基」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素などのハロゲンである。

0089

薬学的に許容可能な塩への引用はその溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことを、理解されたい。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製または形成され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。

0090

特に定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、それが属する特許請求される主題に関する標準的な意味を有する。本明細書中の用語についての定義が複数存在する場合には、本項のものが優先する。引用がURLまたは他のこうした識別子またはアドレスに言及する場合、こうした識別子は変更することができ、インターネット上の特定の情報を行き来させることができるが、同等の情報がインターネットを検索して見つけられる、ということが理解されよう。引用は、こうした情報の利用可能性および公開普及の証拠となる

0091

前述の一般的な記載および以下の詳細な説明は、ただ例示的および説明的なものであって、請求される任意の主題を制限するものではないことを理解されたい。本出願では、単数形の使用は特に別記しない限り複数形を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「a」、「an」および「the」は、その文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および/または」を意味する。さらに、用語「含んでいる(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、制限はない。

0092

特に指示がない限り、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学生化学組換えDNA技術、および薬理学の従来の方法が使用される。具体的な定義が提供されない限り、標準的命名法が関連して使用され、標準的な実験手順および分析化学、合成有機化学、および、医薬品ならびに医薬品化学の技術が使用される。特定の例において、標準的な技術は、化学合成化学分析、薬学的調製、処方、および送達、および患者処置のために使用される。特定の実施形態において、標準的な技術は、組換えDNAオリゴヌクレオチド合成、および組織の培養ならびに形質転換(例えば、エレクトロポレーションリポフェクション)のために使用される。いくつかの実施形態において、反応および精製技術は、例えば製造業者説明書キットを用いて、または一般的に行われるように、または本明細書に記載されるように実行される。

0093

本出願および添付の特許請求の範囲を通して使用されるように、以下の用語は以下の意味を有する。

0094

本明細書で使用する用語「アルキル」は、1乃至10個の炭素原子を含む、直鎖の、分枝鎖の、または環状の(この場合、それはまた、「シクロアルキル」としても知られている)炭化水素を意味する。アルキルの具体例は、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルネオペンチルn−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルヘキシル、n−ヘプチルn−オクチル、n−ノニル、およびn−デシルを含む。

0095

本明細書で使用する用語「C1−C6−アルキル」は、1乃至6個の炭素原子を含む、直鎖の、分枝鎖の、または環状の(この場合、それはまた、「シクロアルキル」としても知られている)炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、シクロピル(cyclopyl)、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、およびn−ヘキシルを含む。

0096

本明細書で使用されるような用語「チオアルキル」は、硫黄原子を通じて親の分子部分に付加される、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。チオアルキルの代表的な例は、限定されないが、メチルチオエチルチオ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ、およびヘキシルチオを含む。

0097

本明細書中に使用されるような用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Cl、—Br、−Iまたは−Fを意味する。

0098

本明細書で使用されるような用語「スルフィニル」は、S(=O)Rを指し、ここで、Rはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合される)、およびヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合される)からなる群から選択される。

0099

本明細書で使用されるような用語「スルホニル」は、S(=O)2Rを指し、ここで、Rはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合される)、およびヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合される)からなる群から選択される。

0100

用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシアリールオキシアルキルチオアリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホンアリールスルホンシアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキルフルオロアルコキシ、および、一および二置換されたアミノ基を含むアミノ、およびそれらの保護誘導体から個々に及び独立して選択される1以上の追加の基によって置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、ハライド、−CN、−NO2、またはLsRsであり、ここで、各Lsは、単結合、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、S(=O)2NH−、−NHS(=O)2、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、または−(C1−C6アルキレン)−から独立して選択され、各RはH、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択される。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、上記のGreene and Wutsのようにな出典において見つけられてもよい。いくつかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−CN、−NH2、−OH、−N(CH3)2、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから選択される。いくつかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−CN、−NH2、−OH、−NH(CH3)3、−N(CH3)2、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−S−アルキル、または、−S(=O)2アルキルである。いくつかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−CN,−NH2,−OH、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−OCH3,および−OCF3から選択される。いくつかの実施形態において、置換される基は、前の基の1つまたは2つで置換される。いくつかの実施形態において、置換される基は、前の基の1つで置換される。いくつかの実施形態において、脂肪族炭素原子芳香族炭素原子を除く、非環式または環式の、飽和または不飽和の炭素原子)上の随意の置換基は、オキソ(=O)を含む。

0101

用語「保護されたアミン」は、アミンの反応性を修飾する、除去可能な保護基を備えるアミンを、合成手順中の望ましくない反応に対する、および後に除去されるように、指す。アミン保護基の例は、限定されないが、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、(9−フルオレニルカルボニルカルボニル(Fmoc)、トリフェニルメチル(TR)、およびカルボベンジルオキシカルボニル(Cbz)を含む。例えば、ピリミジン環系を本発明にしたがって6−アミノ部分で保護し活性化するために、ビス−BOC、またはビス−FMOC、CBZ、alloc、Teoc、メチル/エチル‐オキシカルボニル、ビス−アセチル、またはN−スクシニルまたはN−フタロイルモノ−N保護された(mono−N protected)アナログに加えて使用され得る。

0102

<実施例1Antrodia camphorataからの典型的なシクロヘキセノン化合物の調製>
Antrodia camphorataからの100グラム菌糸体子実体、またはその両方の混合物を、フラスコに入れた。適切な量の水とアルコール(70−100%のアルコール溶液)をフラスコに加え、少なくとも1時間20−25°Cで撹拌した。その溶液フィルタを介してろ過し、0.45μmの膜と濾液を抽出物として集めた。

0103

Antrodia camphorataの濾液を高速液体クロマトグラフィーHPLC分析にかけた。分離はRP18カラム上で行い、移動相はメタノール(A)および0.3%酢酸(B)からなり、1ml/分の流速で、勾配条件は95%−20%Bで0−10分、20%−10%Bで10−20分、10%−10%Bで20−35分、10%−95%Bで35−40分であった。カラム流出物紫外可視検出器モニタリングした。

0104

25乃至30分で採取された画分を集めて濃縮し、浅黄色の色の液体生成物である、4−ヒドロキシ−2,3−ジメトキシ−6−メチル−5−(3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエニルシクロヘキサ−2−エノン(化合物1)を得た。化合物1を分析すると、融点が48〜52℃で分子量が390のC24H38O4の分子式を示した。NMRスペクトルは、1H−NMR( CDCl3)δ(ppm)=1.51、1.67、1.71、1.75、1.94、2.03、2.07、2.22、2.25、3.68、4.05、5.07、および、5.14; 13C−NMR( CDCl3)δ(ppm)=12.31、16.1、16.12、17.67、25.67、26.44、26.74、27.00、39.71、39.81、40.27、43.34、59.22、60.59、120.97、123.84、124.30、131.32、135.35、135.92、138.05、160.45、および、197.12を示した。

0105

0106

化合物1:4−ヒドロキシ−2,3−ジメトキシ−6−メチル−5−(3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエニル)シクロヘキサ−2−エノン
化合物1の代謝物である化合物27を、動物実験において化合物1を与えられたラット尿サンプルから得た。化合物27は分子量が312(C16H24O6)の4−ヒドロキシ−2,3−ジメトキシ−6−メチル−5−(3−メチル−2−ヘキセノン酸)シクロヘキサ−2−エノンであることと決定された。2,3−ジメトキシ−5−メチル−6−((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(分子量386.52、C24H34O4)であることが決定された化合物25を精製プロセスから得た。

0107

化合物26、4−ヒドロキシ−2−メトキシ−6−メチル−5−((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエニル)シクロヘキサ−2−エノンをまた、精製プロセスにより分子量350.53(C23H36O3)で調製した。
化合物28もまた調製した。

0108

0109

1H (500MHz; CD3OD) δ 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.58 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.77−1.83 (1H, m), 1.93−2.20 (2H, m), 2.00−2.20 (7H, m), 2.23−2.31 (1H, m), 2.63−2.71 (1H, m), 3.59 (3H, s), 4.64 (1H, dd, J = 5.5 および 3.7 Hz), 5.07−5.12 (2H, m), 5.21 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.91 (1H, d, J = 5.7 Hz); 13C (125 MHz; CD3OD) δ 13.1, 16.2, 17.8, 17.8, 25.9, 27.4, 27.8, 28.2, 40.9, 43.4, 47.5, 48.5, 49.8, 55.3, 65.0, 116.6, 123.3, 125.3, 125.4, 132.1, 136.0, 138.1, 152.0, 198.7.

0110

0111

[α]24D 66.9 (c 0.69, MeOH); 1H (600MHz; CD3OD) δ 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.65−1.70 (1H, m), 1.67 (3H, s), 2.24 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.43 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.44−2.50 (m, 1H), 3.57 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.29 (1H, t, J = 7.1 Hz); 13C (150 MHz; CD3OD) δ 12.8, 16.2, 28.1, 33.8, 35.8, 41.4, 45.6, 58.6, 60.7, 66.8, 123.4, 137.1, 137.2, 164.9, 177.3, 199.4.

0112

0113

EI−MS, m/z 486 [M+Na]+; 1H (600MHz; CD3OD) δ 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.60 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.93−2.00 (2H, m), 2.00−2.04 (1H, m), 2.05−2.08 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.13−2.20 (2H, m), 2.20−2.25 (m, 1H), 2.26−2.31 (2H, m), 2.40 (1H, dd, J = 13.8 Hz および 7.0 Hz), 2.50−2.56 (1H, m), 2.73−2.80 (1H, m), 3.63 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.69−4.74 (1H, m), 5.17 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.31 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.1 Hz); 13C (150 MHz; CD3OD) δ 13.1, 16.0, 16.2, 16.5, 20.9, 27.1, 28.0, 35.0, 35.6, 40.5, 42.5, 44.2, 45.9, 60.3, 61.1, 70.4, 78.8, 122.5, 129.2, 131.7, 138.3, 138.7, 160.5, 171.4, 182.7, 199.0.

0114

<実施例2:典型的なシクロヘキセノンコアの調製>

0115

0116

化合物33(Ra=H)を、化合物32から既知の方法(J.Org.Chem.2004,69,8789−8795)により調製した。典型的な中間体34A(Ra=H)を、以下の工程により調製した。他の例示的なコア中間体(34b−d、Ra= CH3、OMe、OBn等)を適宜に調製できる。

0117

<工程1:[(1R、2R、3R、4S)−3−メチル−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル]メチル4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の調製>

0118

0119

氷浴でのCH2Cl2(210mL)中の化合物21の溶液(8.3g,59mmol)に、Et3N(21.0mL,148mmol)、4−DMAP(1.0g,8.9mmol)およびTsCl(16.9g,88.8mmol)を加えた。混合物を室温まで温め、16時間撹拌し、H2O(100mLx3)およびブライン(100mL)で洗浄した。その後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物シリカゲル(EtOAc:ヘキサン,1:3,Rf0.46)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として14.8グラム(50.2mmol,85%)を得た。EI−MS, m/z 317 [M+ Na]+; [α]24D −14.8 (c 2.34, CHCl3); 1H (600MHz; CDCl3) δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.83−1.90 (1H, m), 1.91−1.97 (1H, m), 2.51 (3H, s), 4.02 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 9.5 および 5.4 Hz), 4.49 (1H, s), 4.75 (1H, s), 6.32 (1H, dd, J = 5.8 Hz および 1.6 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 5.8 および 1.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.2 Hz); 13C (150 MHz; CDCl3) δ 14.1, 21.4, 33.6, 39.2, 71.0, 80.0, 84.5, 127.6, 129.7, 132.6, 134.4, 135.9, 144.7.

0120

<工程2:2−[(1R、2S、3R、4S)−3−メチル−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル]アセトニトリルの調製>

0121

0122

氷浴でのCH2Cl2(210mL)中の化合物21の溶液(8.3g,59mmol)に、Et3N(21.0mL,148mmol)、4−DMAP(1.0g,8.9mmol)およびTsCl(16.9g,88.8mmol)を加えた。混合物を室温まで温め、16時間撹拌し、H2O(100mLx3)およびブライン(100mL)で洗浄した。その後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン,1:3,Rf0.46)により精製して、無色の油状物として14.8グラム(50.2 mmol, 85%)を得た。EI−MS, m/z 317 [M+ Na]+; [α]24D −14.8 (c 2.34, CHCl3); 1H (600MHz; CDCl3) δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.83−1.90 (1H, m), 1.91−1.97 (1H, m), 2.51 (3H, s), 4.02 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 9.5 および 5.4 Hz), 4.49 (1H, s), 4.75 (1H, s), 6.32 (1H, dd, J = 5.8 Hz および 1.6 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 5.8 および 1.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.2 Hz); 13C (150 MHz; CDCl3) δ 14.1, 21.4, 33.6, 39.2, 71.0, 80.0, 84.5, 127.6, 129.7, 132.6, 134.4, 135.9, 144.7.

0123

<工程3:2−[(1R、2S、3R、4S)−3−メチル−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル]酢酸の調製>

0124

0125

工程において調製したニトリル(6.7g,45mmol)を、1N水酸化カリウム溶液(480mL,480mmol)中で4時間加熱還流した。4時間後、混合物を濃縮した。残留物を氷浴で冷却し、濃縮されたHCL(水溶液)でpH1まで酸性化し、EtOAc(300mLx3)で抽出した。混ぜ合わせた有機分画をNa2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、酸(7.4g,44mmol,98%)を産出した。TLCRf 0.63 (EtOAcヘキサン, 2:1);EI−MS, m/z 191 [M+ Na]+; [α]24D −7.03 (c 1.95, CHCl3); 1H (600MHz; CDCl3) δ 1.00 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.77−1.84 (1H, m), 1.98−2.04 (1H, m), 2.39 (1H, dd, J = 16.9 および 10.0 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 16.9 および 5.4 Hz), 4.45 (1H, s), 4.65 (1H, s), 6.31 (2H, s); 13C (150 MHz; CDCl3) δ 15.3, 33.5, 34.0, 35.9, 82.8, 84.8, 135.1, 135.6, 179.2.

0126

工程4:(3aS,4R,7aR)−4−メチル−2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロ−1−ベンゾフラン−2,5−ジオンの調製

0127

トルエン(20mL)中の、工程3から得た酸(500mg,2.97mmol)およびp−TSA(57mg,0.30mmol)の溶液を、3時間100℃で加熱した。3時間後、混合物を真空内で濃縮して、ヒドロキシルラクトンの化合物35a(450mg)を産出した。TLCRf 0.46(EtOAc:ヘキサン,2:1);EI−MS, m/z 191 [M+ Na]+;

0128

0129

CH2Cl2(15mL)中の粗製のヒドロキシラクトン35A(450 g)の攪拌溶液に、PDC(2.0g,5.4mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAc(30mL)で希釈して、濾過した。残留物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:1、TLCRf0.38)によって精製して、白色固形物として化合物34a294mg(1.77mmol,60%,2steps)を、294mg(1.77mmol、60%、2工程)を得た。EI−MS, m/z 189 [M+ Na]+; [α]24D −269.3 (c 2.03, CHCl3); 1H (600MHz; CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.17 (1H, dd, J = 17.4 および 12.7 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 17.4 および 8.5 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 6.7 および 5.5 Hz), 3.26−3.35 (1H, m), 5.32 (1H, dt, J = 7.2 および 1.9 Hz), 6.18 (1H, dd, J = 10.3 および 1.3 Hz), 6.68 (1H, dt, J = 10.3 および 1.9 Hz); 13C (150 MHz; CDCl3) δ 12.9, 29.6, 41.1, 75.2, 131.1, 141.1, 174.4, 197.7.

0130

<実施例3:ラクトン35aからの典型的な化合物36aの調製>

0131

0132

化合物36aを、以下の工程のもとで化合物35aから調製した。ヒドロキシル基を、まず、t−ブチルジフェニルシリルクロリド(TBDPS−CL)(強塩基性条件に対して不活性な、他の非限定の典型的な適切なヒドロキシル保護基でも同様に使用され得る、例えば、MOM、MEMTHP保護基など)で保護する。次に、得られた化合物を、まずDIBAL−Hにより還元し、その後、塩基性条件(n−BuLi)下でPh3PCH(CH3)(CH3)Iと反応させ(Wittig反応)、中間体A1を産出した。中間体A1のヒドロキシル基を、アセタート(条件:Ac2O、ピリジン)で保護し、その後、シリル保護基TBDPSをn−Bu4NFによって除去する。その後、のヒドロキシル基はPDCで酸化して、化合物B1を産出した。アセタート基の脱保護により、化合物36aを産出した。一連の化合物36も同様に調製され得る。

0133

0134

1H (600MHz; CD3Cl) δ 0.77 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.07 (9H, s), 1.65 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.84−1.90 (1H, m), 2.02−2.10 (1H, m), 2.21−2.28 (2H, m), 3.93 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.18 (1H, br), 5.20−5.25 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 9.9 Hz および 4.5 Hz), 5.85 (1H, dd, J = 9.9 Hz and 4.0 Hz), 7.37−7.41 (4H, m), 7.42−7.46 (2H, m), 7.66−7.70 (4H, m).

0135

<実施例4:化合物36からの典型的な化合物37aおよび37bの調製>

0136

0137

所望の化合物37a及び37bを、水溶液中の濃縮したHCLにより、R2X(Xが、ハロゲンまたはトシレートなどの脱離基である)と反応させることによって調製した。

0138

以下の化合物を適宜に調製した。
化合物31:3−(ベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−2−メトキシ−6−メチル−5−[(2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル]シクロヘキサ−2−エン−1−オン

0139

0140

MeOH50mL中の(4S,5S,6S)−4−ヒドロキシ−2,3−ジメトキシ−6−メチル−5−[(2E,6E)−3,7,11−トリメチルド(trimethyldo)−デカ−2,6,10−トリエン−1−イル]シクロヘキサ−2−エン−1−オン(10.0g,25.6mmol)に、0℃まで冷却され、濃縮したHCL(水溶液)(22.5mL,270mmol)を加えた。反応物を、30分間室温で撹拌した。30分後、混合物を真空内で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和で洗浄した。Na2
SO4で乾燥したNaHCO3(50mLX3)およびブライン(50mL)を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:5、TLCRf0.26)によって濾過して、生成物3.0g(6.4mmol,25%)を得た。EI−MS, m/z 489 [M+ Na]+ ; [α]24D +18.6 (c 2.19, CHCl3); 1H (500MHz; CDCl3) δ 1.16 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.59 (6H, s), 1.64 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.73−1.75 (1H, m), 1.94−2.00 (2H, m), 2.00−2.09 (7H, m), 2.21−2.24 (2H, m), 2.52−2.56 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.35 (1H, t, J = 3.6 Hz), 5.05−5.10 (2H, m), 5.12 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.28 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.44 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.34−7.39 (5H, m); 13C (125 MHz; CDCl3) δ 12.4, 16.0, 16.1, 17.7, 25.7, 26.5, 26.7, 26.9, 39.7, 39.8, 40.4, 43.4, 60.4, 68.1, 73.4, 121.0, 123.9, 124.3, 127.8, 128.4, 128.6, 131.2, 135.2, 136.3, 136.8, 137.9, 159.8, 197.3.

0141

化合物30:2−(ベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−メチル−5−[(2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル]シクロヘキサ−2−エン−1−オン

0142

0143

6.1 g (13 mmol, 50 %);TLCRf 0.26 (EtOAc:ヘキサン, 1:5);EI−MS, m/z 489 [M+ Na]+; [α]24D −8.04 (c 2.04, CHCl3); 1H (600MHz; CDCl3) δ 1.28 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.49 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.65 (s, 3H), 1.67−1.77 (m, 1H), 1.90−1.99 (2H, m), 1.94−1.99 (2H, m), 1.99−2.05 (4H, m), 2.05−2.10 (1H, m), 2.21−2.23 (1H, m), 2.61−2.65 (1H, m), 3.57 (1H, br), 3.67 (3H, s), 4.97−5.00 (1H, m), 5.03−5.06 (2H, m), 5.19 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.46 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.32−7.36 (5H, m); 13C (150 MHz; CDCl3) δ 15.9, 16.0, 17.6, 17.7, 24.0, 25.6, 26.4, 26.7, 35.4, 39.6, 39.7, 44.9, 60.5, 70.8, 73.4, 121.8, 123.9, 124.3, 127.7, 128.4, 128.6, 131.2, 133.7, 135.1, 136.5, 137.9, 165.7, 195.1.

0144

化合物29:2,3−ジメトキシ−5−メチル−4−オキソ−6−[(2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル]シクロヘキサ−2−エン−1−イル アセタート

0145

0146

ピリジン5mL中の(4S,5S,6S)−4−ヒドロキシ−2,3−ジメトキシ−6−メチル−5−[(2E,6E)−3,7,11−トリメチルド(trimethyldo)−デカ−2,6,10−トリエン−1−イル]シクロヘキサ−2−エン−1−オン(500mg,1.38mmol)に、0℃まで冷却され、無水酢酸(300μL,3.19mmol)を加えた。反応物を、4時間室温で撹拌した。4時間後、混合物をEtOAc(20 mL)で希釈し、飽和した1NのHCl(水溶液)(10mLx2)で洗浄した。Na2SO4で乾燥したNaHCO3(10mLX2)、ブライン(20mL)を濾過し、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc:1:3,TLCRf 0.56)によって精製して、生成物404 mg (0.934 mmol, 68%)を得た。EI−MS, m/z 433 [M+H]+; 1H (500MHz; CDCl3) δ 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.56 (3H, s), 1.59 (6 H, s), 1.66 (3H, s), 1.83−1.90 (1H, m), 1.92−2.10 (10H, m), 2.08 (3H, s), 2.20−2.38 (1H, m), 2.48−2.56 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.06−5.13 (3H, m), 5.74 (1H, d, J = 3.2 Hz).

0147

<実施例5:エノラート反応を介した典型的な化合物1の調製>

0148

0149

2,3−ジメトキシ−5−メチルシクロヘキサ−2−エン−1,4−ジオンから化合物38を調製する。反応フラスコにおいて、低温で、化合物38をTHF中のLDAの溶液にゆっくり加える。エノラートの形成後、内部のガスの条件下で、化合物39を反応混合物にゆっくり加える。低温にて、反応を水でクエンチし、精製して化合物40を産出した。アセトン中のCuCl2、CuOなどの適切な試薬による化合物40の脱保護は、化合物1を産出する。

0150

<実施例6:典型的なシクロヘキセノン化合物25−31の化合物1に対する細胞毒性効果の決定>

0151

細胞生存率を、細胞計測キット−8(CCK−8, Enzo Life Sciences, Farmingdale, NY)を用いて測定した。このアッセイにおいて、細胞中脱水素酵素によってWST−8を還元して、培地中に可溶性の黄色の生成物(ホルマザン)を生成した。生じたホルマザンの量は生細胞の数に正比例する。処理の後、CCK−8溶液をそれぞれのウェルに加え、4時間インキュベートした。450nmの吸光度波長分光光度計により、ホルマザンの濃度を測定した。細胞の生存率を、対応する対照の割合として示した。

0152

化合物1の細胞毒性効果がRas変異の存在と相関するかどうか決定するために、野生型Ras(H838、Hep3B細胞、およびK562)または変異型Ras(A549、HepG2、およびTHP−1)を備えた、ヒト肺癌(A549およびH838)、肝臓癌(HepG2およびHep3B)、および白血病(K562およびTHP−1)に由来する細胞株を用いた。化合物1の処理の48時間後に細胞の生存率を測定した。増加の順番での細胞株およびそれらのIC50は、THP−1 (2.22 μM) < A549 (3.24 μM) < H838 (3.32 μM) < Hep3B (3.74 μM) < K562 (5.12 μM) < HepG2 (6.42 μM) であった(表1を参照)。

0153

次に、化合物1のアナログ(化合物29、30及び31)、代謝産物(化合物27)、および糸状の(filamentous)A. camphorataから単離された誘導体(化合物25、26、28)についてのIC 50値を、H838細胞において決定した。結果は、化合物1の2'−ヒドロキシ基およびファルネシル基がその細胞毒性効果について重要であることを示した。さらに、化合物31は化合物1よりさらに細胞毒性を有していた。(表1)

0154

実施例

0155

本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され記載されているが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないことが当業者には明らかであろう。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者に想到されるであろう。当然のことながら、本明細書に記載される発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実行するために用いられてもよい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、これらの請求項とその同等物の範囲内の方法および構造がそれによって包含されるものであるということが意図されている。

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