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技術 細菌感染を処置するためのマンノース誘導体

出願人 バーテックスファーマシューティカルズインコーポレイテッド
発明者 ディートリヒ,イーブリンポワッソン,カールガラント,ミシェルレサー,ステファニーリウ,ビンカンダス,サンジョイクマールラムトフル,イーマンレディー,スムクンタジャガデースワルマーテル,ジュリアンヴァレ,フレデリックルベスク,ジャン−フランソワ
出願日 2014年3月12日 (4年10ヶ月経過) 出願番号 2016-501525
公開日 2016年4月28日 (2年8ヶ月経過) 公開番号 2016-512538
状態 特許登録済
技術分野 糖類化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 大パッド Mモード 各方程式 原子価電子 熱シフト 窒素反応性 細菌群集 臭化第二水銀
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年4月28日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、細菌感染症処置または防止に有用な化合物に関する。これらの化合物は、式(I)を有する。本発明はまた、本明細書に記載の化合物を作製するプロセスを提供する。さらに本発明は、本明細書に記載の化合物、および薬学的に許容される担体アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明はまた、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を投与することを含む、対象の細菌感染症を処置または防止する方法を提供する。

概要

背景

炎症性腸疾患(IBD)は、複雑な慢性炎症性障害であり、より一般的なその形態が、潰瘍性大腸炎(UC)およびクローン病(CD)である。IBDは、遺伝的素因、環境誘発因子胃腸管微生物叢の腸内毒素症および不適切炎症応答組合せから生じる多因子疾患である(Manら、2011年、Nat Rev Gastroenterol Hepatol、Mar、8巻(3号):152〜68頁)。

糞便および粘膜に関連する細菌群集に関するいくつかの研究によって、クローン病(CD)を有する患者の微生物叢は、健康な対照ならびに潰瘍性大腸炎(UC)を有する患者の微生物叢とは異なることが示されている。記録された変化は、必ずしも一貫しているとは限らないが、CD患者では、Escherichia coliの数が一般に増大し、Firmicutesの方が少ない(Petersonら、2008年、Cell Host Microbe、3巻:17〜27頁;Frankら、2007年、Proc.Natl.Acad.Sci.、104巻:13780〜13785頁)。これらの変化が、炎症の原因因子であるか、または結果であるかについては、議論の余地がある。現在まで、いくつかの病原体原因物質として提唱されてきた。特に、付着性侵襲性E.coli(AIEC)は、いくつかの国(英国、フランスおよび米国)において、対照よりもCD患者において蔓延すると記録されている(Darfeuille-Michaudら、2004年、Gastroenterology、127巻:412〜421頁;Martinez-Medinaら、2009年、Inflamm Bowel Dis.、15巻:872〜882頁)。AIEC株は、健康な対象の約5%と比較して、CD患者の約35%の回腸病変から単離されている。AIECの特徴の1つは、上皮細胞に付着し侵入するそれらの能力である。宿主組織表面上の確定されたグリコシル化受容体への、細菌細胞表面上に発現したアドヘシンの結合は、病変形成における初期の非常に重要なステップであるとみなされることが、様々なモデルから知られており、1型線毛と、FimHの公知の宿主受容体であるCEACAM6との間の相互作用を妨害するなどの治療への新しい道が開かれている(Barnichら、2007年、J. Clin. Invest.、117巻:1566〜1574頁;Carvalhoら、2009年、JEM、206巻、10番、2179〜2189頁)。したがって、上皮細胞におけるAIECの付着および結果的に細胞内複製の阻害は、粘膜の炎症および上皮性関門破壊に至る粘膜下感染症確立を防止することができる。
また近年、FimHアンタゴニストが、尿路感染症処置に潜在的に有効であることが実証されている(J. Med. Chem.2010年、53巻、8627〜8641頁)。

概要

本発明は、細菌感染症の処置または防止に有用な化合物に関する。これらの化合物は、式(I)を有する。本発明はまた、本明細書に記載の化合物を作製するプロセスを提供する。さらに本発明は、本明細書に記載の化合物、および薬学的に許容される担体アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明はまた、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を投与することを含む、対象の細菌感染症を処置または防止する方法を提供する。

目的

本発明は、尿路感染症(UTI)および炎症性腸疾患(IBD)などの細菌感染症の処置または防止に有用な化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式Iの化合物[式中、各MおよびM2は、独立に、であり、またはMは、環Aと一緒になって、以下に示されるスピロ縮合三環式環を形成し、またはM2は、環A2と一緒になって、以下に示されるスピロ縮合三環式環を形成し、Y1は、−O−、−O(C1〜C4脂肪族)−、−O(ハロC1〜C4脂肪族)−、−S−、−S(C1〜C4脂肪族)−、−S(O)p−、−S(O)p(C1〜C4脂肪族)−、または−(C1〜C6)脂肪族であり、Y2は、−O(C1〜C4脂肪族)−、−O(ハロC1〜C4脂肪族)−、−S(C1〜C4脂肪族)−、−SO2(C1〜C4脂肪族)−、または−(C1〜C6)脂肪族であり、Y3は、−O−、−O(C1〜C4脂肪族)−、−O(ハロC1〜C4脂肪族)−、−S−、−S(C1〜C4脂肪族)−、−S(O)p−、−S(O)p(C1〜C4脂肪族)−、または−(C1〜C6)脂肪族であり、各Z2、Z3、Z4、およびZ6は、独立に、OHまたはFであり、ただし、Z2、Z3、Z4、およびZ6の少なくとも1つは、Fであり、X1は、−U1−V1であり、X1は、1〜4個のハロにより任意選択置換されており、U1は、−(CH2)q−または−C(O)−であり、V1は、C1〜C10脂肪族であり、4つまでのメチレン単位は、−O−、−NR2−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、X2は、H、C1〜C10脂肪族、−U2−V2、または−U2−V2−Qであり、U2は、−(CH2)q−または−C(O)−であり、V2は、C1〜C10脂肪族であり、4つまでのメチレン単位は、−O−、−NR2−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、Qは、酸素窒素または硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、X2は、1〜4個のハロ、CN、NO2、またはC1〜C10脂肪族により任意選択で置換されており、該C1〜C10脂肪族の3つまでのメチレン単位は、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、または−S(O)−、または−S(O)2−により任意選択で置き換えられていてもよく、各X3、X4、X5、およびX6は、独立に、HまたはC1〜3アルキルであり、ただし、X2、X3、X4、X5、およびX6のうちの1つだけは、Hではなく、環Aは、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、環A2は、任意選択で存在しないか、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、Zは、−CH=CH−、−C≡C−、または環Bであり、環Bは、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、各JA、JA2、およびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、オキソ、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、(C3〜8シクロアルキル)−(C1〜C6アルキル)−、(3〜8員ヘテロシクリル)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、該C1〜C12脂肪族の4つまでのメチレン単位または該C1〜C6アルキルの3つまでのメチレン単位は、−NR、−O、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JA、JA2、およびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、NO2、またはC1〜C10脂肪族により任意選択で置換されており、該C1〜C10脂肪族の3つまでのメチレン単位は、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、または−S(O)−、または−S(O)2−により任意選択で置き換えられていてもよく、RおよびR2は、それぞれ独立に、H、C1〜C6脂肪族、またはC3〜6シクロアルキルであり、各m、n、およびuは、独立に、0、1、2、3、または4であり、各tおよびrは、独立に、0または1であり、各pおよびqは、独立に、1または2である]または薬学的に許容されるその塩。

請求項2

前記化合物は、以下のうちの1つではない、請求項1に記載の化合物。

請求項3

環A2が、存在せず、rおよびqが、0であり、tが、1であり、Zが、式Iaに示されている環Bである、請求項1または請求項2に記載の化合物。

請求項4

環Bが、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物。

請求項5

式IIで表される、請求項4に記載の化合物。

請求項6

JAが、ハロ、ハロC1〜4脂肪族、C1〜4脂肪族、−O(C1〜4脂肪族)であり、JBが、NO2、C(O)N(R)2、C(O)OR、またはCONH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−NH2である、請求項5に記載の化合物。

請求項7

Mが、である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

Y2が、−O−である、請求項7に記載の化合物。

請求項9

X1が、C1〜3アルキルである、請求項7または請求項8に記載の化合物。

請求項10

X1が、メチルである、請求項9に記載の化合物。

請求項11

式A[式中、Y1は、−O−、−O(C1〜C4アルキル)−、−S−、−S(C1〜C4アルキル)−、−S(O)p−、−SOp(C1〜C4アルキル)−、または−(C1〜C6)脂肪族であり、X2は、H、C1〜C10脂肪族、−U2−V2、または−U2−V2−Qであり、U2は、−(CH2)q−または−C(O)−であり、V2は、C1〜C10脂肪族であり、4つまでのメチレン単位は、−O−、−NR2−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、Qは、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、X2は、1〜4個のハロ、CN、NO2、またはC1〜C10脂肪族により任意選択で置換されており、前記C1〜C10脂肪族の3つまでのメチレン単位は、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、または−S(O)−、または−S(O)2−により任意選択で置き換えられていてもよく、R2は、H、C1〜C6脂肪族、またはC3〜6シクロアルキルであり、各X3、X4、およびX6は、独立に、HまたはC1〜3アルキルであり、X5は、Hであり、ただし、X2、X3、X4、およびX6のうちの1つだけは、Hではなく、環Aは、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、環Aは、任意選択で環Bに結合しており、環Bは、存在しないか、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、各JAおよびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、前記C1〜C10脂肪族の4つまでのメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JAおよびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、またはNO2により任意選択で置換されており、Rは、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、各mおよびnは、独立に、0、1、2、3、または4であり、各pおよびqは、独立に、1または2である]によって表される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

Y1が、−O−である、請求項11に記載の化合物。

請求項13

X2が、H、C1〜C10脂肪族、または−CH2−(C1〜5脂肪族)−Qであり、Qが、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、前記脂肪族基の3つまでのメチレン単位が、O、NH、N(C1〜4アルキル)、S、CO、SO、またはSO2により任意選択で置き換えられている、請求項11または請求項12に記載の化合物。

請求項14

X2が、H、C1〜C10脂肪族、−U2−V2、または−U2−V2−Qであり、U2が、−(CH2)q−または−C(O)−であり、V2が、C1〜C10脂肪族であり、4つまでのメチレン単位が、−O−、−NR2−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、Qが、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、X2が、1〜4個のハロ、CN、NO2、またはC1〜C10脂肪族により任意選択で置換されており、前記C1〜C10脂肪族の3つまでのメチレン単位が、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、または−S(O)−、または−S(O)2−により任意選択で置き換えられていてもよく、各R3およびR5が、独立に、H、C1〜3アルキル、または−(C1〜3アルキル)−(フェニル)である、請求項11または請求項12に記載の化合物。

請求項15

X2が、H、C1〜6アルキルまたは−(CH2)qOR3である、請求項14に記載の化合物。

請求項16

X2が、メチル、CH2OH、CH2N3、CH2NH2、CH2OCH2CH2OCH2Ph、CH2OCH2CH2OH、CH2NHC(O)CH3、またはCH2OCH2Phである、請求項14に記載の化合物。

請求項17

X2が、メチル、CH2OH、またはCH2OCH2Phである、請求項16に記載の化合物。

請求項18

X2が、メチルである、請求項17に記載の化合物。

請求項19

X6が、C1〜4アルキルである、請求項11から15のいずれか一項に記載の化合物。

請求項20

X6が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項19に記載の化合物。

請求項21

X3が、メチルである、請求項11から15のいずれか一項に記載の化合物。

請求項22

JAおよびJBが、それぞれ独立に、ハロ、CN、C1〜10脂肪族、C(O)(C3〜6シクロアルキル)、またはC(O)(O、NH、N(C1〜4アルキル)またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員ヘテロシクリル)であり、前記C1〜10脂肪族基の3つまでのメチレン単位が、O、NH、N(C1〜4アルキル)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2により任意選択で置き換えられており、各JAおよびJBが、独立に、1〜3個のハロにより任意選択で置換されている、請求項11から21のいずれか一項に記載の化合物。

請求項23

JAが、クロロ、フルオロ、CN、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、またはOCF3である、請求項22に記載の化合物。

請求項24

JBが、ハロ、CN、OCH3、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、NO2、C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)NH(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2NH2、C(O)NH(CH2)2OCH3、C(O)NH(シクロプロピル)、C(O)NH(CH2)2(4−メチルピペラジニル)、C(O)NHCH(CH2OH)CH(OH)CH3、C(O)NHC(CH2OH)3、C(O)NHC(CH2OH)2CH3、C(O)NHCH(CH2OH)2、C(O)NH(CH2)2(モルホリニル)、C(O)NHCH2(テトラヒドロピラニル)、C(O)NH(テトラヒドロピラニル)、C(O)NHCH2(4−BOCピペリジニル)、C(O)NH(CH2)2N(CH3)2、C(O)(4−メチルピペラジニル)、C(O)NHCH(CH2OH)COOH、C(O)ピロリジニル、N(CH2CH2OH)C(CH2OH)3、C(O)NHCH(CH2OH)CH(OH)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NC(CH3)3、O(テトラヒドロピラニル)であり、前記テトラヒドロピラニルが、C1〜4アルキル、フルオロ、OH、またはCH2OHにより任意選択で置換されている、請求項22に記載の化合物。

請求項25

式Bによって表される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物[式中、Y2は、−O(C1〜C4アルキル)−、−S(C1〜C4アルキル)−、−S(O)−、−SO2(C1〜C4アルキル)−、または−(C1〜C6)アルキルであり、X1は、−U1−V1であり、X1は、1〜4個のハロにより任意選択で置換されており、U1は、−(CH2)q−または−C(O)−であり、V1は、C1〜C10脂肪族であり、4つまでのメチレン単位は、−O−、−NR2−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、環Aは、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、環Aは、任意選択で環Bに結合しており、環Bは、存在しないか、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、各JAおよびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、前記C1〜C10脂肪族の4つまでのメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JAおよびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、またはNO2により任意選択で置換されており、Rは、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、各mおよびnは、独立に、0、1、2、3、または4であり、各pおよびqは、独立に、1または2である]。

請求項26

X1が、C1〜6アルキルまたは−U1−V1であり、U2が、−(CH2)q−であり、V2が、−OR3−、−OC(O)N(R2)2−、−N(R2)2、−N(R2)C(O)R3、−NHC(O)OR5、−NHC(O)NHR2、−NHSO2R3、−NHSO2NHR2、−C(O)OR3、C(O)N(R2)2、−SO2R3、−S(O)R3、−SO2NHR3、−SR3、−P(O)(OR3)2、−OP(O)(OR3)2であり、またはU2が、C(O)であり、V2が、−OR3もしくはN(R2)2であり、Rが、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、R2が、H、C1〜C6脂肪族、またはC3〜6シクロアルキルであり、R3が、H、C1〜3アルキル、または−(C1〜3アルキル)−(フェニル)である、請求項25に記載の化合物。

請求項27

X1が、C1〜6アルキルである、請求項26に記載の化合物。

請求項28

X1が、メチルである、請求項26に記載の化合物。

請求項29

Y2が、−O(C1〜C4アルキル)−であり、環Aが、フェニルであり、環Bが、存在せず、JAが、C(O)NH(C1〜4アルキル)である、請求項27または28に記載の化合物。

請求項30

式C[各Z1、Z2、Z3、およびZ4は、独立に、HまたはFであり、ただし、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうちの少なくとも1つは、Fであり、Y3は、−O−、−O(C1〜C4アルキル)−、−S−、−S(C1〜C4アルキル)−、−S(O)p−、−SOp(C1〜C4アルキル)−、または−(C1〜C6)アルキルであり、環Aは、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、環Aは、任意選択で環Bに結合しており、環Bは、存在しないか、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、各JAおよびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、前記C1〜C10脂肪族の4つまでのメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JAおよびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、またはNO2により任意選択で置換されており、Rは、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、各mおよびnは、独立に、0、1、2、3、または4であり、pは、1または2である]によって表される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項31

Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち1つだけが、Fであり、その他の3つが、Hである、請求項30に記載の化合物。

請求項32

Z1が、Fである、請求項30または31に記載の化合物。

請求項33

Z2が、Fである、請求項30または31に記載の化合物。

請求項34

Z3が、Fである、請求項30または31に記載の化合物。

請求項35

Z4が、Fである、請求項30または31に記載の化合物。

請求項36

Y3が、−O−である、請求項30から35のいずれか一項に記載の化合物。

請求項37

環Aが、フェニルである、請求項30から36のいずれか一項に記載の化合物。

請求項38

JAが、ハロ、C1〜4脂肪族、または−O(C1〜4脂肪族)であり、前記C1〜4脂肪族または−O(C1〜4脂肪族)が、1〜4個のハロにより任意選択で置換されている、請求項37に記載の化合物。

請求項39

環Bが、5〜10員ヘテロアリールである、請求項37または請求項38に記載の化合物。

請求項40

式D[環Bは、存在しないか、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、各JAおよびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、前記C1〜C10脂肪族の4つまでのメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JAおよびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、またはNO2により任意選択で置換されており、Rは、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、各mおよびnは、独立に、0、1、2、3、または4である]によって表される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項41

環Bが、フェニルであり、JBが、C(O)NHCH3、OCH3、またはNO2である、請求項40に記載の化合物。

請求項42

式IIIによって表される、請求項1または請求項2に記載の化合物。

請求項43

Mが、である、請求項42に記載の化合物。

請求項44

M2が、である、請求項43に記載の化合物。

請求項45

M2が、環A2と一緒になって、を形成する、請求項43に記載の化合物。

請求項46

Y1が、Oであり、X2が、メチルである、請求項44に記載の化合物。

請求項47

tが、1であり、Zが、フェニルまたはピリジルである、請求項42から46のいずれか一項に記載の化合物。

請求項48

tが、0である、請求項42から46のいずれか一項に記載の化合物。

請求項49

環Aおよび環A2が、フェニルである、請求項42から46のいずれか一項に記載の化合物。

請求項50

式Eによって表される、請求項1に記載の化合物。

請求項51

環Aおよび環A2が、フェニルである、請求項50に記載の化合物。

請求項52

X2が、メチルである、請求項50または51に記載の化合物。

請求項53

JAおよびJA2が、それぞれ独立に、CN、ハロ、C1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルの1つまでのメチレン単位が、O、S、NH、N(C1〜6アルキル)、C(O)、S(O)、またはS(O)2により任意選択で置き換えられており、前記C1〜6アルキルが1〜3個のハロで置換されている、請求項50から52のいずれか一項に記載の化合物。

請求項54

JAおよびJA2が、それぞれ独立に、CN、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、OCH3、またはOCF3である、請求項53に記載の化合物。

請求項55

式Fによって表される、請求項1に記載の化合物。

請求項56

環Aおよび環A2が、フェニルである、請求項55に記載の化合物。

請求項57

環Bが、C3〜6シクロアルキル、フェニル、またはピリジルである、請求項56に記載の化合物。

請求項58

JAおよびJA2が、それぞれ独立に、CN、ハロ、C1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルの1つまでのメチレン単位が、O、S、NH、N(C1〜6アルキル)、C(O)、S(O)、またはS(O)2により任意選択で置き換えられており、前記C1〜6アルキルが1〜3個のハロで置換されている、請求項55から57のいずれか一項に記載の化合物。

請求項59

JAおよびJA2が、それぞれ独立に、メチルであり、mが、1であり、uが、1である、請求項58に記載の化合物。

請求項60

JBが、メチルおよびにより任意選択で置換されているフェニルである、請求項55から59のいずれか一項に記載の化合物。

請求項61

式Gによって表される、請求項1に記載の化合物。

請求項62

X2が、メチルであり、環Aおよび環A2が、フェニルであり、JAおよびJBが、それぞれ独立に、メチルであり、mが、1であり、nが、1である、請求項61に記載の化合物。

請求項63

式Hによって表される、請求項1に記載の化合物。

請求項64

tが、1であり、Zが、フェニルまたはピリジルである、請求項63に記載の化合物。

請求項65

tが、0である、請求項63に記載の化合物。

請求項66

前記化合物は、以下のうちの1つから選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項67

請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体アジュバントまたはビヒクルを含む、組成物

請求項68

対象において細菌感染症処置または防止する方法であって、該対象に、有効量の請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項67に記載の組成物を投与することを含む、方法。

請求項69

前記細菌感染症が、尿路感染症または炎症性腸疾患である、請求項68に記載の方法。

請求項70

前記細菌感染症が、大腸炎である、請求項69に記載の方法。

請求項71

前記細菌感染症が、クローン病である、請求項69に記載の方法。

請求項72

対象において、FimHを阻害する方法であって、該対象に、有効量の請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項67に記載の組成物を投与することを含む、方法。

請求項73

対象において、e.coliの付着を阻害する方法であって、該対象に、有効量の請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項67に記載の組成物を投与することを含む、方法。

請求項74

対象において、1型線毛CEACAM6の相互作用を妨害する方法であって、該対象に、有効量の請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項67に記載の組成物を投与することを含む、方法。

技術分野

0001

関連出願に対する相互参照
本発明は、35 U.S.C. §119の下、2013年3月12日に出願された、その全体の内容が参考として本明細書において援用される、米国仮特許出願第61/777,398号の利益を主張する。

背景技術

0002

炎症性腸疾患(IBD)は、複雑な慢性炎症性障害であり、より一般的なその形態が、潰瘍性大腸炎(UC)およびクローン病(CD)である。IBDは、遺伝的素因、環境誘発因子胃腸管微生物叢の腸内毒素症および不適切炎症応答組合せから生じる多因子疾患である(Manら、2011年、Nat Rev Gastroenterol Hepatol、Mar、8巻(3号):152〜68頁)。

0003

糞便および粘膜に関連する細菌群集に関するいくつかの研究によって、クローン病(CD)を有する患者の微生物叢は、健康な対照ならびに潰瘍性大腸炎(UC)を有する患者の微生物叢とは異なることが示されている。記録された変化は、必ずしも一貫しているとは限らないが、CD患者では、Escherichia coliの数が一般に増大し、Firmicutesの方が少ない(Petersonら、2008年、Cell Host Microbe、3巻:17〜27頁;Frankら、2007年、Proc.Natl.Acad.Sci.、104巻:13780〜13785頁)。これらの変化が、炎症の原因因子であるか、または結果であるかについては、議論の余地がある。現在まで、いくつかの病原体原因物質として提唱されてきた。特に、付着性侵襲性E.coli(AIEC)は、いくつかの国(英国、フランスおよび米国)において、対照よりもCD患者において蔓延すると記録されている(Darfeuille-Michaudら、2004年、Gastroenterology、127巻:412〜421頁;Martinez-Medinaら、2009年、Inflamm Bowel Dis.、15巻:872〜882頁)。AIEC株は、健康な対象の約5%と比較して、CD患者の約35%の回腸病変から単離されている。AIECの特徴の1つは、上皮細胞に付着し侵入するそれらの能力である。宿主組織表面上の確定されたグリコシル化受容体への、細菌細胞表面上に発現したアドヘシンの結合は、病変形成における初期の非常に重要なステップであるとみなされることが、様々なモデルから知られており、1型線毛と、FimHの公知の宿主受容体であるCEACAM6との間の相互作用を妨害するなどの治療への新しい道が開かれている(Barnichら、2007年、J. Clin. Invest.、117巻:1566〜1574頁;Carvalhoら、2009年、JEM、206巻、10番、2179〜2189頁)。したがって、上皮細胞におけるAIECの付着および結果的に細胞内複製の阻害は、粘膜の炎症および上皮性関門破壊に至る粘膜下感染症確立を防止することができる。
また近年、FimHアンタゴニストが、尿路感染症処置に潜在的に有効であることが実証されている(J. Med. Chem.2010年、53巻、8627〜8641頁)。

先行技術

0004

Manら、2011年、Nat Rev Gastroenterol Hepatol、Mar、8巻(3号):152〜68頁
Petersonら、2008年、Cell Host Microbe、3巻:17〜27頁
Frankら、2007年、Proc.Natl.Acad.Sci.、104巻:13780〜13785頁
Darfeuille-Michaudら、2004年、Gastroenterology、127巻:412〜421頁
Martinez-Medinaら、2009年、Inflamm Bowel Dis.、15巻:872〜882頁
Barnichら、2007年、J. Clin. Invest.、117巻:1566〜1574頁
Carvalhoら、2009年、JEM、206巻、10番、2179〜2189頁
J. Med. Chem.2010年、53巻、8627〜8641頁

課題を解決するための手段

0005

本発明は、尿路感染症(UTI)および炎症性腸疾患(IBD)などの細菌感染症の処置または防止に有用な化合物を提供する。

0006

本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下の式Iaの構造によって表される。



式中、M、M2、環A、環A2、Z、JA、JB、m、r、t、およびuは、本明細書に記載の通りである。

0007

本発明の化合物は、修飾マンノース部分を有しており、この部分は、非修飾マンノース部分を有する化合物と比較して、予想外に安定性を増大する。

0008

本発明はまた、本明細書に記載の化合物を作製するプロセスを提供する。さらに本発明は、本明細書に記載の化合物、および薬学的に許容される担体アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明はまた、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を投与することを含む、対象の細菌感染症を処置または防止する方法を提供する。

実施例

0009

本発明は、尿路感染症(UTI)および炎症性腸疾患(IBD)などの細菌感染症の処置または防止に有用な化合物に関する。

0010

一実施形態では、本発明の化合物は、以下の式Iの構造



または薬学的に許容されるその塩によって表される[式中、
各MおよびM2は、独立に、



であり、またはMは、環Aと一緒になって、以下に示されるスピロ縮合三環式環を形成し、



またはM2は、環A2と一緒になって、以下に示されるスピロ縮合三環式環を形成し、



Y1は、−O−、−O(C1〜C4脂肪族)−、−O(ハロC1〜C4脂肪族)−、−S−、−S(C1〜C4脂肪族)−、−S(O)p−、−S(O)p(C1〜C4脂肪族)−、または−(C1〜C6)脂肪族であり、
Y2は、−O(C1〜C4脂肪族)−、−S(C1〜C4脂肪族)−、−SO2(C1〜C4脂肪族)−、または−(C1〜C6)脂肪族であり、
Y3は、−O−、−O(C1〜C4脂肪族)−、−O(ハロC1〜C4脂肪族)−、−S−、−S(C1〜C4脂肪族)−、−S(O)p−、−S(O)p(C1〜C4脂肪族)−、または−(C1〜C6)脂肪族であり、
各Z2、Z3、Z4、およびZ6は、独立に、OHまたはFであり、ただし、Z2、Z3、Z4、およびZ6の少なくとも1つは、Fであり、
X1は、−U1−V1であり、X1は、1〜4個のハロにより任意選択置換されており、
U1は、−(CH2)q−または−C(O)−であり、
V1は、C1〜C10脂肪族であり、4つまでのメチレン単位は、−O−、−NR2−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、
X2は、H、C1〜C10脂肪族、−U2−V2、または−U2−V2−Qであり、
U2は、−(CH2)q−または−C(O)−であり、
V2は、C1〜C10脂肪族であり、4つまでのメチレン単位は、−O−、−NR2−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、
Qは、酸素窒素または硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子(heteratoms)を有する、3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、
X2は、1〜4個のハロ、CN、NO2、またはC1〜C10脂肪族により任意選択で置換されており、C1〜C10脂肪族の3つまでのメチレン単位は、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、または−S(O)−、または−S(O)2−により任意選択で置き換えられていてもよく、
各X3、X4、X5、およびX6は、独立に、HまたはC1〜3アルキルであり、
ただし、X2、X3、X4、X5、およびX6のうちの1つだけは、Hではなく、
環Aは、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、
環A2は、任意選択で存在しないか、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、
Zは、−CH=CH−、−C≡C−、または環Bであり、
環Bは、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、
各JA、JA2、およびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、オキソ、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、(C3〜8シクロアルキル)−(C1〜C6アルキル)−、(3〜8員ヘテロシクリル)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、C1〜C12脂肪族の4つまでのメチレン単位またはC1〜C6アルキルの3つまでのメチレン単位は、−NR、−O、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JA、JA2、およびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、NO2、またはC1〜C10脂肪族により任意選択で置換されており、C1〜C10脂肪族の3つまでのメチレン単位は、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、または−S(O)−、または−S(O)2−により任意選択で置き換えられていてもよく、
RおよびR2は、それぞれ独立に、H、C1〜C6脂肪族、またはC3〜6シクロアルキルであり、
各m、n、およびuは、独立に、0、1、2、3、または4であり、
各tおよびrは、独立に、0または1であり、
各pおよびqは、独立に、1または2である]。

0011

一実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下の式Iaの構造によって表される



[式中、
Mは、



であり、またはMおよび1個のJAは、環Aと一緒になって、式Dに示されている通り、環Bに任意選択で結合しているスピロ縮合三環式環を形成し、



Y1は、−O−、−O(C1〜C4アルキル)−、−S−、−S(C1〜C4アルキル)−、−S(O)p−、−S(O)p(C1〜C4アルキル)−、または−(C1〜C6)アルキルであり、
Y2は、−O(C1〜C4アルキル)−、−S(C1〜C4アルキル)−、−SO2(C1〜C4アルキル)−、または−(C1〜C6)アルキルであり、
Y3は、−O−、−O(C1〜C4アルキル)−、−S−、−S(C1〜C4アルキル)−、−S(O)p−、−S(O)p(C1〜C4アルキル)−、または−(C1〜C6)アルキルであり、
Y1、Y2、およびY3のアルキル基は、それぞれ任意選択で独立に、1〜4個のハロで置換されており、
各Z2、Z3、Z4、およびZ6は、独立に、OHまたはFであり、ただし、Z2、Z3、Z4、およびZ6の少なくとも1つは、Fであり、
各X3、X4、およびX6は、HまたはC1〜3アルキルであり、
X1は、−U1−V1であり、X1は、1〜4個のハロにより任意選択で置換されており、
U1は、−(CH2)q−または−C(O)−であり、
V1は、C1〜C10脂肪族であり、4つまでのメチレン単位は、−O−、−NR2−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、
X2は、Hまたは−U2−V2であり、X2は、1〜4個のハロにより任意選択で置換されており、
U2は、−(CH2)q−または−C(O)−であり、
V2は、C1〜C10脂肪族であり、4つまでのメチレン単位は、−O−、−NR2−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、
X5は、HまたはC1〜3アルキルであり、
ただし、X2、X3、X4、X5、およびX6の少なくとも1つは、Hではなく、X2がH以外である場合、X3、X4、およびX6は、すべてHであり、
環Aは、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜10員ヘテロアリールであり、環Aは、任意選択で環Bに結合しており、
環Bは、存在しないか、またはC3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、もしくは5〜10員ヘテロアリールであり、
各JAおよびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、C1〜C12脂肪族の4つまでのメチレン単位は、−NR、−O、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JAおよびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、またはNO2により任意選択で置換されており、
RおよびR2は、それぞれ独立に、H、C1〜C6脂肪族、またはC3〜6シクロアルキルであり、
R1は、HまたはC1〜3アルキルであり、
各m、nおよびqは、独立に、0、1、2、3、または4であり、
各pおよびqは、独立に、1または2である]。

0012

環または結合が点線を用いて図示されている場合、環または結合は、任意選択で存在することを意味すると理解されるものとする。また、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールと記載されている環には、単環式二環式、および三環式環が含まれると理解されるものとする。例えば、C3〜C10シクロアルキルには、飽和または部分的に不飽和の単環式C3〜8シクロアルキルおよび飽和または部分的に不飽和のC8〜12シクロアルキル二環式環が含まれる。3〜12員ヘテロシクリルには、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する単環式の飽和または部分的に不飽和の3〜8員ヘテロシクリル環;酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有する二環式の飽和または部分的に不飽和の8〜12員ヘテロシクリル環;および酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有する三環式の飽和または部分的に不飽和の10〜14員ヘテロシクリル環が含まれる。C6〜10アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれる。5〜14員ヘテロアリールには、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する単環式5〜6員ヘテロアリール;酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有する二環式8〜10員ヘテロアリール;および酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有する三環式10〜14員ヘテロアリールが含まれる。多環式環は、少なくとも1つの環が芳香族である場合、アリールまたはヘテロアリールとみなされる。
いくつかの実施形態では、環A2は存在せず、rおよびqは、0であり、tは、1であり、Zは、式Ia



に示されている環Bである。

0013

いくつかの実施形態では、化合物は以下のうちの1つではない。

0014

いくつかの実施形態では、環Aは、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Aは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、環Aは、フェニルである。いくつかの実施形態では、環Aは、環Bに結合しており、環Bは、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Bは、フェニルである。

0015

いくつかの実施形態では、環Aは、式IIで表される通り、環Bに結合しており、



式中、環M、JA、JB、m、およびnは、本明細書で定義の通りである。

0016

いくつかの実施形態では、JAは、ハロ、ハロC1〜4脂肪族、C1〜4脂肪族、−O(C1〜4脂肪族)であり、JBは、NO2、C(O)N(R)2、C(O)OR、またはCONH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−NH2である。

0017

いくつかの実施形態では、Y1、Y2、およびY3は、−O−である。いくつかの実施形態では、Y1、Y2、またはY3は、C1〜6脂肪族であり、Y1、Y2、およびY3の脂肪族基は、それぞれ任意選択で独立に、1〜4個のハロで置換されている。

0018

他の実施形態では、Mは、



である。

0019

さらなる他の実施形態では、Y2は、Oである。いくつかの実施形態では、X1は、C1〜3アルキルである。ある特定の実施形態では、X1は、メチルである。

0020

別の実施形態は、式Aによって表される化合物を提供する



[式中、
Y1は、−O−、−O(C1〜C4アルキル)−、−S−、−S(C1〜C4アルキル)−、−S(O)p−、−SOp(C1〜C4アルキル)−、または−(C1〜C6)脂肪族であり、
X2は、H、C1〜C10脂肪族、−U2−V2、または−U2−V2−Qであり、
U2は、−(CH2)q−または−C(O)−であり、
V2は、C1〜C10脂肪族であり、4つまでのメチレン単位は、−O−、−NR2−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、
Qは、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、
X2は、1〜4個のハロ、CN、NO2、またはC1〜C10脂肪族により任意選択で置換されており、C1〜C10脂肪族の3つまでのメチレン単位は、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、または−S(O)−、または−S(O)2−により任意選択で置き換えられていてもよく、
R2は、H、C1〜C6脂肪族、またはC3〜6シクロアルキルであり、
各X3、X4、およびX6は、独立に、HまたはC1〜3アルキルであり、
X5は、Hであり、
ただし、X2、X3、X4、X5およびX6のうちの1つだけは、Hではなく、
環Aは、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、環Aは、任意選択で環Bに結合しており、
環Bは、存在しないか、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、
各JAおよびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4つまでのメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JAおよびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、またはNO2により任意選択で置換されており、
Rは、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、
各mおよびnは、独立に、0、1、2、3、または4であり、
各pおよびqは、独立に、1または2である]。
いくつかの実施形態では、
Y1は、−O−、−O(C1〜C4アルキル)−、−S−、−S(C1〜C4アルキル)−、−S(O)p−、−S(O)p(C1〜C4アルキル)−、または−(C1〜C6)アルキルであり、
X2は、Hまたは−U2−V2であり、X2は、1〜4個のハロにより任意選択で置換されており、
U2は、−(CH2)q−または−C(O)−であり、
V2は、C1〜C10脂肪族であり、4つまでのメチレン単位は、−O−、−NR2−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、
R2は、H、C1〜C6脂肪族、またはC3〜6シクロアルキルであり、
各X3、X4、およびX6は、独立に、HまたはC1〜3アルキルであり、
X5は、Hであり、
ただし、X2、X3、X4、X5、およびX6の少なくとも1つは、Hではなく、X2がH以外である場合、X3、X4、およびX6は、すべてHであり、
環Aは、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜10員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、環Aは、任意選択で環Bに結合しており、
環Bは、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、または5〜10員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、
各JAおよびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4つまでのメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JAおよびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、またはNO2により任意選択で置換されており、
Rは、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、
各m、nおよびqは、独立に、0、1、2、3、または4であり、
各pおよびqは、独立に、1または2である。
別の実施形態によると、X2は、H、C1〜C10脂肪族、−U2−V2、または−U2−V2−Qであり、
U2は、−(CH2)q−または−C(O)−であり、
V2は、C1〜C10脂肪族であり、4つまでのメチレン単位が、−O−、−NR2−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、
Qは、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、
X2は、1〜4個のハロ、CN、NO2、またはC1〜C10脂肪族により任意選択で置換されており、C1〜C10脂肪族の3つまでのメチレン単位は、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、または−S(O)−、または−S(O)2−により任意選択で置き換えられていてもよく、
各R3およびR5は、独立に、H、C1〜3アルキル、または−(C1〜3アルキル)−(フェニル)である。

0021

いくつかの実施形態では、Y2は、−O−である。

0022

いくつかの実施形態では、
X2は、H、C1〜6アルキルまたは−U1−V1であり、
U2は、−(CH2)q−であり、V2は、−OR3−、−OC(O)N(R2)2−、−N(R2)2、−N(R2)C(O)R3、−NHC(O)OR5、−NHC(O)NHR2、−NHSO2R3、−NHSO2NHR2、−C(O)OR3、C(O)N(R2)2、−SO2R3、−S(O)R3、−SO2NHR3、−SR3、−P(O)(OR3)2、−OP(O)(OR3)2であり、
またはU2は、C(O)であり、V2は、−OR3もしくはN(R2)2であり、
各R3およびR5は、独立に、H、C1〜3アルキル、または−(C1〜3アルキル)−(フェニル)である。

0023

いくつかの実施形態では、U1は、−(CH2)q−である。他の実施形態では、U2は、−(CH2)q−である。いくつかの実施形態では、qは、1である。他の実施形態では、X2は、H、C1〜6アルキルまたは−(CH2)qOR3である。さらなる他の実施形態では、X2は、メチル、CH2OH、CH2N3、CH2NH2、CH2OCH2CH2OCH2Ph、CH2OCH2CH2OH、



CH2NHC(O)CH3、またはCH2OCH2Phである。さらなる他の実施形態では、X2は、メチル、CH2OH、またはCH2OCH2Phである。いくつかの実施形態では、X2は、C1〜4アルキルである。他の実施形態では、X2は、メチルである。

0024

いくつかの実施形態では、X6は、C1〜6アルキルである。他の実施形態では、X6は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、X3は、メチルである。いくつかの実施形態では、X2、X3、X4、X5、およびX6の1つは、−U1−V1であり、その他のX2、X3、X4、X5、およびX6の5つは、Hである。

0025

いくつかの実施形態では、JAおよびJBは、それぞれ独立に、ハロ、CN、C1〜10脂肪族、C(O)(C3〜6シクロアルキル)、またはC(O)(O、NH、N(C1〜4アルキル)またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員ヘテロシクリル)であり、C1〜10脂肪族基の3つまでのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜4アルキル)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2により任意選択で置き換えられており、各JAおよびJBは、独立に、1〜3個のハロにより任意選択で置換されている。

0026

いくつかの実施形態では、JAは、クロロ、フルオロ、CN、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、またはOCF3である。他の実施形態では、JBは、ハロ、CN、OCH3、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、NO2、C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)NH(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2NH2、C(O)NH(CH2)2OCH3、C(O)NH(シクロプロピル)、C(O)NH(CH2)2(4−メチルピペラジニル)、C(O)NHCH(CH2OH)CH(OH)CH3、C(O)NHC(CH2OH)3、C(O)NHC(CH2OH)2CH3、C(O)NHCH(CH2OH)2、C(O)NH(CH2)2(モルホリニル)、C(O)NHCH2(テトラヒドロピラニル)、C(O)NH(テトラヒドロピラニル)、C(O)NHCH2(4−BOCピペリジニル)、C(O)NH(CH2)2N(CH3)2、C(O)(4−メチルピペラジニル)、C(O)NHCH(CH2OH)COOH、C(O)ピロリジニル、N(CH2CH2OH)C(CH2OH)3、C(O)NHCH(CH2OH)CH(OH)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NC(CH3)3、O(テトラヒドロピラニル)であり、前記テトラヒドロピラニルは、C1〜4アルキル、フルオロ、OH、またはCH2OHにより任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、テトラヒドロピラニルは、糖分子、例えばグリコシルまたはマンノシル基である。

0027

別の実施形態は、式Bによって表される化合物を提供する



[式中、
Y2は、−O(C1〜C4アルキル)−、−S(C1〜C4アルキル)−、−S(O)−、−SO2(C1〜C4アルキル)−、または−(C1〜C6)アルキルであり、
X1は、−U1−V1であり、X1は、1〜4個のハロにより任意選択で置換されており、
U1は、−(CH2)q−または−C(O)−であり、
V1は、C1〜C10脂肪族であり、4つまでのメチレン単位は、−O−、−NR2−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、
環Aは、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、環Aは、任意選択で環Bに結合しており、
環Bは、存在しないか、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、
各JAおよびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4つまでのメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JAおよびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、またはNO2により任意選択で置換されており、
Rは、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、
各mおよびnは、独立に、0、1、2、3、または4であり、
各qは、独立に、1または2である]。

0028

いくつかの実施形態では、
Y2は、−O(C1〜C4アルキル)−、−S(C1〜C4アルキル)−、−S(O)−、−SO2(C1〜C4アルキル)−、または−(C1〜C6)アルキルであり、
X1は、−U1−V1であり、X1は、1〜4個のハロにより任意選択で置換されており、
U1は、−(CH2)q−または−C(O)−であり、
V1は、C1〜C10脂肪族であり、4つまでのメチレン単位は、−O−、−NR2−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、
環Aは、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜10員ヘテロアリールであり、環Aは、任意選択で環Bに結合しており、
環Bは、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、または5〜10員ヘテロアリールであり、
各JAおよびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4つまでのメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JAおよびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、またはNO2により任意選択で置換されており、
Rは、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、
各mおよびnは、独立に、0、1、2、3、または4である。

0029

いくつかの実施形態では、X1は、C1〜6アルキルまたは−U1−V1であり、
U2は、−(CH2)q−であり、V2は、−OR3−、−OC(O)N(R2)2−、−N(R2)2、−N(R2)C(O)R3、−NHC(O)OR5、−NHC(O)NHR2、−NHSO2R3、−NHSO2NHR2、−C(O)OR3、C(O)N(R2)2、−SO2R3、−S(O)R3、−SO2NHR3、−SR3、−P(O)(OR3)2、−OP(O)(OR3)2であり、または
U2は、C(O)であり、V2は、−OR3もしくはN(R2)2であり、
Rは、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、
R2は、H、C1〜C6脂肪族、またはC3〜6シクロアルキルであり、
R3は、H、C1〜3アルキル、または−(C1〜3アルキル)−(フェニル)である。
他の実施形態では、X1は、C1〜6アルキルまたは−U1−V1であり、
U2は、−(CH2)q−であり、V2は、−OR3−、−OC(O)N(R2)2−、−N(R2)2、−N(R2)C(O)R3、−NHC(O)OR5、−NHC(O)NHR2、−NHSO2R3、−NHSO2NHR2、−C(O)OR3、C(O)N(R2)2、−SO2R3、−S(O)R3、−SO2NHR3、−SR3、−P(O)(OR3)2、−OP(O)(OR3)2であり、または
U2は、C(O)であり、V2は、−OR3もしくはN(R2)2であり、
Rは、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、
R2は、H、C1〜C6脂肪族、またはC3〜6シクロアルキルであり、
R3は、H、C1〜3アルキル、または−(C1〜3アルキル)−(フェニル)である。

0030

いくつかの実施形態では、X1は、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態では、X1は、メチルである。さらなる他の実施形態では、Y2は、−O(C1〜C4アルキル)−である。他の実施形態では、Y2は、−O(ハロC1〜C4アルキル)−である。いくつかの実施形態では、Y2は、−O(C1〜C4アルキル)−であり、環Aは、フェニルであり、環Bは、存在せず、JAは、C(O)NH(C1〜4アルキル)である。

0031

別の実施形態は、式Cによって表される化合物を提供する



[各Z1、Z2、Z3、およびZ4は、独立に、HまたはFであり、ただし、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうちの少なくとも1つは、Fであり、
Y3は、−O−、−O(C1〜C4アルキル)−、−S−、−S(C1〜C4アルキル)−、−S(O)p−、−SOp(C1〜C4アルキル)−、または−(C1〜C6)アルキルであり、
環Aは、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、環Aは、任意選択で環Bに結合しており、
環Bは、存在しないか、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、
各JAおよびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4つまでのメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JAおよびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、またはNO2により任意選択で置換されており、
Rは、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、
各mおよびnは、独立に、0、1、2、3、または4であり、
pは、1または2である]。

0032

別の実施形態では、
各Z1、Z2、Z3、およびZ4は、独立に、HまたはFであり、ただし、Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも1つは、Fであり、
Y3は、−O−、−O(C1〜C4アルキル)−、−S−、−S(C1〜C4アルキル)−、−S(O)p−、−SOp(C1〜C4アルキル)−、または−(C1〜C6)アルキルであり、
環Aは、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜10員ヘテロアリールであり、環Aは、任意選択で環Bに結合しており、
環Bは、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、または5〜10員ヘテロアリールであり、
各JAおよびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4つまでのメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JAおよびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、またはNO2により任意選択で置換されており、
Rは、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、
各mおよびnは、独立に、0、1、2、3、または4である。

0033

いくつかの実施形態では、Z1、Z2、Z3、およびZ4の1つだけは、Fであり、その他の3つは、Hである。いくつかの実施形態では、Z1は、Fである。いくつかの実施形態では、Z2は、Fである。いくつかの実施形態では、Z3は、Fである。いくつかの実施形態では、Z4は、Fである。

0034

いくつかの実施形態では、Y3は、−O−である。

0035

別の実施形態によれば、環Aは、フェニルである。いくつかの実施形態では、JAは、ハロ、C1〜4脂肪族、または−O(C1〜4脂肪族)であり、前記C1〜4脂肪族、または−O(C1〜4脂肪族)は、1〜4個のハロにより任意選択で置換されている。

0036

別の実施形態によれば、環Bは、5〜10員ヘテロアリールである。

0037

別の実施形態は、式Dによって表される化合物を提供する



[環Bは、存在しないか、C3〜C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有しており、
各JAおよびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4つまでのメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JAおよびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、またはNO2により任意選択で置換されており、
Rは、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、
各mおよびnは、独立に、0、1、2、3、または4である]。
別の実施形態によれば、
環Bは、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、または5〜10員ヘテロアリールであり、
各JAおよびJBは、独立に、ハロゲン、CN、NO2、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−(C1〜C6アルキル)−、(5〜10員ヘテロアリール)−(C1〜C6アルキル)−、またはC1〜C12脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4つまでのメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−、またはP(O)により任意選択で置き換えられていてもよく、各JAおよびJBは、独立に、1〜5個のハロ、CN、またはNO2により任意選択で置換されており、
Rは、H、C1〜C6脂肪族、C3〜6シクロアルキル、C(O)OH、C(O)O(C1〜4アルキル)、またはC(O)(C1〜4アルキル)であり、
各mおよびnは、独立に、0、1、2、3、または4である。

0038

いくつかの実施形態では、環Bは、フェニルであり、JBは、C(O)NHCH3、OCH3、またはNO2である。

0039

別の実施形態は、式IIIによって表される化合物を提供する。

0040

いくつかの実施形態では、MおよびM2は、同じである。他の実施形態では、MおよびM2は、異なっている。

0041

いくつかの実施形態では、Mは、



である。

0042

他の実施形態では、M2は、



である。

0043

さらなる他の実施形態では、M2は、環A2と一緒になって、



を形成する。

0044

いくつかの実施形態では、Y1は、Oであり、X2は、メチルである。他の実施形態では、tは、1であり、Zは、フェニルまたはピリジルである。さらなる他の実施形態では、tは、0である。

0045

別の実施形態は、式Eによって表される化合物を提供する。

0046

いくつかの実施形態では、環Aおよび環A2は、フェニルである。他の実施形態では、X2は、C1〜4アルキルである。いくつかの実施形態では、X2は、メチルである。

0047

いくつかの実施形態では、JAおよびJA2は、それぞれ独立に、CN、ハロ、C1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルの1つまでのメチレン単位は、O、S、NH、N(C1〜6アルキル)、C(O)、S(O)、またはS(O)2により任意選択で置き換えられており、前記C1〜6アルキルは1〜3個のハロで置換されている。他の実施形態では、JAおよびJA2は、それぞれ独立に、CN、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、OCH3、またはOCF3である。

0048

別の実施形態は、式Fによって表される化合物を提供する。

0049

いくつかの実施形態では、環Aおよび環A2は、フェニルである。いくつかの実施形態では、環Bは、C3〜6シクロアルキル、フェニル、またはピリジルである。いくつかの実施形態では、JAおよびJA2は、それぞれ独立に、CN、ハロ、C1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルの1つまでのメチレン単位は、O、S、NH、N(C1〜6アルキル)、C(O)、S(O)、またはS(O)2により任意選択で置き換えられており、前記C1〜6アルキルは1〜3個のハロで置換されている。他の実施形態では、JAおよびJA2は、それぞれ独立に、メチルであり、mは、1であり、uは、1である。さらなる他の実施形態では、JBは、メチルおよび



により任意選択で置換されているフェニルである。

0050

別の実施形態は、式Gによって表される化合物を提供する。

0051

いくつかの実施形態では、X2は、メチルであり、環Aおよび環A2は、フェニルであり、JAおよびJBは、それぞれ独立に、メチルであり、mは、1であり、nは、1である。

0052

別の実施形態は、式Hによって表される化合物を提供する。

0053

いくつかの実施形態では、tは、1であり、Zは、フェニルまたはピリジルである。他の実施形態では、tは、0である。さらに別の実施形態では、環Aおよび環A2は、フェニルである。

0054

別の実施形態は、以下の表の1つまたは複数から選択される化合物を提供する。

0055

0056

0057

0058

0059

本発明はまた、本明細書に記載の化合物を作製するプロセスを提供する。これらのプロセスは、一般に、以下のスキームに記載されている。

0060

本発明はまた、本明細書に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。

0061

本発明はまた、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を投与することを含む、対象の細菌感染症を処置または防止する方法を提供する。

0062

該方法の一実施形態では、細菌感染症は、尿路感染症または炎症性腸疾患である。

0063

別の実施形態は、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、対象の細菌感染症を処置または防止する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、尿路感染症または炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、潰瘍性大腸炎である。他の実施形態では、細菌感染症は、クローン病である。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、クローン病または潰瘍性大腸炎の原因である。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、AIEC(付着性侵襲性e.coli)株によって引き起こされる。

0064

別の実施形態は、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、対象の炎症性腸疾患を処置または防止する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、患者である。他の実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病である。他の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。

0065

別の実施形態は、細菌を、有効量の本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物と接触させることを含む、炎症性腸疾患を有する患者から単離されたe.coli細菌株由来する細菌のFimHを阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細菌株は、LF−82である。

0066

別の実施形態は、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、対象のFimHを阻害する方法を提供する。

0067

別の実施形態は、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、対象のe.coliの付着を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、付着の阻害によって、粘膜下感染症の確立を防止する。

0068

別の実施形態は、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、対象の1型線毛とCEACAM6の間の相互作用を妨害する方法を提供する。

0069

本明細書に記載の通り、原子特定数の範囲は、その範囲内の任意の整数を含む。例えば、1〜4個の原子を有する基は、1、2、3、または4個の原子を有することができる。

0070

用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、化合物を、本明細書に開示の目的の1つまたは複数のために生成、検出、回収、保存、精製および使用可能にする条件に付した場合、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、40℃またはそれ未満の温度において、湿気がない状態または他の化学的反応条件で、少なくとも1週間維持しても実質的に変化しない化合物である。

0071

用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが、非芳香族である、直鎖(すなわち非分岐)または分岐の炭化水素鎖を意味する。

0072

別段特定されない限り、脂肪族基は、1〜20個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、1〜10個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、1〜8個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含有し、さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、1〜4個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、直鎖または分岐の、置換または非置換アルキルアルケニルまたはアルキニル基であり得る。具体例として、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、sec−ブチルビニル、n−ブテニルエチニル、およびtert−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

0073

用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数の二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数の三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。

0074

用語「脂環式」(または「炭素環」または「カルボシクリル」または「炭素環式」)は、飽和しているか、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有することができ、3〜14個の環炭素原子を有する、非芳香族単環式炭素を含有する環を指す。いくつかの実施形態では、環は、3〜10個の環炭素原子を有し、他の実施形態では、環は、3〜6個の炭素原子を有する。この用語には、多環式縮合、スピロまたは架橋炭素環系が含まれる。またこの用語には、炭素環が、1つもしくは複数の非芳香族炭素環もしくは複素環、または1つもしくは複数の芳香族環、またはその組合せに縮合し得る多環式環系が含まれ、ここで、接続ラジカルまたは接続点は、炭素環上にある。縮合二環式環系は、2個の隣接する環原子共有する2つの環を含み、架橋二環式基は、3個または4個の隣接する環原子を共有する2つの環を含み、スピロ二環式環系は、1個の環原子を共有する。脂環式基の例として、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体例として、シクロヘキシルシクロプロペニルおよびシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

0075

用語「複素環」(または「ヘテロシクリル」または「複素環式」)は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数の環の炭素が、N、SまたはOなどのヘテロ原子によって置き換えられている、飽和しているか、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有することができ、3〜14個の環原子を有する、非芳香族単環式環を指す。いくつかの実施形態では、環は、3〜10個の環原子を有し、他の実施形態では、環は、3〜6個の環原子を有する。さらなる他の実施形態では、環は、5〜6個の環原子を有する。この用語には、多環式縮合、スピロまたは架橋複素環系が含まれる。またこの用語には、複素環が、1つもしくは複数の非芳香族炭素環もしくは複素環、または1つもしくは複数の芳香族環、またはその組合せに縮合し得る多環式環系が含まれ、ここで、接続ラジカルまたは接続点は、複素環上にある。

0076

複素環の例として、ピペリジニル、ピペラジニル(piperizinyl)、ピロリジニル、ピラゾリジニルイミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、オキサゾリジニルイソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、チアゾカニル、ベンゾイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、例えば、3−モルホリノ、4−モルホリノ、2−チオモルホリノ、3−チオモルホリノ、4−チオモルホリノ、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−テトラヒドロピペラジニル、2−テトラヒドロピペラジニル、3−テトラヒドロピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、5−ピラゾリニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、2−チアゾリジニル、3−チアゾリジニル、4−チアゾリジニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、5−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニルテトラヒドロイソキノリニル、チエノチエニル、チエノチアゾリルベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、3−(1−アルキル)−ベンゾイミダゾール−2−オニル、および1,3−ジヒドロイミダゾール−2−オニルが挙げられるが、これらに限定されない。

0077

環式基(例えば脂環式および複素環)は、直線的に縮合され、架橋されていてもよく、またはスピロ環であってもよい。

0078

用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素の1つまたは複数を意味する(窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素四級化形態、または複素環の置換可能な窒素、例えばN(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルなどのような)、NH(ピロリジニルなどのような)もしくはNR+(N置換ピロリジニルなどのような)を含む)。

0079

用語「不飽和」は、本明細書で使用される場合、部分が、1つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。当業者に公知であり得る通り、不飽和基は、部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和であり得る。部分的に不飽和の基の例として、ブテンシクロヘキセンおよびテトラヒドロピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。完全に不飽和の基は、芳香族、抗芳香族または非芳香族であり得る。完全に不飽和の基の例として、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、および1−メチルピリジン−2(1H)−オンが挙げられるが、これらに限定されない。

0080

用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書で使用される場合、酸素(「アルコキシ」、例えば−O−アルキル)または硫黄(「チオアルキル」、例えば−S−アルキル)原子を介して分子に接続している、既に定義されているアルキル基を指す。

0081

用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語には、−CF3および−CF2CF3などの全フッ素置換アルキル基が含まれる。

0082

用語「ハロゲン」、「ハロ」および「hal」は、F、Cl、BrまたはIを意味する。

0083

単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」などのようなより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」は、炭素環式芳香族環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用することができる。

0084

炭素環式芳香族環基は、炭素環原子(典型的に6〜14個)だけを有しており、この基には、フェニルなどの単環式芳香族環、および2つまたはそれ超の炭素環式芳香族環が互いに縮合している縮合多環式芳香族環系が含まれる。例として、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシルおよび2−アントラシルが挙げられる。また、用語「炭素環式芳香族環」の範囲には、本明細書で使用される場合、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル(naphthimidyl)、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどのような、芳香族環が1つまたは複数の非芳香族環(炭素環式または複素環式)に縮合している基が含まれ、ここで、接続ラジカルまたは接続点は、芳香族環上にある。

0085

単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などのようなより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」、「複素芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」および「複素芳香族基」は、単環式芳香族複素環、および単環式芳香族環が1つまたは複数の他の芳香族環に縮合している多環式芳香族環を含む、5〜14員を有する芳香族複素環基を指す。ヘテロアリール基は、1つまたは複数の環ヘテロ原子を有する。また、用語「ヘテロアリール」の範囲には、本明細書で使用される場合、芳香族環が1つまたは複数の非芳香族環(炭素環式または複素環式)に縮合している基が含まれ、ここで、接続ラジカルまたは接続点は、芳香族環上にある。二環式6,5芳香族複素環は、本明細書で使用される場合、例えば第2の5員環に縮合している6員芳香族複素環であり、ここで、接続ラジカルまたは接続点は、6員環上にある。

0086

5〜10員ヘテロアリールには、単環式および二環式環の両方が含まれると理解されるものとする。例えば、5〜10員ヘテロアリールには、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式環、および酸素、窒素または硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式環が含まれ得る。

0087

ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピラジニルピリミジニルピリダジニルイミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリルテトラゾリルオキサゾリルイソキサゾリルオキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリル、例えば、2−フラニル、3−フラニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−オキサジアゾリル、5−オキサジアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、3−ピリダジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−トリアゾリル、5−トリアゾリル、テトラゾリル、2−チエニル、3−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリルベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリルベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリニル(例えば、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル)、およびイソキノリニル(例えば、1−イソキノリニル、3−イソキノリニル、または4−イソキノリニル)が挙げられる。

0088

用語「保護基」および「保護性基」は、本明細書で使用される場合、交換可能であり、複数の反応性部位を有する化合物における1つまたは複数の所望の官能基を一時的に妨害するために使用される薬剤を指す。ある特定の実施形態では、保護基は、以下の特徴、a)保護された基質を得るのに良好な収率で、官能基に選択的に添加されること、b)他の反応性部位の1つまたは複数において生じる反応に対して安定であること、およびc)再生された脱保護官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去可能であることの1つもしくは複数、または好ましくはすべてを有する。当業者に理解され得る通り、ある場合には、試薬は、化合物における他の反応基を攻撃しない。また他の場合には、試薬は、化合物における他の反応基と反応し得る。保護基の例は、Greene, T.W.、Wuts, P.Gの「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons、New York:1999年(および他の出版本)に詳説されており、その内容全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用される場合、多官能性化合物における1つまたは複数の所望の窒素反応性部位を一時的に妨害するために使用される薬剤を指す。また、好ましい窒素保護基は、前述の保護基について例示した特徴を有しており、ある特定の例示的な窒素保護基は、Greene, T.W.、Wuts, P.Gの「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons、New York:1999年の第7章にも詳説されており、その内容全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。

0089

いくつかの実施形態では、脂肪族鎖のメチレン単位は、示されている場合、任意選択で別の原子または基で置き換えられている。このような原子または基の例として、−NR−、−O−、−C(O)−、−C(=N−CN)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−S−、−S(O)−、および−S(O)2−が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子または基は、組み合わさって、より大きい基を形成することができる。このようなより大きい基の例として、−OC(O)−、−C(O)CO−、−CO2−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NRC(O)−、−NRC(O)O−、−S(O)2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、および−NRSO2NR−(Rは、例えば、HもしくはC1〜6脂肪族であり、またはそれ以外では本明細書で定義されている)が挙げられるが、これらに限定されない。

0090

これらの基は、単結合、二重結合または三重結合を介して、脂肪族鎖のメチレン単位に結合し得ると理解されたい。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している任意選択の置換え(この場合は窒素原子)の一例は、−CH2CH=N−CH3であり得る。ある場合には、特に末端上では、任意選択の置換えは、三重結合を介して脂肪族基に結合し得る。この一例は、CH2CH2CH2C≡Nであり得る。この状況では、末端窒素は、別の原子に結合していないと理解されたい。

0091

また、用語「メチレン単位」は、分岐または置換メチレン単位も指すことができると理解されたい。例えば、イソプロピル部分[−CH(CH3)2]では、最初に言及した「メチレン単位」を置き換える窒素原子(例えばNR)は、ジメチルアミン[−N(CH3)2]をもたらし得る。こうした場合、窒素原子は、それに結合している任意の追加の原子を有することはなく、「NR」の「R」は、この場合存在できないことが、当業者に理解され得る。

0092

用語「炭素単位」および「メチレン単位」は、交換可能である。これらの用語は、以下の炭化水素HC=CH−CH2C≡CHに示されている4つの個々の「メチレン単位」などの、様々な結合順の脂肪族基の炭素単位を指すと理解されるものとする。

0093

安定な構造をもたらす基のこれらの置換えおよび組合せだけが、企図される。任意選択の置換えは、鎖中および/または鎖の末端の両方、すなわち接続点および/または末端の両方に存在し得る。また、2つの任意選択の置換えは、それによって化学的に安定な化合物が得られる限り、鎖中で互いに隣接し得る。また、任意選択の置換えは、鎖中の炭素原子のすべてを完全に置き換えることができる。例えば、C3脂肪族を、任意選択で−NR−、−C(O)−および−NR−によって置き換えると、−NRC(O)NR−(尿素)を形成することができる。

0094

別段指定されない限り、置換えが末端で生じる場合、置換え原子は、末端上のHに結合している。例えば、−CH2CH2CH3が任意選択で−O−で置き換えられるならば、得られる化合物は、−OCH2CH3、−CH2OCH3、または−CH2CH2OHになり得る。末端原子が、任意の自由原子価電子を含有していない場合、水素原子は、末端において必要ではない(例えば、−CH2CH2CH=Oまたは−CH2CH2C≡N)と理解されたい。

0095

別段指定されない限り、本明細書に図示されている構造はまた、構造のすべての異性体(例えば、鏡像異性ジアステレオマー幾何立体構造、および回転)形態を含むことを意味する。例えば、各不斉中心に関するRおよびS構造、(Z)および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)および(E)立体構造異性体は、本発明に含まれる。当業者に理解され得る通り、置換基は、任意の回転可能な結合の周りで自由に回転することができる。例えば、



として図示される置換基は、



も表す。
したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性、ジアステレオマー、幾何、立体構造および回転混合物は、本発明の範囲に含まれる。

0096

別段指定されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲に含まれる。

0097

本発明の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。別段指定されない限り、位置が「H」または「水素」として具体的に指定されている場合、その位置は、その天然存在度同位体組成で水素を有すると理解される。また、別段指定されない限り、位置が「D」または「重水素」として具体的に指定されている場合、その位置は、0.015%である天然存在度の重水素を少なくとも3340倍超える存在度で重水素を有する(すなわち、重水素が少なくとも50.1%組み込まれる)と理解される。

0098

「D」および「d」は、両方、重水素を指す。

0099

またさらに、別段指定されない限り、本明細書に図示されている構造は、1つまたは複数の同位体的濃縮された原子が存在する点だけが異なっている化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによって水素が置き換えられること、または13C−もしくは14C−濃縮炭素によって炭素が置き換えられることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。

0100

本明細書に記載の通り、示されている本発明の化合物は、一般に本明細書に示されているか、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているものなどの1つまたは複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよい。「任意選択で置換されている」は、句「置換または非置換」と交換可能に使用されることを理解されよう。一般に、用語「置換されている」は、用語「任意選択で」が先行していても先行していなくても、特定の置換基のラジカルで、所与の構造の水素ラジカルが置き換えられることを指す。別段指定されない限り、任意選択で置換されている基は、基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造において、1つ超の位置が特定の基から選択される1つ超の置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置において同じであっても異なっていてもよい。

0101

安定な構造をもたらすこれらの置換基の選択および組合せだけが企図される。このような選択および組合せは、当業者に明らかであり、過度実験方法を用いずに決定することができる。

0102

用語「環原子」は、芳香族基シクロアルキル基または非芳香族複素環環中にある、C、N、OまたはSなどの原子である。

0103

芳香族基における「置換可能な環原子」は、水素原子に結合している環の炭素または窒素原子である。水素は、適切な置換基により任意選択で置き換えられていてもよい。したがって、用語「置換可能な環原子」は、2つの環が縮合している場合に共有される環の窒素または炭素原子を含まない。さらに、「置換可能な環原子」は、環の炭素または窒素原子が水素以外の部分に既に接続していることを構造が示している場合、それらの原子を含まない。

0104

アリール基は、本明細書で定義の通り、適切な置換基に結合し得る、1つまたは複数の置換可能な環原子を含有することができる。アリール基の置換可能な環の炭素原子上の適切な置換基の例として、R’が挙げられる。R’は、−Ra、−Br、−Cl、−I、−F、−ORa、−SRa、−O−CORa、−CORa、−CSRa、−CN、−NO2、−NCS、−SO3H、−N(RaRb)、−COORa、−NRcNRcCORa、−NRcNRcCO2Ra、−CHO、−CON(RaRb)、−OC(O)N(RaRb)、−CSN(RaRb)、−NRcCORa、−NRcCOORa、−NRcCSRa、−NRcCON(RaRb)、−NRcNRcC(O)N(RaRb)、−NRcCSN(RaRb)、−C(=NRc)−N(RaRb)、−C(=S)N(RaRb)、−NRd−C(=NRc)−N(RaRb)、−NRcNRaRb、−S(O)pNRaRb、−NRcSO2N(RaRb)、−NRcS(O)pRa、−S(O)pRa、−OS(O)pNRaRbまたは−OS(O)pRaであり、pは、1または2である。

0105

Ra〜Rdは、それぞれ独立に、−H、脂肪族基、芳香族基、非芳香族炭素環式もしくは複素環式基であり、または−N(RaRb)は、一緒になって、非芳香族複素環式基を形成する。Ra〜Rdによって表される脂肪族、芳香族および非芳香族複素環式基、ならびに−N(RaRb)によって表される非芳香族複素環式基は、それぞれ任意選択で独立に、R#によって表される1つまたは複数の基で置換されている。好ましくは、Ra〜Rdは、非置換である。

0106

R#は、ハロゲン、R+、−OR+、−SR+、−NO2、−CN、−N(R+)2、−COR+、−COOR+、−NHCO2R+、−NHC(O)R+、−NHNHC(O)R+、−NHC(O)N(R+)2、−NHNHC(O)N(R+)2、−NHNHCO2R+、−C(O)N(R+)2、−OC(O)R+、−OC(O)N(R+)2、−S(O)2R+、−SO2N(R+)2、−S(O)R+、−NHSO2N(R+)2、−NHSO2R+、−C(=S)N(R+)2、または−C(=NH)−N(R+)2である。

0107

R+は、−H、C1〜C4アルキル基、単環式アリール基、非芳香族炭素環式または複素環式基であり、これらはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−CN、−NO2、アミンアルキルアミンまたはジアルキルアミンにより任意選択で置換されている。好ましくは、R+は非置換である。

0108

脂肪族または非芳香族複素環式または炭素環式基は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数の置換基を含有することができる。脂肪族基、または非芳香族複素環式基の環の炭素に適した置換基の例は、R’’である。R’’には、R’について先に列挙した置換基、および=O、=S、=NNHR**、=NN(R**)2、=NNHC(O)R**、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)、=NR**、スピロシクロアルキル基または縮合シクロアルキル基が含まれる。各R**は、独立に、水素、非置換アルキル基または置換アルキル基から選択される。R**によって表されるアルキル基上の置換基の例として、アミノアルキルアミノジアルキルアミノアミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニルジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルコキシカルボニルアルキルカルボニルヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。

0109

ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基が、窒素原子を含有している場合、その基は、置換または非置換であってよい。ヘテロアリール基の芳香族環における窒素原子が、置換基を有している場合、その窒素は、第四級窒素であり得る。

0110

非芳香族の窒素含有複素環式基の置換のための好ましい位置は、窒素環原子である。非芳香族複素環式基またはヘテロアリール基の窒素上の適切な置換基には、−R^、−N(R^)2、C(O)R^、CO2R^、−C(O)C(O)R^、−SO2R^、SO2N(R^)2、C(=S)N(R^)2、C(=NH)−N(R^)2、および−NR^SO2R^(R^は、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール、置換アリール、複素環もしくは炭素環、または置換複素環もしくは炭素環である)が含まれる。R^によって表される基上の置換基の例として、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルコキシアルキルスルホニルアルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、炭素環もしくは複素環、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルが挙げられる。好ましくは、R^は、置換されていない。

0111

環の窒素上で置換されており、環の炭素原子において分子の残りに接続している、非芳香族の窒素含有複素環は、N置換されていると言われる。例えば、Nアルキルピペリジニル基は、ピペリジニル環の2つ、3つまたは4つの位置において分子の残りに接続しており、環の窒素においてアルキル基で置換されている。環の窒素上で置換されており、第2の環の窒素原子において分子の残りに接続している、ピラジニルなどの非芳香族の窒素含有複素環は、N’置換−N−複素環であると言われる。例えば、N’アシルN−ピラジニル基は、1個の環の窒素原子において分子の残りに接続しており、第2の環の窒素原子においてアシル基で置換されている。

0112

本明細書で使用される場合、任意選択で置換されているアラルキルは、アルキルおよびアリール部分の両方の上で置換されていてもよい。別段指定されない限り、本明細書で使用される場合、任意選択で置換されているアラルキルは、アリール部分上で任意選択で置換されている。

0113

用語「結合」および「存在しない」は、基が存在しないことを示すために、交換可能に使用される。

0114

本発明の化合物は、本明細書では、それらの化学構造および/または化学名によって定義される。化合物が、化学構造および化学名の両方によって言及され、化学構造と化学名に矛盾がある場合、化合物の識別は、化学構造によって決定される。

0115

本発明の化合物は、処置に合った自由な形態で、または適切な場合、薬学的に許容される塩で存在し得る。
薬学的に許容される塩

0116

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の副作用、例えば毒性、刺激アレルギー応答等なしに、ヒトおよび下等動物組織と接触させて使用するのに適しており、妥当損益比に見合った化合物の塩を指す。

0117

薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences、1977年、66巻、1〜19頁において薬学的に許容される塩を詳説しており、この文書は、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機酸および塩基に由来する塩が含まれる。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中に、in situで調製することができる。酸付加塩は、1)遊離塩基形態精製化合物を、適切な有機または無機酸と反応させ、2)こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。

0118

薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸臭化水素酸リン酸硫酸および過塩素酸、または有機酸、例えば酢酸シュウ酸マレイン酸酒石酸クエン酸コハク酸もしくはマロン酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用されている他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩アルギン酸塩アスコルビン酸塩アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重硫酸塩ホウ酸塩酪酸塩ショウノウ酸塩カンファースルホン酸塩クエン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩ジグルコ酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩ギ酸塩フマル酸塩グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩グリコール酸塩グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩ラウリン酸塩ラウリル硫酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マロン酸塩メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、硝酸塩オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パルモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩ピクリン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩ステアリン酸塩コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。

0119

塩基付加塩は、1)酸形態の精製化合物を、適切な有機または無機塩基と反応させ、2)こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。適切な塩基から導出された塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムリチウム、およびカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウムおよびカルシウム)塩、アンモニウム塩およびN+(C1〜4アルキル)4塩が含まれる。本発明はまた、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。このような四級化によって、水溶性または油溶性または分散性生成物を得ることができる。

0120

さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物水酸化物カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキルおよびスルホン酸アリールなどの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。他の酸および塩基は、それら自体が薬学的に許容されないものであっても、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に用いることができる。

0121

本発明は、異なる薬学的に許容される塩の混合物/組合せ、ならびに遊離形態および薬学的に許容される塩としての化合物の混合物/組合せを含むことを理解されたい。

0122

本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグも、本明細書で識別された障害を処置または防止するための組成物において用いることができる。

0123

本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、用語「プロドラッグ」は、加水分解され、酸化し、またはその他の方法により生物学的条件下(in vitroまたはin vivo)で反応して、本発明の化合物を提供することができる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でこのような反応を受けると活性になることができ、またはそれらの未反応形態で活性を有することができる。本発明で企図されるプロドラッグの例として、生加水分解性部分、例えば生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性炭酸エステル、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスフェート類似体を含む、本発明の化合物の類似体または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例として、−NO、−NO2、−ONO、または−ONO2部分を含む、本発明の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、典型的に、BURGER'SMEDICINALCHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995年)、172〜178頁、949〜982頁(Manfred E. Wolff編、第5版)によって記載の方法などの周知の方法を使用して調製することができる。

0124

「薬学的に許容される誘導体」は、それを必要としている患者に投与されると、本明細書の他の部分に記載の化合物またはその代謝産物もしくは残基を、直接的または間接的に提供することができる付加物または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例として、エステルおよびこのようなエステルの塩が挙げられるが、これらに限定されない。

0125

「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」には、レシピエントに投与されると、本発明の化合物または阻害活性を有するそれらの代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩、または他の誘導体もしくはそれらの塩が含まれる。特に有利な誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者に投与されると、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大するもの(例えば、経口投与された化合物を、より容易に血中に吸収させることによって)、または親種と比較して、生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への親化合物送達を促進するものである。

0126

本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステルリン酸エステル金属塩およびスルホン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。

0127

本明細書で使用される場合、句「副作用」は、治療(例えば、予防剤または治療剤)の望ましくない有害作用包含する。副作用は、常に望ましくないが、望ましくない作用が、必ずしも有害であるとは限らない。治療(例えば、予防剤または治療剤)によって生じた有害作用は、害を及ぼし、または不快であり、または危険を伴うおそれがある。副作用には、発熱悪寒嗜眠胃腸毒性および腸管潰瘍およびびらんを含む)、悪心嘔吐神経毒性腎毒性、腎毒性(乳頭壊死および慢性間質性腎炎などの状態を含む)、肝毒性血清酵素ベルの上昇を含む)、骨髄毒性白血球減少症骨髄抑制血小板減少症および貧血を含む)、口内乾燥、金気、妊娠期間延長脱力感傾眠疼痛筋痛骨痛および頭痛を含む)、抜け毛無力症浮動めまい錐体外路症状アカシジア心血管障害および性機能障害が含まれるが、これらに限定されない。

0128

一実施形態では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物である。一実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物である。薬学的に許容される担体には、例えば所期投与形態に関して適切に選択された、従来の薬務に従う医薬品用の希釈剤、賦形剤または担体が含まれる。

0129

薬学的に許容される担体は、化合物の生物活性を過度に阻害しない不活性成分を含有していてもよい。薬学的に許容される担体は、対象に投与すると生体適合性があるもの、例えば非毒性、非炎症性非免疫原性であり、または他の望ましくない反応もしくは副作用を生じないものであるべきである。標準的な医薬製剤化技術を用いることができる。

0130

薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、本明細書で使用される場合、所望の特定の剤形に適している任意のおよびすべての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル分散助剤もしくは懸濁助剤表面活性剤等張剤、増粘剤もしくは乳化剤保存剤固体結合剤滑沢剤等が含まれる。Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版、E. W. Martin(Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、1980年)は、薬学的に許容される組成物を製剤化するのに使用される様々な担体、および組成物を調製するための公知の技術を開示している。任意の従来の担体媒体が、任意の望ましくない生物学的作用をもたらし、またはその他の方法で薬学的に許容される組成物の任意の他の構成成分(複数可)と害のある方式で相互作用するなどによって、本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲に含まれることが企図される。

0131

薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例として、イオン交換体アルミナステアリン酸アルミニウムレシチン血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシンソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミンリン酸水素二ナトリウムリン酸水素カリウム塩化ナトリウム亜鉛塩コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウムポリビニルピロリドンポリアクリレートワックスポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー羊毛脂、糖、例えばラクトースグルコースおよびスクロースデンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンセルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムエチルセルロースおよび酢酸セルロース粉末化トラガント麦芽ゼラチンタルク;賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス;油、例えばピーナッツ油綿実油ベニバナ油ゴマ油オリーブ油トウモロコシ油および大豆油グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール;エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムアルギン酸発熱物質を含まない水;等張生理食塩水リンガー溶液エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合性のある滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびにやはり薬剤師の判断に従って組成物中に存在することができる、着色剤放出剤コーティング剤甘味剤香味剤および賦香剤、保存剤、ならびに抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。

0132

本発明の化合物またはその医薬品用の塩は、本明細書で定義の通り、対象に投与するための医薬組成物に製剤化することができる。細菌感染症、例えばIBDを処置または防止するのに有用な量の化合物、および薬学的に許容される担体を含むこれらの医薬組成物は、本発明の別の実施形態である。

0133

一実施形態では、本発明は、対象に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む、それを必要としている対象の細菌感染症、例えばIBDを処置または防止する方法である。

0134

本明細書で使用される場合、用語「対象」、「患者」および「哺乳動物」は、交換可能に使用される。用語「対象」および「患者」は、動物(例えばトリ、例えばニワトリウズラもしくはシチメンチョウ、または哺乳動物)、好ましくは非霊長類(例えば、雌ウシブタウマヒツジウサギモルモットラットネコイヌおよびマウス)および霊長類(例えば、サルチンパンジーおよびヒト)を含めた哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。一実施形態では、対象は、非ヒト動物、例えば家畜動物(例えば、ウマ、雌ウシ、ブタまたはヒツジ)、またはペット(例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ)である。好ましい一実施形態では、対象は、ヒトである。

0135

本明細書で使用される場合、「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本発明では、所望の生物学的応答は、細菌(bateria)感染症の重症度、期間、進行もしくは発症を低減もしくは寛解させ、細菌感染症の進展を防止し、細菌感染症の退行を引き起こし、細菌感染症に関連する症状の再発、発生、発症もしくは進行を防止し、または別の治療の予防的もしくは治療的作用(複数可)を促進もしくは改善することである。対象に投与される化合物の正確な量は、投与機序、疾患または状態のタイプおよび重症度、ならびに対象の特徴、例えば全体的な健康状態年齢性別、体重および薬物耐性に応じて決まる。また化合物の量は、細菌感染症の度合い、重症度およびタイプ、ならびに投与機序に応じて決まる。当業者は、これらおよび他の要因に応じて、適切な投与量を決定することができよう。他の薬剤と併用投与される場合、例えば細菌感染症薬剤と併用投与される場合、第2の薬剤の「有効量」は、使用される薬物のタイプに応じて決まる。承認薬剤に適した投与量は、公知であり、対象の状態、処置を受ける状態(複数可)のタイプ、および使用される本発明の化合物の量に従って、当業者によって調節され得る。量が明確に記載されていない場合、有効量は推定されるべきである。

0136

本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置」および「処置を行う」は、細菌感染症の進行、重症度および/もしくは期間の低減もしくは緩和、または1つもしくは複数の治療(例えば、1つまたは複数の治療剤、例えば本発明の化合物)の投与から生じる細菌感染症の1つもしくは複数の症状(好ましくは、1つまたは複数の識別可能な症状)の緩和を指す。具体的な実施形態では、用語「処置する」、「処置」および「処置を行う」は、細菌感染症の少なくとも1つの測定可能物理的パラメータの緩和を指す。他の実施形態では、用語「処置する」、「処置」および「処置を行う」は、例えば識別可能な症状を安定化することによって身体的に、例えば身体的パラメータを安定化することによって生理的に、またはその両方によって、細菌感染症の進行を阻害することを指す。他の実施形態では、用語「処置する」、「処置」および「処置を行う」は、細菌感染症の低減または安定化を指す。

0137

本明細書で使用される場合、用語「防止する」、「防止」および「防止を行う」は、所与の細菌感染症の獲得もしくは発症の危険性の低減、または再発もしくは細菌感染症の低減もしくは阻害を指す。一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態、疾患または障害のいずれかに対する遺伝的素因を有する患者、好ましくはヒトに、防止的方策として投与される。

0138

本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置を受ける感染症の重症度に応じて、経口、直腸内、非経口嚢内腟内腹腔内、局所散剤軟膏または点滴などによって)、頬側により、経口または鼻腔用スプレー等として投与することができる。

0139

経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤シロップ剤およびエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、一般に当技術分野で使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール炭酸エチル酢酸エチルベンジルアルコール安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコールジメチルホルムアミド、油(特に、綿実落花生トウモロコシ胚芽オリーブ、ヒマシおよびゴマ油)、グリセロールテトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有することができる。経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤を含むこともできる。

0140

注射可能な調製物、例えば注射可能な滅菌水性または油性懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。また、注射可能な滅菌調製物は、例えば1,3−ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液、懸濁液またはエマルションであり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、注射剤の調製物には、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。

0141

注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタを介して濾過することによって、または滅菌剤を、滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態に、使用前に組み込むことによって、滅菌することができる。

0142

本発明の化合物の作用を延長させるために、皮下または筋肉内注射によって化合物の吸収を緩徐させることがしばしば望ましい。このことは、水溶性が低い結晶性または非晶質材料液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次に、化合物の吸収速度は、化合物の溶解速度に応じて決まり、溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される化合物形態遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、化合物を生分解性ポリマー、例えばポリラクチドポリグリコリドに入れたマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物の放出速度は、化合物とポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリオルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。また、注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに化合物を封入することによって調製される。

0143

直腸または内投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、坐剤は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体になり、したがって直腸または膣腔内溶融し、活性化合物を放出する適切な非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる。

0144

経口投与のための固体剤形には、カプセル剤錠剤丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも1種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに/またはa)充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロースアルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、c)保湿剤、例えばグリセロール、d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウムバレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、e)可溶化遅延剤、例えばパラフィン、f)吸収加速剤、例えば第四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、h)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにi)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。

0145

また、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、類似のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。また、これらの剤形は、任意選択で乳白剤を含有することができ、腸管のある特定の一部だけでまたは優先的に、任意選択で遅延方式で活性成分(複数可)を放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。また、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレン(polethylene)グリコールなどの賦形剤を使用して、類似のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることができる。

0146

また、活性化合物は、先に記載の1種または複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤化技術分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも1種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混ぜ合わせることができる。また、このような剤形は、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むことができる。また、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むことができる。また、これらの剤形は、任意選択で乳白剤を含有することができ、腸管のある特定の一部だけでまたは優先的に、任意選択で遅延方式で活性成分(複数可)を放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。

0147

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト剤クリーム剤ローション剤ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性な構成成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝液と混ぜ合わされる。眼科用製剤、点薬、および点眼薬も、本発明の範囲に含まれることが企図される。さらに本発明は、経皮パッチの使用を企図し、それによって、化合物を身体に制御送達できるという追加の利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配させることによって作製され得る。また、吸収促進剤を使用して、皮膚を介する化合物の流動を増大することができる。その速度は、律速膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって制御することができる。

0148

本発明の組成物は、経口、非経口により、吸入スプレーによって、局所、直腸内、経鼻、頬側、膣内により、または移植片リザーバーを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内病巣内および頭蓋内の注射または注入技術が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。

0149

本発明の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。また、注射可能な滅菌調製物は、例えば1,3−ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。注射剤の調製物には、脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体が有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチレン化型も有用である。また、これらの油性溶液または懸濁液は、エマルションおよび懸濁液を含む一般に薬学的に許容される剤形の製剤に使用される、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散化剤を含有することができる。また、薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造に一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤、例えばTween類、Span類および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ促進剤を、製剤化の目的で使用することができる。

0150

本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた任意の経口に許容される剤形で、経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれるが、これらに限定されない。また、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムが、典型的に添加される。カプセル形態の経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。また所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することができる。

0151

あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。坐剤は、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体になり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。

0152

本発明の医薬組成物はまた、特に処置の標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含めた、局所適用によって容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所投与することができる。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに合わせて容易に調製される。

0153

下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤(先を参照)または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチを使用することもできる。

0154

局所適用では、医薬組成物は、1種または複数の担体に懸濁または溶解した活性な構成成分を含有する、適切な軟膏に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動ワセリン白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化および水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性な構成成分を含有する、適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化することができる。適切な担体には、鉱物油、ソルビタンモノステアレートポリソルベート60、セチルエステルワックスセテアリルアルコール、2オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。

0155

点眼のための使用では、医薬組成物は、等張のpH調節済み滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、等張のpH調節済み滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンザルコニウム(benzylalkonium)などの保存剤を用いてまたは用いずに製剤化することができる。あるいは、点眼のための使用では、医薬組成物は、軟膏、例えばワセリンに製剤化することができる。

0156

本発明の医薬組成物はまた、エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤化分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを促進するための吸収助長剤、フッ化炭素、および/または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。

0157

本発明の化合物を利用する投与レジメンは、処置を受ける障害および障害の重症度;用いられる具体的な化合物の活性;用いられる具体的な組成物;患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事;用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度;対象の腎臓および肝臓の機能;ならびに用いられる特定の化合物またはその塩、処置期間;用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の因子を含めた様々な因子に従って選択することができる。当業者は、疾患を処置し、例えば防止し、阻害し(完全にまたは部分的に)、または疾患の進歩を停止させるのに必要な本発明の化合物の有効量を容易に決定し、処方することができる。

0158

本発明の化合物の投与量は、約0.01〜約100mg/体重kg/日、約0.01〜約50mg/体重kg/日、約0.1〜約50mg/体重kg/日、または約1〜約25mg/体重kg/日の範囲であり得る。1日当たりの総量は、単回投与で投与することができ、または1日2回、3回もしくは4回などの複数回投与で投与することができると理解される。

0159

本発明の方法で使用するための化合物は、単位剤形に製剤化することができる。用語「単位剤形」は、処置を受ける対象に合わせた単位投与量として適した物質的に別個の単位を指し、各単位は、任意選択で適切な医薬品用の担体と共同して所望の治療作用をもたらすように算出された所定量の活性材料を含有する。単位剤形は、単一の1日用量、または複数の1日用量(例えば、1日当たり約1〜4回またはそれを超える回数)の1つに合うようにすることができる。複数の1日用量が使用される場合、単位剤形は、用量ごとに同じでも異なっていてもよい。

0160

有効量は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を単独で、または追加の適切な治療剤、例えばがん治療剤と組み合わせて用いる本発明の方法または医薬組成物で実現され得る。組合せ治療が用いられる場合、有効量は、第1の量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および第2の量の追加の適切な治療剤を使用して実現され得る。

0161

一実施形態では、本発明の化合物および追加の治療剤は、有効量(すなわち、それぞれ単独で投与される場合に治療上有効となり得る量)でそれぞれ投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および追加の治療剤は、それぞれ、単独では治療作用をもたらさない量(治療用量以下)で投与される。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、有効量で投与することができ、追加の治療剤は、治療用量以下で投与される。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、治療用量以下で投与することができ、追加の治療剤、例えば適切ながん治療剤は、有効量で投与される。

0162

本明細書で使用される場合、用語「組み合わせて」または「併用投与」は、1つ超の治療(例えば、1種または複数の予防剤および/または治療剤)の使用を指すために、交換可能に使用することができる。この用語の使用によって、治療(例えば、予防剤および/または治療剤)が対象に投与される順序は制限されない。

0163

併用投与は、併用投与の第1および第2の量の化合物を、例えば固定された比率の第1および第2の量を有する単一の医薬組成物、例えばカプセル剤もしくは錠剤で、またはそれぞれに別々の複数のカプセル剤もしくは錠剤で、本質的に同時に投与することを包含する。さらに、このような併用投与はまた、各化合物を、いずれかの順序で逐次的に使用することを包含する。

0164

併用投与が、第1の量の本発明の化合物と、第2の量の追加の治療剤を別々に投与する場合、化合物は、所望の治療作用をもたらすのに時間的に十分に近接して投与される。例えば、所望の治療作用をもたらすことができる、各投与間の時間は、数分から数時間の範囲であってもよく、各化合物の特性、例えば効力、可溶性、バイオアベイラビリティ、血漿内半減期および動態プロファイルを考慮に入れて決定することができる。例えば、本発明の化合物および第2の治療剤は、互いに約24時間以内、互いに約16時間以内、互いに約8時間以内、互いに約4時間以内、互いに約1時間以内、または互いに約30分間以内に、任意の順序で投与することができる。

0165

さらに具体的には、第1の治療(例えば、予防剤または治療剤、例えば本発明の化合物)は、対象に第2の治療(例えば、予防剤または治療剤、例えば抗がん剤)を投与する前(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間前)、第2の治療と同時、または第2の治療の後(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間後)に投与することができる。

0166

第1の量の本発明の化合物および第2の量の追加の治療剤を併用投与する方法は、促進されたまたは相乗的な治療作用をもたらすことができ、組み合わされた作用は、第1の量の本発明の化合物および第2の量の追加の治療剤を別々に投与して得られるはずの相加作用を上回ると理解される。

0167

本明細書で使用される場合、用語「相乗的」は、治療の相加作用よりも有効な、本発明の化合物と別の治療(例えば、予防剤または治療剤)の組合せを指す。治療の組合せ(例えば、予防剤または治療剤の組合せ)の相乗作用により、より低い投与量の1種もしくは複数の治療を使用することができ、かつ/または対象への前記治療の投与頻度を低減することができる。より低い投与量の治療(例えば、予防剤または治療剤)を利用し、かつ/または前記治療の投与頻度を低減する能力によって、障害の防止、管理または処置における前記治療の有効性を低減することなく、対象への前記治療の投与に関連する毒性が低減される。さらに、相乗作用は、障害の防止、管理または処置において薬剤の有効性を改善することができる。最後に、治療の組合せ(例えば、予防剤または治療剤の組合せ)の相乗作用は、いずれかの治療を単独で使用することに関連する有害なまたは望ましくない副作用を回避または低減することができる。

0168

相乗作用の存在は、薬物の相互作用を評価するのに適した方法を使用して決定することができる。適切な方法には、例えば、Sigmoid−Emax方程式(Holford, N.H.G.およびScheiner, L.B.、Clin. Pharmacokinet. 6巻:429〜453頁(1981年))、Loewe相加性方程式(Loewe, S.およびMuischnek, H.、Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114巻:313〜326頁(1926年))および半数影響(median-effect)方程式(Chou, T.C.およびTalalay, P.、Adv. Enzyme Regul. 22巻:27〜55頁(1984年))が含まれる。先に言及した各方程式に、実験データを適用して、薬物の組合せの作用を評価する一助にするための対応するグラフを作成することができる。先に言及した方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ濃度効果曲線アイソボログラム曲線および組合せ指数曲線である。

0169

細菌感染症の阻害剤としての化合物の活性は、in vitroまたはin vivoでアッセイすることができる。in vitroアッセイには、FimH活性の阻害を決定するアッセイが含まれる。代替のin vitroアッセイによって、FimHに結合する阻害剤の能力が定量化され、結合の前に阻害剤を放射標識し、阻害剤複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定することによって、または新しい阻害剤を、公知の放射性リガンドに結合したFimHと共にインキュベートする競合実験を実施することによって測定することができる。本発明で利用される化合物をアッセイするための詳細な条件を、以下の実施例に記載する。

0170

実験の詳細
以下の実施例では、以下の略語が使用される。
AcOH酢酸
Ac2無水酢酸
aq水性
BF3.OEt2ジエチルオキソニオ−トリフルオロホウ
CH3CNアセトニトリル
CCl3CNトリクロロアセトニトリル
CDCl3クロロホルム−D
conc濃縮物
CVカラム体積
Cs2CO3炭酸セシウム
Cu(OAc)2ジアセトキシ
CH2Cl2塩化メチレンまたはジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMFジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
Eq.当量
EtOAc酢酸エチル
h 時間
Hexヘキサン
LiOH.H2O水酸化リチウム一水和物
モル
MeOHメタノール
NaOMeナトリウムメトキシド
Min 分
MS4Å分子ふるいオングストローム
MTBEメチルtert−ブチルエーテル
Na2SO4硫酸ナトリウム
NMON−メチルモルホリン−N−オキシド
OsO4四酸化オスミウム
PdCl2塩化パラジウム(II)
Pd(OAc)2酢酸パラジウム(II)
PdCl2(dppf).CH2Cl2 (1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセンパラジウム(II)ジクロリド
Pd(OH)2ジヒドロキシパラジウム
Pd(PPh3)4テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム
Pyrピリジン
RT室温
SiliacatDPP−Pdシリカ担持ジフェニルホスフィンパラジウム
TBABrテトラブチルアンモニウムブロミド
TEAトリエチルアミン
THFテトラヒドロフラン
TLC薄層クロマトグラフィー
TMSOTfトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル

0171

本発明の化合物は、当業者に一般に公知のステップを使用して、本明細書に照らして調製することができる。これらの化合物は、限定されるものではないが、LC−MS(液体クロマトグラフィー質量分析)、HPLC高速液体クロマトグラフィー)およびNMR核磁気共鳴)を含めた公知の方法によって分析することができる。以下に示されている具体的な条件は、単なる例であり、本発明の化合物を作製するために使用できる条件の範囲を限定することを意味しないと理解されたい。むしろ本発明は、本明細書に照らして当業者に明らかとなる、本発明の化合物を作製するための条件も含む。別段指定されない限り、以下のスキームにおけるすべての変数は、本明細書で定義の通りである。

0172

質量スペクトル試料は、Waters UPLC Acquity質量分析計シングルMSモードで操作して、エレクトロスプレーイオン化により分析される。試料を、クロマトグラフィーを使用して質量分析計に導入する。質量スペクトル分析のための移動相は、0.1%ギ酸およびアセトニトリル−水混合物からなっていた。カラム勾配条件は、6分間の実施時間で5%〜85%アセトニトリル−水である。Acquity HSST3 1.8um 2.1mm ID×50mm。流速は1.0mL/分である。本明細書で使用される場合、用語「Rt(分)」は、化合物に関連するLC−MS保持時間を分で表したものを指す。別段指定されない限り、保持時間の記録を得るために利用したLC−MS方法は、先に詳説した通りである。

0173

逆相HPLCによる精製は、標準条件下で、Phenomenex Gemini 21.2mm ID×250mmカラム(5μm)、Gemini 21.2mm ID×75mmカラム(5μm)、110Å、またはほとんどの場合にはWaters XSELECT CSH Prep C18(5μm)ODB 19×100mmカラムを使用して行う。溶出は、移動相として直線勾配CH3CN−H2Oを使用して実施する(0.01%TFA緩衝液または0.1%HCOHを伴ってまたは伴わずに)。溶媒系は、化合物の極性に従って調整し、流速は20mL/分とする。化合物は、UVまたはWaters 3100質量検出器のいずれかによって、ESI正モードで収集する。所望の化合物を含有する画分を組み合わせ、濃縮して(ロータリーエバポレーター)、過剰のCH3CNを除去し、得られた水溶液凍結乾燥させて、ほとんどの場合、所望の材料を白色泡状物質として得る。

0174

HPLC分析方法は、Phenomenex Gemini C18 3um 110Å 4.6mm ID×250mm、Phenomenex Gemini C18 3um 110Å 4.6mm ID×50mmにより、移動相としてCH3CN−H2Oの異なる組合せ(緩衝液として0.01%TFA)を使用して、流速1mL/分、PDA210nmで実施する。方法A:Phenomenex Gemini C18 3um 110A 4.6mm ID×250mm;(40分間で10〜50%アセトニトリル−水、0.01%TFA)。方法B:Phenomenex Gemini C18 3um 110A 4.6mm ID×250mm;(40分間で50〜90%アセトニトリル−水、0.01%TFA)。方法C:Phenomenex Gemini C18 3um 110A 4.6mm ID×50mm;(10分間で20〜60%アセトニトリル−水、0.01%TFA)。方法D:Phenomenex Gemini C18 3um 110A 4.6mm ID×50mm;(10分間で10〜50%アセトニトリル−水、0.01%TFA)。
一般合成法:本明細書に記載の実施例を、以下の一般法に従って調製する
方法1:タイプIIIのビアリール中間体の調製

0175

タイプIIIのビアリール中間体を、タイプIのアリールボロン酸またはアリール−ピナコールボロネート(市販されており、または対応するハロゲン化物から調製される)と、タイプIIのアリール−ハロゲン化物との間のパラジウム触媒クロスカップリングによって調製する(スキーム1)。あるいは、カップリングパートナーは、タイプIVのアリールボロン酸またはアリール−ピナコールボロネート(市販されており、または対応するハロゲン化物から調製される)と、タイプVのアリール−ハロゲン化物である。

0176

方法2:式AおよびCの実施例の合成

0177

式AおよびCの化合物は、2ステップの合成順で調製することができる(スキーム2)。タイプIIIのビアリールのグリコシル化は、3つの別個の合成経路によって実現することができる(スキーム2)。最初に、タイプIIIのビアリールの存在下で、タイプVIのアノマーO−アセチル誘導体ルイス酸(BF3OEt2)によって活性化することにより、タイプVIIの保護された(PGはAcである)マンノシドを得る。あるいは、タイプVIIIのトリクロロイミデートトリメチルシリルトリフレートで活性化することによって、タイプIIIのビアリールのグリコシル化を実現することができる。3つ目に、タイプIIIのビアリールの存在下で、タイプIXのアノマーフッ化物臭化第二水銀で活性化することによって、タイプVIIの完全に保護されたマンノシドを得ることができる。最後に、VII上の保護基を除去すると(アセテートけん化およびベンジルエーテル水素化分解)、タイプXの所望のマンノシドが作成される。

0178

方法3:式AおよびCの実施例の合成

0179

あるいは、式AおよびCのマンノシドは、3ステップの合成順で調製することができる(スキーム3)。方法2で前述した条件下でIIをグリコシル化することによって、タイプXIの中間体を作成することができ、それを、Iとのパラジウム触媒クロスカップリングに付すと、タイプVIIの完全に保護されたマンノシドを作成することができる。前述の条件下で脱保護することによって、タイプXの所望のマンノシドが作成される。

0180

方法4:式AおよびCの実施例の合成

0181

あるいは、タイプXIのマンノシドを、それらの対応するピナコールボロネートXIIに変換した後、タイプVの臭化アリールとのパラジウム触媒クロスカップリングに付すと、前述のマンノシドVIIを作成することができる(スキーム4)。

0182

方法5:式Dの実施例の合成

0183

式Dのマンノシドは、2ステップの順で調製することができる(スキーム5)。ルイス酸(例えばBF3OEt2)によって(E)−2−((3S,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イリデンエチルアセテートへのタイプXIIIのフェノールの付加を助長すると、スピロ−マンノシドXIVが得られる(Tetrahedron、2010年、66巻、5229〜5234頁参照)。最後に、ベンジル保護基の水素化分解によって、タイプXVの所望のマンノシドが作成される。

0184

方法6:式Bの実施例の合成

0185

式Bのマンノシドは、2ステップの合成順で調製することができる(スキーム6)。トリメチルシリルトリフレートによってタイプXVIのマンノシドへのタイプXVIIのアルコールの付加を助長すると、タイプXVIIIのα−O−マンノシドが作成される。それを水素化分解すると、所望のマンノシドXIXが作成される。

0186

方法7:式Eの実施例の合成

0187

式Eのビス−マンノシドは、それぞれ2つのステップを含む3つの並行した合成経路で調製することができる。最初に、ピナコールボロネートXIIとハロゲン化アリールXXとの間でパラジウム触媒カップリングを行うことによって、完全に保護されたビス−マンノシドXXIが得られる。XXIの保護基を除去すると、所望のビス−マンノシドXXIIが作成される。あるいは、ハロゲン化アリールXIおよびXXを、パラジウム触媒作用の下で直接カップリングさせることができる(X=Brである場合は、J. Org. Chem. 2003年、68巻、3938〜3942頁参照、およびX=Iである場合には、J. Org. Chem. 2012年、77巻、2971〜2977頁参照)。最後に、タイプVIのアノマーO−アセチル誘導体をルイス酸(例えばBF3OEt2)によって活性化することによって、タイプXXIIIのビス−フェノールを二重グリコシド化すると、やはり完全に保護された所望のビス−マンノシドXXIを得ることができる。

0188

方法8:式Fの実施例の合成

0189

式Fのビス−マンノシドは、ピナコールボロネートXIIとビス−ハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとの間の二重パラジウム触媒クロスカップリングによって、2つのステップで調製することができる。その後、得られたビス−マンノシドXXIVを標準条件下で脱保護すると、所望のビス−マンノシドXXVを得ることができる。

0190

Xは、ハロであり、PGは、適切なヒドロキシル保護基である。
方法9:式Gの実施例の合成

0191

式Gのマンノシドは、XI上の保護基を除去することによって得られた臭化アリールXXVIと、TMS−アセチレンとの二重パラジウム/銅触媒薗頭カップリングを介して、1つのステップで調製することができる。

0192

方法10:式Hの実施例の合成

0193

式Hの化合物は、2つのステップで調製することができる。最初に、臭化アリールXXIXとピナコールボロネートXXVIIIとの間のパラジウム触媒クロスカップリングによって、所望のビアリールXXXを作成することができる。保護基を除去すると、所望のビス−スピロ−マンノシドXXXIを得ることができる。中間体XXIXおよびXXVIIIは、適切に置換されたフェノールを使用して、方法5に記載のカップリングから作成することができる。

0194

図1に図示されている炭水化物中間体M1〜M22を、本明細書に記載の実施例の調製に使用する。

0195

中間体M1の調製
(2R,3S,4S,5R,6R)−6−(アセトキシメチル)−3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−2,4,5−トリイルトリアセテート

0196

Angew. Chem. Int. Ed. 2010年、49巻、8724〜8728頁に記載されている手順に従って、標題化合物を調製する。

0197

中間体M2の調製
(4aR,6R,7S,8S,8aR)−7−(ベンジルオキシ)−8−フルオロ−2−フェニル−6−(フェニルチオヘキサヒドロピラノ[3,2−d][1,3]ジオキシン

0198

JOC、2007年、72巻、1681〜1690頁に記載されている手順に従って、標題化合物を調製する。

0199

中間体M3の調製

0200

ステップI:(2R,3R,4S,5S,6R)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート

0201

市販されている[(2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5,6−テトラアセトキシテトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(3.814g、9.771mmol)および4−ヨードフェノール(2.650g、12.05mmol)の1,2−ジクロロエタン(35mL)中溶液に、0℃でBF3・OEt2(1.810mL、14.66mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、40℃で12時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、CH2Cl2で希釈する。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で逆洗浄する。合わせた有機フラクションをNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮する。所望の化合物を溶離液としてヘキサン/EtOAc(20から60%EA)を使用するBiotage(商標)システム上でのシリカゲルカラム(100g)上で精製して、標題化合物(4.01g、収率75%)を得る。

0202

ステップII:(2R,3S,4S,5S,6R)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−6−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール

0203

ステップIからの[(2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(4.014g、7.29mmol)のMeOH(100mL)中溶液に、NaOMe(25重量/容量%、1.58mL、7.29mmol)を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を酢酸(420μL、7.386mmol)でクエンチし、濃縮する。残留物をTol 500mLに懸濁し、混合物を真空で濃縮する。残留物をDMF(100mL)に部分的に溶解し、0℃に冷却し、tert−ブチル−クロロ−ジフェニル−シラン(4.00mL、15.38mmol)を、次いで4H−イミダゾール(2.023g、29.72mmol)を加える。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで室温に加温し、2日間かけて撹拌する。得られた混合物をH2O/Et2O(1/1)に注ぎ入れる。有機層を分離し、水(2×)、ブライン洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮する。残留物をHex中10、20、50および100%EtOAcで溶出するシリカゲル大パッド上で精製して、所望の物質(3.725g、収率82%)を得る。

0204

ステップIII:tert−ブチルジフェニル(((2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)シラン

0205

ステップIIからのtert−ブチルジフェニル(((2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)シラン(3.725g、6.003mmol)および臭化ベンジル(2.90mL、24.4mmol)のDMF(30mL)中溶液に、0℃でNaH(801mg、20.0mmol)を少しずつ加える。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液に注ぎ入れ、Et2Oで抽出する。有機層を水(2回)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製の混合物を、溶離液としてヘキサン/EtOAc(0、2、4%EA)を使用するシリカゲルのパッド上で精製して、標題化合物(4.002g、収率73%)を無色油状物として得る。

0206

ステップIV:((2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール

0207

ステップIIIからのtert−ブチルジフェニル(((2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)シラン(4.002g、4.402mmol)のTHF(75mL)中溶液に、酢酸(100μL、1.76mmol)を、次いでテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M、10.6mL、10.6mmol)を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物を溶離液としてヘキサン/EtOAc(10から30%EA)を使用するBiotage(商標)システム上でのシリカゲルカラム(100g)上で精製して、標題化合物(2.583g、収率85%)を無色油状物として得る。

0208

ステップV:中間体M3

0209

ステップIVからの((2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(4−ヨードフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(444mg、0.646mmol)のCH2Cl2(5.02mL)中溶液に、0℃で2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(193μL、1.293mmol)を、次いでXtalFluor−E(163mg、0.711mmol)を加える。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、NaHCO3の飽和水溶液に注ぎ入れ、CH2Cl2で希釈する。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮する。得られた粗製の混合物を、溶離液としてヘキサン/EtOAc(0から20%EA)を使用するBiotage(商標)システム上でのシリカゲルカラム(25g)上で精製して、標題化合物(52mg、収率12%)を得る。

0210

中間体M4の調製
(3S,4S,5R,6R)−6−(アセトキシメチル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトライルテトラアセテート

0211

ステップI:(3aS,6R,6aS)−6−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3a−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−オール

0212

(3aS,4S,6R,6aS)−6−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−オール(市販品)(25.00g、96.1mmol)およびK2CO3(19.92g、144.1mmol)のMeOH(250.0mL)中懸濁液に、ギ酸(水中37%,178.7mL、2.401mmol)を加える。反応混合物を95℃で64時間撹拌し、0℃に冷却し、H2SO4水溶液(10%)で中和(pH7)する。混合物を0℃で15分間撹拌し、この時点で得られた沈殿物濾別し、母液を真空で濃縮して、無色油状物を得る。粗製の油状物をCH2Cl2に溶解し、有機相を水およびブラインで洗浄する。溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、15CV上で40〜100%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ220g)により最後に精製して、標題化合物(19.3g、66.5mmol、69%)を得る。

0213

ステップII:(3aS,6R,6aS)−6−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3a−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルジヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4(3aH)−オン

0214

機械撹拌および熱電対装備した3ッ口丸底フラスコ(3L)中に、ステップIからの(3aS,6R,6aS)−6−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3a−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−オール(38g、130.9mmol)、Cs2CO3(23.58g、235.6mmol)および水(1.33L)を加える。得られた混合物を水浴を使用して3℃に冷却し、次いでBr2(31.37g、10.11mL、196.3mmol)を5分かけて加える。反応混合物を徐々に室温にし、16時間撹拌する。反応混合物をN2(溶液に吹き込み)で30分間フラッシュし、飽和Na2S2O3水溶液300mlで15分間処理し、CH2Cl2(3×200ml)で抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、10CV上で0〜75%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ220g)により精製して、標題化合物(29.0g、101mmol、77%)を得る。

0215

ステップIII:(3aS,6R,6aS)−6−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3a−(ヨードメチル)−2,2−ジメチルジヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4(3aH)−オン

0216

機械撹拌および冷却器を装備した2L丸底フラスコ中に、(3aS,6R,6aS)−6−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3a−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルジヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4(3aH)−オン(30.5g、106mmol)、イミダゾール(25.93g、380.9mmol)およびトリフェニルホスファン(72.15g、275.1mmol)、トルエン(915.0mL)を、続いてI2(69.82g、275.1mmol)を装填する。反応混合物を85℃で90分間撹拌し、室温に冷却し、濾過する。固体をトルエン200mlで洗浄し、合わせた濾液に飽和Na2S2O3水溶液150mlおよびNaCl 25mlを加える。得られた溶液を15分間撹拌する。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブライン25mlで洗浄する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカ320gならびに100%ヘキサン4CVおよび7CV上で0〜80%ヘキサンを使用して精製して、標題化合物(39.0g、97.9mmol、92.6%)を白色固体として得る。

0217

ステップIV:(3aS,6R,6aS)−6−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2,2,3a−トリメチルジヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4(3aH)−オン

0218

ステップIIIからの(3aS,6R,6aS)−6−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3a−(ヨードメチル)−2,2−ジメチルジヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4(3aH)−オン(39g、97.94mmol)をEtOH(195mL)に溶解する。得られた溶液に、Et3N(16.4mL、118mmol)および10%Pd/C含水(1.04g、9.79mmol)を加える。反応混合物をH2雰囲気(40psi)下72時間撹拌した。得られた反応混合物をセライト上で濾過し、後者をEtOH 600mlで洗浄する。合わせた溶液をCH2Cl2 1.6Lで希釈し、飽和Na2S2O3水溶液800mlを加える。この混合物を15分間撹拌する。有機相を分離し、飽和Na2S2O3(Na2S203)水溶液800mlで洗浄する。分離した後、有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮する。この粗製物をEtOH 40mLおよびヘプタン25mL中83℃で再結晶化する。冷却し、得られた結晶性物を濾取して、標題化合物(24.3g、89.3mmol、91%)を白色固体として得る。

0219

ステップV:(3aS,6R,6aS)−6−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2,2,3a−トリメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−オール

0220

トルエン中のDIBAL(1.5M、24.2mL、36.4mmol)を、ステップIVからの(3aS,6R,6aS)−6−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2,2,3a−トリメチルジヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4(3aH)−オン(9.00g、33.1mmol)のCH2Cl2(90mL)中冷却(−78℃)溶液に10分かけて滴下添加する。反応混合物を−78℃で2時間撹拌する。完結した時点で、冷却した反応混合物をMeOH 4mlで2分かけて滴下添加してクエンチし、次いで30分かけて室温に加温する。飽和酒石酸ナトリウム水溶液500mlを加え、得られたスラリー液を室温で1時間激しく撹拌する。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(22.1g、80.7mmol、98%)を得る。
ステップVI:(3S,4S,5S,6R)−6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトラオール

0221

ステップVからの(3aS,6R,6aS)−6−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2,2,3a−トリメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−オール(9.00g、32.8mmol)のH2O(45mL)およびジオキサン(45mL)中溶液に、Dowex 50WX4樹脂(4.5g)を加える。反応混合物を60℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、濃縮して、標題化合物(6.25g、32.19mmol、98%)を得る。
ステップVII:中間体M4

0222

ステップVIからの(3S,4S,5S,6R)−6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトラオール(7.40g、38.11mmol)のピリジン(148mL)中溶液に、DMAP(931mg、7.62mmol)およびAc2O(71.9mL、762mmol)を加える。反応混合物を60℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、CH2Cl2(300mL)で希釈し、水(300mL)を10分かけて加え、最終の混合物を15分間撹拌する。有機相を分離し、1N HCl 250mlで、続いてブラインで2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮する。溶離液としてEtOAc(10CV中40%から80%)/Hexを使用するBiotage(商標)SNAPシリカカートリッジ(220g)上で精製して、標題化合物(11.1g、72%)をアノマー炭素でのαおよびβジアステレオ異性体の1対1混合物として得る。1H NMR(400MHz, CDCl3) α/βの混合物(ca. 1:1) δ 6.86 (s, 1H, H1α), 5.62 (s, 1H, H1β), 5.42-5.05 (m, 4H), 4.30-4.05 (m, 4H), 4.04-3.82 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 30H, 10 OAc), 1.62 (s, 3H, CH3 αまたはβ), 1.48 (s, 3H, CH3αまたはβ).
中間体M5の調製
(3S,4S,5R,6R)−6−((S)−1−アセトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトライルテトラアセテート

0223

ステップI:(2R,3R,4S,5S,6S)−3,4,5,6−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−2−イル]メタノール

0224

Daragics, K.;Fugedi, P. Tet. Lett.、2009年、50巻、2914〜2916頁に記載されている手順を使用して、標題化合物を調製する。
ステップII:(1S)−1−[(2R,3S,4S,5S,6S)−3,4,5,6−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−2−イル]エタノール

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