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課題・解決手段

GPR120の調節により影響を受ける障害処置するための化合物組成物及び方法が開示される。このような化合物は、下記の式(I)及び式(II)により表され、式(I)中、Y、R1、G及びQは、本願明細書において定義され;式(II)中、R11、R21、R41、RB1及びG1は、本願明細書において定義される。

化1】

概要

背景

糖尿病流行は、世界保健機関(WHO)の報告によれば、1億7700万人の患者が糖尿病であるという世界的な流行で全世界に広がっている。全ての型の糖尿病の罹患率は、世界人口の約2.8%を占めると推定される。新たに診断された糖尿病患者の数は、毎年4〜5%増加している。全世界の糖尿病患者の総数は、2030年に3億6600万人(4.4%の流行)に増加すると見積もられている。2型糖尿病は、全糖尿病の症例の約95%を占める。2型糖尿病の長期合併症としては、アテローム硬化症心臓病、脳卒中、末期腎臓疾患失明をもたらす網膜症神経傷害、性的不能、頻繁な感染及び、場合により下肢切断をもたらす処置困難な足潰瘍があげられる。糖尿病患者は、母集団と比較して、心臓血管疾患又は脳卒中を2倍発症しやすく、一過性脳虚血発作を2〜6倍発症しやすく、並びに下肢の切断が必要となる可能性が15〜40倍高い。米国における2007年の糖尿病の総推定費用は、1740億$であり、その内1160億$が医療費であった。前記医療費の最も大きい部分は、糖尿病の入院患者ケアによる(総費用の50%)、糖尿病治療薬及び供給品(12%)、糖尿病の合併症を処置する小売り処方薬(11%)並びに診療所外来(9%)による。このことは、2型糖尿病用の現在の薬物治療持続的な有効性欠くことに関連するおそれがある(50%を超える2型患者は、5年の処置後において、現在の経口投薬によって、目的とする血中グルコースコントロールに達していない。)。改善した意識、診断及び新しく、より有効な糖尿病の薬物治療のための相当な必要性が存在するとの、一般的合意が存在する。

GLP−1は、食事に基づいて結腸の特定の細胞から分泌され、消化管、脳及び膵臓に関連するグルコースの恒常性についての重要なレギュレータである。GLP−1は、インスリン分泌亢進し、グルカゴン分泌を減少させ、β細胞の機能を保持し、満腹も改善する。食後のGLP−1レベルは、2型糖尿病において低下し、消化管のバイパス手術により劇的に向上し、これらの患者における2型糖尿病の改善をもたらす。GLP−1の半減期を長くするアプローチJANUVIA(Merck)、GALVUS(Novartis))、又は、GLP−1受容体活性化するアプローチ(BYETTA(Amylin))が、2型糖尿病での使用について現在承認されている。

2型糖尿病患者における高インスリン血症は、膵臓の不十分なインスリン分泌及び向上したグルカゴンレベルに関連する、末梢インスリン抵抗性に起因する。肥満と末梢インスリン抵抗と高インスリン血症との間には、強力な相関性が存在する。脂肪以外のインスリン応答性組織(すなわち、筋肉及び肝臓)中での遊離脂肪酸蓄積は、組織のインスリン抵抗性をもたらす。さらに、遊離脂肪酸は、膵臓及び結腸に直積的な影響を有し、さらに、急速な暴露により、グルコース依存性インスリン分泌及びGLP−1放出を刺激する。一方、遊離脂肪酸の慢性暴露は、インスリン分泌を減少させ、β細胞に毒となる。肝臓において、高インスリン血症自体は、肝臓の脂肪酸蓄積及び肝臓グルコースを増加させることにより、インスリン抵抗性の悪化に関連付けられ、疾患進行悪循環をもたらす。現在の治療戦略は、糖尿病の悪化における遊離脂肪酸の複雑な病理を部分的に解決しているのみである。本処置単独又は本処置との組み合わせのいずれかで、直接又は間接的にGLP−1放出を介した肝臓及び膵臓の機能両方をターゲットとする作用剤は、血中グルコースコントロールを顕著に改善することができ、一方、β細胞の機能を維持することができる。GLP−1放出を増加させる作用剤は、体重を減少させる能力も有しており、更なる利点を提供する。

GPR120は、腸及び脂肪において主に発現する、7回膜貫通型のg−プロテイン結合受容体(GPCR)である。GPR120は、長鎖遊離脂肪酸(FFA)用の受容体として機能する。GLP−1発現細胞株中でのGPR120の急速なFFA刺激は、GLP−1放出を増幅する。マウスの結腸へのα−リノレン酸投与は、GLP−1を増加させ、グルコース負荷に基づいてインスリン放出を増加させる。GPR40のアゴニストと比較して、既存の文献には、GPR120アゴニストが、インスリン分泌を増加させ、GLP−1放出を介して間接的にグルカゴンを減少させるであろうことが示唆されている。GPR120は、分化中に誘引される発現により、脂肪においても発現する。3T3−L1脂肪細胞中でのGPR120発現の阻害は、脂肪細胞の分化を低下させるのが示されている。前記脂肪又は(前記受容体も見出されている)味覚細胞中での受容体の役割は、不明なままである。

GRP120は、長鎖脂肪酸用の受容体として機能するGq結合GPCRである。それは、脂質結合GPCRファミリーに属し、GPR 40、41、43を含む。GPR120に機能的に最も近いホモログは、GPR40である。クローンラット及びマウスGPR120受容体がクローニングされており、ヒトの受容体と85%より高い相同性を有する。GPR120は、Gqを介してシグナルを伝達して、細胞内Ca2+レベルを上昇させ、及び、MAPキナーゼシグナル伝達カスケードを活性化する。GPR120によるカルシウムフラックスの活性化及びPKC活性化は、FFAがL細胞中でのGLP−1放出に寄与する最も有力な方法である。

強力で選択的な薬理学的ツール又はGPR120ノックアウトマウスの実証された代謝表現型を存在しないため、GPR120について比較的ほとんど知られていないが、小分子によりGLP−1を増加させる可能性の展望は、2型糖尿病及び関連する障害の処置に未だに対処されていない医療的ニーズに対する新規なアプローチとして魅力的である。GLP−1を増加させることの有益な効果は、臨床において容易に十分検証され、さらに、改善したグルコースの恒常性は、体重減少の可能性を提供する。このため、GRP120アゴニストは、肝臓インスリン感受性に影響を及ぼす既存の糖尿病治療及びβ細胞の機能を保持するものと補完的であってもよい。

概要

GPR120の調節により影響を受ける障害を処置するための化合物組成物及び方法が開示される。このような化合物は、下記の式(I)及び式(II)により表され、式(I)中、Y、R1、G及びQは、本願明細書において定義され;式(II)中、R11、R21、R41、RB1及びG1は、本願明細書において定義される。

目的

このことは、2型糖尿病用の現在の薬物治療の持続的な有効性を欠くことに関連するおそれがある(50%を超える2型患者は、5年の処置後において、現在の経口投薬によって、目的とする

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)の化合物[式中、Yは、C(R3)又はNであり(ここで、R3は、水素又はメチルである);R1は、水素、C1〜4アルキルフルオロクロロ、シクロプロピル、1,1−ジフルオロエチルパーフルオロエチルトリフルオロメチル及びフェニルからなる群から選択され(ここで、前記フェニルは、1又は2個の置換基で任意に独立して置換されており、前記置換基は、C1〜2アルキル、メトキシ、クロロ、フルオロ又はトリフルオロメチルである);Qは、q1〜q6からなる群から選択され〔式中、RBは、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり(ただし、前記RBにおいて、エチル、メトキシ、ブロモ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシは1個以下である);RCは、i)(式中、C1とC2との間の結合は、単結合又は二重結合であり;R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;R4は、水素又はメチルである);ii)ヒドロキシメチルエチニル;iii)カルボキシシクロプロピル;又は、iv)ヒドロキシメチルシクロプロピルである;Gは、i)水素;ii)C1〜4アルキル;iii)メトキシ;iv)クロロ;v)トリフルオロメチル;vi)シクロペンチルもしくはシクロペンテニル;vii)C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、クロロ及びフルオロからなる群から選択された1又は2個の置換基で任意に独立して置換されているピリジニル;viii)1個のクロロ置換基で任意に置換されているチオフェニル;ix)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルもしくは2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルであるベンゾ縮合ヘテロシクリル;x)テトラヒドロフラニル;xi)3,3−ジフルオロシクロブト−1−イル;xii)3,3−ジフルオロシクロペント−1−イル;又は、xiii)4−(RA)フェニル(ここで、RAは、水素、エチニル、C1〜3アルキル、C1〜2アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、メチルカルボニル及びシクロプロピルからなる群から選択される);であり、前記基xiii)のフェニルは、1又は2個の更なるフルオロ又はメトキシ置換基で任意に独立してさらに置換されている]あるいは、そのエナンチオマージアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態

請求項2

Yが、C(R3)であり、R3が、水素又はメチルである、請求項1に記載の化合物。

請求項3

Yが、Nである、請求項1に記載の化合物。

請求項4

R1が、水素、C1〜2アルキル、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、パーフルオロエチル、トリフルオロメチル及びフェニルからなる群から選択され;前記フェニルが、1又は2個の置換基で任意に独立して置換されており、前記置換基が、C1〜2アルキル、メトキシ、クロロ又はフルオロである、請求項1に記載の化合物。

請求項5

R1が、水素、メチル、トリフルオロメチル及びフェニルからなる群から選択され;前記フェニルが、1又は2個の置換基で任意に独立して置換されており、前記置換基が、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロである、請求項4に記載の化合物。

請求項6

Qが、q1〜q4からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:〔式中、RBは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり(ただし、前記RBにおいて、エチル、ブロモ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシは1個以下である);RCは、i)(式中、C1とC2との間の結合は、単結合又は二重結合であり;R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;R4は、水素又はメチルである);又は、ii)カルボキシシクロプロピルである〕。

請求項7

Qが、q1〜q4からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物:〔式中、RBは、メチル、フルオロ及びブロモからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり(ただし、前記RBにおいて、ブロモは1個以下である);RCは、(式中、C1とC2との間の結合は、単結合であり;R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;及び、R4は、水素又はメチルである)である〕。

請求項8

Qが、q1である、請求項7に記載の化合物:〔式中、RBは、メチル、フルオロ及びブロモからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり(ただし、前記RBにおいて、ブロモは1個以下である);RCは、(式中、C1とC2との間の結合は、単結合であり;R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;及び、R4は、水素又はメチルである)である〕。

請求項9

RCが、(式中、C1とC2との間の結合は、単結合であり;R2は、カルボキシであり;及び、R4は、水素である)である、請求項8に記載の化合物。

請求項10

Gが、i)水素;ii)C1〜2アルキル;iii)メトキシ;iv)クロロ;v)トリフルオロメチル;vi)シクロペンチル若しくはシクロペンテニル;vii)C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、クロロ及びフルオロからなる群から選択された1又は2個の置換基で任意に独立して置換されているピリジニル;viii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル若しくは2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルであるベンゾ縮合ヘテロシクリル;ix)3,3−ジフルオロシクロブト−1−イル;x)3,3−ジフルオロシクロペント−1−イル;又は、xi)4−(RA)フェニル(ここで、RAは、水素、エチニル、C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、メチルカルボニル及びシクロプロピルからなる群から選択される);であり、前記基xi)のフェニルは、1又は2個の更なるフルオロ又はメトキシ置換基で任意に独立してさらに置換されている、請求項1に記載の化合物。

請求項11

Gが、i)メチル;ii)メトキシ;iii)クロロ;iv)トリフルオロメチル;v)シクロペンチル若しくはシクロペンテニル;vi)メチル及びメトキシからなる群から選択された1個の置換基で任意に独立して置換されているピリジニル;vii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであるベンゾ縮合ヘテロシクリル;viii)3,3−ジフルオロシクロブト−1−イル;又は、ix)4−(RA)フェニル(ここで、RAは、水素、C1〜2アルキル、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルからなる群から選択される)であり、前記基ix)のフェニルは、1又は2個の更なるフルオロ置換基で任意に独立してさらに置換されている、請求項10に記載の化合物。

請求項12

式(I)の化合物[式中、Yは、N又はC(R3)であり(ここで、R3は、水素又はメチルである);R1は、水素、C1〜2アルキル、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、パーフルオロエチル、トリフルオロメチル及びフェニルからなる群から選択され(ここで、前記フェニルは、1又は2個の置換基で任意に独立して置換されており、前記置換基は、C1〜2アルキル、メトキシ、クロロ又はフルオロである);Qは、q1〜q4からなる群から選択され〔式中、RBは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり(ただし、前記RBにおいて、エチル、ブロモ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシは1個以下である);RCは、i)(式中、C1とC2との間の結合は、単結合又は二重結合であり;R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;R4は、水素又はメチルである);又は、ii)カルボキシシクロプロピルである〕Gは、i)水素;ii)C1〜3アルキル;iii)メトキシ;iv)クロロ;v)トリフルオロメチル;vi)シクロペンチル若しくはシクロペンテニル;vii)C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、クロロ及びフルオロからなる群から選択された1又は2個の置換基で任意に独立して置換されているピリジニル;viii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル若しくは2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルであるベンゾ縮合ヘテロシクリル;ix)3,3−ジフルオロシクロブト−1−イル;x)3,3−ジフルオロシクロペント−1−イル;又は、xi)4−(RA)フェニル(ここで、RAは、水素、エチニル、C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、メチルカルボニル及びシクロプロピルからなる群から選択される);であり、前記基xi)のフェニルは、1又は2個の更なるフルオロ又はメトキシ置換基で任意に独立してさらに置換されている]あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態。

請求項13

式(I)の化合物[式中、Yは、N又はC(R3)であり(ここで、R3は、水素又はメチルである);R1は、水素、メチル、トリフルオロメチル及びフェニルからなる群から選択され(ここで、前記フェニルは、1又は2個の置換基で任意に独立して置換されており、前記置換基は、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロである);Qは、q1〜q4からなる群から選択され〔式中、RBは、メチル、フルオロ及びブロモからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり(ただし、前記RBにおいて、ブロモは1個以下である);RCは、(式中、C1とC2との間の結合は、単結合であり;R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;R4は、水素又はメチルであり)である〕Gは、i)メチル;ii)メトキシ;iii)クロロ;iv)トリフルオロメチル;v)シクロペンチル若しくはシクロペンテニル;vi)メチル及びメトキシからなる群から選択された1個の置換基で任意に独立して置換されているピリジニル;vii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであるベンゾ縮合ヘテロシクリル;viii)3,3−ジフルオロシクロブト−1−イル;又は、ix)4−(RA)フェニル(ここで、RAは、水素、C1〜2アルキル、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルからなる群から選択される)であり、前記基ix)のフェニルは、1又は2個の更なるフルオロ置換基で任意に独立してさらに置換されている]あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態。

請求項14

式(I)の化合物[式中、Yは、N又はC(R3)であり(ここでR3は、水素又はメチルである);R1は、水素、メチル、トリフルオロメチル及びフェニルからなる群から選択され(ここで、前記フェニルは、1又は2個の置換基で任意に独立して置換されており、前記置換基は、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロである);Qは、q1であり〔式中、RBは、メチル及びフルオロからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり;RCは、(式中、C1とC2との間の結合は、単結合であり;R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;R4は、水素又はメチルである)である〕Gは、i)メチル;ii)メトキシ;iii)クロロ;iv)トリフルオロメチル;v)シクロペンチル若しくはシクロペンテニル;vi)メチル及びメトキシからなる群から選択された1個の置換基で任意に独立して置換されているピリジニル;vii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであるベンゾ縮合ヘテロシクリル;viii)3,3−ジフルオロシクロブト−1−イル;又は、ix)4−(RA)フェニル(ここで、RAは、水素、C1〜2アルキル、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルからなる群から選択される)であり;前記基ix)のフェニルは、1又は2個の更なるフルオロ置換基で任意に独立してさらに置換されている]あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態。

請求項15

Yが、Nである、請求項14に記載の化合物。

請求項16

Yが、C(R3)である、請求項14に記載の化合物。

請求項17

以下からなる群から選択される、式(I)の化合物:化合物31:3−(4−{[4−シクロペント−1−エン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニルプロパン酸;化合物32:3−(4−{[2−(4−エチルフェニル)−5−メチル−4−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物33:3−(2,3−ジメチル−4−{[5−メチル−2−フェニル−4−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物34:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[4−(4−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物35:3−(4−{[4−(4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物36:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}フェニル)プロパン−1−オール;化合物37:3−(4−{[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物38:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}フェニル)プロパン−1−オール;化合物39:3−(4−{[2−(4−エチルフェニル)−5−メチル−4−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物40:3−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物41:3−(4−{[4−(4−エチルフェニル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物42:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物43:3−(4−{[4−(4−エチルフェニル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物44:3−(4−{[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物45:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[4−(4−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}フェニル)プロパン−1−オール;化合物46:3−(4−{[4−(4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物47:3−(4−{[4−(4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物48:3−(4−{[2−(4−エチルフェニル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物49:3−(4−{[2−(4−エチルフェニル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物50:3−(4−{[4−(4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸;化合物51:3−(4−{[4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物52:3−(4−{[2−(4−エチルフェニル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物53:3−(4−{[4−(4−エチルフェニル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物54:3−(4−{[4−(4−エチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物55:3−(4−{[4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物56:3−(4−{[4−(4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物57:3−(4−{[4−(4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物58:3−(4−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物59:3−(4−{[4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物60:3−(4−{[4−(4−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物61:3−(4−{[2−(4−エチルフェニル)−5−メチル−4−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物62:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物63:3−(4−{[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン−1−オール;化合物64:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(1−メチルエチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物65:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物66:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物67:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物68:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3−フルオロフェニル)プロパン酸;化合物69:3−(3−ブロモ−4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物70:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物71:3−(4−{[3−シクロペンチル−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物72:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物73:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物74:3−(4−{[3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物75:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物76:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)−2−メチルプロパン酸;化合物77:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物78:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物79:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物80:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸;化合物81:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン−1−オール;化合物82:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物83:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物84:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メチルイソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物85:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物86:3−(4−{[3−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物87:3−(4−{[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物88:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物89:3−(4−{[3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物90:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸;化合物91:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物92:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−1−ベンゾチオフェン−7−イル)プロパン酸;化合物93:3−(4−{[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物94:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物95:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物96:3−(4−{[3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物97:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物98:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物99:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物100:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物101:3−(4−{[3−クロロ−5−フェニルイソチアゾール−4−イル)メトキシ]−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物102:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン−1−オール;化合物103:3−(7−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)プロパン酸;化合物104:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物105:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸;化合物106:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物107:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸;化合物108:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸;化合物109:3−(4−{[3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメトキシフェニル)プロパン酸;化合物110:3−(4−{[5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物111:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸;化合物112:3−[4−({3−クロロ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソチアゾール−4−イル}メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル]プロパン酸;化合物113:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸;化合物114:3−[4−({3−クロロ−5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物115:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物116:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸;化合物117:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸;化合物118:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)プロパン酸;化合物119:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−メチルイソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物120:3−(4−{[3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物121:3−[3,5−ジフルオロ−4−({{5−(トリフルオロメチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソチアゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;化合物122:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物123:3−(3,5−ジフルオロ−4−{{5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メトキシイソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物124:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物125:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸;化合物126:3−(4−{[3−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物127:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物128:3−(4−{[3−(4−エチル−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物129:3−(4−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物130:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}ナフタレン−1−イル)プロパン酸;化合物131:3−(4−{[3−(4−アセチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物132:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物133:3−(4−{[3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物134:3−(2,3−ジメチル−4−{[3−フェニル−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物135:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物136:3−(4−{[5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物137:3−(4−{[3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物138:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸;化合物139:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物140:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物141:3−(4−{[3−シクロペンチル−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物142:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物143:3−(4−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物144:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物145:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−フェニル−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物146:3−[4−({3−[4−(1−フルオロエチル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル}メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル]プロパン酸;化合物147:3−(4−{[3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物148:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸;化合物149:3−(4−{[5−シクロプロピル−3−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物150:3−(4−{[3−エチル−5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物151:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物152:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)プロパン酸;化合物153:3−(4−{[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物154:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物155:3−(4−{[5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物156:3−(4−{[3−クロロ−5−(3−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物157:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;化合物158:3−(4−{[5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物159:3−(4−{[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸;化合物160:3−(4−{[3−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物161:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物162:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3−エチルフェニル)プロパン酸;化合物163:(1R,2R)−2−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸;化合物164:3−(4−{[3−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物165:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)−2−メチルプロパン酸;化合物166:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物167:3−(4−{[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物168:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン−1−オン;化合物169:3−(4−{[3−(4−ブロモフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物170:3−(4−{[3−(4−ブロモフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物171:3−(4−{[3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;化合物172:3−(4−{[3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物173:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;化合物174:3−(4−{[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物175:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;化合物176:(5−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸;化合物177:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物178:3−(4−{[3−(4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル}メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物179:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物180:3−(4−{[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物181:3−(2,3−ジクロロ−4−{[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物182:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−メトキシ−5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物183:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物184:3−(4−{[5−(2,4−ジメチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物185:(2E)−3−(4−{[3−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロップ−2−エン酸;化合物186:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物187:3−(4−{[3−(4−ブロモフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物188:3−(4−{[3−(4−エチル−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸;化合物189:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物190:3−(4−{[3−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物191:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−(1−メチルエチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物192:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(ペンタフルオロエチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物193:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物194:3−(4−{[3−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物195:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)−2−メチルプロパン酸;化合物196:3−(4−{[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸;化合物197:3−(4−{[3−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物198:3−(4−{[3−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物199:3−(4−{[3−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物200:3−(4−{5−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物201:(2E)−3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロップ−2−エン酸;化合物202:3−(4−{[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物203:3−(4−{[5−(2−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;化合物204:3−(4−{[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物205:(1R,2S)−2−(4−{[3−4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸;化合物206:3−(4−{[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸;化合物207:3−(4−{[3−(4−クロロ−2,6−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸;化合物208:3−(2−クロロ−4−{[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物209:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン−1−オール;化合物210:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;化合物211:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−フェニルイソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物212:3−(4−{[3−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸;化合物213:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロップ−2−イン−1−オール;化合物214:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物215:3−[4−{[3−クロロ−5−(2−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−エチル−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;化合物216:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール;化合物217:3−(4−{[5−エチル−3−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物218:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−プロピルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物219:[(1R,2R)−2−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]メタノール;化合物220:2−(6−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)エタノール;化合物221:3−(4−{[5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;化合物222:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−メトキシフェニル)プロパン酸;化合物223:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)プロパン−1−オール;化合物224:3−[2,3−ジメチル−4−({5−(トリフルオロメチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソチアゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;化合物225:3−(4−{[3−(4−エチル−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物226:3−(4−{[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物227:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−エチルフェニル)プロパン酸;化合物228:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−メトキシイソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物229:3−(4−{[3−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物230:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール;化合物231:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸;化合物232:3−[4−{[5−(2,4−ジメチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;化合物233:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物234:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン−1−オール;化合物235:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3−メチルフェニル)プロパン酸;化合物236:3−(4−{[3−クロロ−5−(2,4−ジメチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物237:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物238:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物239:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物240:(2E)−3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロップ−2−エン酸;又はその薬学的に許容され得る塩形態。

請求項18

請求項1又は17に記載の化合物と、薬学的に許容され得るキャリア、薬学的に許容され得る賦形剤及び薬学的に許容され得る希釈剤の少なくとも1つとを含む、医薬組成物

請求項19

前記組成物が、固体経口投与形態である、請求項18に記載の医薬組成物。

請求項20

前記組成物が、シロップ剤エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項18に記載の医薬組成物。

請求項21

処置を必要とする対象に、治療的に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、GPR120受容体により調節される障害処置方法

請求項22

前記GPR120受容体により調節される障害が、肥満肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性II型糖尿病メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。

請求項23

処置を必要とする対象に、治療的に有効量の請求項18に記載の組成物を投与することを含む、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群から選択される障害の処置方法。

請求項24

処置を必要とする対象に、治療的に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群から選択される状態の処置方法。

請求項25

処置を必要とする対象における、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群から選択される障害又は状態を処置するための医薬の調製のための、請求項1に記載の化合物の使用。

請求項26

処置を必要とする対象における、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群から選択される障害を処置するための方法に使用するための、請求項1に記載の化合物の使用。

請求項27

式(II)の化合物[式中、R11は、水素、メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;RB1は、フルオロ及びメチルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基であり;R21は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;R41は、水素又はメチルであり;G1は、i)C1〜4アルコキシ;ii)クロロ;又は、iii)4−(RA1)フェニル(ここで、RA1は、C1〜2アルキル及びクロロからなる群から選択される)である]あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態。

請求項28

R11が、水素、フルオロ及びクロロからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。

請求項29

G1が、クロロ又は4−(RA1)フェニルであり;RA1が、C1〜2アルキル及びクロロからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。

請求項30

式(II)の化合物[式中、R11は、水素、フルオロ及びクロロからなる群から選択され;RB1は、フルオロ及びメチルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基であり;R21は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;R41は、水素又はメチルであり;G1は、クロロ又は4−(RA1)フェニルである(ここで、RA1は、C1〜2アルキル及びクロロからなる群から選択される)]あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態。

請求項31

以下からなる群から選択される、式(II)の化合物:化合物1:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物2:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−クロロフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物3:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物4:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物5:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物6:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−クロロフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物7:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物8:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物9:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物10:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物11:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物12:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物13:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;化合物14:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物15:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−クロロフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン−1−オール;化合物16:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(1−メチルエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;化合物17:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物18:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物19:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−クロロフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物20:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物21:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物22:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物23:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物24:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物25:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物26:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物27:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物28:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−クロロフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;化合物29:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−クロロフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;化合物30:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−フルオロメチルチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン−1−オール;又はその薬学的に許容され得る塩形態。

請求項32

請求項27又は31に記載の化合物と、薬学的に許容され得るキャリア、薬学的に許容され得る賦形剤及び薬学的に許容され得る希釈剤の少なくとも1つとを含む、医薬組成物。

請求項33

前記組成物が、固体の経口投与形態である、請求項32に記載の医薬組成物。

請求項34

前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁物剤である、請求項32に記載の医薬組成物。

請求項35

処置を必要とする対象に、治療的に有効量の請求項27に記載の化合物を投与することを含む、GPR120受容体により調節される障害の処置方法。

請求項36

前記GPR120受容体により調節される障害が、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。

請求項37

処置を必要とする対象に、治療的に有効量の請求項32に記載の組成物を投与することを含む、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群から選択される障害の処置方法。

請求項38

処置を必要とする対象に、治療的に有効量の請求項27に記載の化合物を投与することを含む、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群から選択される状態の処置方法。

請求項39

処置を必要とする対象における、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群から選択される障害又は状態を処置するための医薬の調製のための、請求項27に記載の化合物の使用。

請求項40

処置を必要とする対象における、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群から選択される障害を処置するための方法に使用するための、請求項27に記載の化合物の使用。

技術分野

0001

(関連出願の相互参照
本願は、2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/783,213号の出願の利益の優先権を主張するものである。前述の関連米国特許出願の開示全体は、全ての目的のために参照することにより本明細書に組み込まれる。

0002

(発明の分野)
本発明は、GPR120アゴニストであり、GPR120受容体の調節により影響を受けた障害処置に有用な、新規イソチアゾール及びチオフェン誘導体に関する。本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物及び組成物を調製する方法、並びに、種々の疾患、症候群及び障害、例えば、肥満肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性II型糖尿病メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害を処置するための、このような化合物又は医薬組成物の使用にも関する。

背景技術

0003

糖尿病流行は、世界保健機関(WHO)の報告によれば、1億7700万人の患者が糖尿病であるという世界的な流行で全世界に広がっている。全ての型の糖尿病の罹患率は、世界人口の約2.8%を占めると推定される。新たに診断された糖尿病患者の数は、毎年4〜5%増加している。全世界の糖尿病患者の総数は、2030年に3億6600万人(4.4%の流行)に増加すると見積もられている。2型糖尿病は、全糖尿病の症例の約95%を占める。2型糖尿病の長期合併症としては、アテローム硬化症心臓病、脳卒中、末期腎臓疾患失明をもたらす網膜症神経傷害、性的不能、頻繁な感染及び、場合により下肢切断をもたらす処置困難な足潰瘍があげられる。糖尿病患者は、母集団と比較して、心臓血管疾患又は脳卒中を2倍発症しやすく、一過性脳虚血発作を2〜6倍発症しやすく、並びに下肢の切断が必要となる可能性が15〜40倍高い。米国における2007年の糖尿病の総推定費用は、1740億$であり、その内1160億$が医療費であった。前記医療費の最も大きい部分は、糖尿病の入院患者ケアによる(総費用の50%)、糖尿病治療薬及び供給品(12%)、糖尿病の合併症を処置する小売り処方薬(11%)並びに診療所外来(9%)による。このことは、2型糖尿病用の現在の薬物治療持続的な有効性欠くことに関連するおそれがある(50%を超える2型患者は、5年の処置後において、現在の経口投薬によって、目的とする血中グルコースコントロールに達していない。)。改善した意識、診断及び新しく、より有効な糖尿病の薬物治療のための相当な必要性が存在するとの、一般的合意が存在する。

0004

GLP−1は、食事に基づいて結腸の特定の細胞から分泌され、消化管、脳及び膵臓に関連するグルコースの恒常性についての重要なレギュレータである。GLP−1は、インスリン分泌亢進し、グルカゴン分泌を減少させ、β細胞の機能を保持し、満腹も改善する。食後のGLP−1レベルは、2型糖尿病において低下し、消化管のバイパス手術により劇的に向上し、これらの患者における2型糖尿病の改善をもたらす。GLP−1の半減期を長くするアプローチJANUVIA(Merck)、GALVUS(Novartis))、又は、GLP−1受容体を活性化するアプローチ(BYETTA(Amylin))が、2型糖尿病での使用について現在承認されている。

0005

2型糖尿病患者における高インスリン血症は、膵臓の不十分なインスリン分泌及び向上したグルカゴンレベルに関連する、末梢インスリン抵抗性に起因する。肥満と末梢インスリン抵抗と高インスリン血症との間には、強力な相関性が存在する。脂肪以外のインスリン応答性組織(すなわち、筋肉及び肝臓)中での遊離脂肪酸蓄積は、組織のインスリン抵抗性をもたらす。さらに、遊離脂肪酸は、膵臓及び結腸に直積的な影響を有し、さらに、急速な暴露により、グルコース依存性インスリン分泌及びGLP−1放出を刺激する。一方、遊離脂肪酸の慢性暴露は、インスリン分泌を減少させ、β細胞に毒となる。肝臓において、高インスリン血症自体は、肝臓の脂肪酸蓄積及び肝臓グルコースを増加させることにより、インスリン抵抗性の悪化に関連付けられ、疾患進行悪循環をもたらす。現在の治療戦略は、糖尿病の悪化における遊離脂肪酸の複雑な病理を部分的に解決しているのみである。本処置単独又は本処置との組み合わせのいずれかで、直接又は間接的にGLP−1放出を介した肝臓及び膵臓の機能両方をターゲットとする作用剤は、血中グルコースコントロールを顕著に改善することができ、一方、β細胞の機能を維持することができる。GLP−1放出を増加させる作用剤は、体重を減少させる能力も有しており、更なる利点を提供する。

0006

GPR120は、腸及び脂肪において主に発現する、7回膜貫通型のg−プロテイン結合受容体(GPCR)である。GPR120は、長鎖遊離脂肪酸(FFA)用の受容体として機能する。GLP−1発現細胞株中でのGPR120の急速なFFA刺激は、GLP−1放出を増幅する。マウスの結腸へのα−リノレン酸投与は、GLP−1を増加させ、グルコース負荷に基づいてインスリン放出を増加させる。GPR40のアゴニストと比較して、既存の文献には、GPR120アゴニストが、インスリン分泌を増加させ、GLP−1放出を介して間接的にグルカゴンを減少させるであろうことが示唆されている。GPR120は、分化中に誘引される発現により、脂肪においても発現する。3T3−L1脂肪細胞中でのGPR120発現の阻害は、脂肪細胞の分化を低下させるのが示されている。前記脂肪又は(前記受容体も見出されている)味覚細胞中での受容体の役割は、不明なままである。

0007

GRP120は、長鎖脂肪酸用の受容体として機能するGq結合GPCRである。それは、脂質結合GPCRファミリーに属し、GPR 40、41、43を含む。GPR120に機能的に最も近いホモログは、GPR40である。クローンラット及びマウスGPR120受容体がクローニングされており、ヒトの受容体と85%より高い相同性を有する。GPR120は、Gqを介してシグナルを伝達して、細胞内Ca2+レベルを上昇させ、及び、MAPキナーゼシグナル伝達カスケードを活性化する。GPR120によるカルシウムフラックスの活性化及びPKC活性化は、FFAがL細胞中でのGLP−1放出に寄与する最も有力な方法である。

0008

強力で選択的な薬理学的ツール又はGPR120ノックアウトマウスの実証された代謝表現型を存在しないため、GPR120について比較的ほとんど知られていないが、小分子によりGLP−1を増加させる可能性の展望は、2型糖尿病及び関連する障害の処置に未だに対処されていない医療的ニーズに対する新規なアプローチとして魅力的である。GLP−1を増加させることの有益な効果は、臨床において容易に十分検証され、さらに、改善したグルコースの恒常性は、体重減少の可能性を提供する。このため、GRP120アゴニストは、肝臓インスリン感受性に影響を及ぼす既存の糖尿病治療及びβ細胞の機能を保持するものと補完的であってもよい。

課題を解決するための手段

0009

本発明は、式(I)の化合物

0010

[式中、
Yは、C(R3)又はNであり(ここで、R3は、水素又はメチルである);
R1は、水素、C1〜4アルキルフルオロクロロ、シクロプロピル、1,1−ジフルオロエチルパーフルオロエチルトリフルオロメチル及びフェニルからなる群から選択され(ここで、前記フェニルは、1又は2個の置換基で任意に独立して置換されており、前記置換基は、C1〜2アルキル、メトキシ、クロロ、フルオロ又はトリフルオロメチルである);
Qは、q1〜q6からなる群から選択され

0011

[式中、
RBは、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり(ただし、前記RBにおいて、エチル、メトキシ、ブロモ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシは1個以下である);
RCは、
i)

0012

(式中、C1とC2との間の結合は、単結合又は二重結合であり;
R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;
R4は、水素又はメチルである);
ii)ヒドロキシメチルエチニル
iii)カルボキシシクロプロピル;又は、
iv)ヒドロキシメチルシクロプロピルである;
Gは、
i)水素;
ii)C1〜4アルキル;
iii)メトキシ;
iv)クロロ;
v)トリフルオロメチル;
vi)シクロペンチル若しくはシクロペンテニル
vii)C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、クロロ及びフルオロからなる群から選択された1又は2個の置換基で任意に独立して置換されているピリジニル
viii)1個のクロロ置換基で任意に置換されているチオフェニル;
ix)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル若しくは2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルであるベンゾ縮合ヘテロシクリル
x)テトラヒドロフラニル
xi)3,3−ジフルオロシクロブト−1−イル;
xii)3,3−ジフルオロシクロペント−1−イル;又は、
xiii)4−(RA)フェニル(ここで、RAは、水素、エチニル、C1〜3アルキル、C1〜2アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、メチルカルボニル及びシクロプロピルからなる群から選択される);
であり、
前記基xiii)のフェニルは、1又は2個の更なるフルオロ又はメトキシ置換基で任意に独立してさらに置換されている]
あるいは、そのエナンチオマージアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態を対象にする。

0013

本発明は、式(II)の化合物

0014

[式中、
R11は、水素、メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
RB1は、フルオロ及びメチルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基であり;
R21は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;
R41は、水素又はメチルであり;
G1は、
i)C1〜4アルコキシ;
ii)クロロ;又は、
iii)4−(RA1)フェニル(ここで、RA1は、C1〜2アルキル及びクロロからなる群から選択される)
である]
あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態を対象にする。

0015

本発明は、薬学的に許容され得るキャリア、薬学的に許容され得る賦形剤及び/又は薬学的に許容され得る希釈剤と、式(I)若しくは式(II)の化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩形態とを含む、からなる及び/又はから本質的になる、医薬組成物も提供する。

0016

式(I)又は式(II)の化合物と、薬学的に許容され得るキャリア、薬学的に許容され得る賦形剤及び/又は薬学的に許容され得る希釈剤とを混合することを含む、同混合からなる及び/又は同混合から本質的になる、医薬組成物を調製するための方法も提供される。

0017

本発明は、さらに、式(I)又は式(II)の化合物を使用して、対象、例えば、哺乳類及び/又はヒトにおける疾患、症候群又は状態(前記疾患、症候群又は状態が、GPR120アゴニストにより影響を受け、例えば、II型糖尿病である)を処置又は改善するための方法を提供する。

0018

本発明は、処置を必要とする対象における、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群から選択される、GPR120の受容体活性化作用により影響を受ける疾患又は状態を処置するための医薬の調製における、本願明細書に記載された化合物のいずれかの使用も対象とする。

0019

本発明は、GPR120受容体の選択的アゴニストとして機能する、置換されているイソチアゾール及びチオフェン誘導体の調製も対象とする。

0020

本発明は、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群から選択され、GPR120により調節される障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、治療的に有効量の上述した化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む方法を例示している。

0021

別の実施形態では、本発明は、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群から選択され、GPR120の受容体活性化作用により影響を受ける障害の処置に使用するための、式(I)又は式(II)の化合物を対象とする。

0022

別の実施形態では、本発明は、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群から選択され、GPR120の受容体活性化作用により影響を受ける障害の処置ための、式(I)又は式(II)の化合物を含む組成物を対象とする。

0023

置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、2個以上の置換基が存在し得る場合に、それらの置換基が互いに同一でも又は異なってもよい状態を意味する。

0024

単独又は置換基の一部として使用するかに関わらず、「アルキル」という用語は、1〜8個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。したがって、指定された炭素原子の数(例えば、C1〜8)は、独立してアルキル部分又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基を有する置換基、例えば、(C1〜6アルキル)2アミノ−において、ジアルキルアミノのC1〜6アルキル基は、同一でも又は異なってもよい。

0025

「アルコキシ」という用語は、−O−アルキル基を意味し、ここで、前記「アルキル」という用語は、上記で定義されるものである。

0026

アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、2〜8個の炭素原子数を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は、少なくとも1つの二重結合を含み、アルキニル鎖は、少なくとも1つの三重結合を含む。

0027

シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、3〜14個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルシクロヘプチル及びアダマンチルがあげられる。

0028

前記「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1つの炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子を含む3〜10個の環員を有する非芳香族の単環又は二環系を意味する。前記ヘテロ原子は、N、O及びSから独立して選択される。前記ヘテロシクリルという用語の範囲には、1〜2員がNである5〜7員の非芳香族環、又は、0、1若しくは2員がNであり、2員以下がO若しくはSであり、少なくとも1員がN、O若しくはSのいずれかである5〜7員の非芳香族環である。この場合、前記環は、0〜1個の不飽和結合を任意に含み、前記環が6又は7員のものである場合、2個以下の不飽和結合を任意に含む。複素環を形成する炭素原子環員は、完全に飽和でもよいし、又は、部分的に不飽和でもよい。前記「ヘテロシクリル」という用語は、二環式を形成するために架橋した、2つの5員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされず、ヘテロアリール基とは称されない。ヘテロシクリルが二環式の場合、前記ヘテロシクリルの両環は、非芳香であり、及び、少なくとも1つの環は、ヘテロ原子環員を含む。複素環基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル(例えば、2H−ピロール、2−ピロリニル又は3−ピロリニル)、ピロリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニルモルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルがあげられる。特に断らない限り、前記複素環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基に付着している。

0029

アリール」という用語は、不飽和で芳香族性の、6〜10個の炭素員の単環又は二環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルがあげられる。

0030

ヘテロアリール」という用語は、炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10個の環員を有し、芳香族性の単環式又は二環式の芳香環系を意味する。前記ヘテロ原子は、N、O及びSからなる群から独立して選択される。前記ヘテロアリールという用語の範囲には、5又は6員の芳香環が含まれ、前記環は、炭素原子からなり、少なくとも1つのヘテロ原子員を有する。適切なヘテロ原子としては、窒素酸素及び硫黄があげられる。5員環の場合、前記ヘテロアリール環は、好ましくは、1員の窒素、酸素又は硫黄を含み、それに加えて、3個以下の更なる窒素を含む。6員環の場合、前記ヘテロアリール環は、好ましくは、1〜3個の窒素原子を含む。6員環が3個の窒素原子を有する場合については、最大で2個の窒素原子が近接する。ヘテロアリール基の例としては、フリルチエニル、ピロリル、オキサゾリルチアゾリルイミダゾリルピラゾリルイソオキサゾリルイソチアゾリルオキサジアゾリルトリアゾリルチアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニルピリミジニルピラジニルインドリルイソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリルベンズイミダゾリルベンゾチアゾリルベンゾオキサゾリルベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルイソキノリニル及びキナゾリニルがあげられる。特に断らない限り、前記ヘテロアリールは、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基に付着している。

0031

ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素塩素臭素及びヨウ素原子を意味する。

0032

「カルボキシ」という用語は、−C(=O)OH基を意味する。

0033

ホルミル」という用語は、−C(=O)H基を意味する。

0034

オキソ」という用語は、(=O)基を指す。

0035

「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はこれらの接頭語根のいずれかが、置換基(例えば、アリールアルキルアルキルアミノ)の名称出現する場合はいつでも、前記名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記で与えた制限を含むものとして解釈されるものとする。指定された炭素原子数(例えば、C1〜C6)は、アルキル部分、アリール部分、又はアルキルがその接頭辞語根として出現する、より大きな置換基の中でのアルキル部の炭素原子数を独立して意味する。アルキル及びアルコキシ置換基については、指定された炭素原子数は、特定された所定の範囲内に含まれる、全ての独立員を含む。例えば、C1〜6アルキルは、メチル、エチル、プロピルブチルペンチル及びヘキシルを個々に含み、並びに、それらの部分的組み合わせ(例えば、C1〜2、C1〜3、C1〜4、C1〜5、C2〜6、C3〜6、C4〜6、C5〜6、C2〜5等)を含むであろう。

0036

一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法規則の下では、指定される側鎖の末端部が、最初に記載され、続けて、付着点に向かって近接する官能基が記載される。したがって、例えば、「C1〜C6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を意味する。

0037

0038

立体中心における「R」という用語は、その立体中心が純粋に、当技術分野において定義されるR配置のものであることを指定し、同様に、「S」という用語は、その立体中心が純粋にS配置のものであることを意味する。本願明細書で使用する場合、立体中心における「*R」又は「*S」という用語は、その立体中心が純粋なものであるが、どちらの配置であるか不明であることを指定するのに使用される。本願明細書で使用する場合、「RS」という用語は、R−及びS−配置の混合物として存在する立体中心を意味する。同様に、「*RS」又は「*SR」という用語は、R−及びS−配置の混合物として存在し、その分子内の別の立体中心に対してその配置が不明である立体中心を意味する。

0039

1個の立体中心を含む化合物であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものは、2つのエナンチオマーの混合物である。2個の立体中心を含む化合物であって、両方とも立体化学的結合指定なしで図示されているものは、4個のジアステレオマーの混合物である。「RS」の両方で標識された2個の立体中心を含む化合物であって、立体化学的結合指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学を有する2成分性混合物である。「*RS」の両方で標識された2個の立体中心を含む化合物であって、立体化学的結合指定を付して図示されているものは、未知の相対的な立体化学を有する2成分性混合物である。立体化学的結合指定なしで図示されている未標識の立体中心は、R−及びS−配置の混合である。立体化学的結合指定を付して図示されている未標識の立体中心は、その絶対的な立体化学が図示された通りのものである。

0040

特に断らない限り、分子内の特定の位置におけるいずれの置換基又はその変形物の定義は、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立にあることが意図されている。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野において公知の技術及び本願明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができると理解される。

0041

「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味し、処置、観察又は試験の対象である。

0042

「治療的に有効な量」という用語は、研究者獣医医師、又は他の臨床専門家により探求される組織系、動物又はヒトにおいて、処置される疾患、症候群、状態又は障害の兆候緩和又は部分的緩和を含む、生物学的又は医療的応答を引き出す本発明の化合物を含む、活性化合物又は医薬品の量を意味する。

0043

「組成物」という用語は、治療的に有効な量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。

0044

「GPR120アゴニスト」という用語は、GPR120と相互作用して、その触媒活性を実質的に増大させることにより、その基質濃度を増大させる化合物を包含することと意図する。

0045

「GPR120調節性」という用語は、GPR120受容体の調節により影響を受ける状態、例えば、限定するものではないが、疾患又は状態、例えば、肥満又はII型糖尿病の処置について、GPR120受容体により媒介された状態を意味するのに使用される。

0046

本願明細書で使用する場合、特に断らない限り、「GPR120受容体により調節される障害」という用語は、少なくとも1つのその特徴的兆候がGPR120受容体アゴニストによる処置をした際に緩和又は除去されることを特徴とするいずれかの疾患、障害又は状態を意味するであろう。適切な例としては、限定するものではないが、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害;好ましくは、肥満、インスリン抵抗性、II型糖尿病、脂質異常症又はメタボリックシンドロームX;より好ましくは、II型糖尿病又は脂質異常症があげられる。

0047

本願明細書で使用する場合、特に断らない限り、「肥満関連心血管障害」という用語は、肥満又は糖尿病(好ましくは、II型糖尿病)が前記障害又は状態の開始又は悪化に役割を有する、いずれかの心臓血管疾患、障害又は状態を意味するであろう。適切な例としては、限定するものではないが、高血圧、アテローム硬化症及び心筋線維症があげられる。

0048

本願明細書で使用する場合、特に断らない限り、(GPR120の受容体活性化作用により影響を受けた疾患、症候群、状態又は障害に言及する場合の)「影響」又は「影響を受けた」という用語は、前記疾患、症候群、状態又は障害の1つ以上の兆候又は所見頻度及び/又は重症度の低下を含み、並びに/又は、前記疾患、症候群、状態若しくは障害の1つ以上の兆候若しくは所見の進行の予防、又は、前記疾患、状態、症候群又は障害の進行の予防を含む。

0049

本発明の化合物は、GPR120の受容体活性化作用により影響を受けた疾患、症候群、状態又は障害を処置又は改善するための方法に有用である。このような方法は、対象、例えば、このような処置、緩和及び/又は予防を必要とする動物、哺乳類及びヒトに、治療的に有効量の式(I)若しくは式(II)の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは薬学的許容され得る塩を投与することを含み、同投与することからなり、並びに/又は、同投与することから本質的になる。

0050

具体的には、前記式(I)若しくは式(II)の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩は、疾患、症候群、状態又は障害、例えば、肥満及びII型糖尿病を処置又は改善するのに有用である。

0051

より具体的には、前記式(I)若しくは式(II)の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩は、II型糖尿病を処置又は改善するのに有用であり、処置を必要とする対象に、治療的に有効量の本願明細書で定義した式(I)若しくは式(II)の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは薬学的許容され得る塩を投与することを含む。

0052

本発明の実施形態は、式(I)の化合物

0053

[式中、
a)Yは、C(R3)であり(ここで、R3は、水素又はメチルである);
b)Yは、Nであり;
c)R1は、水素、C1〜2アルキル、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、パーフルオロエチル、トリフルオロメチル及びフェニルからなる群から選択され(ここで、前記フェニルは、1又は2個の置換基で任意に独立して置換されており、前記置換基は、C1〜2アルキル、メトキシ、クロロ又はフルオロである)、
d)R1は、水素、メチル、トリフルオロメチル及びフェニルからなる群から選択され(ここで、前記フェニルは、1又は2個の置換基で任意に独立して置換されており、前記置換基は、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロである)、
e)Qは、q1〜q4からなる群から選択され

0054

[式中、
RBは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり(ただし、前記RBにおいて、エチル、ブロモ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシは1個以下である);
RCは、
i)

0055

(式中、C1とC2との間の結合は、単結合又は二重結合であり;
R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;
R4は、水素又はメチルであり;又は、
ii)カルボキシシクロプロピルである〕
f)Qは、q1〜q4からなる群から選択され

0056

(式中、
RBは、メチル、フルオロ及びブロモからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり(ただし、前記RBにおいて、ブロモは1個以下である);
RCは、

0057

(式中、C1とC2との間の結合は、単結合であり;
R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;及び、
R4は、水素又はメチルである)、
g)Qは、q1であり、

0058

[式中、
RBは、メチル、フルオロ及びブロモからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり(ただし、前記RBにおいて、ブロモは1個以下である);
RCは、

0059

(式中、C1とC2との間の結合は、単結合であり;
R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;及び、
R4は、水素又はメチルであり)
h)RCは、

0060

(式中、C1とC2との間の結合は、単結合であり;
R2は、カルボキシであり;及び、
R4は、水素である)、
である]
i)Gは、
i)水素:
ii)C1〜2アルキル;
iii)メトキシ;
iv)クロロ;
v)トリフルオロメチル;
vi)シクロペンチル若しくはシクロペンテニル;
vii)C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、クロロ及びフルオロからなる群から選択された1又は2個の置換基で任意に独立して置換されているピリジニル;
viii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル又は2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルであるベンゾ縮合ヘテロシクリル;
ix)3,3−ジフルオロシクロブト−1−イル;
x)3,3−ジフルオロシクロペント−1−イル;又は、
xi)4−(RA)フェニル(ここで、RAは、水素、エチニル、C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、メチルカルボニル及びシクロプロピルからなる群から選択される)
であり;
前記基xi)のフェニルは、1又は2個の更なるフルオロ又はメトキシ置換基で任意に独立してさらに置換されている]
j)Gは、
i)メチル;
ii)メトキシ;
iii)クロロ;
iv)トリフルオロメチル;
v)シクロペンチル若しくはシクロペンテニル;
vi)メチル及びメトキシからなる群から選択された1個の置換基で任意に独立して置換されているピリジニル;
vii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであるベンゾ縮合ヘテロシクリル;
viii)3,3−ジフルオロシクロブト−1−イル;又は、
ix)4−(RA)フェニル(ここで、RAは、水素、C1〜2アルキル、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルからなる群から選択される)
であり;
前記基ix)のフェニルは、1又は2個の更なるフルオロ置換基で任意に独立してさらに置換されている]
並びに、上記実施形態a)〜j)の任意の組み合わせ(ただし、同一の置換基の異なる実施形態が組み合わされる組み合わせは除外されることが理解される。)、
あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態を含む。

0061

本発明の実施形態は、式(I)の化合物

0062

[式中、
Yは、N又はC(R3)であり(ここで、R3は、水素又はメチルであり;
R1は、水素、C1〜2アルキル、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、パーフルオロエチル、トリフルオロメチル及びフェニルからなる群から選択され(ここで、前記フェニルは、1又は2個の置換基で任意に独立して置換されており、前記置換基は、C1〜2アルキル、メトキシ、クロロ又はフルオロである);
Qは、q1〜q4からなる群から選択され

0063

[式中、
RBは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり(ただし、前記RBにおいて、エチル、ブロモ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシは1個以下である);
RCは、
i)

0064

(式中、C1とC2との間の結合は、単結合又は二重結合であり;
R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;
R4は、水素又はメチルであり;又は、
ii)カルボキシシクロプロピルであり)
である]
Gは、
i)水素;
ii)C1〜3アルキル;
iii)メトキシ;
iv)クロロ;
v)トリフルオロメチル;
vi)シクロペンチル若しくはシクロペンテニル;
vii)C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、クロロ及びフルオロからなる群から選択された1又は2個の置換基で任意に独立して置換されているピリジニル;
viii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル又は2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルであるベンゾ縮合ヘテロシクリル;
ix)3,3−ジフルオロシクロブト−1−イル;
x)3,3−ジフルオロシクロペント−1−イル;又は、
xi)4−(RA)フェニル(ここで、RAは、水素、エチニル、C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、メチルカルボニル及びシクロプロピルからなる群から選択される)
であり、
前記基xi)のフェニルが、1又は2個の更なるフルオロ又はメトキシ置換基で任意に独立してさらに置換されている]
あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態を含む。

0065

本発明の実施形態は、式(I)の化合物

0066

[式中、
Yは、N又はC(R3)であり(ここで、R3は、水素又はメチルである);
R1は、水素、メチル、トリフルオロメチル及びフェニルからなる群から選択され(ここで、前記フェニルは、1又は2個の置換基で任意に独立して置換されており、前記置換基は、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロであある);
Qは、q1〜q4からなる群から選択され

0067

[式中、
RBは、メチル、フルオロ及びブロモからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり(ただし、前記RBにおいて、ブロモは1個以下である);
RCは、

0068

(式中、C1とC2との間の結合は、単結合であり;
R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;
R4は、水素又はメチルであり)
である]
Gは、
i)メチル;
ii)メトキシ;
iii)クロロ;
iv)トリフルオロメチル;
v)シクロペンチル若しくはシクロペンテニル;
vi)メチル及びメトキシからなる群から選択された1個の置換基で任意に独立して置換されているピリジニル;
vii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであるベンゾ縮合ヘテロシクリル;
viii)3,3−ジフルオロシクロブト−1−イル;又は、
ix)4−(RA)フェニル(ここで、RAは、水素、C1〜2アルキル、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルからなる群から選択される)
であり、
前記基ix)のフェニルは、1又は2個の更なるフルオロ置換基で任意に独立してさらに置換されている]
あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態を含む。

0069

本発明の実施形態は、式(I)の化合物

0070

[式中、
Yは、N又はC(R3)であり(ここで、R3は、水素又はメチルである);
R1は、水素、メチル、トリフルオロメチル及びフェニルからなる群から選択され(ここで、前記フェニルが、1又は2個の置換基で任意に独立して置換されており、前記置換基は、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロである);
Qは、q1であり

0071

[式中、
RBは、メチル及びフルオロからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり;
RCは、

0072

(式中、C1とC2との間の結合は、単結合であり;
R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;
R4は、水素又はメチルであり)
である]
Gは、
i)メチル;
ii)メトキシ;
iii)クロロ;
iv)トリフルオロメチル;
v)シクロペンチル若しくはシクロペンテニル;
vi)メチル及びメトキシからなる群から選択された1個の置換基で任意に独立して置換されているピリジニル;
vii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであるベンゾ縮合ヘテロシクリル;
viii)3,3−ジフルオロシクロブト−1−イル;又は、
ix)4−(RA)フェニル(ここで、RAは、水素、C1〜2アルキル、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルからなる群から選択される)
であり、
前記基ix)のフェニルは、1又は2個の更なるフルオロ置換基で任意に独立してさらに置換されている]
あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態を含む。

0073

本発明の実施形態は、式(I)の化合物

0074

[式中、
Yは、Nであり;
R1は、水素、メチル、トリフルオロメチル及びフェニルからなる群から選択され(ここで、前記フェニルは、1又は2個の置換基で任意に独立して置換されており、前記置換基は、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロである);
Qは、q1であり

0075

[式中、
RBは、メチル及びフルオロからなる群から独立して選択された1〜4個の置換基であり;
RCは、

0076

(式中、C1とC2との間の結合は、単結合であり;
R2は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;
R4は、水素又はメチルである);
Gは、
i)メチル;
ii)メトキシ;
iii)クロロ;
iv)トリフルオロメチル;
v)シクロペンチル若しくはシクロペンテニル;
vi)メチル及びメトキシからなる群から選択された1個の置換基で任意に独立して置換されているピリジニル;
vii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであるベンゾ縮合ヘテロシクリル;
viii)3,3−ジフルオロシクロブト−1−イル;又は、
ix)4−(RA)フェニル(ここで、RAは、水素、C1〜2アルキル、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルからなる群から選択される)
であり、
前記基ix)のフェニルは、1又は2個の更なるフルオロ置換基で任意に独立してさらに置換されている]
あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態を含む。

0077

本発明の更なる実施形態は、以下からなる群から選択される、式(I)の化合物

0078

化合物31:3−(4−{[4−シクロペント−1−エン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニルプロパン酸
化合物32:3−(4−{[2−(4−エチルフェニル)−5−メチル−1−4−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール
化合物33:3−(2,3−ジメチル−4−{[5−メチル−2−フェニル−4−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物34:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[4−(4−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物35:3−(4−{[4−(4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物36:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}フェニル)プロパン−1−オール;
化合物37:3−(4−{[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物38:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}フェニル)プロパン−1−オール;
化合物39:3−(4−{[2−(4−エチルフェニル)−5−メチル−4−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物40:3−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物41:3−(4−{[4−(4−エチルフェニル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物42:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物43:3−(4−{[4−(4−エチルフェニル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物44:3−(4−{[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物45:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[4−(4−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}フェニル)プロパン−1−オール;
化合物46:3−(4−{[4−(4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物47:3−(4−{[4−(4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物48:3−(4−{[2−(4−エチルフェニル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物49:3−(4−{[2−(4−エチルフェニル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物50:3−(4−{[4−(4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物51:3−(4−{[4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物52:3−(4−{[2−(4−エチルフェニル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物53:3−(4−{[4−(4−エチルフェニル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物54:3−(4−{[4−(4−エチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物55:3−(4−{[4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物56:3−(4−{[4−(4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物57:3−(4−{[4−(4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物58:3−(4−{[4−(4−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物59:3−(4−{[4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物60:3−(4−{[4−(4−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物61:3−(4−{[2−(4−エチルフェニル)−5−メチル−4−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物62:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物63:3−(4−{[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン−1−オール;
化合物64:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(1−メチルエチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物65:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物66:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物67:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物68:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3−フルオロフェニル)プロパン酸;
化合物69:3−(3−ブロモ−4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物70:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物71:3−(4−{[3−シクロペンチル−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物72:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物73:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物74:3−(4−{[3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物75:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物76:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)−2−メチルプロパン酸;
化合物77:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物78:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物79:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物80:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸;
化合物81:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン−1−オール;
化合物82:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物83:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物84:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メチルイソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物85:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物86:3−(4−{[3−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物87:3−(4−{[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物88:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物89:3−(4−{[3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物90:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸;
化合物91:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物92:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−1−ベンゾチオフェン−7−イル)プロパン酸;
化合物93:3−(4−{[3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物94:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物95:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物96:3−(4−{[3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物97:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物98:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物99:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物100:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物101:3−(4−{[3−クロロ−5−フェニルイソチアゾール−4−イル)メトキシ]−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物102:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン−1−オール;
化合物103:3−(7−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)プロパン酸;
化合物104:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物105:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸;
化合物106:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物107:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物108:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸;
化合物109:3−(4−{[3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメトキシフェニル)プロパン酸;
化合物110:3−(4−{[5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物111:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物112:3−[4−({3−クロロ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソチアゾール−4−イル}メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル]プロパン酸;
化合物113:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸;
化合物114:3−[4−({3−クロロ−5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物115:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物116:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物117:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物118:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物119:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−メチルイソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物120:3−(4−{[3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物121:3−[3,5−ジフルオロ−4−({5−(トリフルオロメチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソチアゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
化合物122:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物123:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メトキシイソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物124:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物125:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸;
化合物126:3−(4−{[3−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物127:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物128:3−(4−{[3−(4−エチル−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物129:3−(4−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物130:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}ナフタレン−1−イル)プロパン酸;
化合物131:3−(4−{[3−(4−アセチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物132:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物133:3−(4−{[3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物134:3−(2,3−ジメチル−4−{[3−フェニル−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物135:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物136:3−(4−{[5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物137:3−(4−{[3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物138:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物139:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物140:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物141:3−(4−{[3−シクロペンチル−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物142:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物143:3−(4−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物144:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物145:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−フェニル−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物146:3−[4−({3−[4−(1−フルオロエチル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル}メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル]プロパン酸;
化合物147:3−(4−{[3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物148:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸;
化合物149:3−(4−{[5−シクロプロピル−3−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物150:3−(4−{[3−エチル−5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物151:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物152:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物153:3−(4−{[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物154:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物155:3−(4−{[5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物156:3−(4−{[3−クロロ−5−(3−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物157:3−[4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
化合物158:3−(4−{[5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物159:3−(4−{[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸;
化合物160:3−(4−{[3−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物161:3−(4−{[3−(4−エチニルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物162:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3−エチルフェニル)プロパン酸;
化合物163:(1R,2R)−2−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
化合物164:3−(4−{[3−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物165:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)−2−メチルプロパン酸;
化合物166:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物167:3−(4−{[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物168:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン−1−オール;
化合物169:3−(4−{[3−(4−ブロモフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物170:3−(4−{[3−(4−ブロモフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物171:3−[4−{[3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
化合物172:3−(4−{[3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物173:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
化合物174:3−(4−{[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物175:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
化合物176:(5−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)酢酸
化合物177:3−(4−{[3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物178:3−(4−{[3−(4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル}メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル]プロパン酸;
化合物179:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物180:3−(4−{[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物181:3−(2,3−ジクロロ−4−{[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物182:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−メトキシ−5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物183:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物184:3−(4−{[5−(2,4−ジメチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物185:(2E)−3−(4−{[3−クロロ−5−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロップ−2−エン酸;
化合物186:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物187:3−(4−{[3−(4−ブロモフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物188:3−(4−{[3−(4−エチル−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸;
化合物189:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物190:3−(4−{[3−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物191:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−(1−メチルエチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物192:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(ペンタフルオロエチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物193:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物194:3−(4−{[3−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物195:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)−2−メチルプロパン酸;
化合物196:3−(4−{[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸;
化合物197:3−(4−{[3−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物198:3−(4−{[3−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物199:3−(4−{[3−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物200:3−(4−{5−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物201:(2E)−3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロップ−2−エン酸;
化合物202:3−(4−{[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物203:3−(4−{[5−(2−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
化合物204:3−(4−{[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物205:(1R,2S)−2−(4−{[3−4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸;
化合物206:3−(4−{[3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸;
化合物207:3−(4−{[3−(4−クロロ−2,6−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸;
化合物208:3−(2−クロロ−4−{[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物209:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン−1−オール;
化合物210:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
化合物211:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−フェニルイソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物212:3−(4−{[3−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸;
化合物213:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロップ−2−イン−1−オール;
化合物214:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物215:3−[4−{[3−クロロ−5−(2−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−エチル−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
化合物216:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール;
化合物217:3−(4−{[5−エチル−3−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物218:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−プロピルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物219:[(1R,2R)−2−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]メタノール
化合物220:2−(6−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)エタノール
化合物221:3−(4−{[5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
化合物222:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−メトキシフェニル)プロパン酸;
化合物223:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)プロパン−1−オール;
化合物224:3−[2,3−ジメチル−4−({5−(トリフルオロメチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソチアゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
化合物225:3−(4−{[3−(4−エチル−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物226:3−(4−{[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物227:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−エチルフェニル)プロパン酸;
化合物228:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−メトキシイソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物229:3−(4−{[3−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物230:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール;
化合物231:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸;
化合物232:3−[4−{[5−(2,4−ジメチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
化合物233:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物234:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン−1−オール;
化合物235:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3−メチルフェニル)プロパン酸;
化合物236:3−(4−{[3−クロロ−5−(2,4−ジメチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物237:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物238:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物239:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物240:(2E)−3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロップ−2−エン酸;
化合物241:3−(3,5−ジブロモ−4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物242:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物243:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物244:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン−1−オール;
化合物245:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物246:3−(4−{[3−クロロ−5−(2−メチルフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
化合物247:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン−1−オール;
化合物248:2−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)エタノール;
化合物249:3−(4−{[3−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物250:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物251:3−(3−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル]メトキシ}−2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール;
又はその薬学的に許容され得る塩形態を含む。

0079

本発明の実施形態は、式(II)の化合物

0080

[式中、
RB1、R21及びR41は、本願明細書において定義された通りであり、
R11は、水素、フルオロ及びクロロからなる群から選択され;
G1は、クロロ又は4−(RA1)フェニルである(ここで、RA1は、C1〜2アルキル及びクロロからなる群から選択される)]
並びに、上記で定義した実施形態の任意の組み合わせ(ただし、同一の置換基の異なる実施形態が組み合わされる組み合わせは除外されることが理解される。)、
あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態を含む。

0081

本発明の実施形態は、式(II)の化合物

0082

[式中、
R11は、水素、フルオロ及びクロロからなる群から選択され;
RB1は、フルオロ及びメチルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基であり;
R21は、ヒドロキシメチル又はカルボキシであり;
R41は、水素又はメチルであり;
G1は、クロロ又は4−(RA1)フェニルである(ここで、RA1は、C1〜2アルキル及びクロロからなる群から選択される)]
あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容され得る塩形態を含む。

0083

本発明の更なる実施形態は、以下からなる群から選択される、式(II)の化合物

0084

化合物1:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物2:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−クロロフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物3:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物4:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物5:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物6:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−クロロフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物7:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物8:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物9:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物10:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物11:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物12:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物13:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸;
化合物14:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物15:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−クロロフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン−1−オール;
化合物16:3−(3,5−ジフルオロ−4−{[3−(1−メチルエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
化合物17:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物18:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−フルオロチオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物19:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−クロロフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物20:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物21:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物22:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物23:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物24:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物25:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物26:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物27:3−(4−{[3−(4−エチルフェニル)−5−メチルチオフェン−2−イル]メトキシ}−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物28:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−クロロフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸;
化合物29:3−(4−{[5−クロロ−3−(4−クロロフェニル)チオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン−1−オール;
化合物30:3−(4−{[3−(4−クロロフェニル)−5−フルオロメチルチオフェン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジメチルフェニル)プロパン−1−オール;
又はその薬学的に許容され得る塩形態を含む。

0085

更なる実施形態では、本発明は、式(I)又は式(II)の化合物を対象とし、前記式(I)又は式(II)の化合物は、約1.0μM未満、好ましくは約0.500μM未満、より好ましくは約0.200μM未満、より好ましくは約0.100μM未満、より好ましくは約0.050μM未満の(本願明細書に基づいて)生物学的実施例1において教示したβ−アレスチンA法に基づいて測定したEC50を有する。

0086

実施形態において、本発明は、式(I)又は式(II)の化合物を対象とし、前記式(I)又は式(II)の化合物は、約1.0μM未満、好ましくは約0.500μM未満、より好ましくは約0.200μM未満、より好ましくは約0.100μM未満、より好ましくは約0.050μM未満の(本願明細書に基づいて)生物学的実施例2において教示したカルシウムA法に基づいて測定したEC50を有する。

0087

医薬における使用に関して、式(I)又は式(II)の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容され得る塩」を意味する。ただし、他の塩が、前記式(I)若しくは式(II)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩形態の調製に有用である場合がある。式(I)又は式(II)の化合物の適切な薬学的に許容され得る塩としては、例えば、前記化合物の溶液を、薬学的許容され得る酸、例えば、塩酸硫酸フマル酸マレイン酸コハク酸、酢酸、安息香酸クエン酸酒石酸炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩があげられる。さらに、前記式(I)又は式(II)の化合物が酸性部分を有する場合には、その適切な薬学的に許容され得る塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウムの塩;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウムの塩;及び、適切な有機リガンド、例えば、四級アンモニウム塩と形成した塩をあげることができる。このため、代表的な薬学的に許容され得る塩としては、酢酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重炭酸塩重硫酸塩、重酒石酸塩ホウ酸塩臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩カンシル酸塩炭酸塩塩化物塩クラブラン酸塩クエン酸塩二塩酸塩、エデト酸塩、エジシ酸塩エストレート、エシラート、フマル酸塩グルセプト酸塩、グルコン酸塩グルタミン酸塩グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩塩酸塩ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩メチル硫酸塩ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩オレイン酸塩、パモン酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩パントテン酸塩リン酸塩二リン酸塩ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩コハク酸塩タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩トリチオジド及び吉草酸塩があげられる。

0088

前記薬学的に許容され得る塩の調製に使用され得る代表的な酸及び塩基としては、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸アシル化アミノ酸アジピン酸アルギニン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−樟脳酸カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸カプリン酸カプロン酸カプリル酸ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸ゲンチジン酸グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸グリコール酸馬尿酸臭化水素酸塩化水素酸、(+)−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸マロン酸、(±)−DL−マンデル酸メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸ニコチン酸硝酸オレイン酸オロチン酸シュウ酸パルミチン酸、パモ酸、リン酸、L−ピログルタミン酸サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸p−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸を含む酸;並びに、アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン(benethamine)、ベンザチン、水酸化カルシウムコリンデアノールジエタノールアミンジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミンエチレンジアミン、N−メチル−グルカミンヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リジン水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンピペラジン水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン水酸化ナトリウムトリエタノールアミントロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基があげられる。

0089

本発明の実施形態は、式(I)又は式(II)の化合物のプロドラッグを含む。一般的には、このようなプロドラッグは、インビボにおいて必要な化合物に容易に変換可能な、前記化合物の機能的誘導体であろう。このため、本発明の処置又は予防の方法の実施形態では、「投与すること」という用語は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていない場合があるが、患者への投与後にインビボにおいて特定の化合物に変換する化合物による、記載された種々の疾患、状態、症候群及び障害の処置又は予防を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編、Elsevier,1985に記載されている。

0090

本発明の実施形態に基づく化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それに応じて、それらは、エナンチオマーとして存在する可能性がある。前記化合物が2つ以上のキラル中心を有する場合、それらは、さらに、ジアステレオマーとして存在する可能性がある。全てのこのような異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。さらに、前記化合物の結晶型の中には、多形として存在できるものもあり、それ自体本発明に含まれることを意図する。加えて、前記化合物の中には、水との溶媒和物(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物も、本発明の範囲に包含されることを意図する。当業者は、本明細書で使用する場合、前記「化合物」という用語が、式(I)又は式(II)の化合物の溶媒和物を含むこと意味すると理解するであろう。

0091

本発明の特定の実施形態に基づく化合物の調製方法により立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来技術により分離することができる。前記化合物を、ラセミ体で調製してもよく、又は、個々のエナンチオマーを、エナンチオ選択的合成又は分割のいずれかにより調製することができる。例えば、標準的な技術、例えば、光学的に活性な酸、例えば、(−)−ジ−p−トルオイル−d−酒石酸及び/又は(+)−ジ−p−トルオイル−l−酒石酸との塩を形成することによりジアステレオマー対を形成し、続けて、分別結晶化及び遊離塩基再生を行うことにより、前記化合物を、その構成成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、続けて、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、前記化合物を分割することもできる。あるいは、前記化合物を、キラルHPLCカラムを使用して分割してもよい。

0092

本発明の一実施形態は、式(I)又は式(II)の化合物の(+)−エナンチオマーを含む、同(+)−エナンチオマーからなる、及び/又は本質的に同(+)−エナンチオマーからなる組成物、例えば、医薬組成物を対象とし、前記組成物は、前記化合物の(−)−異性体を実質的に含まない。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される(−)−異性体が、約25%未満、好ましくは約10%、より好ましくは約5%、さらにより好ましくは約2%未満及びさらにより好ましくは約1%未満であることを意味する。

0093

0094

本発明の別の実施形態は、前記式(I)又は式(II)の化合物の(−)−エナンチオマーを含む、同(−)−エナンチオマーからなる、及び本質的に同(−)−エナンチオマーからなる組成物、例えば、医薬組成物であり、前記組成物は、前記化合物の(+)−異性体を実質的に含まない。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される(+)−異性体が、約25%未満、好ましくは約10%、より好ましくは約5%、さらにより好ましくは約2%未満及びさらにより好ましくは約1%未満であることを意味する。

0095

0096

本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセス中に、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び/又は望ましい場合がある。これは、Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973、及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1999等に記載されたもの等の従来の保護基により達成できる。前記保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野に公知の方法を使用して除去されてもよい。

0097

本発明の実施形態の化合物(その薬学的に許容され得る塩及び薬学的に許容され得る溶媒和物を含む)は、単独で投与されることができるが、それらは、通常、意図された投与経路及び標準的な薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、薬学的に許容され得るキャリア、薬学的に許容され得る賦形剤及び/又は薬学的に許容され得る希釈剤との混合物として投与されるであろう。このため、本発明の特定の実施形態は、式(I)又は(II)の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリア、薬学的に許容され得る賦形剤及び/又は薬学的に許容され得る希釈剤とを含む、医薬組成物及び獣医学的組成物を対象とする。

0098

一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、前記式(I)又は式(II)の化合物は、任意の適切な結合剤潤滑剤、懸濁化剤コーティング剤可溶化剤及びそれらの組み合わせと混合されてもよい。

0099

本発明の化合物を含む固体経口投与形態、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じて1回につき少なくとも1種の投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で、前記化合物を投与することも可能である。

0100

本発明の化合物を投与し得る更なる経口投与形態としては、エリキシル剤液剤シロップ剤及び懸濁剤があげられ、それぞれ、着香剤及び着色剤を任意に含む。

0101

代替的に、式(I)又は式(II)の化合物を、吸入気管内又は経鼻的に)により、又は、坐剤若しくはペッサリーの形態で投与することができ、又は、それらを、ローション、液剤、クリーム軟膏若しくは散布剤の形態で局所的に塗布することができる。例えば、それらを、ポリエチレングリコール又は流動パラフィン水性エマルジョンを含む、同水性エマルジョンからなる、及び/又は、本質的に同水性エマルジョンからなるクリームの中に組み込むことができる。それらを、クリームの約1重量%〜約10重量%の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、からなる、及び/又はから本質的になるクリーム中に組み込むこともできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与があげられる。

0102

本発明の医薬組成物(本発明の化合物単独と同様に)は、非経口的に、例えば、空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内又は髄腔内に注入することができる。この場合、前記組成物は、少なくとも1つの適切なキャリア、適切な賦形剤及び適切な希釈剤も含むであろう。

0103

非経口投与について、本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液の形態で最も良く使用され、前記滅菌水溶液は、溶液を血液と等張に保つ塩及び単糖等の他の物質を十分含んでもよい。

0104

口腔又は舌下投与について、本発明の医薬組成物を、従来法で製剤され得る錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。

0105

更なる例として、少なくとも1つの式(I)又は式(I)の化合物を活性成分として含む医薬組成物は、従来の医薬配合技術に基づいて、前記化合物を、薬学的に許容され得るキャリア、薬学的に許容され得る希釈剤及び/又は薬学的に許容され得る賦形剤と混合することにより調製され得る。前記キャリア、賦形剤及び希釈剤は、所望の投与経路(例えば、経口、非経口等)に応じて、広範な各種の形態を取ることができる。このため、経口液体製剤、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤について、適切なキャリア、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール着香料保存料、安定剤、着色剤等があげられ、経口固体製剤、例えば、粉剤カプセル剤及び錠剤について、適切なキャリア、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等があげられる。吸収及び崩壊の主要な部位を調節するために、経口固体製剤を、糖などの物質で任意に被覆することができ、又は、腸溶性コートをすることができる。非経口投与について、前記キャリア、賦形剤及び希釈剤は、通常滅菌水を含み、溶解性の向上及び組成物の保存のために、他の成分を加えることができる。注射用懸濁剤又は溶剤は、水性キャリアを、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。

0106

治療的に有効量の式(I)若しくは式(II)の化合物又はその医薬組成物としては、1日当たり約1〜約4回のレジメンで、平均的なヒト(70kg)について、約0.1mg〜約3000mg又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、具体的には、約1mg〜約1000mg又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、又はより具体的には、約10mg〜約500mg又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の、有効成分があげられるが、式(I)又は式(II)の化合物についての治療的に有効量は、処置される疾患、症候群、状態及び障害に伴って変化するであろうことは、当業者には明白である。

0107

経口投与については、医薬組成物は、好ましくは、約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250、及び約500ミリグラムの式(I)又は式(II)の化合物を含む錠剤の形態において提供される。

0108

有利なことに、式(I)又は式(II)の化合物は、一日量を1回に投与してもよいし、又は、1日あたりの総量を、2回、3回又は4回に分割した用量で1日の間に投与してもよい。

0109

投与される式(I)又は式(II)の化合物の最適な用量は、容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態又は障害の進行によって変化するであろう。加えて、処置される具体的な対象に関連する要因、例えば、対象の性別年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じるであろう。したがって、上記投与量は、平均的な場合の代表例である。当然、より高いか又はより低い用量範囲が有効である個々の例が存在し、このようなものも本発明の範囲内に含まれ得る。

0110

式(I)又は(II)の化合物は、式(I)又は(II)の化合物の使用が、処置を必要とする対象に必要とされる場合には、上記組成物及び投与レジメン又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンのいずれかで投与され得る。

0111

GPR120アゴニストとして、前記式(I)及び式(II)の化合物は、対象、例えば、動物、哺乳類及びヒトにおける疾患、症候群、状態又は障害を処置又は予防するための方法において有用である。この場合、前記疾患、症候群、状態又は障害は、GPR120受容体の調節、例えば、受容体活性化作用により影響を受ける。このような方法は、このような処置又は予防を必要とする対象、例えば、動物、哺乳動物及びヒトに治療的に有効量の式(I)又は式(II)の化合物、塩、又は溶媒和物を投与することを含み、同投与することからなり、及び/又は、本質的に同投与することからなる。

0112

別の実施形態では、本発明は、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、脂質異常症、高LDL、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害;好ましくは、肥満、インスリン抵抗性、II型糖尿病、脂質異常症又はメタボリックシンドロームX;より好ましくは、II型糖尿病又は脂質異常症からなる群から選択され、GPR120受容体の受容体活性化作用により影響を受けた障害の処置に使用するための、式(I)又は式(II)の化合物を対象とする。

0113

一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物を、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成方法に基づいて合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明は、スキーム及び実施例に記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で使用される種々の開始材料は、市販されているか、又は、当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。

0114

本明細書、特にスキ−ム及び実施例で使用される略称は、以下の通りである。

0115

0116

一般スキーム
式(Ia)の化合物を、以下のスキーム1に記載したプロセスに基づいて調製することができる。

0117

0118

したがって、市販の化合物又は公知の方法による対応する酸により調製した化合物である、式(II)の適切に置換されているアミド化合物を、式(III)の市販の試薬と、有機溶媒、例えば、トルエンキシレンクロロベンゼン等において、100℃〜約160℃の範囲の温度で反応させて、式(IV)の対応する化合物を得る。

0119

前記式(IV)の化合物を、市販の化合物又は公知の方法により調製した化合物である、式(V)の適切に置換されている化合物と、有機溶媒、例えば、トルエン、クロロベンゼン、1,3ージクロロベンゼン等において、150℃〜約200℃の範囲の温度で反応させて、式(VI)の対応する化合物を得る。

0120

前記式(VI)の化合物を、市販の還元剤、例えば、LAH、DIBAL、ボラン/THF錯体等と、有機溶媒、例えば、THF、エーテルジオキサン等において、約−20℃〜室温の範囲の温度で反応させて、式(VII)の対応する化合物(式中、Bは、水素である。)を得る。

0121

前記式(VII)の化合物(式中、Bは、水素である。)を、公知の方法により調製した化合物である、式(VIII)の適切に置換されている化合物と、市販のカップリング剤、例えば、DEAD/Ph3P、ADDP/TBP等により、有機溶媒、例えば、トルエン、THF、ジオキサン等において、0℃〜約80℃の範囲の温度で反応させて、式(IX)の対応する化合物を得る。

0122

代替的に、前記式(VII)の化合物(式中、Bは、水素である。)を、市販の試薬、例えば、TsCl、MsCl、CCl4/Ph3P、NBS/Ph3P等と、有機塩基、例えば、TEA、DIPEA等の存在下、又は、同有機塩基の不存在下のいずれかで、有機溶媒、例えば、THF、DCM、エーテル等において、0℃〜室温の範囲の温度で反応させて、前記式(VII)の対応する化合物(式中、−OBは、適切に、脱離基、例えば、OTs、OMs又はCl、Br等である。)を得る。ついで、前記化合物を、公知の方法により調製した化合物である式(VIII)の適切に置換されている化合物と、無機塩基、例えば、Cs2CO3、K2CO3、NaH等の存在下で、有機溶媒、例えば、THF、アセトンDMF等において、室温〜100℃の範囲の温度で反応させて、式(IX)の対応する化合物を得る。

0123

前記式(IX)の化合物を、市販の無機塩基、例えば、LiOH、NaOH、KOH等と、THF、MeOH及び水の混合溶媒等において、0℃〜約50℃の範囲の温度で反応させて、式(Ia)の対応する化合物を得る。

0124

式(Ib)の化合物を、以下のスキーム2に記載したプロセスに基づいて調製することができる。

0125

0126

したがって、式(IX)の適切に置換されている化合物を、市販の還元剤、例えば、LAH、DIBAL、ボラン/THF錯体等と、有機溶媒、例えば、THF、エーテル、ジオキサン等において、約−20℃〜室温の範囲の温度で反応させて、式(Ib)の対応する化合物を得る。

0127

式(Ic)の化合物を、以下のスキーム3に記載したプロセスに基づいて調製することができる。

0128

0129

したがって、式(X)の市販の化合物を、市販の試薬(XI)と、触媒としての有機塩基、例えば、ピペリジン、ピロリジン等の存在下で、有機溶媒、例えば、n−ブタノール、t−ブタノールイソプロパノール等において、0℃〜室温の範囲の温度で反応させて、式(XII)の対応する化合物を得る。

0130

前記式(XII)の適切に置換されている化合物を、市販の試薬(XIII)と、有機溶媒、例えば、ピリジン、キシレン等において、120℃〜180℃の範囲の温度で反応させて、式(XIV)の対応する化合物を得る。

0131

前記式(XIV)の適切に置換されている化合物を、強酸、例えば、硫酸等と水溶液において、100℃〜120℃の範囲の温度で反応させて、対応するアミド中間体を得る。ついで、前記アミド中間体を、無機還元剤、例えば、ボラン、LAH、DIBAL等と、有機溶媒、例えば、THF、ジオキサン、エーテル等において、−20℃〜室温の範囲の温度で反応させて、式(XV)の対応する化合物(式中、Bは、水素である。)を得る。

0132

前記式(XV)の化合物(式中、Bは、水素である。)を、公知の方法により調製した化合物である、式(VIII)の適切に置換されている化合物と、市販のカップリング剤、例えば、DEAD/Ph3P、ADDP/TBP等により、有機溶媒、例えば、トルエン、THF、ジオキサン等において、0℃〜約80℃の範囲の温度で反応させて、式(XVI)の対応する化合物を得る。

0133

代替的に、前記式(XV)の化合物(式中、Bは、水素である。)を、市販の試薬、例えば、TsCl、MsCl、CCl4/Ph3P、NBS/Ph3P等と、有機塩基、例えば、TEA、DIPEA等の存在下、又は、同有機塩基の不存在下のいずれかで、有機溶媒、例えば、THF、DCM、エーテル等において、0℃〜室温の範囲の温度で反応させて、前記式(XV)の対応する化合物(式中、−OBは、適切に、脱離基、例えば、OTs、OMs又はCl、Br等である。)を得る。ついで、前記化合物を、公知の方法により調製した化合物である式(VIII)の適切に置換されている化合物と、無機塩基、例えば、Cs2CO3、K2CO3、NaH等の存在下で、有機溶媒、例えば、THF、アセトン、DMF等において、室温〜100℃の範囲の温度で反応させて、式(XVI)の対応する化合物を得る。

0134

前記式(XVI)の化合物を、市販の無機塩基、例えば、LiOH、NaOH、KOH等と、THF、MeOH及び水の混合溶媒等において、0℃〜約50℃の範囲の温度で反応させて、式(Ic)の対応する化合物を得る。

0135

式(Id)の化合物を、以下のスキーム4に記載したプロセスに基づいて調製することができる。

0136

0137

したがって、式(XVI)の適切に置換されている化合物を、市販の還元剤、例えば、LAH、DIBAL、ボラン/THF錯体等と、有機溶媒、例えば、THF、エーテル、ジオキサン等において、約−20℃〜室温の範囲の温度で反応させて、式(Id)の対応する化合物を得る。

0138

式(Ie)の化合物を、代替的に、以下のスキーム5に概説したプロセスに基づいて調製することができる。

0139

0140

したがって、市販又は公知の方法により調製した式(XVII)の化合物を、市販のトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、有機塩基、例えば、ピリジン、TEA、DIPEA等の存在下で、有機溶媒、例えば、DCM、1,2−ジクロロエタン、THF等において、0℃〜室温の範囲の温度で反応させて、式(XVIII)の対応する化合物を得る。

0141

前記式(XVIII)の適切に置換されている化合物を、市販の化合物又は公知の方法により調製した化合物である、式(XIX)の適切に置換されている化合物と、無機塩基、例えば、Na2CO3、K2CO3、K3PO4等の存在下で、適切に選択したPd含有試薬、例えば、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)4、Pd(Ph3P)2Cl2等の存在下で、適切に選択したリガンド、例えば、Ph3P、BINAP、dppf等の存在下で、適切に選択した有機溶媒、例えば、トルエン、エタノール、1,4−ジオキサン等及び水の混合物において反応させて、式(XX)の対応する化合物を得る。

0142

前記式(XX)の適切に置換されている化合物を、無機還元試薬、例えば、ボラン、LAH、DIBAL等と、有機溶媒、例えば、THF、ジオキサン、エーテル等において、−20℃〜室温の範囲の温度で反応させて、式(XXI)の対応する化合物(式中、Bは、水素である。)を得る。

0143

前記式(XXI)の化合物(式中、Bは、水素である。)を、公知の方法により調製した化合物である、式(VIII)の適切に置換されている化合物と、市販のカップリング剤、例えば、DEAD/Ph3P、ADDP/TBP等により、有機溶媒、例えば、トルエン、THF、ジオキサン等において、0℃〜約80℃の範囲の温度で反応させて、式(XXII)の対応する化合物を得る。

0144

代替的に、前記式(XXI)の化合物(式中、Bは、水素である。)を、市販の試薬、例えば、TsCl、MsCl、CCl4/Ph3P、NBS/Ph3P等と、有機塩基、例えば、TEA、DIPEA等の存在下、又は、同有機塩基の不存在下のいずれかで、有機溶媒、例えば、THF、DCM、エーテル等において、0℃〜室温の範囲の温度で反応させて、前記式(XXI)の対応する化合物(式中、OBは、適切に、脱離基、例えば、OTs、OMs又はCl、Br等である。)を得る。ついで、前記化合物を、公知の方法により調製した化合物である式(VIII)の適切に置換されている化合物と、無機塩基、例えば、Cs2CO3、K2CO3、NaH等の存在下で、有機溶媒、例えば、THF、アセトン、DMF等において、室温〜100℃の範囲の温度で反応させて、式(XXII)の対応する化合物を得る。

0145

前記式(XXII)の化合物を、市販の無機塩基、例えば、LiOH、NaOH、KOH等と、THF、MeOH及び水の混合溶媒等において、0℃〜約50℃の範囲の温度で反応させて、式(Ie)の対応する化合物を得る。

0146

式(If)の化合物を、以下のスキーム6に記載したプロセスに基づいて調製することができる。

0147

0148

したがって、式(XXII)の適切に置換されている化合物を、市販の還元剤、例えば、LAH、DIBAL、ボラン/THF錯体等と、有機溶媒、例えば、THF、エーテル、ジオキサン等において、約−20℃〜室温の範囲の温度で反応させて、式(If)の対応する化合物を得る。

0149

式(IIg)の化合物を、以下のスキーム7に記載したプロセスに基づいて調製することができる。

0150

0151

したがって、市販又は公知の方法により調製した式(XXIII)の化合物を、市販のトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、有機塩基、例えば、ピリジン、TEA、DIPEA等の存在下で、有機溶媒、例えば、DCM、1,2−ジクロロエタン、THF等において、0℃〜室温の範囲の温度で反応させて、式(XXIV)の対応する化合物を得る。

0152

前記式(XXIV)の適切に置換されている化合物を、市販の化合物又は公知の方法により調製した化合物である、式(XIX)の適切に置換されている化合物と、無機塩基、例えば、Na2CO3、K2CO3、K3PO4等の存在下で、適切に選択したPd含有試薬、例えば、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)4、Pd(Ph3P)2Cl2等の存在下で、適切に選択したリガンド、例えば、Ph3P、BINAP、dppf等の存在下で、適切に選択した有機溶媒、例えば、トルエン、エタノール、1,4−ジオキサン等及び水の混合物において反応させて、式(XXV)の対応する化合物を得る。

0153

前記式(XXV)の適切に置換されている化合物を、無機還元試薬、例えば、ボラン、LAH、DIBAL等と、有機溶媒、例えば、THF、ジオキサン、エーテル等において、−20℃〜室温の範囲の温度で反応させて、式(XXVI)の対応する化合物(式中、Bは、水素である。)を得る。

0154

前記式(XXVI)の化合物(式中、Bは、水素である。)を、公知の方法により調製した化合物である、式(VIII)の適切に置換されている化合物と、市販のカップリング剤、例えば、DEAD/Ph3P、ADDP/TBP等により、有機溶媒、例えば、トルエン、THF、ジオキサン等において、0℃〜約80℃の範囲の温度で反応させて、式(XXVII)の対応する化合物を得る。

0155

代替的に、前記式(XXVI)の化合物(式中、Bは、水素である。)を、市販の試薬、例えば、TsCl、MsCl、CCl4/Ph3P、NBS/Ph3P等と、有機塩基、例えば、TEA、DIPEA等の存在下、又は、同有機塩基の不存在下のいずれかで、有機溶媒、例えば、THF、DCM、エーテル等において、0℃〜室温の範囲の温度で反応させて、前記式(XXVI)の対応する化合物(式中、−OBは、適切に、脱離基、例えば、OTs、OMs又はCl、Br等である。)を得る。ついで、前記化合物を、公知の方法により調製した化合物である式(VIII)の適切に置換されている化合物と、無機塩基、例えば、Cs2CO3、K2CO3、NaH等の存在下で、有機溶媒、例えば、THF、アセトン、DMF等において、室温〜100℃の範囲の温度で反応させて、式(XXVII)の対応する化合物を得る。

0156

前記式(XXVII)の化合物を、市販の無機塩基、例えば、LiOH、NaOH、KOH等と、THF、MeOH及び水の混合溶媒等において、0℃〜約50℃の範囲の温度で反応させて、式(IIg)の対応する化合物を得る。

0157

式(Ih)の化合物を、以下のスキーム8に記載したプロセスに基づいて調製することができる。

0158

0159

したがって、式(XXVII)の適切に置換されている化合物を、市販の還元剤、例えば、LAH、DIBAL、ボラン/THF錯体等と、有機溶媒、例えば、THF、エーテル、ジオキサン等において、約−20℃〜室温の範囲の温度で反応させて、式(IIh)の対応する化合物を得る。

0160

(実施例1)
3−(4−[[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メトキシ]−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸、化合物106
工程1:5−(4−クロロフェニル)−2H−1,3,4−オキサチアゾール−2−オン

0161

0162

4−クロロベンズアミド(3.0g、19.28mmol、1.00当量)、クロロ(クロロスルファニルメタノン(5.03g、38.40mmol、1.99当量)、トルエン(30mL)を、100mLの丸底フラスコ内に入れた。得られた溶液を、油浴中において、100℃で一晩攪拌した。反応の進行を、GCMS/TLCLCMS(酢酸エチル石油エーテル=1:20)によりモニターした。得られた混合物を、真空下で濃縮した。石油エーテルを使用するシリカゲルカラムの上に、残留物アプライした。これにより、白色固体として、3.8g(92%)の5−(4−クロロフェニル)−2H−1,3,4−オキサチアゾール−2−オンを得た。

0163

工程2:エチル3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−カルボキシレート

0164

0165

5−(4−クロロフェニル)−2H−1,3,4−オキサチアゾール−2−オン(2.2g、10.30mmol、1.00当量)、エチル4,4,4−トリフルオロブト−2−イノエート(2.5g、15.05mmol、1.46当量)、1,3−ジクロロベンゼン(20mL)を、50mLの密封チューブ内に入れた。得られた溶液を、油浴中において、150℃で18時間攪拌した。反応の進行を、LCMS/GCMS/TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:20)によりモニターした。得られた混合物を、真空下で濃縮した。石油エーテルを使用するシリカゲルカラムの上に、残留物をアプライした。これにより、黄色固体として、2.8g(81%)のエチル3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−カルボキシレートを得た。質量スペクトルESI、m/z):C13H9ClF3NO2S、計算値336.0(M+H)、実測値336.0。

0166

工程3:[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メタノール

0167

0168

エチル3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−カルボキシレート(1.0g、2.98mmol、1.00当量)、トルエン(5.0mL)を、窒素の不活性雰囲気パージし、維持している50mLの丸底フラスコ(0.1MPa(1atm))内に入れた。この後、−78℃で撹拌しながら、DIBAL−H(トルエンにおける20%)(4.23g、29.79mmol、2.00当量)を滴加した。得られた溶液を、室温に加温し、30℃で1時間攪拌した。反応の進行を、LCMSによりモニターした。ついで、反応物に10mLの水と10mLのNH4Clを添加することによりクエンチした。得られた溶液を、3×20mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を使用するシリカゲルカラムの上に、残留物をアプライした。これにより、黄色固体として、0.72g(82%)の[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メタノールを得た。質量スペクトル(ESI、m/z):C11H7ClF3NOS、計算値294.0(M+H)、実測値294.0。

0169

工程4:[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メチルメタンスルホネート

0170

0171

[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メタノール(80mg、0.27mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(2.0mL)、トリエチルアミン(83mg、0.82mmol、3.01当量)を、50mLの丸底フラスコ内に入れた。この後、0℃で撹拌しながら、MsCl(62mg、0.54mmol、2.00当量)を滴加した。得られた溶液を、30℃で1時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによりモニターした。ついで、反応物に10mLの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を、3×10mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、2×20mLの塩化ナトリウム洗浄した。前記混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、黄色固体として、0.12gの[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メチルメタンスルホネートを得た。この粗製物を、次の工程に直接使用し得た。質量スペクトル(ESI、m/z):C12H9ClF3NO3S2、計算値372.0(M+H)、実測値372.0。

0172

工程5:エチル−3−(4−[[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メトキシ]−2,3−ジフルオロフェニル)プロパノエート

0173

0174

[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メチルメタンスルホネート(101mg、0.27mmol、1.00当量)、エチル3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニルプロパノエート国際公開第2010/48207号パンフレットに基づいて調製した)(81mg、0.35mmol、1.30当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)、炭酸カリウム(113mg、0.82mmol、3.01当量)を、50mLの丸底フラスコ内に入れた。得られた溶液を、30℃で一晩撹拌した。反応の進行を、LCMSによりモニターした。ついで、反応物に10mLの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を、3×10mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。石油エーテル/EtOAc=6:1を使用するTLCプレートにより、残留物を精製した。これにより、淡い黄色固体として、0.10g(73%)のエチル−3−(4−[[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メトキシ]−2,3−ジフルオロフェニル)プロパノエートを得た。質量スペクトル(ESI、m/z):C22H17ClF5NO3S、計算値506.1(M+H)、実測値506.1。

0175

工程6:3−(4−[[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メトキシ]−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸

0176

0177

エチル−3−(4−[[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メトキシ]−2,3−ジフルオロフェニル)プロパノエート(101mg、0.20mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(2.0mL)、水(2.0mL)におけるLiOH(100mg、4.18mmol、20.91当量)の溶液を、50mLの丸底フラスコ内に入れた。得られた溶液を、30℃で一晩撹拌した。反応の進行を、LCMSによりモニターした。前記溶液のpH値を、HCl水溶液(2N)で、1に調節した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。固体をろ過により回収し、ヘキサン及びEtOAcで洗浄した。ついで、前記固体を、真空下で乾燥させた。これにより、白色固体として、85mg(89%)の3−(4−[[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メトキシ]−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸を得た。1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.01(t,J=7.5Hz,1H),6.85(t,J=7.5Hz,1H),5.19(s,2H),2.94(t,J=7.8Hz,2H),2.61(t,J=7.8Hz,2H)。質量スペクトル(ESI、m/z):C20H13ClF5NO3S、計算値478.0(M+H)、実測値478.1。

0178

(実施例2)
3−(4−[[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メトキシ]−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸、化合物70
工程1:5−(4−エチルフェニル)−1,3,4−オキサチアゾール−2−オン

0179

0180

開始材料として4−エチルベンズアミドを使用して、黄色固体として所望の生成物を得る、実施例1の工程1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。

0181

工程2:エチル3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−カルボキシレート

0182

0183

エチル4,4,4−トリフルオロブト−2−イノエート(1.25g、7.53mmol、1.56当量)、5−(4−エチルフェニル)−2H−1,3,4−オキサチアゾール−2−オン(1.0g、4.83mmol、1.00当量)、1,3−ジクロロベンゼン(8mL)を、50mLの密封チューブ内に入れた。得られた溶液を、150℃で16時間攪拌した。反応の進行を、LCMSによりモニターした。得られた混合物を、真空下で濃縮した。石油エーテル(100)を使用するシリカゲルカラムの上に、残留物をアプライした。これにより、黄色オイルとして、1.068g(67%)のエチル3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−カルボキシレートを得た。

0184

工程3:[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メタノール

0185

0186

エチル3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−カルボキシレート(80mg、0.24mmol、1.00当量)、トルエン(2mL)を、窒素の不活性雰囲気でパージし、維持している25mLの三丸底フラスコ(0.1MPa(1atm))内に入れた。この後、−60℃で撹拌しながら、DIBAL−H(トルエンにおける25%)(0.690g、5.00当量)を滴加した。得られた溶液を、28℃で時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによりモニターした。反応混合物を、水/氷浴により、0℃に冷却した。ついで、反応物に20mLの水/NH4Clを添加することによりクエンチした。得られた溶液を、3×20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、2×30mLの塩化ナトリウムで洗浄した。前記混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。TLCプレート(EA:PE=4:1)により、残留物を精製した。これにより、黄色固体として、0.056g(80%)の[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メタノールを得た。質量スペクトル(ESI、m/z):C13H12F3NOS、計算値288.1(M+H)、実測値288.1。

0187

工程4:[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メチルメタンスルホネート

0188

0189

[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メタノール(50mg、0.17mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(53mg、0.52mmol、3.01当量)、ジクロロメタン(2.0mL)、MsCl(40mg、0.35mmol、2.02当量)を、50mLの丸底フラスコ内に入れた。得られた溶液を、25℃で0.5時間攪拌した。反応の進行を、LCMSによりモニターした。ついで、反応物に10mLの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を、3×10mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、2×20mLの塩化ナトリウムで洗浄した。前記混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、淡い黄色固体として、75mgの[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メチルメタンスルホネートを得た。粗製物を、次の工程に直接使用し得た。質量スペクトル(ESI、m/z):C14H14F3NO3S2、計算値366.0(M+H)、実測値366.0。

0190

工程5:tert−ブチル3−(4−[[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メトキシ]−3,5−ジフルオロフェニル)プロパノエート

0191

0192

[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メチルメタンスルホネート(445mg、1.22mmol、1.00当量)、tert−ブチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート(国際公開第2010/048207A2号パンフレットに基づいて調製した)(378mg、1.46mmol、1.20当量)、炭酸カリウム(542mg、3.92mmol、3.22当量)、N,N−ジエチルホルムアミド(10.0mL)を、100mLの丸底フラスコ内に入れた。得られた溶液を、25℃で一晩撹拌した。反応の進行を、LCMSによりモニターした。ついで、反応物に10mLの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を、3×15mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、2×15mLのH2Oで洗浄した。前記混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:6)を使用するシリカゲルカラムの上に、残留物をアプライした。これにより、淡い黄色オイルとして、0.52g(81%)のtert−ブチル3−(4−[[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メトキシ]−3,5−ジフルオロフェニル)プロパノエートを得た。質量スペクトル(ESI、m/z):C21H17F5NOS3、計算値427.1(M+H)、実測値427.1。

0193

工程6:3−(4−[[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メトキシ]−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸

0194

0195

tert−ブチル3−(4−[[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メトキシ]−3,5−ジフルオロフェニル)プロパノエート(520mg、0.99mmol、1.00当量)、CF3COOH(2.0mL)、ジクロロメタン(8.0mL)を、50mLの丸底フラスコ内に入れた。得られた溶液を、25℃で一晩撹拌した。反応の進行を、LCMSによりモニターした。得られた混合物を、真空下で濃縮した。固体を、EtOAc及びヘキサンで洗浄した。混合物をろ過し、固体を、真空下で乾燥させた。これにより、白色固体として、0.37g(80%)の3−(4−[[3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メトキシ]−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸を得た。1H−NMR(300Hz,CD3OD):δ 7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=9..Hz,2H),5.21(s,2H),2.87(t,J=7.5Hz,2H),2.74(q,J1=7.5Hz,J2=15.2Hz,2H),2.61(t,J=7.8Hz,2H),1.30(t,J=7.5Hz,3H)。質量スペクトル(ESI、m/z):C22H18F5NO3S、計算値472.1(M+H)、実測値472.1。

0196

(実施例3)
3−(4−[[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メトキシ]−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸、化合物79

0197

0198

工程5及び6に基づいて、(3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メチルメタンスルホネートから開始し、カップリング剤として、tert−ブチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例2に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.77(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=9.6Hz,2H),5.20(s,2H),2.87(t,J=7.5Hz,2H),2.59(t,J=7.5Hz,2H)。Masss pectrum(ESI,m/z):Calcd.forC質量スペクトル(ESI、m/z):C20H13ClF5NO3S、計算値478.0(M+H)、実測値478.0。

0199

(実施例4)
3−(4−((3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸、化合物73

0200

0201

工程1〜6に基づいて、4−エチルベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63(d,J=7.5Hz,2H),7.30(d,J=7.5Hz,2H),6.92(t,J=6.5Hz,1H),6.72(t,J=6.5Hz,1H),5.10(s,2H),2.98(t,J=6.0Hz,2H),2.73(m,4H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。

0202

(実施例5)
3−(4−((3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸、化合物142

0203

0204

工程1〜6に基づいて、4−クロロベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(2,3−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート(国際公開第2010/048207A2号パンフレットに基づいて調製した)を使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(d,J=7.5Hz,2H),7.42(d,J=7.8Hz,2H),6.95(d,J=5.5Hz,1H),6.62(d,J=6.0Hz,1H),5.01(s,2H),2.98(t,J=7.5Hz,2H),2.66(t,J=7.8Hz,2H),2.25(s,3H),2.12(s,3H)。LCMS(ESI、M/Z):C22H19ClF3NO3S:469.1、471.1。

0205

(実施例6)
3−(4−((3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸、化合物127

0206

0207

工程1〜6に基づいて、4−エチルベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(2,3−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63(d,J=7.0Hz,2H),7.28(d,J=7.0Hz,2H),6.98(d,J=6.5Hz,1H),6.70(d,J=6.5Hz,1H),5.03(s,2H),2.98(t,J=5.5Hz,2H),2.68(q,J=7.5Hz,2H),2.60(t,J=6.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.12(s,3H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。

0208

(実施例7)
3−(4−((3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸、化合物74

0209

0210

工程1〜6に基づいて、2−フルオロ−4−クロロベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.06(d,J=6.0Hz,2H),6.68(d,J=7.8Hz,2H),5.11(s,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.65(t,J=6.2Hz,2H)。

0211

(実施例8)
3−(4−((3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸、化合物133

0212

0213

工程1〜6に基づいて、4−クロロ−2,6−ジクロロ−ベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(2,3−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.05(d,J=6.2Hz,2H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),6.53(d,J=7.5Hz,1H),5.02(s,2H),2.94(m,J=7.0Hz,2H),2.58(m,J=7.0Hz,2H),2.21(s,3H),1.86(s,3H)。

0214

(実施例9)
3−(4−((3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸、化合物144

0215

0216

工程1〜6に基づいて、4−クロロ−3−メトキシ−ベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(2,3−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(d,J=7.0Hz,1H),7.28(d,J=7.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.01(d,J=7.5Hz,1H),6.58(d,J=7.5Hz,1H),5.01(s,2H),3.68(s,3H),2.98(t,J=8.8Hz,2H),2.52(t,J=8.8Hz,2H),2.21(s,3H),2.12(s,3H)。

0217

(実施例10)
3−(4−((3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸、化合物143

0218

0219

工程1〜6に基づいて、3,4−ジフルオロ−ベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(2,3−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(t,J=7.0Hz,1H),7.30(m,2H),6.95(d,J=7.1Hz,1H),6.68(d,J=7.1Hz,1H),4.98(s,2H),2.95(t,J=7.5Hz,2H),2.62(t,J=7.5Hz,2H),2.25(s,3H),2.12(s,3H)。

0220

(実施例11)
3−(4−((3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸、化合物129

0221

0222

工程1〜6に基づいて、3,4−ジフルオロ−ベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(t,J=7.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),6.82(d,J=8.5Hz,2H),5.10(s,2H),2.95(t,J=9.1Hz,2H),2.68(t,J=9.1Hz,2H)。

0223

(実施例12)
3−(4−((3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸、化合物177

0224

0225

工程1〜6に基づいて、4−クロロ−3−メトキシベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(d,J=6.8Hz,1H),7.50(m,2H),6.78(d,J=8.1Hz,2H),5.18(s,2H),4.01(s,3H),2.90(t,J=7.1Hz,2H),2.72(t,J=7.5Hz,2H)。

0226

(実施例13)
3−(4−((3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸、化合物67

0227

0228

工程1〜6に基づいて、3−フルオロ−4−クロロベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76(dd,J=8.5,5.5Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.55(dd,J=8.5,7.2Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,2H0,8.11(s,2H),2.98(t,J=8.0Hz,2H),2.70(t,J=8.0Hz,2H)。

0229

(実施例14)
3−(4−((3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸、化合物96

0230

0231

工程1〜6に基づいて、2,6−ジフルオロ−4−クロロベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.06(d,J=6.0Hz,2H),6.68(d,J=7.8Hz,2H),5.11(s,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.65(t,J=6.2Hz,2H)。

0232

(実施例15)
3−(4−((3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)プロパン酸、化合物239

0233

0234

工程1〜6に基づいて、4−エチルベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート(国際公開第2010/048207A2号パンフレットに基づいて調製した)を使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(d,J=6.0Hz,2H),7.30(d,J=6.1Hz,2H),6.76(s,2H),4.98(s,2H),2.82(t,J=5.8Hz,2H),2.73(q,J=5.0Hz,2H),2.63(t,J=5.8Hz,2H),1.95(s,6H),1.28(t,J=6.1Hz,3H)。

0235

(実施例16)
3−(4−((3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸、化合物174

0236

0237

工程1〜6に基づいて、2,4−ジフルオロベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(dd,J=8.5,5.5Hz,1H),7.05(d,J=5.5Hz,1H),6.94(m,J=8.0Hz,6.72(d,J=8.9Hz,2H),5.14(s,2H),2.86(t,J=8.0Hz,2H),2.68(t,J=8.1Hz,2H)。

0238

(実施例17)
3−(4−((3−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸、化合物194

0239

0240

工程1〜6に基づいて、3−フルオロ−4−エチルベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66(d,J=6.0Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),6.78(d,J=8.5Hz,2H),5.17(s,2H),2.89(m,J=7.0Hz,2H),2.77(q,J=6.5Hz,2H),2.70(m,J=7.0Hz,2H),1.27(t,J=6.8Hz,3H)。

0241

(実施例18)
3−(4−((3−(4−エチル−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸、化合物128

0242

0243

工程1〜6に基づいて、2−フルオロ−4−エチルベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(t,J=7.5Hz,1H),7.08(d,J=6.5Hz,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.67(d,J=7.9Hz,2H),5.17(s,2H),2.85(t,J=7.5Hz,2H),2.77(q,J=7.0Hz,2H),2.66(t,J=7.6Hz,2H),1.27(t,J=8.0Hz,3H)。

0244

(実施例19)
3−(4−((3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸、化合物82

0245

0246

工程1〜6に基づいて、3−フルオロ−4−クロロ−ベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(2,3−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(d,J=7.0Hz,1H),7.49(m,2H),7.02(d,J=6.5Hz,1H),6.72(d,J=6.5Hz,1H),5.02(s,2H),2.98(t,J=8.0Hz,2H),2.65(t,J=8.2Hz,2H),2.25(s,3H),2.13(s,3H)。

0247

(実施例20)
3−(4−((3−(4−エチル−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルフェニル)プロパン酸、化合物225

0248

0249

工程1〜6に基づいて、2−フルオロ−4−エチル−ベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(2,3−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.08(d,J=7.0Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.95(d,J=7.0Hz,1H),6.55(d,J=6.7Hz,1H),5.02(s,2H),2.90(m,2H),2.72(q,J=8.5Hz,2H),2.62(t,J=7.9Hz,2H),2.18(s,3H),1.90(s,3H),1.25(t,J=8.5Hz,3H)。

0250

(実施例21)
3−(4−((3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸、化合物148

0251

0252

工程1〜6に基づいて、3−フルオロ−4−クロロ−ベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(d,J=6.0Hz,1H),7.53(dd,J=9.3,6.8Hz,2H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),6.83(d,J=6.5Hz,1H),5.05(s,2H),2.92(t,J=6.7Hz,2H),2.66(t,J=6.7Hz,2H),2.28(s,3H)。

0253

(実施例22)
3−(4−((3−(4−クロロ−2,6−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸、化合物207

0254

0255

工程1〜6に基づいて、2,6−ジフルオロ−4−クロロ−ベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.05(d,J=7.5Hz,2H),6.82(d,J=8.5Hz,1H),6.55(d,J=6.8Hz,1H),5.11(s,2H),2.90(m,2H),2.62(m,2H),2.22(s,3H)。

0256

(実施例23)
3−(3,5−ジブロモ−4−[[3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2−チアゾール−4−イル]メトキシ]フェニル)プロパン酸、化合物241

0257

0258

工程1〜6に基づいて、4−ジフルオロベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),5.35(s,2H),2.83(t,J=7.6Hz,2H),2.58(t,J=7.6Hz,2H)。質量スペクトル(ESI、m/z):C20H13Br2ClF3NO3S、計算値597.9(M−H)、実測値598.0。

0259

(実施例24)
3−(4−((3−(4−エチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−2,3,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸、化合物117

0260

0261

工程1〜6に基づいて、4−エチルベンズアミドから開始し、カップリング剤として、エチル3−(2,3,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートを使用し、続けて加水分解して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る、実施例1に記載の手法に基づいて、表題の化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(d,J=8.0Hz,2H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),6.80(m,1H),5.20(s,2H),2.96(t,J=7.5Hz,2H),2.74(m,4H),1.80(t,J=8.0Hz,3H)。

0262

(実施例25)
3−(4−((3−(4−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸、化合物113

0263

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