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技術 小児てんかん及びてんかん関連症侯群の予防又は治療用フェニルカルバメート化合物{PHENYLCARBAMATECOMPOUNDSFORUSEINPREVENTINGORTREATINGPEDIATRICEPILESYANDEPILESY−RELATEDSYNDROMES}

出願人 バイオ−ファームソリューションズカンパニーリミテッド
発明者 チェ、ヨンムン
出願日 2014年3月7日 (5年6ヶ月経過) 出願番号 2015-562906
公開日 2016年4月11日 (3年5ヶ月経過) 公開番号 2016-510811
状態 特許登録済
技術分野 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード ピークタイム 識別段階 意識水準 児童期 ジャックナイフ 自動性 乳化促進剤 破局的
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年4月11日)のものです。
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課題

本発明は、フェニルカルバメート化合物を有効成分として含む小児てんかん又はてんかん−関連症侯群の予防及び/又は治療用薬学的組成物、及び小児てんかん又は小児てんかん関連症侯群の予防及び/又は治療用フェニルカルバメート化合物の用途を提供する。

概要

背景

てんかん及びこれに係わる症侯群は、関連発作が部分性であるか全身性であるかの有無、及び病因特発性又は症状性/潜在性なであるかの有無によって分類される。一部の重大な小児症侯群は発病年齢及び予後によって追加的に分類されることができる。てんかんは、小児にとって最も珍しくない、損傷された神経性障害の一つである。これは乳児及び児童期初期幼児)のてんかん性脳疾患熱性痙攣、児童期後期及び青少年の良性部分性及び全身性症侯群に分離することができる。

現在、国際てんかん連盟は、てんかん症侯群を、推定された部位(部分性、全身性、未確認性)及び病因(特発性、潜在性、症状性)によって分類している。臨床試験において、かかる分類は通常の提示年齢によっててんかん症侯群を概念化するのに度々用いられており、新規患者における症侯群の識別を非常に容易にし、多くの小児てんかんにおける年齢関連発現認知を可能にしている。多くの小児てんかん症侯群、特に乳児期前半のてんかん性脳疾患、乳児及び児童の良性てんかん、乳児及び児童期初期(幼児)の筋間代性てんかん、及び児童及び青少年の特発性全般(全身性)てんかんに対する正義の問題が存在する(Epilepsia.1996;37 Suppl 1:S26−40)。

一部児童−発病てんかん症侯群は正義し易く明確に認知され得る。これらは良性ローランド、欠神による多様な症侯群、ランドークレフナー(Landau−Kleffner)症侯群(LKS)、及び徐波睡眠持続性棘波を含む。その他には多少曖昧な特性を含むレノクスガストー症侯群(LGS)がある。一部は依然として良性後頭てんかん及び筋間代性−失立てんかんを含むのを規定することが非常に難しい。

良性てんかんは、小児てんかん性障害群を言うのに使われ、有意な神経系後遺症緩和及び欠如が数多い患者において期待される。かかる障害は特発性であり、そうではなければ元気な児童からも発生し、(稀に例外もあるが)強い遺伝的要素を有する。これは全般てんかん及び部分てんかんを含む。かかるてんかんは新生児期から始まって、発病年齢に応じて現われる。新生児痙攣の予後は依然として良くないが、良性新生児痙攣は一般的に良好な予後によって区別される。代謝性低酸素性虚血、又は構造的病因が明白にない二つの症侯群は、良性家族性新生児痙攣と良性特発性新生児痙攣である(過去の症侯群に関連して、一部の人は形容詞なしに家族性新生児痙攣と表現することを好む)。これらは部分てんかんだけではなく全般てんかんをも含む。先に論議された全般てんかんは、児童欠神てんかんに限定され、またピクノレプシー(Pyknolepsy)、及び非ピクノレプシー欠神性てんかん又はスパニオレプティック欠神(spanioleptic absences)性てんかんとして知られた青少年期(若年性)欠神てんかんとも言う。良性部分てんかんは、中心側頭葉に棘波(spike)をもつ児童の良性部分てんかん、良性後頭てんかん、及び情動症状を持つ良性てんかんを含む。

また、多様な特性で表現されているだけでなく、最近、遺伝的発見及びその相互関係は、良性筋間代性てんかん(BME)、乳児期に起きる珍しくて破局的な形態の難治性てんかんとなる乳児期重症筋間代性てんかん(SMEI)として知られたドラベ症侯群(DS)、乳児境界期重症筋間代性てんかん(SMEB)、乳児期重症乳児多病性てんかん(SIMFE)、及び全身性緊張間代発作を伴う難治性児童てんかん(ICE−GTC)を含む症侯群の拡張をもたらすようになる。最初発作の様子は長期間変化せず、2に他の発作類型が現われ始める。最初は発達が順調であるが、2歳頃典型的に始まる停滞期及び漸進的な衰退が発生する。ドラベ症侯群を病む人々は高いSUDEP(てんかん患者に起きる予期せぬ突然死)の発生率を直面することになるため、適切な治療及び管理が必要である。SIMFEは乳児から現われるが、神経発達の退化がドラベ症侯群では2歳〜4歳ではない3歳〜6歳に発生する。

また、レノックス症侯群として知られたレノックス・ガストー症侯群(LGS)は、2歳〜6歳によく現われる小児−発病てんかんの治療が難しい形態であって、頻繁な発作及び相違した発作タイプを特徴とする;主に発達遅延及び心理的問題及び行動的問題を伴う。一般的な特徴として、LGS患者の発作発病の年齢は2〜6歳である;しかし、2歳前又は6歳後の発作可能性を排除するわけにはいかない。このような症侯群は、関係が十分連想されるほどウェスト症侯群との明白な類似性を示す。ウェスト症侯群又はウェスト氏症侯群は、乳児でてんかん性障害が珍しいということは稀な場合である。これの他の命名は全身性屈曲てんかん(Generalized Flexion Epilepsy)、乳児てんかん性脳症、乳児筋間代性脳症ジャックナイフ(jackknife)痙攣、大量筋間代痙攣(Massive Myoclonia)及び点頭攣縮(Salaam spasm)がある。乳児攣縮は、症侯群における特定発作症状の説明に使われることができるが、症侯群自体に対する同義語としても使われる。現代使い方においてウェスト症侯群は、乳児攣縮、病理特徴的EGGパターン(ヒプスアリスミア(hypsarrhythmia)とも言う)及び発達的退行の3種が全て現われる。てんかんの他の形態に比べ、小児てんかんは治療が困難である。状態をできるだけ初期に診断すること、及び処置を早速始めることが非常に重要である。しかし、治療法がいつも働くはずではないことから、改善した治療剤の必要性が明白である。

概要

本発明は、フェニルカルバメート化合物を有効成分として含む小児てんかん又はてんかん−関連症侯群の予防及び/又は治療用薬学的組成物、及び小児てんかん又は小児てんかん関連症侯群の予防及び/又は治療用フェニルカルバメート化合物の用途を提供する。

目的

本発明は、フェニルカルバメート化合物を有効成分として含む小児てんかん又はてんかん関連症侯群の予防及び/又は治療用薬学的組成物、及び小児てんかん又は小児てんかん関連症侯群の予防及び/又は治療用フェニルカルバメート化合物の用途を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、小児てんかん又は小児てんかん−関連症侯群の予防又は治療用薬学的組成物: [ここで、Xはハロゲンで;置換基Xの数を意味するnは1〜5の整数であり;R1はC1−C4の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であり;Aは水素又はで表されるカルバモイル基で;Bは水素、で表されるカルバモイル基、トリアルキルシリル基トリアルキルアリールシリル基(ここで、アルキル及びアリール基総数は3つである)、又はトリアルキルシリルエーテル基であり、ここでそれぞれのアルキル基は、独立して直鎖状、分枝鎖状、又は環状のC1−C4アルキル基からなる群より選ばれ、それぞれのアリール基は、独立してC5−C8アリール基からなる群より選ばれ、A及びBは同時にカルバモイル誘導体ではなく;R2及びR3は、互いに同じであっても異なっていても良く、独立して水素、C1−C4の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、C3−C8のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選ばれ得る]

請求項2

Aは水素でBはカルバモイル基であるか、又はAはカルバモイル基でBは水素である、請求項1に記載の薬学的組成物

請求項3

上記フェニルカルバメート化合物は、ラセミ体光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物、又は部分立体異性体の混合物の形態である、請求項1に記載の薬学的組成物。

請求項4

Xは塩素フッ素ヨウ素又は臭素であり;nは、1又は2であり;R2及びR3は、互いに同じであっても異なっていても良く、独立して水素、メチル基プロピル基イソプロピル基シクロプロピル基シクロヘキシル基ビシクロヘプタン基、及びベンジル基からなる群より選ばれる、請求項1に記載の薬学的組成物。

請求項5

上記フェニルカルバメート化合物は下記の化合物からなる群より選ばれる、請求項1に記載の薬学的組成物:1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチルブチル−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ビシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−メチルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−プロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−イソプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロヘキシルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−ベンジルカルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、及び1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート。

請求項6

上記フェニルカルバメート化合物は下記の化合物からなる群より選ばれる、請求項1に記載の薬学的組成物:1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシブチル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−メチルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロクシプロピル−(S)−2−N−プロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−メチルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−プロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−メチルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−メチルカルバメートのラセミ体、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−プロピルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−プロピルカルバメートのラセミ体、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−イソプロピルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメートのラセミ体、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−シクロプロピルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメートのラセミ体、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−シクロヘキシルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメートのラセミ体、1−(2−フルオロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、1−(2−フルオロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、1−(2−ヨードフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、1−(2−ヨードフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、及び1−(2−ヨードフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート。

請求項7

上記小児てんかん又は小児てんかん−関連症侯群は、良性筋間代性てんかん(BME)、乳児境界重症筋間代性てんかん(SMEB)、重症乳児多病性てんかん(SIMFE)、及び全身性緊張間代発作を伴う難治性小児てんかん(ICE−GTC)、ドラベ症侯群(DS)、乳児期重症筋間代性てんかん(SMEI)、良性新生児痙攣、良性家族性新生児痙攣、その他(Miscellaneous)新生児発作、熱性発作、早期乳児てんかん性脳症、早期筋間代性脳症、乳児攣縮ウェスト症侯群、乳児期重症筋間代性てんかん、乳児期良性筋間代性てんかん、乳児期良性部分てんかん、良性乳児家族性痙攣、症状性/潜在性部分てんかん、筋間代性欠神を伴うてんかん、レノクスガストー症侯群、筋間代性−失立発作を伴うてんかん(ドゥーゼ−症侯群)、獲得性てんかん性失語症(Landau−Kleffner)症侯群)、徐波睡眠持続性棘波を伴うてんかん、胃腸発作及び視床下部過誤腫を伴うてんかん、症状性/潜在性部分てんかん、及び小児欠神てんかんからなる群より選ばれる、請求項1に記載の薬学的組成物。

請求項8

薬学的有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を治療を要する小児個体投与する段階を含む、小児個体におけるてんかん又はてんかん−関連症侯群の予防又は治療方法:[ここで、Xはハロゲンであり;置換基Xの数を意味するnは、1〜5の整数で;R1は、C1−C4の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であり;Aは、水素又はで表されるカルバモイル基で;Bは、水素、で表されるカルバモイル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基(ここで、アルキル及びアリール基の総数は3つである)、又はトリアルキルシリルエーテル基であり、ここで、それぞれのアルキル基は、独立して直鎖状、分枝鎖状、又は環状のC1−C4アルキル基からなる群より選ばれ、それぞれのアリール基は、独立してC5−C8アリール基からなる群より選ばれ;A及びBは、同時にカルバモイル誘導体ではなく;R2及びR3は、互いに同じであっても異なっていても良く、独立して水素、C1−C4の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、C3−C8のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選ばれ得る]

請求項9

Aは水素でBはカルバモイル基であるか、又はAはカルバモイル基でBは水素である、請求項8に記載の方法。

請求項10

上記フェニルカルバメート化合物は、ラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物、又は部分立体異性体の混合物の形態である、請求項8に記載の方法。

請求項11

Xは、塩素、フッ素、ヨウ素又は臭素であり;nは、1又は2であり;R2及びR3は、互いに同じであっても異なっていても良く、独立して水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン基、及びベンジル基からなる群より選ばれる、請求項8に記載の方法。

請求項12

上記フェニルカルバメート化合物は下記の化合物からなる群より選ばれる、請求項8に記載の方法:1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ビシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−メチルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−プロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−イソプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロヘキシルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−ベンジルカルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、及び1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート。

請求項13

上記フェニルカルバメート化合物は下記の化合物からなる群より選ばれる、請求項8に記載の方法:1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシブチル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−メチルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−プロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−メチルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−プロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメート、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−メチルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−メチルカルバメートのラセミ体、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−プロピルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−プロピルカルバメートのラセミ体、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−イソプロピルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメートのラセミ体、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−シクロプロピルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメートのラセミ体、1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−シクロヘキシルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメートのラセミ体、1−(2−フルオロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、1−(2−フルオロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、1−(2−ヨードフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、1−(2−ヨードフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、及び1−(2−ヨードフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート。

請求項14

上記小児てんかん又は小児てんかん−関連症侯群は、良性筋間代性てんかん(BME)、乳児境界期重症筋間代性てんかん(SMEB)、重症乳児多病巣性てんかん(SIMFE)、及び全身性緊張間代発作を伴う難治性小児てんかん(ICE−GTC)、ドラベ症侯群(DS)、乳児期重症筋間代性てんかん(SMEI)、良性新生児痙攣、良性家族性新生児痙攣、その他(Miscellaneous)新生児発作、熱性発作、早期乳児てんかん性脳症、早期筋間代性脳症、乳児攣縮、ウェスト症侯群、乳児期重症筋間代性てんかん、乳児期良性筋間代性てんかん、乳児期良性部分てんかん、良性乳児家族性痙攣、症状性/潜在性部分てんかん、筋間代性欠神を伴うてんかん、レノックス・ガストー症侯群(LGS)、筋間代性−失立発作を伴うてんかん(ドゥーゼ−症侯群)、獲得性てんかん性失語症(ランドークレフナー症侯群)、徐波睡眠時持続性棘波を伴うてんかん、胃腸発作及び視床下部過誤腫を伴うてんかん、症状性/潜在性部分てんかん、及び小児欠神てんかんからなる群より選ばれる、請求項8に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、フェニルカルバメート化合物を有効成分として含む小児てんかん又はてんかん関連症侯群の予防及び/又は治療用薬学的組成物、及び小児てんかん又は小児てんかん関連症侯群の予防及び/又は治療用フェニルカルバメート化合物の用途を提供する。

背景技術

0002

てんかん及びこれに係わる症侯群は、関連発作が部分性であるか全身性であるかの有無、及び病因特発性又は症状性/潜在性なであるかの有無によって分類される。一部の重大な小児症侯群は発病年齢及び予後によって追加的に分類されることができる。てんかんは、小児にとって最も珍しくない、損傷された神経性障害の一つである。これは乳児及び児童期初期幼児)のてんかん性脳疾患熱性痙攣、児童期後期及び青少年の良性部分性及び全身性症侯群に分離することができる。

0003

現在、国際てんかん連盟は、てんかん症侯群を、推定された部位(部分性、全身性、未確認性)及び病因(特発性、潜在性、症状性)によって分類している。臨床試験において、かかる分類は通常の提示年齢によっててんかん症侯群を概念化するのに度々用いられており、新規患者における症侯群の識別を非常に容易にし、多くの小児てんかんにおける年齢関連発現認知を可能にしている。多くの小児てんかん症侯群、特に乳児期前半のてんかん性脳疾患、乳児及び児童の良性てんかん、乳児及び児童期初期(幼児)の筋間代性てんかん、及び児童及び青少年の特発性全般(全身性)てんかんに対する正義の問題が存在する(Epilepsia.1996;37 Suppl 1:S26−40)。

0004

一部児童−発病てんかん症侯群は正義し易く明確に認知され得る。これらは良性ローランド、欠神による多様な症侯群、ランドークレフナー(Landau−Kleffner)症侯群(LKS)、及び徐波睡眠持続性棘波を含む。その他には多少曖昧な特性を含むレノクスガストー症侯群(LGS)がある。一部は依然として良性後頭てんかん及び筋間代性−失立てんかんを含むのを規定することが非常に難しい。

0005

良性てんかんは、小児てんかん性障害群を言うのに使われ、有意な神経系後遺症緩和及び欠如が数多い患者において期待される。かかる障害は特発性であり、そうではなければ元気な児童からも発生し、(稀に例外もあるが)強い遺伝的要素を有する。これは全般てんかん及び部分てんかんを含む。かかるてんかんは新生児期から始まって、発病年齢に応じて現われる。新生児痙攣の予後は依然として良くないが、良性新生児痙攣は一般的に良好な予後によって区別される。代謝性低酸素性虚血、又は構造的病因が明白にない二つの症侯群は、良性家族性新生児痙攣と良性特発性新生児痙攣である(過去の症侯群に関連して、一部の人は形容詞なしに家族性新生児痙攣と表現することを好む)。これらは部分てんかんだけではなく全般てんかんをも含む。先に論議された全般てんかんは、児童欠神てんかんに限定され、またピクノレプシー(Pyknolepsy)、及び非ピクノレプシー欠神性てんかん又はスパニオレプティック欠神(spanioleptic absences)性てんかんとして知られた青少年期(若年性)欠神てんかんとも言う。良性部分てんかんは、中心側頭葉に棘波(spike)をもつ児童の良性部分てんかん、良性後頭てんかん、及び情動症状を持つ良性てんかんを含む。

0006

また、多様な特性で表現されているだけでなく、最近、遺伝的発見及びその相互関係は、良性筋間代性てんかん(BME)、乳児期に起きる珍しくて破局的な形態の難治性てんかんとなる乳児期重症筋間代性てんかん(SMEI)として知られたドラベ症侯群(DS)、乳児境界期重症筋間代性てんかん(SMEB)、乳児期重症乳児多病性てんかん(SIMFE)、及び全身性緊張間代発作を伴う難治性児童てんかん(ICE−GTC)を含む症侯群の拡張をもたらすようになる。最初発作の様子は長期間変化せず、2に他の発作類型が現われ始める。最初は発達が順調であるが、2歳頃典型的に始まる停滞期及び漸進的な衰退が発生する。ドラベ症侯群を病む人々は高いSUDEP(てんかん患者に起きる予期せぬ突然死)の発生率を直面することになるため、適切な治療及び管理が必要である。SIMFEは乳児から現われるが、神経発達の退化がドラベ症侯群では2歳〜4歳ではない3歳〜6歳に発生する。

0007

また、レノックス症侯群として知られたレノックス・ガストー症侯群(LGS)は、2歳〜6歳によく現われる小児−発病てんかんの治療が難しい形態であって、頻繁な発作及び相違した発作タイプを特徴とする;主に発達遅延及び心理的問題及び行動的問題を伴う。一般的な特徴として、LGS患者の発作発病の年齢は2〜6歳である;しかし、2歳前又は6歳後の発作可能性を排除するわけにはいかない。このような症侯群は、関係が十分連想されるほどウェスト症侯群との明白な類似性を示す。ウェスト症侯群又はウェスト氏症侯群は、乳児でてんかん性障害が珍しいということは稀な場合である。これの他の命名は全身性屈曲てんかん(Generalized Flexion Epilepsy)、乳児てんかん性脳症、乳児筋間代性脳症ジャックナイフ(jackknife)痙攣、大量筋間代痙攣(Massive Myoclonia)及び点頭攣縮(Salaam spasm)がある。乳児攣縮は、症侯群における特定発作症状の説明に使われることができるが、症侯群自体に対する同義語としても使われる。現代使い方においてウェスト症侯群は、乳児攣縮、病理特徴的EGGパターン(ヒプスアリスミア(hypsarrhythmia)とも言う)及び発達的退行の3種が全て現われる。てんかんの他の形態に比べ、小児てんかんは治療が困難である。状態をできるだけ初期に診断すること、及び処置を早速始めることが非常に重要である。しかし、治療法がいつも働くはずではないことから、改善した治療剤の必要性が明白である。

発明が解決しようとする課題

0008

本発明の一具体例は、下記の化学式1のフェニルカルバメート化合物、その光学異性体又は部分立体異性体、又は光学異性体の混合物又は部分立体異性体を含む小児てんかん又はてんかん−関連症侯群の予防及び治療用薬学的組成物;又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

0009

本発明の他の具体例は、薬学的有効量の化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物;そのラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物、又は部分立体異性体の混合物;又はその薬学的に許容可能な塩を、これを必要とする小児個体投与する段階を含む、小児個体におけるてんかん又はてんかん−関連症侯群の予防及び治療方法を提供することである。

0010

本発明のまた他の具体例は、てんかんの予防及び/又は治療又は小児てんかん又はてんかん−関連症侯群の予防及び/又は治療用薬学的組成物の製造に使われるための化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物;そのラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物、又は部分立体異性体の混合物;又はその薬学的に許容可能な塩を提供するのである。

課題を解決するための手段

0011

てんかん分野の研究を長い間行いながら、本発明者らは小児てんかん又はてんかん−関連症侯群の予防及び/又は治療に有用な薬の開発に対する研究を鋭意行った結果、下記の化学式1の置換したフェニルカルバメート化合物が多様なエミュレーションモデル(emulation model)で著しくて優れた抗−てんかん活性を示すとともに、非常に少ない毒性を有することを発見し、本発明を完成した。

0012

したがって、本発明の一具体例は、有機化合物、すなわち、フェニルカルバメート誘導体、特に、下記の化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物;そのラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物、又は部分立体異性体の混合物;又はその薬学的に許容可能な塩を含む、小児てんかん又はてんかん関連症侯群の予防及び治療用薬学的組成物を提供する:
(化学式1)


ここで、
Xは、ハロゲン、例えば、塩素フッ素ヨウ素又は臭素であり、
置換基Xの数を意味するnは、1〜5の整数、例えば、1又は2であり、
R1は、C1−C4の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル基エチル基イソプロピル基、又はブチル基であり、
Aは、水素又は

で表されるカルバモイル基で、
Bは、水素、

で表されるカルバモイル基、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリルTMS)基、トリエチルシリル(TES)基、トリイソプロピルシリル(TIPS)基、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基など)、トリアルキルアリールシリル基(ここで、アルキル及びアリール基総数は3つである;例えば、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基など)、又はトリアルキルシリルエーテル基であり、ここでそれぞれのアルキル基は、独立して直鎖状、分枝鎖状、又は環状のC1−C4アルキル基からなる群より選ばれてもよく、それぞれのアリール基は、独立してC5−C8アリール基からなる群より選ばれ、望ましくはフェニル基であってもよく、
A及びBは、同時にカルバモイル誘導体ではなく、
R2及びR3は、互いに同じであっても異なっていても良く、独立して水素、C1−C4、例えばC1−C3の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、C3−C8、例えばC3−C7のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選ばれてもよく、より具体的には、R2及びR3は、互いに同じであっても異なっていても良く、独立して水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基シクロヘキシル基ビシクロヘプタン基、及びベンジル基からなる群より選ばれてもよい。
望ましくは、化学式1において、Aは水素でBはカルバモイル基であるか、又はAはカルバモイル基でBは水素である。

0013

本発明の一具体例では、化学式1において、
XはF又はBrであれば、A及びBは同時に水素ではなく、
Xは塩素でnは1であり、A及びBは同時に水素であれば、R1はC2−C4直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であり、
Xは塩素でnは1であれば、R1はメチルイソプロピル又はブチルであり、
Xは芳香環の4−位置の臭素でnは1であれば、R1はメチル、プロピル、イソプロピル又はブチルであり、
Aは

で表されるカルバモイルで、Bは水素であり、R1はエチルで、nは同時に2であれば、2つのXは、芳香環の2及び3位、2及び4位、2及び5位、又は3及び5位に位置するようになる。

0014

具体例で、フェニルカルバメート化合物は:
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ビシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−ベンジルカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、及び、
1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメートからなる群より選ばれる。他の具体的な例において、化合物は、1−(2−クロロフェニル)−1,2−プロパンジオール、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、及び1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメートを含まなくてもよい。

0015

この化合物において、2つのキラル炭素は、Xで置換したフェニル基から1及び2位に存在し;よって、化合物はラセミ体だけではなく、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物、又は部分立体異性体の混合物の形態で存在することができる。

0016

本発明の一具体例で、フェニルカルバメート化合物は:
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシブチル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(R)−2−カルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−ジメチルカルバメート、及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−メチルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−プロピルカルバメート、及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−プロピルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−イソプロピルカルバメート、及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−シクロプロピルカルバメート、及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメートのラセミ体、
1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−シクロヘキシルカルバメート及び1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメートのラセミ体、
1−(2−フルオロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメート、及び
1−(2−ヨードフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメートからなる群より選ばれる。

0017

また、化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。薬学的に許容可能な塩は、酸又は塩基付加塩、及びその立体化学的異性体を含むことができる。例えば、化合物は有機酸又は無機酸の付加塩の形態であってもよい。塩は、患者に投与された際に望ましい効果を奏するもので、これらの母化合物の活性を維持する任意の塩が含まれるが、その限りではない。かかる塩には、無機塩及び有機塩、例えば酢酸硝酸アスパラギン酸(aspartic acid)、スルホン酸硫酸、マレ燐酸グルタミン酸ギ酸コハク酸リン酸フタル酸タンニン酸酒石酸臭化水素酸プロピオン酸ベンゼンスルホン酸安息香酸(benzoic acid)、ステアリン酸乳酸、非炭酸、非硫酸、非酒石酸、シュウ酸ブチル酸エデト酸カルシウム(calcium edetate)、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、トルエンスルホン酸、プマル酸、グルセプト酸(gluceptic acid)、エシリン酸(esilic acid)、パモ酸、グルコン酸硝酸メチルマロン酸塩酸ヨウ化水素酸ヒドロキシナフトール酸、イセチオン酸ラクトオン酸、マンデル酸粘液酸、ナフチリック酸、ムコ酸、p−ニトロメタンスルホン酸、ヘキサミック酸、パントニック酸、モノヒドロゲンりん酸、ジヒドロゲンりん酸、サリチル酸スルファミン酸スルファニル酸メタンスルホン酸の塩などが含まれる。塩基の付加塩は、アルカリ金属又はアルカリ土金属の塩、例えばアンモニウムリチウムナトリウムカリウムマグネシウム、カルシウムなどの塩;有機塩基を持つ塩、例えばベンザチン(Benzathine)、N−メチル−D−グルカミンヒドラバミンなどの塩;及びアミノ酸を持つ塩、例えばアルギニンリシンなどを含むことができる。また、これら塩は、適正の塩基又は酸で処理することにより有利な形態に転換されることができる。

0018

下記の試験例から明らかなように、化学式1の化合物;そのラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物、又は部分立体異性体の混合物;又はその薬学的に許容可能な塩は、てんかんの予防、改善及び/又は治療に優れた効果を奏する。このため、本発明の他の具体例は、化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物;そのラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物、又は部分立体異性体の混合物;又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、てんかんの予防及び/又は治療用薬学的組成物を提供する。

0019

化学反応式I:ジオール−1の合成)


カルバメート化合物の合成に使われたジオール化合物は、トランスオレフイン化合物のジヒドロキシ化(二重水酸化)反応によって合成されることができる。光学活性のあるジオール化合物は、シャープレス不斉ジヒドロキシ化(sharpless asymmetric dihydroxylation)触媒を用いて合成することができる。

0020

(化学反応式II:ジオール−2の合成)

0021

また、化学反応式IIに表されるように、ジオールのまた他の光学活性物質は、ハロロ−マンデル酸(Haloro−Mandelic acid)を使ってヒドロキシ−ケトン化合物を合成した後、還元剤を使って合成することができる。化学反応式IIで、PGは、トリアルキルシリル基(TMS、TES、TIPS、TBDMS、TBDPS)、エーテル基[MOM(メトキシメチルエーテル)、MEM(2−メトキシエトキシメチルエーテル)、BOM(ベンジルオキシメチルエーテル)、MTM(メチルチオメチルエーテル)、SEM(2−(トリメチルシリル)エトキシメチルエーテル)、PMBM(p−メトキシベンジルエーテル)、THPテトラヒドロピラニルエーテル)、アリルエーテルトリチルエーテル]、エステル基[Ac(アセテート)、Bz(ベンゾエート)、Pv(ピバロアート(pivaloate))、Cbz(ベンジルカーボネート)、BOC(t−ブチルカーボネート)、Fmoc((9−フルオレニルメチル)カーボネート)、Alloc(アリルカーボネート)、Troc(トリクロロエチルカーボネート)、又はp−メトキシベンゾエート、メチルカーボネート]などであり得る。

0022

(化学反応式I:ジオール−1の合成)


カルバメート化合物の合成に使われたジオール化合物は、トランス−オレフイン化合物のジヒドロキシ化反応によって合成されることができる。光学活性のあるジオール化合物はシャープレス不斉ジヒドロキシ化(Sharpless asymmetric dihydroxylation)触媒を使って合成されることができる。

0023

(化学反応式II:ジオール−2の合成)

0024

また、化学反応式IIに表されるように、ジオールのまた他の光学活性物質はハロロ−マンデル酸を使ってヒドロキシ−ケトン化合物を合成した後に還元剤を使って合成されることができる。化学反応式IIで、PG(保護基)は、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、トリイソプロピルシリル(TIPS)基、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基など)、トリアルキルアリールシリル基(ここで、アルキル及びアリール基の総数は3つである;例えば、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基など)、エステル基[Ac(アセテート)、Bz(ベンゾエート)、Pv(ピバロアート)、Cbz(ベンジルカーボネート)、BOC(t−ブチルカーボネート)、Fmoc((9−フルオレニルメチル)カーボネート)、Alloc(アリルカーボネート)、Troc(トリクロロエチルカーボネート)、p−メトキシベンゾエート、メチルカーボネートなど]などからなる群より選ばれ、ここでそれぞれのアルキル基は、独立して直鎖状、分枝鎖状、又は環状のC1−C4アルキル基からなる群より選ばれ、それぞれのアリール基は、独立してC5−C8アリール基、望ましくはフェニル基からなる群より選ばれてもよい。

0025

(化学反応式III:カルバメーション反応−1)


フェニル環ハロゲン置換基を持つジオールの単一カルバメートの位置異性体の形態は上記反応を通じて高い選択性を有する(実施例1〜4及び36〜67を化学反応式IIIによって合成する)。

0026

(化学反応式IV:カルバメーション反応−2)


フェニル環にハロゲン置換基を持つジオールの単一カルバメートの位置異性体形態である二つの物質は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(flash column chromatography)によって分離させて、2つの単一カルバメート化合物を得ることができる(実施例15〜35及び68〜115は化学反応式IVによって合成される)。

0027

(化学反応式V:保護反応


化学反応式Vで、PG(保護基)は、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、トリイソプロピルシリル(TIPS)基、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基など)、トリアルキルアリールシリル基(ここで、アルキル及びアリール基の総数は3つである;例えば、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基など)、エステル基[Ac(アセテート)、Bz(ベンゾエート)、Pv(ピバロアート)、Cbz(ベンジルカーボネート)、BOC(t−ブチルカーボネート)、Fmoc((9−フルオレニルメチル)カーボネート)、Alloc(アリルカーボネート)、Troc(トリクロロエチルカーボネート)、p−メトキシベンゾエート、メチルカーボネートなど]などからなる群より選ばれ、ここでそれぞれのアルキル基は、独立して直鎖状、分枝鎖状、又は環状のC1−C4アルキル基からなる群より選ばれ、及びそれぞれのアリール基は、独立してC5−C8アリール基、望ましくはフェニル基からなる群より選ばれ得る。
化学反応式IV及びVにおいて、R4及びR5は、互いに同じであっても異なっていても良く、独立して水素、C1−C4、例えばC1−C3の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、C3−C8、例えばC3−C7のシクロアルキル基、及びベンジル基からなる群より選ばれ、より具体的には、R4及びR5は、互いに同じであっても異なっていても良く、独立して水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン基、及びベンジル基からなる群より選ばれ得る。

0028

フェニル環にハロゲン置換基を持つジオールの単一カルバメートの位置異性体形態である二つの物質は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離させて二つの単一カルバメート化合物を得ることができる。

0029

本発明の他の具体例は、薬学的有効量の化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物;そのラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物、又は部分立体異性体の混合物;又はその薬学的に許容可能な塩を、小児てんかん及び小児てんかん関連症侯群の予防及び/又は治療を要する個体に投与する段階を含む、小児てんかん及び小児てんかん関連症侯群の予防及び治療方法を提供する。上記方法は、小児におけるてんかん及びてんかん関連症侯群の予防及び/又は治療に適用されることができる。

0030

上記方法は、投与段階前に小児てんかん及び小児てんかん関連症侯群の予防及び/又は治療を要する個体の識別段階を更に含むことができる。本発明の他の具体例は、小児てんかん及び小児てんかん関連症侯群の予防及び/又は治療に使われるための化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物;そのラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物、又は部分立体異性体の混合物;又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

0031

本発明のまた他の具体例は、小児てんかん及び小児てんかん関連症侯群の予防及び/又は治療用薬学的組成物の製造のための化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物;そのラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物、又は部分立体異性体の混合物;又はその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。

0032

臨床的に、てんかん性発作は、脳又は神経系のすべての場所で相互連結されたニューロン集合から来由する突然及び非正常的な電気放電をもたらす。関連したてんかんの種類によって、招来された神経細胞活性は非常に多様な臨床症状、例えば制御不能骨格筋挙動、患者の意識水準における変化などによって表される。てんかん及びてんかん性発作及び症侯群は多様な方法で分類できる(The Treatment of Epilepsy,Principles & Practice,Third Edition,Elaine Wyllie,M.D.Editor,Lippincott Williams & Wilkins,2001参照)。しかし、本願で使われた用語;“てんかん”、“てんかん性発作”及び“てんかん性症侯群”は、全身性緊張−間代痙攣及び全身性発作に進行する単純、複合及び部分発作痙攣性と非痙攣性及び未分類てんかん性発作を含むてんかん性発作及び症侯群の公知されたすべての種類;部分発作を含むことを意味する。

0033

本願で使われたように、用語“治療を要する個体”とは、てんかん又は類似の発作−関連障害を持たないが、発作又は発作関連障害の発達について高危険群に属する可能性のある個人を含むことができる。用語“個体”又は“患者”は、本願で互換可能に使われ、本願で使われているように、治療、観察又は実験の対象となってきたヒトのことを言う。以下、用語“小児個体”は、新生児期、乳児期、幼児期、児童期(学齢期)、青少年期及び青年期にあるヒト個体を意味する。用語“個体”又は“患者”は、本願で互換可能に使われ、本願で使われているように、治療、観察又は実験の対象となってきたヒトのことを言う。

0034

本発明の一具体例で、用語“小児てんかん−関連症侯群”は、新生児期、乳児期、一般的に誕生〜年齢12歳を意味する児童期、及び青少年期におけるてんかん症侯群の発病を言う。これは、乳児及び初期児童期のてんかん性脳疾患、熱性痙攣、及び児童期後期及び青少年期の良性部分性及び全身性症侯群に分けることができる。

0035

小児てんかん及び小児てんかん−関連症侯群の例は、Epilepsia.1996;37 Suppl1:S26−40に通常の発病年齢によるてんかん症侯群として羅列されている。特に、小児てんかん及び小児てんかん−関連症侯群の例としては、乳児期良性筋間代性てんかん、複合部分発作を伴う乳児期良性部分てんかん、乳児期第2次全身性発作を伴う良性部分てんかん、良性乳児家族性痙攣、乳児攣縮、レノックス・ガストー症侯群、小児欠神てんかん、ウェスト氏症侯群、ローランドてんかん、小児の良性局所てんかん、小児の良性中心側頭葉てんかん、小児の良性後頭てんかん、青少年期欠神てんかん、及び青少年期筋間代性てんかんが挙げられる。

0036

本発明の一具体例において、小児てんかん又は小児てんかん−関連症侯群は良性筋間代性てんかん(BME)、乳児境界期重症筋間代性てんかん(SMEB)、重症乳児多病巣性てんかん(SIMFE)、及び全身性緊張間代発作を伴う難治性小児てんかん(ICE−GTC)、ドラベ症侯群(DS)、乳児期重症筋間代性てんかん(SMEI)、良性新生児痙攣、良性家族性新生児痙攣、その他新生児発作、熱性発作、早期乳児てんかん性脳症、早期筋間代性脳症、乳児攣縮、ウェスト症侯群、乳児期重症筋間代性てんかん、乳児期良性筋間代性てんかん、乳児期良性部分てんかん、良性乳児家族性痙攣、症状性/潜在性部分てんかん、筋間代性欠神を伴うてんかん、レノックス・ガストー症侯群、筋間代性−失立発作を伴うてんかん(ドゥーゼ−症侯群)、獲得性てんかん性失語症(ランドー・クレフナー(Landau−Kleffner)症侯群)、徐波睡眠時持続性棘波を伴うてんかん、胃腸発作及び視床下部過誤腫(hypothalamic haramatoma)を伴うてんかん、症状性/潜在性部分てんかん、及び小児欠神てんかんからなる群より選ばれる。

0037

リチウム−ピロカルピン誘導てんかん重積症(status epilepticus;SE)は頻繁な神経学応急状態である。SEは、年齢2歳未満に発生するSEの場合が50%を超過して現われ、乳児及び幼児期に多い。SEは、てんかんに進行する危険性が高くなることと連関がある。SEのある小児の30%は、以後てんかんに進行したことを発見した。最近は、急性症状性SEを病む患者の41%(1/3が小児だった)は、次の10年内にてんかんに進んだ(Treatment of Experimental Status Epilepticus in Immature Rats:Dissociation Between Anticonvulsant and Antiepileptogenic Effects(2006),PEDIATRIC RESEARCH,SUCHOMELOVA et.al.)。

0038

ピクロトキシンは、全身性痙攣発作を誘導することと考えられる(Picrotoxin−induced generalized convulsive seizure in rat:changes in regional distribution and frequency of the power of electro encephalogram rhythms(2002),Clin Neurophysiol.Apr;113(4):586−96.Mackenzie L et.al.)。

0039

PTZ試験は、非痙攣性(欠神又は筋間代性)発作に対する抗痙攣剤活性の予測に考慮される(critical review of current animal models of seizures and epilepsy used in the discovery and development of new antiepileptic drugs(2011),seizure 20,359−368,Wolfgang Loscher)。6Hz試験は最小間歇的発作である。ISの多衝撃ラットモデルACTH副腎皮質刺激ホルモン)−難治性乳児攣縮の予測に考慮され、乳児攣縮を持つ児童が典型的に年齢4〜18ヶ月であるので、レノックス・ガストー症侯群及びウェスト症侯群である可能性がある(US7,863,499)。

0040

レノックス・ガストー症侯群は年齢3〜5歳に発病し、緊張性、筋間代性、無緊張性、及び欠神発作組合された難治性混合発作を特徴とする。良性ローランドてんかんを病む年齢3〜13歳の小児は睡眠中に夜間発作を経験する。Janzの青少年期(若年)筋間代性てんかんは、初期青少年(発病年齢12〜18歳)に現われる常染色体優性素質として遺伝される。患者たちは典型的に自覚状態で筋間代性痙攣を経験するだけでなく、緊張−間代(80%)又は欠神(25%)発作も病む。乳児攣縮又はウェスト氏症侯群を病む小児は、典型的に年齢4〜18ヶ月である。

0041

ウェスト症侯群は、乳児攣縮(全身性発作)、ヒプスアリスミア(乱雑で非正常的なEEGパターン)、及び発作発病で精神運動性(psychomotor)発達の止まりのような3つに特徴化されるてんかん性症侯群である(Wong&Trevathan,2001)。これは約0.7/100、000人から発生し、てんかんを病む乳児の28〜30%を占める。発病年齢は一般的に約3〜12ヶ月であり4〜7ヶ月で最高点である(Dulac,2001)。男性女性よりウェスト症侯群を獲得する危険性がもっと大きい傾向にある。乳児攣縮の家族力は事例別に3〜6%内であると報告されている。胎児期ウェスト症侯群の原因には、硬化症子宮内感染、脳の奇形、及び先天性代謝異常症が含まれる。出生後の原因には、脳低酸素症、頭部損傷、及び感染が含まれる。認知障害は乳児攣縮の発病で患者の約60〜70%から発見される。ウェスト症侯群から見られる発作特性は、両方性対称性である緊張性発作の突然発病を含む。攣縮は、大筋肉群巨大収縮から首及び腹筋のみの収縮まで多様である。患者は2種類以上の攣縮を有することがあり、これらは5〜10の個別攣縮の束で発生する傾向にある。徴兆又は警告性信号、例えば泣きが発作に先行し得る。症状性ウェスト症侯群患者の約30%はレノックスがスト症侯群に進行される。ウェスト症侯群の治療には副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)又はプレドニゾン(Prednisone)によるホルモン療法が含まれる(Snead、1996)。

0042

乳児攣縮症侯群、つまり乳児攣縮(IS)は、簡潔攣縮、特定EEGパターン[ヒプスアリスミア(発作間)及び電気減少反応(発作中)]を特徴とする、頻繁な向後認知劣化を伴う年齢−連関てんかん性症侯群を現わす。ISの発生は10、000人の正常出産当たり2.5人で(Bobo et al.,1994;Hrachovy及びFrost,2003)、男性が若干(60%)多い(Webbet et al.,1996)。ISの原因は多様であり、多数要因的、主に遺伝的素因(Mizukawa et al.,1992;Bingham et al.,1996;Dulac et al.,1993a)及び環境的発作(Watanabe,1998)の組合せであり得る。ISは症状性、潜在性及び特発性群に分類できる。

0043

ILAE分類、DS(ドラベ症侯群)の8つの典型的形態は、元気な乳児ではない場合、熱性及び無熱性の相違した種類の発作後に始まる難治性及び混合発作障害(最もよくある筋間代痙攣、異例的な欠神、及び部分発作)によって正義される。生涯2年で、認知及び行動異常に進行する(Dravet syndrome,what is new?(2013),Neurosciences,Raidah S.Al−Baradie)。

0044

薬学的組成物は、多様な経口投与形態又は非経口投与形態に剤形化できる。例えば、薬学的組成物は、経口投与形態、例えば錠剤丸剤軟質又は硬質カプセル液剤、懸濁液剤、乳化剤シロップ剤顆粒剤エリキシル剤などに剤形化できる。有効成分だけではなく、経口投与形態は薬学的に許容可能であり、従来の成分、例えば、希釈剤、例えばラクトーステキストローススクロースマンニトル、ソルビトールセルロースグリシンなど;潤滑剤、例えばシリカタルク、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシュム塩、ポリエチレングリコールなどを更に含むことができる。経口投与形態が錠剤である場合、結合剤、例えばマグネシウムアルミニウムシリケート澱粉ペーストゼラチントラカンス、メチルセルロースナトリウムカルボキシメチルセルロースポリビニルピロリジンなどを更に含むことができ、;必要に応じて崩壊剤、例えば澱粉寒天アルギン酸又はそのナトリュム塩、吸収剤着色剤香味剤甘味剤などからなる群より選ばれる一つ以上の添加剤を含む。又は、薬学的組成物は、非経口投与形態に製剤化されてもよく、皮下注射静脈注射筋肉内注射胸部内注射などで投与されることができる。非経口投与形態に製剤化するために、薬学的組成物は有効成分が安定剤及び/又は緩衝剤とともに水中に溶解され、溶液又は懸濁液に製造されることができ、このような溶液又は懸濁液製剤化はアンプル又はバイアル用量形態に製造されることができる。

0045

薬学的組成物は滅菌され/されるか、補助剤、例えば防腐剤安定化剤、水化剤乳化促進剤滲透調節のための塩及び/又は緩衝剤など、及び/又はその他治療的に効果的な成分を更に含んでもよい。薬学的組成物は、混合、顆粒化コーティングなどの通常的な方法によって製剤化されることができる。

0046

薬学的組成物は、人を含む哺乳類に対して有効成分に基づき1日当たり0.01〜750Mg/kg(体重)、望ましくは0.1〜500Mg/kg(体重)の薬学的有効量で投与されることができる。薬学的有効量は、所望の効果、つまり、てんかんを治療及び/又は予防する効果を奏し得る量を言える。薬学的有効量は、経口又は非経口経路(例えば、静脈注射、筋肉内注射など)を通じて、一日に1回又は2回以上投与されることができる。

0047

本発明の薬学的組成物の薬学的有効量及び投与経路は当業界の熟練者が個体(患者)の状態、所望の効果などを考慮して適切に調節することができる。個体は、人を含む哺乳類又はこれから獲得された細胞及び/又は組職であり得る。

図面の簡単な説明

0048

ISの多衝撃ラットモデルを使った、化合物1(1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメート)の試験結果を示すグラフである。

0049

本発明を下記の実施例を参照にして見て詳細に説明する。しかし、これら実施例は任意の方法で本発明の範囲を限定するように説明されない。

0050

製造例1:1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペンの合成


フラスコで2−クロロベンゼンアルデヒド(0.42mol)48ml及び3−ペンタノン(0.47mol)49.7mlをヘキサン600Mlに溶解してから、撹拌して昇温させた。この反応物還流条件下三フッ化ホウ素エーテラート(BF3OEt2,0.42mol)53.6mlを添加した。反応終了後、水を添加した。層分離後、収得した有機層を1M水酸化ナトリウム溶液(1M NaOH)で2回洗滌してから、分離した有機層を水で洗滌した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水濃縮した。濃縮された残余物シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(38g、収率58%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11〜7.51(m, 4H)

0051

製造例2:1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ブテンの合成



3−ペンタノンの代わりに3−ヘプタノンを用いる以外は、製造例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.9g、収率83%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.29〜2.33(m, 2H), 6.28(dt, J=16Hz, 6.4Hz, 1H), 6.78(d, J=15.6Hz, 1H), 7.13〜7.54(m, 4H)

0052

製造例3:1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテンの合成


3−ペンタノンの代わりに、2,6−ジメチル−ヘプタン−4−オンを用いる以外は、製造例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(8.0g、収率50〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6.8Hz, 6H), 2.25〜2.57(m, 1H), 6.20(dd, J=16Hz, 7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.12〜7.54(m, 4H)

0053

製造例4:1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ヘキセンの合成


3−ペンタノンの代わりに6−ウンデカノン(undecanone)を用いる以外は、製造例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(10g、収率85%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.33〜1.56(m, 4H), 2.26〜2.32(m, 4H), 6.24(dt, J=15.6Hz, 7Hz, 1H), 6.78(d, J=16Hz, 1H), 7.13〜7.54(m, 4H)

0054

製造例5:1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペンの合成


2−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに、2,4−ジクロロベンゼンアルデヒドを用いる以外は、製造例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.4g、収率57%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.72(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18〜7.44(m, 3H)

0055

製造例6:1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテンの合成


3−ペンタノンの代わりに3−ヘプタノンを用いる以外は、製造例5と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.1g、収率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.20〜2.33(m, 2H), 6.26(dt, J=16HZ, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18〜7.46(m, 3H)

0056

製造例7:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテンの合成


3−ペンタノンの代わりに、2,6−ジメチル−ヘプタン−4−オンを用いる以外は、製造例5と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.23g、収率10〜40%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53〜2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.18〜7.46(m, 3H)

0057

製造例8:1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセンの合成


3−ペンタノンの代わりに6−ウンデカノンを用いる以外は、製造例5と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.2g、収率40〜80%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38〜1.52(m, 4H), 2.25〜2.31(m, 2H), 6.22(dt, J=15.6Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18〜7.46(m, 3H)

0058

製造例9:1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペンの合成


2−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに、2,6−ジクロロベンゼンアルデヒドを用いる以外は、製造例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.4g、収率10〜40%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.98(d, J=8Hz, 3H), 6.23−6.31(m, 1H), J=16Hz, 1H), 7.05〜7.32(m, 3H)

0059

製造例10:1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテンの合成


3−ペンタノンの代わりに3−ヘプタノンを用いる以外は、製造例9と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.2g、収率10〜40%)を収得した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ1.17(t, J=7.6Hz, 3H), 2.30〜2.37(m, 2H), 6.29(dt, J=
16.4Hz, 6Hz, 1H), 6.37(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05〜7.32(m, 3H)

0060

製造例11:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテンの合成


3−ペンタノンの代わりに2,6−ジメチル−ヘプタン−4−オンを用いる以外は、製造例9と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.23g、収率10〜40%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53〜2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=
16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05〜7.32(m, 3H)

0061

製造例12:1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセンの合成


3−ペンタノンの代わりに6−ウンデカノンを用いる以外は、製造例9と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.2g、収率10〜40%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99(t, J=7.2Hz, 3H), 1.14〜1.59(m, 4H), 2.30〜2.36(m, 2H), 6.24(dt, J=16Hz, 6.6Hz, 1H), 6.38(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05〜7.33(m, 3H)

0062

製造例13:1−(2,3−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペンの合成


2−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに、2,3−ジクロロベンゼンアルデヒドを用いる以外は、製造例1と実質的に同様の方法で標題化合物(0.2g、収率10〜40%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11〜7.51(m, 3H)

0063

製造例14:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(1.5g、製造例1)をt−BuOH/H2O(1:1(V/V))の混合物30Mlに溶解した。0℃で、AD−mix−α(米国のAldrich)(13.7g)及びメタンスルホンアミド(CH3SO2NH2、0.76g、0.0080Mol)を添加して一晩中撹拌した。反応終了後、収得した生成物亜硫酸ナトリウム(NA2SO3)水溶液及びエチルアセテート(EA)で洗滌した。続いて、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(1.65g、収率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93〜3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22〜7.51(m, 4H)
13CNMR(100MHz, CDCl3) δ18.8, 71.5, 74.4, 127.1, 128.1, 128.9, 129.5, 132.6,
138.9

0064

製造例15:1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(2.5g、製造例1)をt−BuOH/H2O(1:1(V/V))の混合物50mLに溶解した。0℃で、AD−mix−α(米国のAldrich)(23.5g)及びメタンスルホンアミド(CH3SO2NH2、1.27g、0.013mol)を添加して一晩中撹拌した。反応終了後、収得した生成物を亜硫酸ナトリウム(NA2SO3)水溶液及びエチルアセテート(EA)で洗滌した。続いて、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(2.96g、収率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93〜3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22〜7.51(m, 4H)

0065

製造例16:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール及び1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの混合物の合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(6.53g、製造例1)をアセトン/t−BuOH/H2O(5:1:1V/V)の混合物45mLに溶解した。室温で、N−メチルモルホリン−N−オキシド(7.51g)及びOsO4(0.54g)を添加して2〜3時間撹拌した。反応終了後、収得した生成物を水及びメチレンクロリド(MC)で洗滌した。続いて、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(6.42g、収率80%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93〜3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22〜7.51(m, 4H)

0066

製造例17:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例2)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で標題化合物(0.36g、収率95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)

0067

製造例18:1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例2)を用いる以外は、製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.84g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)

0068

製造例19:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール及び1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオールの混合物の合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例2)を用いる以外は、製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(5.1g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)

0069

製造例20:1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例3)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.96g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83〜1.89(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53−3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)

0070

製造例21:1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例3)を用いる以外は、製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(4.2g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.82〜1.90(m, 1H), 1.93(d, J=5.6Hz, 1H), 2.79(d, J=6Hz, 1H), 3.53〜3.57(m, 1H), 5.23〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)

0071

製造例22:1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール及び1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオールの混合物の合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例3)を用いる以外は、製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.8g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83〜1.90(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)

0072

製造例23:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例4)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.37g、収率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35〜1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.2Hz, 1H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m, 4H)

0073

製造例24:1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例4)を用いる以外は、製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(4.2g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=6.6Hz, 3H), 1.35〜1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.8Hz, 1H), 2.70(d, J=5.2Hz, 1H), 3.80〜3.83(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.24〜7.56(m, 4H)

0074

製造例25:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール及び1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオールの混合物の合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例4)を用いる以外は、製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(7.9g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26〜1.55(m, 6H), 2.08(d, J=
4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.6Hz, 1H), 3.78〜3.84(m, 1H), 5.04(t, J=3.2Hz, 1H),
7.24〜7.55(m, 4H)

0075

製造例26:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例5)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.33g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)

0076

製造例27:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例5)を用いる以外は、製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.45g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)

0077

製造例28:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール及び1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの混合物の合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例5)を用いる以外は、製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.45g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)

0078

製造例29:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例6)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.32g、収率90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 2.07(d, J=
4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H),
7.31〜7.49(m, 3H)

0079

製造例30:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例6)を用いる以外は、製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.43g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8HZ, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)

0080

製造例31:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール及び1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオールの混合物の合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例6)を用いる以外は、製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.33g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 77.31〜7.49(m, 3H)

0081

製造例32:1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例7)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.25g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13−4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)

0082

製造例33:1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例7)を用いる以外は、製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.36g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)

0083

製造例34:1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール及び1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオールの混合物の合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例7)を用いる以外は、製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.26g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)

0084

製造例35:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例8)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.1g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)

0085

製造例36:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例8)を用いる以外は、製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.2g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28−7.50(m, 3H)

0086

製造例37:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール及び1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオールの混合物の合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例8)を用いる以外は、製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.67g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)

0087

製造例38:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例9)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.9g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10
(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)

0088

製造例39:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例9)を用いる以外は、製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.84g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=
8.4Hz, lH), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18−7.36(m, 3H)

0089

製造例40:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール及び1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの混合物の合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例9)を用いる以外は、製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.91g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)

0090

製造例41:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例10)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(1.23g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)

0091

製造例42:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例10)を用いる以外は、製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.96g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)

0092

製造例43:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール及び1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオールの混合物の合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例10)を用いる以外は、製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.86g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)

0093

製造例44:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例11)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.25g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=
4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H),
7.17〜7.35(m, 3H)

0094

製造例45:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例11)を用いる以外は、製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.37g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)

0095

製造例46:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール及び1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオールの混合物の合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例11)を用いる以外は、製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.47g、収率60〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)

0096

製造例47:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例12)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.36g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 2.61〜2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)

0097

製造例48:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例12)を用いる以外は、製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.58g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 2.61−2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18−7.35(m, 3H)

0098

製造例49:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール及び1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオールの混合物の合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例12)を用いる以外は、製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.62g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 2.61〜2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)

0099

製造例50:メチル−2−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシアセテートの合成


フラスコで(R)−2−クロロマンデル酸15gをメタノール(CH3OH、150ml)及びフォスフォラス(phosphorus)クロリドオキシド(POCl3、0.76ml)と混合し、磁気撹拌機を使って室温で6時間撹拌した。反応終了後、収得した反応物を亜硫酸ナトリウム(Na2SO3)水溶液及びエチルアセテート(EA)で洗滌した。続いて、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(15.64g、収率95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.59(d, J=5.2, 1H), 3.79(t, J=6.0, 3H), 5.59(d, J=5.2, 1H), 7.28〜7.43(m, 4H)

0100

製造例51:2−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドの合成


N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(N,O−ジメチルヒドロキシルアミン.HCl、15.2g)をジクロロメタン(DCM、150ml)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。続いて、ヘキサン中2.0Mトリメチルアルミニウム77.7mlを滴下法で30分間ゆっくり添加した。その後、氷浴を除去し、収得した生成物を室温で2時間撹拌した。ジクロロメタン(DCM、150ml)に溶解されたメチル−2−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシアセテート(15.64g)を滴下法で室温で30分間添加し、12時間還流を行った。反応終了後、収得した生成物を0℃に冷却させ、塩酸(HCl、200ml)をゆっくり滴下して洗滌した。収得した有機層を蒸溜水及び塩水で洗滌して、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(14.68g、収率82%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.23(s, 3H), 3.28(s, 3H), 4.33(d, J=6.0Hz, 1H), 5.81(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.42(m, 4H)

0101

製造例52:2−(2−クロロフェニル)−N−メトキシ−(R)−2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−メチルアセトアミド


製造例51で収得した2−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(0.81g、3.52mmol)をジクロロメタン(DCM)に溶解し、0℃に冷却した。イミダゾール(0.36g、5.28mmol)をゆっくり添加して撹拌した。TBDMS−Cl(t−ブチルジメチルシリルクロリド、0.79g、5.28mmol)をゆっくり添加した。反応終了後、反応混合物をH2Oで反応終了させた。有機層を分離して回収した。水層をCH2Cl2(300ml)で抽出し、MgSO4で乾燥させた。減圧濃縮して標題化合物(0.97g、80〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.03(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3.02(s, 3H), 5.83(s, 1H), 7.25〜7.60(m, 4H)

0102

製造例53:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−(t−ブチルジメチル−シリルオキシプロパン−2−オンの合成


製造例52で収得した2−(2−クロロフェニル)−N−メトキシ−(R)−2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−メチルアセトアミド(0.9g)をテトラヒドロフラン(THF)で溶解して、0℃に冷却した。エーテル中の3.0M臭化メチルマグネシウム(MeMgBr、2.18ml)溶液を滴下法で30分間添加し、収得した生成物を0℃で撹拌した。反応終了後、ジエチルエーテルを添加した。収得した生成物を10%(w/v)硫酸水素カリウム(KHSO4;100ml)で洗滌してから、塩水で再び洗滌した。収得した有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(0.69g、収率85〜95%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.3(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.18(s, 3H), 5.50(s, 1H), 7.27〜7.56(m, 4H)

0103

製造例54:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)−(S)−2−プロパンオルの合成


製造例53で収得した1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)プロパン−2−オン(0.14g)をエーテルに溶解し、−78℃に冷却した。ヒドリドほう酸亜鉛((zinc borohydride)Zn(BH4)2)をゆっくり添加し、収得した生成物を撹拌した。反応終了後、収得した生成物をH2Oで洗滌した。収得した有機層をH2Oで洗滌して、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(0.04g、収率25〜33%、シス:トランス=2:1)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.11(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.93(S, 9H), 1.07(d, J=6.4 3H), 2.05(d, J=6.4 1H), 4.01〜4.05(m, 1H), 5.18(d, J=4.0, 1H), 7.20〜7.56(m, 4H))

0104

製造例55:1−(2−クロロフェニル)−(R,S)−1,2−プロパンジオールの合成


製造例54で収得した1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)−(S)−2−プロパノール(10.38g)をメタノール(CH3OH、100ml)に溶解してから、0℃に冷却した。8M塩酸(HCl、56.2ml)を滴下法で収得した生成物にゆっくり添加してから、収得した生成物を室温に加温させて、15時間撹拌した。反応終了後、収得した生成物を0℃に冷却した。5N水酸化ナトリウム(NaOH、30ml)をゆっくり添加し、収得した生成物を真空濃縮した。収得した生成物をエチルアセテートで希釈した。収得した有機層を蒸溜水で洗滌して、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮された残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(7.05g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.01(d, J=5.6, 1H), 2.61(s, 1H),
4.21〜4.27(m, 1H), 5.24(d, J=3.6, 1H), 7.22〜7.64(m, 4H)

0105

製造例56:1−(2−クロロフェニル)−(S,R)−1,2−プロパンジオールの合成


(R)−2−クロロマンデル酸の代わりに、(S)−2−クロロマンデル酸を用いる以外は、製造例50〜55と実質的に同様の方法で、標題化合物(5.04g、収率84%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.00(d, J=5.6, 1H), 2.54(d, J=3.6, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.25(t, J=3.2, 1H), 7.22〜7.65(m, 4H)

0106

製造例57:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例13)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.9g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜(m, 3H)

0107

製造例58:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例13)を用いる以外は、製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.84g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=
8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜(m, 3H)

0108

製造例59:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール及び1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの混合物の合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例13)を用いる以外は、製造例16と実質的に同様の方法で、標題化合物(0.91g、収率60〜90%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜(m, 3H)

0109

製造例60:1−(2−フルオロフェニル)−トランス−1−プロペンの合成


2−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに、2−フルオロベンゼンアルデヒドを用いる以外は、製造例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(6.67g、収率61%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=6.8Hz, 3H), 6.30〜6.38(m, 1H), 6.57(d, J=16Hz, 1H), 7.00〜7.41(m, 4H)

0110

製造例61:1−(2−フルオロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例60)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(6.46g、収率78%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)

0111

製造例62:1−(2−フルオロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例60)を用いる以外は、製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.29g、収率79%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)

0112

製造例63:2−ヨードベンゼンアルデヒドの合成


フラスコで、2−ヨードベンジルアルコール(4g、17.09mmol)をジクロロメタン(MC、85ml)で溶解させてから、酸化マンガン(MnO2、14.86g、170.92mmol)を添加した。収得した反応生成物を還流条件下で撹拌した。反応終了後、収得した反応生成物を室温で冷却させてから、セライト(Celite)で濾過し濃縮して標題化合物(3.6g、収率91%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.30〜7.99(m, 4H), 10.10(s, 1H)

0113

製造例64:1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−プロペンの合成


2−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに、2−ヨードベンゼンアルデヒド(製造例63)を用いる以外は、製造例1と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.4g、収率65%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.09〜6.18(m, 1H), 6.60(dd, J=15.66Hz, 1.8Hz, 1H), 6.89〜7.84(m, 4H)

0114

製造例65:1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−ブテンの合成


3−ペンタノンの代わりに3−ヘプタノンを用いる以外は、製造例64と実質的に同様の方法で、標題化合物(8.5g、収率75%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.46(t, J=7.6Hz, 3H), 2.26〜2.34(m, 2H), 6.17(dt, J=15.6Hz, 6.6Hz, 1H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H), 6.89〜7.85(m, 4H)

0115

製造例66:1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例64)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.4g、収率88%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.26(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)

0116

製造例67:1−(2−ヨードフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例64)を用いる以外は、製造例15と実質的に同様の方法で、標題化合物(7.4g、収率84%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 2.35(br s, 1H), 2.85(br d, J=4.0Hz, 1H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.80(dd, J=5.0, 4.4Hz, 1H), 7.00〜7.87(m, 4H)

0117

製造例68:1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオールの合成


1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例65)を用いる以外は、製造例14と実質的に同様の方法で、標題化合物(9.5g、収率84%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60〜1.7 l(m, 2H), 2.07(br s,
1H), 2.74(br s, 1H), 3.71〜3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)

0118

製造例69:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビストリメチルシラニルオキシ)プロパンの製造


CH2Cl2(670ml)で溶かした1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14、67g、0.35mol)の撹拌された溶液に、Et3N(200mL、1.43mol)及びTMSCl(113.9mL、0.89mol)を0℃でN2の下で添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌させるようにした。反応混合物を0℃でH2O(650mL)を注入して反応を終了させた。有機層を分離し回収した。水層をCH2Cl2(300mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮して未精製収得物104.18g(117.44%)を提供した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.207〜7.165(m, 1H), 7.321〜7.245(m, 2H), 7.566〜7.543(m, 1H)

0119

製造例70:1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例15)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(8.5g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977−3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m, 4H)

0120

製造例71:1−(2−クロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジオール(製造例16)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(5.2g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m, 4H)

0121

製造例72:1−(2−クロロフェニル)−(S,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,R)−1,2−プロパンジオール(製造例56)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.4g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m, 4H)

0122

製造例73:1−(2−クロロフェニル)−(R,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,S)−1,2−プロパンジオール(製造例55)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.2g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m, 4H)

0123

製造例74:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例17)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.6g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)

0124

製造例75:1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例18)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.5g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)

0125

製造例76:1−(2−クロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−ブタンジオール(製造例19)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.0g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)

0126

製造例77:1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例20)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.7g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83〜1.89(m, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)

0127

製造例78:1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例21)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.4g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83〜1.89(m, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)

0128

製造例79:1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジオール(製造例22)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.8g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83〜1.89(m, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)

0129

製造例80:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール(製造例23)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.1g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35〜1.65(m, 6H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m, 4H)

0130

製造例81:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオール(製造例24)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.3g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35〜1.65(m, 6H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m, 4H)

0131

製造例82:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−ヘキサンジオール(製造例25)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.2g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35〜1.65(m, 6H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m, 4H)

0132

製造例83:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例26)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.4g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)

0133

製造例84:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例38)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.4g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.13〜7.36(m, 3H)

0134

製造例85:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例57)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.2g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H,), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)

0135

製造例86:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例29)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.1g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)

0136

製造例87:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例41)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.8g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)

0137

製造例88:1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例32)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.7g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30〜7.53(m, 3H)

0138

製造例89:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例44)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.3g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 4.13−4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17−7.35(m, 3H)

0139

製造例90:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール(製造例90)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.6g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.6(m, 2H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)

0140

製造例91:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール(製造例47)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.8g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)

0141

製造例92:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例27)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.2g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)

0142

製造例93:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例39)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.6g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)

0143

製造例94:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例58)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.9g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47〜4.54(m; 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)

0144

製造例95:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例30)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.6g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)

0145

製造例96:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例42)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.3g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)

0146

製造例97:1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例33)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.5g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30〜7.53(m, 3H)

0147

製造例98:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例45)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.4g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)

0148

製造例99:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオール(製造例36)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.6g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)

0149

製造例100:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオール(製造例48)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.3g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)

0150

製造例101:1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例28)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.6g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)

0151

製造例102:1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例40)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.1g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)

0152

製造例103:1−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例59)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.7g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)

0153

製造例104:1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−ブタンジオール(製造例31)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.9g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)

0154

製造例105:1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−ブタンジオール(製造例43)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.1g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)

0155

製造例106:1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジオール(製造例34)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.7g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30〜7.53(m, 3H)

0156

製造例107:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジオール(製造例46)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.6g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)

0157

製造例108:1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−ヘキサンジオール(製造例37)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.7g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)

0158

製造例109:1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−ヘキサンジオール(製造例49)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.2g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)

0159

製造例110:1−(2−フルオロフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例61)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.8g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)

0160

製造例111:1−(2−フルオロフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例62)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.5g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)

0161

製造例112:1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例66)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(3.1g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)

0162

製造例113:1−(2−ヨードフェニル)−(R,R)−1,2−(ビス−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの製造


1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例67)を用いる以外は、製造例69と実質的に同様の方法で、標題化合物(2.8g、収率90〜120%)を収得した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ−0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.88(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00〜7.87(m, 4H)

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