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課題・解決手段

本発明は、式Iの化合物、これらのN−オキシド互変異性体プロドラッグおよび医薬として許容される塩に関する。式Iにおいて、変数X1はCHまたはNであり、X2はOまたはSであり、ならびにここでR1、R2、R3、R4およびQは特許請求の範囲で定義されるとおりである。式Iの化合物、これらのN−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩は、ホスホジエステラーゼ10A型の阻害剤である。従って、本発明はまた、薬剤の製造のための、式Iの化合物、これらのN−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩の使用に関する。従って、本発明は神経障害および精神障害から選択される医学障害治療または抑制する、このような障害に関連する症状を改善する、ならびにこのような障害の危険度を低減するのに適している。

概要

背景

ホスホジエステラーゼ10A型(以下PDE10A)は、cAMPAMPへ、およびcGMPGMPへと変換することができる二重基質ホスホジエステラーゼである。PDE10Aは哺乳動物の脳内に極めて顕著に存在する。ラットならびに他の哺乳動物種では、PDE10AおよびPDE10AのmRNA線条複合体(尾状核側坐核および嗅結節)のGABA作動性線条体中型有棘投射ニューロン(MSN)において極めて豊富であり、ここではcAMPおよびcGMPシグナル伝達カスケードへのPDE10Aの作用によって出力が調節されている(例えばC.J.Schmidt et al,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325(2008)681−690,A.Nishi,The Journal of Neuroscience 2008,28,10450−10471参照)。

MSNは2つの機能クラスニューロン:D1ドーパミン受容体発現するD1クラスおよびD2ドーパミン受容体を発現するD2クラスを発現する。D1クラスのニューロンは、線条体「直接」出力経路の一部であり、行動反応を促進するように広く機能する。D2クラスのニューロンは、線条体「間接」出力経路の一部であり、「直接」経路によって促進される行動反応と競合する行動反応を抑制するように機能する。これらのニューロンの樹状突起区画におけるcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達のPDE10Aによる調節は、MSNへの皮質視床入力のフィルタリング関与し得る。さらに、PDE10Aは黒質および淡蒼球におけるGABA放出の調節にも関与し得る(Seeger,T.F.et al.Brain Research,2003,985,113−126)。PDE10Aの阻害は、歩行運動低下、ラット聴覚ゲーティングモデルにおける条件回避反応(CAR)および活動の阻害などの線条体活性化および行動抑制をもたらし、ホスホジエステラーゼ10A型の阻害剤新規クラスの抗精神病薬であることを示唆する。

PDE10Aの生理役割およびPDE10A阻害剤の治療上の有用性に関わる仮説は、一部には、この標的のための最初の広く特徴づけられた薬理学的ツール化合物であるパパベリンに関する試験由来する(J.A.Siuciak et al.loc.cit.)。PDE10A阻害剤パパベリンは、幾つかの抗精神病モデルにおいて活性であることが示された。パパベリンはラットにおいてD2受容体アンタゴニストハロペリドールカタレプシー効果を増強したが、パパベリン単独ではカタレプシーを引き起こさなかった(WO03/093499)。パパベリンは、PCPによって誘発されるラットでの多動を軽減させたが、アンフェタミンで誘発した多動の軽減はわずかであった(WO03/093499)。これらのモデルは、PDE10Aの阻害が、理論的な考察から予想される古典的な抗精神病薬の潜在的可能性を有することを示唆する。パパベリンは、しかしながら、比較的低い効力選択性および全身投与後の非常に短い接触半減期により、これに関しては重大な制約がある。PDE10Aの阻害は、ラットにおいて注意セットシフティングにおける亜慢性のPCP誘発性障害逆転させることが認められ、PDE10A阻害剤が統合失調症に関連する認知障害緩和し得ることを示唆した(Rodefer et al.,Eur.J.Neurosci.,4(2005)1070−1076)。

改善された効力、選択性および薬物動態特性を備えた新しいクラスのPDE10A阻害剤の発見は、PDE10Aの生理学およびこの酵素を阻害することの潜在的な治療上の有用性をさらに研究する機会を提供した。新しいクラスの阻害剤は、MP−10(PF−2545920:2−{4−[1−メチルピリジン−4−イル−1−H−ピラゾール−3−3イル]フェノキシメチル}−キノリン)およびTP−10、即ち2−{4−[ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−H−ピラゾール−3−3イル]フェノキシメチル}−キノリンに例示される。これらの化合物は、統合失調症の処置のための治療的アプローチを提供する(C.J.Schmidt et al.前出;S.M.Grauer et al.,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,fast forwardDOI 10.1124 JPET 109.155994参照)。統合失調症のげっ歯動物モデルにおける陽性シグナルには以下が含まれる:条件回避反応の減弱(CAR)、アンフェタミン誘発性ドーパミン放出またはフェンシクリジン(PCP)媒介性のNMDA受容体遮断によって引き起こされる多動の抑制、社会または物体認識の薬理学的障害の減弱、およびアポモルフィン誘発性よじ登り行動の抑制。合わせて考慮すると、これらのデータは、統合失調症に関連する3つの症状クラスターすべて(陽性症状陰性症状および認知機能障害)の広範な抑制を示唆する(C.J.Schmidt et al.前出;S.M.Grauer et al.前出参照)。

統合失調症の他に、選択的PDE10A阻害剤はハンチントン病の治療にも潜在的可能性を有すると考えられ(S.H.Francis et al.,Physiol.Rev.,91(2011)651−690)、これらは薬物乱用障害のための治療選択肢であり得る(F.Sotty et al.,J.Neurochem.,109(2009)766−775)。さらに、PDE10A阻害剤は、肥満およびインスリン非依存性糖尿病の治療のために有用であり得ることが示唆されている(例えばWO2005/120514、WO2005/012485、Cantin et al,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)2869−2873参照)。

要約すると、PDE10Aの阻害剤は、神経および精神障害、特に認知機能障害などの統合失調症に関連する症状を含む統合失調症および関連障害の治療または予防のための有望な治療アプローチを提供する。

PDE10Aの阻害剤である幾つかのクラスの化合物が当分野で記述されており、最近の化合物群は以下のとおりである:
ピリド[3,2−e]ピリダジン−WO2007/137819、WO2007/137820、WO2009/068246、WO2009/068320、WO2009/070583およびWO2009/070584参照;
4−置換フタラジンおよびキナゾリン−WO2007/085954、WO2007/022280、WO2007/096743、WO2007/103370、WO2008/020302、WO2008/006372およびWO2009/036766;
4−置換シナリン−WO2006/028957、WO2007/098169、WO2007/098214、WO2007/103554、WO2009/025823およびWO2009/025839参照;
イソキノリンおよびイソキノリノン−WO2007/100880およびWO2009/029214参照;
MP10およびMP10様化合物:US2007/0155779、WO2008/001182およびWO2008/004117;ならびに
イソインドリノン−WO2012/058133およびWO2013/000994参照;
ピロロピリジン−5−オン−WO2013/000994参照;
ベンゾジアゼピン−WO2007/082546参照。

さらなる総説については、T.Chappie et al.Current Opinion in Drug Discovery & Development 12(4),(2009)458−467)およびこの中で引用されている文献ならびにJan Kehler,Phosphodiesterase 10A inhibitors:a 2009−−2012 patent update,Expert Opin.Ther.Patents(2013)23(1)も参照のこと。

概要

本発明は、式Iの化合物、これらのN−オキシド互変異性体プロドラッグおよび医薬として許容される塩に関する。式Iにおいて、変数X1はCHまたはNであり、X2はOまたはSであり、ならびにここでR1、R2、R3、R4およびQは特許請求の範囲で定義されるとおりである。式Iの化合物、これらのN−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩は、ホスホジエステラーゼ10A型の阻害剤である。従って、本発明はまた、薬剤の製造のための、式Iの化合物、これらのN−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩の使用に関する。従って、本発明は神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療または抑制する、このような障害に関連する症状を改善する、ならびにこのような障害の危険度を低減するのに適している。

目的

要約すると、PDE10Aの阻害剤は、神経および精神障害、特に認知機能障害などの統合失調症に関連する症状を含む統合失調症および関連障害の治療または予防のための有望な治療アプローチを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

式I[式中、Qは、OまたはSであり;X1は、NまたはCHであり;X2は、OまたはSであり;R1は、Y1−Cyc1部分であり;R2は、水素ハロゲン、OH、C1−C4−アルキルトリメチルシリルヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C2−C4−アルケニルオキシ、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−フルオロアルコキシ、1、2または3個のメチル基によって置換されてもよいC3−C7−シクロアルキルフッ素化C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキルオキシ、CNおよびNRx1Rx2から成る群より選択され;Rx1およびRx2は、互いに独立して水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルから成る群より選択され;R3は、Y3−Cyc3部分であり;R4は、非置換C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ素化C3−C7−シクロアルキル、または1もしくは2個のR44基を担持するC1−C4−アルキルであり;R44は、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−フルオロアルコキシ、CN、OH、NRx3Rx4、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルコキシ、3から10員飽和、C結合単環式または二環式ヘテロシクリル、3から10員飽和、C結合単環式または二環式ヘテロシクリルオキシから成る群より選択され、ここで最後の4つの群の基は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているかおよび/またはOH、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−フルオロアルコキシから成る群より選択される1、2もしくは4個の基を担持し、ならびにここでC結合ヘテロシクリルおよびC結合ヘテロシクリルオキシは、O、N、S、SOおよびSO2から成る群より選択される、1、2、3または4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基環員として有し;ここでRx3およびRx4は、互いに独立して、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルから成る群より選択されるか、またはNRx3Rx4は、O、N、S、SOおよびSO2から成る群より選択される、1、2もしくは3個のさらなる異なるもしくは同じヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を環員として有していてもよく、ならびにハロゲン、OH、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−アルコキシから成る群より選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基を担持していてもよい、飽和N結合、3から7員窒素複素環であり;Y1、Y3は、互いに独立して化学結合、CH2、O、O−CH2、O−CH(CH3)、O−CH2−C(O)−NH、C(O)O、C(O)、NRy、NRy−CH2、S(O)2−NRy、C(O)−NRy、S、S(O)、S(O)2、C(O)−O−CH2、C(O)−NRy−CH2、1,2−エタンジイル、1,2−エテンジイルまたは1,2−エチンジイルから成る群より選択され、ここでRyは、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニル、C1−C4−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され;Cyc1、Cyc3は、互いに独立してフェニルナフチル、C3−C8−シクロアルキル、3から8員飽和または部分不飽和複素単環式基、飽和または部分不飽和7から10員複素二環式基、5または6員単環式ヘタリールおよび8から10員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここで飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、O、S、SO、SO2およびNから成る群より選択される、1、2、3または4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有し、ならびにここで5または6員単環式ヘタリールおよび8から10員二環式ヘタリールは、O、SおよびNから成る群より選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を環員として有し、ここでC3−C8−シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC1基、または1個のY’−RC2基および0、1、2、3もしくは4個のRC1基を担持し;ここでフェニル、ナフチル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基ならびに単環式および二環式複素芳香族基は、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC3基または1個のY’−RC2および0、1、2、3もしくは4個のRC3基を担持し;ここでRC1は、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、シアノ−C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニル、C(O)Ra、Z−C(O)ORb、Z−C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRdおよびZ−NReRfから成る群より選択され、ここでRa、Rhは、互いに独立して水素、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−フルオロアルキルから成る群より選択され、Rb、Rgは、互いに独立して水素、C1−C4−アルキル、C2−C4−アルケニルおよびC1−C4−フルオロアルキルから成る群より選択され、Rc、Rdは、互いに独立して水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−フルオロアルコキシから成る群より選択され、Re、Rfは、互いに独立して水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−フルオロアルコキシから成る群より選択され、Zは、共有結合またはC1−C4−アルカンジイルであるか、または隣接する炭素原子で結合した2個のRC1基は、縮合5もしくは6員炭素環式基またはO、SおよびNから成る群より選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を環員として有する縮合5もしくは6員複素環式基を形成していてもよく;または同じ炭素原子で結合した2個のRC1基は、スピロ5もしくは6員炭素環式基またはO、SおよびNから成る群より選択される1もしくは2個のヘテロ原子を環員として有するスピロ5もしくは6員複素環式基を形成していてもよく、または同じ炭素原子で結合した2個のRC1基は、酸素原子を形成していてもよく、ここで縮合およびスピロ基は、置換されていないかまたは1,2,3もしくは4個のRC4基を担持し;Y’は、化学結合、CH2、O、O−CH2、C(O)、S(O)2、NRy’、NRy’−CH2またはNRy’−S(O)2であり、ここでRy’は、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニルおよびC1−C4−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され;RC2は、フェニル、3から7員飽和または部分不飽和炭素単環式基、O、SおよびNから成る群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を環員として有する3から7員飽和または部分不飽和複素単環式基、ならびにO、SおよびNから成る群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を環員として有する5または6員複素芳香族基から成る群より選択される炭素環式基または複素環式基であり、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC4基を担持し;RC3は、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、シアノ−C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニル、C(O)Ra、Z−C(O)ORb、Z−C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRdおよびZ−NReRf[式中、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhは、上記で定義されたのと同じ意味を有する。]から成る群より選択されるか、または隣接する炭素原子で結合した2個のRC3基は、飽和もしくは部分不飽和縮合5もしくは6員炭素環式基またはO、SおよびNから成る群より選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を環員として有する飽和もしくは部分不飽和縮合5もしくは6員複素環式基を形成していてもよく、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC4基を担持し;RC4は、水素、ハロゲン、OH、CN、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、シアノ−C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−フルオロアルコキシ、C2−C6−アルケニル、C(O)Ra、ベンジル、Z−C(O)ORb、Z−C(O)NRcRd、S(O)2NRcRdおよびZ−NReRf[式中、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、上記で定義されたとおりである。]から成る群より選択されるか、または同じ原子で結合した2個のRC4基は、酸素原子を形成していてもよい。]の化合物ならびにこれらのN−オキシドプロドラッグ互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩。

請求項2

Y1、Y3が、互いに独立して化学結合、CH2、O、O−CH2、C(O)O、C(O)、NRy、NRy−CH2、S(O)2−NRy、C(O)−NRy、S、S(O)、S(O)2、C(O)−O−CH2、C(O)−NRy−CH2、1,2−エタンジイル、1,2−エテンジイルまたは1,2−エチンジイルから成る群より選択され、ここでRyが、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニル、C1−C4−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項3

X2がSである、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

X1がNである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項5

X1がCHである、請求項1から3に記載の化合物。

請求項6

Y1が、化学結合、O、NH、CH2、1,2−エテニルエチニル、C(O)、NHCH2、C(O)NHおよびC(O)NHCH2から成る群より選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

Cyc1が、飽和4、5、6、7または8員複素単環式基および飽和7、8、9または10員複素二環式基から成る群より選択され、ここで複素単環式基および複素二環式基が、1個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにO、S、S(=O)、S(=O)2およびNから成る群より選択される1個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として有していてもよく、ここで飽和複素単環式基および飽和複素二環式基が、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC1基または1個のY’−RC2基および0、1、2、3もしくは4個のRC1基を担持し、ここでRC1、RC2およびY’が請求項1で定義されるとおりである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

R1が、1−ピペリジニル、4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル、4−ヒドロキシルピペリジン−1−イル、4−ピペリジニル、1−メチル−4−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−(tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル、1−ピペラジニルメチル、4−メチル−1−ピペラジニルメチル、1−ピペラジニルカルボニル、4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルカルボニルアゼパン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、1−オキソチオモルホリン−4−イル、N−(オキセタン−3−イル)アミノ、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルおよびオキセタン−3−イルアミノから成る群より選択される、請求項7に記載の化合物。

請求項9

Cyc1が、フェニル、5または6員単環式ヘタリールおよび9または10員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでヘタリールが、O、SおよびNから成る群より選択される1個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに1または2個のさらなる窒素原子を環員として有してもよい、ここでフェニルおよびヘタリール基が、置換されていないかまたは、互いに独立して、1、2、3、4もしくは5個のRC3基または1個のY’−RC2基および0、1、2、3もしくは4個のRC3基のいずれかを担持する、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項10

R1が、フェニル、ピリジルピリミジニルフリルチエニルピロリル、イミダゾリルピラゾリルオキサゾリルおよびチアゾリルから成る群より選択される5または6員単環式ヘタリール、インドリルキノリニルイソキノリニルキナゾリニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリルベンゾイミダゾリルベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルから成る群より選択される9または10員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニル、単環式および二環式ヘタリールが、置換されていないか、またはフッ素塩素、OH、CN、C1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C2−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、C(O)O−C1−C4−アルキル、C(O)NH2およびNH2から成る群より選択される1、2もしくは3個のRC3基を担持するか、または1個のY’−RC2基[式中、Y’は、結合、CH2もしくはC(O)であり、およびRC2は、フェニル、ピリジル、1−イミダゾリル、1−ピラゾリル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニルもしくは4−モルホリニルである。]を担持するか、または、R1がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した2個のRC3基が、これらが結合しているフェニル環一緒になって、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−5−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−6−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−5−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−6−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−5−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−6−イル、ベンゾ−1,5−ジオキセパン−6−イルおよびベンゾ−1,4−ジオキセパン−7−イルから成る群より選択される、二環式複素環式基を形成する、請求項9に記載の化合物。

請求項11

R1が、4−ピリジル、3−ピリジル、ピリミジン−5−イル、3−メトキシフェニル、4−モルホリニル、モルホリン−4−イルメチル、オキセタン−3−イルアミノ、3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル、ピリダジン−4−イル、2−メチルピリミジン−5−イル、2−ヒドロキシフェニルおよび4−ヒドロキシフェニルから成る群より選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

R2が、水素、フッ素、C1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C2−フルオロアルコキシ、1、2または3個のメチル基によって置換されてもよいシクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。

請求項13

R2が水素である、請求項12に記載の化合物。

請求項14

Y3が、化学結合、O、NH、CH2、C(O)、OCH2、NHCH2、C(O)NHおよびC(O)NHCH2から成る群より選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。

請求項15

Cyc3が、C3−C7−シクロアルキル、飽和4、5、6、7または8員複素単環式基および飽和7、8、9または10員複素二環式基から成る群より選択され、ここで複素単環式基および複素二環式基が、1個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにO、S、S(=O)、S(=O)2およびNから成る群より選択される1個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として有していてもよく、ここでC3−C7−シクロアルキル、飽和複素単環式基および飽和複素二環式基が、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC1基または1個のY’−RC2基および0、1、2、3もしくは4個のRC1基を担持し、ここでRC1、RC2およびY’が請求項1で定義されるとおりである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。

請求項16

R3が、シクロヘキシルオキシシクロヘキシルメチルオキシ、4,4−ジフルオロ−1−シクロヘキシルオキシ、4,4−ジフルオロ−1−シクロヘキシルメチルオキシ、1−ピペリジニル、4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル、4−ヒドロキシルピペリジン−1−イル、4−ピペリジニル、1−メチル−4−ピペリジニル、1−ピペリジニルメチル、4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニルメチル、4−ヒドロキシルピペリジン−1−イルメチル、4−ピペリジニルメチルオキシ、1−メチル−4−ピペリジニルメチルオキシ、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、1−ピペラジニルメチル、4−メチル−1−ピペラジニルメチル、1−ピペラジニルメチルオキシ、4−メチル−1−ピペラジニルメチルオキシ、1−ピペラジニルカルボニル、4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルカルボニル、アゼパン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、1−オキソチオモルホリン−4−イル、N−(オキセタン−3−イル)アミノ、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルおよびオキセタン−3−イルアミノから成る群より選択される、請求項14に記載の化合物。

請求項17

Cyc3が、フェニル、5または6員単環式ヘタリールおよび9または10員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでヘタリールが、O、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに1または2個のさらなる窒素原子を環員として有してもよい、ここでフェニルおよびヘタリール基が、置換されていないかまたは、互いに独立して、1、2、3、4もしくは5個のRC3基または1個のY’−RC2基および0、1、2、3もしくは4個のRC3基のいずれかを担持する、請求項1から14の一項に記載の化合物。

請求項18

Y3が、化学結合、O、NH、OCH2、OCH(CH3)またはNHCH2であり、ならびにCyc3が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから成る群より選択される5または6員単環式ヘタリール、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルから成る群より選択される9または10員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニルおよびヘタリールが、置換されていないか、またはフッ素、塩素、OH、CN、C1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C2−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、C(O)O−C1−C4−アルキル、C(O)NH2およびNH2から成る群より選択される1、2もしくは3個のRC3基を担持するか、または1個のY’−RC2基[式中、Y’は、結合、CH2もしくはC(O)であり、およびRC2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニルもしくは4−モルホリニルである。]を担持するか、または、Cyc3がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した2個のRC3基が、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−5−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−6−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−5−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−6−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−5−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−6−イル、ベンゾ−1,5−ジオキセパン−6−イルおよびベンゾ−1,4−ジオキセパン−7−イルから選択される二環式複素環式基を形成する、請求項17に記載の化合物。

請求項19

R3が、4−ピリジル、3,4−ジメトキシフェニル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、ベンジルアミノ、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ、3,5−ジメトキシベンジルオキシ、3,4−ジメトキシベンジルオキシ、3−シアノベンジルオキシ、4−シアノベンジルオキシ、3,5−ジメトキシフェノキシ、3,4−ジメトキシフェノキシ、3−シアノフェノキシ、4−シアノフェノキシ、1−(2−メトキシエチル)−1−H−ピラゾール−4−イル、5−メトキシピリジン−3−イル、3−(ジフルオロメトキシベンジルオキシ、4−(ジフルオロメトキシ)ベンジルオキシ、3−ヒドロキシフェニル、1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、ピリジン−3−イルメトキシ、ピリジン−2−イルメトキシ、2−フルオロピリジン−4−イル、3−(メトキシカルボニル)ベンジルオキシ、3−(アミノカルボニル)ベンジルオキシ、2−クロロ−6−メチルピリジン−3−イルオキシチアゾール−2−イルメトキシ、1−メチルベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ、1−ピペリジニル、4−モルホリニルおよび4−メチルピペラジン−1−イルから成る群より選択される、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。

請求項20

R4が、R44基の1個を担持する、C1−C3−アルキル、C1−C2−フルオロアルキルまたはC1−C2−アルキルから成る群より選択され、ここでR44が、メトキシエトキシ、CN、OH、C3−C5−シクロアルキルおよびNRx3Rx4から選択され、ここでRx3およびRx4が、互いに独立して水素、C1−C2−アルキル、ヒドロキシル−C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキルから成る群より選択されるか、またはNRx3Rx4が、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、4−モルホリニル、1−ピペラジニルもしくは4−メチル−1−ピペラジニルである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。

請求項21

R4が、メチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択される、請求項20に記載の化合物。

請求項22

QがOである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。

請求項23

5−メチル−3−(オキセタン−3−イルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(モルホリン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;tert−ブチル4−[5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート;5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(ピリダジン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−[5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]ベンゾニトリル;3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(ピペラジン−1−イル)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(モルホリン−4−イルメチル)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(ピリジン−3−イル)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−(1H−インドール−5−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−[(E)−2−フェニルエテニル]−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−3−(ピリジン−3−イルエチニル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;N−ベンジル−5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−カルボキサミド;5−メチル−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;N−ベンジル−N−エチル−5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−カルボキサミド;3−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;4−[5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]ベンゾニトリル;3−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−(6−フルオロピリジン−3−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−[5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]ベンゾニトリル;3−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−[3−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;N−{4−[5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]フェニル}メタンスルホンアミド;5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−3−(チオフェン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−(2−メトキシフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;N−シクロプロピル−4−[5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]ベンズアミド;3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−{3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−(2−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(4−メチルフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−7−(ピペリジン−1−イル)−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(ベンジルアミノ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(フラン−2−イルメトキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(シクロヘキシルオキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(ベンジルオキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−7−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ]−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(シクロヘキシルメトキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−({[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}メチル)ベンゾニトリル;7−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルオキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−[(3−メトキシベンジル)オキシ]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−[(4−クロロベンジル)オキシ]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(1−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(1−ベンゾフラン−7−イルメトキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−7−{[3−(プロパン−2−イル)ベンジル]オキシ}−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−({[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}メチル)ベンズアミド;3−({[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}メチル)ベンズアミド;7−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−7−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メトキシ]−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;メチル3−({[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}メチル)ベンゾエート;5−メチル−7−{[3−(プロパン−2−イルオキシ)ベンジル]オキシ}−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−{[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}アセトアミド;7−[(3,5−ジメトキシベンジル)オキシ]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−{[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−[(3,4−ジクロロベンジル)オキシ]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−7−[1−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エトキシ]−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;tert−ブチル4−({[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;tert−ブチル5−({[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}メチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシレート;5−メチル−7−フェノキシ−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−(ピリジン−3−イルオキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;2−{[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}ベンゾニトリル;7−(2−メトキシフェノキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(3−メトキシフェノキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(4−メトキシフェノキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(3−ヒドロキシ−5−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−[(5−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−[(2−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(3,4−ジメトキシフェノキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(3,5−ジメトキシフェノキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−{[6−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]ベンゾニトリル;4−[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]ベンゾニトリル;7−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;2−[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]ベンズアミド;7−[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(3−クロロフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(ビフェニル4−イル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(3−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−7−(4−フェノキシフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(4−クロロフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(2−メトキシフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−7−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−7−(4−メチルフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルメトキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−[4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]ベンゾニトリル;3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−[4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]ベンゾニトリル;5−メチル−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3,7−ジ(ピリジン−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−tert−ブチル−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−シクロヘキシル−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−シクロペンチル−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−(プロパン−2−イル)−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−エチル−3,7−ジ「(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−(2−メチルプロピル)−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−(2−メトキシエチル)−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−プロピル−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−[4−オキソ−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−5(4H)−イル]プロパンニトリル;3,7−ジ(ピリジン−4−イル)−5−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3,7−ジ(ピリジン−4−イル)−5−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−エチル−7−(ピリジン−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−(シクロプロピルメチル)−7−(ピリジン−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−(ピリジン−3−イルメトキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オンから成る群より選択される、請求項1に記載の化合物ならびにこれらのN−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩。

請求項24

3−ブロモ−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−クロロ−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;3−ブロモ−7−(ピリジン−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;7−ヒドロキシ−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オンから成る群より選択される化合物ならびにこれらのN−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩。

請求項25

治療法における使用のための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。

請求項26

請求項1から24のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの賦形剤を含有する医薬組成物

請求項27

ホスホジエステラーゼ10A型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から成る群より選択される医学障害を治療するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物。

請求項28

哺乳動物においてCNS障害を治療するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物。

請求項29

哺乳動物において統合失調症を治療するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物。

請求項30

哺乳動物において統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物。

請求項31

哺乳動物において双極性障害を治療するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物。

請求項32

哺乳動物においてうつ病を治療するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物。

請求項33

哺乳動物においてアルツハイマー病に関連する認知機能障害を治療するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物。

請求項34

哺乳動物において食事性肥満を治療するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物。

請求項35

哺乳動物においてハンチントン病を治療するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物。

請求項36

哺乳動物において不安を治療するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物。

請求項37

ホスホジエステラーゼ10A型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療するための方法であって、請求項1から24のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物の有効量を、これを必要とする被験体投与することを含む方法。

技術分野

0001

本発明は、神経障害および精神障害から選択される医学障害治療または抑制する、このような障害に関連する症状を改善する、ならびにこのような障害の危険度を低減するのに適した、ホスホジエステラーゼ10A型の阻害剤である新規化合物および薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。

背景技術

0002

ホスホジエステラーゼ10A型(以下PDE10A)は、cAMPAMPへ、およびcGMPGMPへと変換することができる二重基質ホスホジエステラーゼである。PDE10Aは哺乳動物の脳内に極めて顕著に存在する。ラットならびに他の哺乳動物種では、PDE10AおよびPDE10AのmRNA線条複合体(尾状核側坐核および嗅結節)のGABA作動性線条体中型有棘投射ニューロン(MSN)において極めて豊富であり、ここではcAMPおよびcGMPシグナル伝達カスケードへのPDE10Aの作用によって出力が調節されている(例えばC.J.Schmidt et al,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325(2008)681−690,A.Nishi,The Journal of Neuroscience 2008,28,10450−10471参照)。

0003

MSNは2つの機能クラスニューロン:D1ドーパミン受容体発現するD1クラスおよびD2ドーパミン受容体を発現するD2クラスを発現する。D1クラスのニューロンは、線条体「直接」出力経路の一部であり、行動反応を促進するように広く機能する。D2クラスのニューロンは、線条体「間接」出力経路の一部であり、「直接」経路によって促進される行動反応と競合する行動反応を抑制するように機能する。これらのニューロンの樹状突起区画におけるcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達のPDE10Aによる調節は、MSNへの皮質視床入力のフィルタリング関与し得る。さらに、PDE10Aは黒質および淡蒼球におけるGABA放出の調節にも関与し得る(Seeger,T.F.et al.Brain Research,2003,985,113−126)。PDE10Aの阻害は、歩行運動低下、ラット聴覚ゲーティングモデルにおける条件回避反応(CAR)および活動の阻害などの線条体活性化および行動抑制をもたらし、ホスホジエステラーゼ10A型の阻害剤が新規クラスの抗精神病薬であることを示唆する。

0004

PDE10Aの生理役割およびPDE10A阻害剤の治療上の有用性に関わる仮説は、一部には、この標的のための最初の広く特徴づけられた薬理学的ツール化合物であるパパベリンに関する試験由来する(J.A.Siuciak et al.loc.cit.)。PDE10A阻害剤パパベリンは、幾つかの抗精神病モデルにおいて活性であることが示された。パパベリンはラットにおいてD2受容体アンタゴニストハロペリドールカタレプシー効果を増強したが、パパベリン単独ではカタレプシーを引き起こさなかった(WO03/093499)。パパベリンは、PCPによって誘発されるラットでの多動を軽減させたが、アンフェタミンで誘発した多動の軽減はわずかであった(WO03/093499)。これらのモデルは、PDE10Aの阻害が、理論的な考察から予想される古典的な抗精神病薬の潜在的可能性を有することを示唆する。パパベリンは、しかしながら、比較的低い効力選択性および全身投与後の非常に短い接触半減期により、これに関しては重大な制約がある。PDE10Aの阻害は、ラットにおいて注意セットシフティングにおける亜慢性のPCP誘発性障害を逆転させることが認められ、PDE10A阻害剤が統合失調症に関連する認知障害緩和し得ることを示唆した(Rodefer et al.,Eur.J.Neurosci.,4(2005)1070−1076)。

0005

改善された効力、選択性および薬物動態特性を備えた新しいクラスのPDE10A阻害剤の発見は、PDE10Aの生理学およびこの酵素を阻害することの潜在的な治療上の有用性をさらに研究する機会を提供した。新しいクラスの阻害剤は、MP−10(PF−2545920:2−{4−[1−メチルピリジン−4−イル−1−H−ピラゾール−3−3イル]フェノキシメチル}−キノリン)およびTP−10、即ち2−{4−[ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−H−ピラゾール−3−3イル]フェノキシメチル}−キノリンに例示される。これらの化合物は、統合失調症の処置のための治療的アプローチを提供する(C.J.Schmidt et al.前出;S.M.Grauer et al.,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,fast forwardDOI 10.1124 JPET 109.155994参照)。統合失調症のげっ歯動物モデルにおける陽性シグナルには以下が含まれる:条件回避反応の減弱(CAR)、アンフェタミン誘発性ドーパミン放出またはフェンシクリジン(PCP)媒介性のNMDA受容体遮断によって引き起こされる多動の抑制、社会または物体認識の薬理学的障害の減弱、およびアポモルフィン誘発性よじ登り行動の抑制。合わせて考慮すると、これらのデータは、統合失調症に関連する3つの症状クラスターすべて(陽性症状陰性症状および認知機能障害)の広範な抑制を示唆する(C.J.Schmidt et al.前出;S.M.Grauer et al.前出参照)。

0006

統合失調症の他に、選択的PDE10A阻害剤はハンチントン病の治療にも潜在的可能性を有すると考えられ(S.H.Francis et al.,Physiol.Rev.,91(2011)651−690)、これらは薬物乱用障害のための治療選択肢であり得る(F.Sotty et al.,J.Neurochem.,109(2009)766−775)。さらに、PDE10A阻害剤は、肥満およびインスリン非依存性糖尿病の治療のために有用であり得ることが示唆されている(例えばWO2005/120514、WO2005/012485、Cantin et al,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)2869−2873参照)。

0007

要約すると、PDE10Aの阻害剤は、神経および精神障害、特に認知機能障害などの統合失調症に関連する症状を含む統合失調症および関連障害の治療または予防のための有望な治療アプローチを提供する。

0008

PDE10Aの阻害剤である幾つかのクラスの化合物が当分野で記述されており、最近の化合物群は以下のとおりである:
ピリド[3,2−e]ピリダジン−WO2007/137819、WO2007/137820、WO2009/068246、WO2009/068320、WO2009/070583およびWO2009/070584参照;
4−置換フタラジンおよびキナゾリン−WO2007/085954、WO2007/022280、WO2007/096743、WO2007/103370、WO2008/020302、WO2008/006372およびWO2009/036766;
4−置換シナリン−WO2006/028957、WO2007/098169、WO2007/098214、WO2007/103554、WO2009/025823およびWO2009/025839参照;
イソキノリンおよびイソキノリノン−WO2007/100880およびWO2009/029214参照;
MP10およびMP10様化合物:US2007/0155779、WO2008/001182およびWO2008/004117;ならびに
イソインドリノン−WO2012/058133およびWO2013/000994参照;
ピロロピリジン−5−オン−WO2013/000994参照;
ベンゾジアゼピン−WO2007/082546参照。

0009

さらなる総説については、T.Chappie et al.Current Opinion in Drug Discovery & Development 12(4),(2009)458−467)およびこの中で引用されている文献ならびにJan Kehler,Phosphodiesterase 10A inhibitors:a 2009−−2012 patent update,Expert Opin.Ther.Patents(2013)23(1)も参照のこと。

0010

国際公開第2003/093499号
国際公開第2005/120514号
国際公開第2005/012485号
国際公開第2007/137819号
国際公開第2007/137820号
国際公開第2009/068246号
国際公開第2009/068320号
国際公開第2009/070583号
国際公開第2009/070584号
国際公開第2007/085954号
国際公開第2007/022280号
国際公開第2007/096743号
国際公開第2007/103370号
国際公開第2008/020302号
国際公開第2008/006372号
国際公開第2009/036766号
国際公開第2006/028957号
国際公開第2007/098169号
国際公開第2007/098214号
国際公開第2007/103554号
国際公開第2009/025823号
国際公開第2009/025839号
国際公開第2007/100880号
国際公開第2009/029214号
米国特許出願公開第2007/0155779号明細書
国際公開第2008/001182号
国際公開第2008/004117号
国際公開第2012/058133号
国際公開第2013/000994号
国際公開第2007/082546号

先行技術

0011

C.J.Schmidt et al,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325(2008)681−690
A.Nishi,The Journal of Neuroscience 2008,28,10450−10471
Seeger,T.F.et al.Brain Research,2003,985,113−126
Rodefer et al.,Eur.J.Neurosci.,4(2005)1070−1076
S.M.Grauer et al.,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,fast forwardDOI 10.1124 JPET 109.155994
S.H.Francis et al.,Physiol.Rev.,91(2011)651−690
F.Sotty et al.,J.Neurochem.,109(2009)766−775
Cantin et al,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)2869−2873
T.Chappie et al.Current Opinion in Drug Discovery & Development 12(4),(2009)458−467)
Jan Kehler,Phosphodiesterase 10A inhibitors:a 2009−2012 patent update,Expert Opin.Ther.Patents(2013)23(1)

発明が解決しようとする課題

0012

先行技術の化合物の一部は、PDE10Aを有効に阻害し、50nM未満のIC50値を有することが公知であるが、PDE10Aを阻害する化合物は現在もなお必要とされている。特に、以下の特性の1つを有する化合物に対する継続的な必要性が存在する:
i.PDE10Aの選択的阻害、特にその他の10のホスホジエステラーゼファミリーPDE1から9、11およびこれらの種々の遺伝子変異体の阻害と比較して;分子受容体輸送体チャネル、酵素またはPDE10Aリガンドとの相互作用が望ましくない副作用を引き起こし得る他の生体分子に関する適切な選択性;
ii.代謝安定性、特に、例えば肝細胞などのヒト細胞中の様々な種(例えばラットまたはヒト)からの肝ミクロソームにおいて、インビトロで測定されるミクロソーム安定性;
iii.シトクロムP450(CYP)酵素の阻害なしまたはごくわずかな阻害:シトクロムP450(CYP)は、酵素活性オキシダーゼ)を有するヘムタンパク質スーパーファミリー名称である。これらはまた、哺乳動物における薬物または生体異物などの外来物質の分解(代謝)のために特に重要である。人体におけるCYPのタイプおよびサブタイプの主要な代表は、CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6およびCYP 3A4である。CYP 3A4阻害剤(例えばグレープフルーツ果汁シメチジンエリスロマイシン)を、この酵素系によって分解され、従って酵素上の同じ結合部位に関して競合する薬物と同時に使用した場合には、この分解は鈍化し、従って投与された薬物の作用および副作用の好ましくない増強が起こり得る;
iv.水への適切な溶解度(mg/ml単位);
v.適切な薬物動態(血漿中または組織中、例えば脳中の本発明の化合物の濃度の時間経過)。薬物動態は以下のパラメータによって表すことができる:半減期、分布容積(l/kg単位)、血漿クリアランス(l/時/kg単位)、AUC(曲線下面積、濃度−時間曲線面積(ng/時/l単位)、経口バイオアベイラビリティ経口投与後のAUCと静脈内投与後のAUCの用量標準化比率)、いわゆる脳/血漿比率(脳組織中のAUCと血漿中のAUCの比率);
vi.hERGチャネルの遮断なしまたはごくわずかな遮断:hERGチャネルを遮断する化合物はQT間隔延長を引き起こすことがあり、従って心調律重篤な障害(例えばいわゆる「トルサード・ド・ポワント」)を招き得る。化合物がhERGチャネルを遮断する潜在的可能性は、文献に記載されている放射性標識ドフェチリドを用いた置換アッセイによって測定することができる(G.J.Diaz et al.,Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187−199)。このドフェチリドアッセイにおけるIC50が小さいほど、強力なhERG遮断の確率が高いことを意味する。加えて、hERGチャネルの遮断は、いわゆるホールセルパッチクランプ法により、hERGチャネルをトランスフェクトした細胞での電気生理学的実験によって測定することができる(G.J.Diaz et al.,Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187−199)。

0013

vii.脳における高い遊離画分、即ちタンパク質に結合した化合物の割合が低くなくてはならない。

0014

viii.低い親油性

課題を解決するための手段

0015

本発明は、従って、低濃度でPDE10Aを阻害する化合物を提供するという目的に基づく。

0016

化合物はさらに、上記i.からviii.の特性の少なくとも1つ、特にPDE10Aの阻害に関する高い選択性、増強された代謝安定性、特にミクロソーム、および/またはサイトゾル安定性などの他のホスホジエステラーゼと比べて高い選択性、HERG受容体に対する低い親和性、シトクロムP450(CYP)酵素の低い阻害、水への適切な溶解度および適切な薬物動態を示すことを意図される。

0017

この目的およびさらなる目的は、以下に記載する一般式Iの化合物、これらのN−オキシドプロドラッグ水和物および互変異性体ならびにこれらの医薬として適切な塩によって達成される:

0018

[式中、
Qは、OまたはSであり;
X1は、NまたはCHであり;
X2は、OまたはSであり;
R1は、Y1−Cyc1部分であり;
R2は、水素ハロゲン、OH、C1−C4−アルキルトリメチルシリルヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C2−C4−アルケニルオキシ、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−フルオロアルコキシ、1、2または3個のメチル基によって置換されてもよいC3−C7−シクロアルキルフッ素化C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキルオキシ、CNおよびNRx1Rx2から成る群より選択され;
Rx1およびRx2は、互いに独立して水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルから成る群より選択され;
R3は、Y3−Cyc3部分であり;
R4は、非置換C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ素化C3−C7−シクロアルキル、または1もしくは2個のR44基を担持するC1−C4−アルキルであり;
R44は、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−フルオロアルコキシ、CN、OH、NRx3Rx4、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルコキシ、3から10員飽和、C結合単環式または二環式ヘテロシクリル、3から10員飽和、C結合単環式または二環式ヘテロシクリルオキシから成る群より選択され、ここで最後の4つの群の基は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているかおよび/またはOH、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−フルオロアルコキシから成る群より選択される1、2もしくは4個の基を担持し、ならびにここでC結合ヘテロシクリルおよびC結合ヘテロシクリルオキシは、O、N、S、SOおよびSO2から成る群より選択される、1、2、3または4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基環員として有し;
ここでRx3およびRx4は、互いに独立して、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルから成る群より選択されるか、またはNRx3Rx4は、O、N、S、SOおよびSO2から成る群より選択される、1、2もしくは3個のさらなる異なるもしくは同じヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を環員として有していてもよく、ならびにハロゲン、OH、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−アルコキシから成る群より選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基を担持していてもよい、飽和N結合、3から7員窒素複素環であり;
Y1、Y3は、互いに独立して化学結合、CH2、O、O−CH2、O−CH(CH3)、O−CH2−C(O)−NH、C(O)O、C(O)、NRy、NRy−CH2、S(O)2−NRy、C(O)−NRy、S、S(O)、S(O)2、C(O)−O−CH2、C(O)−NRy−CH2、1,2−エタンジイル、1,2−エテンジイルまたは1,2−エチンジイルから成る群より選択され、ここでRyは、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニル、C1−C4−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され;
Cyc1、Cyc3は、互いに独立してフェニルナフチル、C3−C8−シクロアルキル、3から8員飽和または部分不飽和複素単環式基、飽和または部分不飽和7から10員複素二環式基、5または6員単環式ヘタリールおよび8から10員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここで飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、O、S、SO、SO2およびNから成る群より選択される、1、2、3または4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有し、ならびにここで5または6員単環式ヘタリールおよび8から10員二環式ヘタリールは、O、SおよびNから成る群より選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を環員として有し、
ここでC3−C8−シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC1基、または1個のY’−RC2基および0、1、2、3もしくは4個のRC1基を担持し;
ここでフェニル、ナフチル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基ならびに単環式および二環式複素芳香族基は、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC3基または1個のY’−RC2および0、1、2、3もしくは4個のRC3基を担持し;ここで
RC1は、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、シアノ−C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニル、C(O)Ra、Z−C(O)ORb、Z−C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRdおよびZ−NReRfから成る群より選択され、ここで
Ra、Rhは、互いに独立して水素、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Rb、Rgは、互いに独立して水素、C1−C4−アルキル、C2−C4−アルケニルおよびC1−C4−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Rc、Rdは、互いに独立して水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Re、Rfは、互いに独立して水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Zは、共有結合またはC1−C4−アルカンジイルであるか、
または隣接する炭素原子で結合した2個のRC1基は、縮合5もしくは6員炭素環式基またはO、SおよびNから成る群より選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を環員として有する縮合5もしくは6員複素環式基を形成していてもよく;
または同じ炭素原子で結合した2個のRC1基は、スピロ5もしくは6員炭素環式基またはO、SおよびNから成る群より選択される1もしくは2個のヘテロ原子を環員として有するスピロ5もしくは6員複素環式基を形成していてもよく、
または同じ炭素原子で結合した2個のRC1基は、酸素原子を形成していてもよく、
ここで縮合およびスピロ基は、置換されていないかまたは1,2,3もしくは4個のRC4基を担持し;
Y’は、化学結合、CH2、O、O−CH2、C(O)、S(O)2、NRy’、NRy’−CH2またはNRy’−S(O)2であり、ここでRy’は、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニルおよびC1−C4−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され;
RC2は、フェニル、3から7員飽和または部分不飽和炭素単環式基、O、SおよびNから成る群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を環員として有する3から7員飽和または部分不飽和複素単環式基、ならびにO、SおよびNから成る群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を環員として有する5または6員複素芳香族基から成る群より選択される炭素環式基または複素環式基であり、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC4基を担持し;
RC3は、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、シアノ−C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニル、C(O)Ra、Z−C(O)ORb、Z−C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRdおよびZ−NReRf[式中、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhは、上記で定義されたのと同じ意味を有する。]から成る群より選択されるか、
または隣接する炭素原子で結合した2個のRC3基は、飽和もしくは部分不飽和縮合5もしくは6員炭素環式基またはO、SおよびNから成る群より選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を環員として有する飽和または部分不飽和縮合5もしくは6員複素環式基を形成していてもよく、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC4基を担持し;
RC4は、水素、ハロゲン、OH、CN、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、シアノ−C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−フルオロアルコキシ、C2−C6−アルケニル、C(O)Ra、ベンジル、Z−C(O)ORb、Z−C(O)NRcRd、S(O)2NRcRdおよびZ−NReRf[式中、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、上記で定義されたとおりである。]から成る群より選択されるか、または同じ原子で結合した2個のRC4基は、酸素原子を形成していてもよい。]

0019

本発明は、これゆえ、一般式Iの化合物、これらの互変異性体、これらの水和物、式Iの化合物の医薬として適切な塩、式Iの化合物のプロドラッグおよび式Iの化合物の前記プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として適切な塩に関する。

0020

式Iの化合物、これらの塩、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変成体は、低濃度でもPDE10Aを有効に阻害する。これらは、PDE3またはPDE4などの他のホスホジエステラーゼの阻害と比べてPDE10Aの阻害に関する高い選択性によって付加的に区別される。本発明の化合物は、上記で挙げたii.からviii.の特性の1つ以上を付加的に有し得る。

0021

式Iの化合物、これらの塩、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異成体は、これゆえ、ホスホジエステラーゼ10A型の阻害によって治療または抑制することができる、生物、特に人間における障害および状態を治療するのに特に適する。

0022

本発明はまた、これゆえ、特にホスホジエステラーゼ10A型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療に適した薬剤の製造のための、式Iのカルボキサミド化合物、これらの互変異成体、これらの水和物およびこれらの医薬として適切な塩の使用に関する。

0023

本発明はさらに、特にホスホジエステラーゼ10A型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療に適した薬剤に関する。薬剤は、本明細書で述べる式Iの少なくとも1つの化合物、または前記化合物Iの互変異性体もしくは水和物もしくはプロドラッグ、または式Iの化合物の医薬として適切な塩、または式Iの化合物の互変異性体、水和物もしくはプロドラッグの医薬として適切な塩を含有する。

0024

「式Iの化合物」および「化合物I」という用語は同義語として用いられる。

0025

「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の化合物Iに代謝される化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例は、C.G.Wermuth(editor):The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San Diego,1996,pages 671−715に記載されている。これらには、例えばホスフェートカルバメートアミノ酸エステルアミドペプチド尿素等が含まれる。本発明の場合の適切なプロドラッグは、例えばOHまたはNH2基を担持する化合物Iの誘導体であってよく、ここでOHまたはNH2基はエステル/アミド/ペプチド結合を形成する、即ちここでOHまたはNH2基の水素原子の1つは、C1−C4−アルキルカルボニル基によって、例えばアセチルプロピオニル、n−プロピルカルボニルイソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニルもしくはtert−ブチルカルボニル(ピバロイル)によって、ベンゾイルによって、またはアミノ酸、例えばグリシンアラニンセリンフェニルアラニン等から誘導される、アミノ酸のカルボニル基を介してOHまたはNH2基の酸素または窒素に連結されているアシル基によって置換されている。さらなる適切なプロドラッグは、OHまたはNH2基の水素原子の1つが、式−C(=O)−O−CHRp−O−C(=O)−Rq[式中、RpおよびRqは、互いに独立してC1−C4−アルキルである。]の基によって置換されたOHまたはNH2基を担持する化合物Iのアルキルカルボニルオキシアルキルカーボネートまたはカルバメートである。このようなカーボネートおよびカルバメートは、例えばJ.Alexander,R.Cargill,S.R.Michelson,H.Schwam,J.Medicinal Chem.1988,31(2),318−322に記載されている。これらの基は、その後代謝条件下で除去され、式Iの化合物を生じ得る。これゆえ、前記プロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩も本発明の一部である。

0026

「医薬として許容される塩」という用語は、対イオン無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬として許容される非毒性の塩基または酸から誘導される、カチオン塩またはアニオン塩化合物を指す。

0027

式Iの化合物またはこのプロドラッグ、もしくはN−オキシドが酸性である場合には、塩は、無機および有機塩基を含む医薬として許容される非毒性の塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、対イオンがアルミニウムアンモニウムカルシウム、銅、第二鉄第一鉄リチウムマグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウムナトリウム亜鉛イオン等である塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムイオンが特に好ましい。医薬として許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級第二級および第三級アミン天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニンベタインカフェインコリンジベンジルエチレンジアミンジエチルアミン2−ジエチルアミノエタノール2−ジメチルアミノエタノールエタノールアミンエチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジングルカミングルコサミンヒスチジンヒドラバミン、イソプロピルアミンリシンメチルグルカミン、モルホリン、ピペラジンピペリジンポリアミン樹脂プロカインプリンテオブロミントリエチルアミントリメチルアミントリプロピルアミントロメタミン等の塩が含まれる。

0028

式Iの化合物またはこのプロドラッグ、もしくはN−オキシドが塩基性である場合には、塩は、無機および有機酸を含む医薬として許容される非毒性の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸トリフルオロ酢酸ベンゼンスルホン酸安息香酸ショウノウスルホン酸クエン酸エタンスルホン酸フマル酸グルコン酸グルタミン酸臭化水素酸塩酸イセチオン酸乳酸マレイン酸リンゴ酸マンデル酸メタンスルホン酸ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸リン酸コハク酸硫酸酒石酸p−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。本明細書で使用される場合には、式Iの化合物への言及は、医薬として許容される塩も包含することが意図されていることは理解される。

0029

本発明の化合物は、ジアステレオマーの混合物、または2つのジアステレオマーの一方が富化されているジアステレオマーの混合物、または基本的にジアステレオマーとして純粋な化合物(ジアステレオマー過剰率>90%)の形態であり得る。本発明の化合物は、好ましくは基本的にジアステレオマーとして純粋な化合物(ジアステレオマー過剰率>90%)の形態である。本発明の化合物Iはさらに、エナンチオマーの混合物(例えばラセミ体)、2つのエナンチオマーの一方が富化されているエナンチオマーの混合物、または基本的にエナンチオマーとして純粋な化合物(エナンチオマー過剰率>90%)の形態であり得る。エナンチオマーとして純粋なまたはジアステレオマーとして純粋な化合物を用いることが好ましい。

0030

本発明はさらに、式I中に記載される原子の1個以上がこれの安定な同位体、好ましくは非放射性同位体によって(例えば水素が重水素によって、12Cが13Cによって、14Nが15Nによって、16Oが18Oによって)置換されており、および好ましくは少なくとも1個の水素原子が重水素原子によって置き換えられている、本明細書で定義される化合物に関する。言うまでもなく、本発明による化合物は、それぞれの同位体をこれが天然に存在するよりも多く含み、従っていずれにせよ式I中に存在する。

0031

固体形態の式Iの化合物およびこれらの塩は、2以上の結晶構造で存在してもよく(多型性)、水和物または他の溶媒和物の形態であってもよい。本発明は、化合物Iまたはこの塩ならびに任意の水和物または他の溶媒和物の任意の多型を包含する。

0032

本明細書の記述に関連して、特に明記されない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」、「シクロアルキル」、「フッ素化シクロアルキル」、「アルキレン」、「アルカンジイル」、「ヘタリール」およびこれらから誘導される基、例えば「アルキルカルボニル」、「アルキルスルファニル」、「アルキルスルホニル」、「フルオロアルキルスルホニル」、「ヒドロキシルアルキル」、「シアノアキル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシアルコキシ」、「アルキルスルファニルアルキル」、「アルキルスルファニルアルコキシ」および「ヘタリールメチル」という用語は、個々の基の群を表す。非環式基の群「アルキル」、「アルケニル」、「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」、「アルキレン」、「アルカンジイル」およびこれらから誘導される基の群は、それぞれ非分枝および分枝の両方の「アルキル」、「アルケニル」、「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」、「アルキレン」および「アルカンジイル」を常に包含する。

0033

接頭辞Cn−Cm−は、炭化水素単位におけるそれぞれの炭素数を示す。特に指示されない限り、フッ素化置換基は、好ましくは1から5個の同じまたは異なるフッ素原子を有する。

0034

「ハロゲン」という語は、各々の場合に、フッ素臭素塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を表す。

0035

他の意味の例は以下のとおりである:
アルキルならびに、例えばアルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキルおよびアルキルスルファニルアルコキシ中のアルキル部分:1個以上のC原子、例えば1から4個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、n−ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルおよび1,1−ジメチルエチルなどのC1−C4−アルキルである。

0036

フルオロアルキルおよび、例えばフルオロアルキルスルホニル中のフルオロアルキル部分:水素原子がフッ素原子によって部分的または完全に置換されている、上記のような通常1から4個のC原子、特に1または2個のC原子(C1−C2−フルオロアルキル)を有するアルキル基、例えばフルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、2−フルオロ−1−メチルエチル、2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、2−フルオロプロピル、3−フルオロプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、2,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、1−(フルオロメチル)−2−フルオロエチル、4−フルオロブチルおよびノナフルオロブチル

0037

シクロアルキルおよび、例えばシクロアルコキシ、またはシクロアルキル−C1−C4−アルキル中のシクロアルキル部分:3個以上のC原子、例えば3、4、5、6、7または8個の炭素環員を有する単環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルおよびシクロアルキル。

0038

フッ素化シクロアルキル部分:3個以上のC原子、例えば3、4、5、6または7個の炭素環員を有する単環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであって、水素原子の少なくとも1個、例えば1、2、3、4、5または6個がフッ素原子によって置換されている単環式飽和炭化水素基、この例には1−フルオロシクロプロピル、2−フルオロシクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、1,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル等が含まれる。

0039

シクロアルコキシ:酸素原子を介して連結されている上記で定義されたシクロアルキル基、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ

0040

シクロアルキルアルキルアルキレン基を介して、特にメチレン、1,1−エチレンまたは1,2−エチレン基を介して連結されている、上記で定義されたシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチルシクロブチルメチルシクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル

0041

アルケニルおよび、例えばアルケニルオキシ中のアルケニル部分:2個以上のC原子、例えば2から6個、2から4個の炭素原子および任意の位置に1つのC=C二重結合を有するモノ不飽和直鎖または分枝炭化水素基、例えばC2−C4−アルケニル、例えばエテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチルエテニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−メチル−2−プロペニルおよび2−メチル−2−プロペニル。

0042

アルコキシまたは、例えばアルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシ中のアルコキシ部分:O原子を介して分子の残りの部分に連結されている、好ましくは1から4個のC原子を有する上記で定義されたアルキル基、例えばメトキシエトキシ、n−プロポキシ、1−メチルエトキシブトキシ、1−メチルプロポキシ、2−メチルプロポキシまたは1,1−ジメチルエトキシ。

0043

フルオロアルコキシ:上記で定義されたアルコキシであって、これらの基の水素原子がフッ素原子によって部分的または完全に置換されているアルコキシ、即ち例えばC1−C4−フルオロアルコキシ、特にC1−C2−フルオロアルコキシ、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2−フルオロプロポキシ、3−フルオロプロポキシ、2,2−ジフルオロプロポキシ、2,3−ジフルオロプロポキシ、3,3,3−トリフルオロプロポキシ、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、1−(フルオロメチル)−2−フルオロエトキシ、特にフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシまたは2,2,2−トリフルオロエトキシ。

0044

ヒドロキシアルキル:1個の水素原子がOH基によって置換されている、通常1から4個のC原子を有するアルキル基。この例は、CH2−OH、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1−メチル−1−ヒドロキシエチル、1−メチル−2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、1−メチル−2−ヒドロキシプロピル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、1−メチル−1−ヒドロキシプロピル等である。

0045

シアノアルキル:1個の水素原子がCN基によって置き換えられている、通常1から4個のC原子を有するアルキル基。この例は、CH2−CN、1−シアノエチル、2−シアノエチル、1−シアノプロピル、2−シアノプロピル、1−メチル−1−シアノエチル、1−メチル−2−シアノエチル、3−シアノプロピル、2−シアノブチル、3−シアノブチル、4−シアノブチル、1−メチル−2−シアノプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、1−メチル−1−シアノプロピル等である。

0046

アルコキシアルキル:1個の水素原子が、通常1から4個のC原子を有するアルコキシ基によって置換されている、通常1から4個のC原子を有するアルキル基。この例は、CH2−OCH3、CH2−OC2H5、n−プロポキシメチル、CH2−OCH(CH3)2、n−ブトキシメチル、(1−メチルプロポキシ)メチル、(2−メチルプロポキシ)メチル、CH2−OC(CH3)3、2−(メトキシ)エチル、2−(エトキシ)エチル、2−(n−プロポキシ)エチル、2−(1−メチルエトキシ)エチル、2−(n−ブトキシ)エチル、2−(1−メチルプロポキシ)エチル、2−(2−メチルプロポキシ)エチル、2−(1,1−ジメチルエトキシ)エチル、2−(メトキシ)プロピル、2−(エトキシ)プロピル、2−(n−プロポキシ)プロピル、2−(1−メチルエトキシ)プロピル、2−(n−ブトキシ)プロピル、2−(1−メチルプロポキシ)プロピル、2−(2−メチルプロポキシ)プロピル、2−(1,1−ジメチルエトキシ)プロピル、3−(メトキシ)プロピル、3−(エトキシ)プロピル、3−(n−プロポキシ)プロピル、3−(1−メチルエトキシ)プロピル、3−(n−ブトキシ)プロピル、3−(1−メチルプロポキシ)プロピル、3−(2−メチルプロポキシ)プロピル、3−(1,1−ジメチルエトキシ)プロピル、2−(メトキシ)ブチル、2−(エトキシ)ブチル、2−(n−プロポキシ)ブチル、2−(1−メチルエトキシ)ブチル、2−(n−ブトキシ)ブチル、2−(1−メチルプロポキシ)ブチル、2−(2−メチルプロポキシ)ブチル、2−(1,1−ジメチルエトキシ)ブチル、3−(メトキシ)ブチル、3−(エトキシ)ブチル、3−(n−プロポキシ)ブチル、3−(1−メチルエトキシ)ブチル、3−(n−ブトキシ)ブチル、3−(1−メチルプロポキシ)ブチル、3−(2−メチルプロポキシ)ブチル、3−(1,1−ジメチルエトキシ)ブチル、4−(メトキシ)ブチル、4−(エトキシ)ブチル、4−(n−プロポキシ)ブチル、4−(1−メチルエトキシ)ブチル、4−(n−ブトキシ)ブチル、4−(1−メチルプロポキシ)ブチル、4−(2−メチルプロポキシ)ブチル、4−(1,1−ジメチルエトキシ)ブチル等である。

0047

アルコキシアルコキシ:O原子を介して分子の残りの部分に連結されている、アルコキシ部分およびアルキル部分の両方に通常1から4個のC原子を有する上記で定義されたアルコキシアルキル基。この例は、OCH2−OCH3、OCH2−OC2H5、n−プロポキシメトキシ、OCH2−OCH(CH3)2、n−ブトキシメトキシ、(1−メチルプロポキシ)メトキシ、(2−メチルプロポキシ)メトキシ、OCH2−OC(CH3)3、2−(メトキシ)エトキシ、2−(エトキシ)エトキシ、2−(n−プロポキシ)エトキシ、2−(1−メチルエトキシ)エトキシ、2−(n−ブトキシ)エトキシ、2−(1−メチルプロポキシ)エトキシ、2−(2−メチルプロポキシ)エトキシ、2−(1,1−ジメチルエトキシ)エトキシ等である。

0048

アルキルカルボニル:カルボニル基を介して分子の残りの部分に結合されている、好ましくは1から4個のC原子を有する上記で定義されたアルキル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリルイソブチリルペンタノイル、ピバロイル等。

0049

アルキルスルファニルアルキルおよびアルキルスルファニルアルコキシ中のアルキルスルファニルおよびアルキルスルファニル基:S原子を介して分子の残りの部分に結合されている、好ましくは1から4個のC原子を有する上記で定義されたアルキル、例えばメチルスルファニルエチルスルファニル、n−プロピルスルファニル等。

0050

アルキルスルホニル:SO2基を介して分子の残りの部分に結合されている、好ましくは1から4個のC原子を有する上記で定義されたアルキル、例えばメチルスルホニルエチルスルホニル、n−プロピルスルホニル等。

0051

フルオロアルキルスルファニル:S原子を介して分子の残りの部分に結合されている、好ましくは1から4個のC原子を有する上記で定義されたフルオロアルキル、例えばフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、2−フルオロエチルスルファニル、2,2−ジフルオロエチルスルファニル、2,2,2−トリフルオロエチルスルファニル、ペンタフルオロエチルスルファニル、2−フルオロプロピルスルファニル、3−フルオロプロピルスルファニル、2,2−ジフルオロプロピルスルファニル、2,3−ジフルオロプロピルスルファニルおよびヘプタフルオロプロピルスルファニル。

0052

フルオロアルキルスルホニル:SO2基を介して分子の残りの部分に結合されている、好ましくは1から4個のC原子を有する上記で定義されたフルオロアルキル、例えばフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、2−フルオロエチルスルホニル、2,2−ジフルオロエチルスルホニル、2,2,2−トリフルオロエチルスルホニル、ペンタフルオロエチルスルホニル、2−フルオロプロピルスルホニル、3−フルオロプロピルスルホニル、2,2−ジフルオロプロピルスルホニル、2,3−ジフルオロプロピルスルホニルおよびヘプタフルオロプロピルスルホニル。

0053

アルキルスルファニルアルキル:1個の水素原子が、通常1から4個のC原子を有するアルキルスルファニル基によって置き換えられている、通常1から4個のC原子を有するアルキル基。この例は、CH2−SCH3、CH2−SC2H5、n−プロピルスルファニルメチル、CH2−SCH(CH3)2、n−ブチルスルファニルメチル、(1−メチルプロプスルファニル)メチル、(2−メチルプロプスルファニル)メチル、CH2−OC(CH3)3、2−(メチルスルファニル)エチル、2−(エチルスルファニル)エチル、2−(n−プロピルスルファニル)エチル、2−(1−メチルエチルスルファニル)エチル、2−(n−ブチルスルファニル)エチル、2−(1−メチルプロピルスルファニル)エチル、2−(2−メチルプロピルスルファニル)エチル、2−(1,1−ジメチルエチルスルファニル)エチル、2−(メチルスルファニル)プロピル、2−(エチルスルファニル)プロピル、2−(n−プロピルスルファニル)プロピル、2−(1−メチルエチルスルファニル)プロピル、2−(n−ブチルスルファニル)プロピル、2−(1−メチルプロピルスルファニル)プロピル、2−(2−メチルプロピルスルファニル)プロピル、2−(1,1−ジメチルエチルスルファニル)プロピル、3−(メチルスルファニル)プロピル、3−(エチルスルファニル)プロピル、3−(n−プロピルスルファニル)プロピル、3−(1−メチルエチルスルファニル)プロピル、3−(n−ブチルスルファニル)プロピル、3−(1−メチルプロピルスルファニル)プロピル、3−(2−メチルプロピルスルファニル)プロピル、3−(1,1−ジメチルエチルスルファニル)プロピル、2−(メチルスルファニル)ブチル、2−(エチルスルファニル)ブチル、2−(n−プロピルスルファニル)ブチル、2−(1−メチルエチルスルファニル)ブチル、2−(n−ブチルスルファニル)ブチル、2−(1−メチルプロピルスルファニル)ブチル、2−(2−メチルプロピルスルファニル)ブチル、2−(1,1−ジメチルエチルスルファニル)ブチル、3−(メチルスルファニル)ブチル、3−(エチルスルファニル)ブチル、3−(n−プロピルスルファニル)ブチル、3−(1−メチルエチルスルファニル)ブチル、3−(n−ブチルスルファニル)ブチル、3−(1−メチルプロピルスルファニル)ブチル、3−(2−メチルプロピルスルファニル)ブチル、3−(1,1−ジメチルエチルスルファニル)ブチル、4−(メチルスルファニル)ブチル、4−(エチルスルファニル)ブチル、4−(n−プロピルスルファニル)ブチル、4−(1−メチルエチルスルファニル)ブチル、4−(n−ブチルスルファニル)ブチル、4−(1−メチルプロピルスルファニル)ブチル、4−(2−メチルプロピルスルファニル)ブチル、4−(1,1−ジメチルエチルスルファニル)ブチル等である。

0054

「アルキレン」または「アルカンジイル」:通常1から4個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖、例えばメチレン(−CH2−)、1,2−エチレン(−CH2CH2−)、1,1−エタンジイル(−CH(CH3)−)、1,2−プロパンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,2−ブタンジイル、1,3−ブタンジイル、1−メチル−1,2−プロパンジイル、2−メチル−1,3−プロパンジイル、1−メチル−1,1−エタンジイル、1−メチル−1,2−プロパンジイル等。

0055

飽和または部分不飽和4から7員炭素単環式基は、上記で定義されたシクロアルキルおよび通常4から7個の炭素原子を環員として有するシクロアルケニル、例えば1−シクロブテン−1−イル、2−シクロブテニル、1−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、1−シクロヘプテニル、2−シクロヘプテニル、3−シクロヘプテニルを包含する。

0056

飽和または部分不飽和7から10員炭素二環式基は、通常7から10個の炭素原子を環員として有し、および飽和であるかまたは1以上、例えば1もしくは2個のC=C二重結合を有するか、または二重結合が縮合ベンゼン環の一部であるモノ不飽和炭素環を含む、二環式炭素環式基、例えばビシクロ[2,2,1]−1−ヘプチル、ビシクロ[2,2,1]−2−ヘプチル、ビシクロ[2,2,1]−7−ヘプチル、ビシクロ[3,3,0]−1−オクチル、ビシクロ[3,3,0]−2−オクチル、ビシクロ[3,3,0]−3−オクチル、ビシクロ[2,2,2]−1−オクチル、ビシクロ[2,2,2]−2−オクチル、ビシクロ[3,2,1]−1−オクチル、ビシクロ[3,2,1]−2−オクチル、ビシクロ[3,2,1]−6−オクチル、ビシクロ[3,2,1]−8−オクチル、ビシクロ[4,3,0]−1−ノニル、ビシクロ[4,3,0]−2−ノニル、ビシクロ[4,3,0]−3−ノニル、ビシクロ[4,3,0]−7−ノニル、ビシクロ[4,3,0]−8−ノニル、ビシクロ[4,4,0]−1−デシル、ビシクロ[4,4,0]−2−デシル、ビシクロ[4,4,0]−3−デシル、ビシクロ[2,2,1]−ヘプト−2−エン−1−イル、ビシクロ[2,2,1]−ヘプト−2−エン−2−イル、ビシクロ[2,2,1]−ヘプト−2−エン−5−イル、ビシクロ[2,2,1]−ヘプト−2−エン−7−イル、ビシクロ[2,2,2]−オクト−2−エン−1−イル、ビシクロ[2,2,2]−オクト−2−エン−2−イル、ビシクロ[2,2,2]−オクト−2−エン−5−イル、ビシクロ[2,2,2]−オクト−2−エン−7−イル、ビシクロ[3,3,0]−2−オクテン−1−イル、ビシクロ[3,3,0]−2−オクテン−2−イル、ビシクロ[3,3,0]−2−オクテン−3−イル、ビシクロ[3,3,0]−2−オクテン−4−イル、ビシクロ[3,3,0]−2−オクテン−5−イル、ビシクロ[3,3,0]−2−オクテン−6−イル、ビシクロ[3,3,0]−2−オクテン−7−イル、ビシクロ[3,3,0]−2−オクテン−8−イル、インデン−1−イル、インデン−2−イル、インデン−4−イル、インデン−6−イル、テトラヒドロ−1−ナフチル、テトラヒドロ−2−ナフチル、テトラヒドロ−5−ナフチル、テトラヒドロ−6−ナフチル等を包含する。

0057

ヘテロシクリル:飽和または部分不飽和であってよく、および通常3、4、5、6、7もしくは8個の環原子を有する単環式複素環基または通常7、8、9もしくは10個の環原子を有する複素二環式基であってよい複素環基であって、環員としての炭素原子に加えて、環原子の通常1、2、3または4個、特に1、2または3個が、N、SもしくはOなどのヘテロ原子またはS(=O)もしくはS(=O)2などのヘテロ原子基である、複素環基。

0058

飽和複素単環の例は、特に以下のものである:
−通常3、4、5、6または7個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常1、2または3個がN、SまたはOなどのヘテロ原子である、飽和複素単環式基。これらには、例えば以下が含まれる:
C結合3または4員飽和環、例えば:
2−オキシラニル、2−オキセタニル、3−オキセタニル、2−アジリジニル、3−チエタニル、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル。

0059

C結合5員飽和環、例えば:
テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、テトラヒドロピロール−2−イル、テトラヒドロピロール−3−イル、テトラヒドロピラゾール−3−イル、テトラヒドロピラゾール−4−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−3−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−4−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−5−イル、1,2−オキサチオラン−3−イル、1,2−オキサチオラン−4−イル、1,2−オキサチオラン−5−イル、テトラヒドロイソチアゾール−3−イル、テトラヒドロイソチアゾール−4−イル、テトラヒドロイソチアゾール−5−イル、1,2−ジチオラン−3−イル、1,2−ジチオラン−4−イル、テトラヒドロイミダゾール−2−イル、テトラヒドロイミダゾール−4−イル、テトラヒドロオキサゾール−2−イル、テトラヒドロオキサゾール−4−イル、テトラヒドロオキサゾール−5−イル、テトラヒドロチアゾール−2−イル、テトラヒドロチアゾール−4−イル、テトラヒドロチアゾール−5−イル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキソラン−4−イル、1,3−オキサチオラン−2−イル、1,3−オキサチオラン−4−イル、1,3−オキサチオラン−5−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチオラン−4−イル、1,3,2−ジオキサチオラン−4−イル。

0060

C結合6員飽和環、例えば:
テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−2−イル、テトラヒドロチオピラン−3−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジオキサン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチアン−2−イル、1,3−ジチアン−4−イル、1,3−ジチアン−5−イル、1,4−ジチアン−2−イル、1,3−オキサチアン−2−イル、1,3−オキサチアン−4−イル、1,3−オキサチアン−5−イル、1,3−オキサチアン−6−イル、1,4−オキサチアン−2−イル、1,4−オキサチアン−3−イル、1,2−ジチアン−3−イル、1,2−ジチアン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−2−イル、ヘキサヒドロピリミジン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−5−イル、ヘキサヒドロピラジン−2−イル、ヘキサヒドロピリダジン−3−イル、ヘキサヒドロピリダジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−5−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−6−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−2−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−5−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−6−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−2−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−3−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−2−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル。

0061

N結合5員飽和環、例えば:
テトラヒドロピロール−1−イル、テトラヒドロピラゾール−1−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−2−イル、テトラヒドロイソチアゾール−2−イル、テトラヒドロイミダゾール−1−イル、テトラヒドロオキサゾール−3−イル、テトラヒドロチアゾール−3−イル。

0062

N結合6員飽和環、例えば:
ピペリジン−1−イル、ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、ヘキサヒドロピラジン−1−イル、ヘキサヒドロ−ピリダジン−1−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−3−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−4−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−4−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル。

0063

−通常4、5、6または7個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常1、2または3個がN、SまたはOなどのヘテロ原子である、不飽和複素単環式基。これらには、例えば以下が含まれる:
C結合5員部分不飽和環、例えば:
2,3−ジヒドロフラン−2−イル、2,3−ジヒドロフラン−3−イル、2,5−ジヒドロフラン−2−イル、2,5−ジヒドロフラン−3−イル、4,5−ジヒドロフラン−2−イル、4,5−ジヒドロフラン−3−イル、2,3−ジヒドロチエン−2−イル、2,3−ジヒドロチエン−3−イル、2,5−ジヒドロチエン−2−イル、2,5−ジヒドロチエン−3−イル、4,5−ジヒドロチエン−2−イル、4,5−ジヒドロチエン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−3−イル、3,4−ジヒドロ−5H−ピロール−2−イル、3,4−ジヒドロ−5H−ピロール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル、4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル、4,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−2−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−5−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−4−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−5−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−2−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−4−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−2−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−5−イル、1,3−ジオキソール−2−イル、1,3−ジオキソール−4−イル、1,3−ジチオール−2−イル、1,3−ジチオール−4−イル、1,3−オキサチオール−2−イル、1,3−オキサチオール−4−イル、1,3−オキサチオール−5−イル。

0064

C結合6員部分不飽和環、例えば:
2H−3,4−ジヒドロピラン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−6−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−5−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−6−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−3−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−5−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−6−イル、4H−ピラン−2−イル、4H−ピラン−3−イル、4H−ピラン−4−イル、4H−チオピラン−2−イル、4H−チオピラン−3−イル、4H−チオピラン−4−イル、1,4−ジヒドロピリジン−2−イル、1,4−ジヒドロピリジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリジン−4−イル、2H−ピラン−2−イル、2H−ピラン−3−イル、2H−ピラン−4−イル、2H−ピラン−5−イル、2H−ピラン−6−イル、2H−チオピラン−2−イル、2H−チオピラン−3−イル、2H−チオピラン−4−イル、2H−チオピラン−5−イル、2H−チオピラン−6−イル、1,2−ジヒドロピリジン−2−イル、1,2−ジヒドロピリジン−3−イル、1,2−ジヒドロピリジン−4−イル、1,2−ジヒドロピリジン−5−イル、1,2−ジヒドロピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロピリジン−2−イル、3,4−ジヒドロピリジン−3−イル、3,4−ジヒドロピリジン−4−イル、3,4−ジヒドロピリジン−5−イル、3,4−ジヒドロピリジン−6−イル、2,5−ジヒドロピリジン−2−イル、2,5−ジヒドロピリジン−3−イル、2,5−ジヒドロピリジン−4−イル、2,5−ジヒドロピリジン−5−イル、2,5−ジヒドロピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロピリジン−2−イル、2,3−ジヒドロピリジン−3−イル、2,3−ジヒドロピリジン−4−イル、2,3−ジヒドロピリジン−5−イル、2,3−ジヒドロピリジン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−5−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−6−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−5−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−6−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−2−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−6−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−2−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−6−イル、3,4,5−6−テトラヒドロピリミジン−2−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−6−イル、2H−1,3−オキサジン−2−イル、2H−1,3−オキサジン−4−イル、2H−1,3−オキサジン−5−イル、2H−1,3−オキサジン−6−イル、2H−1,3−チアジン−2−イル、2H−1,3−チアジン−4−イル、2H−1,3−チアジン−5−イル、2H−1,3−チアジン−6−イル、4H−1,3−オキサジン−2−イル、4H−1,3−オキサジン−4−イル、4H−1,3−オキサジン−5−イル、4H−1,3−オキサジン−6−イル、4H−1,3−チアジン−2−イル、4H−1,3−チアジン−4−イル、4H−1,3−チアジン−5−イル、4H−1,3−チアジン−6−イル、6H−1,3−オキサジン−2−イル、6H−1,3−オキサジン−4−イル、6H−1,3−オキサジン−5−イル、6H−1,3−オキサジン−6−イル、6H−1,3−チアジン−2−イル、6H−1,3−オキサジン−4−イル、6H−1,3−オキサジン−5−イル、6H−1,3−チアジン−6−イル、2H−1,4−オキサジン−2−イル、2H−1,4−オキサジン−3−イル、2H−1,4−オキサジン−5−イル、2H−1,4−オキサジン−6−イル、2H−1,4−チアジン−2−イル、2H−1,4−チアジン−3−イル、2H−1,4−チアジン−5−イル、2H−1,4−チアジン−6−イル、4H−1,4−オキサジン−2−イル、4H−1,4−オキサジン−3−イル、4H−1,4−チアジン−2−イル、4H−1,4−チアジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−5−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−6−イル、1,4−ジヒドロピラジン−2−イル、1,2−ジヒドロピラジン−2−イル、1,2−ジヒドロピラジン−3−イル、1,2−ジヒドロピラジン−5−イル、1,2−ジヒドロピラジン−6−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−2−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−2−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−4−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−5−イルまたは3,4−ジヒドロピリミジン−6−イル。

0065

N結合5員部分不飽和環、例えば:
2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−2−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−3−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−3−イル。

0066

N結合6員部分不飽和環、例えば:
1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル、1,4−ジヒドロピリジン−1−イル、1,2−ジヒドロピリジン−1−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−2−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−2−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−1−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−4−イル、2H−1,2−オキサジン−2−イル、2H−1,2−チアジン−2−イル、4H−1,4−オキサジン−4−イル、4H−1,4−チアジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−1−イル、1,4−ジヒドロピラジン−1−イル、1,2−ジヒドロピラジン−1−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−1−イルまたは3,4−ジヒドロピリミジン−3−イル。

0067

飽和または部分不飽和複素二環式基の例は、特に、1、2または3個のCHまたはCH2部分がN、NH、O、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられている、飽和または部分不飽和炭素二環式基に対応する基、例えば2−オキサ−6−アザスピロ−[3,4]オクチル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニルクロメニルおよびクロマニルである。

0068

ヘタリール:O、SおよびNから選択される通常1、2、3または4個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに環員としての炭素原子に加えて、特に1、2、3もしくは4個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子および、適切な場合には、1もしくは2個の窒素原子を環員として有する、5または6員芳香族複素単環式基(5または6員単環式ヘタリールとも称される。)、ならびにO、SおよびNから選択される通常1、2、3または4個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに環員としての炭素原子に加えて、特に1、2、3もしくは4個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子および、適切な場合には、1もしくは2個の窒素原子を環員として有する、8、9または10員芳香族複素二環式基(8、9または10員二環式ヘタリールとも称される。):例えば
1、2、3もしくは4個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子および、適切な場合には、1、2もしくは3個の窒素原子を環員として有する、C結合5員単環式ヘタリール、例えば:
2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,2,3−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾールイル−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、テトラゾール−5−イル。

0069

1、2または3個の窒素原子を環員として有するC結合6員単環式ヘタリール、例えば:
ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、1,3,5−トリアジン−2−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル、1,2,4−トリアジン−5−イル、1,2,4−トリアジン−6−イル、1,2,4,5−テトラジン−3−イル。

0070

1、2、3または4個の窒素原子を環員として有するN結合5員複素芳香族基、例えば:
ピロール−1−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル。

0071

二環式8、9、10員ヘタリール、前記5または6員複素芳香族環の1つおよびさらなる芳香族炭素環またはこれに縮合した5もしくは6員複素環を有するヘタリール、例えば縮合ベンゼンチオフェンフラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジンまたはピリミジン環。これらの二環式ヘタリールには、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリルベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ[b]チアゾリルベンゾオキサゾリルベンゾチアゾリルベンゾイミダゾリルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−b]ピリジン−5−イル、イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−6−イルおよび1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル。

0072

ヘタリールアルキル:アルキレン基、特にメチレン、1,1−エチレンまたは1,2−エチレン基を介して分子の残りの部分に連結されている、上記で定義されたヘタリール基

0073

本発明に関連して「置換されてもよい」という表現は、それぞれの部分が、置換されていないかまたはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、OH、SH、CN、CF3、O−CF3、COOH、O−CH2−COOH、C1−C6−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C3−C7−シクロアルキル、COO−C1−C6−アルキル、CONH2、CONH−C1−C6−アルキル、SO2NH−C1−C6−アルキル、CON−(C1−C6−アルキル)2、SO2N−(C1−C6−アルキル)2、NH−SO2−C1−C6−アルキル、NH−CO−C1−C6−アルキル、SO2−C1−C6−アルキル、O−フェニル、O−CH2−フェニル、CONH−フェニル、SO2NH−フェニル、CONH−ヘタリール、SO2NH−ヘタリール、SO2−フェニル、NH−SO2−フェニル、NH−CO−フェニル、NH−SO2−ヘタリールおよびNH−CO−ヘタリール[ここで11個の最後に挙げた基中のフェニルおよびヘタリールは、置換されていないかまたはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基を有していてもよい。]から選択される1、2または3個、特に1個の置換基を有することを意味する。

0074

本発明の1つの実施形態は、式中、
Qは、OまたはSであり;
X1は、NまたはCHであり;
X2は、OまたはSであり;
R1は、Y1−Cyc1部分であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、C1−C4−アルキル、トリメチルシリル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C2−C4−アルケニルオキシ、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−フルオロアルコキシ、1、2または3個のメチル基によって置換されてもよいC3−C7−シクロアルキル、フッ素化C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキルオキシ、CNおよびNRx1Rx2から成る群より選択され;
Rx1およびRx2は、互いに独立して水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルから成る群より選択され;
R3は、Y3−Cyc3部分であり;
R4は、非置換C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ素化C3−C7−シクロアルキル、または1もしくは2個のR44基を担持するC1−C4−アルキルであり;
R44は、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−フルオロアルコキシ、CN、OH、NRx3Rx4、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルコキシ、3から10員飽和、C結合単環式または二環式ヘテロシクリル、3から10員飽和、C結合単環式または二環式ヘテロシクリルオキシから成る群より選択され、ここで最後の4つの群の基は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているかおよび/またはOH、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−フルオロアルコキシから成る群より選択される1、2もしくは4個の基を担持し、ならびにここでC結合ヘテロシクリルおよびC結合ヘテロシクリルオキシは、O、N、S、SOおよびSO2から成る群より選択される、1、2、3または4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有し;
ここでRx3およびRx4は、互いに独立して、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルから成る群より選択されるか、またはNRx3Rx4は、O、N、S、SOおよびSO2から成る群より選択される、1、2もしくは3個のさらなる異なるもしくは同じヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を環員として有していてもよく、ならびにハロゲン、OH、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−アルコキシから成る群より選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基を担持していてもよい、飽和N結合、3から7員窒素複素環であり;
Y1、Y3は、互いに独立して化学結合、CH2、O、O−CH2、C(O)O、C(O)、NRy、NRy−CH2、S(O)2−NRy、C(O)−NRy、S、S(O)、S(O)2、C(O)−O−CH2、C(O)−NRy−CH2、1,2−エタンジイル、1,2−エテンジイルまたは1,2−エチンジイルから成る群より選択され、ここでRyは、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニル、C1−C4−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され;
Cyc1、Cyc3は、互いに独立してフェニル、ナフチル、C3−C8−シクロアルキル、3から8員飽和または部分不飽和複素単環式基、飽和または部分不飽和7から10員複素二環式基、5または6員単環式ヘタリールおよび8から10員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここで飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、O、S、SO、SO2およびNから成る群より選択される、1、2、3または4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有し、ならびにここで5または6員単環式ヘタリールおよび8から10員二環式ヘタリールは、O、SおよびNから成る群より選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を環員として有し、
ここでC3−C8−シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC1基、または1個のY’−RC2基および0、1、2、3もしくは4個のRC1基を担持し;
ここでフェニル、ナフチル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基ならびに単環式および二環式複素芳香族基は、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC3基または1個のY’−RC2および0、1、2、3もしくは4個のRC3基を担持し;ここで
RC1は、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、シアノ−C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニル、C(O)Ra、Z−C(O)ORb、Z−C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRdおよびZ−NReRfから成る群より選択され、ここで
Ra、Rhは、互いに独立して水素、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Rb、Rgは、互いに独立して水素、C1−C4−アルキル、C2−C4−アルケニルおよびC1−C4−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Rc、Rdは、互いに独立して水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Re、Rfは、互いに独立して水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Zは、共有結合またはC1−C4−アルカンジイルであるか、
または隣接する炭素原子で結合した2個のRC1基は、縮合5もしくは6員炭素環式基またはO、SおよびNから成る群より選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を環員として有する縮合5もしくは6員複素環式基を形成していてもよく;
または同じ炭素原子で結合した2個のRC1基は、スピロ5もしくは6員炭素環式基またはO、SおよびNから成る群より選択される1もしくは2個のヘテロ原子を環員として有するスピロ5もしくは6員複素環式基を形成していてもよく、
または同じ炭素原子で結合した2個のRC1基は、酸素原子を形成していてもよく、
ここで縮合およびスピロ基は、置換されていないかまたは1,2,3もしくは4個のRC4基を担持し;
Y’は、化学結合、CH2、O、O−CH2、C(O)、S(O)2、NRy’、NRy’−CH2またはNRy’−S(O)2であり、ここでRy’は、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニル、C1−C4−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され;
RC2は、フェニル、3から7員飽和または部分不飽和炭素単環式基、O、SおよびNから成る群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を環員として有する3から7員飽和または部分不飽和複素単環式基、ならびにO、SおよびNから成る群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を環員として有する5または6員複素芳香族基から成る群より選択される炭素環式基または複素環式基であり、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC4基を担持し;
RC3は、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、シアノ−C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニル、C(O)Ra、Z−C(O)ORb、Z−C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRdおよびZ−NReRf[式中、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhは、上記で定義されたのと同じ意味を有する。]から成る群より選択されるか、
または隣接する炭素原子で結合した2個のRC3基は、飽和もしくは部分不飽和縮合5もしくは6員炭素環式基またはO、SおよびNから成る群より選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を環員として有する飽和もしくは部分不飽和縮合5もしくは6員複素環式基を形成していてもよく、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC4基を担持し;
RC4は、水素、ハロゲン、OH、CN、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、シアノ−C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキル、C1−C4−フルオロアルコキシ、C2−C6−アルケニル、C(O)Ra、ベンジル、Z−C(O)ORb、Z−C(O)NRcRd、S(O)2NRcRdおよびZ−NReRf[式中、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、上記で定義されたとおりである。]から成る群より選択されるか、または同じ原子で結合した2個のRC4基は、酸素原子を形成していてもよい、
式Iの化合物、ならびにこれらのN−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩に関する。

0075

PDE10Aの阻害剤としてのこれらの使用に関連して、変数Q、X1、X2、Y1、Y3、R1、R2、R3、R4、Cyc1およびCyc3は、好ましくは以下の意味を有し、ここでこれらは、単独でおよび少なくとも1つの他のものまたはすべてのものと組み合わせて考慮されて、式Iの化合物の特別な立体配置を表す:
本発明の特定の実施形態では、変数X1はCHである。

0076

本発明のさらなる特定の実施形態では、変数X1はNである。

0077

本発明のさらなる特定の実施形態では、変数X3はSである。

0078

本発明のさらなる特定の実施形態では、変数QはOである。

0079

本発明のさらなる特定の実施形態では、X1はNであり、およびX2はSである。

0080

さらなる特定の好ましい実施形態では、X1はNであり、およびX2はOである。

0081

本発明の特に好ましい実施形態では、X1はNであり、X2はSであり、およびQはOである、即ち式Iは、以下の式I.A:

0082

[式中、R1、R2、R3およびR4は本明細書で述べるとおりである。]
によって表すことができる。

0083

本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、X1はNであり、X2はOであり、およびQはOである、即ち式Iは、以下の式I.B:

0084

[式中、R1、R2、R3およびR4は本明細書で述べるとおりである。]
によって表すことができる。

0085

本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、X1はCHであり、X2はSであり、およびQはOである、即ち式Iは、以下の式I.C:

0086

[式中、R1、R2、R3およびR4は本明細書で述べるとおりである。]
によって表すことができる。

0087

本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、X1はCHであり、X2はOであり、およびQはOである、即ち式Iは、以下の式I.D:

0088

[式中、R1、R2、R3およびR4は本明細書で述べるとおりである。]
によって表すことができる。

0089

Y1−Cyc1部分において、即ち式I、I.A、I.B、I.CおよびI.DのR1基において、二価の基Y1は、特に化学結合、O、NH、CH2、1,2−エテニル、エチニル、C(O)、NHCH2、C(O)NHおよびC(O)NHCH2から成る群より選択され、より特定するとO、NHおよび化学結合から成る群より選択される。特に、Y1は化学結合である。

0090

Y1−Cyc1部分において、即ち式I、I.A、I.B、I.CおよびI.DのR1基において、環式基Cyc1は、特に以下の群(i)および(ii)の基から選択される:
(i)群(i)の基は、飽和4、5、6、7または8員複素単環式基および飽和7、8、9または10員複素二環式基から成る群より選択され、ここで複素単環式基および複素二環式基は、1個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにO、S、S(=O)、S(=O)2およびNから成る群より選択される1個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として有していてもよく、ここで飽和複素単環式基および飽和複素二環式基は、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC1基、特に1、2もしくは3個のRC1基、または1個のY’−RC2基および0、1、2、3もしくは4個のRC1基、特に0、1もしくは2個のRC1基を担持し、ここでRC1、RC2およびY’は本明細書で定義されるとおりであり、およびここでY’は、特に化学結合である;
(ii)群(ii)の基は、フェニル、5または6員単環式ヘタリールおよび9または10員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでヘタリールは、O、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに1または2個のさらなる窒素原子を環員として有してもよい、ここでフェニルおよびヘタリール基は、置換されていないかまたは、互いに独立して、1、2、3、4もしくは5個のRC3基、特に1、2もしくは3個のRC3基、または1個のY’−RC2基および0、1、2、3もしくは4個のRC3基、特に0、1もしくは2個のRC3基のいずれかを担持する。

0091

番目の特定の群の実施形態では、Cyc1は群(i)の基である。

0092

Cyc1が群(i)の基である場合には、Y1は、特に単結合、OおよびNHから選択される。これに関して、RC1は、好ましくはフッ素、塩素、CN、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびNH2から成る群より選択される。これに関して、RC2は、好ましくはフェニル、1、2または3個のメチル基によって置換されてもよいC3−C6−シクロアルキル、フッ素化C3−C6−シクロアルキル、ならびにO、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を環員として有する、5または6員飽和複素単環式基から成る群より選択され、ここでフェニル、飽和複素単環式基は、置換されていないかまたは、好ましくはフッ素、塩素、CN、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびNH2から選択される、1、2もしくは3個のRC4基を担持する。

0093

Cyc1が群(i)の基である場合には、Cyc1部分は、特に非置換環式基または1もしくは2個のRC1基を担持する環式基である。

0094

Cyc1が群(i)の基である場合には、Cyc1は、特に飽和4、5、6または7員複素単環式基であり、ここで複素単環式基は、1個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにO、S、S(=O)、S(=O)2およびNから成る群より選択される1個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として有していてもよく、ここで飽和複素単環式基は、置換されていないかまたは1、2もしくは3個のRC1基を担持し、ここでRC1は本明細書で定義されるとおりである。

0095

Cyc1が群(i)の基である場合には、Y1−Cyc1部分は、より特定すると1−ピペリジニル、4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル、4−ヒドロキシルピペリジン−1−イル、4−ピペリジニル、1−メチル−4−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、1−ピペラジニルメチル、4−メチル−1−ピペラジニルメチル、1−ピペラジニルカルボニル、4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルカルボニルアゼパン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、1−オキソチオモルホリン−4−イル、N−(オキセタン−3−イル)アミノ、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルおよびオキセタン−3−イルアミノから成る群より選択される。

0096

Cyc1が群(i)の基である場合には、Y1−Cyc1部分は、特に4−モルホリニル、オキセタン−3−イルアミノまたは4−モルホリニルメチルである。

0097

さらなる特定の群の実施形態では、Cyc1は群(ii)の基である。

0098

Cyc1が群(ii)の基である場合には、Y1は、特に単結合である。

0099

これに関して、RC3は、好ましくはフッ素、塩素、OH、CN、C1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C2−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、C(O)O−C1−C4−アルキル、C(O)NH2およびNH2から成る群より、特にフッ素、塩素、OH、CN、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−メトキシエチル、C(O)NH2、C(O)OCH3およびNH2から成る群より選択されるか、または、Cyc1がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した2個のRC3基は、これらが結合しているフェニル環一緒になって、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−5−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−6−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−5−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−6−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−5−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−6−イル、ベンゾ−1,5−ジオキセパン−6−イルおよびベンゾ−1,4−ジオキセパン−7−イルから成る群より選択される、二環式複素環式基を形成する。これに関して、RC2は、好ましくはフェニル、1、2または3個のメチル基によって置換されてもよいC3−C6−シクロアルキル、フッ素化C3−C6−シクロアルキル、ならびにO、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を環員として有する、5または6員飽和または芳香族複素単環式基、例えば1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−モルホリニル、ピリジルピリミジニル、1−ピラゾリルまたは1−イミダゾリルから成る群より選択され、ここでフェニル、飽和または芳香族複素単環式基は、置換されていないかまたは、上記で定義されたとおりであり、および好ましくはフッ素、塩素、CN、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびNH2から成る群より選択される、1、2もしくは3個のRC4基を担持する。

0100

Cyc1が群(ii)の基である場合には、Y1−Cyc1部分は、特に、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから成る群より選択される5または6員単環式ヘタリール、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルから成る群より選択される9または10員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニル、単環式および二環式ヘタリールは、置換されていないかまたは、特にフッ素、塩素、OH、CN、C1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C2−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、C(O)O−C1−C4−アルキル、C(O)NH2およびNH2から成る群より、特にフッ素、塩素、OH、CN、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−メトキシエチル、C(O)NH2、C(O)OCH3およびNH2から成る群より選択される1、2もしくは3個のRC3基を担持するか、または1個のY’−RC2基[式中、Yは、結合、CH2もしくはC(O)であり、およびRC2は、特に1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、1−ピラゾリルもしくは1−イミダゾリルである。]を担持するか、または、Cyc1がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した2個のRC3基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、特に2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−5−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−6−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−5−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−6−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−5−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−6−イル、ベンゾ−1,5−ジオキセパン−6−イルおよびベンゾ−1,4−ジオキセパン−7−イルから選択される、二環式複素環式基を形成する。

0101

Cyc1が群(ii)の基である場合には、Cyc1は、より特定すると、フェニルならびにピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択される5または6員ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニルおよび5または6員ヘタリールは、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個、特に1、2もしくは3個のRC1基、または1個のY’−RC2基および0、1、2、3もしくは4個、特に0、1もしくは2個のRC3基を担持し、ここでRC3、RC2およびY’は本明細書で定義されるとおりであり、およびここでY’は、存在する場合には、好ましくは化学結合である。

0102

Cyc1が群(ii)の基である場合には、Cyc1は、特に、4−ピリジル、3−ピリジル、ピリミジン−5−イル、3−メトキシフェニル、3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル、ピリダジン−4−イル、2−メチルピリミジン−5−イル、2−ヒドロキシフェニルおよび4−ヒドロキシフェニルから成る群より選択される。

0103

Cyc1が群(ii)の基である場合には、R1は、特に、4−ピリジル、3−ピリジル、ピリミジン−5−イル、3−メトキシフェニル、3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル、ピリダジン−4−イル、2−メチルピリミジン−5−イル、2−ヒドロキシフェニルおよび4−ヒドロキシフェニルから成る群より選択される。

0104

式I、I.A、I.B、I.CおよびI.Dにおいて、変数R2は、特に、水素、フッ素、C1−C4−アルキル、フッ素化C1−C2−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ素化C1−C2−アルコキシ、1、2または3個のメチル基によって置換されてもよいシクロプロピル、およびフッ素化シクロプロピルから成る群より選択される。式I、I.A、I.B、I.CおよびI.Dにおいて、R2は、特に水素である。

0105

Y3−Cyc3部分において、即ち式I、I.A、I.B、I.CおよびI.DのR3基において、二価の基Y3は、特に、O、NH、CH2、C(O)、OCH2、NHCH2、C(O)NHおよびC(O)NHCH2から成る群より選択され、より特定するとO、NH、OCH2、NHCH2および化学結合から成る群より選択される。さらに、二価の基Y3がOCH(CH3)およびOCH2C(O)NHから選択される、式I、I.A、I.B、I.CおよびI.Dの化合物が好ましい。

0106

Y3−Cyc3部分において、即ち式I、I.A、I.B、I.CおよびI.DのR3基において、環式基Cyc3は、特に以下の群(i)および(ii)の基から選択される:
(i)群(i)の基は、C3−C7−シクロアルキル、飽和4、5、6、7または8員複素単環式基および飽和7、8、9または10員複素二環式基から成る群より選択され、ここで複素単環式基および複素二環式基は、1個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにO、S、S(=O)、S(=O)2およびNから成る群より選択される1個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として有していてもよく、ここでC3−C7−シクロアルキル、飽和複素単環式基および飽和複素二環式基は、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個のRC1基、特に1、2もしくは3個のRC1基、または1個のY’−RC2基および0、1、2、3もしくは4個のRC1基、特に0、1もしくは2個のRC1基を担持し、ここでRC1、RC2およびY’は本明細書で定義されるとおりであり、およびここでY’は、特に化学結合である;
(ii)群(ii)の基は、フェニル、5または6員単環式ヘタリールおよび9または10員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでヘタリールは、O、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに1または2個のさらなる窒素原子を環員として有してもよい、ここでフェニルおよびヘタリール基は、置換されていないかまたは、互いに独立して、1、2、3、4もしくは5個のRC3基、特に1、2もしくは3個のRC3基、または1個のY’−RC2基および0、1、2、3もしくは4個のRC3基、特に0、1もしくは2個のRC3基のいずれかを担持する。

0107

1番目の特定の群の実施形態では、Cyc3は群(i)の基である。

0108

Cyc3が群(i)の基である場合には、Y1は、特に単結合、OおよびNHから選択される。これに関して、RC1は、好ましくはフッ素、塩素、CN、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびNH2から成る群より選択される。これに関して、RC2は、好ましくはフェニル、1、2または3個のメチル基によって置換されてもよいC3−C6−シクロアルキル、フッ素化C3−C6−シクロアルキル、ならびにO、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を環員として有する、5または6員飽和複素単環式基から成る群より選択され、ここでフェニル、飽和複素単環式基は、置換されていないかまたは、好ましくはフッ素、塩素、CN、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびNH2から選択される、1、2もしくは3個のRC3基を担持する。

0109

Cyc3が群(i)の基である場合には、Cyc3部分は、特に非置換基であるかまたは1もしくは2個のRC1基を担持する。

0110

Cyc3が群(i)の基である場合には、Cyc3は、特に飽和4、5、6または7員複素単環式基であり、ここで複素単環式基は、1個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにO、S、S(=O)、S(=O)2およびNから成る群より選択される1個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として有していてもよく、ここで飽和複素単環式基および飽和複素二環式基は、置換されていないかまたは1、2もしくは3個のRC1基を担持し、ここでRC1は本明細書で定義されるとおりである。

0111

Cyc3が群(i)の基である場合には、Y3−Cyc3部分は、より特定すると、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、4,4−ジフルオロ−1−シクロヘキシルオキシ、4,4−ジフルオロ−1−シクロヘキシルメチルオキシ、1−ピペリジニル、4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル、4−ヒドロキシルピペリジン−1−イル、4−ピペリジニル、1−メチル−4−ピペリジニル、1−ピペリジニルメチル、4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニルメチル、4−ヒドロキシルピペリジン−1−イルメチル、4−ピペリジニルメチルオキシ、1−メチル−4−ピペリジニルメチルオキシ、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、1−ピペラジニルメチル、4−メチル−1−ピペラジニルメチル、1−ピペラジニルメチルオキシ、4−メチル−1−ピペラジニルメチルオキシ、1−ピペラジニルカルボニル、4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルカルボニル、アゼパン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、1−オキソチオモルホリン−4−イル、N−(オキセタン−3−イル)アミノ、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルおよびオキセタン−3−イルアミノから成る群より選択され、さらに一層特定すると、1−ピペリジニル、4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル、4−ヒドロキシルピペリジン−1−イル、4−ピペリジニル、1−メチル−4−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、1−ピペラジニルメチル、4−メチル−1−ピペラジニルメチル、1−ピペラジニルカルボニル、4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル、モルホリン−4−イル、モルホリン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルカルボニル、アゼパン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、1−オキソチオモルホリン−4−イル、N−(オキセタン−3−イル)アミノ、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イルおよびオキセタン−3−イルアミノから成る群より選択される。

0112

さらなる特定の群の実施形態では、Cyc3は群(ii)の基である。

0113

Cyc3が群(ii)の基である場合には、Y3は、特に単結合、O、NH、OCH2、OCH(CH3)またはNHCH2であり、より特定すると単結合、O、OCH2またはNHCH2である。さらに、Y3は、特にOCH2C(O)NHである。

0114

これに関して、RC3は、好ましくはC1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C2−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、C(O)O−C1−C4−アルキル、C(O)NH2およびNH2から成る群より、特にフッ素、塩素、OH、CN、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−メトキシエチル、C(O)NH2、C(O)OCH3およびNH2から成る群より選択されるか、または、Cyc3がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した2個のRC3基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、5−もしくは6−インドリル、5−もしくは6−ベンゾイミダゾリル、5−もしくは6−ベンゾピラゾリル、5−もしくは6−ベンゾトリアゾリル、5−もしくは6−ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−5−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−6−イル、5−もしくは6−キノリニル、5−もしくは6−イソキノリニル、5−もしくは6−キナゾリニル、2−アミノ−5−キナゾリニルおよび2−アミノ−6−キナゾリニルから選択される二環式複素環式基を形成する。これに関して、RC2は、好ましくはフェニル、1、2または3個のメチル基によって置換されてもよいC3−C6−シクロアルキル、フッ素化C3−C6−シクロアルキル、ならびにO、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を環員として有する、5または6員飽和または芳香族複素単環式基から成る群より選択され、ここでフェニル、飽和または芳香族複素単環式基は、置換されていないかまたは、上記で定義されたとおりであり、および好ましくはフッ素、塩素、CN、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびNH2から選択される、1、2もしくは3個のRC4基を担持する。

0115

Cyc3が群(ii)の基である場合には、Cyc3部分は、特に、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから成る群より選択される5または6員単環式ヘタリール、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルから成る群より選択される9または10員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニルおよびヘタリールは、置換されていないかまたは、特にフッ素、塩素、OH、CN、C1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C2−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、C(O)O−C1−C4−アルキル、C(O)NH2およびNH2から成る群より選択される1、2もしくは3個のRC3基を担持するか、または1個のY’−RC2基[式中、Yは、結合、CH2もしくはC(O)であり、およびRC2は、特にフェニル、ピリジル、ピリミジニル、1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニルもしくは4−モルホリニルである。]を担持するか、または、Cyc1がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した2個のRC3基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、特に2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−5−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−6−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−5−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−6−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−5−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−6−イル、ベンゾ−1,5−ジオキセパン−6−イルおよびベンゾ−1,4−ジオキセパン−7−イルから選択される、二環式複素環式基を形成する。

0116

Cyc3が群(ii)の基である場合には、Cyc3は、より特定すると、フェニルならびにピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択される5または6員ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニルおよび5または6員ヘタリールは、置換されていないかまたは1、2、3、4もしくは5個、特に1、2もしくは3個のRC1基、または1個のY’−RC2基および0、1、2、3もしくは4個、特に0、1もしくは2個のRC3基を担持し、ここでRC3、RC2およびY’は本明細書で定義されるとおりであり、およびここでY’は、存在する場合には、好ましくは化学結合である。

0117

Cyc3が群(ii)の基である場合には、Y3基は、特に化学結合、O、OCH2、OCH(CH3)またはNHCH2であり、ならびにCyc3は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから成る群より選択される5または6員単環式ヘタリール、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、1,3−ベンゾチアゾリル、1,3−ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルから成る群より選択される9または10員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニル、単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていないかまたはフッ素、塩素、OH、CN、C1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C2−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、C(O)O−C1−C4−アルキル、C(O)NH2およびNH2から成る群より選択される1、2もしくは3個のRC3基を担持するか、または1個のY’−RC2基[式中、Y’は、結合、CH2もしくはC(O)であり、およびRC2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニルもしくは4−モルホリニルである。]を担持するか、または、Cyc3がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した2個のRC3基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−5−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−6−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−5−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−6−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−5−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−6−イル、ベンゾ−1,5−ジオキセパン−6−イルおよびベンゾ−1,4−ジオキセパン−7−イルから選択される、二環式複素環式基を形成する。

0118

Cyc3が群(ii)の基である場合には、Cyc3は、特にフェニル、4−ピリジル、3,4−ジメトキシフェニル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、3,5−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、1−(2−メトキシエチル)−1−H−ピラゾール−4−イル、5−メトキシピリジン−3−イル、3−(ジフルオロメトキシ)フェニル、4−(ジフルオロメトキシ)フェニル、3−ヒドロキシフェニル、1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、ピリジン−3−イル、チアゾール−2−イル、1−メチルベンゾイミダゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、2−フルオロピリジン−4−イル、3−(メトキシカルボニル)フェニル、3−(アミノカルボニル)フェニルまたは2−クロロ−6−メチルピリジン−3−イルである。

0119

R3は、特に、4−ピリジル、3,4−ジメトキシフェニル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、ベンジルアミノ、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ、3,5−ジメトキシベンジルオキシ、3,4−ジメトキシベンジルオキシ、3−シアノベンジルオキシ、4−シアノベンジルオキシ、3,5−ジメトキシフェノキシ、3,4−ジメトキシフェノキシ、3−シアノフェノキシ、4−シアノフェノキシ、1−(2−メトキシエチル)−1−H−ピラゾール−4−イル、5−メトキシピリジン−3−イル、3−(ジフルオロメトキシ)ベンジルオキシ、4−(ジフルオロメトキシ)ベンジルオキシ、3−ヒドロキシフェニル、1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、ピリジン−3−イルメトキシ、ピリジン−2−イルメトキシ、2−フルオロピリジン−4−イル、3−(メトキシカルボニル)ベンジルオキシ、3−(アミノカルボニル)ベンジルオキシ、2−クロロ−6−メチルピリジン−3−イルオキシ、チアゾール−2−イルメトキシ、1−メチルベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ、1−ピペリジニル、4−モルホリニルおよび4−メチルピペラジン−1−イルから成る群より選択される。

0120

式I、I.A、I.B、I.CおよびI.Dにおいて、R4は、特に水素ではない。式I、I.A、I.B、I.CおよびI.Dにおいて、R4は、より特定すると、R44基の1個を担持する、C1−C3−アルキル、C1−C2−フルオロアルキルまたはC1−C2−アルキルから成る群より選択され、ここでR44は上記で定義されたとおりであり、およびR44は、特にメトキシ、エトキシ、CN、OH、C3−C6−シクロアルキルおよびNRx3Rx4から成る群より選択され、ここでRx3およびRx4は上記で定義されたとおりである。特に、Rx3およびRx4は、互いに独立して水素、C1−C2−アルキル、ヒドロキシル−C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキルから選択されるか、またはNRx3Rx4は、飽和N結合4もしくは6員複素環、例えば1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、4−モルホリニル、1−ピペラジニルもしくは4−メチル−1−ピペラジニルである。R4は、さらに一層特定すると、R44基の1個を担持する、C1−C3−アルキル、C1−C2−フルオロアルキルまたはC1−C2−アルキルから成る群より選択され、ここでR44は、C3−C6−シクロアルキルから成る群より選択される。特に、R4は、メチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択される。

0121

これとは別に、変数Rx1、Rx2、Y’、RC1、RC2、RC3、RC4、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ry、Ry’およびZは、特に明記されない限り、特に以下の意味を有する。

0122

Rx1およびRx2は、互いに独立して水素、C1−C2−アルキル、ヒドロキシル−C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキルから選択されるか、またはNRx1Rx2は、飽和N結合4もしくは6員複素環、例えば1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、4−モルホリニル、1−ピペラジニルもしくは4−メチル−1−ピペラジニルである;
Y’は、結合、CH2またはC(O)である;
RC1は、フッ素、塩素、CN、C1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C2−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、C(O)NH2およびNH2から成る群より選択されるか、またはRC1がフェニルに結合している場合には、隣接する炭素原子もしくはフェニルに結合した2個のRC1基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−5−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−6−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−5−イル、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−6−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−5−イル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−6−イル、ベンゾ−1,5−ジオキセパン−6−イルおよびベンゾ−1,4−ジオキセパン−7−イルから選択される、二環式複素環式基を形成する。

0123

RC2は、好ましくはフェニル、1、2または3個のメチル基によって置換されてもよいC3−C6−シクロアルキル、フッ素化C3−C6−シクロアルキル、ならびにO、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を環員として有する、5または6員飽和または芳香族複素単環式基から成る群より選択され、ここでフェニル、飽和または芳香族複素単環式基は、置換されていないかまたは1、2もしくは3個のRC4基を担持する。RC2は、特にフェニル、ピリジル、ピリミジニル、1−ピラゾリル、1−イミダゾリル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジンニルまたは4−モルホリニルである。

0124

RC3は、C1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C2−フルオロアルコキシ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C2−アルコキシ−C1−C2−アルキル、C(O)O−C1−C4−アルキル、C(O)NH2およびNH2から成る群より、特にフッ素、塩素、OH、CN、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、2−メトキシエチル、C(O)NH2、C(O)OCH3およびNH2から成る群より選択されるか、または、Cyc3がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した2個のRC3基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、5−もしくは6−インドリル、5−もしくは6−ベンゾイミダゾリル、5−もしくは6−ベンゾピラゾリル、5−もしくは6−ベンゾトリアゾリル、5−もしくは6−ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−5−イル、1,3−ジヒドロインドール−2−オン−6−イル、5−もしくは6−キノリニル、5−もしくは6−イソキノリニル、5−もしくは6−キナゾリニル、2−アミノ−5−キナゾリニルおよび2−アミノ−6−キナゾリニルから選択される二環式複素環式基を形成する。

0125

RC4は、フッ素、塩素、CN、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、OHおよびNH2から選択される。

0126

Raは、C1−C4−アルキルまたはフッ素化C1−C2−アルキル、特にメチルまたはトリフルオロメチルであり;
Rbは、水素、C1−C4−アルキルまたはフッ素化C1−C2−アルキルであり;
RcおよびRdは、互いに独立して水素およびC1−C2−アルキルから選択され;
ReおよびRfは、互いに独立して水素、C1−C2−アルキルから選択され;
Rgは、水素またはC1−C4−アルキル、特に水素またはメチルであり;
Rhは、C1−C4−アルキルまたはフッ素化C1−C2−アルキル、特にメチルまたはトリフルオロメチルであり;
Ry、Ry’は、独立して水素またはメチルであり;
Zは、結合、CH2またはCH2CH2である。

0127

本発明の特定の実施形態は、式Iの化合物、これらのN−オキシド、プロドラッグ、水和物および互変異性体ならびにこれらの医薬として適切な塩に関し、ここで式Iの化合物は、
5−メチル−3−(オキセタン−3−イルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(モルホリン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
tert−ブチル4−[5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート
5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(ピリダジン−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−[5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]ベンゾニトリル
3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(ピペラジン−1−イル)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(モルホリン−4−イルメチル)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(ピリジン−3−イル)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−(1H−インドール−5−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−[(E)−2−フェニルエテニル]−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−3−(ピリジン−3−イルエチニル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
N−ベンジル−5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−カルボキサミド
5−メチル−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
N−ベンジル−N−エチル−5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−カルボキサミド;
3−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
4−[5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−(6−フルオロピリジン−3−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−[5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−[3−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
N−{4−[5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]フェニル}メタンスルホンアミド
5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)−3−(チオフェン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−(2−メトキシフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
N−シクロプロピル−4−[5−メチル−4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]ベンズアミド
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−{3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−(2−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(4−メチルフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−7−(ピペリジン−1−イル)−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(ベンジルアミノ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(フラン−2−イルメトキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(シクロヘキシルオキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(ベンジルオキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−7−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ]−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(シクロヘキシルメトキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−({[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}メチル)ベンゾニトリル;
7−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルオキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−[(3−メトキシベンジル)オキシ]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−[(4−クロロベンジル)オキシ]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(1−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(1−ベンゾフラン−7−イルメトキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−7−{[3−(プロパン−2−イル)ベンジル]オキシ}−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−({[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}メチル)ベンズアミド;
3−({[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}メチル)ベンズアミド;
7−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−7−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メトキシ]−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
メチル3−({[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}メチル)ベンゾエート
5−メチル−7−{[3−(プロパン−2−イルオキシ)ベンジル]オキシ}−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−{[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}アセトアミド
7−[(3,5−ジメトキシベンジル)オキシ]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−{[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−[(3,4−ジクロロベンジル)オキシ]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−7−[1−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エトキシ]−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
tert−ブチル4−({[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル5−({[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}メチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシレート;
5−メチル−7−フェノキシ−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−(ピリジン−3−イルオキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−{[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]オキシ}ベンゾニトリル;
7−(2−メトキシフェノキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(3−メトキシフェノキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(4−メトキシフェノキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(3−ヒドロキシ−5−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−[(5−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−[(2−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(3,4−ジメトキシフェノキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(3,5−ジメトキシフェノキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−{[6−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]ベンゾニトリル;
4−[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]ベンゾニトリル;
7−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル]ベンズアミド;
7−[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(3−クロロフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(ビフェニル4−イル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(3−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−7−(4−フェノキシフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(4−クロロフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(2−メトキシフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−7−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−7−(4−メチルフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(3−メトキシフェニル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−メチル−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルメトキシ)−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−[4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]ベンゾニトリル;
3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−7−(ピリジン−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−[4−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリダジン−3−イル]ベンゾニトリル;
5−メチル−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3,7−ジ(ピリジン−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−tert−ブチル−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−シクロヘキシル−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−シクロペンチル−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−(プロパン−2−イル)−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−エチル−3,7−ジ「(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−(2−メチルプロピル)−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−(2−メトキシエチル)−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−プロピル−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−[4−オキソ−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−5(4H)−イル]プロパンニトリル
3,7−ジ(ピリジン−4−イル)−5−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3,7−ジ(ピリジン−4−イル)−5−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3,7−ジ(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−エチル−7−(ピリジン−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
5−(シクロプロピルメチル)−7−(ピリジン−4−イル)−3−(ピリミジン−5−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;および
5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−7−(ピリジン−3−イルメトキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
から成る群より選択される。

0128

一般式Iの本発明の化合物ならびにこれらを調製するために使用される出発物質は、有機化学標準的な著作物、例えばHouben−Weyl,「Methoden der Organischen Chemie」,Thieme−Verlag,Stuttgart,Jerry March 「Advanced Organic Chemistry」,5th edition,Wiley & Sonsおよびこの中で引用されている文献、ならびにR.Larock,「Comprehensive Organic Transformations」,2nd edition,Weinheim,1999およびこの中で引用されている文献に記載されている、有機化学の公知の工程と同様にして調製することができる。一般式Iの本発明の化合物は、以下でおよび/または実験の章で述べる方法によって好都合に調製される。

0129

Qが酸素である式Iの化合物は、例えば式IIaまたはIIb

0130

[式中、
X1、X2、R2、R3およびR4は、式I、I.A、I.B、I.CおよびI.Dに関して定義されたとおりであり;
R1a、R3aは、互いに独立して、塩素、臭素、ヨウ素から成る群より選択される。]
の化合物を、式III、
M−Y−Cyc (III)
[式中、Yは、Y1およびY3に関して与えられた意味の1つを有し、およびここでYは、特にCH2、1,2−エタンジイル、1,2−エテンジイルもしくは1,2−エチンジイルであるかまたは特に結合であり、ならびに
Cycは、Cyc1およびCyc3に関して本発明で与えられた意味の1つを有し、ならびに
Mは、Li、B(ORB1)(ORB2)基またはSn(RSn)3基であり、ここでRB1およびRB2は、互いに独立して、水素もしくはC1−C4−アルキルであるかまたはRB1およびRB2は一緒になってC2−C6−アルカンジイル部分、例えばエタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイルもしくは1,1,2,2−テトラメチルエタン−1,2−ジイルを形成し、およびここでRSnは、C1−C6−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキルまたはフェニルである。]
の化合物と反応させることによって調製することができる。

0131

Yが化学結合である式IIIの化合物の中で、式IIIa

0132

の化合物ならびに、RB1およびRB2が水素である場合には、これらの化合物の三量体が特に好ましい。

0133

化合物IIaまたはIIbと化合物IIIの反応は、適切な遷移金属触媒、特にパラジウム触媒の存在下で公知のカップリング反応から類推して実施することができる。典型的な反応条件は、スティルカップリング(例えばStille et al.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986,25,508;J.Eluguero et al.;Synthesis 1997,5,563−566参照)または鈴木カップリング(例えばA.Suzuki et al,Chem.Rev.1995,95,2457−2483,N.Zhe et al.;J.Med.Chem.2005,48(5),1569−1609;Young et al.;J.Med.Chem.2004,47(6),1547−1552;C.Slee et al.;Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,9,3243−3253参照)の条件である。

0134

同様に、Y1もしくはY3がNHもしくはOであるか、またはCyc1−Y1もしくはCyc3−Y3(Y1およびY3は単結合である。)がN結合複素環である、式Iの化合物は、上記で定義された式IIaおよびIIbの化合物を、式III’
H−Y−Cyc (III’)
[式中、YおよびCycは式IIIに関して定義されたとおりである。]
の化合物と反応させることによって調製することができる。IIaまたはIIbとIII’との反応は、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシドアセトニトリル、N−メチルピロリドンジメチルホルムアミドジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素、またはこれらの混合物またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンとこれらとの混合物中で実施する。前記反応は、好ましくは適切な塩基、例えばアルカリ金属カーボネート、例えば炭酸リチウム炭酸ナトリウム炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムまたはアルカリ金属アルコキシドの存在下で実施する。

0135

QがOである式Iの化合物はまた、例えば式IIcまたはIId

0136

[式中、
X1、X2、R2、R3およびR4は、式I、I.A、I.B、I.CおよびI.Dに関して定義されたとおりであり;
R1b、R3bは、互いに独立して、式IIIに関して定義されたM基であり、および特にLi、MgHal’またはZnHal’またはB(ORB1)(ORB2)基である。]
の化合物を、式IIIbまたはIIIc、
Hal−Y−Cyc (IIIb)
H−Y−Cyc (IIIc)
[式中、YおよびCycは本明細書で定義されるとおりであり、およびここで式IIIb中のYは、特に単結合、CH2、1,2−エタンジイル、エテンジイルであり、およびここで式IIIc中のYは、特に単結合またはエチンジイルであり、およびここでHalは臭素またはヨウ素である。]
の化合物と反応させることによって調製することもできる。Hal’は、ハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素である。

0137

化合物IIcまたはIIdと化合物IIIbまたはIIIcとの反応は、化合物IIaまたはIIbと化合物IIIとの反応から類推して実施することができる。

0138

化合物II、IIa、IIb、IIc、IId、III、III’、IIIaおよびIIIbは、公知であるかまたは有機化学の標準的な方法によって調製することができる。

0139

Y1−Cyc1またはY3−Cyc3がN結合基である式Iの化合物は、ブッフバルト・ハートウィッグ反応によりパラジウム触媒の存在下で化合物IIaまたはIIbと対応するアミンとの間のカップリング反応によって得ることができる。適切なパラジウム触媒は、例えばトリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、[1,1−ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))または酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)である。反応は通常、トリ(置換)ホスフィン、例えばトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンもしくは2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(BINAP)、トリ(シクロ)アルキルホスフィン、例えばトリス−n−ブチルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィンもしくはトリス(シクロヘキシルホスフィン)、またはジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリ−イソ−プロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(X−Phos)の存在下で実施される。通常、反応は塩基、例えばアルカリアルコキシドアルカリ土類アルコキシドアルカリカーボネートまたはアルカリ土類カーボネート、例えばナトリウムtert−ブトキシドまたは炭酸セシウムの存在下で実施される。

0140

QがOであり、およびR4が水素ではない式Iの化合物(または同様に化合物IIaおよびIIb)は、R4=水素である式Iの化合物を、Lが適切な脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、メタンスルホネートトシレート等である式R4−Lの化合物と反応させるかまたは光延反応によって式R4−OHのアルコールと反応させることによって調製することができる。

0141

Halは、ハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である。反応は通常、塩基の存在下で実施する。適切な塩基は、アルカリ金属カーボネートおよびアルカリ金属水素カーボネートまたはアルカリ土類金属カーボネートおよびアルカリ土類金属水素カーボネート、例えば炭酸セシウムである。

0142

これとは別に、QがSである式Iの化合物は、QがOである式Iの化合物を、適切な硫化剤、例えばローソン試薬またはP2S5と連続して反応させることによって調製することができる。

0143

化合物IのN−オキシドは、式Iの化合物から従来の酸化方法に従って、例えば前記化合物を有機過酸、例えばメタクロロ過安息香酸もしくは3−クロロ過安息香酸[Journal of Medicinal Chemistry 38(11),1892−1903(1995)、WO03/64572];または無機酸化剤、例えば過酸化水素[Journal of Heterocyclic Chemistry 18(7),1305−1308(1981)参照]もしくはオキソン[Journal of the American Chemical Society 123(25),5962−5973(2001)参照]で処理することによって調製してもよい。酸化は、純粋なモノ−N−オキシドまたは種々のN−オキシドの混合物をもたらし得るが、これはクロマトグラフィなどの従来の方法によって分離することができる。

0144

式IIcおよびIIdの化合物は、式IIaおよびIIbの化合物から適切な金属−ハロゲン交換反応によって調製することができる。

0145

式III、III’、IIIaおよびIIIbの化合物は、当分野において周知であるかまたは有機合成化学の広く確立された反応から類推してもしくは有機化学の標準的な著作物、例えばHouben−Weyl,「Methoden der Organischen Chemie」,Thieme−Verlag,Stuttgart,Jerry March 「Advanced Organic Chemistry」,5th edition,Wiley & Sonsおよびこの中で引用されている文献、ならびにR.Larock,「Comprehensive Organic Transformations」,2nd edition,Weinheim,1999およびこの中で引用されている文献に記載されている方法から類推して調製することができる。

0146

反応は、非プロトン性有機溶媒を含む有機溶媒、例えば置換アミドラクタムおよび尿素;例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、環状エーテル;例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素;例えばジクロロメタン、およびこれらの混合物ならびにこれらとC1−C6−アルカノールおよび/または水の混合物中で通常実施される。

0147

上述した反応は、使用される化合物の反応性に依存して、通常−10℃から100℃の範囲の温度で実施される。

0148

反応混合物は従来の方法で、例えば水と混合し、相を分離して、および適切な場合には、粗生成物をクロマトグラフィによって精製することによって後処理される。一部の場合には中間体および最終生成物は無色または淡褐色の粘性油の形態になり、これを、減圧下および控え目な高温揮発性物質を除去するかまたは精製する。中間体および最終生成物が固体として得られる場合には、精製は再結晶化または消化によっても実施できる。

0149

本発明の特定の実施形態は、
3−ブロモ−5−メチル−7−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−クロロ−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−ブロモ−7−(ピリジン−4−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−ヒドロキシ−5−メチル−3−(ピリジン−4−イル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
から成る群より選択される化合物ならびにこれらのN−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩に関する。

0150

低濃度でPDE10Aを阻害する能力により、式Iの化合物、これらのN−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体およびこれらのプロドラッグならびにこれらの医薬として許容される塩は、ホスホジエステラーゼ10A型の阻害によって治療することができる障害または状態を治療するのに特に適する。本発明に関して「治療する」および「治療」という用語は、疾患または障害の原因の治癒的治療、疾患または障害に関連する症状の治療、即ち疾患もしくは障害を抑制するまたは疾患もしくは障害に関連する状態もしくは症状を改善すること、および予防的治療、即ち疾患または障害の危険度を低減するための治療の両方を包含することが理解されねばならない。

0151

治癒的治療、抑制または改善および予防を含む、PDE10Aの阻害によって治療することができる神経および精神障害または状態には、CNS障害、特に統合失調症、うつ病双極性障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病に関連する認知機能障害、ハンチントン病(ハンチントン舞踏病)、不安および物質関連障害、特に物質使用障害物質離脱に関連する物質耐性状態が含まれる。治癒的治療、抑制または改善および予防を含む、PDE10Aの阻害によって治療することができる障害または状態には、食事性肥満の治療も含まれる。

0152

従って、本発明は、ホスホジエステラーゼ10A型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療のための、式Iの化合物、これらのN−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体およびこれらのプロドラッグならびにこれらの医薬として許容される塩の使用に関し、即ち本発明は、このような疾患または障害の治癒的治療のため、このような疾患または障害を抑制する、このような疾患または障害に関連する症状を改善する、およびこのような疾患または障害に関する危険度を低減するためのこのような化合物の使用に関する。

0153

本発明はまた、ホスホジエステラーゼ10A型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療のための方法であって、式Iの化合物、これらのN−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を、この方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

0154

本発明は特に:
・哺乳動物において統合失調症を治療する、抑制する、改善するまたは統合失調症の危険度を低減するための方法;
・哺乳動物において統合失調症に関連する認知障害を治療する、抑制する、改善するまたは認知障害の危険度を低減するための方法;
・哺乳動物においてうつ病を治療する、抑制する、改善するまたはうつ病の危険度を低減するための方法;
・哺乳動物において双極性障害を治療する、抑制する、改善するまたは双極性障害の危険度を低減するための方法;
・哺乳動物において物質使用障害に関連する症状を治療するまたは改善するための方法;
・哺乳動物において食事性肥満に関連する症状を治療するまたは改善するための方法;
・哺乳動物においてアルツハイマー病に関連する認知障害を治療する、抑制する、改善するまたは認知障害の危険度を低減するための方法;
・アルツハイマー病における行動症状を治療する、抑制する、改善するまたは行動症状の危険度を低減するための方法;
・哺乳動物において不安を治療する、抑制する、改善するまたは不安の危険度を低減するための方法;
・哺乳動物においてハンチントン病を治療する、抑制する、改善するまたはハンチントン病の危険度を低減するための方法
であって、式Iの化合物、これらのN−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を、前記方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

0155

本発明の方法において治療される被験体は、PDE10Aの阻害が望ましい、一般に雄性または雌性の哺乳動物、好ましくはヒトである。「有効量」および「治療有効量」という用語は、研究者獣医医師または他の臨床家が得ようとする組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効量を用いて神経および精神障害に現在罹患している患者を治療することによってまたは神経および精神障害に罹患した患者を予防的に治療することによって、神経および精神障害に影響を及ぼし得ることが認識される。本明細書で使用される場合には、「治療」および「治療する」という用語は、本明細書で述べる障害の進行を鈍化させる、中断する、阻止する、抑制するまたは停止させることが存在し得る、すべての過程を指すが、特にこのような疾患または状態に対する素因がある患者において、すべての障害症状の完全な排除ならびに前述した状態の予防的治療を必ずしも指示しない。本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含有する生成物ならびに指定量の指定成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。医薬組成物に関するこのような用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分、ならびに任意の2以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集から、または1以上の成分の解離から、または1以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体を混合することによって作られる任意の組成物を包含する。「医薬として許容される」により、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合性でなければならず、および製剤の受容者に対して有害であってはならないことが意味される。

0156

化合物の「投与」および化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。

0157

本発明の好ましい実施形態は、統合失調症を治療するための方法であって、式Iの化合物、これらのN−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

0158

別の好ましい実施形態では、本発明は、統合失調症に関連する認知障害を治療するための方法であって、式Iの化合物、これらのN−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

0159

現在のところ、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disordersの第4版(DSM−IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)が、統合失調症および他の精神病性障害を含む診断ツールを提供する。これらには、精神病症状を決定的な特徴として有する障害が含まれる。精神病性という用語は、妄想、顕著な幻覚解体した会話、解体したまたは緊張病性の行動を指す。この障害には、妄想型、解体型、緊張型、未分化型および残遺統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害ならびに特定不能の精神病性障害が含まれる。当業者は、神経および精神障害、特に統合失調症に関する代替的な用語体系疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステム医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「統合失調症」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。

0160

別の好ましい実施形態では、本発明は、物質関連障害を治療するための方法であって、式Iの化合物、これらのN−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

0161

別の好ましい実施形態では、本発明は、不安を治療するための方法であって、式Iの化合物、これらのN−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disordersの第4版(DSM−IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)が、不安および関連する障害を含む診断ツールを提供する。これらには、広場恐怖症を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の既往歴がない広場恐怖症、特定の恐怖社会恐怖強迫性障害心的外傷後ストレス障害急性ストレス障害、全般性不安障害、身体疾患による不安障害、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害が含まれる。本明細書で使用される場合には、「不安」という用語は、DSM−IVに記載されている不安障害および関連する障害の治療を包含する。当業者は、神経および精神障害、特に不安に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「不安」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。

0162

別の好ましい実施形態では、本発明は、うつ病を治療するための方法であって、式Iの化合物、これらのN−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disordersの第4版(DSM−IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)が、うつ病および関連する障害を含む診断ツールを提供する。うつ病性障害には、例えば突発性または反復性大うつ病性障害、および気分変調性障害抑うつ神経症、および神経症性うつ病;食欲不振体重減少不眠および早朝覚醒を含むメランコリー型うつ病、ならびに精神運動遅滞食欲亢進睡眠過剰精神運動性激越または興奮性、不安および恐怖を含む非定型うつ病(または反応性うつ病);季節性感情障害;または双極性障害もしくは躁うつ病、例えば双極I型障害、双極II型障害および気分循環障害が含まれる。本明細書で使用される場合には、「うつ病」という用語は、DSM−IVに記載されているうつ病性障害および関連する障害の治療を包含する。

0163

別の好ましい実施形態では、本発明は、物質関連障害、特に物質依存物質乱用、物質耐性および物質離脱を治療するための方法であって、式Iの化合物、これらのN−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disordersの第4版(DSM−IV)(1994,American Psychiatric Association,Washington,D.C.)が、乱用薬物(アルコールを含む。)を摂取すること、薬剤の副作用および毒物暴露に関連する障害を含む診断ツールを提供する。物質には、アルコール、アンフェタミンおよび同様に作用する交感神経様作用薬、カフェイン、大麻コカイン幻覚誘発剤吸入剤ニコチンオピオイド、フェンシクリジン(PCP)もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン、ならびに鎮静剤催眠薬または抗不安薬が含まれる。また、多物質依存および他の未知の物質に関連する障害も含まれる。当業者は、神経および精神障害、特に物質関連障害に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「物質関連障害」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。

0164

PDE10Aの阻害を必要とする状態の治療、予防、抑制、改善または前記状態の危険度の低減において、適切な用量レベルは一般に、単回または反復投与で投与することができる、1日当たり患者の体重kgにつき約0.01から500mgである。好ましくは、用量レベルは約0.1から約250mg/kg/日、より好ましくは約0.5から約100mg/kg/日である。適切な用量レベルは、約0.01から250mg/kg/日、約0.05から100mg/kg/日、または約0.1から50mg/kg/日であり得る。この範囲内で、用量は0.05から0.5、0.5から5または5から50mg/kg/日であり得る。経口投与に関しては、組成物は、好ましくは1.0から1000mgの有効成分、特に治療される患者への用量の対症的調整のために1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0および1000.0mgの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、1日当たり1から4回、好ましくは1日1回または2回のレジメンで投与され得る。本発明の化合物が適応される神経および精神障害または他の疾患を治療する、予防する、抑制する、改善するまたは前記障害または疾患の危険度を低下させる場合には、本発明の化合物を動物の体重kg当たり約0.1mgから約100mgの1日用量で投与する、好ましくは1日1回投与もしくは1日2から6回の分割投与で、または持続放出形態で与えると、一般に満足し得る結果が得られる。大部分の大型哺乳動物に関して、総1日用量は約1.0mgから約1000mg、好ましくは約1mgから約50mgであり、70kgの成人の場合には、総1日用量は一般に約7mgから約350mgである。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整し得る。しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であり得、使用される特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的健康状態性別食事、投与の方法および投与時間、排泄率、薬剤の組合せ、特定の状態の重症度、および治療を受ける宿主を含む様々な因子に依存する。

0165

本発明の化合物は、非経口的(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射もしくは注入皮下注射またはインプラント)、経口的、吸入スプレー内、経膣、経直腸下または局所投与経路を含む、従来の投与経路によって投与し得る。

0166

本発明による化合物はさらに、他の薬剤と組み合わせた、前記疾患、障害および状態の予防、治療、抑制、改善または危険度の低下のための方法において有用である。

0167

本発明の化合物は、1以上の他の薬剤と組み合わせて、式Iの化合物または前記他の薬剤が有用性を有し得る疾患または状態の治療、予防、抑制、改善または危険度の低下において使用してよく、ここで前記薬剤の組合せは、いずれかの薬剤単独よりも安全またはより有効である。このような他の薬剤は、これらに関して一般的に用いられる経路および量で、式Iの化合物と同時にまたは連続的に投与し得る。式Iの化合物を1以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Iの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Iの化合物と1以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も包含し得る。1以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合には、本発明の化合物および他の有効成分を、各々を単独で使用する場合よりも低用量で使用し得ることも企図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて1以上の他の有効成分を含有するものを包含する。上記組合せは、他の1つの活性化合物だけでなく、2以上の他の活性化合物と本発明の化合物の組合せも包含する。

0168

同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、抑制、改善または危険度の低下において使用される他の薬剤と組み合わせて使用し得る。このような他の薬剤は、これらに関して一般的に用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続的に投与し得る。本発明の化合物を1以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて1以上の他の有効成分も含有するものを包含する。

0169

本発明の化合物と第二有効成分の重量比は多様であり得、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を別の作用物質と組み合わせる場合には、本発明の化合物と他の作用物質の重量比は、一般に約1000:1から約1:1000、好ましくは約200:1から約1:200の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組合せも、一般に上記の範囲内であるが、各々の場合には、各有効成分の有効用量が使用されるべきである。このような組合せでは、本発明の化合物と他の活性物質を別々にまたは同時に投与し得る。加えて、1つの要素の投与は、他の作用物質の投与の前、投与と同時または投与後であり得る。

0170

本発明はまた、本発明の少なくとも1つの化合物および、適切な場合には、1以上の適切な賦形剤を含有する医薬組成物(即ち薬剤)に関する。

0171

これらの賦形剤/薬剤担体は、剤形および所望の投与方法に従って選択される。

0172

本発明の化合物は、非経口的(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント)、経口的、舌下、気管内、鼻内、局所、皮内、経膣または経直腸投与のための医薬組成物を製造するのに使用することができ、上記障害または疾患の予防または治療のために、従来の医薬担体と混合して、単位剤形で動物またはヒトに投与することができる。

0173

医薬組成物において、本発明の少なくとも1つの化合物は、一般に非毒性でありおよび/または医薬として許容される従来の賦形剤を含有する適切な用量単位製剤中に、単独でまたはさらなる活性化合物と一緒に製剤化され得る。担体または賦形剤は、活性化合物のためのビヒクル、担体または媒質として役立つ固体、半固体または液体物質であり得る。適切な賦形剤は専門医モノグラフに列挙されている。加えて、製剤は、医薬として許容される担体または慣例的な補助物質、例えば流動促進剤湿潤剤乳化剤および懸濁化剤防腐剤抗酸化剤抗刺激剤キレート化剤被覆補助剤乳化安定剤薄膜形成剤ゲル形成剤臭気マスキング剤矯味剤樹脂親水コロイド溶媒可溶化剤中和剤分散促進剤色素第四級アンモニウム化合物;再脂肪化または過脂肪化剤;軟膏クリームまたはオイルのための原材料シリコーン誘導体展着補助剤;安定剤;滅菌剤坐剤基剤;錠剤補助剤、例えば結合剤充填剤、流動促進剤、崩壊剤または剤皮推進剤乾燥剤乳白剤増粘剤;ろう;可塑剤ならびに白色鉱油を含有し得る。これに関する製剤は、例えばFiedler,H.P.,Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy,cosmetics and related fields],4th edition,Aulendorf:ECV−Editio−Kantor−Verlag,1996に記載されているような専門的知識に基づく。

0174

適切な単位剤形には、経口投与用の剤形、例えば錠剤、ゼラチンカプセル散剤顆粒剤および経口摂取用の液剤または懸濁剤、舌下、口腔、気管内または鼻内投与用の剤形、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈投与の剤形ならびに経直腸投与の剤形が含まれる。

0175

本発明の化合物は、局所投与用のクリーム、軟膏またはローションにおいて使用することができる。

0176

固体組成物を錠剤の形態で調製する場合には、主成分を医薬担体、例えばゼラチンデンプンラクトースステアリン酸マグネシウム滑石二酸化ケイ素等と混合する。

0177

錠剤は、持続的活性または遅延活性を示すためおよびあらかじめ定められた量の活性基本成分を継続的に放出するために、スクロースセルロース誘導体もしくは別の適切な物質で被覆し得るかまたは他の方法で処理し得る。

0178

ゼラチンカプセルの形態の調製物は、有効成分を増量剤と混合し、生じた混合物を軟または硬ゼラチンカプセルに充填することによって得られる。

0179

シロップもしくはエリキシルの形態の調製物または滴剤の形態での投与用の調製物は、好ましくはカロリーゼロである甘味料、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン香味料および適切な着色剤と共に有効成分を含有し得る。

0180

水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤または懸濁化剤、例えばポリビニルピロリドン、および甘味料または呈味改善剤と混合された有効成分を含有し得る。

0181

経直腸投与は、直腸温度融解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールと共に調製された坐剤の使用によって達成される。非経口投与は、薬理学的に適切な分散剤および/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含有する水性懸濁液等張塩溶液または滅菌注射用溶液を使用することによって実施される。

0182

活性基本成分はまた、適切な場合には1以上の担体または添加剤と共に、マイクロカプセルまたはリポソームセントロソームとして製剤化され得る。

0183

一般式Iの化合物、これらのプロドラッグ、これらのN−オキシド、これらの互変異性体、これらの水和物またはこれらの医薬として適切な塩に加えて、本発明の組成物は、上記で示した障害または疾患の治療のために有益であり得るさらなる活性基本成分を含有し得る。

0184

本発明は、従ってさらに、複数の活性基本成分が一緒に存在し、このうちの少なくとも1つが本発明の化合物である医薬組成物に関する。

0185

医薬組成物を製造する場合には、本発明による化合物を、1以上の担体と混合してもよくまたは1以上の担体で希釈してもよい。

0186

本発明の化合物はまた、1個以上の原子がこれらの安定な非放射性同位体によって、例えば水素が重水素によって置き換えられている化合物も包含する。

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