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技術 ヤヌス関連キナーゼ(JAK)の阻害剤としてのピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体

出願人 ファイザー・インク
発明者 マシューフランクブラウンアシュレイエドワードフェンウィックマークエドワードフラナガンアンドレアゴンザレスティモシーアランジョンソンニールカイラマークジェイ.ミットン-フライジョセフウォルターストロウバッチルースイー.テンブリンクジョンデイヴィッドターズペックレイマンドジャルアンワラマイケルエル.ヴァズケズミヒールディ.パリーク
出願日 2014年2月11日 (7年4ヶ月経過) 出願番号 2015-558572
公開日 2016年3月24日 (5年2ヶ月経過) 公開番号 2016-509049
状態 特許登録済
技術分野 窒素含有縮合複素環(3) Nおよび(O又はS)縮合複素環 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード ユニバーサルタイプ 書面による明細 フィルター試料 多重ステップ 農業環境 慢性閉塞肺疾患 炭素原子含有量 リミチン
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年3月24日)のものです。
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課題・解決手段

ピロロ{2,3−d}ピリミジン誘導体、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物が本明細書において記述される。

概要

背景

タンパク質キナーゼは、チロシンおよびセリントレオニンキナーゼに大きく分類される、タンパク質中の特異的残基のリン酸化触媒する酵素ファミリーである。突然変異過剰発現、または不適切な調節、調節異常もしくは調節解除、および成長因子またはサイトカイン過剰産生または産生不足によって生じる不適切なキナーゼ活性は、がん心血管疾患アレルギー喘息および他の呼吸器疾患自己免疫疾患炎症性疾患骨疾患代謝障害、ならびにアルツハイマー病等の神経性および神経変性障害包含するがこれらに限定されない多くの疾患に関与するとされている。不適切なキナーゼ活性は、細胞成長細胞分化生存アポトーシス有糸分裂誘発細胞周期制御、ならびに前述のおよび関係する疾患に関与する細胞移動性に関して、様々な生物学的細胞応答トリガーする。

このように、タンパク質キナーゼは、治療的介入の標的としての重要なクラスの酵素として出現してきた。特に、細胞タンパク質チロシンキナーゼのJAKファミリー(JAK1、JAK2、JAK3およびTyk2)は、サイトカインシグナル伝達において中心的役割を果たしている(Kisselevaら、Gene、2002、285、1;Yamaokaら、Genome Biology 2004、5、253))。受容体に結合すると、サイトカインはJAKを活性化し、次いでこれがサイトカイン受容体をリン酸化し、それにより、シグナル伝達分子、とりわけ、最終的に遺伝子発現に至るシグナル伝達転写活性化因子(STAT:signal transducer and activator of transcription)ファミリーのメンバーのためのドッキング部位を作り出す。多数のサイトカインが、JAKファミリーを活性化することが公知である。これらのサイトカインは、IFNファミリー(IFN−アルファ、IFN−ベータ、IFN−オメガリミチン、IFN−ガンマIL−10、IL−19、IL−20、IL−22)、gp130ファミリー(IL−6、IL−11、OSM、LIF、CNTF、NNT−1/BSF−3、G−CSF、CT−1、レプチン、IL−12、IL−23)、ガンマCファミリー(IL−2、IL−7、TSLP、IL−9、IL−15、IL−21、IL−4、IL−13)、IL−3ファミリー(IL−3、IL−5、GM−CSF)、一本鎖ファミリー(EPO、GHPRLTPO)、受容体チロシンキナーゼ(EGF、PDGF、CSF−1、HGF)、およびGタンパク質共役受容体(AT1)を包含する。

概要

ピロロ{2,3−d}ピリミジン誘導体、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物が本明細書において記述される。

目的

本発明は、薬学的に活性なピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物および類似体を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

この技術が所属する分野

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請求項1

構造:を有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、水素またはC1〜C4アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロヒドロキシメトキシアミノ、CF3およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲンシアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシアミノカルボニルアリールヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロ環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロ環式、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシルカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノ−カルボニルアミノ、または(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルであり、R4は、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリールおよびアルキルアリールから選択され、Xは、−−NH−−および−CRaRb−−から選択され、ここで、(a)RaおよびRbは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロ環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または(b)RaおよびRbは、一緒になって、−−(CRcRd)j−−を含む鎖を形成し、ここで、RcおよびRdは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、ヒドロキシル、CONH2またはSO2CH3であり、Yは、−A−R5であり、Aは、結合、−−(CH2)k−−または−−(CD2)k−−であり、R5は、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または−−NRa’Rb’であるか、あるいは、酸素窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−ORe、−−NReRf、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH2およびSO2CH3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリールまたは(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRc’で置換されていてもよいか、または(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、kは、1、2、3または4であり、pは、0、1または2であり、nは、1または2である]。

請求項2

構造:を有する式IAの化合物である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、Yは、−A−R5であり、Aは、結合、−−(CH2)k−−または−−(CD2)k−−であり、R5は、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または−−NRa’Rb’であるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−ORe、−−NReRf、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH2およびSO2CH3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリールまたは(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRc’で置換されていてもよいか、または(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、kは、1、2、3または4であり、pは、0、1または2である]。

請求項3

Aが結合であり、R5が、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはアリールである、請求項2に記載の化合物。

請求項4

Aが結合または−−(CH2)k−−であり、R5がC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、前記C3〜C6シクロアルキルが、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルおよびCNからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルが、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH2およびSO2CH3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、kが、1、2または3である、請求項2に記載の化合物。

請求項5

Aが結合または−−(CH2)k−−であり、R5が、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造が、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−NRa’Rb’、−−ORe、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、kが、1、2または3である、請求項2に記載の化合物。

請求項6

構造:を有する式IBの化合物である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリールまたは(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRcで置換されていてもよい、(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または(c)Ra’およびRb’は、一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造を形成し、ここで、前記単環式または二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−NRa’Rb’、−−ORe、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、pは、0、1または2である]。

請求項7

構造:を有する式ICの化合物である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリールまたは(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRcで置換されていてもよい、(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または(c)Ra’およびRb’は、一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造を形成し、ここで、前記単環式または二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−NRa’Rb’、−−ORe、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、pは、0、1または2である]。

請求項8

構造:を有する式IDの化合物である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、Yは、−AR5であり、Aは、結合または−−(CH2)k−−であり、R5は、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリールであるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−NRa’Rb’、−−ORe、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH2およびSO2CH3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロ環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRc’で置換されていてもよいか、または(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、kは、1、2または3であり、pは、0、1または2である]。

請求項9

4−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチルピリジン−2−スルホンアミド;2,2,2−トリフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−エタンスルホンアミド;2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−プロパン−1−スルホンアミド;N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}プロパン−1−スルホンアミド;1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド;N−{cis−3−[(ブチルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−アゼチジン−3−スルホンアミド;3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−アゼチジン−1−スルホンアミド;(1R,5S)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−スルホンアミド;(3R)−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−ピロリジン−1−スルホンアミド;(3S)−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−ピロリジン−1−スルホンアミド;N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1−(オキセタン−3−イル)メタン−スルホンアミド;1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタン−スルホンアミド;trans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;cis−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}シクロブタン−スルホンアミド;N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;(1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;(1R,5R)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;(3R)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル;1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]−4−(トリフルオロメチルピペリジン−4−オール;N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;(3S)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル;N−(cis−3−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;N−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;N−メチル−N−[cis−3−({[1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタン−スルホンアミド;1−[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド;cis−3−(シアノメチル)−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−シクロブタンスルホンアミド;trans−3−(シアノメチル)−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;N−(2−シアノエチル)−N−メチル−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}硫酸ジアミド;N−{(1S,3R)−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}プロパン−1−スルホンアミド;3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼン−スルホンアミド;N−(シクロプロピルメチル)−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}硫酸ジアミド;N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−スルホンアミド;2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−スルホンアミド;N−シクロプロピル−1−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタン−スルホンアミド;2−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピリジン−4−カルボニトリル;(1S,3S)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]シクロペンタンカルボニトリル;(1R,3R)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロペンタンカルボニトリル;1−シクロプロピル−N−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;3−シアノ−N−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピロリジン−1−スルホンアミド;N−メチル−N−{trans−3−[(プロピルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;および2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

請求項10

2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

請求項11

N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−プロパン−1−スルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

請求項12

trans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

請求項13

1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

請求項14

N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1−(オキセタン−3−イル)メタンスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

請求項15

(3R)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリルである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

請求項16

3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

請求項17

(1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

請求項18

請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬または動物用組成物

請求項19

技術分野

0001

本発明は、薬学的に活性ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物および類似体を提供する。そのような化合物は、ヤヌスキナーゼ(JAK:Janus Kinase)を阻害するために有用である。本発明はまた、そのような化合物を作製するための方法を含む組成物、ならびにJAKによって媒介される状態を治療および予防するための方法も対象とする。

背景技術

0002

タンパク質キナーゼは、チロシンおよびセリントレオニンキナーゼに大きく分類される、タンパク質中の特異的残基のリン酸化触媒する酵素ファミリーである。突然変異過剰発現、または不適切な調節、調節異常もしくは調節解除、および成長因子またはサイトカイン過剰産生または産生不足によって生じる不適切なキナーゼ活性は、がん心血管疾患アレルギー喘息および他の呼吸器疾患自己免疫疾患炎症性疾患骨疾患代謝障害、ならびにアルツハイマー病等の神経性および神経変性障害包含するがこれらに限定されない多くの疾患に関与するとされている。不適切なキナーゼ活性は、細胞成長細胞分化生存アポトーシス有糸分裂誘発細胞周期制御、ならびに前述のおよび関係する疾患に関与する細胞移動性に関して、様々な生物学的細胞応答トリガーする。

0003

このように、タンパク質キナーゼは、治療的介入の標的としての重要なクラスの酵素として出現してきた。特に、細胞タンパク質チロシンキナーゼのJAKファミリー(JAK1、JAK2、JAK3およびTyk2)は、サイトカインシグナル伝達において中心的役割を果たしている(Kisselevaら、Gene、2002、285、1;Yamaokaら、Genome Biology 2004、5、253))。受容体に結合すると、サイトカインはJAKを活性化し、次いでこれがサイトカイン受容体をリン酸化し、それにより、シグナル伝達分子、とりわけ、最終的に遺伝子発現に至るシグナル伝達転写活性化因子(STAT:signal transducer and activator of transcription)ファミリーのメンバーのためのドッキング部位を作り出す。多数のサイトカインが、JAKファミリーを活性化することが公知である。これらのサイトカインは、IFNファミリー(IFN−アルファ、IFN−ベータ、IFN−オメガリミチン、IFN−ガンマIL−10、IL−19、IL−20、IL−22)、gp130ファミリー(IL−6、IL−11、OSM、LIF、CNTF、NNT−1/BSF−3、G−CSF、CT−1、レプチン、IL−12、IL−23)、ガンマCファミリー(IL−2、IL−7、TSLP、IL−9、IL−15、IL−21、IL−4、IL−13)、IL−3ファミリー(IL−3、IL−5、GM−CSF)、一本鎖ファミリー(EPO、GHPRLTPO)、受容体チロシンキナーゼ(EGF、PDGF、CSF−1、HGF)、およびGタンパク質共役受容体(AT1)を包含する。

発明が解決しようとする課題

0004

特異的JAK酵素、およびJAK1を特にJAK2に対して有効にかつ選択的に阻害する新たな化合物が依然として必要である。JAK1は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2から構成されるタンパク質キナーゼのヤヌスファミリーのメンバーである。JAK1は、すべての組織において種々のレベル発現される。多くのサイトカイン受容体は、下記の組合せの中のJAKキナーゼの対を介してシグナル伝達する:JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/TYK2またはJAK2/JAK2。JAK1は、このような関係において最も広く対を成すJAKキナーゼであり、γ−共通(IL−2Rγ)サイトカイン受容体、IL−6受容体ファミリー、I、IIおよびIII型受容体ファミリーならびにIL−10受容体ファミリーによるシグナル伝達に必要とされる。動物研究は、JAK1が、免疫系の発達、機能および恒常性のために必要とされることを示した。JAK1キナーゼ活性の阻害を介する免疫活性モジュレーションは、JAK2依存性エリスロポエチン(EPO)およびトロンボポエチン(TPO)シグナル伝達を回避しながら(Neubauer H.ら、Cell、93(3)、397〜409(1998);Parganas E.ら、Cell、93(3)、385〜95(1998))、種々の免疫障害の治療において有用であることを証明できる(Murray,P.J.J.Immunol.、178、2623〜2629(2007);Kisseleva,T.ら、Gene、285、1〜24(2002);O’Shea,J.J.ら、Cell、109(付録)S121〜S131(2002))。

課題を解決するための手段

0005

本発明は、構造:

0006

を有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、水素またはC1〜C4アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロヒドロキシメトキシアミノ、CF3およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲンシアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシアミノカルボニルアリールヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロ環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロ環式、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシルカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノ−カルボニルアミノ、または(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルであり、R4は、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリールおよびアルキルアリールから選択され、Xは、−−NH−−および−CRaRb−−から選択され、ここで、(a)RaおよびRbは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロ環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または(b)RaおよびRbは、一緒になって、−−(CRcRd)j−−を含む鎖を形成し、ここで、RcおよびRdは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、ヒドロキシル、CONH2またはSO2CH3であり、Yは、−A−R5であり、Aは、結合、−−(CH2)k−−または−−(CD2)k−−であり、R5は、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または−−NRa’Rb’であるか、あるいは、酸素窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−ORe、−−NReRf、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH2およびSO2CH3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリールまたは(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRc’で置換されていてもよいか、または(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、kは、1、2、3または4であり、pは、0、1または2であり、nは、1または2である]を提供する。

0007

他の態様において、本発明はまた、
薬学的に許容できる担体と式Iの化合物とを含む、医薬組成物
筋炎血管炎天疱瘡クローン病ループス腎炎乾癬多発性硬化症大うつ病性障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群移植拒絶反応、がん、炎症性腸疾患敗血性ショック心肺機能不全急性呼吸器疾患または悪液質を包含する状態または障害を、必要としている対象に、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによって治療するための方法、
アトピー性皮膚炎湿疹、乾癬、強皮症、ループス、掻痒、他の掻痒性状態、哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎を包含するアレルギー反応刺咬性過敏症を包含するウマアレルギー性疾患癬、ウマにおける皮膚掻痒、ウマ肺胞性肺気腫炎症性気道疾患再発性気道閉塞気道過敏性、および慢性閉塞肺疾患を包含する状態または障害を、必要としている哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによって治療するための方法、ならびに
本発明の化合物の調製のための方法も提供する。本発明は、ほんの一例として挙げられる下記の記述からさらに理解されるであろう。本発明は、あるクラスのピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体を対象とする。特に、本発明は、JAK、特にJAK1の阻害剤として有用なピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を対象とする。本発明はそのように限定されないが、本発明の種々の態様の理解は、下記の考察および例を通して得られる。

0008

用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい式CnH2n+1の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例は、メチルエチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミルおよびヘキシルを包含する。別段の指定がない限り、アルキル基は、1から6個までの炭素原子を含む。アルキルおよび種々の他の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分における炭素原子の上下の数字を指定する接頭辞によって指示されており、すなわち、接頭辞Ci〜Cjは、包含的な整数「i」から整数「j」個の炭素原子の部分を指示している。故に、例えば、C1〜C6アルキルは、包含的な1から6個の炭素原子のアルキルを指す。

0009

用語「ヒドロキシ」は、本明細書において使用される場合、OHラジカルを意味する。用語「ヘテロ環式」は、環窒素原子ヘテロ環が炭素原子と結合している場合)または環炭素原子(すべての場合において)を介して結合していてよい、飽和または部分飽和(すなわち、非芳香族)ヘテロ環を指す。同じく、置換されている場合、置換基は、環窒素原子(置換基が炭素原子を介して接合しているならば)または環炭素原子(すべての場合において)上に位置していてよい。具体例は、オキシラニルアジリジニルオキセタニルアゼチジニルテトラヒドロフラニルピロリジニルテトラヒドロピラニルピペリジニル、1,4−ジオキサニルモルホリニルピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルを包含する。

0010

用語「アリール」は、環炭素原子を介して結合していてよい芳香族単環式または二環式炭化水素を指す。同じく、置換されている場合、置換基は、環炭素原子上に位置していてよい。具体例は、フェニルトルイルキシリルトリメチルフェニルおよびナフチルを包含する。アリール置換基の例は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ニトリル、アルコキシ、トリフルオロメチルカルボキサミド、SO2Me、ベンジル、および置換ベンジルを包含する。

0011

用語「ヘテロアリール」は、環炭素原子(すべての場合において)または適切な価数を持つ環窒素原子(ヘテロ環が炭素原子と結合している場合)を介して結合していてよい芳香族ヘテロ環を指す。同じく、置換されている場合、置換基は、環炭素原子(すべての場合において)または適切な価数を持つ環窒素原子(置換基が炭素原子を介して接合しているならば)上に位置していてよい。具体例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルイミダゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリルトリアゾリルオキサジアゾリルチアジアゾリル、テトラゾリルピリジルピリダジニルピリミジニルおよびピラジニルを包含する。用語「シクロアルキル」は、式CnH2n−1の単環式飽和炭化水素基を意味する。例は、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。別段の指定がない限り、シクロアルキル基は、3から8個までの炭素原子を含む。

0012

用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ化物(F)、塩化物(Cl)、臭化物(Br)またはヨウ化物(I)を指す。

0013

用語「哺乳動物」は、ヒト、家畜またはコンパニオンアニマルを指す。

0014

用語「コンパニオンアニマル」は、ペットまたは家庭動物として飼われている動物を指す。コンパニオンアニマルの例は、イヌネコ、およびハムスターモルモットスナネズミ等を包含するげっ歯類ウサギフェレットならびに鳥類を包含する。

0015

用語「家畜」は、食品もしくは繊維等の製品を作製するために、またはその作業のために農業環境において養育または飼育されている動物を指す。いくつかの実施形態において、家畜は、哺乳動物、例えばヒトによる消費に好適である。家畜動物の例は、ウシヤギ、ウマ、ブタ子ヒツジを包含するヒツジ、およびウサギ、ならびにニワトリ、アヒルおよびシチメンチョウ等の鳥類を包含する。

0016

用語「治療すること」または「治療」は、疾患、障害もしくは状態に関連する症状の軽減、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止を意味する。患者の疾患および状態に応じて、用語「治療」は、本明細書において使用される場合、治癒的緩和的および予防的治療の1つまたは複数を包含し得る。治療は、本発明の医薬製剤を、他の療法と組み合わせて投与することも包含し得る。

0017

用語「治療的に有効な」は、代替療法と典型的に関連する有害な副作用を回避しながら、障害を予防する、またはその重症度を改善する、作用物質能力を指示している。語句「治療的に有効な」は、語句「治療、予防または回復に有効な」と同等であると理解すべきであり、いずれも、代替療法と典型的に関連する有害な副作用を回避しながら、がん、心血管疾患、または疼痛および炎症の重症度、ならびに発生頻度における、各作用物質単独での治療を上回る改善という目標を達成するであろう併用療法において使用するための、各作用物質の量を認定するように意図されている。

0018

「薬学的に許容できる」は、哺乳動物、コンパニオンアニマルまたは家畜動物における使用に好適であることを意味する。

0019

置換基がある群から「独立に選択される」として記述されていれば、各置換基は他と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であっても異なっていてもよい。

0020

本発明は、JAK1の調節異常に関連する疾患および状態の治療に有用な選択的JAK1モジュレーターである新規化合物に関する。本発明はさらに、そのようなJAK1モジュレーターを含む医薬組成物、ならびにそのような疾患および状態を治療および/または予防する方法を提供する。したがって、本発明は、構造:

0021

を有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、水素またはC1〜C4アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、CF3およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロ環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロ環式、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシル)カルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノ−カルボニルアミノ、または(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルであり、R4は、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリールおよびアルキルアリールから選択され、Xは、−−NH−−および−−CRaRb−−から選択され、ここで、(a)RaおよびRbは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロ環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または(b)RaおよびRbは、一緒になって、−−(CRcRd)j−−を含む鎖を形成し、ここで、RcおよびRdは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、ヒドロキシル、CONH2またはSO2CH3であり、Yは、−A−R5であり、Aは、結合、−−(CH2)k−−または−−(CD2)k−−であり、R5は、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または−−NRa’Rb’であるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−ORe、−−NReRf、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH2およびSO2CH3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリールまたは(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRc’で置換されていてもよいか、または(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、kは、1、2、3または4であり、pは、0、1または2であり、nは、1または2である]を提供する。一実施形態において、本発明は、構造:

0022

を有する式IAの化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、Yは、−A−R5であり、Aは、結合、−−(CH2)k−−または−−(CD2)k−−であり、R5は、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または−−NRa’Rb’であるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−ORe、−−NReRf、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH2およびSO2CH3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリールまたは(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRc’で置換されていてもよいか、または(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、kは、1、2、3または4であり、pは、0、1または2である]を提供する。

0023

一実施形態において、本発明は、Aが結合であり、R5が、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはアリールである、式IAの化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Aが結合または−−(CH2)k−−であり、R5がC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、前記C3〜C6シクロアルキルが、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルおよびCNからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルが、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH2およびSO2CH3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、kが、1、2または3である、式IAの化合物を提供する。また別の実施形態において、本発明は、Aが結合または−−(CH2)k−−であり、R5が、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造が、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−NRa’Rb’、−−ORe、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、kが、1、2または3である、式IAの化合物を提供する。

0024

別の実施形態において、本発明は、構造:

0025

を有する式IBの化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリールまたは(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRcで置換されていてもよい、または(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または(c)Ra’およびRb’は、一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造を形成し、ここで、前記単環式または二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−NRa’Rb’、−−ORe、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、pは、0、1または2である]を提供する。

0026

別の実施形態において、本発明は、構造:

0027

を有する式ICの化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリールまたは(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRcで置換されていてもよい、または(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または(c)Ra’およびRb’は、一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造を形成し、ここで、前記単環式または二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−NRa’Rb’、−−ORe、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、pは、0、1または2である]を提供する。

0028

別の実施形態において、本発明は、構造:

0029

を有する式IDの化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、
Yは、−AR5であり、Aは、結合または−−(CH2)k−−であり、R5は、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリールであるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−NRa’Rb’、−−ORe、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH2およびSO2CH3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロ環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRc’で置換されていてもよいか、または(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、kは、1、2または3であり、pは、0、1または2である]を提供する。一実施形態において、本発明は、R5がC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルである、式IDの化合物を提供する。

0030

別の実施形態において、本発明は、Aが結合または−−(CH2)k−−であり、R5が、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造が、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−NRa’Rb’、−−ORe、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、ここで、ReおよびRfが、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルが、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、kが、1、2または3であり、pが、0、1または2である、式IDの式の化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、R5が、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1または2個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和環構造である、式Iの化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、R5が、1または2つのメチルによって置換されていてもよい、フリルチオフリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、アゼチジニル、ピペリジニルまたはチアゾリルである、式Iの化合物を提供する。

0031

別の実施形態において、本発明は、
4−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピリジン−2−スルホンアミド
2,2,2−トリフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−エタンスルホンアミド
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−プロパン−1−スルホンアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}プロパン−1−スルホンアミド;
1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド
N−{cis−3−[(ブチルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−アゼチジン−3−スルホンアミド;
3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−アゼチジン−1−スルホンアミド;
(1R,5S)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−スルホンアミド;
(3R)−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−ピロリジン−1−スルホンアミド;
(3S)−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−ピロリジン−1−スルホンアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1−(オキセタン−3−イル)メタン−スルホンアミド;
1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタン−スルホンアミド;
trans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;
cis−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}シクロブタン−スルホンアミド;
N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
(1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;
(1R,5R)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;
(3R)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル
1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール
N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
(3S)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
N−(cis−3−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−シクロブタン−スルホンアミド;
1−[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド;
cis−3−(シアノメチル)−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−シクロブタンスルホンアミド;
trans−3−(シアノメチル)−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;
N−(2−シアノエチル)−N−メチル−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}硫酸ジアミド
N−{(1S,3R)−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}プロパン−1−スルホンアミド;
3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}ベンゼン−スルホンアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}硫酸ジアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−スルホンアミド;
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−スルホンアミド;
2−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]ピリジン−4−カルボニトリル;
(1S,3S)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]シクロペンタンカルボニトリル
(1R,3R)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メチル)スルホニル]シクロペンタンカルボニトリル;
1−シクロプロピル−N−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド;
3−シアノ−N−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−ピロリジン−1−スルホンアミド;
N−メチル−N−{trans−3−[(プロピルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;および
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。

0032

別の実施形態において、本発明は、
1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロ−ブチル}メタンスルホンアミド;
trans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}シクロ−ブタンスルホンアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}プロパン−1−スルホンアミド;
3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−シクロブタン−スルホンアミド;および
N−{(1S,3R)−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}プロパン−1−スルホンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。

0033

他の実施形態において、本発明は、
(3R)−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピロリジン−1−スルホンアミド;
(1R,5S)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−スルホンアミド;
(1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;
N−(2−シアノエチル)−N−メチル−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}硫酸ジアミド;および
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−スルホンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。

0034

別の実施形態において、本発明は、
(3R)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール;
N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
(3S)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。

0035

また別の実施形態において、本発明は、
(1R,3R)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]シクロ−ペンタンカルボニトリル;
(1S,3S)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メチル)スルホニル]シクロ−ペンタンカルボニトリル;
2−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]ピリジン−4−カルボニトリル;
N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;および
N−{cis−3−[(ブチルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。

0036

特に好ましい実施形態は、2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド、N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−プロパン−1−スルホンアミド;N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1−オキセタン−3−イルメタンスルホンアミド;1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド;3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;trans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−シクロブタンスルホンアミド;(1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビ−シクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;および、(3S)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル;または薬学的に許容できるその塩を包含する。

0037

本発明は、式I、IA、IB、ICもしくはIDの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬または動物用組成物も提供する。

0038

本発明は、対象における、JAKの、特にJAK1の調節異常に関係する障害または状態を治療する方法であって、該対象に、治療有効量の、式I、IA、IB、ICもしくはIDの構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法も提供する。ある特定の実施形態において、該方法によって治療される障害または状態は、関節リウマチ、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ループス、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病性障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、臓器移植拒絶反応異種移植I型糖尿病および糖尿病による合併症、がん、白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病成人T細胞白血病活性化B細胞様、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症性腸疾患、敗血性ショック、心肺機能不全、慢性閉塞性障害、急性呼吸器疾患および悪液質の中から選択され、対象に、有効量の、式I、IA、IB、ICまたはIDの化合物を含む組成物を投与するステップを含む。ある特定の実施形態において、該方法に従って使用される治療有効量は、0.01mg/体重1kg/日から100mg/体重1kg/日までである。ある特定の他の実施形態において、該方法に従って使用される治療有効量は、0.1mg/体重1kg/日から10mg/体重1kg/日までである。該方法の実践において、式Iの化合物は、好ましくは、N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−プロパン−1−スルホンアミド、N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1−オキセタン−3−イルメタンスルホンアミド;1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド;3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;trans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−シクロブタンスルホンアミド;(1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビ−シクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;および、(3S)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリルから選択される、または薬学的に許容できるその塩である。

0039

本発明は、アトピー性皮膚炎、湿疹、強皮症、掻痒、他の掻痒性状態、哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎を包含するアレルギー反応、刺咬性過敏症を包含するウマのアレルギー性疾患、夏癬、ウマにおける皮膚掻痒、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、および気道過敏性から選択される障害または状態を、必要としている哺乳動物に、治療有効量の、式I、IA、IB、ICもしくはIDの化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することによって、治療または予防するための方法をさらに提供する。

0040

ある特定の実施形態において、該方法に従って使用される治療有効量は、0.01mg/体重1kg/日から100mg/体重1kg/日までである。ある特定の他の実施形態において、該方法に従って使用される治療有効量は、0.1mg/体重1kg/日から10mg/体重1kg/日までである。該方法に従って、本発明の化合物で治療される哺乳動物は、コンパニオンアニマル、イヌおよび家畜から選択される。ある特定の実施形態において、式I、IA、IB、ICもしくはIDの化合物、または薬学的に許容できるその塩は、該方法に従って、経口的に、非経口的にまたは局所的に投与され得る。該方法の実践において、式Iの化合物は、好ましくは、N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−プロパン−1−スルホンアミド;N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1−オキセタン−3−イルメタンスルホンアミド;1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;trans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−シクロブタンスルホンアミド;(1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビ−シクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;および、(3S)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリルから選択される、または薬学的に許容できるその塩である。

0041

同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を、「異性体」と称する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体を、「立体異性体」と称する。式I、IA、IB、ICまたはIDの化合物はシスおよびトランスアキラルジアステレオマーとして存在し得ることが、当業者には理解されるであろう。

0042

記述されている化合物の範囲内に包含されるのは、単独で本明細書において記述されている化合物のすべての異性体(例えば、シス−、トランス−、またはジアステレオマー)およびあらゆる混合物である。鏡像異性体、ジアステレオマー、シス、トランス、シンアンチ溶媒和物水和物を包含する)、互変異性体、およびそれらの混合物を包含するこれらの形態のすべてが、記述されている化合物に包含される。立体異性的混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、好適な分離方法を利用する公知の様式で、それらの対応する異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化クロマトグラフィー溶媒分布、および同様の手順を利用して、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。この分離は、出発化合物の1つのレベルで、または式I、IA、IB、ICもしくはIDの化合物自体においてのいずれかで起こり得る。鏡像異性体は、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えば鏡像異性体的に純粋なキラル酸との塩形成によって、またはクロマトグラフィーを利用して、例えばHPLCによって、キラルリガンドを持つクロマトグラフ基質を使用して、分離され得る。

0043

哺乳動物における障害を治療するための治療的使用において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、経口的に、非経口的に、局所的に、経直腸的に、経粘膜的にまたは腸内に投与され得る。非経口投与は、全身的効果を生み出すための間接的な注射、または患部への直接的な注射を包含する。局所投与は、皮膚、または局部適用によって容易にアクセス可能器官、例えば目もしくはの治療を包含する。局所投与は、全身的効果を生み出すための経皮送達も包含する。経直腸投与は、坐剤の形態を包含する。好ましい投与ルートは、経口および非経口である。

0044

式I、IA、IB、ICまたはIDの化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基塩を包含する。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩アジピン酸塩アスパラギン酸塩安息香酸塩ベシル酸塩重炭酸塩炭酸塩重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩カンシル酸塩クエン酸塩シクラミン酸塩、エジシ酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩フマル酸塩グルセプト酸塩、グルコン酸塩グロクロン酸塩ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩乳酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マロン酸塩メシル酸塩メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩オロチン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パモ酸塩リン酸塩リン酸水素リン酸二水素ピログルタミン酸塩サッカリン酸塩ステアリン酸塩コハク酸塩タンニン酸塩酒石酸塩トシル酸塩トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩(xinofoate)を包含する。

0045

好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩アルギニン塩ベンザチン塩、カルシウム塩コリン塩ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩グリシン塩リジン塩マグネシウム塩メグルミン塩オラミン塩、カリウム塩ナトリウム塩トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。

0046

酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成してもよい。好適な塩についての総説は、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use、StahlおよびWermuth著(Wiley−VCH、2002)を参照されたい。

0047

式I、IA、IB、ICまたはIDの化合物の薬学的に許容できる塩は、3つの方法の1つまたは複数によってそれぞれ調製され得る:(i)式I、IA、IB、ICまたはIDの化合物を、所望の酸または塩基と反応させることによって、(ii)式I、IA、IB、ICもしくはIDの化合物の好適な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または所望の酸もしくは塩基を使用して、好適な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタム開環することによって、または(iii)式I、IA、IB、ICまたはIDの化合物の1つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを利用して、別の塩に変換することによって。3つの反応はすべて、典型的には溶液中で行われる。得られた塩を析出させ、濾過によって収集するか、または溶媒の蒸発によって回収してよい。得られた塩中におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。

0048

本発明の医薬組成物は、当技術分野において周知の方法によって、例えば、従来の混合、溶解、造粒糖衣錠作製、粉末化乳化カプセル化封入凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥を利用して、製造され得る。

0049

本発明に従う使用のための医薬組成物は、従来の様式で、活性化合物から薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする添加剤および助剤を含む、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体を使用して製剤化され得る。適正な製剤は、選択される投与ルートに依存する。薬学的に許容できる添加剤および担体は、概して当業者に公知であり、故に、本発明に包含される。そのような添加剤および担体は、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」Mack Pub.Co.、New Jersey(1991)において記述されている。本発明の製剤は、短時間作用型高速放出型、長時間作用型、および持続放出型となるように設計され得る。故に、医薬製剤を、制御放出のために、または緩徐放出のために製剤化してもよい。

0050

本発明において使用するのに好適な医薬組成物は、活性成分が、意図されている目的を達成する、すなわち、障害または疾患を制御または治療するために十分な量で含有されている組成物を包含する。より具体的には、治療有効量は、疾患の症状/兆候を予防する、軽減もしくは回復させる、または治療されている対象の生存を持続させるために有効な化合物の量を意味する。

0051

医薬組成物およびその単位剤形中における、本発明の化合物である活性構成成分の分量は、投与様式、特定の化合物の効力、および所望の濃度に応じて、広く変動または調整され得る。治療有効量の決定は、十分に当業者の能力内である。概して、活性構成成分の分量は、組成物の重量の0.01%から99%の間の範囲となる。

0052

概して、活性構成成分の投薬量の治療有効量は、約0.01から約100mg/体重1kg/日、好ましくは約0.1から約10mg/体重1kg/日、より好ましくは約0.3から3mg/体重1kg/日、さらに一層好ましくは約0.3から1.5mg/体重1kg/日の範囲となる。投薬量は、各対象の要件および治療されている障害または疾患の重症度に応じて変動し得ることを理解されたい。

0053

所望の用量は、好都合には、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば1日当たり2、3、4回もしくはそれ以上のサブ用量として提示され得る。サブ用量自体は、注入器から、または目への複数滴の適用によって、多重吸入等、若干数の大まかに間隔を空けた不連続投与にさらに分割され得る。

0054

また、所望の血漿中濃度を迅速に達成するために、投与される初回投薬量は、上限レベルを超えて増大させてよいことを理解されたい。その一方で、初回投薬量は最適より少なくてよく、1日投薬量は、特定の状況に応じて、治療の経過中に漸進的に増大させてよい。所望ならば、日用量を、投与のための複数回用量、例えば1日当たり2から4回に分割してもよい。

0055

本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ阻害剤(JAK−i)として有用なピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を対象とする。該化合物は、関節リウマチ、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ループス、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病性障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、臓器移植拒絶反応、異種移植、I型糖尿病および糖尿病による合併症、がん、白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、成人T細胞白血病活性化B細胞様、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症性腸疾患、敗血性ショック、心肺機能不全、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、ならびに免疫抑制/免疫修飾が望ましいであろう他の適応症から選択される障害または状態を治療または予防することと関連する治療剤として有用であり、対象に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。

0056

ヒトおよび動物の両方において、アトピー性皮膚炎等のJAKに関係する障害を制御するための、安全かつ効果的な作用物質が実質的に必要である。動物におけるアトピー性皮膚炎を治療するための市場は、現在、コルチコステロイドによって独占されており、これは、動物において、具体的にはイヌ等のコンパニオンアニマルにおいて、苦痛を伴う望ましくない副作用を引き起こす。抗ヒスタミン薬も使用されているが、有効性に乏しい。シクロスポリンのイヌ用製剤(ATOICA商標))は、現在アトピー性皮膚炎用に市販されているが、高価であり、効能の発現が遅い。加えて、ATOPICA(商標)には、GI忍容性の問題がある。本発明の化合物は、JAK1に対して選択的な効能を持つJAK阻害剤である。これらの化合物は、ステロイド用法の代替案を提供すること、ならびにアトピー性皮膚炎が存続するか、またはノミアレルギー性皮膚炎におけるノミ等、アレルゲンもしくは原因物質の除去後にゆっくり退縮するかのいずれかであろう、慢性掻痒および炎症の消散を提供することが期待されている。

0057

本発明の化合物は、薬学的に許容できる形態で、単独で、または哺乳類の免疫系をモジュレートする1つもしくは複数の追加の作用物質とまたは抗炎症剤と組み合わせて、投与され得る。これらの作用物質は、シクロスポリンA(例えば、Sandimmune(商標)またはNeoral(商標)、ラパマイシン、FK−506(タクロリムス)、レフルノミドデオキシスペルグアリン、ミコフェノレート(例えば、Cellcept(商標)、アザチオプリン(例えば、Imuran(商標))、ダクリズマブ(例えば、Zenapax(商標))、OKT3(例えば、Orthocolone(商標))、アトガムアスピリンアセトアミノフェンイブプロフェンナプロキセンピロキシカム、および抗炎症ステロイド薬(例えば、プレドニゾロンまたはデキサメタゾン)を包含し得るがこれらに限定されない。これらの作用物質は、同じまたは別個剤形の一部として、同じまたは異なる投与ルートを介して、当業者に公知の標準的な医薬実務に従い、同じまたは異なる投与スケジュールで、投与され得る。

0058

したがって、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物等の対象における、JAKに関連する疾患、状態または障害を治療または予防する方法であって、有効量の、本明細書において記述されている1つまたは複数の化合物を該対象に投与するステップを含む方法を提供する。治療され得る好適な対象は、家庭内または野生動物、イヌ、ネコ、ウマ等のコンパニオンアニマル;雌ウシおよび他の反すう動物、ブタ、家禽、ウサギ等を包含する家畜;霊長類、例えば、アカゲザルおよびカニクイ(cynomolgus)(カニクイ(crab−eating)またはオナガとしても公知である)ザルマーモセットタマリンチンパンジーマカク等のサル;ならびに、ラットマウス、スナネズミ、モルモット等のげっ歯類を包含する。一実施形態において、化合物は、薬学的に許容できる形態で、場合により薬学的に許容できる担体中で投与される。

0059

JAK経路の選択的標的化、またはJAKキナーゼ、特にJAK1のモジュレーションが治療的に有用であることを企図されている状態は、関節炎、喘息、自己免疫疾患、がんまたは腫瘍、糖尿病、ある特定の眼疾患、障害または状態、炎症、腸炎、アレルギーまたは状態、神経変性疾患、乾癬、および移植拒絶反応を包含する。JAK1の選択的阻害が有益であり得る状態については、以下でさらに詳細に論じる。

0060

したがって、式I、IA、IB、ICもしくはIDの化合物またはその薬学的に許容できる塩、およびその医薬組成物を使用して、下記のもの等の様々な状態または疾患を治療することができる:
関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎を包含する関節炎;
単一臓器または単一細胞自己免疫障害として指定されるものを包含する自己免疫疾患または障害、例えば、橋本甲状腺炎自己免疫性溶血性貧血悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性血小板減少症交感性眼炎重症筋無力症グレーブス病原発性胆汁性肝硬変、慢性劇症肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症全身性自己免疫障害を伴うとして指定されるもの、例えば、全身性エリテマトーデス(erythematosis)、関節リウマチ、シェーグレン症候群ライター症候群多発性筋炎皮膚筋炎全身性硬化症結節性多発動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびに、コーガン症候群強直性脊椎炎ウェゲナー肉芽腫、自己免疫性脱毛症、I型もしくは若年発症糖尿病または甲状腺炎を包含する、O細胞(液性ベースまたはT細胞ベースであってよい追加の自己免疫疾患;
消化管胃腸管がん、結腸がん、肝がん皮膚がん肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を包含する)、胸部および乳房がん卵巣がん前立腺がん、リンパ腫、白血病(急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を包含する)、腎臓がん、肺がん筋肉がん、骨がん、膀胱がん脳腫瘍黒色腫口腔および転移性黒色腫を包含する)、カポジ肉腫骨髄腫多発性骨髄腫を包含する)、骨髄増殖性障害増殖性糖尿病網膜症または血管新生関連障害固形腫瘍を包含する)を包含する、がんまたは腫瘍;
I型糖尿病または糖尿病による合併症を包含する糖尿病;
目の自己免疫疾患、角結膜炎春季カタルブドウ膜炎ベーチェット病に関連するブドウ膜炎および水晶体起因性ブドウ膜炎を包含する)、角膜炎ヘルペス性角膜炎円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー角膜白斑、眼天疱瘡(premphigus)、モーレン潰瘍強膜炎グレーブス眼症フォークト・小原田症候群乾性角結膜炎ドライアイ)、小水疱虹彩毛様体炎サルコイドーシス内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎または眼性新血管形成を包含する、眼疾患、障害または状態;
クローン病および/もしくは潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病直腸炎好酸球胃腸炎または肥満細胞症を包含する、腸炎、アレルギーまたは状態;
運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病筋萎縮性側索硬化症ハンチントン病脳虚血、または外傷ストライク(strike)、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患を包含する、神経変性疾患;脳卒中における虚血再灌流傷害心筋虚血(ischemica)、腎虚血心臓発作心臓肥大アテローム硬化症および動脈硬化、臓器低酸素症、または血小板凝集
アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒または他の掻痒性状態を包含する、皮膚疾患、状態または障害;
哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎(刺咬性過敏症等のウマのアレルギー性疾患を包含する)、夏癬、ウマにおける皮膚掻痒、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過敏性または慢性閉塞肺疾患を包含する、アレルギー反応;
慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息気管支炎気管支喘息アレルギー性喘息内因性喘息外因性喘息または塵埃喘息を包含する、喘息および他の閉塞性気道疾患
膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、臓器および細胞移植拒絶反応(骨髄軟骨角膜心臓椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管等)または異種移植を包含する、移植拒絶反応;ならびに

0061

別の実施形態は、JAK1酵素を選択的に阻害する方法であって、JAK酵素を、非治療的量または治療有効量いずれかの、現在教示されている化合物の1つまたは複数と接触させるステップを包含する方法を提供する。そのような方法は、インビボでもインビトロでも発生し得る。インビトロ接触は、種々の量または濃度の選択された酵素に対する1つまたは複数の化合物の効能を決定するためのスクリーニングアッセイを伴い得る。治療有効量の1つまたは複数の化合物とのインビボ接触は、該接触が発生している動物における、記述されている疾患、障害もしくは状態の治療、または臓器移植拒絶反応の予防法を伴い得る。JAK酵素および/または宿主動物に対する1つまたは複数の化合物の効果を決定または測定することもできる。JAK活性を決定するための方法は、実施例において記述されているもの、ならびにWO99/65908、WO99/65909、WO01/42246、WO02/00661、WO02/096909、WO2004/046112およびWO2007/012953において開示されているものを包含する。

0062

化学合成
下記のスキームおよび書面による明細は、本発明の化合物の調製に関する一般的詳細を提供するものである。

0063

スルホンアミド
式Iの化合物[式中、pは2であり、XはNHであり、YはAR5であり、Aは結合である]は、スキーム1に従って調製され得る。

0064

0065

本発明の化合物の合成中、感受性の高い官能基PG)を保護および脱保護することが必要となり得ることが、当業者には明らかとなるであろう。保護および脱保護は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts著、John Wiley&Sons Inc.(1999)ならびにその中の参考文献において記述されている通りの、従来の方法によって達成され得る。故に、スキーム1、ステップ1において、式IIの化合物[式中、Q1はハロゲンである]を、保護剤で処理して、式IIIの化合物[式中、PG1は、ベンゼンスルホニル、または好ましくはパラ−トルエンスルホニル(「トシル」)等のアリールスルホニル保護基である]を提供する。保護基は、式IIの化合物と、アリールスルホニルクロリド、好ましくは塩化トシルとの、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基およびアセトン等の有機溶媒の存在下での反応によって導入され得る。反応は、典型的には、0℃から約50℃、好ましくは約23℃(室温)で実行される。代替として、N,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン等の好適な溶媒を用いて、水素化ナトリウムおよびカリウムtert−ブトキシド等の塩基を使用してよい。式IIの数種の化合物は、文献において公知であり、上記の方法によって調製されてきた。例えば、式IIの化合物[式中、Q1はClであり、R2およびR3は水素である]の合成は、例えばWO2007012953において、先に報告されている。

0066

スキーム1、ステップ2において、保護された式IIIの化合物を、1〜2当量の式IVのアミンと、1〜3当量の塩基およびプロトン性溶媒の存在下で合わせて、式Vの化合物を生じさせる。好適な塩基は、トリエチルアミンジイソプロピルエチルアミンおよび炭酸カリウムを包含し、一方、好適な溶媒は、メタノールエタノールジイソプロピルアルコールおよび水またはそれらの混合物を包含する。反応は、典型的には、約23℃から約150℃、好ましくは約75℃で実行される。式IVのアミンは、PG1の損失につながらない条件下で除去され得る保護基PG2で保護されている第二のアミノ基を含有することが認められるであろう。好適な保護基PG2は、t−ブトキシカルボニル(「Boc」)および(「Cbz」)、好ましくはベンジルオキシカルボニルを包含する。

0067

スキーム1、ステップ3において、保護基PG2を、式Vの化合物から、PG1の損失につながらない条件下で除去して、式VIの第一級アミン(またはその塩)を得る。PG2がベンジルオキシカルボニルである場合、ベンジルオキシカルボニル保護基は、式Vの化合物を、水酸化パラジウム等の水素化触媒の存在下、メタノール、酢酸または好ましくはエタノール等の溶媒を使用して、水素、またはシクロヘキセン等の水素移動試薬暴露する、水素化分解によって除去することができる。代替として、PG2がベンジルオキシカルボニルである場合、ベンジルオキシカルボニル保護基は、酢酸中、場合により酢酸エチル等の好適な溶媒の存在下、約マイナス20℃から約40℃、好ましくは25℃未満の温度での、臭化水素の溶液(約6当量)による式Vの化合物の処理によって除去することができる。この後者の脱保護方法が好ましく、式中、nは1であり、R2、R3およびR4は水素であり、R1はメチルであり、PG1はトシルであり、PG2はベンジルオキシカルボニルであり、式VIのアミンをジヒドロブロミド塩として提供する。PG2がt−ブトキシカルボニルである場合、t−ブトキシカルボニル保護基は、ジクロロメタンまたは1,4−ジオキサン等の溶媒中、過剰の塩酸またはトリフルオロ酢酸等の酸による処理によって除去され得る。

0068

スキーム1、ステップ4において、式VIの第一級アミン(またはその塩)を、塩基の存在下、式VIIIの活性化スルホン酸誘導体[式中、Q2は、ハロゲン、O−アルキルまたはO−アリールである]での処理によって式VIIのスルホンアミド誘導体に変換する。最も一般的には、VIIIはスルホニルクロリド誘導体[式中、Q2はClである]である。多くのスルホニルクロリドは、商業的供給源から取得することができる。また、スルホニルクロリドの調製のための数種の方法が存在し、これらは当業者に周知であり、「Advanced Organic Chemistry」、J.March著、John Wiley&Sons(1985)等のテキストにおいて記述されている。典型的には、式VIのアミンを、少なくとも1当量のトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル等の好適な溶媒中、式VIIIのスルホニルクロリド誘導体[式中、Q2はClである]で処理する。アミンの塩形態を使用する場合、追加当量の塩基を、塩を形成する各当量の酸に使用する。例えば、ジヒドロブロミド塩を使用して、余分な2当量の塩基を使用する。反応は、約マイナス20℃から約50℃までで実行されてよく、好ましくは、約0℃で反応を開始し、次いで、約23℃(室温)に加温させる。

0069

最後に、スキーム1、ステップ5において、式VIIのスルホンアミド誘導体を脱保護して、式1の化合物[式中、pは2であり、XはNHであり、YはAR5であり、Aは結合である]を生じさせる。典型的には2つの方法が用いられ、その選択は、条件と分子上の他の官能基との適合性によって決定される。第一の方法は、過剰(約4当量)の水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基への、式VIIの化合物の暴露を伴う。反応は、水およびメタノールまたはエタノール等のアルコールを含有する溶媒混合物中で実行される。反応は、水およびテトラヒドロフラン、および、場合によりメタノールまたはエタノール等のアルコールの混合物中で実行してもよい。反応は、約23℃から約100℃、典型的には約60℃の温度で実行され得る。分子中に存在するニトリル等のヒドロキシド感受性官能基がある場合において好ましい第二の方法は、1,2−ジメトキシエタンまたは好ましくはテトラヒドロフラン等の溶媒中での、式VIIの化合物と過剰のフッ化テトラブチルアンモニウム(4〜25当量)との反応を伴う。脱保護は、約0℃から約60℃、好ましくは約23℃の温度で行われる。

0070

式IIの化合物[式中、Q1はハロゲンである]は、市販されているか、または化学文献において公知である。例えば、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[式中、Q1はClであり、R2およびR3はいずれも水素である]は、容易に入手可能な市販の化合物である。

0071

式IVの化合物は、化学文献において公知であるか、または当業者に周知である標準的な化学反応によって調製され得る。

0072

本発明の化合物[式中、pは2であり、XはNHであり、YはAR5であり、Aは結合である]を調製する代替方法を、スキーム2に示す。

0073

0074

スキーム2、ステップ1において、式IXの化合物を、式Xのベンジルオキシカルバメート誘導体と、塩基(1〜5当量)の存在下で合わせて、式XIのベンジルオキシカルバメート誘導体を提供する。反応は、水またはエタノール等のアルコール等の溶媒中、テトラヒドロフラン等の混和性共溶媒を場合により添加して行われる。好適な塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを包含する。反応は、約23℃から約100℃で実行される。nが1であり、R2、R3およびR4が水素であり、R1がメチルである場合、好ましい条件は、水中で、炭酸カリウム(3当量)を塩基として使用し、反応を約23℃で開始し、次いで約95℃に加熱して、反応を実行することである。

0075

スキーム2、ステップ2において、式XIのベンジルオキシカルバメート誘導体を、水酸化パラジウム等の水素化触媒の存在下、水素、またはシクロヘキセン等の水素移動試薬への暴露によって脱保護する。同時に、脱保護の条件下で、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン環の2位にある塩素原子を、水素で置きかえて、式XIIのアミン塩酸塩を提供する。反応は、メタノールまたはエタノール等の溶媒中、約50℃から約80℃の温度で実行される。R2、R3およびR4が水素であり、R1がメチルである場合、好ましい条件は、エタノール中、約78℃で、水酸化パラジウムを触媒として、およびシクロヘキセン(約20当量)を水素移動試薬として使用して、反応を実行することである。

0076

最後に、スキーム2、ステップ3において、式XIIのアミン塩酸塩を、少なくとも2当量の塩基の存在下、式VIIIの活性化スルホン酸誘導体[式中、Q2は、ハロゲン、O−アルキルまたはO−アリールである]との反応によって、式Iのスルホンアミド[式中、pは2であり、XはNHであり、YはAR5であり、Aは結合である]に変換する。最も一般的には、VIIIは、スルホニルクロリド誘導体[式中、Q2はClである]である。好適な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよび炭酸カリウムを包含する。好適な溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、ならびにテトラヒドロフランおよび水の混合物を包含する。反応は、約マイナス20℃から約50℃の温度で、好ましくは約23℃で実行され得る。代替として、式XIIのアミン塩酸塩を、最初に、約2〜3当量のリチウムビスジメチルシリルアミドまたはナトリウムビス(ジメチルシリル)アミド等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の好適な非プロトン性溶媒中、約2当量のトリメチルクロロシランで処理する。次いで、約1時間後、約1.2当量の式VIIIのスルホニルクロリド[式中、Q2はClである]を添加して、ワークアップ後、式Iのスルホンアミド[式中、pは2であり、XはNHであり、YはAR5であり、Aは結合である]を提供する。反応は、約マイナス20℃から約50℃の温度で、好ましくは約23℃で実行され得る。

0077

式IXの化合物は、市販されているか、または化学文献において公知である。例えば、2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[式中、R2およびR3は、いずれも水素である]は、市販されている。その合成は、PCT国際公開第WO2007/012953号において記述されている。

0078

スルファミド
式Iの化合物[式中、pは2であり、XはNHであり、YはNRaRbである]は、スキーム3に従って調製され得る。

0079

0080

スキーム3、ステップ1において、式VIのアミン(またはその塩)[式中、PG1は、ベンゼンスルホニル、または好ましくはトシル等のアリールスルホニル保護基である]を、式XIIIのオキサゾリジノン誘導体に変換する。最初に、N−クロロスルホニルイソシアネートの溶液(1当量)を、2−ブロモエタノールの溶液(1当量)に、約−40℃から約10℃、好ましくは約0℃の温度でゆっくり添加する。その後、0.5から2時間後に、式VIのアミンの溶液(1当量)およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基(約3当量、プラス塩を形成する酸1モルにつき1当量)をゆっくり添加し、反応物を約10から24時間にわたって約23℃に加温させる。反応に好適な溶媒は、クロロホルムまたは好ましくはジクロロメタンを包含する。

0081

スキーム3、ステップ2において、式XIIIのオキサゾリジノン誘導体を、1〜3当量の式HNRaRbのアミンと、塩基(2〜5当量)の存在下で反応させて、式XIVのスルファミド誘導体を生じさせる。好適な塩基は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを包含する。反応は、好ましくは、圧力容器内、N,N−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル等の好適な溶媒を使用して、約90℃から約150℃に加熱することによって行われる。

0082

スキーム3、ステップ3において、アリールスルホニル保護基PG1を除去して式XIVの化合物を脱保護して、式1のスルファミド誘導体[式中、pは2であり、XはNHであり、YはNRaRbである]を提供する。反応は、スキーム1、ステップ5について記述した2つの一般的方法のうちの1つによって行われ得る。ここでも、脱保護方法の選択は、条件と分子上の他の官能基との適合性によって決定される。代替として、式XIVのスルファミドを、式VIのアミン(またはその塩)から直接取得してよい。故に、スキーム3、ステップ4において、式VIのアミン(またはその塩)を、スキーム1、ステップ4について記述した通り、式Cl−SO2NRaRbのスルファモイルクロリドおよびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基で処理する。式Cl−SO2NRaRbのスルファモイルクロリドは、今度は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations,Volume 2」、Pergamon(1995)においてW.R.BowmanおよびR.J.Marmonによって総説されている手順に従って、式HNRaRbのアミンから調製され得る。

0083

式Iの化合物[式中、pは2であり、XはNHであり、YはNRaRbである]は、式XIIのアミン(またはその塩)から直接取得してもよい。故に、スキーム3、ステップ5において、式XIIのアミン(またはその塩)を、スキーム1、ステップ4について記述した通り、式Cl−SO2NRaRbのスルファモイルクロリドおよびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基で処理する。式XIIのアミンは、スキーム2について記述した通りに取得される。式XIIのアミン(またはその塩)は、式VIの化合物からのアリールスルホニル保護基PG1の除去によって取得され得る(スキーム1を参照)。脱保護は、スキーム1、ステップ5について記述した通り、2つの一般的脱保護方法のうちの1つによって行われ得る。脱保護方法の選択は、条件と分子上の他の官能基との適合性によって決定される。

0084

逆スルホンアミド
式Iの化合物[式中、pは2であり、XはCH2であり、YはNRaRbである]は、スキーム4に従って調製され得る。

0085

0086

スキーム4、ステップ1において、式IIIの化合物(スキーム1を参照)を、式XVのアミノアルコールと、塩基および極性溶媒の存在下で合わせて、式XVIの化合物を生じさせる。好適な塩基は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを包含し、一方、好適な溶媒は、メタノール、ジイソプロピルアルコールおよびアセトンを包含する。反応は、典型的には、約23℃から約70℃で実行される。好ましくは、触媒量(約1モル%)のヨウ化カリウムを反応物に添加する。

0087

スキーム4、ステップ2において、式XVIの化合物を、式XVIIの化合物[式中、LGは、ブロモ、ヨードメタンスルホネートまたは好ましくはパラ−トルエンスルホネート等の脱離基である]に変換する。そのような脱離基を導入するための方法は、当業者に周知であり、「Advanced Organic Chemistry」、J.March著、John Wiley&Sons(1985)等のテキストにおいて記述されてきた。LGがパラ−トルエンスルホネートである場合においては、式XVIの化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはN,N−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中、パラ−トルエンスルホニルクロリドで処理する。反応は、約−10℃から約40℃の温度で実行され、好ましくは、0℃前後で始め、反応物を約23℃に加温させる。

0088

スキーム4、ステップ3において、式XVIIの化合物を、チオ酢酸の塩、好ましくはチオ酢酸カリウムと合わせて、式XVIIIのチオエステル誘導体産出する。反応は、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリジン等の極性溶媒中、約23℃から約80℃の温度で、好ましくは約55℃で行われる。

0089

スキーム4、ステップ4において、式XVIIIのチオエステル誘導体を、過酸化水素水溶液、典型的には30重量%との反応により、式XIXのスルホン酸誘導体に変換する。反応は、ギ酸または酢酸等の酸性溶媒中、約0℃から約40℃の温度で、好ましくは約23℃で行われる。

0090

スキーム4、ステップ5において、式XIXのスルホン酸誘導体を、式XXのスルホニルクロリド誘導体に変換する。この官能基転換を行うための数種の方法が、文献において公知である。好ましい方法は、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドの存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルム等の非プロトン性溶媒中、式XIXの化合物を過剰(3〜15当量)の塩化チオニルで処理することである。反応は、約マイナス20℃から約100℃で実行されてよく、好ましくは、約0℃で反応を始め、次いで、約75℃に加温する。

0091

代替として、スキーム4、ステップ6において、式XVIIIのチオエステル誘導体を、塩素化剤での処理によって式XXのスルホニルクロリド誘導体に直接変換してよい。この官能基転換を行うための数種の方法が、文献において公知である。塩素化剤は、塩素ガスおよびN−クロロコハク酸イミドを包含し、反応は、一般的には、塩酸または酢酸等の酸の存在下で実行される。水およびジクロロメタンならびに水およびアセトニトリル等、混合水溶媒系が多くの場合使用される。

0092

スキーム4、ステップ7において、式XXのスルホニルクロリド誘導体を、1〜3当量の式HNRaRbのアミンと合わせて、式XXIのスルホンアミド誘導体を形成する。反応は、少なくとも1当量のトリエチルアミンまたはジイオソプロピルエチルアミン(diiosopropylethylamine)等の塩基の存在下、約マイナス20℃から約50℃の温度で実行され、好ましくは、約0℃で反応を開始し、反応物を約23℃に加温させる。反応は、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中で実行される。

0093

最後に、スキーム4、ステップ8において、アリールスルホニル保護基PG1を除去して、式Iの化合物[式中、pは2であり、XはCH2であり、YはNRaRbである]を提供する。反応は、スキーム1、ステップ5について記述した2つの一般的脱保護方法のうちの1つによって行われ得る。脱保護方法の選択は、条件と分子上の他の官能基との適合性によって決定される。式XVのアミノアルコールは、化学文献において公知であるか、または当業者に周知である方法によって調製され得る。

0094

スルホンスルホキシドおよびチオエーテル
式Iの化合物[式中、pは、0、1または2であり、XはCH2であり、YはAR5であり、Aは結合である]は、スキーム5に従って調製され得る。

0095

0096

スキーム5、ステップ1において、式XVIIの化合物(スキーム4を参照)を、1〜2当量の塩基の存在下、1〜2当量の式R5SHのチオールで処理して、式XXIIIのスルフィドを得る。好適な塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)および好ましくは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を包含する。反応は、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリジノン等の溶媒中、約0℃から約50℃の温度、好ましくは約23℃で行われる。

0097

スキーム5、ステップ2において、アリールスルホニル保護基PG1を除去して式XXIIIの化合物を脱保護して、式XXIVの化合物を提供する。反応は、スキーム1、ステップ5について記述した2つの一般的脱保護方法のうちの1つによって行われ得る。脱保護方法の選択は、条件と分子上の他の官能基との適合性によって決定される。

0098

スキーム5、ステップ3において、式XXIVのスルフィドを酸化して、式Iのスルホン[式中、pは2であり、XはCH2であり、YはAR5であり、Aは結合である]を産出する。数種の方法が文献において公知であり、いずれも、メタ−クロロ過安息香酸、過酸化水素またはペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone(登録商標))等の酸化剤の使用を伴う。好ましい方法は、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の溶媒混合物中、約23℃の温度で、式XXIVの化合物を2当量のペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone(登録商標))で処理することである。式XXIVのスルフィドを、より穏やかな条件下で、例えば、1当量のメタ−クロロ安息香酸を使用して、ジクロロメタン等の溶媒中、約0℃で酸化して、式Iのスルホキシド[式中、pは1であり、XはCH2であり、YはAR5であり、Aは結合である]を生成することもできる。

0099

スキーム5におけるステップ2および3の順序は、酸化ステップが脱保護ステップの前に行われるように逆にされてもよいことに留意されたい。

0100

式Iの化合物[式中、pは0であり、XはCH2であり、YはAR5であり、Aは結合である]は、スキーム5、ステップ4において、アリールスルホニル保護基PG1を式XXIIIの化合物から除去することによって調製される。反応は、スキーム1、ステップ5について記述した2つの一般的脱保護方法のうちの1つによって行われ得る。ここでも、脱保護方法の選択は、条件と分子上の他の官能基との適合性によって決定される。

0101

スキーム5、ステップ5において、式XXIIIの化合物は、代替として、式XVIIIのチオアセテート誘導体から調製される。最初に、式XVIIIのチオアセテートを、エタノール、メタノールまたは水(またはそれらの混合物)等の溶媒に溶解する。炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の好適な塩基(約2当量)を添加し、窒素を溶液に吹き込んで発泡させて、酸素を除去する。次いで、式R5−LGのアルキル化剤を添加する[式中、LGは、ブロモ、ヨード、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート等の脱離基である]。反応は、約マイナス20℃から約30℃の温度で行われる。好ましくは、反応は、約0℃で開始し、次いで、約23℃に加温させる。

0102

式R5SHの多くのチオールおよび式R5−LGのアルキル化剤は、商業的供給源から取得することができる。また、そのような化合物の調製のための数種の方法が存在し、これらは当業者に周知であり、「Advanced Organic Chemistry」、J.March著、John Wiley&Sons(1985)等のテキストにおいて記述されてきた。

0103

本発明のある特定の化合物は、合成の後期段階において官能基転換によって、例えば、スキーム1におけるステップ4または5、スキーム2におけるステップ3、スキーム3におけるステップ2、3または4、スキーム4におけるステップ7または8、およびスキーム5におけるステップ2、3、4または5を行った後に、基R4またはR5の化学修飾によって取得され得ることに留意されたい。そのような官能基転換は、1つのステップまたは多重ステップ、例えば、エステルからアルコールへの還元アルデヒドへの再酸化、第二級アルコールを形成するためのオルガノマグネシウム試薬の添加、ケトンへの再酸化、および最後に第三級アルコールを産出するためのオルガノマグネシウム試薬の添加を包含し得る。

0104

本発明の化合物の合成を遂行する上で、当業者は、反応の進行をモニターし、反応を続けるべきか否か、または所望生成物を取得するためにワークアップする準備ができているか否かを判断するために、ワークアップの前に反応混合物試料採取しアッセイする必要性を認識するであろう。反応混合物をアッセイするための一般的な方法は、薄層クロマトグラフィーTLC:thin−layer chromatography)、液体クロマトグラフィー質量分析LCMS:liquid chromatography/mass spectroscopy)および核磁気共鳴(NMR:nuclear magnetic resonance)を包含する。

0105

当業者であれば、本発明の化合物が、ジアステレオマーまたは幾何異性体の混合物として調製され得る(例えば、シクロアルカン環上でのシスおよびトランス置換)ことも認識するであろう。これらの異性体は、シリカゲル上での順相クロマトグラフィー逆相分高圧液体クロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィー等の標準的なクロマトグラフ技術によって、分離することができる。当業者であれば、本発明のいくつかの化合物はキラルであり、故に、鏡像異性体のラセミまたはスケールミック混合物として調製され得ることも認識するであろう。鏡像異性体の分離について、数種の方法が利用可能であり、当業者に周知である。日常的な分離鏡像異性体のための好ましい方法は、キラル固定相を用いる超臨界流体クロマトグラフィーである。

0106

別段の注記がある場合を除き、反応は、窒素雰囲気下で実行した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーは、加圧窒素(約10〜15psi)を使用する250〜400メッシュのシリカゲルを使用して行って、溶媒をカラムに通した(「フラッシュクロマトグラフィー」)。指示されている場合、溶液および反応混合物は、真空下、回転蒸発によって濃縮した。

0107

(実施例1)
2,2,2−トリフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}エタンスルホンアミド
ステップ1:ベンジル[cis−3−(メチルアミノ)シクロブチル]カルバメートおよびベンジル[trans−3−(メチルアミノ)シクロブチル]カルバメート
無水エタノール中のメチルアミン(1000mL、9.13mol)の33%溶液を、ベンジル(3−オキソシクロブチル)カルバメート(WO2012/75381A1およびWO2012/09678A1)(200g、0.913mol)および酢酸(88mL)の混合物に、エタノール(1000mL)中、0℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。水素化ホウ素リチウム(41g、2.05mol)を小分けにして反応混合物に−70℃で添加した。添加が完了した後、反応混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に12時間かけて加温させた。反応混合物を水(400mL)でクエンチし、真空下で濃縮して、エタノールを除去した。水性層濃塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチル(2×1000mL)で洗浄し、10%水酸化ナトリウムでpH9〜10に塩基性化し、次いで、ジクロロメタン(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層ブライン(1000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を淡褐色液体として取得した。これをジクロロメタン(400mL)に溶解し、0℃に冷却した。得られた溶液に、ジオキサン中4M HClの溶液(300mL)を添加した。混合物を、0℃で30分間、次いで、室温で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残った固体を、メタノールおよびメチルtert−ブチルエーテルの混合物から再結晶させて、シス異性体白色固体(111.09g、52%)として生じさせた。1H NMR: (400MHz, D2O):δ7.33-7.38 (m, 5H); 5.02 (s, 2H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.89-3.41 (m,
1H), 2.66-2.70 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.03-2.05 (m, 2H). LC/MS (精密質量) C13H18N2O2の計算値; 234.137,実測値(M + H+); 235.1.

0108

トランス異性体は、超臨界流体クロマトグラフィーを使用して母液から単離した。

0109

ステップ2:ベンジル{cis−3−[(2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ]−シクロブチル}カルバメート
水(180mL)中の炭酸カリウム(20.47g、148mmol)の溶液に、ベンジル[cis−3−(メチルアミノ)シクロブチル]カルバメート(13.57g、50.2mmol)、続いて2,4−ジクロロ−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン(9.0g、47.9mmol)を室温で添加した。添加が完了した後、反応混合物を95℃で終夜撹拌した。混合物を濾過して、固体を収集した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(16.5g、89.7%)を黄色固体として生じさせた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.81 (sm 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.38 (m, 5 H), 7.16 (m, 1 H), 6.67
(d, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.53 (m,
2 H), 2.25 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C19H20ClN5O2の計算値; 385.131,実測値(M + H+); 386.1.

0110

ステップ3:cis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩
エタノール(300mL)中の、{cis−3−[(2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)−アミノ]シクロブチル}カルバメート(13.0g、34.0mmol)、Pd(OH)2(40.3g、40.8mmol)およびシクロヘキセン(72.5mL、0.71mol)の混合物を、3時間撹拌還流した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(4.8g、66%)を白色固体として生じさせた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.68 (br, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (br, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.65 (d,
1H), 5.08 (m, 1 H), 3.45 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.31 (m, 4H). LC/MS (精密質量) C11H15N5の計算値; 217.133,実測値(M + H+); 218.1.

0111

ステップ4:2,2,2−トリフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}エタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(0.8mL)中のcis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(100mg、0.39mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M溶液)(0.9mL、0.9mmol)およびクロロトリメチルシラン(94mg、0.88mmol)を室温で添加した。反応混合物を45分間撹拌し、次いで、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(86mg、0.47mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、ジクロロメタンと水とに分配した。水性層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を黄褐色固体として生じさせた。粗材料を、ジクロロメタンおよびメタノール(93:7)の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(93mg、65%)として生じさせた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.61 (br. s., 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H),
6.60 (d, 1 H), 4.80-4.94 (m, 1 H), 4.34 (q, 2 H), 3.58-3.71 (m, 1 H),
3.23 (s, 3 H), 2.55-2.67 (m, 2 H), 2.17-2.30 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C13H16F3N5O2Sの計算値; 363.098,実測値(M + H+); 363.9.

0112

下記の化合物、実施例2〜7は、cis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(実施例1、ステップ3)から、実施例1、ステップ4において記述されているものと同様の様式で、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを指示されているスルホニルクロリドで代用して調製した。

0113

(実施例2)
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−プロパン−1−スルホンアミド
この化合物は、1−プロパンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(93:7)の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄褐色固体(78%収率)として生じさせた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.60 (br s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.61
(d, 1 H), 4.81-4.94 (m, 1 H), 3.47-3.62 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.87-2.96 (m,
2 H), 2.52-2.63 (m, 2 H), 2.14-2.27 (m, 2 H) 1.60-1.73 (m, 2 H) 0.96 (t, 3 H).
LC/MS (精密質量) C14H21N5O2Sの計算値; 323.142,実測値(M + H+); 324.1.

0114

(実施例3)
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}プロパン−1−スルホンアミド
この化合物は、2−メチル−1プロパンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(93:7)の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(52%)として生じさせた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.64 (br s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.03-7.26 (m, 1 H),
6.65 (d, 1 H), 4.82-5.02 (m, 1 H), 3.52-3.70 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.87 (d,
2 H), 2.55-2.67 (m, 2 H), 2.18-2.30 (m, 2 H), 2.11 (dt, 1 H), 1.04 (d, 6 H).
LC/MS (精密質量) C15H23N5O2Sの計算値; 337.157,実測値(M + H+); 338.0.

0115

(実施例4Aおよび実施例4B)
cis−およびtrans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド
これらの化合物は、cis−およびtrans−3−(シアノメチル)シクロブタンスルホニルクロリドの混合物(約1:1)を使用して調製した。シスおよびトランス異性体の粗混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配(100:0から10:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物(420mg)を白色固体(67%)として生じさせた。シスおよびトランス異性体を、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
シス異性体4A:160mg(21%)。1H NMR(400MHz, メタノール-d4):δ8.12 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 6.69-6.69 (d, 1 H), 4.92-4.89 (m, 1
H), 3.84-3.78 (m, 1 H), 3.76-3.67 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 2.79-2.73 (m, 2 H),
2.65-2.64 (m, 3H), 2.58-2.52 (m, 2 H), 2.32-2.19 (m, 4 H). LC/MS (精密質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.152,実測値(M + H+); 375.3.
トランス異性体4B:155mg(20%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H),
3.89-3.85 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.85-2.62 (m, 7H),
2.31-2.23 (m, 4H). LC/MS (精密質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.152, 実測値(M + H+); 374.9.

0116

cis−およびtrans−3−(シアノメチル)シクロブタンスルホニルクロリドの混合物は、次の通りに調製した:

0117

ステップ1:[3−(ベンジルオキシ)シクロブチリデン]アセトニトリル
0℃のテトラヒドロフラン(12mL)中の水素化ナトリウム(125mg、3.12mmol)の冷懸濁液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル(1.21g、3.40mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(8mL)中の3−(ベンジルオキシ)シクロブタノン(500mg、2.84mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(100:0から85:15)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(450mg、80%)を黄色油として生じさせた。

0118

ステップ2:[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]アセトニトリル
乾燥テトラヒドロフラン中の[3−(ベンジルオキシ)シクロブチリデン]アセトニトリル(10.2g、51mmol)および10%Pd/C(2.0g)の混合物を、水素で50psiに加圧し、室温で3日間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(100:0から80:20)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(7g、70%)を無色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ7.36-7.28 (m, 5 H), 4.44-4.43 (m, 2 H), 4.30-4.09 (m, 1H), 3.98-3.95
(m, 1 H), 2.64-2.45 (m, 4 H), 1.81-1.759 (m, 2 H).

0119

ステップ3:(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトニトリル
アセトニトリル(15mL)中の[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]アセトニトリル(1g、5.00mmol)の溶液に、ヨードトリメチルシラン(1.5g、7.50mmol)を0℃で滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をトリエチルアミンでクエンチし、濃縮し、次いで、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(1:0から1:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(340mg、62%)を黄色油として生じさせた。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ4.55-4.15 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.14-2.08
(m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H).

0120

ステップ4:3−(シアノメチル)シクロブチル−4−メチルベンゼンスルホネート
乾燥ジクロロメタン(25mL)中の(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトニトリル(333mg、3.0mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(732mg、6.0mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、p−トルエンスルホニルクロリド(859mg、4.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水(2×15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(10:0から7:3)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(520mg、65%収率)を無色油として生じさせた。

0121

ステップ5:S−[3−(シアノメチル)シクロブチル]エタンチオエート
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の3−(シアノメチル)シクロブチル4−メチルベンゼンスルホネート(1.5g、5.7mmol)およびチオ酢酸カリウム(1.29g、3.00mmol)の混合物を、80℃で終夜加熱した。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル(3:1)の混合物で溶離する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(750mg、78%)を無色油として生じさせた。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ4.12-3.92 (m, 1 H), 2.86-2.77 (m, 2 H), 2.71-2.47 (m, 2 H),
2.42-2.37 (m, 2 H), 2.30-2.29 (m,3 H), 1.97-1.90 (m, 1 H).

0122

ステップ6:3−(シアノメチル)シクロブタンスルホニルクロリド
濃HCl(3mL)およびアセトニトリル(12mL)中のN−クロロコハク酸イミド(1.6g、12.0mmol)の混合物を、室温で10分間撹拌した。アセトニトリル(3mL)中のS−[3−(シアノメチル)シクロブチル]エタンチオエート(507mg、3.0mmol)を、0℃で添加し、10分間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、メチルtert−ブチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた乾燥有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチル(100:0から50:50)の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(400mg、69%)を黄色油として生じさせた。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ4.45-4.40 (m, 1H), 3.06-2.71 (m, 3H), 2.61-2.49 (m, 4H).

0123

(実施例5)
1−[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド
この化合物は、[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メタンスルホニルクロリドから調製した。粗化合物を、酢酸エチルで溶離する分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体(32%)として生じさせた。1H NMR(400MHz,メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.14-7.13
(m, 1 H), 6.71-6.70 (m, 1 H), 5.06-5.05 (m, 1 H), 4.85-4.81 (m, 2 H), 4.52-4.50
(m, 2 H), 3.77-3.75 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.29-3.26 (m, 2 H),
2.85-2.78 (m, 2 H), 2.38-2.30 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H22N6O3Sの計算値; 390.147,実測値(M + H+); 391.0.

0124

[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メタンスルホニルクロリド
ステップ1:[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、実施例4ステップ4の手順に準拠し、(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトニトリルを[3−(ヒドロキシメチル)−3−オキセタニル]アセトニトリルで代用して調製した。粗化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチル(1:0から1:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(10%)として生じさせた。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ7.82-7.80 (m, 2 H), 7.41-7.39 (m, 2 H), 4.54-4.35 (m, 4 H), 4.31 (s,
2 H), 2.79 (s, 2 H), 2.45 (s, 3H).

0125

ステップ2:[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチルチオシアネート
[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(150mg、0.53mmol)およびチオシアン酸カリウム(104mg、1.07mmol)の溶液を、エタノール(10mL)中で撹拌した。反応物を85℃に加熱し、16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗表題化合物を白色固体として生じさせた。

0126

ステップ3:[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メタンスルホニルクロリド
塩素ガスを、0℃の水(10mL)中の[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチルチオシアネート(0.53mmol、粗製)の溶液に、30分間吹き込んで発泡させた。反応混合物をメチルtert−ブチルエーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(20mg、18%)を生じさせた。

0127

(実施例6)
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1−オキセタン−3−イルメタンスルホンアミド
この化合物は、オキセタン−3−イルメタンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(85:15)の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(23%)として生じさせた。1H NMR(400MHz, メタノール-d4):δ8.13 (m, 1 H), 7.13 (d, J =
4Hz, 1 H), 6.70-6.69 (m, J = 4Hz, 1 H), 4.93-4.91 (m,1 H), 4.84-4.83 (m, 2 H),
4.63-4.59 (m, 2 H), 3.74-3.68 (m, 1 H), 3.58-3.56 (m, 1 H), 3.47-3.45 (m, 2 H),
3.37 (s, 3 H), 2.79-2.77 (m, 2 H), 2.32-2.29 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C15H21N5O3Sの計算値; 351.136,実測値(M + H+); 352.1.

0128

オキセタン−3−イルメタンスルホニルクロリド
ステップ1:オキセタン−3−イルメチルチオシアネート
この化合物は、実施例5、ステップ2の手順に従い、[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホネートをオキセタン−3−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネート(WO2012/117000A1)で代用して調製して、粗表題化合物を白色固体(100%)として生じさせた。

0129

ステップ2:オキセタン−3−イルメタンスルホニルクロリド
この化合物は、実施例5ステップ3の手順に準拠し、[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチルチオシアネートをオキセタン−3−イルメチルチオシアネートで代用して、粗製物形態(25%収率)で調製した。

0130

(実施例7Aおよび7B)
cis−およびtrans−3−(シアノメチル)−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド
これらの化合物は、cis−およびtrans−3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブタンスルホニルクロリドの混合物(約1:1)を使用して調製した。シスおよびトランス異性体の粗混合物を、石油エーテル:酢酸エチルの勾配(10:1から1:15)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物(70mg)を薄褐色固体(28%)として生じさせた。次いで、シスおよびトランス異性体を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって分離した。
シス異性体(7A):26mg(10%);SFC保持時間 = 7.11分; 1H NMR(400MHz,メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.13-7.13
(d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 4.93-4.86 (m, 1 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 3.71-3.65 (m,
1 H), 3.37-3.33 (m, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.68 (s, 2 H), 2.41-2.36 (m, 2
H), 2.26-2.21 (m, 2 H), 1.34 (m, 3 H). LC/MS (精密質量) C18H24N6O2Sの計算値; 388.168,実測値(M + H+); 389.1.
トランス異性体(7B)24mg(10%);SFC保持時間 = 11.35分; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.14 (d, 1
H), 6.69 (d, 1 H), 4.93-4.86 (m, 1 H), 3.96-3.86 (m, 1 H), 3.72-3.65 (m, 1 H),
3.36-3.31 (m, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.71 (s, 2 H), 2.34-2.26 (m, 6 H), 1.33
(m, 3 H). LC/MS (精密質量) C18H24N6O2Sの計算値; 388.168, 実測値(M + H+); 389.0.

0131

cis−およびtrans−3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブタンスルホニルクロリドの混合物は、次の通りに調製した:

0132

ステップ1:1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル
テトラヒドロフラン(200mL)中の3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(35.0g、373.0mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(450mL、1M)を−78℃で滴下添加した。溶液を−78℃で1時間撹拌し、ヨードメタン(30mL、448mmol)を反応物に添加した。1時間後、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(380mL)でクエンチし、メチルtert−ブチルエーテル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、減圧下での蒸留によって精製して、表題化合物(20g、50%)を透明油として生じさせた。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ4.90-4.89 (m, 2 H), 3.24-3.20 (m, 2 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 1.50 (s,
3H).

0133

ステップ2:1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボン酸
水(50mL)およびエタノール(50mL)中の1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(10.0g、93.3mmol)の溶液に、水酸化カリウム(25.6g、466.6mmol)を添加した。反応混合物を還流まで加熱し、終夜撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、溶液を10℃を未満まで冷却し、濃塩酸でpH1に酸性化した。水性相を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(9g、77%)を生じさせた。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ11.90 (s, 1 H), 4.88-4.85 (m, 2 H), 3.23-3.17 (m, 2 H), 2.53-2.41
(m, 2 H), 1.45 (s, 3 H).

0134

ステップ3:エチル1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボキシレート
0℃のジクロロメタン(30mL)中の1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボン酸(6g、47.6mmol)の溶液に、塩化チオニル(11.0mL、143mmol)を滴下添加した。溶液を0℃で1時間撹拌した。3滴のN,N−ジメチルホルムアミドを溶液に添加した。溶液を0℃で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン(20mL)およびエタノール(125mL)を残留物に添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水(20mL)を残留物に添加した。水性層をジクロロメタン(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(20:1から10:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(5g、68%)を生じさせた。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ4.85-4.83 (m, 2 H), 4.17-4.12 (m, 2 H), 3.18-3.12 (m, 2 H),
2.48-2.42 (m, 2H), 1.41 (s, 3 H), 1.27-1.23 (m, 3 H).

0135

ステップ4:(1−メチル−3−メチレンシクロブチル)メタノール
テトラヒドロフラン(50mL)中のエチル1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボキシレート(4.55g、29.5mmol)水素化アルミニウムリチウム(2.8g、72mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物にNa2SO4・10H2O(3.7g、11.5mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(2.6g、79%)を無色油として生じさせた。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ4.79-4.78 (m, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.53-2.48 (m, 2 H), 2.36-2.27 (m,
2 H), 1.16 (s, 3 H).

0136

ステップ5:(1−メチル−3−メチレンシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、実施例4、ステップ4に準拠し、(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトニトリルを(1−メチル−3−メチレンシクロブチル)メタノールで代用して調製した。粗化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(20:1から4:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(70%)を生じさせた。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ7.79 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 4.79-4.78 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H),
2.51-2.47 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.35-2.31 (m, 2 H), 1.15 (s, 3 H).

0137

ステップ6:(1−メチル−3−メチレンシクロブチル)アセトニトリル
(1−メチル−3−メチレンシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(2.5g、9.4mmol)、シアン化カリウム(1.3g、19mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物を、70℃で終夜撹拌した。水(10mL)およびメチルtert−ブチルエーテル(20mL)を混合物に添加し、有機層を分離した。水性相をメチルtert−ブチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(10:1から5:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.1g、97%)を薄褐色油として生じさせた。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ4.88-4.87 (m, 2 H), 2.62-2.54 (m, 2 H), 2.50 (s, 2 H), 1.33 (s, 3
H).

0138

ステップ7:(1−メチル−3−オキソシクロブチル)アセトニトリル
オゾンガスを、−78℃のジクロロメタン(30mL)中の(1−メチル−3−メチレンシクロ−ブチル)アセトニトリル(1.08g、8.91mmol)の溶液に、10分間吹き込んで発泡させた。溶液を窒素ガスパージした後、ジメチルスルフィド(10mL)を溶液に−78℃で滴下添加した。溶液を−78℃で30分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(20:1から8:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(920mg、84%)を無色油として生じさせた。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ3.11-3.06 (m, 2 H), 2.96-2.91 (m, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 1.53 (s, 3
H).

0139

ステップ8:(3−ヒドロキシ−1−メチルシクロブチル)アセトニトリル
テトラヒドロフラン(15mL)中の(1−メチル−3−オキソシクロブチル)アセトニトリル(400mg、3.25mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(246mg、6.5mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。アセトン(2mL)を添加し、次いで、溶媒を蒸発させた。水(10mL)を残留物に添加し、水性相をジクロロメタン(4×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(10:1から1:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(300mg、74%)を無色油として生じさせた。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ4.38-4.34 (m, 2 H), 2.46-2.27 (m, 4 H), 1.94-1.86 (m, 2 H),
1.33-1.12 (m, 3 H).

0140

ステップ9:3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、実施例7、ステップ5に準拠し、(1−メチル−3−メチレンシクロ−ブチル)メタノールを(3−ヒドロキシ−1−メチルシクロブチル)アセトニトリルで代用して調製した。粗化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(20:1から4:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(36%)を生じさせた。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ7.77 (d, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 4.89-4.81 (m, 1 H), 2.45 (s, 3
H), 2.43-2.34 (m, 3 H), 2.26-2.21 (m, 1 H), 2.15-2.11 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H).

0141

ステップ10:S−[3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル]エタンチオエート
この化合物は、実施例4、ステップ5の手順に準拠し、3−(シアノメチル)シクロブチル4−メチルベンゼンスルホネートを3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネートで代用して、89%収率(粗製)で調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ3.12 (s, 1 H), 2.46-2.30 (m, 4 H), 2.19 (s, 2 H), 1.29 (s, 1 H)
1.26-1.24 (m, 1 H), 1.18-1.14 (m, 1 H), 1.13 (s, 3H).

0142

ステップ11:3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブタンスルホニルクロリド
この化合物は、実施例4ステップ6に準拠し、S−[3−(シアノメチル)−シクロブチル]エタンチオエートをS−[3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル]エタンチオエートで代用して調製した。粗化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(90:10から30:70)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色液体(66%)として生じさせた。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ4.45-4.38 (m, 1 H), 2.67-2.55 (m, 4 H), 2.46-2.40 (m, 2 H),
1.42-1.40 (m, 3 H).

0143

(実施例8)
4−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}ピリジン−2−スルホンアミド
ステップ1:2−(ベンジルチオ)イソニコチノニトリル
鉱物油中水素化ナトリウムの60%懸濁液(8.36g、210.0mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)に懸濁した。次いで、テトラヒドロフラン(50mL)中のベンジルメルカプタン(21.5g、173mmol)の溶液を滴下添加した。添加中に濃厚スラリーが形成された。4−シアノ−2−クロロピリジン(12.5g、90.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。水で慎重にクエンチした後、混合物を水とジエチルエーテルとに分配した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタンを残留物に添加すると、固体が迅速に形成された。固体を濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、(33.02g、84%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ8.61 (d, 1 H), 7.25-7.46 (m, 6 H), 7.16-7.22 (m, 1 H), 4.47 (s, 2
H). LC/MS (精密質量) C13H10N2Sの計算値; 226.056,実測値(M + H+); 227.1.

0144

ステップ2:4−シアノピリジン−2−スルホニルクロリド
ジクロロメタン(139mL)および水(31mL)中の2−(ベンジルチオ)イソニコチノニトリル(8.92g、39.4mmol)の機械的に撹拌した混合物に、混合物の温度を3℃未満に保ちながら、塩化スルフリル(22.5mL、278mmol)を滴下添加した。添加が完了した後、混合物を、氷浴中で冷却し続けながら、30分間撹拌した。水(50mL)および(20g)のスラリーを添加した。水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を生じさせた。

0145

ステップ3:4−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピリジン−2−スルホンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−シアノピリジン−2−スルホニルクロリド(9.7g、47.9mmol)の溶液を、室温でN,N−ジメチルホルムアミド(90mL)中のcis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(8.0g、36.8mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(150mg、0.03mmol)の溶液に添加した。ジイソプロピルエチルアミン(13mL、77mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。水を添加して、沈殿した固体を溶解した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで4回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの1:1混合物を残留物に添加した。固体を濾過によって収集し、次いで、ジクロロメタンおよび最小量のメタノールに溶解した。得られた溶液を、ジクロロメタン中メタノールの5%溶液で溶離するシリカゲルプラグに通過させた。溶媒を蒸発させて固体を生じさせ、これに、ジクロロメタン中10%メタノールの溶液を添加した。混合物を短時間撹拌し、次いで、終夜静置させておいた。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(5.58g、39%)をオフホワイトの固体として生じさせた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.62 (br. s., 1 H), 9.02 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H),
8.17 (dd, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 6.59 (dd, 3.41 Hz, 1 H),
4.80-4.91 (m, 1 H), 3.58-3.71 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.25-2.36 (m, 2 H), 2.10
(m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H17N7O2Sの計算値; 383.116,実測値(M + H+); 384.1.

0146

(実施例9)
3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド
ステップ1:メチル3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}アミノ)−スルホニル]ベンゾエート
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のcis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.8g、8.29mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(6.7mL、49mmol)を0℃で小分けにして添加した。メチル3−(クロロスルホニル)ベンゾエート(2.3g、9.9mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、ジクロロメタン中メタノールの勾配(3%から10%)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(1.6g、47%)を黄色固体として生じさせた。

0147

ステップ2:3−(ヒドロキシメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロ−ブチル}ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(120mL)中のメチル3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}アミノ)スルホニル]ベンゾエート(800mg、1.92mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.25g、6.7mmol)を0℃で添加した。反応物を25℃に加温し、3時間撹拌した。反応物を水(2mL)でクエンチし、15分間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン(50mL)中で撹拌し、再度濾過した。合わせた濾液を濃縮乾固して、表題化合物(430mg、58%)を黄色固体として生じさせた。

0148

ステップ3:3−ホルミル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド
クロロホルム(50mL)およびメタノール(5mL)中の3−(ヒドロキシメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド(400mg、1.03mmol)の溶液に、二酸化マンガン(0.89g、10.0mmol)を添加した。反応混合物を25℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをクロロホルム(3×25mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中メタノールの勾配(2%から8%)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(240mg、60%)を油として生じさせた。

0149

ステップ4:3−(1−ヒドロキシエチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(20mL)中の3−ホルミル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド(260mg、0.68mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(1.8mL、5.4mmol)を、窒素下、0℃で添加した。反応物を25℃で終夜撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(60mg、22%)を白色固体として生じさせた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.6 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.86 (s, 1
H), 7.70 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 5.44 (m, 1 H),
4.85 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.18 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.32
(d, 3 H). LC/MS (精密質量) C19H23N5O3Sの計算値; 401.152,実測値(M + H+); 402.2.

0150

ステップ5:3−アセチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド
クロロホルム(30mL)およびメタノール(5mL)中の3−(1−ヒドロキシエチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド(60mg、0.15mmol)の溶液に、二酸化マンガン(190mg、2.2mmol)を添加した。反応混合物を45℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをクロロホルム(3×25mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(15mg、25%)を白色固体として生じさせた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.58 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.21 (m, 2 H), 8.16 (m, 2 H), 7.76
(m, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.14 (s,
3 H), 2.81 (m, 3 H), 2.26 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C19H21N5O3Sの計算値; 399.136,実測値(M + H+); 400.1.

0151

ステップ6:3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(20mL)中の3−アセチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド(240mg、0.58mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(2.4mL、7.2mmol)を、窒素下、0℃で添加した。反応物を25℃で2時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(101mg、42%)を白色固体として生じさせた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.6 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.97 (m, 2 H), 7.67 (m, 2 H), 7.52 (m,
1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.57 (m, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 3.53 (m, 1
H), 3.15 (s, 3 H), 2.24 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 1.44 (s, 6 H). LC/MS (精密質量) C20H25N5O3Sの計算値; 415.168,実測値(M + H+); 416.0.

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