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課題・解決手段

本発明は、運動誘発性全身性炎症の防止、軽減もしくは最小化のため、および/または激しい運動からの回復の促進のための、果実抽出物および任意の他の特定の栄養素の使用に関する。本発明は、また、該果実抽出物を含む組成物に関する。

概要

背景

運動療法(exercise regime)の維持には、心理的コミットメントと体力の両方が必要である。

現在の体力度合いは、大部分は、(持続性損傷がない場合)運動療法によって身体に加えられるストレスに対する該身体のレジリエンス(resilience)によって、すなわち、該ストレスの影響からの回復速度によって決まる。

運動からの回復は、多くの身体的プロセスを必要とする。該身体的プロセスとしては、損傷した筋肉組織修復;筋グリコーゲン貯蔵量の補充;運動中に筋肉またはその他の組織蓄積する代謝副産物の除去;ならびに、運動中に起こる炎症に対する反応および該炎症のダウンレギュレーションが挙げられる。

ある程度の運動誘発性炎症は、完全な回復にとって必要である。例えば、運動中に用いられる筋肉群内での局所的な炎症シグナリングは、筋損傷部位への白血球動員を促進し、それにより、治癒過程を促進する。

しかしながら、一部の運動は、治癒を促す誘因として作用するのではなくて、特に反復運動セッションの間持続される場合には身体の回復能を低下させる可能性があり、一部の生物系を不必要で潜在的に危険なストレスの下に置く可能性がある有害な全身炎症負荷として作用する、全身性炎症を誘発することがある。

いずれの運動様式(exercise modality)も、運動強度が十分である場合には、この全身性炎症を誘発することがある。激しい運動とは、本明細書では、VO2maxの約60%超に相当する強度で行われる運動を意味するが、この激しい運動は、止血系(haemostatic system)の活性化を非常に急速に伴う。該止血系は、血小板および凝固因子を含み、血小板および凝固因子は、共に、VO2maxの60%超の運動強度によって活性化される。それらの活性化によって、トロンビンの産生、凝固促進性および炎症誘発性循環マイクロパーティクルの放出、循環白血球の活性化、血管内皮の活性化、利用可能な一酸化窒素の減少および関連する血管拡張の低下、ならびにIL−6のような循環炎症マーカーの増加が引き起こされる。

高レベルの循環IL−6は、より強い運動後筋痛(post-exercise muscle soreness)、および先に行った運動セッションからの回復の遅れに関連している。

これを踏まえて、本発明者は、IL−6および関連炎症マーカーの運動誘発性産生を減少させることができる薬剤は運動からの回復を促進させるのに潜在的に有用であると考えた。しかしながら、止血系を抑制する全ての薬剤が血小板の運動誘発性活性化、凝固および炎症マーカー産生に影響を及ぼすわけではないことが、立証された。血小板産生および作用という異なる段階で作用する抗血小板凝集剤は多数知られており、例えば、アスピリンアセチルサリチル酸)は最も広く使用され研究されている。しかしながら、このような抗血小板薬は、止血系の運動誘発性活性化を抑制しない。このことは、長期の抗血小板療法を受けている患者において示されており、別の面では定期的な運動療法から恩恵を受ける可能性のある患者群の間での運動禁止の理由となっている。激しい運動中の主な生物由来血小板活性化物質は、トロンビンおよびエピネフリンであり、最も一般に使用される抗血小板薬は、これらに対して非常に限られた効力しか持たない。力を合わせて働くトロンビンおよびエピネフリンは、不可逆的で非常に即効性がある、血小板活性化のための非常に強力な系である。

概要

本発明は、運動誘発性全身性炎症の防止、軽減もしくは最小化のため、および/または激しい運動からの回復の促進のための、果実抽出物および任意の他の特定の栄養素の使用に関する。本発明は、また、該果実抽出物を含む組成物に関する。

目的

本発明の目的は、対象体の運動誘発性全身性炎症を処置、軽減、最小化または防止し、したがって、対象体の運動からの回復を促進するのに有用である、組成物を同定することである

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

対象体における運動誘発性全身性炎症処置、軽減、最小化または防止に用いるための、血小板凝集阻害活性を有するナス科果実水溶性抽出物

請求項2

対象体における運動からの回復が改善される、請求項1記載の水溶性果実抽出物

請求項3

該水溶性果実抽出物がトマト抽出物活性フラクションを含んでおり、該フラクションが、血小板凝集を防止する活性を有する分子量1000ダルトン未満の実質的に熱安定な無色の水溶性化合物を含有する、請求項1または2記載の水溶性果実抽出物。

請求項4

(a)実質的に熱安定であり;(b)無色または淡黄色であり;(c)水溶性であり;(d)分子量1000未満の成分からなっており;(e)(i)グリコシル化フェノール酸もしくはフェノール酸エステル、またはその誘導体;(ii)グリコシル化フラボノイド;および(iii)ヌクレオシドから選択される血小板凝集を阻害する1種類以上の化合物を含有している、請求項1〜3いずれか1項記載の水溶性トマト抽出物

請求項5

グリコシル化フェノール酸もしくはフェノール酸エステル、またはその誘導体;グリコシル化フラボノイド;およびヌクレオシドを含む、請求項4記載の水溶性果実抽出物。

請求項6

グリコシル化桂皮酸またはその誘導体であるグリコシル化フェノール酸またはフェノール酸エステルを含む、請求項1〜5いずれか1項記載の水溶性果実抽出物。

請求項7

グリコシル化桂皮酸またはその誘導体が、カフェオイル−4−O−キナ酸、カフェオイル−4−O−グルコシドクマイル−4−O−グリコシド(glue/gal)およびクマロイル−4−O−グリコシド(二糖)からなる群から選択される、請求項6記載の水溶性果実抽出物。

請求項8

カフェ酸グルコシド;p−クマル酸ヘキソースジヒドロケンフェロールヘキソース;フェルラ酸グリコシド;およびp−クマル酸誘導体から選択される1種類以上のグリコシル化フェノール酸またはフェノール酸エステルを含む、請求項1〜5いずれか1項記載の水溶性果実抽出物。

請求項9

ケルセチン−3−O−グルコシドおよび/またはルチンから選択されるグリコシル化フラボノイドを含む、請求項1〜8いずれか1項記載の水溶性果実抽出物。

請求項10

AMPウリジンアデノシングアノシンまたはGMPからなる群から選択される1種類以上のヌクレオシドを含む、請求項1〜9いずれか1項記載の水溶性果実抽出物。

請求項11

VO2maxの約60%超に相当する強度で行われた運動からの回復を促進するための、請求項1〜10いずれか1項記載の水溶性果実抽出物。

請求項12

対象体における運動からの回復の促進に使用するための、請求項3〜11いずれか1項記載のナス科の果実の水溶性抽出物。

請求項13

(a)血小板凝集阻害活性を有するナス科の果実の水溶性抽出物(ここで、該抽出物は、(i)分子量1000未満の成分;および(ii)ヌクレオシド;グリコシル化フェノール酸もしくはフェノール酸エステル、またはその誘導体;または血小板凝集阻害活性を有するグリコシル化フラボノイドの1種類以上を含有する)、ならびに(b)食原性硝酸塩(dietary nitrate)源、または内因性一酸化窒素前駆物質を含む組成物

請求項14

抽出物(a)が請求項3〜11いずれか1項で定義されるものである、請求項13記載の組成物。

請求項15

食原性硝酸塩源(b)が、スイスチャード、ハナダイコン、ほうれん草、ダイオウイチゴおよびレタスからの水溶性抽出物から選択される、請求項13または14記載の組成物。

請求項16

内因性一酸化窒素の前駆物質が、シトルリングルタミンまたはアルギニンである、請求項13または14記載の組成物。

請求項17

葉酸またはその代謝物を含む、請求項13〜16いずれか1項記載の組成物。

請求項18

5−メトキシテトラヒドロ葉酸エステルまたはテトラヒドロ葉酸エステルから選択される葉酸の代謝物を含む、請求項17記載の組成物。

請求項19

栄養補給食品、飲料、食品または栄養補助食品の形態の、請求項1〜12いずれか1項記載の水溶性抽出物または請求項13〜18いずれか1項記載の組成物。

請求項20

ゲル剤散剤フードバーまたは分散錠として製剤化された、請求項1〜12いずれか1項記載の水溶性抽出物または請求項13〜18いずれか1項記載の組成物。

請求項21

硝酸塩25mg〜250mgを含む、請求項13〜20いずれか1項記載の組成物または抽出物を含む製剤。

請求項22

葉酸10μg〜500μgを含む、請求項21記載の製剤。

技術分野

0001

本発明は、運動誘発性全身性炎症の防止および激しい運動(intense exercise)からの回復促進に使用され得る、果実抽出物または果実抽出物配合物を含有し、他の特定の栄養素を含有していてもよい組成物に関する。

背景技術

0002

運動療法(exercise regime)の維持には、心理的コミットメントと体力の両方が必要である。

0003

現在の体力度合いは、大部分は、(持続性損傷がない場合)運動療法によって身体に加えられるストレスに対する該身体のレジリエンス(resilience)によって、すなわち、該ストレスの影響からの回復速度によって決まる。

0004

運動からの回復は、多くの身体的プロセスを必要とする。該身体的プロセスとしては、損傷した筋肉組織修復;筋グリコーゲン貯蔵量の補充;運動中に筋肉またはその他の組織蓄積する代謝副産物の除去;ならびに、運動中に起こる炎症に対する反応および該炎症のダウンレギュレーションが挙げられる。

0005

ある程度の運動誘発性炎症は、完全な回復にとって必要である。例えば、運動中に用いられる筋肉群内での局所的な炎症シグナリングは、筋損傷部位への白血球動員を促進し、それにより、治癒過程を促進する。

0006

しかしながら、一部の運動は、治癒を促す誘因として作用するのではなくて、特に反復運動セッションの間持続される場合には身体の回復能を低下させる可能性があり、一部の生物系を不必要で潜在的に危険なストレスの下に置く可能性がある有害な全身炎症負荷として作用する、全身性炎症を誘発することがある。

0007

いずれの運動様式(exercise modality)も、運動強度が十分である場合には、この全身性炎症を誘発することがある。激しい運動とは、本明細書では、VO2maxの約60%超に相当する強度で行われる運動を意味するが、この激しい運動は、止血系(haemostatic system)の活性化を非常に急速に伴う。該止血系は、血小板および凝固因子を含み、血小板および凝固因子は、共に、VO2maxの60%超の運動強度によって活性化される。それらの活性化によって、トロンビンの産生、凝固促進性および炎症誘発性循環マイクロパーティクルの放出、循環白血球の活性化、血管内皮の活性化、利用可能な一酸化窒素の減少および関連する血管拡張の低下、ならびにIL−6のような循環炎症マーカーの増加が引き起こされる。

0008

高レベルの循環IL−6は、より強い運動後筋痛(post-exercise muscle soreness)、および先に行った運動セッションからの回復の遅れに関連している。

0009

これを踏まえて、本発明者は、IL−6および関連炎症マーカーの運動誘発性産生を減少させることができる薬剤は運動からの回復を促進させるのに潜在的に有用であると考えた。しかしながら、止血系を抑制する全ての薬剤が血小板の運動誘発性活性化、凝固および炎症マーカー産生に影響を及ぼすわけではないことが、立証された。血小板産生および作用という異なる段階で作用する抗血小板凝集剤は多数知られており、例えば、アスピリンアセチルサリチル酸)は最も広く使用され研究されている。しかしながら、このような抗血小板薬は、止血系の運動誘発性活性化を抑制しない。このことは、長期の抗血小板療法を受けている患者において示されており、別の面では定期的な運動療法から恩恵を受ける可能性のある患者群の間での運動禁止の理由となっている。激しい運動中の主な生物由来血小板活性化物質は、トロンビンおよびエピネフリンであり、最も一般に使用される抗血小板薬は、これらに対して非常に限られた効力しか持たない。力を合わせて働くトロンビンおよびエピネフリンは、不可逆的で非常に即効性がある、血小板活性化のための非常に強力な系である。

発明が解決しようとする課題

0010

したがって、本発明の目的は、対象体の運動誘発性全身性炎症を処置、軽減、最小化または防止し、したがって、対象体の運動からの回復を促進するのに有用である、組成物を同定することである。

課題を解決するための手段

0011

本発明の第一の態様によると、対象体の運動誘発性全身性炎症の処置、軽減、最小化または防止に用いるための、血小板凝集阻害活性を有する、ナス科(Solanaceae family)の果実水溶性抽出物が提供される。

0012

「防止」とは、本明細書では、当該抽出物が、運動誘発性炎症の発生を妨げるか、または、運動誘発性炎症の重症度を軽減するか;運動誘発性炎症の発症を遅らせるか;または運動誘発性炎症に関連する症状を和らげることを意味する。

0013

「軽減」とは、本明細書では、当該抽出物が、当該抽出物を受けていない対照対象体と比べて、運動誘発性炎症の重症度を軽減するか;運動誘発性炎症の発症を遅らせるか;または運動誘発性炎症に関連する症状を和らげることを意味する。

0014

「最小化」とは、本明細書では、運動誘発性炎症が、(消失しない場合であっても)対象体の運動からの回復を遅らせない程度に軽減されることを意味する。

0015

好ましい実施態様において、当該抽出物の使用は、(当該抽出物を受けていない対照対象体と比べて)対象体の運動からの回復を改善または促進する。

0016

回復期間は、神経系、内分泌系および筋骨格系に重要な修復作業を実行する機会を与えるために必要である。筋肉系は、例えば、多大な労力の間に損傷した細胞を修復するのに時間を要する。筋肉は、また、栄養素を代謝し、グリコーゲン貯蔵を補充し、新たな酵素およびエネルギー産生ミトコンドリアを合成するのに時間を要する。回復の間、神経系は、トレーニング中に用いられた特殊な運動パターンをより良く制御できるように該神経系にかけられたストレスに順応する。内分泌系は、平衡状態に戻らなければならない。炎症負荷の増大は、これらのプロセスを妨げる可能性があり、休憩中のトレーニングからの回復度を低下させ、最高運動能力に不可欠であるトレーニングと回復のバランスを崩す可能性がある。

0017

本発明の第二の態様によると、対象体の運動からの回復の促進に用いるための、血小板凝集阻害活性を有する、ナス科の果実の水溶性抽出物が提供される。

0018

本発明者は、ほとんどの抗血小板薬(たとえば、アスピリン)が、対象体の運動誘発性全身性炎症の処置もしくは防止、または対象体の運動からの回復の促進に対して効果がないことを見出した。したがって、本発明者は、意外にも、抗血小板活性を有する公知の水溶性トマト抽出物国際公開第99/55350号に開示されており、国際公開第2010/049707号に記載の創意に富んだ改良を有する)が、激しい運動をシミュレートする条件下で内皮型IL−6産生によって定義されるような運動誘発性炎症の軽減に対して効果を示さないということを見出した。

0019

国際公開第2010/049707号には、最適な抗血小板活性を有する水溶性トマト抽出物の製造方法が記載されている。該水溶性抽出物は、人体臨床試験において、アデノシン二リン酸およびコラーゲンに反応して血小板凝集の防止または軽減に有意に効果があることが見出され、欧州では循環器の分野で健康効果を有する栄養補助食品として欧州食品安全機関(European Food Safety Authority)承認栄養機能表示を付して販売されている。

0020

本発明者が得た新しいデータ(実施例を参照)は、水溶性トマト抽出物(例えば、国際公開第2010/049707号の記載に従って製造)が、特に激しい運動を始める前に摂取されると、運動回復時間を減少させ、激しい運動の後の回復の質を改善することを示している。

0021

運動誘発性全身性炎症の防止によって、対象体における激しい運動からの回復能が向上すると考えられる。

0022

当該果実抽出物は、激しい運動からの回復を促進するために使用されるのが好ましい。「激しい運動(intensive exercise)」とは、本明細書では、VO2maxの約60%超に相当する強度で行われる運動を意味する。

0023

当該果実抽出物は、哺乳動物対象体に与えられることができ、獣医学的に関心のある動物の処置(例えば、運動後またはレース後のウマの回復の改善)に有用性がある。しかしながら、対象体は、好ましくは、ヒト対象体であり、より好ましくは、上記で定義した激しい運動をまさに受けようとしているかまたは行ったばかりのヒト対象体である。本発明者は、健康な個体、および訓練を受けた運動選手または激しい運動からの最適な回復を望む「一流の」運動選手に投与した場合に、当該抽出物が最も効果的であることを見出した。

0024

当該果実抽出物は、好ましくは、血小板凝集の防止に対する活性を有する実質的に熱安定な無色の分子量1000未満の水溶性化合物を1種類以上含有するフラクションである、活性な水溶性トマト抽出物(WSTC)である。

0025

当該抽出物は、皮をむいたフルーツおよび/またはフルーツの種の周辺果汁から得られてもよい。

0026

当該抽出物は、基本的には、果汁を含んでいてよく、その果汁を、さらに、本明細書の記載および国際公開第99/55350号または国際公開第2010/049707号の記載に従って処理することもできる。

0027

当該抽出物は、トマトから単離され得、好ましくは、
(a)無色または淡黄色であること;
(b)水溶性化合物であること;
(c)分子量1000未満の成分からなること;および
(d)血小板凝集阻害活性を有するヌクレオシドを1種類以上含有すること
によって特徴付けられる、活性フラクションであってよい。

0028

好ましい果実抽出物は、
(a)グリコシル化フェノール酸もしくはフェノール酸エステル、またはその誘導体
(b)グリコシル化フラボノイド;および
(c)ヌクレオシド
を含む。

0029

該グリコシル化フェノール酸またはフェノール酸エステルは、グリコシル化桂皮酸またはその誘導体であってよい。該グリコシル化桂皮酸またはその誘導体は、カフェオイル−4−O−キナ酸、カフェオイル−4−O−グルコシドクマイル−4−O−グリコシド(glue/gal)およびクマロイル−4−O−グリコシド(二糖)からなる群から選択され得る。

0030

該グリコシル化フェノール酸またはフェノール酸エステルは、カフェ酸グルコシド;p−クマル酸ヘキソースジヒドロケンフェロールヘキソース;フェルラ酸グリコシド;およびp−クマル酸誘導体から選択され得る。

0031

該グリコシル化フラボノイドは、ケルセチン−3−O−グルコシドまたはルチンであってよい。

0032

該ヌクレオシドは、AMPウリジンアデノシングアノシンおよびGMPからなる群から選択され得る。

0033

最も好ましい実施態様では、該抽出物は、国際公開第99/55350号または国際公開第2010/049707号に記載の、血小板凝集予防に対する活性を有する抽出物である。

0034

国際公開第99/55350号、および特に国際公開第2010/049707号にもまた、本発明に従って使用され得る抽出物の好ましい製造方法が記載されている。

0035

国際公開第2010/049707号には、図2(果実から液体シロップ抽出物を製造する方法)および図4(糖分を除去した粉末を製造するための抽出物の処理方法)において、抽出物の最も好ましい製造方法、および本発明に従って使用され得る抽出物自体が記載されている。これらの抽出物およびその製造方法は、出典明示により本明細書の一部を構成する。

0036

本発明者は、さらに、水溶性トマト抽出物、および生物組織によって外因性一酸化窒素へ変換可能な硝酸塩(nitrate)を含む新規組成物を製造する研究開発を行った。

0037

本発明者は、意外なことに、本発明の第一の態様または第二の態様に従って、当該果実抽出物と硝酸塩との配合物が有用であることを見出した。本発明者は、如何なる仮説制約されることを望まないが、この配合物は、トロンビンおよびエピネフリンによる血小板活性化を標的とするだけではなく、血小板および内皮細胞が使用する一酸化窒素の内因性源が欠乏した場合にその外因性源をも提供するので、有効であると考えられる。

0038

硝酸塩を加えた抽出物は、本発明の重要な特徴である。したがって、本発明の第三の態様に従って、
(a)血小板凝集阻害活性を有するナス科の果実の水溶性抽出物(ここで、該抽出物は、
(i)分子量1000未満の成分;および
(ii)血小板凝集阻害活性を有する、ヌクレオシド;グリコシル化フェノール酸もしくはフェノール酸エステル、またはその誘導体;またはグリコシル化フラボノイドの1種類以上
を含む);
ならびに
(b)食原性硝酸塩(dietary nitrate)源または内因性一酸化窒素の前駆物質
を含む組成物を提供する。

0039

本発明の第三の態様の組成物中の該抽出物(a)は、血小板凝集阻害活性を有するナス科の果実の水溶性抽出物であってよい。好ましくは、該抽出物は、上記で定義されたもの、および特に国際公開第99/55350号または国際公開第2010/049707号に記載されたものである。

0040

本発明の第三の態様の組成物での使用に好適な食原性硝酸塩源(b)としては、新鮮な果実または野菜組織(vegetable tissue)の水性抽出物が挙げられ、ここで、選択された該果実または植物は、硝酸塩の最終抽出物濃度が7.5g/Lを超えるかまたは約7.5g/Lとなるように十分に高いレベルの硝酸塩を含有することが知られているものである。このような果実および植物の例としては、葉物野菜、例えば、ほうれん草の葉、ハナダイコン(rocket)の葉、レタスの葉、チャード(chard)の葉またはクレソン(watercress)の葉;アブラナ科野菜、例えば、キャベツまたはケール;果実、例えば、イチゴリンゴまたはダイオウ(rhubarb)が挙げられる。

0041

該食原性硝酸塩源は、新鮮なまたは凍結乾燥した果実または野菜組織から新たに調製されてよいか、または、濃縮果汁および濃縮野菜ジュースのような市販の商品生産物から供給されてよい。該濃縮物は、存在する硝酸塩含有量に応じて使用される用量を滴定することによって、硝酸塩含有量のために標準化され得る。別法として、食原性硝酸塩は、水を添加した後に新鮮な植物組織(plant tissue)を漬け込むこと;遠心分離または濾過によってパルプを除去すること;および、例えば凍結乾燥、低温真空乾燥または低温蒸発により、硝酸塩の分解を回避するために低温で濃縮することによって、調製され得る。このような調製物の硝酸塩含有量もまた標準化され得る。

0042

食原性硝酸塩源は、単独で使用されてよいか、異なる原料からなる配合物(combination)が調製されてもよい。好ましい配合物の例としては、スイスチャード抽出物とダイオウ抽出物の配合物、またはイチゴ抽出物とダイオウ抽出物とレタス抽出物の配合物が挙げられる。

0043

食原性硝酸塩源は、液体形態、または乾燥による水分除去後の粉末形態のいずれかで使用され得る。最終形態の食原性硝酸塩源中に存在する硝酸塩の最終濃度は、液体の場合には7.5g/L〜100g/Lの範囲、または粉末の場合には7.5g/kg〜80g/kgの範囲であってよい。最終形態中に存在する亜硝酸塩(nitrite)のレベルは、液体の場合には150mg/Lを超えてはならず、粉末の場合には150mg/kgを超えてはならない。

0044

本発明の第三の態様による組成物、または意義ある数の他の成分が市販品(下記参照)に含まれる場合の該組成物を含む生成物は、6.5g/L未満または6.5g/kg未満の硝酸塩を含有するのが好ましい。好ましくは、該組成物または生成物は、約400〜4500mg/Lまたは約400〜4500mg/kgの硝酸塩を含む。一の実施態様では、該組成物または生成物は、約1.666g/Lまたは1.666g/kgの硝酸塩を含む。

0045

本発明に従って、多数の内因性一酸化窒素前駆物質を使用してもよい。このような前駆物質は、体内で変換されて硝酸塩を形成し得る。例としては、シトルリングルタミンおよびアルギニンが挙げられる。本発明に従って使用するための最も好ましい前駆物質は、シトルリンである。

0046

本発明の第三の態様による組成物は、また、第三の成分(c)として、内因性一酸化窒素経路におけるコファクターとして作用する葉酸またはその代謝物も含むのが好ましい。葉酸は、内皮細胞による内因性一酸化窒素産生を維持するコファクターである。本発明者は、激しい運動をシミュレートする実験(実施例を参照)において、硝酸塩サプリメントと葉酸との複合効果が、意外にも、血小板活性化と炎症性マイクロパーティクル放出の両方の抑制を改善することを見出した。さらにまた、本発明の第三の態様の組成物は、活性内皮細胞内でのIL−6産生について、水溶性トマト抽出物を単独で使用した場合よりも非常に大幅な減少を引き起こした。

0047

本発明に従って使用され得る葉酸の代謝物の例としては、5−メトキシテトラヒドロ葉酸エステルまたはテトラヒドロ葉酸エステルが挙げられる。

0048

本発明における使用に好適な、内因性一酸化窒素経路でコファクターとして作用する葉酸およびその代謝物の供給源は、典型的には、市販の医薬用調製物、例えばDSMKによって供給される葉酸BP/EP(純度96%)である。

0049

本発明の第四の態様によると、対象体の運動誘発性全身性炎症の治療または予防に使用するための本発明の第三の態様による組成物が提供される。

0050

本発明の第五の態様によると、対象体の運動からの回復促進に使用するための本発明の第三の態様による組成物が提供される。

0051

本発明の第三の態様による組成物は、本発明の第一の態様および第二の態様に関して記載したように使用され得、また、以下に記載するように使用され得る、好ましい組成物である。

実施例

0052

医薬製剤および栄養補助食品
本発明の第一の態様および第二の態様に従って使用される果実抽出物、または本発明の第三の態様の組成物は、さらなる成分を用いずに調製され得るが(例えば、実施例1または2を参照)、好ましい実施態様では、当該抽出物および組成物は、商業上の特性を改善するため(例えば、運搬、保存可能期間、味などの改善)に、下記のように、また、実施例5に記載のように、他の剤を用いて製剤化される。

0053

本発明の果実抽出物および組成物は、経口投与用に製剤化されてよい。例えば、ゲル剤液剤懸濁剤シロップ剤錠剤カプセル剤トローチ剤およびスナックバー飲料品インサート剤およびパッチ剤として製剤化され得る。このような製剤は、当業者に周知の方法に従って調製され得る。例えば、該抽出物または組成物は、例えば健康飲料として、経口投与用シロップまたは他の溶液に形成されてよい。該シロップまたは溶液に、糖、ビタミン矯味矯臭剤着色剤保存剤および増粘剤から選択される1種類以上の賦形剤が含まれてよい。特定の浸透力を有する溶液、例えば等張液を提供するために、塩化ナトリウムまたは糖のような浸透圧調整剤を加えることができる。pHを特定の値に調整するために、また、好ましくはその値に維持するために、緩衝剤のような1種類上のpH調整剤を使用することもできる。緩衝剤の例としては、クエン酸ナトリウムクエン酸緩衝剤およびリン酸塩緩衝剤が挙げられる。

0054

別法として、当該抽出物または組成物は、乾燥されてよく(例えば、スプレー乾燥または凍結乾燥による)、該乾燥品は、固体または半固体投与剤形で、例えば錠剤、トローチ剤、カプセル剤、散剤顆粒剤またはゲル剤として、製剤化される。

0055

本発明の第三の態様の抽出物または組成物を含有する組成物は、固体支持体、例えば、シュークロースラクトースグルコースフルクトースもしくはマンノースのような糖、またはキシリトールソルビトールもしくはマンニトールのような糖アルコール;またはセルロース誘導体からなる支持体の上に吸着させて調製されてよい。特に有用な他の吸着剤としては、穀粉(例えば、小麦粉およびコーンスターチ)のようなデンプン系吸着剤が挙げられる。

0056

錠剤については、当該抽出物または組成物は、典型的には、典型的には、シュークロースおよびラクトースのような糖、およびキシリトール、ソルビトールおよびマンニトールのような糖アルコール;または粉末セルロースまたは微結晶セルロースまたはカルボキシメチルセルロースのような改質セルロースまたはセルロース誘導体などの希釈剤と混合されてよい。当該錠剤は、また、造粒剤結合剤滑沢剤および崩壊剤から選択される1種類以上の賦形剤をも含有する。崩壊剤の例としては、デンプンおよびデンプン誘導体、ならびに、他の膨潤性ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸のような架橋ポリマー崩壊剤が挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の塩およびステアリン酸が挙げられる。結合剤および造粒剤の例としては、ポリビニルピロリドンが挙げられる。希釈剤が本来あまり甘くない場合には、甘味料、例えば、グリチルリチン酸アンモニウム、またはアスパルテームもしくはサッカリン酸ナトリウムのような人工甘味料を添加することができる。

0057

当該抽出物または組成物は、また、散剤、顆粒剤、ゲル剤、またはカプセル中に取り込むための半固体剤、として製剤化され得る。散剤の剤形で使用される場合、当該抽出物は、錠剤に関しては上記で定義した賦形剤の1種類以上と一緒に製剤化され得るか、または未希釈形態で提供され得る。ゲルもしくは半固体の剤形での提供については、乾燥した当該抽出物または組成物を、粘稠性液体、またはポリエチレングリコールのような半固体ビヒクル、または液体担体、例えばグリコール、例えばプロピレングリコール、またはグリコールまたは植物油もしくは魚油、例えば、オリーブ油ヒマワリ油サフラワー油月見草油大豆油肝油ニシン油などから選択される油に溶解または懸濁することができる。次いで、これらを、ハードゼラチンまたはソフトゼラチンのいずれかタイプのカプセル中に充填することができるか、または、ハードまたはソフトゲル等価物から作ることができ、粘稠性液体または半固体充填物については、ソフトゼラチンまたはゼラチン等価カプセルが好ましい。一の好ましい実施態様では、本発明による抽出物または組成物は、所望により、カプセル、例えば、ハードゼラチンカプセル中に取り込むための好ましい固体(例えば、粉末)賦形剤と一緒に、粉末形態で提供される。

0058

本発明の固体または半固体投与剤形は、製剤を約1000mgまで、例えば、約800mgまで含有することができる。

0059

本発明の抽出物または本発明の第三の態様による組成物は、所定の濃度の血小板凝集阻害活性を有する化合物を含有する単位投与剤形の形態で提供され得る。このような単位投与剤形は、所望のレベルの生物活性を達成するように選択され得る。例えば、単位投与剤形は、本発明による果実抽出物または組成物を1000mg(乾燥重量)まで、より典型的には800mgまで、例えば50mg〜800mg、例えば100mg〜500mg含有することができる。単位投与剤形に含まれ得る当該抽出物または組成物の特定の量は、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mgおよび800mgから選択されてよい。

0060

投与計画
本発明の第一の態様に従って使用される抽出物の量、または対象体への投与に要する本発明の組成物の量は、多くの要因に依存する。例えば、対象体がヒトである場合、必要量は、行われた運動の種類または行われる予定の運動の種類に依存する;該運動の期間;ヒトの適応能のレベル、ならびに対象体の年齢性別および体重のような要因に依存する。

0061

方法1.1(下記の実施例1を参照)に従って製造した液体抽出物について、本発明による果実抽出物の推奨される日用量は、0.5g〜20gであり、より好ましくは、2g〜7gである。日用量は、約3gであってよい。ヒトについての典型的な投与計画は、運動する日ごとに、体重1kgにつき約70mg〜285mg、好ましくは約25mg〜100mgであってよい。

0062

方法1.2(下記の実施例1を参照)に従って製造した粉末抽出物について、推奨される日用量は、10mg〜500mgであってよく、より好ましくは、約85mg〜約150mgである。ヒトについての典型的な投与計画は、運動する日ごとに、体重1kgにつき約1mg〜2.25mgであってよい。

0063

本発明の第三の態様による好ましい組成物は、水溶性トマト抽出物(例えば、先に記載した量)、および1用量につき硝酸塩25mg〜250mg、好ましくは1用量につき硝酸塩50mg〜150mg、最も好ましくは1用量につき硝酸塩約100mgを提供する食原性硝酸塩源を含む。該硝酸塩が、低い濃度の亜硝酸塩を含有する組成物中に含まれるのが最も好ましい。好ましくは、当該組成物は、1用量につき硝酸塩を400mg未満含有する。

0064

本発明の第三の態様による最も好ましい組成物は、水溶性トマト抽出物(例えば、1用量につき液体抽出物約3g)および食原性硝酸塩源(例えば、1用量につき硝酸塩約100mg)および葉酸を含む。葉酸は、1用量につき10〜500μg、好ましくは1用量につき50〜400μg、より好ましくは1用量につき10〜300μg;最も好ましくは1用量につき約200μgの範囲で含まれてよい。

0065

対象体は、運動前に1用量の抽出物(ならびに所望により硝酸塩および葉酸)の投与を受けるのが好ましい。抽出物(ならびに所望により硝酸塩および葉酸)は、好ましくは、運動前のいつでも経口摂取される。例えば、午後または夕方に運動が行われる場合には、午前中または昼食時に1用量が摂取され得る。好ましくは、運動の0〜5時間前に摂取され、より好ましくは運動の1.5〜3時間前に摂取される。

0066

かくして、本発明のさらなる態様によると、硝酸塩25mg〜250mgを含む本発明の第三の態様による組成物を含む投与剤形が提供される。

0067

当該投与剤形は、硝酸塩約100mgを含むのが好ましい。

0068

当該投与剤形は、葉酸を10μg〜500μg、好ましくは1用量につき50〜400μg、より好ましくは1用量につき10〜300μg;最も好ましくは1用量につき約200μg含有してよい。

0069

当該投与剤形は、投与計画という見出しで上記したナス科の果実の水溶性抽出物を含んでよい。

0070

ヒトが摂取するのに好ましい組成物
当該抽出物または組成物は、栄養補助食品(food supplement)または食品添加物として提供され得るか、または食品、例えば機能性食品または栄養補給食品(nutraceuticals)に取り込まれ得る。

0071

ゲル製品
栄養補助食品として摂取するための水性ゲル製品は、本発明の好ましい組成物である。このようなゲルは、運動前にパッケージングを破いて開けてゲルを摂取することができるように包装され得る。

0072

当該ゲル製品は、上記のようなナス科の果実の水溶性抽出物を含有する。好ましくは、該ゲルは、上記のような食原性硝酸塩源または内因性一酸化窒素前駆物質を含んでおり、最も好ましくは、葉酸またはその誘導体を含む。ゲル製品は、さらに、電解質、炭水化物抗酸化物質、保存剤、矯味矯臭剤および甘味料のうち1種類以上を含んでよい。

0073

ゲル剤は、パッケージングから絞り出されて容易に摂取されるように修正されたコンシステンシーを有する可食ゲルを形成する適切な剤を含む。

0074

当業者に知られている数多くの適切なゲル化剤(gel agent)が使用され得る。例えば、ジェランガム(例えば、Kelcogel−F)を使用することができる。いくつかの実施態様では、該ゲルは、2種類のゲル化剤を含んでよい。例えば、ジェランガムおよびキサンタンガムを含んでよい。

0075

好ましいゲル剤は、国際公開第2007/083117号において定義されており、そこに記載の方法に従って製造される(例えば、該国際公開の明細書の第19頁〜第22頁に記載されるように)。当然のことながら、本発明によるゲル剤は、国際公開第2007/083117号に記載されるように等張性であってよいが、本発明による使用には必ずしも等張性である必要はない。例えば、下記の、また、実施例に記載の好ましい製品は、等張性ではない。当業者には当然のことであるが、製品の等張性は、必要に応じて容易に適応できる。

0076

本発明に従って使用するための最も好ましいゲル製品は、以下の範囲の成分を有することができる:

0077

0078

アスリートに与えるための典型的な用量は、上記ゲル10〜200ml、好ましくは20〜150ml、より好ましくは30〜100ml、より好ましくは40〜80ml、最も好ましくは約60mlである。

0079

当然のことながら、上記成分の多くは、経口摂取のためのゲルを製剤化する技術分野の当業者によって調整または代用が可能である。例えば、エネルギー源としてマルトデキストリンを使用することができ、この場合、水の量は、50%まで減らすことができる。

0080

矯味矯臭剤は、選ばれた味のゲルを調製するように選択され得る。例えば、好ましいゲルは、バナナ風味およびマンゴー風味である。別法として、クロサスグリ(blackcurrant)風味、オレンジ風味またはトロピカル風味が使用され得る。

0081

粉末製品
本発明による抽出物および組成物は、また、溶液として再構成するための粉末の形態で提供され得る。例えば、それらは、糖のような可溶性賦形剤、クエン酸塩緩衝剤およびリン酸塩緩衝剤のような緩衝剤を含有することもでき、炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素アンモニウムのような炭酸水素塩、ならびに固体酸、例えば、クエン酸およびクエン酸塩から形成される発泡剤を含んでよい。

0082

方法1.2(下記)に従って調製される粉末抽出物は、好ましくは、粉末製品に使用される。

0083

分包(sachet)に充填するために粉末混合物を使用することができる。好ましい分包用混合物は食原性硝酸塩源を含んでおり、最も好ましい分包用混合物は葉酸を含んでいる。典型的な分包用粉末は、以下の成分を含み得る:

0084

0085

分包用混合物で使用するためのフレーバーの例としては、レモンフレーバーおよびベリーフレーバーが挙げられる。

0086

このような分包用粉末は、10〜150g、より好ましくは約25〜75gの投与単位に分けられてよく、最も好ましくは、50gに分けられ、分包中に密封される。使用時には、当該粉末を水50〜250mlと混合し、運動開始前に摂取することができる。

0087

別法として、粉末は、分散錠(fizz錠(fizz tab)としても知られている)を形成するように製剤化されてよい(例えば、結合剤を使用してもよい粉末の圧縮による)。典型的な分散錠は、成分を以下の量で含有するように調製され得る:

0088

0089

このような錠剤は、1〜30gであってよく、好ましくは2〜20gであってよく、最も好ましくは10g錠剤として製剤化される。使用時には、10g錠剤を水50〜250mlに溶解し、運動開始前に摂取することができる。

0090

フードバー
本発明に従って使用される抽出物または本発明の第三の態様による組成物は、また、スナックフードバー、例えば、フルーツバー、ナッツバーおよびシリアルバーに取り込むために粉末の形態で提供され得る。スナックフードバーの形態で提供するために、当該抽出物または組成物は、日干ししたトマト、レーズンおよびスルタナのような乾燥フルーツ果実、落花生(groundnut)、またはオート麦および小麦のような穀物から選択される1種類以上の成分と混合され得る。

0091

好ましいフードバーは、成分を以下の量で含有するように調製され得る:

0092

0093

フレーバーは、例えば、アップルおよびクロフサスグリ、チョコレートまたはブルーベリーであってよい。

0094

当然のことながら、フードバーは、さまざまなサイズであってよく、このサイズは、多くの要因(バーに含まれる水溶性抽出物、および任意の硝酸塩および葉酸の量を含む)に依存する。典型的には、バーは、10〜200g、好ましくは20〜60g、最も好ましくは約40gであってよい。フードバーは、最適な効果のためには運動前に摂取されるべきである。

0095

本発明による抽出物を含む最も好ましい製品は、実施例5で定義される。

0096

本発明の抽出物もしくは組成物、またはその製剤は、投与説明書とともに、容器パックまたはディスペンサーに含まれ得る。

0097

効果の指標
多くの様々なパラメーターを参照して、本発明の抽出物を含む組成物の有益な効果を提供する能力を評価することができる。

0098

下記の実施例は、治療効果を評価するために研究され得る血小板凝集または一次止血の評価に好適なプロトコルの詳細を記載する。実施例に記載のPFA−100(登録商標血小板機能分析器は、一次止血の評価のための比較的新しい装置であるが、十分に確認されている(例えば、“The platelet-function analyzer (PFA-100R) for evaluating primary hemostasis” by M. Franchini Hematology, Volume 10, Issue 3 June 2005, pages 177-181を参照)。

0099

トロンビン生産能の測定は、血液疾患の評価または抗血栓治療の効力の評価に一般的に使用される標準的なプロトコルであり、自動凝固測定装置(automated coagulometer)によって、または手動で、行うことができる。
循環細胞由来マイクロパーティクルは、凝固促進能力および炎症の指標であり、フローサイトメトリー法によって最も正確に測定され得るが、他の方法も存在する。

0100

IL−6の測定は、最も一般的には、ELISAによって、またはLuminexのような自動システムによって、行われる。IL−6は、最も広く容認されている炎症のバイオマーカーの1つである。

0101

運動からの回復の評価は、多くの系が関係しているので、複雑である。しかしながら、ウェルビーイング(wellbeing)の簡単な測定は、回復のモニターリングにかなり良好であり、最もよく使用されるものとしては以下のものが挙げられる:ノルエピネフリン血漿中濃度の測定;運動セッション前後の筋力(muscular strength and power)のモニターリング;運動後の筋痛の評価(例えば、DOMS(遅発性筋痛)の程度を測定するための有効なアンケートを使用);睡眠障害の記録(例えば、睡眠中四肢の運動を測定する装置を使用);ストレスおよび疲労の評価(例えば、アスリートへの使用が有効なPOMS(気分状態プロフィール)または修正POMSアンケートの使用);運動中の主観作業強度のモニターリング(例えば、有効なアンケートシステムを使用);活動中心拍数のモニターリング、および全体的な気分のモニターリング(例えば、修正POMSアンケートを使用)。これらの変数は、有効な回復の信頼性のある指標であることが複数の研究によって立証されている。DOMSが循環IL−6レベルと相関することもまた示されている。

0102

本発明の別の態様
本発明のさらなる態様に従って、激しい運動からの回復を促進する方法であって、処置を必要とする対象体に、血小板凝集阻害活性を有するナス科の果実の水溶性抽出物を投与することを含む方法が提供される。

0103

本発明の別の態様に従って、運動誘発性全身性炎症を防止するかまたはその重症度を軽減する方法であって、処置を必要とする対象体に、血小板凝集阻害活性を有するナス科の果実の水溶性抽出物を投与することを含む方法が提供される。

0104

本発明の別の態様に従って、対象体の運動誘発性全身性炎症を処置または防止するための、血小板凝集阻害活性を有するナス科の果実の水溶性抽出物の使用が提供される。

0105

本発明の別の態様に従って、対象体の運動誘発性全身性炎症の処置用または防止用医薬の製造における血小板凝集阻害活性を有するナス科の果実の水溶性抽出物の使用が提供される。

0106

本発明の別の態様に従って、激しい運動からの回復を促進するための、血小板凝集阻害活性を有するナス科の果実の水溶性抽出物の使用が提供される。

0107

本発明の別の態様に従って、激しい運動からの回復の促進のための医薬の製造における血小板凝集阻害活性を有するナス科の果実の水溶性抽出物の使用が提供される。

0108

図面の簡単な説明
ここで、下記の実施例によって、また、添付した図面を参照して、本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

図面の簡単な説明

0109

図1は、実施例3に記載される、血小板リッチ血漿を水溶性トマト抽出物(WSTC)と一緒にインキュベートすることの、トロンビンおよびエピネフリンに応答する血小板凝集に対する効果を示す。
図2は、実施例3に記載される、水溶性トマト抽出物(WSTC)による処置の、トロンビンおよびエピネフリンに曝露した血小板からのマイクロパーティクル放出に対する効果を示す。
図3は、実施例3に記載される、水溶性トマト抽出物(WSTC)による処置の、トロンビンおよびエピネフリンによって活性化された血小板およびマイクロパーティクルへの曝露後のIL−6の内皮細胞放出に対する効果を示す。「con−」は、活性化血小板−白血球懸濁液で処理されていない対照HUVEC細胞を表す。「con+」は、血小板−白血球懸濁液で処理され、処理として生理食塩水を使用した、HUVEC細胞を表す。WSTCは、活性化血小板−白血球懸濁液と一緒にインキュベートされ、処理としてWSTCを使用した、HUVEC細胞を表す。
図4は、実施例4に記載される、血小板リッチ血漿を、水溶性トマト抽出物(WSTC)+食原性硝酸塩(NO3)、および水溶性トマト抽出物(WSTC)+食原性硝酸塩+葉酸と一緒にインキュベートすることの、トロンビンおよびエピネフリンに応答する血小板凝集に対する効果を示す。
図5は、実施例4に記載される、水溶性トマト抽出物(WSTC)+食原性硝酸塩(NO3)、および水溶性トマト抽出物+食原性硝酸塩+葉酸による処理の、トロンビンおよびエピネフリンに曝露した血小板からのマイクロパーティクル放出に対する効果を示す。
図6は、実施例4に記載される、水溶性トマト抽出物(WSTC)+食原性硝酸塩(NO3)、および水溶性トマト抽出物+食原性硝酸塩+葉酸による処理の、トロンビンおよびエピネフリンによって活性化された血小板およびマイクロパーティクルへの曝露後のIL−6の内皮細胞放出に対する効果を示す。「con−」は、活性化血小板−白血球懸濁液で処理されていない対照HUVEC細胞を表す。「con+」は、血小板−白血球懸濁液で処理され、処理として生理食塩水を使用した、HUVEC細胞を表す。WSTC+NO3、およびWSTC+NO3+葉酸は、活性化血小板−白血球懸濁液と一緒にインキュベートされ、処理として、それぞれ、WSTC+NO3、またはWSTC+NO3+葉酸を使用した、HUVEC細胞を表す。
図7は、健康な対象体(n=3)のベースライン補給前)、運動前(補給後)および運動後の血小板由来マイクロパーティクルカウントを示す。P=プラセボ補給。FF=実施例6に記載される、WSTC、食原性硝酸塩および葉酸の好ましい配合物。
図8は、健康な対象体(n=3)のベースライン(補給前)、運動前(補給後)および運動後の血漿トロンビン生産能(nM)を示す。P=プラセボ補給。FF=実施例6に記載される、WSTC、食原性硝酸塩および葉酸の好ましい配合物。
図9は、健康な対象体(n=3)のベースライン(補給前)、運動前(補給後)および運動後の循環血漿IL−6濃度(pg/ml)を示す。P=プラセボ補給。FF=実施例6に記載される、WSTC、食原性硝酸塩および葉酸の好ましい配合物。

0110

実施例1
血小板凝集阻害活性を有するトマト水溶性抽出物を以下のプロトコルに従って調製した:

0111

1.1 本発明に従って使用されてよい液体(シロップ)抽出物を国際公開第2010/049707号の実施例2および図2のプロトコルに従って調製した。

0112

1.2 本発明に従って使用されてよい粉末抽出物(糖含量が低い)を国際公開第2010/049707号の実施例3および図4のプロトコルに従って調製した。

0113

実施例2
実施例2は、水溶性トマト抽出物、食原性硝酸塩源および葉酸源の配合物を含む、本発明の第三の態様による好ましい組成物の調製方法を提供する。

0114

2.1 該水溶性トマト抽出物は、実施例1に概略記載されたように供給され、調製されたものである。実施例1.1に記載された抽出物を希釈するか、または、実施例1.2に記載された粉末抽出物を脱イオン水に溶解することによって、この抽出物の430μg/mlの濃度の溶液を調製した。得られた430μg/mlの溶液を、実験プロトコルで用いるためにpH7.4に緩衝化し、さらに10倍希釈して最終作用濃度を43μg/mlとした。この濃度は、最も好ましい単位投与量(液体抽出物(1.1)3g、粉末抽出物(1.2)150mg)の経口摂取の約3時間後の、該抽出物内にある抗血小板化合物の計算上の最大循環血漿濃度を表す。

0115

2.2 Diana Naturals(France)から食原性硝酸塩リッチ抽出物を入手した。これは、約20g/Lの濃度の無機硝酸塩および150mg/L未満の濃度の無機亜硝酸塩を含有する約60 Brixの水溶性スイスチャード抽出物を含んでいた。該原抽出物を脱イオン水で希釈することによって、186mg/ml硝酸塩濃度のこの抽出物の溶液を生成した。得られた溶液を、実験プロトコルで用いるためにpH7.4に緩衝化し、さらに10倍希釈して最終作用濃度を18.6mg/mlとした。スイスチャード抽出物のこの濃度は、372ng/ml硝酸塩の最終作用濃度に相当する。食原性硝酸塩が野菜抽出物の形態で消費された場合の公開データに基づくと、血漿中の372ng/ml硝酸塩のこの濃度は、100mg用量の食原性硝酸塩を消費してから3時間後に得ることができた(Cermak N et al, Int J Sport Nutr Exerc Metab 2012, 22, 64-71)。

0116

2.3葉酸源は、供給元DMSKから入手した葉酸EP/BPであった。この物質水不溶性であり、希酸に溶解することによって、50ng/mlの濃度のこの物質の溶液を生成した。得られた溶液を調製したらすぐに、物質を沈殿させずにpH7.4に緩衝化し、実験プロトコルで使用し、さらに10倍希釈して、最終作用濃度を5ng/mlとした。これは、UK RDAの葉酸200μgを供給するマルチビタミンミネラルサプリメント(Navarro M et al, JACN, 2003, 22, 124-132)による補給の3時間後の典型的な血漿中葉エステル濃度に相当する。

0117

2.4 上記のように供給され調製された成分を使用し、2.1に記載の調製された抽出物溶液および2.2に記載の調製された食原性硝酸塩溶液を等量で混合することによって混合物を調製した。この混合物を実験プロトコルで10倍希釈すると、抽出物の最終濃度が43mg/mlとなり、食原性硝酸塩の最終濃度が372ng/mlとなる。これらの量は、シロップ抽出物(1.1)3g、およびスイスチャード抽出物5gからの食原性硝酸塩100mgを経口摂取して3時間後に血漿中を循環すると予測される各成分のおよその濃度である。

0118

2.5 上記のように供給され調製された成分を使用し、2.1に記載の調製された抽出物溶液、2.2に記載の調製された食原性硝酸塩溶液および2.3に記載の調製された葉酸溶液を等量で混合することによって混合物を調製した。この混合物を実験プロトコルで10倍希釈すると、抽出物の最終濃度が43mg/mlとなり、食原性硝酸塩の最終濃度が372ng/mlとなり、葉酸の最終濃度が5ng/mlとなる。これらの量は、WSTCシロップ濃縮物3g、スイスチャード抽出物5gからの食原性硝酸塩100mg、および葉酸200μgを経口摂取して3時間後に血漿中に循環すると予測される各成分のおよその濃度である。この活性成分混合物は、本発明の第三の態様による好ましい組成物である。該混合物にゲル化剤および他の成分を添加して、60mlの体積の最終ゲル生成物を調製してよい。

0119

実施例3
本発明は、水溶性トマト抽出物が、激しい運動の影響を受け、かつ、激しい運動によって生じた炎症性応答の異なる態様を表す、3種類の生物学的系をモジュレートすることを意外にも確立した研究に基づいている。これら3種類の生物学的系は、以下のものである:トロンビンおよびエピネフリンの血流中への運動誘発性放出ならびに循環一酸化窒素の欠乏に起因して激しい運動によって強く活性化されることが知られている止血系の一部である血小板;血小板および白血球活性化の指標ならびに炎症の指標である循環形質細胞由来マイクロパーティクル;ならびに内皮細胞サイトカイン放出、特に最良の有効な炎症マーカーの1つであるサイトカインIL−6。激しい運動は、血小板活性化および血小板−白血球マイクロパーティクル放出から始まり、活性化血球細胞および生成されたマイクロパーティクルへの曝露の結果としての内皮細胞サイトカイン放出へと続く、全身性炎症を引き起こす連鎖反応を誘発すると考えられる。この全身性炎症は、運動からの回復を遅延させることがあり、パフォーマンス向上に必要な高負荷の運動セッションの持続を困難にする。
本発明者は、トロンビンおよびエピネフリン誘発性血小板凝集、血小板および白血球からの凝固促進性および炎症誘発性マイクロパーティクル放出、ならびに内皮細胞サイトカイン放出の防止における種々の量の水溶性トマト抽出物成分の効果を試験した。使用したトロンビンおよびエピネフリンのレベルは、高負荷運動中の血液で測定されたレベルと一致していた。

0120

3.1.方法
3.1.1処理溶液として使用するためのトマト抽出物、および対照溶液の調製
生物学的活性を試験するための実験における使用に好適なトマト抽出物の溶液を調製するために、実施例1の記載に従って調製した62°Brixの液体トマト抽出物を、実施例2.1の記載に従って430μg/mlの濃度に希釈した。対照溶液として、リン酸塩緩衝生理食塩水PBS、Sigma-Aldrich UK)を調製した。

0121

3.1.2血小板凝集阻害活性のアッセイ方法
調製された抽出物または対照と一緒に血小板をインキュベートした後に達成された、トロンビンアナログTRAPトロンビン受容体活性化ペプチド)およびエピネフリン(激しい運動負荷に関係する)の複合物によって引き起こされる血小板凝集の阻害の程度を比較するために、下記の実験プロトコルが考案された。

0122

静脈切開および血液サンプル
血小板機能が正常な18〜60歳の男性および女性であって薬物フリーの健康なヒトボランティアからインビトロ研究のための血液を採取した。対象体は、血液サンプル提供前の少なくとも10日間は血小板機能に影響を及ぼすことが知られている薬物またはサプリメントを摂取しなかったと宣言した。シリコーン処理した針で前腕前部を1回静脈穿刺して、プラスチック製のクエン酸入り採血管(Sarstedt Monovette、クエン酸ナトリウム最終濃度13mmol/L)中に血液を採取した。採血時から全血液を37℃で維持した。

0123

血小板リッチ血漿の調製
クエン酸処理した血液を200×gで15分間遠心分離して、血小板リッチ血漿(PRP)を得、使用前に、血小板が乏しい血漿を用いて、標準血小板数320±20×109/Lに調整した。2時間以内に血小板機能測定のためにPRPを使用した。

0124

血小板アゴニスト
血小板機能測定のために以下のアゴニストを使用した。TRAP、最終濃度2nmol/L;エピネフリン、最終濃度0.15μmol/L(どちらも、Sigma-Aldrich(Poole、UK)から入手)。使用直前に、温めた生理食塩水(0.9%NaCl)で貯蔵液を希釈してアゴニストを調製し、混合して、TRAP/エピネフリン複合アゴニストを得た。これらの濃度では、どちらのアゴニストも、個別には、血小板凝集反応を誘発することはできなかった。しかしながら、合わせると、エピネフリンのTRAPに対する増強効果によって強い血小板反応が生じた。

0125

PRPとともに処理溶液(3.1.1)のインキュベーション
ローリテンションエッペンドルフ中にて、PRP 180μLを、調製した処理溶液または対照溶液20μLと一緒に37℃で10分間インキュベートした。

0126

血小板凝集の測定および凝集の阻害
血小板阻害剤と一緒にインキュベートした後、PRPサンプルをガラスキュベットに移し、TRAP/エピネフリン複合アゴニストによって誘発された凝集の程度を、血小板凝集測定装置(Aggram、Helena Biosciences、Sunderland、UK)で10分間にわたってモニターした。作成された凝集曲線から、各PRPサンプルについて曲線下面積を算出し、これらPRPサンプルについての曲線下面積を対照サンプルのものと比較することによって、処理溶液によって達成された凝集阻害を算出した。結果を図1に示す。

0127

3.1.3細胞由来マイクロパーティクルの放出のアッセイ方法
調製した抽出物または対照の存在下での、トロンビンおよびエピネフリン(激しい運動負荷に関係する)の複合物への曝露の後にインタクト血小板から放出された血小板由来マイクロパーティクルの数を比較するために、下記の実験プロトコルが考案された。

0128

静脈切開および血液サンプル
上記3.1.2の記載に従って、血小板機能が正常な18歳〜60歳の男性および女性であって薬物フリーの健康なヒトボランティアからインビトロ研究のための血液を採取した。

0129

血小板が乏しい血漿の調製
採取から10分以内に、クエン酸処理した全血を室温にて2000gで20分間遠心分離して、血小板が乏しい血漿(PPP)を単離した。

0130

アゴニストの調製
激しい運動を刺激するように設計された方法で血小板の活性化を刺激するために使用したアゴニストは、再度、トロンビンおよびエピネフリンの複合物であった。これらを、上記3.1.2の記載に従って、調製した。

0131

抽出物および対照溶液の調製
上記3.1.2の記載に従って、調製したPPPと一緒にインキュベートするための処理溶液および対照溶液を調製した。

0132

PPPとともに処理溶液のインキュベーション
ローリテンションエッペンドルフ中にて、PPP 180μLを、調製した処理溶液または対照溶液20μLと一緒に37℃で10分間インキュベートした。

0133

トロンビン−エピネフリンによる処理の前および後のマイクロパーティクルの測定
血小板由来マイクロパーティクルを、溶液/懸濁液中での標識粒子の定量を行うフローサイトメトリーで検出した。処理溶液または対照溶液で予め処理しておいた該PPPサンプルを、TRAP/エピネフリン複合アゴニスト、またはPBSのいずれかの添加によって活性化し、10分間放置した。次に、該活性化サンプルを異なる蛍光標識抗体と一緒にインキュベートした。血小板由来マイクロパーティクルを検出するために、抗CD61−PerCPモノクローナル抗体(BD Bioscience、San Jose、CA、USA)を使用した。LMPを標識するために、抗CD45−PE(BD Pharmingen、BD Bioscience)モノクローナル抗体を使用した。バックグラウンドノイズを規定するためにPE−およびPerCP複合アイソタイプ対照(IgG1、BD Bioscience)を使用した。活性化PPP 25μLを各抗体5μLと一緒に、暗所にて室温で20分間インキュベートし、次に、冷(4℃)FACSFlow(FACSFlow Sheath Fluid、BD Bioscience)470μLを添加した。

0134

これらのサンプルをFACSCaliburフローサイトメーターに通し、マイクロパーティクルゲート(<1μ、1μビーズによって決定)内にある抗体標識粒子をカウントした。高流速で100秒間カウントした後、データを得、CellQuestソフトウエア(version 2: BD Biosciences)で分析した。読み取り時間サンプル流速を乗じて推定した読み取った体積によって各サンプル中のマイクロパーティクル濃度を算出した。結果をPPP 1μL当たりのマイクロパーティクルの数で表し、図1に示した。

0135

3.1.4トマト抽出物処理溶液および対照溶液と一緒にインキュベートした内皮細胞からのIL−6の放出を測定する方法
処理抽出物および対照抽出物の調製
上記3.1.2の記載に従って、細胞懸濁液と一緒にインキュベートするための処理溶液および対照溶液を調製した。

0136

処理抽出物および対照抽出物の存在下での活性化血小板−白血球懸濁液および不活化対照懸濁液の調製
クエン酸処理した全血450μlを2本の12mlローリテンション管に等分した。各々に、原貯蔵液から10倍希釈した希溶解剤(Haemolyse、Sigma−Aldrich UK)4.5mlを加え、各管に蓋をし、よく混合し、室温で10分間放置した。次に、該溶血サンプルを400gで10分間遠心分離した。上清4.5mlを取り出して廃棄した。該ペレットにHepes−Mg緩衝液250μlを加え、混合し、エッペンドルフに移した。上記の管をさらなるHepes−Mg緩衝液250μlで洗浄し、該洗液を移して約1mlの体積にした。該懸濁液を混合し、次に、上記と同様に遠心分離した。上清900μlを取り出して廃棄した。各管に残っている100μlに、Hepes−Mg緩衝液250μlを加え、懸濁液を完全に混合した。Sysmex Haematology Analyser(Sysmex UK)を使用して懸濁液中の細胞をカウントし、白血球カウントが3.3〜3.4×103/μlとなるように懸濁液の最終体積を調整した。

0137

1つの懸濁液に、TRAP/エピネフリンアゴニストを、貯蔵液の10倍希釈が達成されるような量で加え、活性化細胞懸濁液を得た。別の懸濁液には、PBSおよびプロスタグランジンE2溶液10μlを加えて、該細胞を不活化状態に保持した。

0138

内皮細胞培養液の調製
T75cmフラスコ中、培地にとって特異的な成長因子および抗生物質からなるEGM−2ブレット(bullet)キットサプリメントを加えたEBM−2培地(Lonza、Switzerland)中にて、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)(Lonza Switzerland)を培養した、該細胞を5%CO2の存在下にて37℃で維持した。この培地を2日ごとに交換し、コンフルエンス前まで細胞を継代培養し続けた。

0139

約75%コンフルエンスの細胞を6ウェルプレート中に継代培養した。最初に、T75フラスコ中の培地を廃棄し、残った細胞単層をd−PBS(Lonza、Switzerland)約2mlで3回洗浄した。直後に、トリプシン(Lonza、Switzerland)2mlを加えて、フラスコの壁面から細胞層を分離した。次に、該フラスコ(T75)を顕微鏡下で検査して、該フラスコの底面から細胞のすべてを確実に取り出した。2分後、ウシ胎仔血清(FBS)約2mlを加えて、細胞のトリプシンによる消化を阻害した。その後、残りの体積を測定し、6ウェルプレート(各ウェル2ml)を満たすのに必要な培地の残分を加えた。細胞が100%コンフルエントになるまで、さらなる処理を施す前に1〜2日間、該プレートを37℃に維持した。

0140

内皮細胞の処理
コンフルエントHUVECを、上記に従って調製した処理溶液または対照溶液を加えたEMB−2中にて24時間培養した。処理溶液および対照溶液は、インキュベーション前に細胞培養培地で希釈され、調製した貯蔵液の10倍希釈を達成するのに十分な量で加えられた。

0141

処理から24時間後、該培地を1ウェルごとに3つのアリコートに等分して回収し、液体窒素で即座に凍結させ、−80℃で貯蔵した。さらなる処理のために新鮮な培地を該細胞に加えた。3ng/mlのTNF−α、または上記活性化血小板−白血球懸濁液1mlとともに、該細胞をさらに24時間インキュベートし、ウェルの1つを、刺激物質を含まないように維持して、対照とした。

0142

放出されたIL−6をアッセイする方法
製造者の説明書(Biosource、UK)の記載に従って、ELISAによってIL−6を検出した。簡潔には、1:2に希釈した細胞培養上清(100μl)を1時間インキュベートし、次に、ウェルを洗浄緩衝液で4〜5回洗浄し、抗IL−6コンジュゲート100μlおよび溶液A 50μlを充填した。室温で1時間インキュベートした後、ウェルを再度洗浄し、各ウェルにクロモゲン200μlを充填し、15分間インキュベートした。停止液100μlを添加して該反応を終了させた。吸光度を450nmで測定した。キットで与えられた異なるIL−6標準(16〜1690pg/mlの濃度)をアッセイすることによって標準曲線を得た。

0143

実験3.1.4の結果を図3に示す。

0144

3.2 結果
上記の実験の結果は、図1図2および図3にてグラフで示されている。

0145

3.3結論
実施した実験は、ナス科の果実の水溶性抽出物が、トロンビンおよびエピネフリン媒介活性化の増大によって特徴付けられる、既知の抗血小板薬によっておおむね影響を受けない、激しい運動に付随する血小板活性化を抑制する能力を有することを示している。さらに、該抽出物のこの主たる作用によって、血小板活性化の結果である血小板マイクロパーティクル放出が抑制される。血小板マイクロパーティクルは、循環細胞マイクロパーティクル数の約70%までを占め、全身を操作する重要な炎症性情報伝達系として認められている。それらは、また、高い凝固促進性を有しており、トロンビン放出を悪化させる能力、ならびに運動セッション後長時間にわたって凝固促進性および炎症誘発性状態を維持する能力を有している。トロンビンおよびエピネフリンによって生じる血小板および白血球マイクロパーティクルの内皮細胞に対する効果が内皮細胞からのIL−6放出の増大であることが立証された。本発明の抽出物の溶液の生理学的に関連性のある量による内皮細胞の前処理がこのIL−6放出を抑制し、結果として内皮の炎症性状態の低下をもたらすことが示された。別の研究では、循環IL−6の抑制が回復時間および遅発性筋痛に影響を及ぼすことが示された。したがって、激しい運動の前にナス科の果実の水溶性抽出物によって前処理することによって、運動後の回復の促進が助けられる。

0146

実施例4
本発明者は、また、実施例3で試験した生物学的系の活性化の防止における実施例2に記載した本発明の第三の態様の好ましい組成物の効力を試験した。

0147

4.1.方法
4.1.1処理溶液として使用するための水溶性トマト抽出物と食原性硝酸塩源および葉酸との配合物、ならびに対照溶液の調製
食原性硝酸塩および葉酸と合わせたナス科の果実の水溶性抽出物の生物学的活性を試験する実験において使用するために、実施例2.4および2.5に記載の好ましい調製物を使用した。対照溶液としてPBSを調製した。

0148

4.1.2血小板凝集阻害活性をアッセイする方法
4.1に記載の処理溶液を使用したこと以外は、3.1.2に記載の実験プロトコルの詳細に正確に従った。結果を図4に示す。

0149

4.1.3細胞由来マイクロパーティクルの放出をアッセイする方法
4.1に記載の処理溶液を使用したこと以外は、3.1.3に記載の実験プロトコルの詳細に正確に従った。結果を図5に示す。

0150

4.1.4トマト抽出物処理溶液および対照溶液と一緒にインキュベートした内皮細胞からのIL−6の放出を測定する方法
4.1に記載の処理溶液を使用したこと以外は、3.1.3に記載の実験プロトコルの詳細に正確に従った。結果を図6に示す。

0151

4.2 結果
記載した実験の結果は、図4図5および図6にてグラフで示されている。

0152

4.3結論
実施例4で実施した実験を介して、本発明者は、葉酸の添加の有無にかかわらずナス科の果実の水溶性抽出物と食原性硝酸塩抽出物との配合物について生物活性の有意な改良を示すことができた。該抽出物と食原性硝酸塩および葉酸の両方との配合物は、活性化血小板、白血球および増加したレベルの関連マイクロパーティクルへの曝露後の血小板凝集、血小板マイクロパーティクル産生、および内皮細胞IL−6放出に対する効果に関して、最も効果的に試験された。運動誘発性血小板凝集およびマイクロパーティクル放出の阻害について、この好ましい配合物は、WSTCを単独で使用した場合の2倍よりも高い効力を有していた;一方、活性化血小板および白血球への曝露後の内皮細胞からのIL−6産生の阻害については、ほぼ3倍の効力を有していた。

0153

これらの結果は、ナス科の果実の水溶性抽出物は、単独では、運動によって誘発された全身性炎症に対して意外にも有益に影響を及ぼすが、その効果は、食原性硝酸塩および葉酸と組み合わせることによって、実質的にかつ発明的に増大することができることを示している。

0154

実施例5
最良の全体的有効性を示した水溶性トマト抽出物および一酸化窒素源の配合物に関して得られた知見を考慮して、本発明者は、激しい運動の前およびその間にこれらの配合物を適切に送達するために使用され得る組成物の開発を行った。

0155

5.1ゲル剤
ゲル剤(下記を参照)が等張性であるように設計されなかったこと以外は、国際公開第2007/083117号に記載の方法に従って(その明細書の第19頁〜第22頁の記載に従って)、ゲル剤を製造した。

0156

本発明に従って使用するための最も好ましいゲル剤は以下の成分を含むことができる:



*フレーバーは、バナナとマンゴーであってよい。他に、クロフサスグリ(blackcurrant)風味、オレンジ風味またはトロピカル風味を使用してもよい。

0157

ゲル剤は、例えばUniversal Pack製のようなゲル包装機を使用して、保存期間を確実にするために、積層ホイル製分包(sachet)に包装され得る。典型的なゲルサイズは、約40ml〜約100mlの範囲である(例えば、60mlであってよい)。

0158

5.2分包用散剤(Sachet Powder)
粉末混合物は、各成分を以下の量で含有するように調製され得る:

0159

該粉末混合物は、粉塵および湿度を制御する好適な工場条件下で、例えばリボンブレンダーまたは類似のものを使用して、慣用乾燥ブレンド技術によって調製され得る。得られた粉末の流動性を確実にするために、アンチケーキング剤のような薬剤を添加してもよい。タブ(tub)または分包のような適切な容器へのパッケージングは、厳密な粉塵制御および湿度制御の条件下で行われるべきである。

0160

該粉末を50g投与単位に分け、分包中に密封してよい。使用に際して、運動を始める前に、該粉末を水50ml〜250mlと混合し、摂取する。

0161

5.3 Fizz錠
分散錠(fix tabとしても知られている)は、各成分を以下の量で含有するように調製され得る:

0162

Fizz錠もまた、工程全体が10未満の相対湿度を有する制御された大気条件下で行われる場合には、例えばリボンブレンダーまたは類似のものを使用して、慣用の乾燥ブレンド技術によって調製され得る。乾燥成分ブレンド物からの打錠は、所望の錠剤サイズに応じて、およそ5〜10トンの圧力を加えることができるさまざまな打錠機によって行われてよい。個々の分包またはマルチチューブへの包装は、制御された湿度の条件下で行われなければならず、保存期間および錠剤安定性を確実するために、個々のパケットに十分な乾燥剤を容れておくべきである。
このような錠剤は、10g錠剤として作成される。使用に際して、運動を始める前に、運動を始める前に、該錠剤を水50ml〜250mlに溶解し、摂取する。

0163

5.4フードバー
フードバーは、各成分を以下の量で含有するように調製され得る:



*フレーバーは、例えば、リンゴおよびクロフサスグリ、チョコレートまたはブルーベリーであってよい。

0164

フードバーの適切な製造方法は、フルーツジュースを約100℃に加熱して湿気をある程度除去した後に乾燥成分に混合し、低温殺菌することを含む。次に、ミキサーの内容物をトレーまたはコンベヤー上に出し、産業用ローラーを使用して、適切な高さ(典型的には、10〜15mm)に伸ばしてよい。この工程の間、ファンを用いて該混合物を冷却してよく、その後、機械裁断機を使用して、該バーを必要なサイズに切断してよい。新鮮さを保持するために、バーをアルミホイル中にフローラップ(flowrap)して個別包装してよい。

0165

40gバーが適切な投与単位であり、運動前に摂取されるべきである。

0166

実施例6
本発明者は、また、血小板および凝固系活性化ならびにVO2maxの70%で行った一定期間の運動に関連する血漿IL−6レベルの増加の防止における実施例5の記載に従ってゲルの形態で製造された本発明の好ましい組成物の効力を試験した。

0167

6.1.方法
6.1.1対象体
VO2maxを事前に測定しておいた18歳〜55歳の3人の健康な男性対象体を採用した。

0168

6.1.2サプリメント
実施例5の記載に従って、2つの試験ゲル剤を調製した。ゲル剤を60ml容量のホイルパック中に包装した。処理ゲル(FF)は、水溶性トマト抽出物(WSTC)3g、食原性硝酸塩約100mgに相当するスイスチャード濃縮ジュース5.4g、および葉酸約200μgを含有していた。プラセボゲルは、この混合物の代わりにグルコースシロップ3gを含有していた。

0169

6.1.3運動プロトコル
2種類の運動プロトコルを受けた全対象体を少なくとも72時間までに分けた。対照他を研究施設にて絶食条件下におき、抗凝固剤としてクエン酸三ナトリウムを使用して、ベースライン血液サンプルを採取した。対象体は、一定の朝食を取り、その時、処理(FF)またはプラセボ(P)であるようにランダムに設計した単一の試験ゲルを摂取した。90分後、予備検査血液サンプルを採取した。次に、対象体は、VO2maxの70%で20分間のトレッドミル走を行った。該トレッドミル走の完了後、対象体は、随意疲労(volitional exhaustion)になるまで、VO2maxの90%で走り続けた。運動後の血液サンプルを採取し、その後、対象体は軽い昼食を取り、自由に外出した。72時間後、対象体は施設戻り、試験日を繰り返し、残りの試験ゲルを取り込んだ。

0170

6.1.5サンプル分
採取から20分以内に、クエン酸処理した全血を室温にて2000gで20分間遠心分離して、血小板が乏しい血漿を単離した。蛍光ベースのアッセイ(Thrombin Generation Assay、Technoclone、UK)を使用して測定される凝固系の活性の指標であるトロンビン生産能の測定のため、および血漿IL6の測定(3.1.4に記載されるように、Biosource(UK)からのELISAによる)のために、アリコートを凍結させた。残りの血小板が乏しい血漿は、循環血小板の活性の指標である循環マイクロパーティクルの測定(3.1.3に記載されるように)のために、すぐに使用した。

0171

6.2 結果
記載した実験の結果は、図7図8および図9にてグラフで示されている。

0172

6.3結論
実施例6で行われた実験によって、本発明者は、中程度〜激しい運動の20分後の血小板および凝固系の活性化をプラセボと比べて低下させることにおけるWSTC、食原性硝酸塩および葉酸の配合物の効力を示すことができた。この止血活性化の低下は、プラセボと比べたFF処理についての循環血漿IL6の減少を付随した。

0173

この実験において、血小板活性化の指標として、血小板マイクロパーティクルカウントを使用した。ベースラインマイクロパーティクルカウントは、FF試験グループまたはP試験グループのどちらにおいても試験ゲルの消費後に有意に変わらなかった。しかしながら、運動後、循環血小板マイクロパーティクルの数は、FFグループにおける1.2倍と比べて、プラセボグループにおいて1.9倍増加した。すなわち、FF処理は、プラセボと比べて、血小板マイクロパーティクルの運動誘発性放出を約70%減少させると考えられる。

0174

トロンビン産生能は、Pゲルの消費後にはベースラインから変わらなかったが、FFゲルの消費後には19%低下した(運動前)。これは、血小板機能の急激な阻害に起因する可能性が高い。運動後、トロンビン産生能は、P試験グループにおいて2.2倍増大した。FF試験グループにおいては、運動後のトロンビン産生能は、運動前のレベルと比べて1.4倍増大した;これは、ベースライントロンビン生産能からの1.1倍の増大を意味する。かくして、プラセボ処理を受けながらの運動は、ベースライントロンビン生産能からの120%を超える増大を付随したが、一方、FF処理は、この増大をベースラインから13%に有効に制限した。

0175

ベースラインIL6レベルは、いずれのゲルの消費によっても影響を受けなかった(運動前)。循環IL6のレベルは、運動後のプラセボグループにおいて4.5倍増加したが、FFグループにおいては、当該レベルは2.6倍増加した。かくして、FF処理後の運動によって生じたのは、プラセボ処理後の運動後に観察された血漿IL6の増加の42%にすぎなかった。

0176

要約すれば、FF処理の消費は、血小板マイクロパーティクルの運動関連放出、血漿トロンビン生産能の関連増加、および運動によって誘発される全身性IL6のレベルを有意に減少させた。これらの結果は、WSTC、食原性硝酸塩および葉酸の好ましい配合物が運動によって誘発される全身性炎症に有益に影響を及ぼし得ることを示しており、したがって、本発明の組成物が運動からの回復を促進することを示している。

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