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課題・解決手段

要約 本発明は、(a)カバジタキセルおよび(b)スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンを含む組成物に関する。このような組成物は水性媒体中予想外の望ましい安定性を示し、したがってエタノールまたは界面活性剤を使用せずに薬剤治療用量投与することを可能にした。

概要

背景

カバジタキセル、(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)−4−(アセチルオキシ)−15−{[(2R,3S)−3−{[(tert−ブトキシカルボニルアミノ}−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイルオキシ}−1−ヒドロキシ−9,12−ジメトキシ−10,14,17,17−テトラメチル−11−オキソ−6−オキサテトラシクロ[11.3.1.03,10.04,7]ヘプタデカ−13−エン−2−イル安息香酸は、微小管阻害剤であり、頭頸部癌非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、神経膠腫膀胱癌胃癌および食道癌乳癌および卵巣癌を含む数々の癌治療について研究されている。カバジタキセルは、パクリタキセルドセタキセルおよび他の多くの抗癌剤と関連して、多剤耐性(MDR)を克服するために設計されている。

水中での溶解度が低いために、カバジタキセルの市販製剤登録商標EVTANA)は、可溶化剤としてポリソルベート80界面活性剤)および希釈剤としてエタノールを採用している。このような界面活性剤とエタノールの存在によって、この製剤は、患者抗ヒスタミン薬コルチコステロイドおよびヒスタミンH2受容体拮抗薬前投薬されている必要がある。さらに、このような製剤は、患者への輸液前に二段階製造プロセスが必要となる。第一段階で、カバジタキセルおよび賦形剤を含むバイアルは、エタノールを含む別のバイアルと混合する必要がある;第二段階で、この混合液食塩水または5%のデキストロース希釈する。そのラベルによると、JEVTANA(登録商標)投薬溶液は、室温で8時間以内に、または冷蔵されている場合には24時間以内に使用しなければならない。両方の制限時間は約1時間の輸液時間を含んでいる。

従って、増加した安定性を示し、界面活性剤および/またはエタノールの存在を必要せずに、そしてより簡便な方法で製造することができるカバジタキセル製剤が望まれている。

先行技術は、置換シクロデキストリンとドセタキセル等の関連化合物の製剤を提案しているが、このような製剤は、まだエタノールが含まれている。このように、例えば、Youngら(米国特許8,481,511)は1:10〜150の比率でドセタキセルとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンとの包接複合体を開示している.次のように複合体が調製される:ドセタキセルが完全に溶解するまで、エタノールに溶かしたドセタキセルを、撹拌しながらシクロデキストリンの水溶液に添加する。次いで、前述溶液を0.2から0.4μmの微多孔膜でろ過し、その後減圧によりエタノールを除去し、液状の包接複合体を得る。またはエタノールを、続いて水を減圧により除去し、次いで固体状の包接複合体を得る。Youngらは、最終的な組成物で減少されたエタノール濃度の利点として、「低残留エタノールレベルは、ドセタキセルの安定性を改善し、炎症および他の副作用を低減するための有利な保障を提供した」と強調している。したがって、改善されたカバジタキセル製剤は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを用いて、任意の残留エタノールが含まれていない製剤を調製することができたことは予想外であった。

概要

要約 本発明は、(a)カバジタキセルおよび(b)スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンを含む組成物に関する。このような組成物は水性媒体中で予想外の望ましい安定性を示し、したがってエタノールまたは界面活性剤を使用せずに薬剤治療用量投与することを可能にした。

目的

従って、増加した安定性を示し、界面活性剤および/またはエタノールの存在を必要せずに、そしてより簡便な方法で製造することができるカバジタキセル製剤が望まれている

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

請求項2

カバジタキセル:スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンの重量比は1:30〜1:1000である、請求項1に記載の組成物。

請求項3

カバジタキセル:スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンの重量比は1:90〜1:200である、請求項2に記載の組成物。

請求項4

0.5重量%〜70重量%のスルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンを含有する静脈内注射または輸液に適した水性溶液の形態である、請求項1に記載の組成物。

請求項5

1重量%〜40重量%のスルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンを含有する静脈内注射または輸液に適した水性溶液の形態である、請求項4に記載の組成物。

請求項6

2重量%〜20重量%のスルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンを含有する静脈内注射または輸液に適した水性溶液の形態である、請求項5に記載の組成物。

請求項7

固体凍結乾燥物の形態である、請求項1に記載の組成物。

請求項8

2重量%〜70重量%のスルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンを含有する保存に適した水性溶液の形態である、請求項1に記載の組成物。

請求項9

2重量%〜60重量%のスルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンを含有する保存に適した水性溶液の形態である、請求項1に記載の組成物。

請求項10

エタノールを含有しない、請求項1に記載の組成物。

請求項11

界面活性剤を含有しない、請求項1に記載の組成物。

技術分野

0001

本発明は、(a)カバジタキセルおよび(b)スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリンを含む組成物に関する。このような組成物は水性媒体中予想外の望ましい安定性を示し、したがってエタノールおよび界面活性剤を必要とせずに薬剤治療用量投与することを可能にした。

背景技術

0002

カバジタキセル、(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)−4−(アセチルオキシ)−15−{[(2R,3S)−3−{[(tert−ブトキシカルボニルアミノ}−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイルオキシ}−1−ヒドロキシ−9,12−ジメトキシ−10,14,17,17−テトラメチル−11−オキソ−6−オキサテトラシクロ[11.3.1.03,10.04,7]ヘプタデカ−13−エン−2−イル安息香酸は、微小管阻害剤であり、頭頸部癌非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、神経膠腫膀胱癌胃癌および食道癌乳癌および卵巣癌を含む数々の癌治療について研究されている。カバジタキセルは、パクリタキセルドセタキセルおよび他の多くの抗癌剤と関連して、多剤耐性(MDR)を克服するために設計されている。

0003

水中での溶解度が低いために、カバジタキセルの市販製剤登録商標EVTANA)は、可溶化剤としてポリソルベート80(界面活性剤)および希釈剤としてエタノールを採用している。このような界面活性剤とエタノールの存在によって、この製剤は、患者抗ヒスタミン薬コルチコステロイドおよびヒスタミンH2受容体拮抗薬前投薬されている必要がある。さらに、このような製剤は、患者への輸液前に二段階製造プロセスが必要となる。第一段階で、カバジタキセルおよび賦形剤を含むバイアルは、エタノールを含む別のバイアルと混合する必要がある;第二段階で、この混合液食塩水または5%のデキストロース希釈する。そのラベルによると、JEVTANA(登録商標)投薬溶液は、室温で8時間以内に、または冷蔵されている場合には24時間以内に使用しなければならない。両方の制限時間は約1時間の輸液時間を含んでいる。

0004

従って、増加した安定性を示し、界面活性剤および/またはエタノールの存在を必要せずに、そしてより簡便な方法で製造することができるカバジタキセル製剤が望まれている。

0005

先行技術は、置換シクロデキストリンとドセタキセル等の関連化合物の製剤を提案しているが、このような製剤は、まだエタノールが含まれている。このように、例えば、Youngら(米国特許8,481,511)は1:10〜150の比率でドセタキセルとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンとの包接複合体を開示している.次のように複合体が調製される:ドセタキセルが完全に溶解するまで、エタノールに溶かしたドセタキセルを、撹拌しながらシクロデキストリンの水溶液に添加する。次いで、前述溶液を0.2から0.4μmの微多孔膜でろ過し、その後減圧によりエタノールを除去し、液状の包接複合体を得る。またはエタノールを、続いて水を減圧により除去し、次いで固体状の包接複合体を得る。Youngらは、最終的な組成物で減少されたエタノール濃度の利点として、「低残留エタノールレベルは、ドセタキセルの安定性を改善し、炎症および他の副作用を低減するための有利な保障を提供した」と強調している。したがって、改善されたカバジタキセル製剤は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを用いて、任意の残留エタノールが含まれていない製剤を調製することができたことは予想外であった。

0006

本発明は、(a)カバジタキセルおよび(b)スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン(「SBECD」)を含む組成物に関する。

0007

典型的には、カバジタキセルとSBECDとの重量比は1:30〜1:1000である。好ましくは、前記比率は1:90〜1:200である。特に好ましい一実施形態では、本発明の組成物はカバジタキセルとSBECDとを約1:133の重量比で含む。

0008

必要に応じて、前記組成物は、その薬学的特性を改善するためにさらに追加の成分を含むことができる。具体的には、酸、塩基、および/または塩は、組成物のpHおよび張度を調節するために組成物に添加することができる。pHおよび組成物の張度を調整するために、塩酸水酸化ナトリウムクエン酸および塩化ナトリウムを使用することが特に好ましい。

0009

特定の実施形態において、組成物は、静脈内注射または輸液による投与に適した滅菌された液体水溶液であり、0.5%〜70%のSBECD、好ましくは1%〜40%のSBECD、より好ましくは2%〜20%のSBECDを有する。

0010

他の実施形態では、本発明の組成物は、滅菌された凍結乾燥固体の形態で、または水溶液の形態であり、2%〜70%のSBECD、好ましくは20%〜60%のSBECDを含む。どちらの形態も、貯蔵に適している。

0011

本発明の組成物は、カバジタキセルとSBECDの水溶液とを混合することによって調製されてもよい。より高いまたはより低い温度を用いることもできるが、前記組成物は、典型的に室温で混合する。次いで、混合物を一般的に濾過し保存される。必要であれば濾過した溶液は、保存のために凍結乾燥されてもよい。
実施例
実施例1:水性SBECDにおけるカバジタキセル溶解度
過剰のカバジタキセルを、23℃で16時間をかけてSBECDの水性溶液と混合した。得られた懸濁液を、0.22μmのフィルターで濾過し、透明な濾液HPLC分析した。溶液中のカバジタキセルの濃度を以下の表に示す。

0012

0013

実施例2:水性SBECDにおけるカバジタキセル溶液の安定性
水にSBECDとカバジタキセルを順次に溶解することによって20%の水性SBECD中に2.02mg/mlのカバジタキセルを含む溶液を、調製し、その後0.22μmフィルターを通して濾過した。その後、溶液の一部をそれぞれ水で希釈して、1%、4.8%および10%のSBECDを含む三種の溶液を調製した。溶液を23℃でインキュベートし、所定の時点でHPLCを用いて分析した。結果を以下の表に示す。すべての溶液は安定していた。

0014

0015

実施例3:20%水性SBECD中のカバジタキセル溶液の調製
SBECD 218mgを蒸留水8707mgに溶解させた。カバジタキセル 16.4mgをこの溶液に添加し、完全に溶解するまで混合した。この溶液を0.22μmのフィルターで濾過した。

0016

実施例4:カバジタキセルとSBECDとの凍結乾燥組成物の調製
実施例3の溶液を、ドライアイスを用いて迅速に凍結させた。凍結物を凍結乾燥させた。

0017

実施例5:等張NaCl溶液中カバジタキセル組成物の再構成
0.9%NaCl水溶液9.80mLを実施例3の凍結乾燥組成物200mgに加えた。混合物を静かに混合し、0.15mg/mLのカバジタキセルを0.9%NaClとともに含む2%SBECD溶液からなる透明な溶液を製造した。

0018

実施例6:薬物動態学
一群8匹のメスSDラット(Sprague−Dawley rat)に、実施例3の溶液の1時間の静脈輸液、またはカバジタキセルの市販組成物に相当するカバジタキセル、ポリソルベート80、エタノールおよび水を含む溶液の1時間の静脈輸液を行った。両方の組成物は、用量8mg/kgで投与された。注入の開始0.5、1、1.08、1.25、1.5、2、3および4時間後に血液サンプル採取した。標本抽出時に各動物から3つのサンプルを採取した。各試料中のカバジタキセルの血漿レベルは、HPLCを用いて測定した。結果を以下の表に示す。

0019

この結果は、実施例3の溶液とカバジタキセルの市販組成物に相当する溶液と同様なカバジタキセルへの曝露を提供することを実証している。

0020

0021

実施例7:3LLモデルにおける有効性
C57BL/6マウスにマウス3LL細胞(200,000)を静脈接種して、接種後1、4および7日目に、実施例3の溶液、またはカバジタキセルの市販組成物に相当するカバジタキセル、ポリソルベート80、エタノールおよび水を含む溶液を10mg/kg静脈注射で投与した。対照群には生理食塩水注射を行った。マウスの体重は、治療に対する耐容性を評価するために記録された。死亡は記録されなかった。動物は、18日目に屠殺して、における転移計数した。結果を以下の表に示す。

0022

0023

実施例8:MDA−MB231モデルにおける有効性
30%マトリゲルを含む細胞培養液中のMDA−MB−231細胞(サイト当たり500,000個細胞)をBalb/cヌードマウスの(中間腹部の)脇腹の2側面に皮下播種した。16日後、腫瘍が0.5〜0.8cmに達する時に、動物を無作為に3群に分け、そして1、4および7日目に、生理食塩水(対照)、または7.5mg/kgで実施例3の溶液、またはカバジタキセルの市販組成物に相当するカバジタキセル、ポリソルベート80、エタノールと水を含む溶液を用いて処理した。腫瘍サイズおよび体重を研究中に記録し、試験終了時に腫瘍を除去し量した。結果を以下の表に示す。

0024

0025

0026

実施例9:DU−145モデルにおける有効性
50%マトリゲルを含む細胞培養液中のヒト前立腺癌DU−145細胞(サイト当たり2,000,000細胞)を、SCIDマウスの脇腹の中間2側に皮下播種した。21日後(腫瘍が0.5〜0.8cmに達した)、動物を無作為に3群に分け、その後1、4および7日目に、生理食塩水(対照)、または7.5mg/kgで実施例3の溶液、またはカバジタキセルの市販組成物に相当するカバジタキセル、ポリソルベート80、エタノールと水を含む溶液で処理した。腫瘍サイズおよび体重を記録した。結果を以下の表に示す。

0027

0028

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