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技術 視機能を改善するためのフェントラミンの連日眼科投与のための方法および組成物

出願人 オキュフィア・ファーマ・インコーポレイテッド
発明者 アラン・マイヤー
出願日 2014年1月31日 (6年11ヶ月経過) 出願番号 2015-556156
公開日 2016年3月7日 (4年9ヶ月経過) 公開番号 2016-506967
状態 特許登録済
技術分野 化合物または医薬の治療活性 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 昼間視 パフォーマンス能力 薄暗がり 視覚補助具 標準点 非イオン形 CMCナトリウム塩 システム試験
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年3月7日)のものです。
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図面 (14)

課題・解決手段

本発明は、視機能を改善するためのフェントラミンを含有する方法、組成物、およびキットを提供する。特に、本発明は、患者が起きている時間中の目の充血などの、有害な副作用の発生を最小限にしながら長期間患者の就寝時にまたはその近くで患者の目にフェントラミン溶液を連日眼科投与することによる、視力の改善などの、視機能の改善を提供する。

概要

背景

視機能不全は、患者の生活の質に著しいマイナス影響を与え、例えば、通常の毎日仕事、学校、および仕事でのパフォーマンス能力に影響を及ぼし得る。はっきり見ることができないと、通常の昼光条件中におよび、夜間などの、低光量の条件中に人に影響を与え得る。かなりの数の患者が体験する視覚問題のタイプの1つは、暗視低下である。そのような低光量の条件下ではっきり見ることができないと、患者が動力車を夜間に運転するのを困難におよび/または危険にし得る。暗視問題を体験する可能性が高い患者としては、夜間近視を患っているものを含み、赤道皮質白内障を有し、ならびに眼内レンズを挿入するための手術を受け、および/またはLASIK手術を受けている。暗視低下の例示的な症状としては、グレア後光スターバーストゴースト発生パターン、および/または奥行き知覚低下が挙げられる。

ある種の治療が視機能を改善するために記載されている。例えば、Bernstein Center for Visual Performanceは、視機能を改善するように設計された、パズル立体鏡、および眼鏡などの、視覚補助具を利用するプログラムを提案している。米国特許第6,291,498号明細書は、例えば、患者の瞳孔サイズを最適化するためのフェントラミンの使用を記載している。しかし、患者の目に投与されるフェントラミンの1つの有害な副作用は、目の充血である。患者が起きている時間中にフェントラミンによって引き起こされる目の充血の発生および/または程度を最小限にしながら、患者が起きている時間中に視機能の改善を患者に提供する方法および組成物が必要とされている。

概要

本発明は、視機能を改善するためのフェントラミンを含有する方法、組成物、およびキットを提供する。特に、本発明は、患者が起きている時間中の目の充血などの、有害な副作用の発生を最小限にしながら長期間患者の就寝時にまたはその近くで患者の目にフェントラミン溶液を連日眼科投与することによる、視力の改善などの、視機能の改善を提供する。

目的

本発明は、視機能を改善するためのフェントラミンを含有する方法、組成物、およびキットを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

少なくとも20時間視機能の改善を提供するのに十分な1日投与量フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続5日間患者就寝時にまたはその近くで1日に1回前記患者の目に投与することを含む、患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら前記患者の視機能を改善する方法であって、前記患者が、前記投与量をうけていない前記患者の目の充血レベルと比較して前記患者が起きている時間中にCCLRU充血評価尺度を用いて測定される2グレード以下の目の充血の増加を体験する方法。

請求項2

前記1日投与量が少なくとも連続7日間投与される、請求項1に記載の方法。

請求項3

前記1日投与量が視機能の改善を少なくとも24時間提供するのに十分なものである、請求項1に記載の方法。

請求項4

視機能の前記改善が視力の改善である、請求項1に記載の方法。

請求項5

視機能の前記改善が暗順応条件下での視力の改善である、請求項1に記載の方法。

請求項6

視機能の前記改善が薄明視条件下での視力の改善である、請求項1に記載の方法。

請求項7

視機能の前記改善が明所視条件下での視力の改善である、請求項1に記載の方法。

請求項8

視機能の前記改善がコントラスト感度の改善である、請求項1に記載の方法。

請求項9

視機能の前記改善が暗順応条件下のコントラスト感度の改善である、請求項1に記載の方法。

請求項10

視機能の前記改善が薄明視条件下のコントラスト感度の改善である、請求項1に記載の方法。

請求項11

視機能の前記改善が明所視条件下のコントラスト感度の改善である、請求項1に記載の方法。

請求項12

前記患者が、前記投与量を受けていない前記患者の目の充血のレベルと比較して前記患者が起きている時間中に前記CCLRU充血評価尺度を用いて測定される1グレード以下の目の充血の増加を体験する、請求項1に記載の方法。

請求項13

少なくとも20時間瞳孔径を減少させるのに十分な1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続5日間患者の就寝時にまたはその近くで1日に1回前記患者の目に投与することを含む、患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら前記患者の瞳孔径を減少させる方法であって、前記患者が、前記投与量をうけていない前記患者の目の充血レベルと比較して前記患者が起きている時間中に前記CCLRU充血評価尺度を用いて測定される2グレード以下の目の充血の増加を体験する方法。

請求項14

前記1日投与量が少なくとも連続7日間投与される、請求項13に記載の方法。

請求項15

前記1日投与量が瞳孔径を少なくとも24時間減少させるのに十分である、請求項13に記載の方法。

請求項16

薄明視条件下での瞳孔径の前記減少が、同じ薄明視条件下であるが前記投与量を受けていない前記患者の前記瞳孔径と比較して少なくとも5%である、請求項13に記載の方法。

請求項17

薄明視条件下での瞳孔径の前記減少が、同じ薄明視条件下であるが前記投与量を受けていない前記患者の前記瞳孔径と比較して少なくとも10%である、請求項13に記載の方法。

請求項18

前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記投与量を受けていない前記患者の瞳孔の前記直径に対して薄明視条件下に測定された時に少なくとも0.5mmの瞳孔径の減少を体験する、請求項13に記載の方法。

請求項19

前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記投与量を受けていない前記患者の瞳孔の前記直径に対して薄明視条件下に測定された時に約0.6mm〜約3mmの範囲の瞳孔径の減少を体験する、請求項13に記載の方法。

請求項20

前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記投与量を受けていない前記患者の瞳孔の前記直径に対して薄明視条件下に測定された時に約0.6mm〜約1.2mmの範囲の瞳孔径の減少を体験する、請求項13に記載の方法。

請求項21

前記患者が、前記投与量を受けていない前記患者の目の充血のレベルと比較して前記患者が起きている時間中に前記CCLRU充血評価尺度を用いて測定される1グレード以下の目の充血の増加を体験する、請求項13に記載の方法。

請求項22

少なくとも20時間患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに十分な1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続5日間患者の就寝時にまたはその近くで1日に1回前記患者の目に投与することを含む、前記患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させる方法であって、前記患者が、前記投与量をうけていない前記患者の目の充血レベルと比較して前記患者が起きている時間中に前記CCLRU充血評価尺度を用いて測定される2グレード以下の目の充血の増加を体験する方法。

請求項23

前記1日投与量が少なくとも連続7日間投与される、請求項22に記載の方法。

請求項24

前記1日投与量が患者の目における散乱光線の異常焦点整合を少なくとも24時間減少させるのに十分なものである、請求項22に記載の方法。

請求項25

前記方法がスネレン視力表を用いて測定される前記患者の視覚の少なくとも1ライン改善で特徴づけられる視力の改善をもたらす、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。

請求項26

前記方法がスネレン視力表を用いて測定される前記患者の視覚の少なくとも2ライン改善で特徴づけられる視力の改善をもたらす、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。

請求項27

視力の前記改善が、明所視条件下に測定される高コントラスト視力の改善である、請求項25または26に記載の方法。

請求項28

視力の前記改善が、薄明視条件下に測定される低コントラスト視力の改善である、請求項25または26に記載の方法。

請求項29

前記患者が、前記投与量を受けない前記患者の目の充血のレベルと比較して前記患者が起きている時間中に前記CCLRU充血評価尺度を用いて測定される1グレード以下の目の充血の増加を体験する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。

請求項30

前記1日投与量が前記患者の就寝時の1時間以内に投与される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。

請求項31

前記患者がヒトである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。

請求項32

前記1日投与量がフェントラミンメシレートを含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項33

前記1日投与量が、水性の薬学的に許容されるキャリアおよびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む点眼液である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項34

前記1日投与量が、水性の薬学的に許容されるキャリアおよびフェントラミンメシレートを含む点眼液である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項35

前記1日投与量が、水、ポリオール、およびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む点眼液である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項36

前記1日投与量が、水、マンニトール、およびフェントラミンメシレートを含む点眼液である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項37

前記1日投与量が、水、ポリオール、アルカリ金属カルボン酸塩、およびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む点眼液である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項38

前記1日投与量が、水、マンニトール、酢酸ナトリウム、およびフェントラミンメシレートを含む点眼液である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項39

前記1日投与量が、(a)約0.1%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つのポリオール化合物;(c)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;ならびに(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であって、前記点眼液が、4〜6の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない点眼液である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項40

前記1日投与量が、(e)約0.5%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(f)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つのポリオール化合物;(g)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;ならびに(h)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であって、前記点眼液が、4.5〜5.5の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない点眼液である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項41

前記少なくとも1つのポリオールがマンニトールである、請求項40に記載の方法。

請求項42

前記点眼液が4%(w/v)マンニトールを含む、請求項40に記載の方法。

請求項43

前記アルカリ金属酢酸塩が酢酸ナトリウムである、請求項40〜42のいずれか一項に記載の方法。

請求項44

前記点眼液が3mM酢酸ナトリウムを含む、請求項40〜42のいずれか一項に記載の方法。

請求項45

前記1日投与量が、(a)約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約3%(w/v)〜約5%(w/v)のマンニトール;(c)約2mM〜約4mMの酢酸ナトリウム;および(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であって、前記点眼液が、4.5〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない点眼液である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項46

前記1日投与量が、(e)約0.5%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(f)約3%(w/v)〜約5%(w/v)のマンニトール;(g)約2mM〜約4mMの酢酸ナトリウム;および(h)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であって、前記点眼液が、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない点眼液である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項47

前記1日投与量が、(a)約0.5%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約4%マンニトール;(c)約3mM酢酸ナトリウム;および(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であって、前記点眼液が、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない点眼液である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、2013年2月1日出願の米国仮特許出願第61/759,542号明細書の利益およびそれに対する優先権を主張するものであり、その内容は、参照により本明細書によって援用される。

0002

本発明は、視機能を改善するためのフェントラミンを含有する方法、組成物、およびキットを提供する。特に、本発明は、患者が起きている時間中の目の充血などの、有害な副作用の発生を最小限にしながら長期間患者の就寝時にまたはその近くで患者の目にフェントラミン溶液を連日眼科投与することによる、視力の改善などの、視機能の改善を提供する。

背景技術

0003

視機能不全は、患者の生活の質に著しいマイナス影響を与え、例えば、通常の毎日仕事、学校、および仕事でのパフォーマンス能力に影響を及ぼし得る。はっきり見ることができないと、通常の昼光条件中におよび、夜間などの、低光量の条件中に人に影響を与え得る。かなりの数の患者が体験する視覚問題のタイプの1つは、暗視低下である。そのような低光量の条件下ではっきり見ることができないと、患者が動力車を夜間に運転するのを困難におよび/または危険にし得る。暗視問題を体験する可能性が高い患者としては、夜間近視を患っているものを含み、赤道皮質白内障を有し、ならびに眼内レンズを挿入するための手術を受け、および/またはLASIK手術を受けている。暗視低下の例示的な症状としては、グレア後光スターバーストゴースト発生パターン、および/または奥行き知覚低下が挙げられる。

0004

ある種の治療が視機能を改善するために記載されている。例えば、Bernstein Center for Visual Performanceは、視機能を改善するように設計された、パズル立体鏡、および眼鏡などの、視覚補助具を利用するプログラムを提案している。米国特許第6,291,498号明細書は、例えば、患者の瞳孔サイズを最適化するためのフェントラミンの使用を記載している。しかし、患者の目に投与されるフェントラミンの1つの有害な副作用は、目の充血である。患者が起きている時間中にフェントラミンによって引き起こされる目の充血の発生および/または程度を最小限にしながら、患者が起きている時間中に視機能の改善を患者に提供する方法および組成物が必要とされている。

発明が解決しようとする課題

0005

本発明は、患者が起きている時間中にフェントラミンによって引き起こされる目の充血の発生および/または程度を最小限にしながら視機能の改善を達成するための方法および組成物に対する前述のニーズに取り組むものであり、本発明は、他の関連利点を提供する。

課題を解決するための手段

0006

本発明は、視機能を改善するためのフェントラミンを含有する方法、組成物、およびキットを提供する。本発明の一態様は、患者が起きている時間中の目の充血などの、有害な副作用の発生を最小限にしながら長期間患者の就寝時にまたはその近くで患者の目へのフェントラミン溶液の連日眼科投与による、視力の改善などの、視機能の改善を提供する。本方法および組成物は、通常の昼光条件中におよび、夜間などの、低光量の条件中に視機能の低下に悩まされる患者に特定の利益を提供する。就寝時に点眼液を投与することの一利益は、患者が望ましくは起きている時間中のいかなる有意な目の充血をも体験しないであろうことである。本発明によって提供される別の利益は、長期間の連日投与後でさえもフェントラミン溶液の効能の低下なしに視機能の改善が達成されることである。本発明の例示的な態様および実施形態が以下に記載される。

0007

本発明の別の態様は、患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら患者の視機能を改善する方法を提供する。本方法は、少なくとも20時間視機能の改善を提供するのに十分な1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続5日間患者の就寝時にまたはその近くで1日に1回患者の目に投与することを含み、ここで、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血のレベルと比較して患者が起きている時間中にCCLRU充血評価尺度(CCLRU Redness Grading Scale)を用いて測定される2グレード以下の目の充血の増加を体験する。目の充血は、フェントラミンが目に投与される時にある種の患者が体験する望ましくない副作用である。本発明は、患者が起きている時間中に患者が体験する目の充血を最小限にしながら患者が起きている時間中に視機能の改善を提供する。

0008

本発明の別の態様は、患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら患者の瞳孔径を減少させる方法を提供する。本方法は、少なくとも20時間瞳孔径を減少させるのに十分な1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続5日間患者の就寝時にまたはその近くで1日に1回患者の目に投与することを含み、ここで、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血のレベルと比較して患者が起きている時間中にCCLRU充血評価尺度を用いて測定される2グレード以下の目の充血の増加を体験する。瞳孔径の減少は、視機能の改善を提供すると考えられる。

0009

本発明の別の態様は、患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら患者の目における散乱光線の異常焦点整合(aberrant focus)を減少させる方法を提供する。本方法は、少なくとも20時間患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに十分な1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続5日間患者の就寝時にまたはその近くで1日に1回患者の目に投与することを含み、ここで、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血のレベルと比較して患者が起きている時間中にCCLRU充血評価尺度を用いて測定される2グレード以下の目の充血の増加を体験する。患者の目における散乱光線の異常焦点整合の減少は、視機能の改善を提供すると考えられる。

図面の簡単な説明

0010

実施例1に記載されるように、フェントラミンメシレートの連日投与後にベースラインに対してコントラスト感度の少なくとも50%改善を示した目の百分率を示す線グラフであり、ここで、患者のコントラスト感度は、研究の1、4、8、および15日に当該日の用量の投与2時間後に測定された。
実施例1に記載されるように、フェントラミンメシレートの連日投与前にベースラインに対してコントラスト感度の少なくとも50%改善を示した目の百分率を示す線グラフであり、ここで、患者のコントラスト感度は、研究の1、4、8、および15日に当該日の用量の投与前に測定された。
実施例1に記載されるように、フェントラミンメシレートの連日投与前にベースラインに対してコントラスト感度の少なくとも50%改善を示した目の百分率を示す線グラフであり、ここで、患者のコントラスト感度は、研究の1、4、8、15、および32日に当該日の用量の投与前に測定された。
実施例1に記載されるように、研究の第2期中にフェントラミンメシレートの最終投与量後にコントラスト感度が少なくとも50%改善した目の百分率を示す棒グラフである。
実施例1に記載されるように、研究の第2期中にフェントラミンメシレートの最終投与量後に瞳孔径が少なくとも10%減少した目の百分率を示す棒グラフである。
実施例1に記載されるように、研究の1、4、8、および15日にフェントラミンメシレートを受ける前後の患者の目の充血を示す多数の線グラフを図示する。
実施例1に記載されるように、薄明視低コントラスト視力(mLCVA)が改善した目の百分率を示す棒グラフであり、ここで、目は、偽薬(P)または1%(w/v)フェントラミンメシレート溶液のいずれかを受けた。
実施例1に記載されるように、明所視高コントラスト視力(pHCVA)が改善した目の百分率を示す棒グラフであり、ここで、目は、偽薬(P)または1%(w/v)フェントラミンメシレート溶液のいずれかを受けた。
実施例1に記載されるように、コントラスト感度が50%以上対50%未満改善した被験者における研究の32日での平均視覚機能質問票(VFQ)改善評点(Visual Functioning Questionnaire(VFQ)Improvement Score)を示す棒グラフであり、ここで、省略形「CPD」は、視角度当たり周期を意味する。
実施例1に記載されるように、フェントラミンメシレートの連日投与後にベースラインに対して瞳孔径の減少を示す線グラフであり、ここで、患者の瞳孔径は、研究の1、4、8、および15日に当該日の用量の投与2時間後に測定された。
実施例1に記載されるように、フェントラミンメシレートの連日投与前にベースラインに対して瞳孔径の減少を示す線グラフであり、ここで、患者の瞳孔径は、研究の1、4、8、および15日に当該日の用量の投与前に測定された。
実施例1において用いられる(1)CCLRU充血評価尺度、および(2)NYX−001充血評価尺度に従って測定されるような例示的な目の充血を図示する。
実施例2に記載されるように、偽薬またはフェントラミンメシレート溶液を受けた0.5、1、2、4、および8時間後の患者について目の充血評点を示す線グラフである。

0011

本発明は、視機能を改善するためのフェントラミンを含有する方法、組成物、およびキットを提供する。本発明の一利益は、患者が起きている時間中の目の充血などの、有害の副作用を最小限にしながら患者が起きている時間中に、それが視力の改善などの、視機能の改善を提供することである。別の利益は、本発明が、長期間の連日投与後でさえもフェントラミン溶液の効能の低下なしに視機能の改善を提供することである。本方法および組成物は、通常の光条件中におよび夜間などの、低光量条件中に視機能低下に悩まされる患者に特定の利益を提供する。本発明の様々な態様がセクションで下に記述されるが;1つの特定のセクションで記載される本発明の態様は、任意の特定のセクションに限定されるものではない。

0012

定義
本発明の理解を容易にするために、多数の用語および語句が下に定義される。

0013

用語「a」、「an」および「the」は、本明細書で用いるところでは、「1つまたは複数の」を意味し、文脈不適切でない限り複数形を含む。

0014

本明細書で用いるところでは、用語「患者」は、本発明の方法によって治療される生体を意味する。そのような生体には、好ましくは哺乳類(例えば、ネズミサルウマウシブタイヌネコなど)が含まれ、もっとも好ましくはヒト含まれるが、これらに限定されない。

0015

本明細書で用いるところでは、用語「有効量」は、有益なまたは所望の結果を達成するのに十分な化合物の量を意味する。別段の定めがない限り、有効量は、1つもしくは複数の投与、適用または投与量で投与することができ、特定の調合物または投与ルートに限定されることを意図されない。本明細書で用いるところでは、用語「治療」は、任意の効果、例えば、病気疾病、疾患などの改善をもたらす、軽減、低減、調節、改善もしくは排除、またはそれらの症状の改善を包含する。

0016

本明細書で用いるところでは、用語「医薬組成物」は、生体内でまたは生体外で治療上の使用にとりわけ好適な組成物を作る、活性薬剤キャリア(不活性または活性)との組み合わせを意味する。

0017

本明細書で用いるところでは、用語「薬学的に許容されるキャリア」は、リン酸塩緩衝生理食塩溶液、水、エマルジョン(例えば、油/水または水/油エマルジョンなどの)、および様々なタイプの湿潤剤などの、標準的な医薬キャリアのいずれかを意味する。組成物はまた、安定剤および防腐剤を含むことができる。キャリア、安定剤および補助剤の例については、Martin,Remington’s Pharmaceutical Sciences,第15版,Mack Publ.Co.,Easton,PA[1975]を参照されたい。

0018

本明細書で用いるところでは、用語「薬学的に許容される塩」は、被験者への投与時に、本発明の化合物を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩(例えば、酸または塩基)を意味する。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機もしくは有機の酸および塩基から誘導され得る。酸の例としては、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸過塩素酸フマル酸マレイン酸リン酸グリコール酸乳酸サリチル酸コハク酸トルエン−p−スルホン酸酒石酸酢酸クエン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸ギ酸安息香酸マロン酸ナフタレン−2−スルホン酸、ベンセンスホン酸などが挙げられるが、それらに限定されない。シュウ酸などの、他の酸は、それら自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いられてもよい。

0019

塩基の例としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム水酸化物アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)水酸化物、アンモニア、および式NW4+(式中、WはC1〜4アルキルである)の化合物などが挙げられるが、それらに限定されない。

0021

治療上の使用のためには、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されると考えられる。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において、利用法を見いだし得る。

0022

用語「アルカン酸塩」は、当該技術分野において認められており、アルキル−C(O)O−を意味する。

0023

用語「アルキル」は、当該技術分野において認められており、長鎖アルキル基分岐鎖アルキル基シクロアルキル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基などの、飽和脂肪族基を含む。ある種の実施形態においては、直鎖もしくは分岐鎖アルキルは、その骨格中に約30個以下(例えば、直鎖についてはC1〜C30、分岐鎖についてはC3〜C30)、あるいは、約20個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造中に約3〜約10個の炭素原子、あるいは環構造中に約5、6もしくは7個の炭素を有する。

0024

組成物およびキットが特有の成分を有する、包含する、もしくは含むとして記載される、またはプロセスおよび方法が特有の工程を有する、包含する、もしくは含むとして記載される、本説明の全体にわたって、さらに、列挙された成分から本質的になる、もしくは成分からなる本発明の組成物およびキットが存在すると考えられ、そして列挙された処理工程から本質的になる、もしくは工程からなる本発明によるプロセスおよび方法が存在すると考えられる。

0025

一般的な事柄として、百分率を明記する組成は、特に明記しない限り重量による。さらに、変数が定義を伴わない場合には、変数の以前の定義が優先される。

0026

I.治療法
本発明は、視機能を改善する、瞳孔径を減少させる、および患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させる方法を提供する。本方法は、患者の就寝時のまたはその近くでの患者の目へのフェントラミン溶液の連日眼科投与を含む。フェントラミン溶液の連日眼科投与は、少なくとも連続約5または7日などの、長期間繰り返される。本治療法の様々な態様および実施形態は、下のセクションで記載される。セクションは便宜上配列され、1セクションでの情報は、当該セクションに限定されず、他のセクションでの方法に適用され得る。

0027

A.視機能を改善する方法
本発明の一態様は、患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら患者の視機能を改善する方法を提供する。本方法は、少なくとも20時間視機能の改善を提供するのに十分な1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続5日間患者の就寝時にまたはその近くで1日に1回患者の目に投与することを含み、ここで、患者は、前記投与量をうけていない患者の目の充血レベルと比較して患者が起きている時間中にCCLRU充血評価尺度を用いて測定される2グレード以下の目の充血の増加を体験する。

0028

視機能は、患者の全体的な視覚質に関連し、はっきりと見える患者の能力、ならびに物体とその背景とを区別する能力を含む。視機能の一態様は視力である。視力は、はっきりと見える患者の能力の尺度である。視力は、例えば、スネレン(Snellen)視力表を用いて測定することができる。さらに、視力測定は、暗順応条件、薄明視条件、および/または明所視条件下で行うことができる。視機能の別の態様はコントラスト感度である。コントラスト感度は、物体とその背景とを区別する患者の能力の尺度である。コントラスト感度は、例えば、ホラデイ自動コントラスト感度システム(Holladay Automated Contrast Sensitivity System)を用いて測定することができる。コントラスト感度は、それぞれがグレアありまたはなしのいずれかの、例えば、明所視条件、薄明視条件、および暗順応条件などの、様々な光条件下に測定することができる。ある種の実施形態においては、コントラスト感度は、グレアありまたはなしのいずれかの薄明視条件下に測定される。

0029

ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、視力の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、暗順応条件下の視力の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、薄明視条件下の視力の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、明所視条件下の視力の改善である。ある種の実施形態においては、視力の改善は、スネレン視力表を用いて測定されるような患者の視覚の2ライン改善である。ある種の他の実施形態においては、視力の改善は、スネレン視力表を用いて測定されるような患者の視覚の1ライン改善である。

0030

ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、コントラスト感度の改善である。コントラスト感度の改善は、明所視条件、薄明視条件、および暗順応条件などの、様々な光条件下に測定することができる。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、明所視条件下のコントラスト感度の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、薄明視条件下のコントラスト感度の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、暗順応条件下のコントラスト感度の改善である。さらに、コントラスト感度は、グレアの存在下またはグレアの不在下で測定することができる。光条件とグレアとのすべての組み合わせが考えられる。

0031

本治療法によって達成される結果は、患者のコントラスト感度の改善によって特徴づけることができる。例えば、ある種の実施形態においては、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを用いて薄明視条件下に測定される少なくとも10%(または20%、30%、50%、60%、もしくは70%)改善である。ある種の実施形態においては、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを用いて明所視条件下に測定される少なくとも10%(または20%、30%、50%、60%、もしくは70%)改善である。ある種の他の実施形態においては、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを用いて薄明視条件または暗順応条件下に測定される少なくとも10%(または20%、30%、50%、60%、もしくは70%)改善である。

0032

ある種の他の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、(i)視力の改善(暗順応条件、薄明視条件、および/または明所視条件下などの)ならびに(ii)コントラスト感度の改善(暗順応条件、薄明視条件、および/または明所視条件下などの)の両方である。

0033

目の充血の程度は、ニューウスウェールズ大学の検眼医部(School of Optometry)によって開発された角膜コンタクトレンズ研究所充血評価尺度(Cornea and Contact Lens Research Unit(CCLRU)Redness Grading Scale)などの、文献に記載されている手順を用いて評価し、特徴づけることができる。例えば、Terry et al. in Optom.Vis.Sci.(1993)vol.70,pp.234−243;およびPult et al.in Ophthal.Physiol.Opt.(2008)vol.28,pp.13−20を参照されたい。CCLRU充血評価尺度は、4点スケールで目の充血を評価する:(0)目の充血なし、(1)非常にわずかな目の充血、(2)わずかな目の充血、(3)並の目の充血、および(4)重度の目の充血。目の充血スケールの例示については図11を参照されたい。

0034

ある種の実施形態においては、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血レベルと比較して患者が起きている時間中にCCLRU充血評価尺度を用いて測定される1グレード以下の目の充血の増加を体験する。

0035

1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、連続5日間超投与することができる。例えば、ある種の実施形態においては、1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも連続7日間投与される。さらに他の実施形態においては、1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも連続10、15、20、30、60、90、もしくは120日間、またはより多くの連続日さえも投与される。本発明の一利益は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩が長期的に使用できる、すなわち、投与量を多くの連続日間連日投与できることである。フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の投与に関連した目の充血は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の連続連日投与で悪化しなかったし、フェントラミン溶液の効能の低下は、長期間の連日投与後にまったく観察されなかった。長期使用の例示的な継続期間としては、例えば、約4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月またはそれ以上の期間にわたっての連日使用が挙げられる。

0036

1日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも20時間視機能の改善を提供するのに十分なものである。ある種の実施形態においては、1日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも24時間視機能の改善を提供するのに十分なものである。さらに他の実施形態においては、1日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも36時間、48時間、60時間、または72時間視機能の改善を提供するのに十分なものである。さらに他の実施形態においては、1日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも4、5、6、7、8、9、10、または11日間視機能の改善を提供するのに十分なものである。ある種の実施形態においては、1日投与量は、約0.1%(w/v)〜約2.0%(w/v)フェントラミンメシレートを含む点眼液の片目当たり約1点眼薬である。ある種の他の実施形態においては、1日投与量は、約0.25%(w/v)〜約1.0%(w/v)フェントラミンメシレート、または約0.5%(w/v)〜約1.0%(w/v)フェントラミンメシレートを含む点眼液の片目当たり約1点眼薬である。

0037

B.瞳孔径を減少させる方法
本発明の別の態様は、患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら患者の瞳孔径を減少させる方法を提供する。本方法は、少なくとも20時間瞳孔径を減少させるのに十分な1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続5日間患者の就寝時にまたはその近くで1日に1回患者の目に投与することを含み、ここで、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血のレベルと比較して患者が起きている時間中にCCLRU充血評価尺度を用いて測定される2グレード以下の目の充血の増加を体験する。瞳孔径の減少は、患者に視機能の改善を提供すると理解される。

0038

瞳孔径の減少は、例えば、ある種の光条件下に測定される瞳孔径および瞳孔のサイズのパーセント減少によって特徴づけることができる。したがって、ある種の実施形態においては、薄明視条件下での瞳孔径の減少は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも5%である。ある種の他の実施形態においては、薄明視条件下での瞳孔径の減少は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも10%である。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に少なくとも0.5mmの瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に約0.6mm〜約3mm、約0.6mm〜約2.5mm、または約0.6mm〜約2mmの範囲の瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に約0.6mm〜約1.2mmの範囲の瞳孔径の減少を体験する。さらに他の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって薄明視条件下に約3mm〜約5mm、約3mm〜約6mm、約4mm〜約5mm、約4mm〜約6mm、または約4mm〜約7mmの直径に減少する。ある種の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって薄明視条件下に約4mm〜約6mmの直径に減少する。

0039

ある種の他の実施形態においては、暗順応条件下の瞳孔径の減少は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも5%である。ある種の他の実施形態においては、暗順応条件下の瞳孔径の減少は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも10%である。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して暗順応条件下に測定された時に少なくとも0.5mmの瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して暗順応条件下に測定された時に約0.6mm〜約3mm、約0.6mm〜約2.5mm、または約0.6mm〜約2mmの範囲の瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して暗順応条件下に測定された時に約0.6mm〜約1.2mmの範囲の瞳孔径の減少を体験する。さらに他の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって暗順応条件下に約3mm〜約5mm、約3mm〜約6mm、約4mm〜約5mm、約4mm〜約6mm、または約4mm〜約7mmの直径に減少する。ある種の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって暗順応条件下に約4mm〜約6mmの直径に減少する。

0040

1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、連続5日間超投与することができる。例えば、ある種の実施形態においては、1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも連続7日間投与される。さらに他の実施形態においては、1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも連続10、15、もしくは20日間またはそれ以上投与される。本発明の一利益は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩が長期的に使用できる、すなわち、投与量を多くの連続日間連日投与できることである。フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の投与に関連した目の充血は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の連続連日投与で悪化しなかったし、フェントラミン溶液の効能の低下は、長期間の連日投与後にまったく観察されなかった。長期使用の例示的な継続期間としては、例えば、約4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月またはそれ以上の期間にわたっての連日使用が挙げられる。

0041

1日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも20時間瞳孔径を減少させるのに十分なものである。ある種の実施形態においては、1日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも24時間視瞳孔径を減少させるのに十分なものである。さらに他の実施形態においては、1日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも36時間、48時間、60時間、または72時間瞳孔径を減少させるのに十分なものである。さらに他の実施形態においては、1日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも4、5、6、7、8、9、10、または11日間瞳孔径を減少させるのに十分なものである。ある種の実施形態においては、1日投与量は、約0.5%(w/v)〜約1.0%(w/v)フェントラミンメシレートを含む点眼液の片目当たり約1点眼薬である。ある種の他の実施形態においては、1日投与量は、約0.25%(w/v)〜約1.0%(w/v)フェントラミンメシレートを含む点眼液の片目当たり約1点眼薬である。

0042

ある種の実施形態においては、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血レベルと比較して患者が起きている時間中にCCLRU充血評価尺度を用いて測定される1グレード以下の目の充血の増加を体験する。

0043

C.患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させる方法
本明細書に記載される治療の別の利益は、それらが、患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させることによって患者の視機能を改善できることである。したがって、本発明の一態様は、患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させる方法を提供する。本方法は、少なくとも20時間患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに十分な1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続5日間患者の就寝時にまたはその近くで1日に1回患者の目に投与することを含み、ここで、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血のレベルと比較して患者が起きている時間中にCCLRU充血評価尺度を用いて測定される2グレード以下の目の充血の増加を体験する。

0044

ある種の実施形態においては、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血のレベルと比較して患者が起きている時間中にCCLRU充血評価尺度を用いて測定される1グレード以下の目の充血の増加を体験する。

0045

1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、連続5日間超投与することができる。例えば、ある種の実施形態においては、1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも連続7日間投与される。さらに他の実施形態においては、1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも連続10、15、もしくは20日間またはそれ以上投与される。本発明の一利益は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩が長期的に使用できる、すなわち、投与量を多くの連続日間連日投与できることである。フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の投与に関連した目の充血は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の連続連日投与で悪化しなかったし、フェントラミン溶液の効能の低下は、長期間の連日投与後にまったく観察されなかった。長期使用の例示的な継続期間としては、例えば、約4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月またはそれ以上の期間にわたっての連日使用が挙げられる。

0046

1日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも20時間患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに十分なものである。ある種の実施形態においては、1日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも24時間患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに十分なものである。さらに他の実施形態においては、1日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも36時間、48時間、60時間、または72時間患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに十分なものである。ある種の実施形態においては、1日投与量は、約0.5%(w/v)〜約1.0%(w/v)フェントラミンメシレートを含む点眼液の片目当たり約1点眼薬である。ある種の他の実施形態においては、1日投与量は、約0.25%(w/v)〜約1.0%(w/v)フェントラミンメシレートを含む点眼液の片目当たり約1点眼薬である。

0047

D.治療法についての全般的な考察
本明細書に記載される治療法(例えば、上のパートA〜Cに記載された方法)に適用され得る全般的な考察は、下に提供され、例えば、1日投与量の形態、1日投与量が投与される時刻、視機能の改善を評価するための追加の手順、および治療法から特定の利益を得る可能性がある患者集団を含む。

0048

フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の1日投与量は望ましくは、点眼液の形態で患者の目に投与され、それは、点眼薬の形態で目に届けられる。標準点眼薬は典型的には、約0.03mL〜約0.05mLの溶液を含有する。

0049

上に記載された様々な方法は、患者の就寝時にまたはその近くで1日投与量の投与を必要とする。したがって、ある種の実施形態においては、1日投与量は、患者の就寝時の2時間、1.5時間、1時間、45分、30分、または15分以内に投与される。ある種の実施形態においては、1日投与量は、患者の就寝時の1時間以内に投与される。

0050

本方法は、スネレン視力表を用いて測定される視力の改善によってさらに特徴づけることができる。例えば、ある種の実施形態においては、本方法は、スネレン視力表を用いて測定される患者の視覚の1ライン改善で特徴づけられる視力の改善をもたらす。ある種の他の実施形態においては、本方法は、スネレン視力表を用いて測定される患者の視覚の2ライン改善で特徴づけられる視力の改善をもたらす。視力の改善は、明所視条件、薄明視条件、および/または暗順応条件下で測定することができる。さらに、視力測定は、低コントラスト視力を試験する条件下でまたは高コントラスト視力を試験する条件下で行うことができる。

0051

ある種の患者集団は、本治療法に特にうまく反応し得る。患者を特徴づける一方法は、それらの虹彩にかなりの量の色素を有するものなどの、目の色による。したがって、患者の一集団は、患者の虹彩が色であるものである。患者集団を特徴づける別の方法は、アフリカ人の、アメリカ人の、ヒスパニック系の、およびアジア人の患者などの、人種による。

0052

(例えば、セクションA〜Cなどの)本特許出願の全体にわたって記載されたすべての実施形態は様々な変形に組み合わせられてもよく、そしてすべてのそのような変形は熟慮されているとここで繰り返し言われる。例えば、セクションAに記載された患者の視機能の改善を提供する方法は、例えば、(i)セクションCに記載された瞳孔径の変化および/または(ii)セクションDに記載されたように患者の就寝時の1時間以内に点眼液を投与することによってさらに特徴づけられ得ると考えられる。同様に、セクションB〜Dの方法は、(i)その方法が、ホラデイ自動コントラスト感度システムを用いて薄明視条件下で測定されるコントラスト感度の少なくとも少なくとも10%(または20%、30%、50%、60%、もしくは70%)改善をもたらす場合などの、視機能の閾値改善に関するものなどの、セクションAに記載された実施形態によって特徴づけることができる。

0053

II.フェントラミンを含有する点眼液
本治療法は、1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。1日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は望ましくは、点眼液の形態にある。点眼液は、患者の目への投与に好適であるように調合され、フェントラミンの即時放出を望ましくは提供する、すなわち、点眼液は、時間、日または週などの、長期間にわたってフェントラミンを届ける持続放出調合物ではない。

0054

点眼液は、水性の薬学的に許容されるキャリアおよびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を望ましくは含む。点眼液は、目への投与に好適である賦形剤を含有してもよい。様々な薬学的に許容される塩が文献に記載されている。フェントラミンの好ましい塩形はフェントラミンメシレートである。したがって、本方法は、水性の薬学的に許容されるキャリアおよびフェントラミンメシレートを含む点眼液を使用してもよい。

0055

したがって、ある種の実施形態においては、本方法に利用される1日投与量は、水性の薬学的に許容されるキャリアおよびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む点眼液である。ある種の他の実施形態においては、1日投与量は、水性の薬学的に許容されるキャリアおよびフェントラミンメシレートを含む点眼液である。ある種の他の実施形態においては、1日投与量は、水、ポリオール、およびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む点眼液である。ある種の他の実施形態においては、1日投与量は、水、マンニトール、およびフェントラミンメシレートを含む点眼液である。ある種の他の実施形態においては、1日投与量は、水、ポリオール、アルカリ金属カルボン酸塩、およびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む点眼液である。ある種の他の実施形態においては、1日投与量は、水、マンニトール、酢酸ナトリウム、およびフェントラミンメシレートを含む点眼液である。

0056

本発明での使用を考えられる他の点眼液としては、例えば、(i)キレート剤を含まない水性点眼液、および(ii)ポリビニルピロリドン人工涙液調合物が挙げられ、それらのそれぞれは、下により詳細に記載される。

0057

キレート剤を含まない水性点眼液
ある種の実施形態においては、本方法に利用される1日投与量は、キレート剤を含まない水性点眼液であって、前記点眼液が(a)フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩;(b)250g/モル未満の分子量を有するポリオール化合物などの、少なくとも1つのポリオール化合物;(c)少なくとも1つの緩衝剤;および(d)水を含む点眼液であり;ここで、点眼液はキレート剤を含有しない。本水性点眼液中の原料の量は、貯蔵安定性などの、特定の性能特性を達成し、患者の目への刺激を最小限にし、かつ、患者の目へのフェントラミンの浸透を高めるために選択され得る。

0058

1つの例示的な好ましい溶液は、(a)約0.1%(w/v)〜約4%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩;(b)約1%(w/v)〜約6%(w/v)の250g/モル未満の分子量を有する少なくとも1つのポリオール化合物;(c)約0.1mM〜約10mMの少なくとも1つの緩衝剤;および(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.0〜7.5の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0059

本水性点眼液の例示的な成分および特徴は、下により詳細に記載される。

0060

フェントラミンおよび薬学的に許容される塩
本水性点眼液は、フェントラミンまたはフェントラミンの薬学的に許容される塩を含む。例示的な薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩およびメシル酸塩が挙げられる。したがって、ある種の実施形態においては、点眼液はフェントラミン(すなわち、遊離塩基としての)を含む。ある種の他の実施形態においては、点眼液はフェントラミン塩酸塩を含む。ある種のさらに他の実施形態においては、点眼液はフェントラミンメシレートを含む。

0061

水性点眼液中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、所望の性能特性を達成するために調整され得る。例えば、大量のフェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)を、水性点眼液のシングル投与で患者に提供することが望ましい場合には、フェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)の濃度は、水性点眼液中で高められる。フェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)のより高い濃度を有する水性点眼液のシングル投与は、より多くのフェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)が患者に投与されるので、より長い継続時間視機能の改善を患者に提供し得る。

0062

したがって、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約0.1%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.5%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約1%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.1%(w/v)〜約4%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.1%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.5%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。
ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)または約0.5%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。

0063

ポリオール化合物
本水性点眼液は、1つまたは複数のポリオール化合物を含む。ポリオール化合物は、少なくとも2個のヒドロキシル基(例えば、2〜約6個のヒドロキシル基)を有する有機化合物である。ポリオール化合物は、例えば、それが水性点眼液の貯蔵安定性を高めるおよび/または水性点眼液の張性修正することができるので水性点眼液に有益である。例示的なポリオール化合物としては、例えば、マンニトール、グリセロールプロピレングリコールエチレングリコールソルビトール、およびキシリトールが挙げられる。

0064

水性点眼液は、シングルポリオール化合物または1つもしくは複数のポリオール化合物の混合物を含有してもよい。言い換えれば、水性点眼液は、少なくとも1つのポリオール化合物を含む。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、またはキシリトールである少なくとも1つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、少なくとも1つのポリオール化合物はマンニトールである。ある種の他の実施形態においては、少なくとも1つのポリオール化合物はグリセロールである。ある種の他の実施形態においては、少なくとも1つのポリオール化合物はプロピレングリコールである。ある種の他の実施形態においては、少なくとも1つのポリオール化合物はマンニトールであり、溶液はグリセロールをさらに含む。ある種の他の実施形態においては、少なくとも1つのポリオール化合物はマンニトールであり、点眼液はプロピレングリコールをさらに含む。ある種の他の実施形態においては、少なくとも1つのポリオール化合物はグリセロールであり、点眼液はプロピレングリコールをさらに含む。ある種の他の実施形態においては、上の実施形態において記載されたマンニトールはD−マンニトールである。

0065

水性点眼液中の少なくとも1つのポリオール化合物の量は、点眼液について所望の性能特性を達成するために選択され得る。ポリオール化合物は、例えば、点眼液を患者の目への投与により好適なものにするために点眼液の貯蔵安定性を高めるおよび/または点眼液の張性を修正し得る。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約2%(w/v)〜約5%(w/v)の少なくとも1つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約3.5%(w/v)〜約4.5%(w/v)の少なくとも1つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約4%(w/v)の少なくとも1つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約2%(w/v)〜約3%(w/v)マンニトール、および約0.5%(w/v)〜約1.5%(w/v)グリセリンを含む。ある種の実施形態においては、上の実施形態において記載されたマンニトールはD−マンニトールである。

0066

ある種の実施形態においては、ポリオールの量は、目との等張性を達成するためにフェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)およびポリオールの量の間に反比例関係があるように、フェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)の量を基準として選択され得る。例えば、水性点眼液が約2%(w/v)フェントラミンを含有する実施形態においては、マンニトールは約3%(w/v)の濃度で溶液中に存在する。水性点眼液が約1%(w/v)フェントラミンを含有する実施形態においては、マンニトールは約4%(w/v)の濃度で溶液中に存在する。この原則をさらに例示するために、水性点眼液が約0.5%(w/v)フェントラミンを含有する実施形態においては、マンニトールは約4.5%(w/v)の濃度で溶液中に存在してもよい。ある種の実施形態においては、上の実施形態において記載されたマンニトールはD−マンニトールである。

0067

水性点眼液が、様々なポリマー材料などの、本明細書に記載される追加の原料を含有できることは十分理解される。1つのそのような実施形態は、例えば、プロピレングリコールである少なくとも1つのポリオール化合物を含み、約5,000g/モル〜約100,000g/モルの範囲の重量平均分子量を有するポリプロピレングリコールなどの、ポリプロピレングリコールをさらに含む水性点眼液である。

0068

ポリ(C2〜4アルキレングリコールポリマー
本水性点眼液は、ポリ(C2〜4アルキレン)グリコールポリマーを任意選択的に含んでもよい。例示的なポリ(C2〜4アルキレン)グリコールポリマーは、約5,000g/モル〜約100,000g/モル、約10,000g/モル〜約50,000g/モル、または約50,000g/モル〜約100,000g/モルの範囲の重量平均分子量を有するポリプロピレングリコールなどの、ポリプロピレングリコールである。

0069

デキストラン
本水性点眼液は、デキストランを任意選択的に含んでもよい。デキストランは、グルコース分子を含む商業的に入手可能な、分岐多糖である。水性点眼液中のデキストランの量は、ある種の性能特性を達成するように選択され得る。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約0.01%(w/v)〜約2%(w/v)デキストランを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)デキストランを含む。

0070

デキストランは、その重量平均分子量によってさらに特徴づけられ得る。ある種の実施形態においては、デキストランは、約65,000g/モル〜約75,000g/モルの範囲の重量平均分子量を有する。ある種の他の実施形態においては、デキストランは、約70,000g/モルの重量平均分子量を有する。さらに他の実施形態においては、デキストランは、約5,000g/モル〜約100,000g/モル、約10,000g/モル〜約50,000g/モル、または約50,000g/モル〜約100,000g/モルの範囲の重量平均分子量を有する。

0071

セルロース
本水性点眼液は、セルロース剤を任意選択的に含んでもよい。例示的なセルロース剤としては、例えば、セルロース、カルボキシメチルセルロースヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。ある種の実施形態においては、セルロース剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ある種の他の実施形態においては、セルロース剤は、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースである。水性点眼液中のセルロース剤の濃度は、所望の性能特性を達成するために選択され得る。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約0.01%(w/v)〜約2%(w/v)セルロース剤を含む。

0072

セルロース剤は、その重量平均分子量によってさらに特徴づけられ得る。ある種の実施形態においては、セルロース剤は、約5,000g/モル〜約100,000g/モル、約10,000g/モル〜約50,000g/モル、または約50,000g/モル〜約100,000g/モルの範囲の重量平均分子量を有する。

0073

緩衝剤
本水性点眼液は少なくとも1つの緩衝剤を含む。緩衝剤は、緩衝能力、すなわち、元のpHの比較的少ない変化でまたはまったく変化なしで酸または塩基(アルカリ)のいずれかを、限界内に、中和する能力を点眼液に付与する。緩衝剤は、酸、塩基、または酸と塩基との組み合わせであってもよい。緩衝剤は、有機成分、無機成分、または有機成分と無機成分との組み合わせであってもよい。緩衝剤は、水溶液中で少なくとも部分的に解離して、例えば、酸と共役塩基とのまたは塩基と共役酸との混合物を形成すると理解されるべきである。例えば、緩衝剤は、カルボン酸とそのカルボン酸塩との組み合わせであってもよい。別の実施形態においては、緩衝剤は、酸と塩基との組み合わせであってもよく、ここで、酸および塩基は共役ではない。例えば、酸はホウ酸であってもよく、塩基はトリス(ヒドロキシメチルアミノメタン(TRIS)であってもよい。

0074

例示的な緩衝剤としては、有機酸(例えば、酢酸、ソルビン酸、およびシュウ酸)、ホウ酸塩炭酸水素塩炭酸塩グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、過ホウ酸塩、トリス−(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)、ビス(2−ヒドロキシエチル)−イミノ−トリス−(ヒドロキシメチル)アミノアルコール(ビス−トリス)、N−[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチルグリシン(トリセン)、N−[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]グリシン、3−(N−モルホリノプロパンスルホン酸、N−(カルバモイルメチルタウリン(ACES)、アミノ酸、その塩、およびそれらの組み合わせが挙げられる。緩衝剤の塩形態は任意の好適な対イオンを含んでもよいことが理解されるべきである。例えば、酸の塩形態は、アルカリもしくはアルカリ土類金属対イオンを含んでもよい。

0075

緩衝剤は、その強度、すなわち、緩衝能力によって特徴づけることができる。緩衝能力は、例えば、1リットル(標準単位)の緩衝液に添加された場合に1単位だけ緩衝液のpHを変化させるために必要とされる強酸もしくは塩基(またはそれぞれ、水素もしくは水酸化物イオン)のミリモル(mM)を測定することによってによって試験することができる。緩衝能力は一般に、緩衝剤成分のタイプおよび濃度に依存し、特定のpH範囲においてより大きいものであり得る。例えば、緩衝剤は、緩衝剤のpKa近くのpH範囲で、例えば、緩衝剤のpKaの約1pH単位内でまたは約2pH単位内で最適緩衝能力を有し得る。ある種の実施形態においては、緩衝剤は、アルカリ金属カルボン酸塩(例えば、酢酸ナトリウム)などの、弱緩衝剤である。

0076

ある種の実施形態においては、緩衝剤は、次の特性の1つまたは複数を有する弱酸緩衝剤である:(a)約4.0〜約6.0;より好ましくは、約4.5〜約5.5のpKa;および(b)約−0.50〜約1.5;より好ましくは、約−0.25〜約1.35の親油性値Log P。

0077

緩衝剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。例えば、ある種の実施形態においては、緩衝剤は、約10mM未満、約7mM未満、約5mM未満、約3mM未満、または約2mM未満の濃度で存在してもよい。ある実施形態においては、緩衝剤は、約1mM〜約10mM、約1mM〜約7mM、約1mM〜約5mM、約1mM〜約3mM、約1mM〜約2mM、約2mM〜約5mM、または約2mM〜約3mMの濃度で存在してもよい。さらに他の実施形態においては、緩衝剤は、約3mMの濃度で存在する。

0078

緩衝剤の量およびアイデンティティは、水性点眼液について一定の性能特性を達成するために選択され得る。例えば、緩衝剤の量は、水性点眼液のpHの実質的な変化がある前に中和され得る酸の量に影響を与え得る。また、緩衝剤の量は、水性点眼液の張性に影響を与え得る。望ましくは、緩衝剤の量およびアイデンティティは、患者の目への水性点眼液の投与によって引き起こされる可能性があるいかなる刺激をも最小限にするために選択されるべきである。したがって、ある種の実施形態においては、緩衝剤は、約2mM〜約4mMの範囲の濃度で存在する。さらに他の実施形態においては、緩衝剤は、約3mMの濃度で存在する。ある種の実施形態においては、緩衝剤は、アルカリ金属アルキルカルボン酸塩を含む。ある種の他の実施形態においては、緩衝剤は、アルカリ金属酢酸塩を含む。さらに他の実施形態においては、緩衝剤は酢酸ナトリウムを含む。

0079

点眼液pH
本水性点眼液は、点眼液のpHによって特徴づけられ得る。望ましくは、水性点眼液は、4.0〜7.5の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、4.5〜7.5の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、点眼液は、4.5〜6.0の範囲のpHを有する。ある種の他の実施形態においては、点眼液は、4.5〜5.5の範囲のpHを有する。さらに他の実施形態においては、点眼液は、4.7〜5.1の範囲のpHを有する。

0080

水性点眼液用の追加の材料
本水性点眼液は、患者の目への投与により好適な組成物を作るために追加の材料を含有してもよい。例示的な追加の材料は、下に記載され、例えば、張性調整剤、防腐剤、酸化防止剤粘度調整剤、安定剤、角膜透過促進剤、および界面活性剤を含む。

0081

A.張性調整剤
本水性点眼液は、1つまたは複数の張性調整剤を任意選択的に含んでもよい。張性調整剤は、イオン形または非イオン形であってもよい。ある種の実施形態においては、張性調整剤は、塩、炭水化物、またはポリオールであってもよい。例示的な張性調整剤としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ハロゲン化物(LiBr、LiCl、LiI、KBr、KCl、KI、NaBr、NaCl、NaI、CaCl2、およびMgCl2などの)、ホウ酸、デキストラン(例えば、デキストラン70)、シクロデキストリンデキストロース、マンニトール、グリセリン、尿素、ソルビトール、プロピレングリコール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

0082

張性調整剤が所望の浸透圧を提供するのに十分な量で水性点眼液に添加されてもよいことは十分理解される。ある種の実施形態においては、張性調整剤は、水性点眼液が約50〜約1000mOsm/kg、約100〜約400mOsm/kg、約200〜約400mOsm/kg、または約280〜約380mOsm/kgの範囲の浸透圧を有するように十分な量で水性点眼液中に存在する。ある種の実施形態においては、張性調整剤は、水性点眼液の、約0.01%(w/v)〜約7%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約0.5%(w/v)、約1%(w/v)〜約3%(w/v)、または約2%(w/v)〜約4%(w/v)の範囲の量で存在してもよい。

0083

B.防腐剤
本水性点眼液は、例えば、微生物汚染を減らすまたは防ぐために1つもしくは複数の防腐剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な防腐剤としては、ポリクオタニウム−1、セトリミド塩化ザルコニウム、または塩化ベンゾキソニウムなどの第四級アンモニウム塩チオマーサルなどのチオサリチル酸アルキル水銀塩、硝酸フェニル水銀酢酸フェニル水銀、またはホウ酸フェニル水銀;メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのパラベンクロロブタノールベンジルアルコールフェニルエタノールシクロヘキサノール、3−ペンタノール、またはレゾルシノールなどのアルコール;過酸化物二酸化塩素またはPURITE;クロヘキシジングルコネートまたはポリアミノプロピルビグアニドなどのグアニジン誘導体;およびそれらの組み合わせが挙げられる。

0084

防腐剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、防腐剤は、水性点眼液の約5%(w/v)、3%(w/v)、1%(w/v)、または0.1%(w/v)未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、防腐剤は、水性点眼液の、約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約5%(w/v)、または約0.05%(w/v)〜約0.5%(w/v)の範囲の量で存在する。

0085

C.酸化防止剤
本水性点眼液は、1つまたは複数の酸化防止剤を任意選択的に含んでもよい。本明細書に記載される水性点眼液での使用のための例示的な酸化防止剤としては、アスコルビン酸システイン塩酸塩重硫酸ナトリウムメタ重亜硫酸ナトリウム重亜硫酸ナトリウム亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤;およびパルミチン酸アスコルビルブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン没食子酸プロピルアルファトコフェロールなどの油溶性酸化防止剤が挙げられる。

0086

酸化防止剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、酸化防止剤は、水性点眼液の約5%(w/v)、3%(w/v)、1%(w/v)、または0.1%(w/v)未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、酸化防止剤は、水性点眼液の、約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約5%(w/v)、または約0.05%(w/v)〜約0.5%(w/v)の範囲の量で存在する。

0087

D.粘度調整剤
本水性点眼液は、1つまたは複数の粘度調整剤を任意選択的に含んでもよい。粘度調整剤は、例えば、活性薬剤の吸収を増やすまたは目における水性点眼液の保持時間を増やすために使用され得る。例示的な粘度調整剤としては、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース(CMC)およびその塩(例えば、CMCナトリウム塩)、ゼラチン、セルロースグリコレート、ソルビトール、ナイアシンアミド、アルファ−シクロデキストランポリビニルアルコールポリエチレングリコールヒアルロン酸、多糖、単糖、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

0088

粘度調整剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の他の実施形態においては、粘度調整剤は、水性点眼液の10%(w/v)、5%(w/v)、3%(w/v)、1%(w/v)、または0.1%(w/v)未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、粘度調整剤は、水性点眼液の、約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約5%(w/v)、または約0.05%(w/v)〜約0.5%(w/v)の範囲の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、粘度調整剤は、約30センチポアズ〜約100センチポアズの範囲の粘度の水性点眼液を提供するのに十分な量で存在する。

0089

E.角膜透過促進剤
本水性点眼液は、フェントラミン(またはそれらの薬学的に許容される塩)の角膜透過を高めるための1つまたは複数の試剤を任意選択的に含んでもよい。角膜透過を高めるための例示的な試剤としては、ポリマー、有機酸、有機酸のエステル(例えば、8〜12個の炭素原子を有する脂肪酸モノグリセリド)、シクロデキストリン、塩化ザルコニウム(BAK)、EDTAカプリル酸、クエン酸、ホウ酸、ソルビン酸、ポリオキシエチレン−20−ステアリルエーテル(PSE)、ポリエトキシル化ヒマシ油(PCO)、デオキシコール酸ナトリウム塩(DC)、塩化セチルピリジニウム(CPC)、ラウロカプラムヘキサメチレンウラミド、ヘキサメチレンオクタンアミドデシルメチルスルホキシドメチルスルホンジメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

0090

角膜透過促進剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、角膜透過促進剤は、水性点眼液の約10%(w/v)、5%(w/v)、1%(w/v)、または0.1%(w/v)未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、角膜透過促進剤は、水性点眼液の、約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約0.5%(w/v)、約1%(w/v)〜約3%(w/v)、または約2%(w/v)〜約4%(w/v)の範囲の量で存在する。

0091

F.可溶化剤
本水性点眼液は、水性点眼液へのフェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)の溶解度を向上させるための1つまたは複数の可溶化剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な可溶化剤としては、例えば、脂肪酸グリセロールポリ−低級アルキレン(すなわち、C1〜C7、線状もしくは分岐)グリコールエステル脂肪酸ポリ−低級アルキレングリコールエステルポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、ビタミンEグリセロールエーテルトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートTPGS)、チロキサポールポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン界面活性剤(例えば、Pluronic F−68、F−84およびP−103)、シクロデキストリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

0092

可溶化剤の量は、水性点眼液の所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、可溶化剤は、水性点眼液の約10%(w/v)、5%(w/v)、3%(w/v)、1%(w/v)、または0.1%(w/v)未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、可溶化剤は、水性点眼液の、約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約5%(w/v)、または約0.05%(w/v)〜約0.5%(w/v)の範囲の量で存在する。

0093

G.安定剤
本水性点眼液は、水性点眼液の貯蔵安定性などを向上させるために1つまたは複数の安定剤を任意選択的に含んでもよい。薬学文献に記載されている安定剤は、本明細書に記載される水性点眼液での使用に適していると考えられる。例示的な安定剤としては、アルコール(例えば、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールなどのポリオール)、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール−非フェノールエーテル、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールステアレート、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、アスコルビン酸、ビタミンE、N−アセチルカルノシン(NAC)、ソルビン酸、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。ある種の実施形態においては、安定剤は、上述のポリマーの1つなどの、ポリマーである。

0094

安定剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、安定剤は、水性点眼液の約10%(w/v)、5%(w/v)、または1%(w/v)未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、安定剤は、水性点眼液の約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、または約0.01%(w/v)〜約0.1%(w/v)の範囲の量で存在する。

0095

H.界面活性剤
本水性点眼液は、1つまたは複数の界面活性剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な界面活性剤としては、ポリソルベート20(すなわち、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)、ポリソルベート40(すなわち、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート)、ポリソルベート60(すなわち、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート)、ポリソルベート80(すなわち、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)、グリセリルステアレート、イソプロピルステアレート、ポリオキシルステアレート、プロピレングリコールステアレート、スクロースステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリプロピレンオキシドコポリマー、Pluronic F68、Pluronic F−84、Pluronic P−103、アルコールエトキシレートアルキルフェノールエトキシレートアルキルグリコシドアルキルポリグリコシド脂肪アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、シクロデキストリン、ポリアクリル酸ホスファチジルコリンホスファチジルセリン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

0096

界面活性剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、界面活性剤は、水性点眼液の約10%(w/v)、5%(w/v)、3%(w/v)、1%(w/v)、または0.1%(w/v)未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、界面活性剤は、水性点眼液の、約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約5%(w/v)、または約0.05%(w/v)〜約0.5%(w/v)の範囲の量で存在する。

0097

I.鎮痛ポリマー
本水性点眼液は、1つまたは複数の鎮痛ポリマーを任意選択的に含んでもよい。大量の水を保持するそれらの能力のために、鎮痛ポリマーは、目の角膜を被覆するおよび角膜に潤いを与えるために有用である。例示的な鎮痛ポリマーとしては、セルロース誘導体デキストラン40、デキストラン70、ゼラチン、および液体ポリオールが挙げられる。

0098

J.湿潤剤
本水性点眼液は、1つまたは複数の湿潤剤を任意選択的に含んでもよい。湿潤剤は、目の表面を湿らすために使用することができる。例示的な湿潤剤としては、ポリソルベート、ポロキサマー、チロキサポール、およびレシチンが挙げられる。

0099

K.追加の材料
本水性点眼液は、アセチルシステインシステイン亜硫酸水素ナトリウムブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエン、アルファ−トコフェロールアセテートチオ尿素チオソルビトール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムモノチオグリセロールラウリン酸ソルビトールエステルトリエタノールアミンオレエート、またはパルミチン酸エステルなどの、1つもしくは複数の追加の材料を任意選択的に含んでもよい。

0100

さらに、水性点眼液は、例えば、Martin,Remington’s Pharmaceutical Sciences,第15版,Mack Publ.Co.,Easton,PA[1975])に記載されている例示的なキャリアの1つまたは複数などの、キャリアを含んでもよい。キャリアは、例えば、水と水混和性溶媒(例えば、グリセリンなどのアルコール、植物油、または鉱油)との混合物であり得る。他の例示的なキャリアとしては、水と次の材料の1つまたは複数との混合物が挙げられる:ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩ヒドロキシメチルセルロースメチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オレイン酸エチル、ポリビニルピロリドン、アクリレートポリマーメタクリレートポリマーポリアクリルアミド、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチントラガカントカラヤゴムキサンタンゴムカラギーニン、寒天アカシアデンプン(酢酸デンプンまたはヒドロキシプロピルデンプンなどの)、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテルポリエチレンオキシド、または架橋ポリアクリル酸

0101

例示的な水性点眼液
上に一般的に記載されている水性点眼液は、以下のより具体的な例を参考にしてより具体的にこれから記載される。以下のより具体的な例は、例示的なものであるにすぎず、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

0102

1つのそのような例示的な溶液は、(a)約0.1%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つのポリオール化合物;(c)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;ならびに(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4〜6の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0103

水性点眼液は、次の実施形態によってより具体的に定義されてもよい。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約1%(w/v)〜約4%(w/v)マンニトールを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、4%(w/v)マンニトールを含む。ある種の実施形態においては、アルカリ金属酢酸塩は酢酸ナトリウムである。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、3mM酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、(i)約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレート;(ii)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される1つまたは複数のポリオール化合物;(iii)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;(iv)酢酸;ならびに(v)水からなり;ここで、点眼液は、4〜6の範囲のpHを有する。

0104

別のそのような例示的な溶液は、(a)0.5%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つのポリオール化合物;(c)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;ならびに(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.5〜5.5の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0105

水性点眼液は、次の実施形態によってより具体的に定義されてもよい。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約1%(w/v)〜約4%(w/v)マンニトールを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は4%(w/v)マンニトールを含む。ある種の実施形態においては、アルカリ金属酢酸塩は酢酸ナトリウムである。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は3mM酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、(i)約0.5%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(ii)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される1つまたは複数のポリオール化合物;(iii)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;(iv)酢酸;ならびに(v)水からなり;ここで、点眼液は、4.5〜5.5の範囲のpHを有する。

0106

別のそのような例示的な溶液は、(a)約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つのポリオール化合物;(c)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;ならびに(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.5〜5.5の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0107

水性点眼液は、次の実施形態によってより具体的に定義されてもよい。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約1%(w/v)〜約4%(w/v)マンニトールを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、4%(w/v)マンニトールを含む。ある種の実施形態においては、アルカリ金属酢酸塩は酢酸ナトリウムである。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、3mM酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、(i)約0.5%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレート;(ii)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される1つまたは複数のポリオール化合物;(iii)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;(iv)酢酸;ならびに(v)水からなり;ここで、点眼液は、4.5〜5.5の範囲のpHを有する。

0108

さらなる例示的な水性点眼液は、下の表1〜3に提供され、ここで、各場合に点眼液は4.7〜5.1の範囲のpHを有する。

0109

0110

0111

0112

別の例示的な水性点眼液は、フェントラミンメシレート(例えば、1%w/vでの)、マンニトール(例えば、4%w/vでの)、約70,000g/モルの重量平均分子量を有するデキストラン(例えば、0.1%w/vでの)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、0.3%w/vでの)、塩化カリウム精製水ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムを含み;ここで、点眼液は、約4〜約6の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、点眼液は、4.5〜5.1の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート(例えば、1%w/vでの)、マンニトール(例えば、4%w/vでの)、約70,000g/モルの重量平均分子量を有するデキストラン(例えば、0.1%w/vでの)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、0.3%w/vでの)、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムから本質的になり;ここで、点眼液は、4〜6の範囲のpHを有する。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート(例えば、1%w/vでの)、マンニトール(例えば、4%w/vでの)、約70,000g/モルの重量平均分子量を有するデキストラン(例えば、0.1%w/vでの)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、0.3%w/vでの)、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムからなり;ここで、点眼液は、4.5〜5.1の範囲のpHを有する。

0113

別の例示的な水性点眼液は、フェントラミンメシレート(例えば、1%w/vでの)、マンニトール(例えば、4%w/vでの)、酢酸ナトリウム(例えば、3mMでの)、および水を含み、ここで、点眼液は、約4〜約6の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、点眼液は、4.5〜5.1の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート(例えば、1%w/vでの)、マンニトール(例えば、4%w/vでの)、酢酸ナトリウム(例えば、3mMでの)、および水から本質的になり、ここで、点眼液は、4〜6の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、1%w/vでのフェントラミンメシレート、マンニトール4%w/v、3mMでの酢酸ナトリウム、および水を含み、ここで、点眼液は、4.5〜5.1の範囲のpHを有する。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート(例えば、1%w/vでの)、マンニトール(例えば、4%w/vでの)、酢酸ナトリウム(例えば、3mMでの)、および水からなり、ここで、点眼液は、4.5〜5.1の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、1%w/vでのフェントラミンメシレート、マンニトール4%w/v、3mMでの酢酸ナトリウム、および水から本質的になり、ここで、点眼液は、4.5〜5.1の範囲のpHを有する。

0114

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.1%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つのポリオール化合物;(c)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;ならびに(d)水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4〜6の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0115

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約3%(w/v)〜約5%(w/v)のマンニトール;(c)約2mM〜約4mMの酢酸ナトリウム;および(d)水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0116

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.1%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約3%(w/v)〜約5%(w/v)のマンニトール;(c)約2mM〜約4mMの酢酸ナトリウム;および(d)水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。ある種の実施形態においては、約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む水性点眼液は、キレート剤を含まない。

0117

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約3%(w/v)〜約5%(w/v)のマンニトール;(c)約2mM〜約4mMの酢酸ナトリウム;および(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.5〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0118

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.5%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約3%(w/v)〜約5%(w/v)のマンニトール;(c)約2mM〜約4mMの酢酸ナトリウム;および(d)水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0119

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.5%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約3%(w/v)〜約5%(w/v)のマンニトール;(c)約1mM〜約4mMの酢酸ナトリウム;および(d)水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0120

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約4%マンニトール;(c)約3mM酢酸ナトリウム;および(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。ある種の実施形態においては、約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む水性点眼液は、キレート剤を含まない。

0121

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.5%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約4%マンニトール;(c)約3mM酢酸ナトリウム;および(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0122

水性点眼液の安定性特性
本明細書に記載される水性点眼液は、ある一定長さの時間の貯蔵後に水性点眼液中に存在するフェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)の百分率などの、それらの安定性特性によってさらに特徴づけられ得る。上に説明されたように、本水性点眼液の利益の1つは、たとえそれらがキレート剤を持たなくても、それらが長期間にわたって良好な安定性を有することである。

0123

したがって、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の2重量%未満が25℃で12週間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の2重量%未満が25℃で24週間(または36週間もしくは48週間)の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の7重量%未満が40℃で12週間(または24、36、もしくは48週間)の貯蔵時に分解する。さらに他の実施形態においては、水性フェントラミン溶液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の10重量%未満が25℃で18ヶ月、24ヶ月、または36ヶ月間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、水性フェントラミン溶液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の10重量%未満が2〜8℃の範囲の温度で18ヶ月、24ヶ月、または36ヶ月間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の4重量%未満(または好ましくは3重量%未満)が25℃で18ヶ月、24ヶ月、または36ヶ月間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の10重量%未満が40℃で4、5、または6ヶ月間の貯蔵時に分解する。

0124

ポリビニルピロリドン人工涙液調合物
本発明での使用を考えられる別の点眼液としては、例えば、それらのすべてが参照により本明細書によって援用される、米国特許第5,895,654号明細書;同第5,627,611号明細書;および同第5,591,426号明細書;ならびに米国特許出願公開第2002/0082288号明細書に記載されているものなどの、ポリビニルピロリドン人工涙液調合物が挙げられる。人工涙液調合物は、湿潤性および広がりを促進し、目への良好な保持率および安定性を有し、そして望ましくは使用者へのいかなる有意な不快感をも引き起こさないと理解される。したがって、例示的なポリビニルピロリドン人工涙液組成物は、(1)好ましくは涙液の約0.1〜5重量%の量での、ポリビニルピロリドン;(2)好ましくは涙液の約0.01〜0.10重量%の量での、塩化ベンザルコニウム;(3)好ましくは涙液の約0.2〜1.5重量%の量での、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;(4)好ましくは涙液の約0.2〜1.0重量%の量での、グリセリン、および(5)水を含み、ここで、本医薬組成物は、等張特性を有する水溶液である。

0125

III.医療キット
本発明の別の態様は、例えば、(i)本明細書に記載される点眼液、および(ii)本明細書に記載される方法に従った点眼液の投与に関する使用説明書を含む医療キットを提供する。

0126

これから一般的に記述される本発明は、本発明のある種の態様および実施形態を例示するという目的のために単に含められ、そして本発明を限定することを意図しない、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。

0127

実施例1
重度の暗視困難を患っている患者の目にフェントラミンメシレートを投与する臨床研究を行った。実験手順および結果を下に記載する。

0128

パートI−実験手順
正常昼間視(すなわち、20/40またはそれよりも良好)であるが重度の暗視困難を患っている60人の患者を本研究に参加させた。研究の第1期中に、患者を3群へランダム化した。これらの群は、15日間1日1回偽薬、0.5%(w/v)フェントラミンメシレート、または1.0%(w/v)フェントラミンメシレートのどれかを受けた。患者を、フェントラミンメシレートの点眼液を投与する前に1、4、8、および15日に観察し、次にフェントラミンメシレートの点眼液が投与された2時間後に再び観察した。研究の第2期中に、すべての60人の患者は、各目に必要に応じて、しかし毎日1回以下フェントラミンメシレー(1%(w/v))の点眼液を投与するように指示された。フェントラミンメシレートの点眼液は、1%(w/v)フェントラミンメシレート、4%(w/v)マンニトール、3mM酢酸ナトリウム、および水を含有した。偽薬は、4%(w/v)マンニトール、3mM酢酸ナトリウム、および水を含有する溶液であった。

0129

研究中の患者は、次のクライテリアを満たした:(1)年齢18〜45および重度の暗視困難を患っている、(2)グレアありの薄明視室内照明下でホラデイ自動コントラスト感度システム試験を用いて、反対側の眼の照明前におよび照明中に少なくとも1つの目において5つの空間周波数(視角1度当たり1.5、3、6、12、および18周期)のうちの2つで0.3 log改善、ならびに(3)少なくとも1つの目において20/40のまたはそれよりも良好な明所視距離高コントラスト視力(補正されたまたは補正されていない)。

0130

患者は、研究日数1、4、8、15に評価のために、および第2期おける最終投与量を投与した3日以上後に投与後追跡評価のために臨床医と会うことになっていた。患者が臨床医と会った時に、次の観察が臨床医によって行われた:(1)ホラデイ自動コントラスト感度システム試験を用いるグレアありおよびなしの薄明視コントラスト感度、(2)E−ETDRS視力検査(E−ETDRS Acuity Testing)を用いる薄明視距離高コントラスト視力、(3)E−ETDRS Acuity Testingを用いる薄明視距離低コントラスト視力、(4)E−ETDRS視力検査を用いる明所視距離高コントラスト視力、および(5)ニューサウスウェールズ大学の検眼医部によって開発された角膜・コンタクトレンズ研究所充血評価尺度であるが評価尺度が次の通りであるものを用いる目の充血:(0)なし、(0.5)非常にわずかな、(1)わずかな、(2)並の、および(3)重度の。

0131

主要効能終点は、ホラデイ自動コントラスト感度システム方法論で測定される、視角1度当たり1.5、3、6、12、および18周期での2つ以上の周波数でグレアありの薄明視コントラスト感度の少なくとも0.3 logの増加(50%以上の改善)である。

0132

パートII−結果
研究からの結果を図1〜10に図示する。図1は、研究の8日に始まって、フェントラミンメシレートの連日投与後に検査された目の20%超がベースラインに対してコントラスト感度測定値の少なくとも50%改善を示したことを示す。図2は、研究の8日に始まって、当該日にフェントラミンメシレートの投与前に検査された目の20%超がベースラインに対してコントラスト感度測定値の少なくとも50%改善を示したことを示す。さらに、図1および2のデータは、効能の低下が15日研究期間中にフェントラミンメシレートの繰り返し投与でまったく観察されなかったことを示す。

0133

図3は、当該日のフェントラミンメシレートの投与前に測定されるコントラスト感度が少なくとも50%改善した目の百分率が研究の15日から32日まで増加したことを示す。図4Aは、研究の第2期中のフェントラミンメシレートの最終投与量後にコントラスト感度が少なくとも50%改善した目の百分率を示す棒グラフである。図4Aのデータは、フェントラミンメシレートを使用する投与プロトコールがおおよそ2日の薬物動態半減期をもたらしたことを実証する。図4Bは、研究の第2期中のフェントラミンメシレートの最終投与量後に瞳孔径が少なくとも10%減少した目の百分率を示す棒グラフである。図4Bのデータは、フェントラミンメシレートを使用する投与プロトコールがおおよそ2日の薬物動態半減期をもたらしたことをさらに実証する。

0134

図5は、目の充血測定からの結果を図示する線グラフである。図5は、目の充血がフェントラミンメシレートの投与直後に増加すること、しかし目の充血が4、8、および15日にフェントラミンメシレート投与前に測定された時に治まっている(すなわち、ベースラインに戻る)ことを示す。

0135

図6および7は、スネレン視力表を用いて測定されるように視力の改善を実証した目の百分率を示す棒グラフである。図8は、コントラスト感度が50%以上対50%未満改善した被験者における研究の32日での平均VFQ改善評点を示す棒グラフを図示する。図9および10は、瞳孔径の観察された減少を示す線グラフである。図9は、フェントラミンメシレートの当該日の投与の2時間後に測定された時のベースラインに対する瞳孔径の減少を示す。図10は、フェントラミンメシレートの当該日の投与前に測定された時のベースラインに対する瞳孔径の減少を示す。

0136

実施例2
少なくとも18歳であり、薄明かり条件下で直径が少なくとも7mmの瞳孔サイズの病歴を有した患者の目にフェントラミンメシレート溶液が投与される臨床研究を行った。フェントラミンメシレート溶液は、0.2%(w/v)フェントラミンメシレート、0.4%(w/v)フェントラミンメシレート、または0.8%(w/v)フェントラミンメシレートのどれかを含有した。実験手順および結果を下に記載する。

0137

パートI−実験手順
16人の患者を(それぞれ4被験者の)4群へランダム化した。各群を、各目にオキシメタゾリン点眼液(Visine LR(登録商標))の一滴、引き続き各目に被験物質一滴で、少なくとも4日だけ離された3つの一連の研究訪問時に治療した。被験物質は、0.2%(w/v)フェントラミンメシレート溶液、0.4%(w/v)フェントラミンメシレート溶液、0.8%(w/v)フェントラミンメシレート溶液、または偽薬であった。被験物質は、(Alcon Labs製の)Tears Naturale II(登録商標)の溶液中に設計量のフェントラミンメシレートを含有した。偽薬は、単に(Alcon Labs製の)Tears Naturale II(登録商標)であった。(Alcon Labs製の)Tears Naturale II(登録商標)は、デキストラン70(0.1重量%)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(0.3重量%)、ポリクオタニウム−1(0.001重量%)、塩化カリウム、水(精製された)、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ならびにpHを調整するために必要に応じて塩酸および/または水酸化ナトリウムを含有する。患者の目の充血および瞳孔径を、ベースライン時に(すなわち、治療投与前に)、および被験物質の投与後30分、1時間、2時間、4時間、および8時間で記録した。治療によって発現したいかなる有害な事象の発生をもまた記録した。全研究継続時間はおおよそ9時間であった。治療群ランダム化スケジュールを下の表1に提供する。

0138

0139

患者は、彼らが(a)少なくとも18歳である、および(b)薄暗がりで7mm超の文書化された瞳孔サイズを有する場合に参加の資格があった。患者は、彼らが以下の判断基準のいずれかを満たす場合には研究に参加する資格がなかった:(a)並の〜重度の高血圧を有した、(b)心拍数異常の病歴を有した、(c)スクリーニングの14日以内に任意の試験研究中の薬を投与された、(d)アドレナリン拮抗薬に対する公知の局部的または全身性過敏性を有した、または(e)中心角病状を有した。

0140

患者の目の目充血は、ベースライン時におよび治療後の各時点で研究助手によって評価され、値0(充血なし)〜4(極端な充血)の単整数として記録された。瞳孔径は、NeurOptics(商標)瞳孔計を用いてベースライン時におよびその後の各時点で各目について0.1mm以内まで測定した。単眼高コントラスト視力は、Precision Vision Illumination Boxからの逆光を浴びるPrecision Vision(商標)High Contrast(100%色合い)Visual Acuity Chart(カタログ#2102)を用いて暗室中でベースライン時におよびその後の各時点で明所視条件下に各目について測定した。単眼低コントラスト視力は、Precision Vision Illumination Boxからの逆光を浴びるPrecision VisionTM Low Contrast(5%色合い)Visual Acuity Chart(カタログ#2186)を用いて暗室中でベースライン時におよびその後の各時点で明所視条件下に各目について測定した。グレア時の治療の効果は、中央灯から水平におよび垂直に放射する高ワット中央発光ダイオードLED)および7つのより低いワット数赤色LEDのセット付きパネルからなる実験試験方法を用いて評価した。

0141

治療群内平均値の変化の比較は、p<0.01(対応のある多重t−検定のBonferroni補正)に設定された有意性閾値で両側の対応のある2標本t−検定を用いて有意性について検定した。本研究にわたって瞳孔サイズについての平均値に関する治療群間の差を、(何らかのデータ点を欠いている被験者からのテータを捨てる)反復測定ANOVAを用いて有意性について検定した。治療群間の平均目充血の差を、クラスカル−ワリス(Kruskal−Wallis)ノンパラメトリック検定を用いて評価した。個々の時点での治療群間の平均の差を、一元配置ANOVAを用いて有意性について検定した。一元配置ANOVAが所与の時点で有意性を示した場合には、アドホックFisher検定を、個々の群平均間の有意差を確認するために行った。

0142

パートII−結果
16人の患者のうち15人が研究を完了した。群3にランダム化された1人の患者は、3つの病院訪問のうち2つのみを完了し、0.8%(w/v)フェントラミンメシレート用量を逃した。瞳孔測定、視力検査、および目の充血の結果は、下に記載する。

0143

瞳孔測定
研究に入るための1つの判断基準は、薄明かり条件下で測定された時に7mm超の瞳孔サイズの病歴文書であった。表2は、各治療の投与の直前に記録された平均瞳孔径、瞳孔径の標準偏差、および直径の観察範囲を提供する。

0144

0145

平均ベースライン瞳孔径は、すべての4つの治療群にわたって匹敵し、平均の観察される差(表2)は統計的に有意ではなかった(P=0.766)。研究中に集められた94のベースライン瞳孔径のうち、ベースライン瞳孔径が7mmの試験対象患者基準未満である12の場合(3被験者を表す;表3)があった。7mm未満のベースライン瞳孔径は、治療群間に均一に分布していた(それぞれ、偽薬、0.2%、0.4%、および0.8%(w/v)フェントラミンメシレート治療群において2、3、4、および3つの瞳孔)。

0146

0147

すべての研究群について、平均瞳孔径は、治療後30分で比較的変わらなかった。治療後1時間までに、平均瞳孔径は、フェントラミン治療被験者についてより低かった(P=0.47)。偽薬を受けた被験者についての平均瞳孔径は、8時間の治療後観察について比較的一定であった。

0148

0149

反復測定ANOVAは、本研究にわたって瞳孔径に関して治療群間に有意な(p<0.001)差を示した。治療間の平均瞳孔径の有意な差は、治療後2時間(p=0.0006)、4時間(p=0.0027)および8時間(p=0.0016)で一元配置ANOVAによって確認された。個々の群平均間の有意性のアドホックFisher検定は、2,4および8時間で偽薬と比較される時に任意の濃度のフェントラミンメシレートで治療された被験者の平均瞳孔径の有意な差を実証した(表5)。対照的に、あらゆる時点でフェントラミンの異なる用量間で観察される平均瞳孔径に統計的に有意な差はまったくなかった。

0150

0151

すべての治療群について、平均瞳孔径は、治療後30分でベースラインから比較的変わらなかった(表6)。治療後1時間までに、平均瞳孔径のベースラインからの変化は、0.2%(w/v)、0.4%(w/v)、および0.8%(w/v)フェントラミンメシレートで治療された被験者について有意であった(p<0.01)。平均瞳孔径は、8時間の治療後観察にわたって偽薬を受けた被験者についてはベースラインから有意に変化しなかった。

0152

治療群の平均瞳孔径の差は、ベースラインからの直径の平均変化として表6に表されている。ベースラインからの瞳孔径の平均変化が時間の関数として評価される場合、フェントラミンメシレートを受けたそれらの被験者が本研究にわたって瞳孔サイズの有意な減少を体験したことは明らかである。

0153

0154

視力
最良矯正高コントラスト視力についての平均値は、ベースライン時に治療群間で統計的に有意差がなく、LogMar値は、20/16〜20/18視覚の範囲に相当する、0.04〜0.08の範囲であった(表7)。平均ベースライン高コントラスト視力がすべての治療群について「正常」よりも上(すなわち、20/20よりも良好)であったという観察にもかかわらず、平均視力は、治療後30分ですべての群について増加し、平均視力は、8時間観察期間の全体にわたってベースラインを上回ったままであった(表7)。ベースラインと比較して視力の両側の対応のある2標本t−検定は、0.8%(w/v)フェントラミンメシレートを除いて(偽薬を含めて)すべての治療群がベースラインと比べて視力が有意に上回っている少なくとも1時点を治療後に有することを示した(表7の肉太P値)。

0155

0156

高コントラスト視力改善におけるフェントラミン用量−比例傾向(P=0.16)が反復測定ANOVAによって観察された。高コントラスト視力改善におけるこの傾向は、0.8%フェントラミンで治療された被験者について4および8時間で、スネレン視力表で3文字の視覚の改善にほぼ等しい、0.06LogMarの最大平均増加で、穏やかであった。

0157

最良矯正低コントラスト視力についての平均値は、ベースライン時に治療群間で統計的に有意差がなく、LogMar値は、20/38〜20/44視覚の範囲にほぼ等しい、−0.34〜−0.28の範囲であった(表8)。平均低コントラスト視力は、治療後30分ですべての群について増加した(表8)。30分を過ぎて、平均低コントラスト視力の改善に関してフェントラミン用量−比例の強い証拠があった。0.8%(w/v)フェントラミンメシレートでの治療は、0.4%(w/v)フェントラミンメシレートでの治療が治療後1、2、4、および8時間でもたらしたように、ベースラインと比較してすべての治療後時点で平均低コントラスト視力の有意な増加をもたらした。

0158

0159

群間の低コントラスト視力の統計的な有意な(P=0.0091)異なる変化が、反復測定ANOVAによる研究で観察された)。各時点での一元配置ANOVAは、投与後2時間で平均低コントラスト視力間の有意な差を確認し、アドホックFisher検定は、0.2%(w/v)フェントラミン治療と0.4%(w/v)フェントラミンメシレートおよび0.8%(w/v)フェントラミンメシレート治療両方との間の有意な差(P<0.05)を確認した。低コントラスト視力改善の大きさは、0.8%フェントラミンメシレートで治療された被験者について2時間で、スネレン視力表で6文字の視覚の改善にほぼ等しい0.12LogMarの最大平均増加で、比較的穏やかであった。

0160

目の充血
目の充血を、集められた各時点で0(最小)〜4(最大)の整数スケールで記録した。ベースライン時の平均目の充血(表9)は、治療群間で統計的に異ならなかった(P=0.6625;クラスカル−ワリスノンパラメトリック分析)。本研究にわたって、0.2%(w/v)フェントラミンメシレートで治療された被験者についての平均目の充血は、偽薬とは異ならなかった。0.4%(w/v)または0.8%(w/v)フェントラミンメシレートのいずれかで治療された被験者は、治療後2および4時間で目の充血の穏やかな増加を体験し、それは8時間までに復帰した。治療群間の平均目の充血の差は、治療後4時間で有意であるにすぎなかった(P=0.0152;クラスカル−ワリスノンパラメトリック分析)。図12は、時間の関数としての目の充血を示す線グラフであり、それによれば目の充血はフェントラミンメシレートの投与後8時間以内にベースラインに戻る。

0161

0162

参照による援用
本明細書で言及された特許文書および科学論文のそれぞれの全体開示は、あらゆる目的のために参照により援用される。

実施例

0163

均等物
本発明は、その主旨または本質的な特性から逸脱することなく他の具体的な形態で具体化され得る。前述の実施形態はそれ故、本明細書に記載される本発明を限定するよりもむしろ例証的であるとあらゆる点で考えられるべきである。本発明の範囲はしたがって、前述の説明によってよりもむしろ添付のクレームによって示され、クレームの均等物の意味および範囲内に入るすべての変更は、その中に包含されることが意図される。

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