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技術 フェントラミンの水性点眼液およびそれらの医学的用途

出願人 オキュラリス・ファーマ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー
発明者 アラン・マイヤー
出願日 2014年1月31日 (5年8ヶ月経過) 出願番号 2015-556155
公開日 2016年3月7日 (3年7ヶ月経過) 公開番号 2016-506966
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード パフォーマンス能力 色クラス 安定性解析 視覚補助具 外被形成 非イオン形 CMCナトリウム塩 最終報告
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (15)

課題・解決手段

本発明は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の水性点眼液医学キット、および患者視機能を改善するためのそのような点眼液使用方法を提供する。例示的な水性点眼液としては、フェントラミンメシレートマンニトール酢酸ナトリウム、および水を含有するものが挙げられる。

概要

背景

視機能不全は、患者の生活の質に著しいマイナス影響を与え、例えば、通常の毎日仕事、学校、および仕事でのパフォーマンス能力に影響を及ぼし得る。かなりの数の患者が体験する視覚問題のタイプの1つは、暗視低下である。そのような低光量の条件下ではっきり見ることができないと、患者が動力車を夜間に運転するのを困難におよび/または危険にし得る。暗視問題を体験する可能性が高い患者としては、夜間近視を患っているもの、赤道皮質白内障のもの、ならびに眼内レンズを挿入するための手術を受けたおよび/またはLASIK手術を受けたものが挙げられる。暗視低下の例示的な症状としては、グレア後光スターバーストゴースト発生パターン、および/または奥行き知覚低下が挙げられる。

ある種の治療が視機能を改善するために記載されている。例えば、Bernstein Center for Visual Performanceは、視機能を改善するように設計された、パズル立体鏡、および眼鏡などの、視覚補助具を利用するプログラムを提案している。米国特許第6,730,065号明細書;同第6,515,006号明細書;同第6,420,407号明細書;および同第6,291,498号明細書は、例えば、患者の瞳孔サイズを最適化するためのフェントラミンの使用を記載している。しかし、視機能の改善を提供する追加の組成物および方法が必要とされている。

このニーズにもかかわらず、エチレンジアミン四酢酸EDTA二ナトリウムなどの、キレート剤を使用せずにフェントラミン塩形態の安定した水性調合物を調製するのは困難である。米国特許第7,229,630号明細書は、フェントラミンメシレートを含有する様々な水性調合物の試験結果を記載しており、例えば、金属キレート剤の存在が調合物の安定性を維持するために必要であると考えられると述べている。

フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を患者の目に投与するためのより良好な調合物に対するニーズを考慮して、研究が行われてきており、本特許出願は、キレート剤を含まない、安定した水性点眼液の意外な発見を記載するものである。キレート剤を含まない水性点眼液は、フェントラミンメシレートを患者の目に投与するために使用することができ、本水性点眼液は、貯蔵時に良好な安定性を実証した。

概要

本発明は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の水性点眼液、医学キット、および患者の視機能を改善するためのそのような点眼液使用方法を提供する。例示的な水性点眼液としては、フェントラミンメシレート、マンニトール酢酸ナトリウム、および水を含有するものが挙げられる。

目的

本発明は、視機能を改善するために患者の目に投与することができる改善された調合物に対する前述のニーズに取り組むものであり、本発明は、他の関連利点を提供する

効果

実績

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請求項1

a.約0.1%(w/v)〜約4%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩;b.約1%(w/v)〜約6%(w/v)の250g/モル未満の分子量を有する少なくとも1つのポリオール化合物;c.約0.1mM〜約10mMの少なくとも1つの緩衝剤;およびd.水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であって、前記点眼液が、4.0〜7.5の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない点眼液。

請求項2

前記少なくとも1つのポリオール化合物が、マンニトールグリセロールプロピレングリコールエチレングリコールソルビトール、またはキシリトールである、請求項1に記載の点眼液。

請求項3

前記少なくとも1つのポリオール化合物がマンニトールである、請求項1に記載の点眼液。

請求項4

前記少なくとも1つのポリオール化合物がグリセロールである、請求項1に記載の点眼液。

請求項5

前記少なくとも1つのポリオール化合物がプロピレングリコールである、請求項1に記載の点眼液。

請求項6

前記少なくとも1つのポリオール化合物がマンニトールであり、前記点眼液がグリセロールをさらに含む、請求項1に記載の点眼液。

請求項7

前記少なくとも1つのポリオール化合物がマンニトールであり、前記点眼液がプロピレングリコールをさらに含む、請求項1に記載の点眼液。

請求項8

前記少なくとも1つのポリオール化合物がグリセロールであり、前記点眼液がプロピレングリコールをさらに含む、請求項1に記載の点眼液。

請求項9

前記点眼液が約2%(w/v)〜約5%(w/v)の前記少なくとも1つのポリオール化合物を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項10

前記点眼液が約3.5%(w/v)〜約4.5%(w/v)の前記少なくとも1つのポリオール化合物を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項11

前記点眼液が約4%(w/v)の前記少なくとも1つのポリオール化合物を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項12

ポリ(C2〜4アルキレングリコールポリマーをさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項13

前記ポリ(C2〜4アルキレン)グリコールポリマーがポリプロピレングリコールである、請求項12に記載の点眼液。

請求項14

デキストランをさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項15

約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)のデキストランをさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項16

前記デキストランが、約65,000g/モル〜約75,000g/モルの範囲の重量平均分子量を有する、請求項14または15に記載の点眼液。

請求項17

セルロース剤をさらに含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項18

約0.01%(w/v)〜約2%(w/v)のセルロース剤をさらに含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項19

前記セルロース剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項17または18に記載の点眼液。

請求項20

前記セルロースローズ剤が、セルロース、カルボキシメチルセルロースヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースである、請求項17または18に記載の点眼液。

請求項21

前記緩衝剤が約2mM〜約4mMの範囲の濃度で存在する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項22

前記緩衝剤が約3mMの濃度で存在する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項23

前記緩衝剤がアルカリ金属アルキルカルボン酸塩を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項24

前記緩衝剤がアルカリ金属酢酸塩を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項25

前記緩衝剤が酢酸ナトリウムを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項26

前記点眼液が4.5〜6.0の範囲のpHを有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項27

前記点眼液が4.7〜5.1の範囲のpHを有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項28

前記点眼液が約0.5%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項29

前記点眼液が約1%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項30

前記点眼液が約0.1%(w/v)〜約4%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項31

前記点眼液が約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項32

前記点眼液が約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項33

前記点眼液が約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項34

防腐剤酸化防止剤粘度調整剤、安定剤、張性調整剤角膜透過促進剤、または界面活性剤の1つもしくは複数をさらに含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項35

a.約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;b.約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つのポリオール化合物;c.約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;ならびにd.水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であって、前記点眼液が、4.5〜5.5の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない点眼液。

請求項36

前記点眼液が約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む、請求項35に記載の点眼液。

請求項37

前記点眼液が約1%(w/v)〜約4%(w/v)マンニトールを含む、請求項35または36に記載の点眼液。

請求項38

前記点眼液が約4%(w/v)マンニトールを含む、請求項37に記載の点眼液。

請求項39

前記アルカリ金属酢酸塩が酢酸ナトリウムである、請求項35〜38のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項40

前記点眼液が3mMの酢酸ナトリウムを含む、請求項35〜39のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項41

前記点眼液が(i)約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(ii)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される1つまたは複数のポリオール化合物;(iii)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;(iv)酢酸;ならびに(v)水からなり、前記点眼液が4.5〜5.5の範囲のpHを有する、請求項35に記載の点眼液。

請求項42

a.約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;b.約3%(w/v)〜約5%(w/v)のマンニトール;c.約2mM〜約4mMの酢酸ナトリウム;およびd.水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であって、前記点眼液が、4.5〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない点眼液。

請求項43

a.約0.5%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレート;b.約4%マンニトール;c.約3mM酢酸ナトリウム;およびd.水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であって、前記点眼液が、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない点眼液。

請求項44

前記フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の2%未満が25℃で12週間の貯蔵時に分解する、請求項1〜43のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項45

前記フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の2%未満が25℃で24週間の貯蔵時に分解する、請求項1〜43のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項46

前記フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の7%未満が40℃で12週間の貯蔵時に分解する、請求項1〜45のいずれか一項に記載の点眼液。

請求項47

患者視機能を改善するのに有効な量の請求項1〜46のいずれか一項に記載の水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む、患者の視機能を改善する方法。

請求項48

視機能の前記改善が視力の改善である、請求項47に記載の方法。

請求項49

視機能の前記改善が暗順応条件下での視力の改善である、請求項47に記載の方法。

請求項50

視機能の前記改善が薄明視条件下での視力の改善である、請求項47に記載の方法。

請求項51

視機能の前記改善が明所視条件下での視力の改善である、請求項47に記載の方法。

請求項52

視機能の前記改善がコントラスト感度の改善である、請求項47に記載の方法。

請求項53

視機能の前記改善が暗順応条件下でのコントラスト感度の改善である、請求項47に記載の方法。

請求項54

視機能の前記改善が薄明視条件下でのコントラスト感度の改善である、請求項47に記載の方法。

請求項55

視機能の前記改善が明所視条件下でのコントラスト感度の改善である、請求項47に記載の方法。

請求項56

患者の瞳孔径を減少させるのに有効な量の請求項1〜46のいずれか一項に記載の水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む、患者の瞳孔径を減少させる方法。

請求項57

薄明視条件下での瞳孔径の前記減少が、同じ薄明視条件下であるが前記水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも5%である、請求項56に記載の方法。

請求項58

薄明視条件下での瞳孔径の前記減少が、同じ薄明視条件下であるが前記水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも10%である、請求項56に記載の方法。

請求項59

前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に少なくとも0.5mmの瞳孔径の減少を体験する、請求項56に記載の方法。

請求項60

前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記化合物を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に約0.6mm〜約3mmの範囲の瞳孔径の減少を体験する、請求項56に記載の方法。

請求項61

前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に約0.6mm〜約1.2mmの範囲の瞳孔径の減少を体験する、請求項56に記載の方法。

請求項62

患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに有効な量の請求項1〜46のいずれか一項に記載の水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む、患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させる方法。

請求項63

前記水性点眼液が前記患者の就寝時に投与される、請求項47〜62のいずれか一項に記載の方法。

請求項64

前記水性点眼液の投与による前記患者のいかなる目の充血も、前記患者への前記水性点眼液の投与後8時間以内に治まってしまう、請求項47〜63のいずれか一項に記載の方法。

請求項65

前記方法がスネレン視力表を用いて測定される前記患者の視覚の少なくとも2ライン改善で特徴づけられる視力の改善をもたらす、請求項47〜64のいずれか一項に記載の方法。

請求項66

前記患者がヒトである、請求項47〜65のいずれか一項に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、2013年2月1日出願の米国仮特許出願第61/759,530号明細書の利益およびそれに対する優先権を主張するものであり、その内容は、参照により本明細書によって援用される。

0002

本発明は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の水性点眼液医学キット、および患者視機能を改善するためのそのような点眼液使用方法に関する。

背景技術

0003

視機能不全は、患者の生活の質に著しいマイナス影響を与え、例えば、通常の毎日仕事、学校、および仕事でのパフォーマンス能力に影響を及ぼし得る。かなりの数の患者が体験する視覚問題のタイプの1つは、暗視低下である。そのような低光量の条件下ではっきり見ることができないと、患者が動力車を夜間に運転するのを困難におよび/または危険にし得る。暗視問題を体験する可能性が高い患者としては、夜間近視を患っているもの、赤道皮質白内障のもの、ならびに眼内レンズを挿入するための手術を受けたおよび/またはLASIK手術を受けたものが挙げられる。暗視低下の例示的な症状としては、グレア後光スターバーストゴースト発生パターン、および/または奥行き知覚低下が挙げられる。

0004

ある種の治療が視機能を改善するために記載されている。例えば、Bernstein Center for Visual Performanceは、視機能を改善するように設計された、パズル立体鏡、および眼鏡などの、視覚補助具を利用するプログラムを提案している。米国特許第6,730,065号明細書;同第6,515,006号明細書;同第6,420,407号明細書;および同第6,291,498号明細書は、例えば、患者の瞳孔サイズを最適化するためのフェントラミンの使用を記載している。しかし、視機能の改善を提供する追加の組成物および方法が必要とされている。

0005

このニーズにもかかわらず、エチレンジアミン四酢酸EDTA二ナトリウムなどの、キレート剤を使用せずにフェントラミン塩形態の安定した水性調合物を調製するのは困難である。米国特許第7,229,630号明細書は、フェントラミンメシレートを含有する様々な水性調合物の試験結果を記載しており、例えば、金属キレート剤の存在が調合物の安定性を維持するために必要であると考えられると述べている。

0006

フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を患者の目に投与するためのより良好な調合物に対するニーズを考慮して、研究が行われてきており、本特許出願は、キレート剤を含まない、安定した水性点眼液の意外な発見を記載するものである。キレート剤を含まない水性点眼液は、フェントラミンメシレートを患者の目に投与するために使用することができ、本水性点眼液は、貯蔵時に良好な安定性を実証した。

発明が解決しようとする課題

0007

したがって、本発明は、視機能を改善するために患者の目に投与することができる改善された調合物に対する前述のニーズに取り組むものであり、本発明は、他の関連利点を提供する。

課題を解決するための手段

0008

本発明は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の水性点眼液、医学的キット、および患者の視機能を改善するためのそのような溶液の使用方法を提供する。本水性点眼液の利益の1つは、たとえそれらがキレート剤を持たなくても、それらが長期貯蔵に安定であることが意外にも見いだされたことである。本水性点眼液の別の利益は、それらが点眼薬の形態で患者の目に投与するのに好適であることである。例えば、本水性点眼液は、文献に記載されているある種のフェントラミンメシレート溶液に多くの場合関連したいかなる灼熱感または刺痛感をも回避するかまたは最小限にする。本発明の様々な態様および実施形態は、下にさらに詳細に記載される。

0009

したがって、本発明の一態様は、(a)約0.1%(w/v)〜約4%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩;(b)約1%(w/v)〜約6%(w/v)の250g/モル未満の分子量を有する少なくとも1つのポリオール化合物;(c)約0.1mM〜約10mMの少なくとも1つの緩衝剤;および(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であって、点眼液が4.0〜7.5の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない水性点眼液を提供する。

0010

本発明の別の態様は、患者の視機能を改善する方法を提供する。本方法は、患者の視機能を改善するのに有効な量の本明細書に記載される水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。ある種の実施形態においては、視機能の改善は、暗順応条件、薄明視条件、および/または明所視条件下の視力の改善などの、視力の改善である。

0011

本発明の別の態様は、患者の瞳孔径を減少させる方法を提供する。本方法は、患者の瞳孔径を減少させるのに有効な量の本明細書に記載される水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。ある種の実施形態においては、薄明視条件下での瞳孔径の減少は、同じ薄明視条件下であるが前記水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも5%である。

0012

本発明の別の態様は、患者の目における散乱光線の異常焦点整合(aberrant focus)を減少させる方法を提供する。本方法は、患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに有効な量の本明細書に記載される水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。

図面の簡単な説明

0013

例えば、2〜8℃、25℃、および40℃で貯蔵された溶液についての時間に対する残存するフェントラミンメシレートの初期濃度パーセント線グラフである。
例えば、2〜8℃、25℃、および40℃で貯蔵された溶液についての時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフである。
例えば、2〜8℃、25℃、および40℃で貯蔵された溶液についての時間に対するフェントラミンメシレート溶液のpHの線グラフである。
25℃または40℃のいずれかで貯蔵された0.01%w/vフェントラミンメシレートを含有する溶液および2%w/vフェントラミンメシレートを含有する溶液についての時間に対するフェントラミンメシレートの初期濃度のパーセントの線グラフである。
25℃または40℃のいずれかで貯蔵された0.01%w/vフェントラミンメシレートを含有する溶液および2%w/vフェントラミンメシレートを含有する溶液についての時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフである。
25℃または40℃のいずれかで貯蔵された0.01%w/vフェントラミンメシレートを含有する溶液および2%フェントラミンメシレートを含有する溶液についての時間に対するフェントラミンメシレート溶液のpHの線グラフである。
(i)フェントラミンメシレートおよびマンニトール(P/Mと略記される);(2)HPMCなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/Aと略記される);(3)HPMCありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/A/Hと略記される);ならびに(4)Nova調合物(図説明文では「Nova」と特定される)を含有する25℃で貯蔵された溶液についての時間に対する残存するフェントラミンメシレートの初期濃度のパーセントの線グラフである。
(i)フェントラミンメシレートおよびマンニトール(P/Mと略記される);(2)HPMCなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/Aと略記される);(3)HPMCありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/A/Hと略記される);または(4)Nova調合物(図説明文では「Nova」と特定される)を含有する25℃で貯蔵された溶液についての時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフである。
25℃で貯蔵された、そして(1)フェントラミンメシレートおよびマンニトール(P/Mと略記される);(2)HPMCなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/Aと略記される);(3)HPMCありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/A/Hと略記される);または(4)Nova調合物(図説明文では「Nova」と特定される)を含有する溶液についての時間に対するフェントラミンメシレート溶液のpHの線グラフである。
(1)フェントラミンメシレートおよびマンニトール(P/Mと略記される);(2)HPMCなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/Aと略記される);(3)HPMCありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/A/Hと略記される);または(4)Nova調合物(図説明文では「Nova」と特定される)を含有する40℃で貯蔵された溶液についての時間に対する残存するフェントラミンメシレートの初期濃度のパーセントの線グラフである。
(1)フェントラミンメシレートおよびマンニトール(P/Mと略記される);(2)HPMCなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/Aと略記される);(3)HPMCありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/A/Hと略記される);または(4)Nova調合物(図説明文では「Nova」と特定される)を含有する40℃で貯蔵された溶液についての時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフである。
(1)フェントラミンメシレートおよびマンニトール(P/Mと略記される);(2)HPMCなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/Aと略記される);(3)HPMCありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/A/Hと略記される);または(4)Nova調合物(図説明文では「Nova」と特定される)を含有する40℃で貯蔵された溶液についての時間に対するフェントラミンメシレート溶液のpHの線グラフである。
(1)フェントラミンメシレートおよびマンニトール(P/Mと略記される);(2)HPMCなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/Aと略記される);(3)HPMCありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/A/Hと略記される);または(4)Nova調合物(図説明文では「Nova」と特定される)を含有する2〜8℃で貯蔵された溶液についての時間に対する残存するフェントラミンメシレートの初期濃度のパーセントの線グラフである。
(1)フェントラミンメシレートおよびマンニトール(P/Mと略記される);(2)HPMCなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/Aと略記される);(3)HPMCありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/A/Hと略記される);または(4)Nova調合物(図説明文では「Nova」と特定される)を含有する2〜8℃で貯蔵された溶液についての時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフである。
(1)フェントラミンメシレートおよびマンニトール(P/Mと略記される);(2)HPMCなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/Aと略記される);(3)HPMCありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/A/Hと略記される);または(4)Nova調合物(図説明文では「Nova」と特定される)を含有する2〜8℃で貯蔵された溶液についての時間に対するフェントラミンメシレート溶液のpHの線グラフである。

0014

本発明は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の水性点眼液、医学的キット、および患者の視機能を改善するためのそのような液の使用方法を提供する。本水性点眼液は、たとえそれらがキレート剤を持たなくても、長期貯蔵に安定であることが意外にも見いだされた。本明細書に記載される水性点眼液は、それらが、点眼薬の形態で患者の目に投与するのに好適であるという追加の利益を提供する。例えば、本水性点眼液は、文献に記載されているある種のフェントラミンメシレート溶液に多くの場合関連したいかなる灼熱感または刺痛感をも回避するかまたは最小限にする。本発明の実践は、特に明記しない限り、有機化学および薬理学の従来技術を用いる。本発明の様々な態様は、セクションで下に記述されるが;1つの特定のセクションで記載される本発明の態様は、任意の特定のセクションに限定されるべきではない。

0015

I.定義
本発明の理解を容易にするために、多数の用語および語句が下に定義される。

0016

用語「a」および「an」は、本明細書で用いるところでは、「1つまたは複数の」を意味し、文脈不適切でない限り複数形を含む。

0017

用語「アルキル」は、本明細書で用いるところでは、それぞれ、C1〜C12アルキル、C1〜C10アルキル、およびC1〜C6アルキルと本明細書では言われる、1〜12個、1〜10個、または1〜6個の炭素原子の直鎖もしくは分岐基などの、飽和の直鎖もしくは分岐炭化水素を意味する。例示的なアルキル基としては、メチルエチルプロピルイソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチルネオペンチルヘキシルヘプチルオクチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。

0018

用語「デキストラン70」は、当該技術分野において認められており、約70,000g/モルの重量平均分子量を有するデキストランを意味する。

0019

省略形「q.s.」は、当該技術分野において認められており、溶液を総容積にするために必要な材料の量を意味する、「十分な量(qunatity sufficient)」を意味する。

0020

本開示の化合物は、1つもしくは複数のキラル中心および/または二重結合を含有し、それ故、幾何異性体エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの、立体異性体として存在してもよい。用語「立体異性体」は、本明細書で用いられる場合、すべての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェン炭素原子まわりの置換基立体配置に依存して、記号「R」または「S」で表され得る。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物包含する。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法では「(±)」と表されてもよいが、当業者は、構造が暗黙のうちにキラル中心を意味することを認めるであろう。

0021

本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくは立体中心を含有する商業的に入手可能な出発原料から合成により、またはラセミ混合物の製造、引き続く当業者に周知の分割法によって製造することができる。分割のこれらの方法は、(1)キラル助剤へのエナンチオマーの混合物の結合、結果として生じたジアステレオマーの混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および助剤からの光学的に純粋な生成物遊離、(2)光学活性分割剤を用いる塩の形成、または(3)キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接分離によって例示される。立体異性体混合物はまた、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィーキラル錯体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの、周知の方法によってそれらの成分立体異性体へ分割することができる。立体異性体はまた、周知の不斉合成法によって立体異性体的に純粋な中間体試薬、および触媒から得ることができる。

0022

幾何異性がまた、本発明の化合物中に存在することができる。本発明は、炭素炭素二重結合まわりの置換基の配置または炭素環まわりの置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびそれらの混合物を包含する。炭素−炭素二重結合まわりの置換基は、「Z」または「E」立体配置にあると称され、ここで、用語「Z」および「E」はIUPAC標準に従って用いられる。

0023

本発明はまた、1つまたは複数の原子が、自然界で通常見いだされる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子で置き換えられていることを除いては、本明細書に列挙されるものと同一である本発明の同位体で標識された化合物を包含する。本発明の化合物へ組み入れることができる同位体の例としては、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどの、水素、炭素、窒素酸素リンフッ素および塩素の同位体が挙げられる。

0024

ある種の同位体で標識された開示化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識されたもの)は、化合物および/または基質組織分布分析に有用である。トリチウム化(すなわち、3H)および炭素−14(すなわち、14C)同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、2H)などのより重い同位体での置換は、より大きい代謝的安定性(例えば、体内半減期の増加または必要用量の減少)から生じるある種の治療上の利点を提供する可能性があり、それ故にいくつかの状況では好ましい場合もある。

0025

本明細書で用いるところでは、用語「被験者」および「患者」は、本発明の方法によって治療される生体を意味する。そのような生体は好ましくは哺乳類(例えば、ネズミサルウマウシブタイヌネコなど)、より好ましくはヒトである。

0026

本明細書で用いるところでは、用語「有効量」は、有益なまたは所望の結果を達成するのに十分な化合物または水性点眼液の量を意味する。有効量は、1つもしくは複数の投与、適用または投与量で投与することができ、特定の調合物または投与ルートに限定されることを意図されない。本明細書で用いるところでは、用語「治療」は、任意の効果、例えば、病気疾病、疾患などの改善をもたらす、軽減、低減、調節、改善もしくは排除、またはそれらの症状の改善を包含する。

0027

本明細書で用いるところでは、用語「医薬組成物」は、生体内でまたは生体外診断用途または治療上の使用にとりわけ好適な組成物を作る、活性薬剤キャリア(不活性または活性)との組み合わせを意味する。

0028

本明細書で用いるところでは、用語「薬学的に許容されるキャリア」は、リン酸塩緩衝生理食塩溶液、水、エマルジョン(例えば、油/水または水/油エマルジョンなどの)、および様々なタイプの湿潤剤などの、標準的な医薬キャリアのいずれかを意味する。組成物はまた、安定剤および防腐剤を含むことができる。キャリア、安定剤および補助剤の例については、Martin,Remington’s Pharmaceutical Sciences,第15版,Mack Publ.Co.,Easton,PA[1975]を参照されたい。

0029

本明細書で用いるところでは、用語「薬学的に許容される塩」は、被験者への投与時に、本発明の化合物またはその活性な代謝産物もしくは残渣を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩(例えば、酸または塩基)を意味する。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機もしくは有機の酸および塩基から誘導され得る。酸の例としては、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸過塩素酸フマル酸マレイン酸リン酸グリコール酸乳酸サリチル酸コハク酸トルエン−p−スルホン酸酒石酸酢酸クエン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸ギ酸安息香酸マロン酸ナフタレン−2−スルホン酸、ベンセンスホン酸などが挙げられるが、それらに限定されない。シュウ酸などの、他の酸は、それら自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いられてもよい。

0030

塩基の例としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム水酸化物アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)水酸化物、アンモニア、および式NW4+(式中、WはC1〜4アルキルである)の化合物などが挙げられるが、それらに限定されない。

0031

塩の例としては、酢酸塩アジピン酸塩アルギン酸塩アスパラギン酸塩安息香酸塩ベンゼンスルホン酸塩重硫酸塩酪酸塩クエン酸塩樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩ジグルコ酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩マレイン酸塩メタンスルホン酸塩(すなわち、メシレート)、2−ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、シュウ酸塩パルモ酸塩、ペクチン酸塩過硫酸塩フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩酒石酸塩チオシアン酸塩トシル酸塩ウンデカン酸塩などが挙げられるが、それらに限定されない。塩の他の例としては、Na+、NH4+、およびNW4+(式中、Wは、C1〜4アルキル基である)などの好適な陽イオンと配合された本発明の化合物の陰イオンが挙げられる。

0032

治療上の使用のためには、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されると考えられる。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において、利用法を見いだし得る。

0033

語句「治療上有効な量」は、本明細書で用いるところでは、任意の医療に適用できる妥当な利益/リスク比で動物細胞の少なくとも亜母集団においてある所望の治療効果を生み出すのに有効である化合物、材料、または本発明の化合物を含む組成物のその量を意味する。

0034

語句「薬学的に許容される」は本明細書では、過度の毒性、刺激アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益/リスク比にふさわしい化合物、材料、組成物、および/または剤形に言及するために用いられる。

0035

用語「約」は、例えば、述べられた値の10%を意味する。例えば、約10mgの材料は、9〜11mgの材料を意味する。

0036

組成物およびキットが特有の成分を有する、包含する、もしくは含むとして記載される、またはプロセスおよび方法が特有の工程を有する、包含する、もしくは含むとして記載される、本説明の全体にわたって、さらに、列挙された成分から本質的になる、もしくは成分からなる本発明の組成物およびキットが存在すると考えられ、そして列挙された処理工程から本質的になる、もしくは工程からなる本発明によるプロセスおよび方法が存在すると考えられる。

0037

一般的な事柄として、百分率を明記する組成は、特に明記しない限り重量による。さらに、変数が定義を伴わない場合には、変数の以前の定義が優先される。

0038

II.フェントラミンおよびその薬学的に許容される塩の水性点眼液
本発明の一態様は、キレート剤を含まない水性点眼液を提供する。本水性点眼液は、(a)フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩;(b)250g/モル未満の分子量を有するポリオール化合物などの、少なくとも1つのポリオール化合物;(c)少なくとも1つの緩衝剤;および(d)水を含み;ここで、点眼液はキレート剤を含有しない。本水性点眼液の利益の1つは、たとえそれらがキレート剤を持たなくても、長期貯蔵に安定であることが意外にも見いだされたことである。さらに、本水性点眼液の別の利益は、それらが、文献に記載されているある種のフェントラミンメシレート溶液に多くの場合関連したいかなる灼熱感または刺痛感をも回避するかまたは最小限にすることである。本水性点眼液中の原料の量は、貯蔵安定性などの、特定の性能特性を達成し、患者の目への刺激を最小限にし、かつ、患者の目へのフェントラミンの浸透を高めるために選択され得る。

0039

1つの例示的な好ましい溶液は、(a)約0.1%(w/v)〜約4%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩;(b)約1%(w/v)〜約6%(w/v)の250g/モル未満の分子量を有する少なくとも1つのポリオール化合物;(c)約0.1mM〜約10mMの少なくとも1つの緩衝剤;および(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.0〜7.5の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0040

本水性点眼液の例示的な成分および特徴は、下により詳細に記載される。

0041

フェントラミンおよび薬学的に許容される塩
本水性点眼液は、フェントラミンまたはフェントラミンの薬学的に許容される塩を含む。例示的な薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩およびメシル酸塩が挙げられる。したがって、ある種の実施形態においては、点眼液はフェントラミン(すなわち、遊離塩基としての)を含む。ある種の他の実施形態においては、点眼液はフェントラミン塩酸塩を含む。ある種のさらに他の実施形態においては、点眼液はフェントラミンメシレートを含む。

0042

水性点眼液中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、所望の性能特性を達成するために調整され得る。例えば、大量のフェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)を、水性点眼液のシングル投与で患者に提供することが望ましい場合には、フェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)の濃度は、水性点眼液中で高められる。フェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)のより高い濃度を有する水性点眼液のシングル投与は、より多くのフェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)が患者に投与されるので、より長い継続時間視機能の改善を患者に提供し得る。

0043

したがって、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約0.1%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.5%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約1%(w/v)のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.1%(w/v)〜約4%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.1%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.5%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。
ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)または約0.5%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。

0044

ポリオール化合物
本水性点眼液は、1つまたは複数のポリオール化合物を含む。ポリオール化合物は、少なくとも2個のヒドロキシル基(例えば、2〜約6個のヒドロキシル基)を有する有機化合物である。ポリオール化合物は、例えば、それが水性点眼液の貯蔵安定性を高めるおよび/または水性点眼液の張性修正することができるので水性点眼液に有益である。例示的なポリオール化合物としては、例えば、マンニトール、グリセロールプロピレングリコールエチレングリコールソルビトール、およびキシリトールが挙げられる。

0045

水性点眼液は、シングルポリオール化合物または1つもしくは複数のポリオール化合物の混合物を含有してもよい。言い換えれば、水性点眼液は、少なくとも1つのポリオール化合物を含む。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、またはキシリトールである少なくとも1つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、少なくとも1つのポリオール化合物はマンニトールである。ある種の他の実施形態においては、少なくとも1つのポリオール化合物はグリセロールである。ある種の他の実施形態においては、少なくとも1つのポリオール化合物はプロピレングリコールである。ある種の他の実施形態においては、少なくとも1つのポリオール化合物はマンニトールであり、溶液はグリセロールをさらに含む。ある種の他の実施形態においては、少なくとも1つのポリオール化合物はマンニトールであり、点眼液はプロピレングリコールをさらに含む。ある種の他の実施形態においては、少なくとも1つのポリオール化合物はグリセロールであり、点眼液はプロピレングリコールをさらに含む。ある種の他の実施形態においては、上の実施形態において記載されたマンニトールはD−マンニトールである。

0046

水性点眼液中の少なくとも1つのポリオール化合物の量は、点眼液について所望の性能特性を達成するために選択され得る。ポリオール化合物は、例えば、点眼液を患者の目への投与により好適なものにするために点眼液の貯蔵安定性を高めるおよび/または点眼液の張性を修正し得る。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約2%(w/v)〜約5%(w/v)の少なくとも1つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約3.5%(w/v)〜約4.5%(w/v)の少なくとも1つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約4%(w/v)の少なくとも1つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約2%(w/v)〜約3%(w/v)マンニトール、および約0.5%(w/v)〜約1.5%(w/v)グリセリンを含む。ある種の実施形態においては、上の実施形態において記載されたマンニトールはD−マンニトールである。

0047

ある種の実施形態においては、ポリオールの量は、目との等張性を達成するためにフェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)およびポリオールの量の間に反比例関係があるように、フェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)の量を基準として選択され得る。例えば、水性点眼液が約2%(w/v)フェントラミンを含有する実施形態においては、マンニトールは約3%(w/v)の濃度で溶液中に存在する。水性点眼液が約1%(w/v)フェントラミンを含有する実施形態においては、マンニトールは約4%(w/v)の濃度で溶液中に存在する。この原則をさらに例示するために、水性点眼液が約0.5%(w/v)フェントラミンを含有する実施形態においては、マンニトールは約4.5%(w/v)の濃度で溶液中に存在してもよい。ある種の実施形態においては、上の実施形態において記載されたマンニトールはD−マンニトールである。

0048

水性点眼液が、様々なポリマー材料などの、本明細書に記載される追加の原料を含有できることは十分理解される。1つのそのような実施形態は、例えば、プロピレングリコールである少なくとも1つのポリオール化合物を含み、約5,000g/モル〜約100,000g/モルの範囲の重量平均分子量を有するポリプロピレングリコールなどの、ポリプロピレングリコールをさらに含む水性点眼液である。

0049

ポリ(C2〜4アルキレングリコールポリマー
本水性点眼液は、ポリ(C2〜4アルキレン)グリコールポリマーを任意選択的に含んでもよい。例示的なポリ(C2〜4アルキレン)グリコールポリマーは、約5,000g/モル〜約100,000g/モル、約10,000g/モル〜約50,000g/モル、または約50,000g/モル〜約100,000g/モルの範囲の重量平均分子量を有するポリプロピレングリコールなどの、ポリプロピレングリコールである。

0050

デキストラン
本水性点眼液は、デキストランを任意選択的に含んでもよい。デキストランは、グルコース分子を含む商業的に入手可能な、分岐多糖である。水性点眼液中のデキストランの量は、ある種の性能特性を達成するように選択され得る。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約0.01%(w/v)〜約2%(w/v)デキストランを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)デキストランを含む。

0051

デキストランは、その重量平均分子量によってさらに特徴づけられ得る。ある種の実施形態においては、デキストランは、約65,000g/モル〜約75,000g/モルの範囲の重量平均分子量を有する。ある種の他の実施形態においては、デキストランは、約70,000g/モルの重量平均分子量を有する。さらに他の実施形態においては、デキストランは、約5,000g/モル〜約100,000g/モル、約10,000g/モル〜約50,000g/モル、または約50,000g/モル〜約100,000g/モルの範囲の重量平均分子量を有する。

0052

セルロース
本水性点眼液は、セルロース剤を任意選択的に含んでもよい。例示的なセルロース剤としては、例えば、セルロース、カルボキシメチルセルロースヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。ある種の実施形態においては、セルロース剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ある種の他の実施形態においては、セルロース剤は、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースである。水性点眼液中のセルロース剤の濃度は、所望の性能特性を達成するために選択され得る。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約0.01%(w/v)〜約2%(w/v)セルロース剤を含む。

0053

セルロース剤は、その重量平均分子量によってさらに特徴づけられ得る。ある種の実施形態においては、セルロース剤は、約5,000g/モル〜約100,000g/モル、約10,000g/モル〜約50,000g/モル、または約50,000g/モル〜約100,000g/モルの範囲の重量平均分子量を有する。

0054

緩衝剤
本水性点眼液は少なくとも1つの緩衝剤を含む。緩衝剤は、緩衝能力、すなわち、元のpHの比較的少ない変化でまたはまったく変化なしで酸または塩基(アルカリ)のいずれかを、限界内に、中和する能力を点眼液に付与する。緩衝剤は、酸、塩基、または酸と塩基との組み合わせであってもよい。緩衝剤は、有機成分、無機成分、または有機成分と無機成分との組み合わせであってもよい。緩衝剤は、水溶液中で少なくとも部分的に解離して、例えば、酸と共役塩基とのまたは塩基と共役酸との混合物を形成すると理解されるべきである。例えば、緩衝剤は、カルボン酸とそのカルボン酸塩との組み合わせであってもよい。別の実施形態においては、緩衝剤は、酸と塩基との組み合わせであってもよく、ここで、酸および塩基は共役ではない。例えば、酸はホウ酸であってもよく、塩基はトリス(ヒドロキシメチルアミノメタン(TRIS)であってもよい。

0055

例示的な緩衝剤としては、有機酸(例えば、酢酸、ソルビン酸、およびシュウ酸)、ホウ酸塩炭酸水素塩炭酸塩グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、過ホウ酸塩、トリス−(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)、ビス(2−ヒドロキシエチル)−イミノ−トリス−(ヒドロキシメチル)アミノアルコール(ビス−トリス)、N−[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]グリシン(トリセン)、N−[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]グリシン、3−(N−モルホリノプロパンスルホン酸、N−(カルバモイルメチルタウリン(ACES)、アミノ酸、その塩、およびそれらの組み合わせが挙げられる。緩衝剤の塩形態は任意の好適な対イオンを含んでもよいことが理解されるべきである。例えば、酸の塩形態は、アルカリもしくはアルカリ土類金属対イオンを含んでもよい。

0056

緩衝剤は、その強度、すなわち、緩衝能力によって特徴づけることができる。緩衝能力は、例えば、1リットル(標準単位)の緩衝液に添加された場合に1単位だけ緩衝液のpHを変化させるために必要とされる強酸もしくは塩基(またはそれぞれ、水素もしくは水酸化物イオン)のミリモル(mM)を測定することによってによって試験することができる。緩衝能力は一般に、緩衝剤成分のタイプおよび濃度に依存し、特定のpH範囲においてより大きいものであり得る。例えば、緩衝剤は、緩衝剤のpKa近くのpH範囲で、例えば、緩衝剤のpKaの約1pH単位内でまたは約2pH単位内で最適緩衝能力を有し得る。ある種の実施形態においては、緩衝剤は、アルカリ金属カルボン酸塩(例えば、酢酸ナトリウム)などの、弱緩衝剤である。

0057

ある種の実施形態においては、緩衝剤は、次の特性の1つまたは複数を有する弱酸緩衝剤である:(a)約4.0〜約6.0;より好ましくは、約4.5〜約5.5のpKa;および(b)約−0.50〜約1.5;より好ましくは、約−0.25〜約1.35の親油性値Log P。

0058

緩衝剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。例えば、ある種の実施形態においては、緩衝剤は、約10mM未満、約7mM未満、約5mM未満、約3mM未満、または約2mM未満の濃度で存在してもよい。ある実施形態においては、緩衝剤は、約1mM〜約10mM、約1mM〜約7mM、約1mM〜約5mM、約1mM〜約3mM、約1mM〜約2mM、約2mM〜約5mM、または約2mM〜約3mMの濃度で存在してもよい。さらに他の実施形態においては、緩衝剤は、約3mMの濃度で存在する。

0059

緩衝剤の量およびアイデンティティは、水性点眼液について一定の性能特性を達成するために選択され得る。例えば、緩衝剤の量は、水性点眼液のpHの実質的な変化がある前に中和され得る酸の量に影響を与え得る。また、緩衝剤の量は、水性点眼液の張性に影響を与え得る。望ましくは、緩衝剤の量およびアイデンティティは、患者の目への水性点眼液の投与によって引き起こされる可能性があるいかなる刺激をも最小限にするために選択されるべきである。したがって、ある種の実施形態においては、緩衝剤は、約2mM〜約4mMの範囲の濃度で存在する。さらに他の実施形態においては、緩衝剤は、約3mMの濃度で存在する。ある種の実施形態においては、緩衝剤は、アルカリ金属アルキルカルボン酸塩を含む。ある種の他の実施形態においては、緩衝剤は、アルカリ金属酢酸塩を含む。さらに他の実施形態においては、緩衝剤は酢酸ナトリウムを含む。

0060

点眼液pH
本水性点眼液は、点眼液のpHによって特徴づけられ得る。望ましくは、水性点眼液は、4.0〜7.5の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、4.5〜7.5の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、点眼液は、4.5〜6.0の範囲のpHを有する。ある種の他の実施形態においては、点眼液は、4.5〜5.5の範囲のpHを有する。さらに他の実施形態においては、点眼液は、4.7〜5.1の範囲のpHを有する。

0061

水性点眼液用の追加の材料
本水性点眼液は、患者の目への投与により好適な組成物を作るために追加の材料を含有してもよい。例示的な追加の材料は、下に記載され、例えば、張性調整剤、防腐剤、酸化防止剤粘度調整剤、安定剤、角膜透過促進剤、および界面活性剤を含む。

0062

A.張性調整剤
本水性点眼液は、1つまたは複数の張性調整剤を任意選択的に含んでもよい。張性調整剤は、イオン形または非イオン形であってもよい。ある種の実施形態においては、張性調整剤は、塩、炭水化物、またはポリオールであってもよい。例示的な張性調整剤としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ハロゲン化物(LiBr、LiCl、LiI、KBr、KCl、KI、NaBr、NaCl、NaI、CaCl2、およびMgCl2などの)、ホウ酸、デキストラン(例えば、デキストラン70)、シクロデキストリンデキストロース、マンニトール、グリセリン、尿素、ソルビトール、プロピレングリコール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

0063

張性調整剤が所望の浸透圧を提供するのに十分な量で水性点眼液に添加されてもよいことは十分理解される。ある種の実施形態においては、張性調整剤は、水性点眼液が約50〜約1000mOsm/kg、約100〜約400mOsm/kg、約200〜約400mOsm/kg、または約280〜約380mOsm/kgの範囲の浸透圧を有するように十分な量で水性点眼液中に存在する。ある種の実施形態においては、張性調整剤は、水性点眼液の、約0.01%(w/v)〜約7%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約0.5%(w/v)、約1%(w/v)〜約3%(w/v)、または約2%(w/v)〜約4%(w/v)の範囲の量で存在してもよい。

0064

B.防腐剤
本水性点眼液は、例えば、微生物汚染を減らすまたは防ぐために1つもしくは複数の防腐剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な防腐剤としては、ポリクオタニウム−1、セトリミド塩化ザルコニウム、または塩化ベンゾキソニウムなどの第四級アンモニウム塩チオマーサルなどのチオサリチル酸アルキル水銀塩、硝酸フェニル水銀酢酸フェニル水銀、またはホウ酸フェニル水銀;メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのパラベンクロロブタノールベンジルアルコールフェニルエタノールシクロヘキサノール、3−ペンタノール、またはレゾルシノールなどのアルコール;過酸化物二酸化塩素またはPURITE;クロヘキシジングルコネートまたはポリアミノプロピルビグアニドなどのグアニジン誘導体;およびそれらの組み合わせが挙げられる。

0065

防腐剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、防腐剤は、水性点眼液の約5%(w/v)、3%(w/v)、1%(w/v)、または0.1%(w/v)未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、防腐剤は、水性点眼液の、約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約5%(w/v)、または約0.05%(w/v)〜約0.5%(w/v)の範囲の量で存在する。

0066

C.酸化防止剤
本水性点眼液は、1つまたは複数の酸化防止剤を任意選択的に含んでもよい。本明細書に記載される水性点眼液での使用のための例示的な酸化防止剤としては、アスコルビン酸システイン塩酸塩重硫酸ナトリウムメタ重亜硫酸ナトリウム重亜硫酸ナトリウム亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤;およびパルミチン酸アスコルビルブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン没食子酸プロピルアルファトコフェロールなどの油溶性酸化防止剤が挙げられる。

0067

酸化防止剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、酸化防止剤は、水性点眼液の約5%(w/v)、3%(w/v)、1%(w/v)、または0.1%(w/v)未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、酸化防止剤は、水性点眼液の、約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約5%(w/v)、または約0.05%(w/v)〜約0.5%(w/v)の範囲の量で存在する。

0068

D.粘度調整剤
本水性点眼液は、1つまたは複数の粘度調整剤を任意選択的に含んでもよい。粘度調整剤は、例えば、活性薬剤の吸収を増やすまたは目における水性点眼液の保持時間を増やすために使用され得る。例示的な粘度調整剤としては、ポリビニルピロリドンメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース(CMC)およびその塩(例えば、CMCナトリウム塩)、ゼラチン、セルロースグリコレート、ソルビトール、ナイアシンアミド、アルファ−シクロデキストランポリビニルアルコールポリエチレングリコールヒアルロン酸、多糖、単糖、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

0069

粘度調整剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の他の実施形態においては、粘度調整剤は、水性点眼液の10%(w/v)、5%(w/v)、3%(w/v)、1%(w/v)、または0.1%(w/v)未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、粘度調整剤は、水性点眼液の、約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約5%(w/v)、または約0.05%(w/v)〜約0.5%(w/v)の範囲の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、粘度調整剤は、約30センチポアズ〜約100センチポアズの範囲の粘度の水性点眼液を提供するのに十分な量で存在する。

0070

E.角膜透過促進剤
本水性点眼液は、フェントラミン(またはそれらの薬学的に許容される塩)の角膜透過を高めるための1つまたは複数の試剤を任意選択的に含んでもよい。角膜透過を高めるための例示的な試剤としては、ポリマー、有機酸、有機酸のエステル(例えば、8〜12個の炭素原子を有する脂肪酸モノグリセリド)、シクロデキストリン、塩化ザルコニウム(BAK)、EDTA、カプリル酸、クエン酸、ホウ酸、ソルビン酸、ポリオキシエチレン−20−ステアリルエーテル(PSE)、ポリエトキシル化ヒマシ油(PCO)、デオキシコール酸ナトリウム塩(DC)、塩化セチルピリジニウム(CPC)、ラウロカプラムヘキサメチレンウラミド、ヘキサメチレンオクタンアミドデシルメチルスルホキシドメチルスルホンジメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

0071

角膜透過促進剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、角膜透過促進剤は、水性点眼液の約10%(w/v)、5%(w/v)、1%(w/v)、または0.1%(w/v)未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、角膜透過促進剤は、水性点眼液の、約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約0.5%(w/v)、約1%(w/v)〜約3%(w/v)、または約2%(w/v)〜約4%(w/v)の範囲の量で存在する。

0072

F.可溶化剤
本水性点眼液は、水性点眼液へのフェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)の溶解度を向上させるための1つまたは複数の可溶化剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な可溶化剤としては、例えば、脂肪酸グリセロールポリ−低級アルキレン(すなわち、C1〜C7、線状もしくは分岐)グリコールエステル脂肪酸ポリ−低級アルキレングリコールエステルポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、ビタミンEグリセロールエーテルトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートTPGS)、チロキサポールポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン界面活性剤(例えば、Pluronic F−68、F−84およびP−103)、シクロデキストリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

0073

可溶化剤の量は、水性点眼液の所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、可溶化剤は、水性点眼液の約10%(w/v)、5%(w/v)、3%(w/v)、1%(w/v)、または0.1%(w/v)未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、可溶化剤は、水性点眼液の、約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約5%(w/v)、または約0.05%(w/v)〜約0.5%(w/v)の範囲の量で存在する。

0074

G.安定剤
本水性点眼液は、水性点眼液の貯蔵安定性などを向上させるために1つまたは複数の安定剤を任意選択的に含んでもよい。薬学文献に記載されている安定剤は、本明細書に記載される水性点眼液での使用に適していると考えられる。例示的な安定剤としては、アルコール(例えば、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールなどのポリオール)、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール−非フェノールエーテル、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールステアレート、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、アスコルビン酸、ビタミンE、N−アセチルカルノシン(NAC)、ソルビン酸、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。ある種の実施形態においては、安定剤は、上述のポリマーの1つなどの、ポリマーである。

0075

安定剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、安定剤は、水性点眼液の約10%(w/v)、5%(w/v)、または1%(w/v)未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、安定剤は、水性点眼液の約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、または約0.01%(w/v)〜約0.1%(w/v)の範囲の量で存在する。

0076

H.界面活性剤
本水性点眼液は、1つまたは複数の界面活性剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な界面活性剤としては、ポリソルベート20(すなわち、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)、ポリソルベート40(すなわち、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート)、ポリソルベート60(すなわち、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート)、ポリソルベート80(すなわち、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)、グリセリルステアレート、イソプロピルステアレート、ポリオキシルステアレート、プロピレングリコールステアレート、スクロースステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリプロピレンオキシドコポリマー、Pluronic F68、Pluronic F−84、Pluronic P−103、アルコールエトキシレートアルキルフェノールエトキシレートアルキルグリコシドアルキルポリグリコシド脂肪アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、シクロデキストリン、ポリアクリル酸ホスファチジルコリンホスファチジルセリン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

0077

界面活性剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、界面活性剤は、水性点眼液の約10%(w/v)、5%(w/v)、3%(w/v)、1%(w/v)、または0.1%(w/v)未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、界面活性剤は、水性点眼液の、約0.01%(w/v)〜約5%(w/v)、約0.01%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)、約0.05%(w/v)〜約5%(w/v)、または約0.05%(w/v)〜約0.5%(w/v)の範囲の量で存在する。

0078

I.鎮痛ポリマー
本水性点眼液は、1つまたは複数の鎮痛ポリマーを任意選択的に含んでもよい。大量の水を保持するそれらの能力のために、鎮痛ポリマーは、目の角膜を被覆するおよび角膜に潤いを与えるために有用である。例示的な鎮痛ポリマーとしては、セルロース誘導体デキストラン40、デキストラン70、ゼラチン、および液体ポリオールが挙げられる。

0079

J.湿潤剤
本水性点眼液は、1つまたは複数の湿潤剤を任意選択的に含んでもよい。湿潤剤は、目の表面を湿らすために使用することができる。例示的な湿潤剤としては、ポリソルベート、ポロキサマー、チロキサポール、およびレシチンが挙げられる。

0080

K.追加の材料
本水性点眼液は、アセチルシステインシステイン亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエン、アルファ−トコフェロールアセテートチオ尿素チオソルビトール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムモノチオグリセロールラウリン酸ソルビトールエステルトリエタノールアミンオレエート、またはパルミチン酸エステルなどの、1つもしくは複数の追加の材料を任意選択的に含んでもよい。

0081

さらに、水性点眼液は、例えば、Martin,Remington’s Pharmaceutical Sciences,第15版,Mack Publ.Co.,Easton,PA[1975])に記載されている例示的なキャリアの1つまたは複数などの、キャリアを含んでもよい。キャリアは、例えば、水と水混和性溶媒(例えば、グリセリンなどのアルコール、植物油、または鉱油)との混合物であり得る。他の例示的なキャリアとしては、水と次の材料の1つまたは複数との混合物が挙げられる:ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩ヒドロキシメチルセルロースメチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オレイン酸エチル、ポリビニルピロリドン、アクリレートポリマーメタクリレートポリマーポリアクリルアミド、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチントラガカントカラヤゴムキサンタンゴムカラギーニン、寒天アカシアデンプン(酢酸デンプンまたはヒドロキシプロピルデンプンなどの)、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテルポリエチレンオキシド、または架橋ポリアクリル酸

0082

例示的な水性点眼液
上に一般的に記載されている水性点眼液は、以下のより具体的な例を参考にしてより具体的にこれから記載される。以下のより具体的な例は、例示的なものであるにすぎず、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

0083

1つのそのような例示的な溶液は、(a)約0.1%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つのポリオール化合物;(c)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;ならびに(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4〜6の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0084

水性点眼液は、次の実施形態によってより具体的に定義されてもよい。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約1%(w/v)〜約4%(w/v)マンニトールを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、4%(w/v)マンニトールを含む。ある種の実施形態においては、アルカリ金属酢酸塩は酢酸ナトリウムである。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、3mM酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、(i)約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレート;(ii)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される1つまたは複数のポリオール化合物;(iii)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;(iv)酢酸;ならびに(v)水からなり;ここで、点眼液は、4〜6の範囲のpHを有する。

0085

別のそのような例示的な溶液は、(a)0.5%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つのポリオール化合物;(c)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;ならびに(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.5〜5.5の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0086

水性点眼液は、次の実施形態によってより具体的に定義されてもよい。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約1%(w/v)〜約4%(w/v)マンニトールを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は4%(w/v)マンニトールを含む。ある種の実施形態においては、アルカリ金属酢酸塩は酢酸ナトリウムである。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は3mM酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、(i)約0.5%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(ii)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される1つまたは複数のポリオール化合物;(iii)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;(iv)酢酸;ならびに(v)水からなり;ここで、点眼液は、4.5〜5.5の範囲のpHを有する。

0087

別のそのような例示的な溶液は、(a)約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つのポリオール化合物;(c)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;ならびに(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.5〜5.5の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0088

水性点眼液は、次の実施形態によってより具体的に定義されてもよい。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約1%(w/v)〜約4%(w/v)マンニトールを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、4%(w/v)マンニトールを含む。ある種の実施形態においては、アルカリ金属酢酸塩は酢酸ナトリウムである。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、3mM酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、(i)約0.5%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレート;(ii)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される1つまたは複数のポリオール化合物;(iii)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;(iv)酢酸;ならびに(v)水からなり;ここで、点眼液は、4.5〜5.5の範囲のpHを有する。

0089

さらなる例示的な水性点眼液は、下の表1〜3に提供され、ここで、各場合に点眼液は4.7〜5.1の範囲のpHを有する。

0090

0091

0092

0093

別の例示的な水性点眼液は、フェントラミンメシレート(例えば、1%w/vでの)、マンニトール(例えば、4%w/vでの)、約70,000g/モルの重量平均分子量を有するデキストラン(例えば、0.1%w/vでの)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、0.3%w/vでの)、塩化カリウム精製水ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムを含み;ここで、点眼液は、約4〜約6の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、点眼液は、4.5〜5.1の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート(例えば、1%w/vでの)、マンニトール(例えば、4%w/vでの)、約70,000g/モルの重量平均分子量を有するデキストラン(例えば、0.1%w/vでの)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、0.3%w/vでの)、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムから本質的になり;ここで、点眼液は、4〜6の範囲のpHを有する。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート(例えば、1%w/vでの)、マンニトール(例えば、4%w/vでの)、約70,000g/モルの重量平均分子量を有するデキストラン(例えば、0.1%w/vでの)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、0.3%w/vでの)、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムからなり;ここで、点眼液は、4.5〜5.1の範囲のpHを有する。

0094

別の例示的な水性点眼液は、フェントラミンメシレート(例えば、1%w/vでの)、マンニトール(例えば、4%w/vでの)、酢酸ナトリウム(例えば、3mMでの)、および水を含み、ここで、点眼液は、約4〜約6の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、点眼液は、4.5〜5.1の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート(例えば、1%w/vでの)、マンニトール(例えば、4%w/vでの)、酢酸ナトリウム(例えば、3mMでの)、および水から本質的になり、ここで、点眼液は、4〜6の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、1%w/vでのフェントラミンメシレート、マンニトール4%w/v、3mMでの酢酸ナトリウム、および水を含み、ここで、点眼液は、4.5〜5.1の範囲のpHを有する。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート(例えば、1%w/vでの)、マンニトール(例えば、4%w/vでの)、酢酸ナトリウム(例えば、3mMでの)、および水からなり、ここで、点眼液は、4.5〜5.1の範囲のpHを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、1%w/vでのフェントラミンメシレート、マンニトール4%w/v、3mMでの酢酸ナトリウム、および水から本質的になり、ここで、点眼液は、4.5〜5.1の範囲のpHを有する。

0095

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.1%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約1%(w/v)〜約6%(w/v)のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つのポリオール化合物;(c)約1mM〜約6mMのアルカリ金属酢酸塩;ならびに(d)水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4〜6の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0096

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約3%(w/v)〜約5%(w/v)のマンニトール;(c)約2mM〜約4mMの酢酸ナトリウム;および(d)水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0097

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.1%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約3%(w/v)〜約5%(w/v)のマンニトール;(c)約2mM〜約4mMの酢酸ナトリウム;および(d)水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。ある種の実施形態においては、約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む水性点眼液は、キレート剤を含まない。

0098

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.25%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約3%(w/v)〜約5%(w/v)のマンニトール;(c)約2mM〜約4mMの酢酸ナトリウム;および(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.5〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0099

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.5%(w/v)〜約2%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約3%(w/v)〜約5%(w/v)のマンニトール;(c)約2mM〜約4mMの酢酸ナトリウム;および(d)水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0100

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.5%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約3%(w/v)〜約5%(w/v)のマンニトール;(c)約1mM〜約4mMの酢酸ナトリウム;および(d)水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0101

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.1%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約4%マンニトール;(c)約3mM酢酸ナトリウム;および(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。ある種の実施形態においては、約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレートを含む水性点眼液は、キレート剤を含まない。

0102

さらに別の例示的な点眼液は、(a)約0.5%(w/v)〜約1%(w/v)のフェントラミンメシレート;(b)約4%マンニトール;(c)約3mM酢酸ナトリウム;および(d)水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり;ここで、点眼液は、4.6〜5.2の範囲のpHを有し、キレート剤を含有しない。

0103

水性点眼液の安定性特性
本明細書に記載される水性点眼液は、ある一定長さの時間の貯蔵後に水性点眼液中に存在するフェントラミン(またはその薬学的に許容される塩)の百分率などの、それらの安定性特性によってさらに特徴づけられ得る。上に説明されたように、本水性点眼液の利益の1つは、たとえそれらがキレート剤を持たなくても、それらが長期間にわたって良好な安定性を有することである。

0104

したがって、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の2%未満が25℃で12週間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の2%未満が25℃で24週間(または36週間もしくは48週間)の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の10%未満が25℃で1年もしくは2年間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の7%未満が40℃で12週間(または24、36、もしくは48週間)の貯蔵時に分解する。さらに他の実施形態においては、水性フェントラミン溶液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の10重量%未満が25℃で18ヶ月、24ヶ月、または36ヶ月間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、水性フェントラミン溶液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の10重量%未満が2〜8℃の範囲の温度で18ヶ月、24ヶ月、または36ヶ月間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の4重量%未満(または好ましくは3重量%未満)が25℃で18ヶ月、24ヶ月、または36ヶ月間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の10重量%未満が40℃で4、5、または6ヶ月間の貯蔵時に分解する。

0105

III.治療への応用
本発明は、本明細書に記載される水性点眼液を使用する患者の視覚を改善する方法を提供する。

0106

視機能を改善する方法
本発明の一態様は、患者の視機能を改善する方法を提供する。本方法は、患者の視機能を改善するのに有効な量の、セクションIIに記載された水性点眼液などの、本明細書に記載される水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。

0107

視機能は、患者の全体的な視覚質に関連し、はっきりと見える患者の能力、ならびに物体とその背景とを区別する能力を含む。視機能の一態様は視力である。視力は、はっきりと見える患者の能力の尺度である。視力は、例えば、スネレン(Snellen)視力表を用いて測定することができ、視力測定は、低コントラスト視力を試験する条件下にまたは高コントラスト視力を試験する条件下に行うことができる。さらに、視力測定は、暗順応条件、薄明視条件、および/または明所視条件下で行うことができる。視機能の別の態様はコントラスト感度である。コントラスト感度は、物体とその背景とを区別する患者の能力の尺度である。コントラスト感度は、例えば、ホラデイ自動コントラスト感度システム(Holladay Automated Contrast Sensitivity System)を用いて測定することができる。コントラスト感度は、それぞれがグレアありまたはなしのいずれかの、例えば、明所視条件、薄明視条件、および暗順応条件などの、様々な光条件下に測定することができる。ある種の実施形態においては、コントラスト感度は、グレアありまたはなしのいずれかの薄明視条件下に測定される。

0108

ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、視力の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、暗順応条件下の視力の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、薄明視条件下の視力の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、明所視条件下の視力の改善である。ある種の実施形態においては、視力の改善は、スネレン視力表を用いて測定されるような患者の視覚の2ライン改善である。ある種の他の実施形態においては、視力の改善は、スネレン視力表を用いて測定されるような患者の視覚の1ライン改善である。

0109

ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、コントラスト感度の改善である。コントラスト感度の改善は、明所視条件、薄明視条件、および暗順応条件などの、様々な光条件下に測定することができる。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、明所視条件下のコントラスト感度の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、薄明視条件下のコントラスト感度の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、暗順応条件下のコントラスト感度の改善である。さらに、コントラスト感度は、グレアの存在下またはグレアの不在下で測定することができる。光条件とグレアとのすべての組み合わせが考えられる。

0110

治療法によって達成される結果は、患者のコントラスト感度の改善によって特徴づけることができる。例えば、ある種の実施形態においては、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを用いて薄明視条件下に測定される10%(または20%、30%、50%、60%、もしくは70%)改善である。ある種の実施形態においては、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを用いて明所視条件下に測定される10%(または20%、30%、50%、60%、もしくは70%)改善である。ある種の他の実施形態においては、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを用いて薄明視条件または暗順応条件下に測定される少なくとも10%(または20%、30%、50%、60%、もしくは70%)改善である。

0111

ある種の他の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、(i)視力の改善(暗順応条件、薄明視条件、および/または明所視条件下などの)ならびに(ii)コントラスト感度の改善(暗順応条件、薄明視条件、および/または明所視条件下などの)の両方である。

0112

瞳孔径を減少させる方法
本発明の一態様は、患者の瞳孔径を減少させる方法を提供する。本方法は、患者の瞳孔性を減少させるのに有効な量の、セクションIIに記載された水性点眼液などの、本明細書に記載される水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。

0113

瞳孔径の減少は、例えば、ある種の光条件下に測定される瞳孔径および瞳孔のサイズのパーセント減少によって特徴づけることができる。したがって、ある種の実施形態においては、薄明視条件下での瞳孔径の減少は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも5%である。ある種の他の実施形態においては、薄明視条件下での瞳孔径の減少は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも10%である。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に少なくとも0.5mmの瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に約0.6mm〜約3mm、約0.6mm〜約2.5mm、または約0.6mm〜約2mmの範囲の瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に約0.6mm〜約1.2mmの範囲の瞳孔径の減少を体験する。さらに他の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって薄明視条件下に約3mm〜約5mm、約3mm〜約6mm、約4mm〜約5mm、約4mm〜約6mm、または約4mm〜約7mmの直径に減少する。ある種の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって薄明視条件下に約4mm〜約6mmの直径に減少する。

0114

ある種の他の実施形態においては、暗順応条件下の瞳孔径の減少は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも5%である。ある種の他の実施形態においては、暗順応条件下の瞳孔径の減少は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも10%である。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して暗順応条件下に測定された時に少なくとも0.5mmの瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して暗順応条件下に測定された時に約0.6mm〜約3mm、約0.6mm〜約2.5mm、または約0.6mm〜約2mmの範囲の瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して暗順応条件下に測定された時に約0.6mm〜約1.2mmの範囲の瞳孔径の減少を体験する。さらに他の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって暗順応条件下に約3mm〜約5mm、約3mm〜約6mm、約4mm〜約5mm、約4mm〜約6mm、または約4mm〜約7mmの直径に減少する。ある種の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって暗順応条件下に約4mm〜約6mmの直径に減少する。

0115

散乱光線の異常焦点整合を減少させる方法
本発明の一態様は、患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させる方法を提供する。本方法は、患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに有効な量の、セクションIIに記載された水性点眼液などの、水性点眼液を、必要としている患者の目に投与することを含む。

0116

治療法についての全般的な考察
水性点眼液は、投与計画に従って投与することができる。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、患者の就寝時に投与される。

0117

本治療法は、患者への水性点眼液の投与に関連した任意の有害な副作用発生率および重症度によってさらに特徴づけることができる。望ましくは水性点眼液は、患者の目への水性点眼液の投与に時折関連した目の充血などの、任意の有害な副作用の影響および/または発生を最小限にしながら、治療上の利益(例えば、視機能の改善)を提供する。目の充血の程度は、School of Optometry,University of New South Walesによって開発されたCornea and Contact Lens Research Unit(CCLRU)Redness Grading Scaleなどの、文献に記載されている手順を用いて評価し、特徴づけることができる。例えば、Terry et al in Optom.Vis.Sci.(1993)vol.70,pp.234−243;およびPult et al.in Ophthal.Physiol.Opt.(2008)vol.28,pp.13−20を参照されたい。CCLRU充血評価尺度(CCLRU Redness Grading Scale)は、4点スケールで目の充血を評価する:(0)目の充血なし、(1)非常にわずかな目の充血、(2)わずかな目の充血、(3)並の目の充血、および(4)重度の目の充血。

0118

ある種の実施形態においては、本方法は、CCLRU充血評価尺度によって測定される2グレード以下の目の充血の増加をもたらす。ある種の実施形態においては、本方法は、CCLRU充血評価尺度によって測定される3グレード以下の目の充血の増加をもたらす。ある種の実施形態においては、本方法は、水性点眼液の投与の8時間後にCCLRU充血評価尺度を用いて測定された時に1グレード以下の目の充血の増加をもたらす。ある種の実施形態においては、本方法は、水性点眼液の投与の6時間後にCCLRU充血評価尺度を用いて測定された時に1グレード以下の目の充血の増加をもたらす。ある種の実施形態においては、本方法は、水性点眼液の投与の2時間後にCCLRU充血評価尺度を用いて測定された時に2グレード以下の目の充血の増加をもたらす。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液の投与による患者のいかなる目の充血も、患者への水性点眼液の投与後8時間以内に治まってしまった。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液の投与による患者のいかなる目の充血も、患者への水性点眼液の投与後6時間以内に治まってしまった。

0119

本治療法はまた、水性点眼液によって提供される視力の改善の大きさによって特徴づけることができる。例えば、ある種の実施形態においては、本方法は、スネレン視力表を用いて測定される患者の視覚の少なくとも2ライン改善で特徴づけられる視力の改善をもたらす。

0120

ある種の実施形態においては、患者はヒトである。

0121

ある種の実施形態においては、水性点眼液は、セクションIIに記載された一般的なまたは特有の水性点眼液の1つである。

0122

上の記載は、水性点眼液を使用する治療法に関する多数の実施形態を記載している。本特許出願は、実施形態のすべての組み合わせを具体的に考えている。例えば、本発明は、フェントラミンメシレートを含む水性点眼液を使用する暗順応条件下の視力の改善を考える。

0123

追加の考察
本発明の水性点眼液中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に有毒であることなく、特定の患者、組成物、および投与の方法について所望の治療効果を達成するのに有効である量の活性成分を得るために変えられてもよい。

0124

選択される投与量レベルは、用いられる本発明の水性点眼液のまたはその塩の活性、投与のルート、投与の時間、用いられつつある特定の化合物の排泄または代謝の速度、吸収の速度および程度、治療の継続時間、他の薬物、用いられる水性点眼液と組み合わせて使用される化合物および/または材料、年齢性別、体重、状態、治療中の患者の総体的な健康および過去の病歴、ならびに医術において周知の類似の因子などの様々な因子に依存するであろう。

0125

当該技術分野での通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる水性点眼液の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルでの水性点眼液の用量から開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増やすことができよう。

0126

必要ならば、有効1日用量の水性点眼液が、1用量としてか、または任意選択的に、単位投与量形態で、日(または週)の全体にわたって適切な間隔で別々に投与される2つのサブ用量として投与されてもよい。

0127

IV.医学的用途での使用のためのキット
本発明の別の態様は、医学的治療のためのキットを提供する。キットは、i)視機能を改善するなどの、患者の視覚の改善に関する使用説明書)と;ii)本明細書に記載される水性点眼液とを含む。キットは、患者の視覚を改善するために有効な量の本明細書に記載される水性点眼液を含有する1つまたは複数の単位投与量形態を含んでもよい。

0128

上の説明は、水性点眼液、水性点眼液の使用方法、およびキットなどの、本発明の多数の態様および実施形態を記載している。本特許出願は、態様および実施形態のすべての組み合わせおよび変形を具体的に考えている。

0129

以下に概略的に記述される本発明は、本発明のある種の態様および実施形態の例示目的のために含められるにすぎず、本発明を限定することを意図しない、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。

0130

実施例1−1%(w/v)フェントラミンメシレートを含有する水溶液の安定性解析
実験の目的は、様々な温度にわたってフェントラミンメシレートを含有する水溶液の安定性を評価することであった。

0131

実験計画
フェントラミンメシレート(1.0%w/v)は、Spectrum Pharmaceuticalsから入手した。調合物の分析のためのHPLC分析法は、Newport Scientific,Incによって開発された。

0132

API、不純物および分解物についての分析は、Atlantis HILIC 4.6mm×250mm×5μmカラムを用いて行った。注入量は10μLであった。移動相A:水中の10mM HCOONH4(12%)。HCOONH4(10ミリモル、630mg)を950mL水に溶解させた。pHをギ酸の添加によって3.0に調整した。容積を次に、水(50mL)を添加することによって1Lに完成させた。移動相B:アセトニトリル(88%)。温度は35℃であり、流量は1mL/分であり、注入量は10μLであり、試料標準濃度は100μg/mLであった。

0133

各試料を十分に振盪し、次に0.5〜1.0mLをきれいな試験管へ移し、外見を記録した。

0134

5.0mLの1.0%w/vフェントラミンメシレート点眼液を含有するボトルを、2〜8℃、25℃、40℃、および60℃で貯蔵した。各試験時点について、2つのボトルを使用した。試験前に、すべての試料を室温に平衡させた。各試験を行う直前に、各試料を激しく振盪した。次に、API、不純物および分解物についての分析を、上記の方法に従って行い、試料の外見を測定した。また、試料のpHを測定し、ドリフトがまったくないことを確実にするために二度測定した。

0135

最終報告書は、プロトコルの完了時に作成した。

0136

フェントラミンメシレート(1.0%w/v)を、次の温度で4週間にわたって水中での安定性について試験した:2〜8℃、25℃、40℃、および60℃。

0137

結果
この実験の結果を表1A〜1Dに提供する。略記形「N/A」は、データが全く利用できないことを示す。

0138

0139

0140

0141

0142

表1A〜1Dのデータによって実証されるように、フェントラミンメシレートは、広範囲の温度にわたって4週間の短い期間にわたり水中で迅速に分解する。

0143

実施例2−水中の1%(w/v)フェントラミンメシレートおよび5%(w/v)マンニトールの安定性
本実験の目的は、3つの温度でのフェントラミンメシレート(1.0%w/v)およびマンニトール(5%w/v)を含有する水溶液の安定性を検討することであった:2〜8℃、25℃、および40℃。明確にするために、本実施例において試験される溶液は、緩衝剤を含有しなかった。

0144

実験計画および方法
フェントラミンメシレート(1.0%w/v)は、Spectrum Pharmaceuticalsから入手した。調合物の分析のためのHPLC分析法は、Newport Scientific,Incによって開発された。

0145

API、不純物および分解物についての分析は、Atlantis HILIC 4.6mm×250mm×5μmカラムを用いて行った。注入量は10μLであった。移動相A:水中の10mM HCOONH4(12%)。HCOONH4(10ミリモル、630mg)を950mL水に溶解させた。pHをギ酸の添加によって3.0に調整した。容積を次に、水(50mL)を添加することによって1Lに完成させた。移動相B:アセトニトリル(88%)。温度は35℃であり、流量は1mL/分であり、注入量は10μLであり、試料/標準濃度は100μg/mLであった。

0146

各試料を十分に振盪し、次に0.5〜1.0mLをきれいな試験管へ移し、外見を記録した。

0147

5.0mLの1.0%w/vフェントラミンメシレート点眼液を含有するボトルを、2〜8℃、25℃、および40℃で貯蔵した。各試験時点について、2つのボトルを使用した。試験前に、すべての試料を室温に平衡させた。各試験を行う直前に、各試料を激しく振盪した。次に、API、不純物および分解物についての分析を、上記の方法に従って行い、試料の外見を測定した。また、試料のpHを測定し、ドリフトがまったくないことを確実にするために二度測定した。

0148

最終報告書は、プロトコルの完了時に作成した。

0149

マンニトール(5%w/v)を含有する水性フェントラミンメシレート(1.0%w/v)溶液を、次の温度で12ヶ月にわたって安定性について試験した:2〜8℃、25℃、および40℃。比較目的のために、EDTA含有溶液をまた調製し、試験した。EDTA含有溶液は、この溶液がまた0.01%w/v EDTAを含有することを除いては、上記溶液と同一であった。

0150

結果
この実験の結果を表2A〜2Fにおよび図1A〜1Cに明示する。

0151

0152

0153

0154

0155

0156

0157

比較目的のために、出願人は、これらの結果を、25℃で貯蔵された金属キレート剤を含有するフェントラミンメシレートの代表的な先行技術調合物(米国特許第7,229,630 B2号明細書(’630特許)の実施例2における調合物#1)について得られた結果と比較した。この先行技術調合物は、「Nova調合物」と言われ、0.1mg/mL(すなわち、0.01%w/v)フェントラミンメシレート、0.5mg/mL(すなわち、0.05%w/v)EDTA二ナトリウム、5%w/v d−マンニトール、10mM酢酸ナトリウム、および水を含有する。Nova調合物についてのデータ点は、’630特許の表VII〜IXから取った。

0158

用語「フェントラミン面積パーセント」および「面積パーセント」は、ピーク面積を計算することによる各所与の時点での回収フェントラミンの純度を測定するHPLC法に関する。面積パーセントを計算する方法は、当該技術分野でよく知られている。

0159

図1Aは、時間に対する残存するフェントラミンメシレートの初期濃度の百分率の線グラフである。グラフ中の5つの線は、試験された5つの溶液に相当する:(1)2〜8℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液(P+Mと略記される);(2)25℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液(P+Mと略記される);(3)40℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液(P+Mと略記される);(4)25℃で貯蔵されたNova調合物(「Nova25C」と略記される);ならびに(5)25℃で貯蔵されたフェントラミンメシレート、マンニトール、およびEDTAを含有する溶液。

0160

図1Bは、時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフである。グラフ中の5つの線は、試験された5つの溶液に相当する:(1)2〜8℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液(P+Mと略記される);(2)25℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液(P+Mと略記される);(3)40℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液(P+Mと略記される);(4)25℃で貯蔵されたNova調合物(「Nova25C」と略記される);ならびに(5)25℃で貯蔵されたフェントラミンメシレート、マンニトール、およびEDTAを含有する溶液。

0161

図1Cは、時間に対するフェントラミンメシレート溶液のpHの線グラフである。グラフ中の5つの線は、試験された5つの溶液に相当する:(1)2〜8℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液(P+Mと略記される);(2)25℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液(P+Mと略記される);(3)40℃で貯蔵されたフェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液(P+Mと略記される);(4)25℃で貯蔵されたNova調合物(「Nova25C」と略記される);ならびに(5)25℃で貯蔵されたフェントラミンメシレート、マンニトール、およびEDTAを含有する溶液。

0162

表2A〜2Fおよび図1A〜1Bのデータが示したように、1%(w/v)フェントラミンメシレートおよび5%マンニトールを含有する溶液は、パーセント初期濃度および面積パーセントの両方によって測定されるように経時的に非常に安定である。実際に、この調合物は、金属キレート剤(EDTA)を含有する従来のNova25C調合物よりも優れた安定性を有する。本発明調合物中のEDTAの不在は、フェントラミンメシレートの初期濃度の百分率またはフェントラミンの面積パーセントのどちらにも悪影響を及ぼさなかった。

0163

図1Cは、25℃および40℃での試験調合物のpHが経時的にわずかに低下する傾向があることを示す。これらの試験調合物は緩衝剤を含まなかった。

0164

実施例3−水中の0.01%w/vおよび2.0%w/vフェントラミンメシレートならびに5%w/vマンニトールの安定性
本実験の目的は、フェントラミンメシレートの濃度が安定性をもたらすかどうかを測定するために2つの温度(25℃および40℃)での0.01%w/vもしくは2.0%w/vフェントラミンメシレートおよび5%w/vマンニトール(緩衝剤なし)を含有する水溶液の安定性を検討することであった。

0165

実験計画および方法
フェントラミンメシレート(0.01%もしくは2.0%w/v)およびマンニトール(5%w/v)を含有する水溶液を、25℃および40℃で12ヶ月にわたって安定性について試験した。

0166

実験計画および方法は、上の実施例1および2に記載された実験のそれらと実質的に似ていた。

0167

結果
この実験の結果を表3A〜Dにおよび図2A〜2Cに提供する。

0168

0169

0170

0171

0172

図2Aは、時間に対する残存するフェントラミンメシレートの初期濃度のパーセントの線グラフを示す。図2Bは、時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフを示す。図2Cは、時間に対するフェントラミンメシレート溶液のpHの線グラフを示す。図2A、2B、および2Cのそれぞれにおいて、グラフ中の4つの線は、試験された4つの溶液に相当する:(1)25℃で貯蔵されたフェントラミンメシレート(0.01%w/v)およびマンニトールを含有する溶液(0.01%Pと略記される);(2)40℃で貯蔵された(0.01%w/v)およびマンニトールを含有する溶液(0.1%Pと略記される);(3)25℃で貯蔵されたフェントラミンメシレート(2%w/v)およびマンニトールを含有する溶液(2%Pと略記される);(4)40℃で貯蔵されたフェントラミンメシレート(2%w/v)およびマンニトールを含有する溶液(2%Pと略記される)。

0173

表3A〜3Dおよび図2A〜2Bのデータが示すように、0.01%w/vおよび2.0%w/vフェントラミンメシレートを含有する試験溶液の間の安定性プロフィルに有意な差はまったくない。図2Cのデータは、25℃および40℃での溶液のpHが経時的にわずかに低下したことを示す。これらの試験溶液は、緩衝剤を含まなかった。

0174

実施例4−水中の1%(w/v)フェントラミンメシレート、4%(w/v)マンニトールおよび3mM酢酸ナトリウム緩衝剤の安定性
本実験の目的は、弱緩衝剤の添加が、非緩衝化溶液で観察されたような経時的なpHのわずかな低下(上の実施例2および3を参照されたい)を防ぐかまたは少なくすることによってフェントラミンメシレート/マンニトール溶液をさらに安定させるかどうかを検討することであった。酢酸ナトリウムを3mMの濃度で弱緩衝剤として使用した。1つの試験溶液において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を溶液に添加した。溶液の安定性は、3つの温度で試験した:2〜8℃、25℃、および40℃。

0175

実験計画および方法
HPMCありおよびなしのフェントラミンメシレート(1.0%w/v)、マンニトール(4%w/v)、および酢酸ナトリウム緩衝剤(3mM)を含有する水溶液を、次の温度で6ヶ月にわたって安定性について試験した:2〜8℃、25℃、および40℃。

0176

実験計画および方法は、上の実施例1および2に記載された実験のそれらと実質的に似ていた。

0177

結果
この実験の結果を表4A〜4Fにおよび図3A〜3Fに示す。

0178

0179

0180

0181

0182

0183

0184

比較目的のために、これらの結果を、25℃で貯蔵されたNova調合物について得られた結果と比較する。

0185

図3Aは、時間に対する25℃で残存するフェントラミンメシレートの初期濃度の百分率の線グラフを示す。図3Bは、25℃での時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフを示す。図3Cは、25℃での時間に対するフェントラミンメシレート溶液のpHの線グラフを示す。図3A〜3Cのそれぞれにおいて、グラフ中の4つの線は、試験された4つの溶液に相当する:(1)フェントラミンメシレートおよびマンニトール(P/Mと略記される);(2)HPMCなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/Aと略記される);(3)HPMCありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤(P/M/A/Hと略記される);ならびに(4)Nova調合物(「Nova」と略記される)。

0186

図3Dは、時間に対する40℃で残存するフェントラミンメシレートの初期濃度の百分率の線グラフを示す。図3Eは、40℃での時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフを示す。図3Fは、40℃での時間に対するフェントラミンメシレート溶液のpHの線グラフを示す。図3D〜3Fのそれぞれにおいて、グラフ中の4つの線は、試験された4つの溶液に相当する:(1)フェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液(P/Mと略記される);(2)HPMCなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤を含有する溶液(P/M/Aと略記される);(3)HPMCありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤を含有する溶液(P/M/A/Hと略記される);ならびに(4)Nova調合物(「Nova」と略記される)。

0187

図3Gは、2〜8℃で貯蔵された溶液について時間に対する残存するフェントラミンメシレートの初期濃度のパーセントの線グラフを示す。図3Hは、2〜8℃で貯蔵された溶液について時間に対するフェントラミンメシレートの面積パーセントの線グラフを示す。図3Iは、2〜8℃で貯蔵された溶液について時間に対するフェントラミンメシレート溶液のpHの線グラフを示す。図3G〜3Iのそれぞれにおいて、グラフ中の4つの線は、試験された4つの溶液に相当する:(1)フェントラミンメシレートおよびマンニトールを含有する溶液(P/Mと略記される);(2)HPMCなしのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤を含有する溶液(P/M/Aと略記される);(3)HPMCありのフェントラミンメシレート、マンニトールおよび酢酸塩緩衝剤を含有する溶液(P/M/A/Hと略記される);ならびに(4)Nova調合物(「Nova」と略記される)。

0188

表4A〜4Fおよび図3A〜3Iのデータが示すように、緩衝化調合物(HPMCありおよびHPMCなしの)は両方とも経時的に安定であり、2〜8℃、25℃、および40℃で従来のNova調合物よりも良好な安定性を実証する。さらに、緩衝化溶液の両方のpHは、経時的にわずかに低下するにすぎない。

0189

さらに、約4.8のpHで弱く緩衝化された溶液は、強く緩衝化されたNova調合物(約3.7〜3.8のpH)よりも目の生理的pHに近い。本発明調合物はまた、弱緩衝剤が角膜におけるpHの迅速な平衡を可能にし、そして適用時に目の刺痛または目を促進しないので、より快適である。対照的に、約3.7〜3.8のpHでより強く緩衝化された溶液を適用すると、著しい刺痛を引き起こし、この溶液を受ける被験者にとって快適ではないであろう。

0190

実施例5−フェントラミンメシレート水性点眼液の安定性解析
マンニトール(4%w/v)、酢酸ナトリウム(3mM)および0%w/v、0.5%w/v、または1%w/vフェントラミンメシレートのどれかを含有する水性点眼液を、5℃、25℃、または40℃で9ヶ月間まで貯蔵した。溶液のpHおよび溶液中のフェントラミンメシレートの量を、実験の開始時におよび3ヶ月間隔で測定した。実験結果を下の表1および2に示す。これらの結果は、フェントラミンメシレート溶液が良好な安定性を有することを示す。

0191

0192

0193

実施例6−フェントラミンメシレート水性点眼液の安定性解析
酢酸ナトリウム(3mM)、フェントラミンメシレート(1%w/v)、および(i)マンニトール(4%w/v)、(ii)マンニトール(2%w/v)、(iii)グリセロール(2%w/v)、(iv)プロピレングリコール(2%w/v)、または(v)マンニトール(1%w/v)プラスグリセロール(1%w/v)のどれかを含有する水性点眼液を、57℃で14日間低密度ポリエチレン容器中に貯蔵した。溶液は、実験の開始時に5.0のpHを有した。溶液中のフェントラミンメシレートの量を、実験の開始時および実験の開始後2日間隔で測定した。実験結果を下の表1に示す。

0194

0195

酢酸ナトリウム(10mM)、フェントラミンメシレート(1%w/v)、および(i)マンニトール(4%w/v)、(ii)グリセロール(25%w/v)、または(iiii)プロピレングリコール(25%w/v)のどれかを含有する水性点眼液を、60℃で14日間ガラス容器に貯蔵した。溶液は、実験の開始時に3.5のpHを有した。溶液中のフェントラミンメシレートの量を、実験の開始時および次に実験の開始後の2日、7日および14日後に測定した。実験結果を下の表2に示す。

0196

0197

実施例7−フェントラミンメシレート水性点眼液の安定性解析
マンニトール(4%w/v)、酢酸ナトリウム(3mM)および0%w/v、0.5%w/v、または1%w/vフェントラミンメシレートのどれかを含有する水性点眼液を、(i)周囲相対湿度で5℃または(ii)40%相対湿度で25℃で24ヶ月まで貯蔵した。点眼液を、外観、pH、浸透圧、フェントラミンメシレート効力、フェントラミンメシレート関連物質の量、粒子状物質の量、減量、および無菌状態について分析した。実験結果を下に記載する、ここで、省略形「RH」は、相対湿度を意味する。実験結果は、フェントラミンメシレート溶液が(i)周囲相対湿度で5℃および(ii)40%相対湿度で25℃の両方で24ヶ月間の貯蔵時に良好な安定性を有することを示す。

0198

A.外観
水性点眼液の外観および水性点眼液を含有する容器の外観を、実験の開始後1、3、6、9、12、18、および24ヶ月の時点で分析した。下に注記される場合を除き、水性点眼液は、測定された各時点で透明であり、無色であることが観察された:
・ 25℃で40%相対湿度で貯蔵された0.5%w/vフェントラミンメシレート水性点眼液について、点眼液は、18ヶ月および24ヶ月の時点で透明であったがわずかに色であった。
・ 25℃で40%相対湿度で貯蔵された1.0%w/vフェントラミンメシレート水性点眼液について、点眼液は、12ヶ月時点で透明であったが、ファイリング操作中のボトルの首上への漏出が原因で、したがって生成物または容器破壊を示すものではない開口中にボトル中へ落下する小さい茶色薄片を含有した。

0199

下に注記される場合を除き、容器は、測定された各時点で、漏洩または外被形成証拠がまったくなく、無傷であることが観察された:
・ 25℃で40%相対湿度で貯蔵された1.0%w/vフェントラミンメシレート水性点眼液について、容器は無傷であったが、先行ファイリング操作中のボトルの首上への漏出が原因でボトル上に茶色クラスト形成が観察された。

0200

B.浸透圧およびpH
水性点眼液の浸透圧およびpHを下の表1〜3に提供する。

0201

0202

0203

0204

C.フェントラミンメシレート効力
水性点眼液のフェントラミンメシレート効力を下の表4および5に提供する。

0205

0206

0207

D.フェントラミンメシレート関連物質の量
高速液体クロマトグラフィーによって同定されたフェントラミンメシレート関連物質の量を下の表6および7に提供する。

0208

0209

0210

E.水性点眼液中の粒子状物質の量
高速液体クロマトグラフィーによって同定されるような、水性点眼液中の粒子状物質の量を下の表8〜10に提供する。

0211

0212

0213

0214

F.水性点眼液の減量
水性点眼液についての減量(例えば、点眼液からの水の損失による)を分析し、結果を下の表11〜13に提供する。各タイプの水性点眼液の5つのボトル(すなわち、偽薬の5つのボトル、0.5%w/vフェントラミンメシレートの5つのボトル、および1.0%w/vフェントラミンメシレートの5つのボトル)を分析した。

0215

0216

0217

0218

G.水性点眼液の無菌状態
水性点眼液を、5℃/周囲相対湿度で貯蔵された、わずか12ヶ月の間分析された分析された1.0%w/vフェントラミンメシレート水性点眼液を除いて、5℃/周囲相対湿度でおよび25℃/40%相対湿度で最大24ヶ月間の無菌状態について分析した。試験期間中いずれの水性点眼液についても微生物の増殖は観察されなかった。

0219

参照による援用
本明細書で言及された特許文書および科学論文のそれぞれの全体開示は、あらゆる目的のために参照により援用される。

実施例

0220

均等物
本発明は、その主旨または本質的な特性から逸脱することなく他の具体的な形態で具体化され得る。前述の実施形態はそれ故、本明細書に記載される本発明を限定するよりもむしろ例証的であるとあらゆる点で考えられるべきである。本発明の範囲はしたがって、前述の説明によってよりもむしろ添付のクレームによって示され、クレームの均等物の意味および範囲内に入るすべての変更は、その中に包含されることが意図される。

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