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技術 抗炎症、抗真菌、抗寄生生物及び抗癌活性を有するアミン化合物

出願人 ウェルスタットセラピューティクスコーポレイション
発明者 シンプソンデイビッドエム.ザービーデニスブライアンルーミンボンボーステルレイドダブリュー.リールイリーディングジュリアンウォルプスティーブンアマンヌールアッディーン
出願日 2014年1月31日 (6年10ヶ月経過) 出願番号 2015-556146
公開日 2016年3月7日 (4年9ヶ月経過) 公開番号 2016-506965
状態 特許登録済
技術分野 インドール系化合物 他の環と縮合した1,3ージアゾール環 1,3-ジアジン系化合物 その他のN系縮合複素環2 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 複数複素環系化合物 1,3-ジアゾール系化合物 化合物または医薬の治療活性 ピリジン系化合物 キノリン系化合物 その他のIN系複素環式化合物 1,4-ジアジン系化合物
主要キーワード 活性閾値 IPA水溶液 ブロモオクチルオキシ 構造的部分 相対面積 同時移動 初期導入 微結晶蝋
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題・解決手段

炎症、真菌単細胞寄生性微生物、及び癌に対する活性を有するアミン化合物が記載されている。該化合物は、1、2又は3個の環窒素原子を有する単環式二環式又は三環芳香族環を含有する。

概要

背景

単細胞生物にせよ、ヒトを含めた多細胞生物の構成要素にせよ、核のある真核細胞のほとんどは、細胞の維持及び機能に重要である酸性液胞を含む。哺乳動物細胞において、これらの液胞は、リソソーム、及び他のエンドソーム小胞オルガネラを含む。リソソーム内部のpHは、通常、約4.5〜5であり、液胞型ATP依存性プロトンポンプによって、及びドナン平衡効果によっても維持される。リソソームは、細胞を酸性環境から保護する、サイトゾルのpHの緩衝に寄与するものであり、また、老化又は損傷したオルガネラ、例えば、ミトコンドリアの構成成分を分解し、リサイクルする、オートファジーとして知られる過程のための主要な場所でもある。リソソームの特徴が変わって病因の一因となる、いくつかの重要な病的状態が存在し、それは、薬物療法の潜在的な標的となる。

浸潤癌細胞の共通の表現型変化は、酵素を含む酸性内容物のエキソサイトーシスによる周囲の細胞の破壊関与させる、リソソームへの再指示であることを示す一連証拠が増えている。リソソームに通常存在するが、癌細胞により分泌されるタンパク質分解酵素、例えば、カテプシンは、細胞外マトリックスタンパク質を分解することができ、腫瘍浸潤及び転移を容易にする。さらに、リソソーム及び他の酸性液胞オルガネラは、癌細胞において大きくなることが多く、そのことは、pHの緩衝を助け、多くの固形腫瘍は、癌細胞が低い細胞外pHをもたらすよう、且つそれに耐えるよう適応することを必要とする、浸潤に有利な酸性細胞外環境を生じさせる。浸潤能インビトロで選択された癌細胞は、あまり攻撃的でない細胞より大きい、より酸性のリソソームを有する。電離放射線に曝された癌細胞は、リソソームの拡大及び酸性化を含む防御応答を起こす。生存優位性を獲得する癌細胞による、関連の防御応答は、損傷オルガネラ又は他の細胞残屑を含有するオートファゴソームとリソソームとの融合を含むオートファジーの活性化であり、オートファジーの崩壊は、癌細胞の生存能力を弱め得る。癌細胞の中には、薬物耐性メカニズムとして、リソソームにおいて化学療法剤を隔離するものもある。哺乳動物のリソソームに蓄積する抗マラリア薬であるクロロキンは、いくつかのクラスの化学療法剤、並びに標的小分子及び抗体癌治療抗癌活性を高めたり、それに対する感受性回復させたりする。アクリジンオレンジなどのリソソーム染色蛍光色素を使用して、インサイテュでの腫瘍を周囲の組織視覚的に区別することができ、それは、特異的リソソーム標的細胞毒性剤が選択的に癌細胞を死滅させるための、可能な明確な区別を示す。

リソソームの変化は、一般的な炎症性疾患、特に、活性化マクロファージが関与する炎症性疾患の重要な特色でもあり、そこで、リソソームにより処理及び放出されるリソソーム酵素サイトカイン、及びいくつかの炎症性メディエーター、例えば、HMBG1のエキソサイトーシスは、組織損傷、並びに局所及び全身炎症の両方に関与し得る。グルココルチコイドシグナル伝達もリソソームとつながっており、したがって、リソソームの機能を低下させることは、グルココルチコイド効果を媒介する抗炎症経路を増強し得る。

ほとんどの真菌は、リソソームに似た酸性液胞を有する。これらの酸性液胞は、イオン及びpHホメオスタシスアミノ酸貯蔵、オートファジーに、並びに、いくつかのタンパク質を処理するのに重要である。液胞は、プロトンポンプ、すなわち、液胞型H+-ATPase、又は「V-ATPase」によって酸性化され、液胞の酸性化が損なわれる、V-ATPaseのサブユニット不活性化変異を有する真菌はまた、毒性を失い、あまり成長しないことが知られている。主要な膜成分としての、哺乳動物細胞におけるコレステロールに類似した、真菌に特有ステロイドであるエルゴステロールは、V-ATPaseの構造及び活性に重要であり、V-ATPaseの機能障害は、いくつかのクラスの既存の抗真菌剤を含めたエルゴステロール合成阻害剤抗真菌活性の主要なメカニズムであると思われる。特定のタンパク質に結合することにより作用する抗真菌剤、例えば、酵素阻害剤は、標的タンパク質をコードする遺伝子における、単一変異による薬物耐性の発達に対して本質的に弱い。カチオン捕捉による真菌の酸性液胞の十分に特異的な標的化及び破壊によって真菌を標的にする薬剤は、特定のタンパク質標的に結合することにより作用する薬物ほど、点変異による耐性の発達に影響を受けないことがある。なぜなら、液胞の酸性化が損なわれたときに、生存能力及び毒性が低下するからである。

臨床的に重要な抗マラリア薬は、酸性液胞及びリソソームに蓄積することが知られ、抗マラリア薬の生物学的活性は、マラリアにおいてだけでなく、炎症性疾患、いくつかの癌、並びに、真菌及び単細胞寄生生物及び寄生原虫による、マラリア以外の感染症においても、酸性液胞における抗マラリア薬の濃度によって大きく影響される。キノリンアナログ抗マラリア薬は、酸性消化胞におけるカチオン捕捉により、マラリア原虫を標的にし、そこで、細胞外空間においてよりも桁違いに高い濃度に蓄積することができる。クロロキン、メフロキンキナクリン、及びいくつかのそれらの同類のもののモル分率の大部分は、約7.4という通常の細胞外pH及び7.1という細胞質pHで無電荷であり、それにより、細胞膜及びオルガネラ膜を通過することができる。リソソーム又は真菌の酸性液胞の内部のような酸性環境において、これらの抗マラリア薬は、主にカチオンであり、それにより、液胞膜を自由に通過することができない。クロロキンなどの抗マラリア薬は、食胞での蓄積後、マラリア原虫に摂取されたヘモグロビンからのヘムの処理を妨げ、原虫に対するそれらの特異的毒性の大半を占める。しかし、クロロキン及び同様のキノリンアナログ抗マラリア薬は、哺乳動物のリソソーム及び真菌の酸性液胞において蓄積することができ、単に液胞を部分的に非酸性化する(deacidify)ことによってであっても、いくらか臨床的利益をもたらすのに十分な程度まで、液胞の機能を弱めることができる。クロロキンは、慢性自己免疫疾患及び炎症性疾患、例えば、全身性エリテマトーデス又は関節リウマチ治療に使用され、中程度の有効性を有する。特に、全身性クリプトコックス症動物モデルにおける、単剤としての、又は他のクラスの抗真菌剤、例えば、フルコナゾールと組み合わせた、クロロキン又はキナクリンなどの抗マラリア薬について、ある程度の抗真菌活性が報告されている。しかし、それらの活性は、準最適であり、真菌成長阻害不完全となる。最近の研究も、癌の動物モデルにおける、クロロキン、メフロキン、及び他の弱カチオン性薬物、例えば、シラメシンの中程度の成長阻害活性を実証している。したがって、抗マラリアキノロン化合物などの既存のリソソーム向性(lysosomotropic)薬剤は、酸性液胞が発症の一因となる疾患の、いくらかの治療上関連する活性を示すことができる。しかし、そのような疾患における抗マラリア薬の活性及び効力は、限定される。なぜなら、標的細胞が、抗マラリア薬の比較的高い濃度の蓄積に耐える可能性があるからであり、マラリアにおけるキノリン化合物の特異的致死効果が、炎症性疾患、癌、又は真菌感染症の領域では適用できない細胞毒性メカニズムである、原虫の食胞内でのヘム処理の崩壊によるところが大きいからである。癌を治療するためにリソソームを標的にする強い可能性を示す一連の証拠にもかかわらず、既存薬剤は、ヒトにおいて癌を効果的に治療するのに十分な活性又は治療指数を示していない。

約10〜14個の炭素原子を有する単一のアルキル鎖をもつ弱カチオン性複素環部分を含む「リソソーム向性界面活性剤」は、哺乳動物細胞に強い細胞毒性があること、及び、インビトロで広域の抗真菌活性を示すことが報告された。このクラスの薬剤は、抗マラリア薬を濃縮させる同じタイプのカチオン捕捉過程により、リソソーム及び酸性液胞に蓄積し、それらは、液胞において臨界ミセル濃度に達したとき、界面活性剤として振る舞い、液胞膜を損傷する。それらは、ミセル微細構造の形成の結果として、特徴的なシグモイド用量反応曲線を示す。しかし、関連疾患の動物モデルにおける、インビボでのこのクラスの薬剤の活性又は安全性についての情報が存在しない。

概要

炎症、真菌、単細胞の寄生性微生物、及び癌に対する活性を有するアミン化合物が記載されている。該化合物は、1、2又は3個の環窒素原子を有する単環式二環式又は三環芳香族環を含有する。

目的

Zは、存在しない、又は存在し、水素置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルコキシフェニルフェノキシ、又はNHC(O)R6、若しくはC(O)NHR6、若しくはC(O)OR6であり、ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、A、Q、X及びYのすべてが存在しない場合、Zは、6〜12個の炭素原子を有するアルキルでなければならない)
により表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

式IG−NH−A−Q−X−Y−ZI(式中、Gは、置換されていないか、環炭素において、アミノジメチルアミノヒドロキシハロメチルペルフルオロメチル、若しくは、置換されていないか、ヒドロキシ、若しくは1〜12個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはアセトキシによって置換されている、1〜16個の炭素原子を有するアルキルによって、又は、置換されていないか、環窒素において、ヒドロキシ、若しくは、1〜8個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、1〜16個の炭素原子を有するアルキルによって、置換されている、1個、2個又は3個の環窒素原子を有する、単環式二環式又は三環芳香族環でありNは窒素であり、Hは水素であり、NHは、存在しない、又は存在し、Aは、存在しない、又は存在し、1〜12個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Aが1個の炭素原子を有する場合、Qは、存在してはならず、Qは、存在しない、又は存在し、O、NHC(O)、又はNHであり、ただし、Aが存在しない場合、Qは存在してはならず、XもYも存在しない場合、Qは、OでもNHでもあり得ず、Xは、存在しない、又は存在し、1〜5個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Yが存在せず、Zがアルコキシ又はフェノキシである場合、Xは、2個以上の炭素原子を有しなければならず、Yは、存在しない、又は存在し、置換されていない、又はハロによって置換されているフェニルであるか、1又は2個の窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環であり、Zは、存在しない、又は存在し、水素、置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、又はNHC(O)R6、若しくはC(O)NHR6、若しくはC(O)OR6であり、ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、A、Q、X及びYのすべてが存在しない場合、Zは、6〜12個の炭素原子を有するアルキルでなければならない)により表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。

請求項2

Gが、置換又は無置換キノリル、置換又は無置換キナリル、無置換イソキノリル、無置換キノキサリル、無置換ベンゾイミダゾリル、無置換ピリジル、無置換ピラジニル、無置換インドリル、置換又は無置換イミダゾキノリル、置換ピリジニウム、無置換イミダゾピリジン、無置換ピリミジル、及び置換イミダゾリルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。

請求項3

A−Q−X−Y−Zが、アルコキシフェニルアルキル、アルコキシフェニル、アルコキシフェノキシアルキル、アルコキシアルキルアルコキシアルコキシアルキルフェノキシフェニル、フェノキシフェニルアルキル、フェニルアルコキシフェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アルキルフェノキシアルキル、アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、ビフェニルアルキルフェニルアルコキシカルボニルフェニル、N−アルキルカルバモイルフェニル、アルコキシ(ハロフェニル)、フェニルアルキル、アルコキシ(ハロフェニル)アルキル、(アルコキシベンズアミド)アルキル、ピコリンアミドアルキル、ニコチンアミドアルキル、イソニコチンアミドアルキル、N−(キノリルアミノ)アルキル、N−(キナゾリルアミノ)アルキル、フェニルアルコキシフェノキシアルキル、アルキルアルコキシフェニル、フェニルアルコキシフェニル、ピリジルアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。

請求項4

Gが、無置換又は置換キノリルである、請求項2に記載の化合物又は塩。

請求項5

式IA(式中、Aは、存在しない、又は存在し、1〜12個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Aが1個の炭素原子を有する場合、Qは、存在してはならず、Qは、存在しない、又は存在し、O、NHC(O)、又はNHであり、ただし、Aが存在しない場合、Qは存在してはならず、XもYも存在しない場合、Qは、OでもNHでもあり得ず、Xは、存在しない、又は存在し、1〜5個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Yが存在せず、Zがアルコキシ又はフェノキシである場合、Xは、2個以上の炭素原子を有しなければならず、Yは、存在しない、又は存在し、置換されていない、又はハロによって置換されているフェニルであるか、1又は2個の窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環であり、Zは、存在しない、又は存在し、水素、置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、又はNHC(O)R6、若しくはC(O)NHR6、若しくはC(O)OR6であり、ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、A、Q、X及びYのすべてが存在しない場合、Zは、6〜12個の炭素原子を有するアルキルでなければならず、R1及びR2のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択される)によって表される、請求項4に記載の化合物又は塩。

請求項6

R1及びR2が水素である、請求項5に記載の化合物又は塩。

請求項7

R1がクロロである、請求項5に記載の化合物又は塩。

請求項8

R1がペルフルオロメチルである、請求項5に記載の化合物又は塩。

請求項9

R2がメチルである、請求項5に記載の化合物又は塩。

請求項10

A−Q−X−Y−Zが、アルコキシフェニルアルキル、アルコキシフェニル、アルコキシフェノキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、フェノキシフェニル、フェノキシフェニルアルキル、フェニルアルコキシフェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アルキルフェノキシアルキル、アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、ビフェニル、アルキルフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、N−アルキルカルバモイルフェニル、アルコキシ(ハロフェニル)、フェニルアルキル、アルコキシ(ハロフェニル)アルキル、(アルコキシベンズアミド)アルキル、ピコリンアミドアルキル、ニコチンアミドアルキル、イソニコチンアミドアルキル、フェニルアルコキシフェノキシアルキル、アルキルアルコキシフェニル、フェニルアルコキシフェニル、ピリジルアルキル及びN−(キノリルアミノ)アルキルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物又は塩。

請求項11

式IA1[式中、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり、ただし、pが1である場合、nは、0であっても1であってもならず、pは、0又は1であり、qは、0又は1であり、R1及びR2のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択され、R3は、置換されていない、又はa)置換されていないか、フェノキシ、若しくは1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、フェニル、又は1若しくは2個の窒素原子を有する単環式若しくは二環式芳香族環、若しくはフェノキシ、若しくはb)1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルキル(ただし、R3が、アルコキシによって置換されているアルキルである場合、アルキルは、2個以上の炭素原子を有しなければならない)、並びに置換されていない、又はハロによって置換されている、及び、置換されていない、又はa)置換されていないか、フェニル若しくはフェノキシによって置換されている、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、b)置換されていないか、フェニル若しくはフェノキシによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ(ただし、フェノキシによって置換されている場合、前記アルコキシは、2個以上の炭素原子を有しなければならない)、c)フェニル、d)フェノキシ、若しくはe)C(O)OR6、C(O)NHR6、若しくはNHC(O)R6(ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)によって置換されている、フェニルからなる群から選択される]によって表される、請求項4に記載の化合物又は塩。

請求項12

R1が水素であり、R2が水素である、請求項11に記載の化合物又は塩。

請求項13

nが、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、pが、1であり、R3が、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである請求項12に記載の化合物。

請求項14

N−[8−(ヘキシルオキシオクチル]キノリン−4−アミン、N−(8−ブトキシオクチル)キノリン−4−アミン、N−(8−メトキシオクチル)キノリン−4−アミン、N−[6−(ヘキシルオキシ)ヘキシル]キノリン−4−アミン、N−(6−ブトキシヘキシル)キノリン−4−アミン、N−[10−(ヘキシルオキシ)デシル]キノリン−4−アミン、N−(10−ブトキシデシル)キノリン−4−アミン、N−(5−メトキシペンチル)キノリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物又は塩。

請求項15

nが、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、pが、1であり、R1及びR2のうちの一方が、水素であり、もう一方が、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択され、R3が、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである請求項11に記載の化合物又は塩。

請求項16

N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−2−メチルキノリン−4−アミン、7−クロロ−N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、8−クロロ−N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−8−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項15に記載の化合物又は塩。

請求項17

nが、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、pが、1であり、R3が、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、2〜5個の炭素原子を有するアルキルである請求項12に記載の化合物又は塩。

請求項18

N−{5−[3−(ヘキシルオキシ)プロポキシ]ペンチル}キノリン−4−アミン、N−{3−[5−(ヘキシルオキシ)ペンチルオキシプロピル}キノリン−4−アミン、N−[8−(3−エトキシプロポキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[8−(2−プロポキシエトキシ)オクチル]キノリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項17に記載の化合物又は塩。

請求項19

式IA1a[式中、nは、0、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、pは、0又は1であり、ただし、pが1である場合、nは、0であっても1であってもならず、qは、0又は1であり、R1及びR2のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択され、R4は、水素又はハロであり、R5は、水素;ハロ;置換されていない、又はフェニル若しくはフェノキシによって置換されている、1〜6個の炭素原子を有する非分岐状若しくは分岐状アルキル;置換されていない、又はフェニル若しくはフェノキシによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ(ただし、フェノキシによって置換されている場合、前記アルコキシは、2個以上の炭素原子を有しなければならない);フェニル;フェノキシ;C(O)OR6、C(O)NHR6、又はNHC(O)R6(ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)からなる群から選択される]によって表される、請求項11に記載の化合物又は塩。

請求項20

R1が水素であり、R2が水素である、請求項19に記載の化合物又は塩。

請求項21

pが1であり、R4が水素である、請求項20に記載の化合物又は塩。

請求項22

R5が水素である、請求項21に記載の化合物又は塩。

請求項23

N−[8−(ベンジルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−(6−フェノキシヘキシル)キノリン−4−アミン、N−(8−フェノキシオクチル)キノリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項22に記載の化合物又は塩。

請求項24

qが0であり、R5が、置換されていない、又はフェニルによって置換されている、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシである、請求項21に記載の化合物又は塩。

請求項25

R5がオルト位にある、請求項24に記載の化合物又は塩。

請求項26

N−{2−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]エチル}キノリン−4−アミン、N−{3−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}キノリン−4−アミン、N−{4−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]ブチル}キノリン−4−アミン、N−[3−(2−エトキシフェノキシ)プロピル]キノリン−4−アミン、N−[3−(2−メトキシフェノキシ)プロピル]キノリン−4−アミン、N−{3−[2−(ベニルオキシ)フェノキシ]プロピル}キノリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項25に記載の化合物又は塩。

請求項27

R5がメタ位にある、請求項24に記載の化合物又は塩。

請求項28

N−[8−(3−メトキシフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−{4−[3−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]ブチル}キノリン−4−アミン、N−{3−[3−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}キノリン−4−アミン、N−{2−[3−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]エチル}キノリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項27に記載の化合物又は塩。

請求項29

R5がパラ位にある、請求項24に記載の化合物又は塩。

請求項30

N−[8−(4−メトキシフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[6−(4−メトキシフェノキシ)ヘキシル]キノリン−4−アミン、N−{2−[4−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]エチル}キノリン−4−アミン、N−{3−[4−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}キノリン−4−アミン、N−{4−[4−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]ブチル}キノリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項29に記載の化合物又は塩。

請求項31

R5が、1〜6個の炭素原子を有する非分岐状若しくは分岐状アルキルである、請求項21に記載の化合物又は塩。

請求項32

N−[8−(m−トリルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[8−(p−トリルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[8−(o−トリルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[8−(4−tert−ブチルフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項31に記載の化合物又は塩。

請求項33

R5がフルオロである、請求項21に記載の化合物又は塩。

請求項34

N−[8−(4−フルオロフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[8−(3−フルオロフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[8−(2−フルオロフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項33に記載の化合物又は塩。

請求項35

pが0である、請求項20に記載の化合物又は塩。

請求項36

qが0である、請求項35に記載の化合物又は塩。

請求項37

nが0である、請求項36に記載の化合物又は塩。

請求項38

N−(ビフェニル−4−イル)キノリン−4−アミン、N−(4−ヘキシルフェニル)キノリン−4−アミン、ヘキシル4−(キノリン−4−イルアミノベンゾエート、N−(4−フェノキシフェニル)キノリン−4−アミン、N−(3−フェノキシフェニル)キノリン−4−アミン、N−(2−フェノキシフェニル)キノリン−4−アミン、N−[4−(キノリン−4−イルアミノ)フェニル]ヘキサンアミド、N−[3−(キノリン−4−イルアミノ)フェニル]ヘキサンアミド、N−ヘキシル−4−(キノリン−4−イルアミノ)ベンズアミド、N−ヘキシル−3−(キノリン−4−イルアミノ)ベンズアミドからなる群から選択される、請求項37に記載の化合物又は塩。

請求項39

R5が、置換されていない、又はフェニルによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシである、請求項37に記載の化合物又は塩。

請求項40

N−(4−メトキシフェニル)キノリン−4−アミン、N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン、N−(4−ブトキシフェニル)キノリン−4−アミン、N−[4−(ヘキシルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン、N−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン、N−[3−(ヘキシルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン、N−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン、N−[2−(ヘキシルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン、N−[2−フルオロ−4−(ヘキシルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項39に記載の化合物又は塩。

請求項41

nが1又は2である、請求項36に記載の化合物又は塩。

請求項42

N−ベンジルキノリン−4−アミン、N−フェネチルキノリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項41に記載の化合物又は塩。

請求項43

qが1である、請求項35に記載の化合物又は塩。

請求項44

R5が、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシである、請求項43に記載の化合物又は塩。

請求項45

N−[4−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン、N−[3−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン、N−[2−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン、N−[3−フルオロ−4−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン、N−[4−(デシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン、N−[3−(デシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項44に記載の化合物又は塩。

請求項46

R5が、フェノキシ、又は、フェニルによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシである、請求項43に記載の化合物又は塩。

請求項47

N−(3−フェノキシベンジル)キノリン−4−アミン、N−[3−(ベンジルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン、N−(3−フェネトキシベンジル)キノリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項46に記載の化合物又は塩。

請求項48

式IA2(式中、nは、2、3、4、5、6、7又は8であり、R13は、置換されていない、又は1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、フェニル;又は2−ピリジル、3−ピリジル、若しくは4−ピリジルである)によって表される、請求項5に記載の化合物又は塩。

請求項49

R13が、無置換フェニルである、請求項48に記載の化合物又は塩。

請求項50

N−[4−(キノリン−4−イルアミノ)ブチル]ベンズアミド、N−[6−(キノリン−4−イルアミノ)ヘキシル]ベンズアミド、N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ベンズアミドからなる群から選択される、請求項49に記載の化合物又は塩。

請求項51

R13が、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されているフェニルである、請求項48に記載の化合物又は塩。

請求項52

3−メトキシ−N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ベンズアミド、4−メトキシ−N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ベンズアミド、2−(ヘキシルオキシ)−N−[2−(キノリン−4−イルアミノ)エチル]ベンズアミド、2−(ヘキシルオキシ)−N−[3−(キノリン−4−イルアミノ)プロピル]ベンズアミド、2−(ヘキシルオキシ)−N−[4−(キノリン−4−イルアミノ)ブチル]ベンズアミドからなる群から選択される、請求項51に記載の化合物又は塩。

請求項53

R13が、2−ピリジル、3−ピリジル、又は4−ピリジルである、請求項48に記載の化合物又は塩。

請求項54

N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ピコリンアミド、N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ニコチンアミド、N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]イソニコチンアミドからなる群から選択される、請求項53に記載の化合物又は塩。

請求項55

N−(ピリジン−4−イルメチル)キノリン−4−アミン、N−(ピリジン−3−イルメチル)キノリン−4−アミン、N−(ピリジン−2−イルメチル)キノリン−4−アミン、N−ヘキシルキノリン−4−アミン、N−(デシル)キノリン−4−アミン、N−(ドデシル)キノリン−4−アミン、N1,N8−ジ(キノリン−4−イル)オクタン−1,8−ジアミンからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物又は塩。

請求項56

N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−6−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−3−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−8−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン、7−クロロ−N−デシルキノリン−4−アミン、7−クロロ−N−ドデシルキノリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物又は塩。

請求項57

Gがキナゾリルである、請求項2に記載の化合物又は塩。

請求項58

式IB(式中、Aは、存在しない、又は存在し、1〜12個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Aが1個の炭素原子を有する場合、Qは、存在してはならず、Qは、存在しない、又は存在し、O、NHC(O)、又はNHであり、ただし、Aが存在しない場合、Qは、存在してはならず、XもYも存在しない場合、Qは、OでもNHでもあり得ず、Xは、存在しない、又は存在し、1〜5個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Yが存在せず、Zがアルコキシ又はフェノキシである場合、Xは、2個以上の炭素原子を有しなければならず、Yは、存在しない、又は存在し、置換されていない、又はハロによって置換されているフェニルであるか、1又は2個の窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環であり、Zは、存在しない、又は存在し、水素、置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、又は、NHC(O)R6、若しくはC(O)NHR6、若しくはC(O)OR6であり、ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、A、Q、X及びYのすべてが存在しない場合、Zは、6〜12個の炭素原子を有するアルキルでなければならず、R1は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択される)によって表される、請求項57に記載の化合物又は塩。

請求項59

R1が水素である、請求項58に記載の化合物又は塩。

請求項60

A−Q−X−Y−Zが、アルコキシフェニルアルキル、アルコキシフェニル、アルコキシフェノキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、フェノキシフェニル、フェノキシフェニルアルキル、フェニルアルコキシフェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アルキルフェノキシアルキル、アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、ビフェニル、アルキルフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、N−アルキルカルバモイルフェニル、アルコキシ(ハロフェニル)、フェニルアルキル、アルコキシ(ハロフェニル)アルキル、(アルコキシベンズアミド)アルキル、ピコリンアミドアルキル、ニコチンアミドアルキル、イソニコチンアミドアルキル、フェニルアルコキシフェノキシアルキル、アルキルアルコキシフェニル、フェニルアルコキシフェニル、ピリジルアルキル、N−(キナゾリルアミノ)アルキル、及びN−(キノリルアミノ)アルキルからなる群から選択される、請求項58に記載の化合物。

請求項61

式IB1(式中、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり、Qは、存在しない、又は存在し、O又はNHC(O)であり、ただし、Qが存在する場合、nは、0でも1でもあり得ず、R1は、水素又はハロであり、R7は、水素、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、及び置換されていない、又は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、若しくは1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはフェニル、若しくはフェノキシによって置換されている、フェニル、又は1個の窒素原子を有する単環式芳香族環からなる群から選択され、ただし、Qが存在しない場合、(CH2)nR7は6個以上の炭素原子を有しなければならない)によって表される、請求項57に記載の化合物又は塩。

請求項62

Qが存在しない、請求項61に記載の化合物又は塩。

請求項63

N−(デシル)キナゾリン−4−アミン、N−ドデシルキナゾリン−4−アミン、N−デシル−7−フルオロキナゾリン−4−アミン、N−ドデシル−7−フルオロキナゾリン−4−アミン、7−クロロ−N−デシルキナゾリン−4−アミン、7−クロロ−N−ドデシルキナゾリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項62に記載の化合物又は塩。

請求項64

Qが、O又はNHC(O)である、請求項61に記載の化合物又は塩。

請求項65

N−(6−ブトキシヘキシル)キナゾリン−4−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キナゾリン−4−アミン、N−[8−(4−メトキシフェノキシ)オクチル]キナゾリン−4−アミン、N−{2−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]エチル}キナゾリン−4−アミン、N−{3−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}キナゾリン−4−アミン、N−{4−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]ブチル}キナゾリン−4−アミン、N−[8−(キナゾリン−4−イルアミノ)オクチル]ニコチンアミドからなる群から選択される、請求項64に記載の化合物又は塩。

請求項66

nが1であり、Qが存在せず、R7が、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ、又はフェノキシによって置換されている、フェニルである、請求項61に記載の化合物又は塩。

請求項67

N−[3−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キナゾリン−4−アミン、N−[3−(デシルオキシ)ベンジル]キナゾリン−4−アミン、N−(3−フェノキシベンジル)キナゾリン−4−アミン、N−[4−(デシルオキシ)ベンジル]キナゾリン−4−アミン、N−[4−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キナゾリン−4−アミンからなる群から選択される、請求項66に記載の化合物又は塩。

請求項68

Gが、無置換又は置換イミダゾキノリルである、請求項2に記載の化合物又は塩。

請求項69

式IC(式中、R1は、水素、OH、NH2、又はN(CH3)2であり、R2は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択され、R8は、水素、又は、置換されていない、又は1若しくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはアセトキシによって置換されている、1〜15個の炭素原子を有するアルキルであり、R9は、置換されていない、又はヒドロキシ、若しくは1〜12個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、1〜16個の炭素原子を有する分岐状又は非分岐状アルキルであり、ただし、ヒドロキシ又はアルコキシによって置換されている場合、R9は、2個以上の炭素原子を有しなければならない)によって表される、請求項68に記載の化合物又は塩。

請求項70

R2が水素である、請求項69に記載の化合物又は塩。

請求項71

1−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、1−(4−アミノ−1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル)ペンチルアセテート、1−イソブチル−2−ペンタデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−オール、1−オクチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−ヘキサデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−ヘキサデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−ドデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−{5−[3−(ヘキシルオキシ)プロポキシ]ペンチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−{3−[3−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンからなる群から選択される、請求項70に記載の化合物又は塩。

請求項72

R9が、1〜12個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、2〜10個の炭素原子を有する非分岐状アルキルである、請求項70に記載の化合物又は塩。

請求項73

1−[2−(ドデシルオキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−[2−(ドデシルオキシ)エチル]−N,N−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−[6−(オクチルオキシ)ヘキシル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−(8−エトキシオクチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−(8−メトキシオクチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−(8−ブトキシオクチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−[9−(ヘキシルオキシ)ノニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−(10−ブトキシデシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−[3−(デシルオキシ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−[4−(デシルオキシ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンからなる群から選択される、請求項72に記載の化合物又は塩。

請求項74

Gが置換ピリジニウムである、請求項2に記載の化合物又は塩。

請求項75

式ID(式中、R10は、置換されていない、又は1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、1〜8個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、アルコキシによって置換されている場合、R10は、2個以上の炭素原子を有しなければならず、R11は、水素、又は、置換されていないか、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、1〜8個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、アルコキシによって置換されている場合、R11は、2個以上の炭素原子を有しなければならず、X−は、対イオンである)によって表される、請求項74に記載の化合物又は塩。

請求項76

4−アミノ−1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピリジニウム塩、及び4−(8−メトキシオクチルアミノ)−1−メチルピリジニウムヨージドからなる群から選択される、請求項75に記載の化合物又は塩。

請求項77

Gが、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンである、請求項2に記載の化合物又は塩。

請求項78

IE(式中、R12は、置換されていない、又は4〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、2〜16個の炭素原子を有するアルキルである)によって表される、請求項77に記載の化合物又は塩。

請求項79

1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、1−ヘキサデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、1−(10−ブトキシデシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン。からなる群から選択される、請求項78に記載の化合物又は塩。

請求項80

Gがピリジルである、請求項2に記載の化合物又は塩。

請求項81

N−(8−メトキシオクチル)ピリジン−4−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピリジン−3−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピリジン−2−アミンからなる群から選択される、請求項80に記載の化合物又は塩。

請求項82

Gがピリミジルである、請求項2に記載の化合物又は塩。

請求項83

N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピリミジン−4−アミン、N−[8−ヘキシルオキシ)オクチル)ピリミジン−2−アミンからなる群から選択される、請求項80に記載の化合物又は塩。

請求項84

Gが、5−アリール−1H−イミダゾリルである、請求項2に記載の化合物又は塩。

請求項85

1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−4−フェニル−1H−イミダゾールである、請求項84に記載の化合物又は塩。

請求項86

Gがイソキノリルである、請求項2に記載の化合物又は塩。

請求項87

N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]イソキノリン−1−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]イソキノリン−5−アミンからなる群から選択される、請求項86に記載の化合物又は塩。

請求項88

Gがキノキサリルである、請求項2に記載の化合物又は塩。

請求項89

N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノキサリン−2−アミンである、請求項88に記載の化合物又は塩。

請求項90

Gがベンゾイミダゾリルである、請求項2に記載の化合物又は塩。

請求項91

1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−1H−ベンゾイミダゾールである、請求項90に記載の化合物又は塩。

請求項92

Gがピラジニルである、請求項2に記載の化合物又は塩。

請求項93

N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピラジン−2−アミンである、請求項92に記載の化合物又は塩。

請求項94

Gがインドリルである、請求項2に記載の化合物又は塩。

請求項95

1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−1H−インドールである、請求項94に記載の化合物又は塩。

請求項96

Gが、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンである、請求項2に記載の化合物又は塩。

請求項97

3−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンである、請求項96に記載の化合物又は塩。

請求項98

炎症性疾患真菌感染症単細胞寄生生物感染症、及び新生物形成性疾患からなる群から選択される、哺乳動物対象における状態を治療又は予防するための方法であって、請求項1〜97のいずれかに記載の有効量の化合物又は塩を前記対象に投与することを含む方法。

請求項99

炎症性疾患、真菌感染症、単細胞寄生生物感染症、及び新生物形成性疾患からなる群から選択される、哺乳動物対象における状態を治療又は予防する際に使用される、請求項1〜97のいずれかに記載の化合物又は塩。

請求項100

炎症性疾患、真菌感染症、単細胞寄生生物感染症、及び新生物形成性疾患からなる群から選択される、哺乳動物対象における状態を治療又は予防するための、請求項1〜97のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。

請求項101

炎症性疾患、真菌感染症、単細胞寄生生物感染症、及び新生物形成性疾患からなる群から選択される、哺乳動物対象における状態を治療又は予防する医薬の製造における、請求項1〜97のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。

請求項102

炎症性疾患、真菌感染症、単細胞寄生生物感染症、及び新生物形成性疾患からなる群から選択される、哺乳動物対象における状態を治療又は予防する際に使用するための、請求項1〜97のいずれかに記載の化合物又は塩を含む組成物

請求項103

哺乳動物対象が、ヒト対象である、請求項98〜102のいずれかに記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項104

状態が、炎症性疾患である、請求項98〜102のいずれかに記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項105

炎症性疾患が、炎症性皮膚状態である、請求項104に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項106

炎症性皮膚状態が、乾癬乾癬性皮膚炎湿疹アトピー性皮膚炎、及び膿痂疹からなる群から選択される、請求項105に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項107

炎症性疾患が、全身性自己免疫障害である、請求項104に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項108

全身性自己免疫障害が、関節リウマチ、全身性及び円板状エリテマトーデス乾癬性関節炎血管炎シェーグレン症候群強皮症自己免疫肝炎、及び多発性硬化症からなる群から選択される、請求項107に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項109

状態が、真菌感染症である、請求項98〜102のいずれかに記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項110

真菌が、カンジダ属サッカロミセス属トリコフィトン属、クリプトコッカス属アスペルギルス属、及びリゾプス属からなる群から選択される、請求項109に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項111

カンジダ属が、カンジダアルビカンス種、又はカンジダ・グラブラタ種である、請求項110に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項112

サッカロミセス属が、出芽酵母である、請求項110に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項113

トリコフィトン属が、トリコフィトン・ルブルム種である、請求項110に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項114

クリプトコッカス属が、クリプトコッカスネオフォルマンス種である、請求項110に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項115

クリプトコッカス・ネオフォルマンス種が、クリプトコッカス・ネオフォルマンス種の血清型D又はクリプトコッカス・ネオフォルマンス種の血清型Aである、請求項114に記載の方法、使用、又は組成物。

請求項116

アスペルギルス属が、アスペルギルスフミガーツス種である、請求項110に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項117

状態が、単細胞の寄生性微生物による感染症である、請求項98〜102のいずれかに記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項118

寄生生物感染症が、対象の細胞中酸性液胞内に棲む寄生性微生物による感染症である、請求項117に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項119

寄生性微生物が、マイコバクテリアグラム陽性細菌アメーバ、及びグラム陰性細菌からなる群から選択される、請求項117に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項120

寄生性微生物が、結核菌リステリア属リーシュマニア属トリパノソーマ属コクシエラ・バーネッティ種、及びマラリア原虫属からなる群から選択される、請求項117に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項121

状態が、新生物形成性疾患である、請求項98〜102のいずれかに記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項122

新生物形成性疾患が、血液癌である、請求項121に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項123

新生物形成性疾患が、固形腫瘍である、請求項121に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項124

薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項102に記載の組成物。

請求項125

化合物又は組成物が、対象に局所的に投与される、請求項98〜102のいずれかに記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項126

化合物又は組成物が、対象に全身的に投与される、請求項98〜102のいずれかに記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項127

化合物又は組成物が、経口、直腸内、非経口、又は経鼻投与される、請求項126に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項128

表面又は真菌を、請求項1〜97のいずれかに記載の化合物又は塩と接触させることを含む、エクスビボで真菌を阻害する方法。

請求項129

真菌が、カンジダ属、サッカロミセス属、トリコフィトン属、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、及びリゾプス属からなる群から選択される、請求項128に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項130

カンジダ属が、カンジダ・アルビカンス種、又はカンジダ・グラブラタ種である、請求項129に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項131

サッカロミセス属が、出芽酵母である、請求項129に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項132

トリコフィトン属が、トリコフィトン・ルブルム種である、請求項129に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項133

クリプトコッカス属が、クリプトコッカス・ネオフォルマンス種である、請求項129に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

請求項134

クリプトコッカス・ネオフォルマンス種が、クリプトコッカス・ネオフォルマンス種の血清型D又はクリプトコッカス・ネオフォルマンス種の血清型Aである、請求項133に記載の方法、使用、又は組成物。

請求項135

アスペルギルス属が、アスペルギルス・フミガーツス種である、請求項129に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。

背景技術

0001

単細胞生物にせよ、ヒトを含めた多細胞生物の構成要素にせよ、核のある真核細胞のほとんどは、細胞の維持及び機能に重要である酸性液胞を含む。哺乳動物細胞において、これらの液胞は、リソソーム、及び他のエンドソーム小胞オルガネラを含む。リソソーム内部のpHは、通常、約4.5〜5であり、液胞型ATP依存性プロトンポンプによって、及びドナン平衡効果によっても維持される。リソソームは、細胞を酸性環境から保護する、サイトゾルのpHの緩衝に寄与するものであり、また、老化又は損傷したオルガネラ、例えば、ミトコンドリアの構成成分を分解し、リサイクルする、オートファジーとして知られる過程のための主要な場所でもある。リソソームの特徴が変わって病因の一因となる、いくつかの重要な病的状態が存在し、それは、薬物療法の潜在的な標的となる。

0002

浸潤癌細胞の共通の表現型変化は、酵素を含む酸性内容物のエキソサイトーシスによる周囲の細胞の破壊関与させる、リソソームへの再指示であることを示す一連証拠が増えている。リソソームに通常存在するが、癌細胞により分泌されるタンパク質分解酵素、例えば、カテプシンは、細胞外マトリックスタンパク質を分解することができ、腫瘍浸潤及び転移を容易にする。さらに、リソソーム及び他の酸性液胞オルガネラは、癌細胞において大きくなることが多く、そのことは、pHの緩衝を助け、多くの固形腫瘍は、癌細胞が低い細胞外pHをもたらすよう、且つそれに耐えるよう適応することを必要とする、浸潤に有利な酸性細胞外環境を生じさせる。浸潤能インビトロで選択された癌細胞は、あまり攻撃的でない細胞より大きい、より酸性のリソソームを有する。電離放射線に曝された癌細胞は、リソソームの拡大及び酸性化を含む防御応答を起こす。生存優位性を獲得する癌細胞による、関連の防御応答は、損傷オルガネラ又は他の細胞残屑を含有するオートファゴソームとリソソームとの融合を含むオートファジーの活性化であり、オートファジーの崩壊は、癌細胞の生存能力を弱め得る。癌細胞の中には、薬物耐性メカニズムとして、リソソームにおいて化学療法剤を隔離するものもある。哺乳動物のリソソームに蓄積する抗マラリア薬であるクロロキンは、いくつかのクラスの化学療法剤、並びに標的小分子及び抗体癌治療抗癌活性を高めたり、それに対する感受性回復させたりする。アクリジンオレンジなどのリソソーム染色蛍光色素を使用して、インサイテュでの腫瘍を周囲の組織視覚的に区別することができ、それは、特異的リソソーム標的細胞毒性剤が選択的に癌細胞を死滅させるための、可能な明確な区別を示す。

0003

リソソームの変化は、一般的な炎症性疾患、特に、活性化マクロファージが関与する炎症性疾患の重要な特色でもあり、そこで、リソソームにより処理及び放出されるリソソーム酵素サイトカイン、及びいくつかの炎症性メディエーター、例えば、HMBG1のエキソサイトーシスは、組織損傷、並びに局所及び全身炎症の両方に関与し得る。グルココルチコイドシグナル伝達もリソソームとつながっており、したがって、リソソームの機能を低下させることは、グルココルチコイド効果を媒介する抗炎症経路を増強し得る。

0004

ほとんどの真菌は、リソソームに似た酸性液胞を有する。これらの酸性液胞は、イオン及びpHホメオスタシスアミノ酸貯蔵、オートファジーに、並びに、いくつかのタンパク質を処理するのに重要である。液胞は、プロトンポンプ、すなわち、液胞型H+-ATPase、又は「V-ATPase」によって酸性化され、液胞の酸性化が損なわれる、V-ATPaseのサブユニット不活性化変異を有する真菌はまた、毒性を失い、あまり成長しないことが知られている。主要な膜成分としての、哺乳動物細胞におけるコレステロールに類似した、真菌に特有ステロイドであるエルゴステロールは、V-ATPaseの構造及び活性に重要であり、V-ATPaseの機能障害は、いくつかのクラスの既存の抗真菌剤を含めたエルゴステロール合成阻害剤抗真菌活性の主要なメカニズムであると思われる。特定のタンパク質に結合することにより作用する抗真菌剤、例えば、酵素阻害剤は、標的タンパク質をコードする遺伝子における、単一変異による薬物耐性の発達に対して本質的に弱い。カチオン捕捉による真菌の酸性液胞の十分に特異的な標的化及び破壊によって真菌を標的にする薬剤は、特定のタンパク質標的に結合することにより作用する薬物ほど、点変異による耐性の発達に影響を受けないことがある。なぜなら、液胞の酸性化が損なわれたときに、生存能力及び毒性が低下するからである。

0005

臨床的に重要な抗マラリア薬は、酸性液胞及びリソソームに蓄積することが知られ、抗マラリア薬の生物学的活性は、マラリアにおいてだけでなく、炎症性疾患、いくつかの癌、並びに、真菌及び単細胞寄生生物及び寄生原虫による、マラリア以外の感染症においても、酸性液胞における抗マラリア薬の濃度によって大きく影響される。キノリンアナログ抗マラリア薬は、酸性消化胞におけるカチオン捕捉により、マラリア原虫を標的にし、そこで、細胞外空間においてよりも桁違いに高い濃度に蓄積することができる。クロロキン、メフロキンキナクリン、及びいくつかのそれらの同類のもののモル分率の大部分は、約7.4という通常の細胞外pH及び7.1という細胞質pHで無電荷であり、それにより、細胞膜及びオルガネラ膜を通過することができる。リソソーム又は真菌の酸性液胞の内部のような酸性環境において、これらの抗マラリア薬は、主にカチオンであり、それにより、液胞膜を自由に通過することができない。クロロキンなどの抗マラリア薬は、食胞での蓄積後、マラリア原虫に摂取されたヘモグロビンからのヘムの処理を妨げ、原虫に対するそれらの特異的毒性の大半を占める。しかし、クロロキン及び同様のキノリンアナログ抗マラリア薬は、哺乳動物のリソソーム及び真菌の酸性液胞において蓄積することができ、単に液胞を部分的に非酸性化する(deacidify)ことによってであっても、いくらか臨床的利益をもたらすのに十分な程度まで、液胞の機能を弱めることができる。クロロキンは、慢性自己免疫疾患及び炎症性疾患、例えば、全身性エリテマトーデス又は関節リウマチ治療に使用され、中程度の有効性を有する。特に、全身性クリプトコックス症動物モデルにおける、単剤としての、又は他のクラスの抗真菌剤、例えば、フルコナゾールと組み合わせた、クロロキン又はキナクリンなどの抗マラリア薬について、ある程度の抗真菌活性が報告されている。しかし、それらの活性は、準最適であり、真菌成長阻害不完全となる。最近の研究も、癌の動物モデルにおける、クロロキン、メフロキン、及び他の弱カチオン性薬物、例えば、シラメシンの中程度の成長阻害活性を実証している。したがって、抗マラリアキノロン化合物などの既存のリソソーム向性(lysosomotropic)薬剤は、酸性液胞が発症の一因となる疾患の、いくらかの治療上関連する活性を示すことができる。しかし、そのような疾患における抗マラリア薬の活性及び効力は、限定される。なぜなら、標的細胞が、抗マラリア薬の比較的高い濃度の蓄積に耐える可能性があるからであり、マラリアにおけるキノリン化合物の特異的致死効果が、炎症性疾患、癌、又は真菌感染症の領域では適用できない細胞毒性メカニズムである、原虫の食胞内でのヘム処理の崩壊によるところが大きいからである。癌を治療するためにリソソームを標的にする強い可能性を示す一連の証拠にもかかわらず、既存薬剤は、ヒトにおいて癌を効果的に治療するのに十分な活性又は治療指数を示していない。

0006

約10〜14個の炭素原子を有する単一のアルキル鎖をもつ弱カチオン性複素環部分を含む「リソソーム向性界面活性剤」は、哺乳動物細胞に強い細胞毒性があること、及び、インビトロで広域の抗真菌活性を示すことが報告された。このクラスの薬剤は、抗マラリア薬を濃縮させる同じタイプのカチオン捕捉過程により、リソソーム及び酸性液胞に蓄積し、それらは、液胞において臨界ミセル濃度に達したとき、界面活性剤として振る舞い、液胞膜を損傷する。それらは、ミセル微細構造の形成の結果として、特徴的なシグモイド用量反応曲線を示す。しかし、関連疾患の動物モデルにおける、インビボでのこのクラスの薬剤の活性又は安全性についての情報が存在しない。

0007

本発明は、式I
G−NH−A−Q−X−Y−Z I
(式中、
Gは、1個、2個又は3個の環窒素原子を有する、単環式二環式又は三環芳香族環である。Gは、置換されていない可能性もあるし、環炭素で、アミノジメチルアミノヒドロキシハロメチルペルフルオロメチル、又は1〜16個の炭素原子を有するアルキルによって置換されている可能性もあり、アルキルは、置換されていないか、ヒドロキシ、若しくは1〜12個の炭素原子を有するアルコキシ、又はアセトキシによって置換されている。或いは、Gは、環窒素で、1〜16個の炭素原子を有するアルキルによって置換されている可能性があり、アルキルは、置換されていないか、ヒロドキシ、又は1〜8個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている。Nは窒素であり、Hは水素であり、NHは、存在しない、又は存在する。Aは、存在しない、又は存在し、1〜12個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Aが1個の炭素原子を有する場合、Qは、存在してはならず;Qは、存在しない、又は存在し、O、NHC(O)、又はNHであり、ただし、Aが存在しない場合、Qは存在してはならず、XもYも存在しない場合、Qは、OでもNHでもあり得ない。Xは、存在しない、又は存在し、1〜5個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Yが存在せず、Zがアルコキシ又はフェノキシである場合、Xは、2個以上の炭素原子を有しなければならない。Yは、存在しない、又は存在し、置換されていない、又はハロによって置換されているフェニルであるか、1又は2個の窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環である。Zは、存在しない、又は存在し、水素、置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、又はNHC(O)R6、若しくはC(O)NHR6、若しくはC(O)OR6であり、ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、A、Q、X及びYのすべてが存在しない場合、Zは、6〜12個の炭素原子を有するアルキルでなければならない)
により表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。

0008

本発明はまた、炎症性疾患、真菌感染症、単細胞寄生生物感染症、及び新生物形成性疾患からなる群から選択される、哺乳動物対象における状態を治療又は予防するための使用又は方法であって、有効量の本発明の化合物又は塩を該対象に投与することを含む使用又は方法も提供する。本発明は、これらの化合物又は塩を含む組成物も提供する。また、本発明は、表面又は真菌を該化合物又は塩と接触させることを含む、エクスビボで真菌を阻害する方法を提供する。

0009

理論に拘束されることを望むものではないが、本発明は、疾患に関係する変化を有するリソソーム又は他の酸性液胞を特色とする病原細胞が特徴である疾患を治療するための、化合物及びこれらの使用を提供し、そこでは、該リソソーム又は他の酸性液胞に本発明の化合物を蓄積しやすくさせ、次いで、該化合物が、そのような病原細胞を選択的に不活性化又は排除する。本発明の化合物は、その多くが、アミノキノリン誘導体及びアミノキナゾリン誘導体であり、該化合物が細胞における酸性液胞に蓄積したときに、リソソーム膜又は液胞膜の完全性を強力に破壊する構造的部分の結果としての、クロロキンなどの公知のアミノキノリン系薬を超える効力及び活性の大幅な改善を特色とする。抗マラリア性キノリン誘導体及びアナログに少なくとも中程度に応答する疾患は、概して、本発明の化合物でより効果的に治療される。そのような疾患は、炎症性疾患、血液癌と固形腫瘍の両方を含めた新生物形成性疾患、並びに、真菌及びいくつかのクラスの寄生原虫又は他の単細胞寄生生物を含めた真核病原体による感染症を広く含む。

0010

定義
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖若しくは分岐鎖又は環状のアルキル基を意味する。ある数の炭素原子を有するものとして特定されるアルキル基は、特定数の炭素を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、3個の炭素原子を有するアルキルは、プロピル又はイソプロピルである可能性があり、4個の炭素原子を有するアルキルは、n−ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、又はt−ブチルである可能性がある。

0011

本明細書で使用する場合、用語「ハロ」は、フルオロクロロ、ブロモ、及びヨードのうちの1又は2以上を指す。

0012

本明細書で使用する場合、ペルフルオロメチルにおけるような用語「ペルフルオロ」は、当該の基が、すべての水素原子の代わりにフッ素原子を有することを意味する。

0013

本明細書において、ある種の化学化合物を、それらの化学名、又は以下に示す2文字コードで呼ぶ。以下のものは、本発明の化合物である。

0014

CH N−[8−(ヘキシルオキシオクチル]キノリン−4−アミン
CIN−(8−ブトキシオクチル)キノリン−4−アミン
CJ N−(8−メトキシオクチル)キノリン−4−アミン
CKN−[6−(ヘキシルオキシ)ヘキシル]キノリン−4−アミン
CL N−(6−ブトキシヘキシル)キノリン−4−アミン
AL N−[10−(ヘキシルオキシ)デシル]キノリン−4−アミン
AM N−(10−ブトキシデシル)キノリン−4−アミン
CM N−(5−メトキシペンチル)キノリン−4−アミン
AV N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−2−メチルキノリン−4−アミン
AW 7−クロロ−N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン
AX 8−クロロ−N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン
AY N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン
CN N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−8−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン
BB N−{5−[3−(ヘキシルオキシ)プロポキシ]ペンチル}キノリン−4−アミン
BC N−{3−[5−(ヘキシルオキシ)ペンチルオキシ]プロピル}キノリン−4−アミン
AJ N−[8−(3−エトキシプロポキシ)オクチル]キノリン−4−アミン
BD N−[8−(2−プロポキシエトキシ)オクチル]キノリン−4−アミン
CO N−[8−(ベンジルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン
AR N−(6−フェノキシヘキシル)キノリン−4−アミン
AN N−(8−フェノキシオクチル)キノリン−4−アミン
CP N−{2−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]エチル}キノリン−4−アミン
CQ N−{3−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}キノリン−4−アミン
CR N−{4−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]ブチル}キノリン−4−アミン
CS N−[3−(2−エトキシフェノキシ)プロピル]キノリン−4−アミン
CT N−[3−(2−メトキシフェノキシ)プロピル]キノリン−4−アミン
CU N−{3−[2−(ベニルオキシ)フェノキシ]プロピル}キノリン−4−アミン
BH N−[8−(3−メトキシフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミン
CVN−{4−[3−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]ブチル}キノリン−4−アミン
AZ N−{3−[3−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}キノリン−4−アミン
CW N−{2−[3−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]エチル}キノリン−4−アミン
AD N−[8−(4−メトキシフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミン
CX N−[6−(4−メトキシフェノキシ)ヘキシル]キノリン−4−アミン
BA N−{2−[4−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]エチル}キノリン−4−アミン
CY N−{3−[4−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}キノリン−4−アミン
CZ N−{4−[4−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]ブチル}キノリン−4−アミン
BE N−[8−(m−トリルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン
BF N−[8−(p−トリルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン
BG N−[8−(o−トリルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン
DA N−[8−(4−tert−ブチルフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミン
BJ N−[8−(4−フルオロフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミン
BI N−[8−(3−フルオロフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミン
DB N−[8−(2−フルオロフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミン
DC N−(ビフェニル−4−イル)キノリン−4−アミン
AO N−(4−ヘキシルフェニル)キノリン−4−アミン
APヘキシル4−(キノリン−4−イルアミノベンゾエート
DDN−(4−フェノキシフェニル)キノリン−4−アミン
DE N−(3−フェノキシフェニル)キノリン−4−アミン
DFN−(2−フェノキシフェニル)キノリン−4−アミン
DG N−[4−(キノリン−4−イルアミノ)フェニル]ヘキサンアミド
DH N−[3−(キノリン−4−イルアミノ)フェニル]ヘキサンアミド
AQ N−ヘキシル−4−(キノリン−4−イルアミノ)ベンズアミド
BV N−ヘキシル−3−(キノリン−4−イルアミノ)ベンズアミド
DI N−(4−メトキシフェニル)キノリン−4−アミン
DJ N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン
DK N−(4−ブトキシフェニル)キノリン−4−アミン
DL N−[4−(ヘキシルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン
DMN−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン
DN N−[3−(ヘキシルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン
DON−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン
DPN−[2−(ヘキシルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン
BLN−[2−フルオロ−4−(ヘキシルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン
DQN−ベンジルキノリン−4−アミン
DR N−フェネチルキノリン−4−アミン
AA N−[4−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン
AC N−[3−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン
DS N−[2−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン
BK N−[3−フルオロ−4−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン
DT N−[4−(デシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン
DU N−[3−(デシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン
AFN−(3−フェノキシベンジル)キノリン−4−アミン
BU N−[3−(ベンジルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン
DV N−(3−フェネトキシベンジル)キノリン−4−アミン
DWN−[4−(キノリン−4−イルアミノ)ブチル]ベンズアミド
DX N−[6−(キノリン−4−イルアミノ)ヘキシル]ベンズアミド
DY N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ベンズアミド
DZ 3−メトキシ−N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ベンズアミド
EA 4−メトキシ−N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ベンズアミド
EB 2−(ヘキシルオキシ)−N−[2−(キノリン−4−イルアミノ)エチル]ベンズアミド
EC 2−(ヘキシルオキシ)−N−[3−(キノリン−4−イルアミノ)プロピル]ベンズアミド
ED 2−(ヘキシルオキシ)−N−[4−(キノリン−4−イルアミノ)ブチル]ベンズアミド
EE N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ピコリンアミド
EF N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ニコチンアミド
EG N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]イソニコチンアミド
BZ N−(ピリジン−4−イルメチル)キノリン−4−アミン
BY N−(ピリジン−3−イルメチル)キノリン−4−アミン
EH N−(ピリジン−2−イルメチル)キノリン−4−アミン
EIN−ヘキシルキノリン−4−アミン
AG N−(デシル)キノリン−4−アミン
EJ N−(ドデシル)キノリン−4−アミン
AIN1,N8−ジ(キノリン−4−イル)オクタン−1,8−ジアミン
EK N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−6−アミン
EL N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−3−アミン
EMN−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−8−アミン
EN N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン
EO 7−クロロ−N−デシルキノリン−4−アミン
EP 7−クロロ−N−ドデシルキノリン−4−アミン
AHN−(デシル)キナゾリン−4−アミン
EQN−ドデシルキナゾリン−4−アミン
ERN−デシル−7−フルオロキナゾリン−4−アミン
ESN−ドデシル−7−フルオロキナゾリン−4−アミン
ET 7−クロロ−N−デシルキナゾリン−4−アミン
EU 7−クロロ−N−ドデシルキナゾリン−4−アミン
EVN−(6−ブトキシヘキシル)キナゾリン−4−アミン
EW N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キナゾリン−4−アミン
AEN−[8−(4−メトキシフェノキシ)オクチル]キナゾリン−4−アミン
EX N−{2−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]エチル}キナゾリン−4−アミン
EY N−{3−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}キナゾリン−4−アミン
EZ N−{4−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]ブチル}キナゾリン−4−アミン
FAN−[8−(キナゾリン−4−イルアミノ)オクチル]ニコチンアミド
AK N−[3−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キナゾリン−4−アミン
CGN−[3−(デシルオキシ)ベンジル]キナゾリン−4−アミン
BM N−(3−フェノキシベンジル)キナゾリン−4−アミン
BN N−[4−(デシルオキシ)ベンジル]キナゾリン−4−アミン
AB N−[4−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キナゾリン−4−アミン
FB 1−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
FC 1−(4−アミノ−1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル)ペンチルアセテート
FD1−イソブチル−2−ペンタデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−オール
BP 1−オクチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
FE 1−ヘキサデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
FF1−ヘキサデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
FG 1−[2−(ドデシルオキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
FH 1−[2−(ドデシルオキシ)エチル]−N,N−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
FI 1−[6−(オクチルオキシ)ヘキシル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
CD 1−(8−エトキシオクチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
CE 1−(8−メトキシオクチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
BQ 1−(8−ブトキシオクチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
FJ 1−[9−(ヘキシルオキシ)ノニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
FK 1−(10−ブトキシデシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
BO 4−アミノ−1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピリジニウム塩
FL4−(8−メトキシオクチルアミノ)−1−メチルピリジニウムヨージド
AS 1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
FM1−ヘキサデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
AT 1−(10−ブトキシデシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
FNN−(8−メトキシオクチル)ピリジン−4−アミン
FO N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピリジン−3−アミン
FPN−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピリジン−2−アミン
AU N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピリミジン−4−アミン
FQ N−[8−ヘキシルオキシ)オクチル)ピリミジン−2−アミン
FR 1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−4−フェニル−1H−イミダゾール
FSN−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]イソキノリン−1−アミン
FT N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]イソキノリン−5−アミン
FU N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノキサリン−2−アミン
CC 1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−1H−ベンゾイミダゾール
FV N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピラジン−2−アミン
FW 1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−1H−インドール
FX 3−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
FY 1−ドデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
FZ 1−[3−(デシルオキシ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
GA 1−[4−(デシルオキシ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
GB 1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
GC1−{5−[3−(ヘキシルオキシ)プロポキシ]ペンチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
GD1−{3−[3−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン

0015

以下の化合物は、それらが試験された生物学的活性例において、活性が低かった。
BR N−(2−メトキシエチル)キノリン−4−アミン
BSN−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]キノリン−4−アミン
BTN−[3−(キノリン−4−イルアミノ)プロピル]ベンズアミド
BW N−(2−ジエチルアミノエチル)−4−(キノリン−4−イルアミノ)ベンズアミド
BX N−(4−ジメチルアミノベンジル)キノリン−4−アミン
CA N−(ピリジン−4−イルメチル)−8−(ヘキシルオキシ)オクタンアミド
CB N−(キノリン−6−イル)−8−(ヘキシルオキシ)オクタンアミド
CF 1−{3−[(5−(ヘキシルオキシ)ペントキシ]プロピル}1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン

0016

本明細書で使用する場合、移行語「含む」は、オープンエンドである。この用語を利用する請求項は、そのような請求項において列挙された要素に加えて、要素を含み得る。

0017

特許請求の範囲で使用する場合、単語「又は」は、そのように読む文脈において意味をなさないということがなければ、「及び/又は」を意味する。したがって、例えば、式Iとの関連で、変更可能なGは、環炭素において「又は」環窒素において置換できると述べる場合、Gは、環炭素において、環窒素において、又は環炭素と環窒素の両方において置換されていてもよい。

0018

化学合成例及び本説明の他の部分で、以下の略語を使用する:
DCMジクロロメタン
IEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAN,N−ジメチルアセトアミド
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMFN,N−ジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
EA酢酸エチル
Et2Oジエチルエーテル
EtOHエタノール
FCフラッシュクロマトグラフィ
Hexヘキサン
IPA2−プロパノール
LAHテトラヒドリドアルミン酸リチウム
MeOHメタノール
mp融点
NMP N−メチルピロリジノン
MR核磁気共鳴分光法
SPE固相抽出
TEAトリエチルアミン
THFテトラヒドロフラン
TLC薄膜クロマトグラフィ

0019

化合物
式Iの化合物又は塩の一実施形態において、Gは、置換又は無置換キノリル、置換又は無置換キナリル、無置換イソキノリル、無置換キノキサリル、無置換ベンゾイミダゾリル、無置換ピリジル、無置換ピラジニル、無置換インドリル、置換又は無置換イミダゾキノリル、置換ピリジニウム、無置換イミダゾピリジン、無置換ピリミジル、及び置換イミダゾリルからなる群から選択される。式Iの化合物又は塩の別の実施形態において、A−Q−X−Y−Zは、アルコキシフェニルアルキル、アルコキシフェニル、アルコキシフェノキシアルキル、アルコキシアルキルアルコキシアルコキシアルキル、フェノキシフェニル、フェノキシフェニルアルキル、フェニルアルコキシフェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アルキルフェノキシアルキル、アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、ビフェニル、アルキルフェニルアルコキシカルボニルフェニル、N−アルキルカルバモイルフェニル、アルコキシ(ハロフェニル)、フェニルアルキル、アルコキシ(ハロフェニル)アルキル、(アルコキシベンズアミド)アルキル、ピコリンアミドアルキル、ニコチンアミドアルキル、イソニコチンアミドアルキル、N−(キノリルアミノ)アルキル、N−(キナゾリルアミノ)アルキル、フェニルアルコキシフェノキシアルキル、アルキルアルコキシフェニル、フェニルアルコキシフェニル、ピリジルアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。

0020

Gが無置換又は置換キノリルである本発明の化合物のいくつかは、式IAによって表すことができる。

0021

0022

式中、Aは、存在しない、又は存在し、1〜12個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Aが1個の炭素原子を有する場合、Qは、存在してはならない。Qは、存在しない、又は存在し、O、NHC(O)、又はNHであり、ただし、Aが存在しない場合、Qは存在してはならず、XもYも存在しない場合、Qは、OでもNHでもあり得ない。Xは、存在しない、又は存在し、1〜5個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Yが存在せず、Zがアルコキシ又はフェノキシである場合、Xは、2個以上の炭素原子を有しなければならない。Yは、存在しない、又は存在し、置換されていない、又はハロによって置換されているフェニルであるか、1又は2個の窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環である。Zは、存在しない、又は存在し、水素、置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、又はNHC(O)R6、若しくはC(O)NHR6、若しくはC(O)OR6であり、ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、A、Q、X及びYのすべてが存在しない場合、Zは、6〜12個の炭素原子を有するアルキルでなければならない。R1及びR2のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択される。本発明の一実施形態において、R1とR2の両方は水素である。式IAの一実施形態において、A−Q−X−Y−Zは、アルコキシフェニルアルキル、アルコキシフェニル、アルコキシフェノキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、フェノキシフェニル、フェノキシフェニルアルキル、フェニルアルコキシフェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アルキルフェノキシアルキル、アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、ビフェニル、アルキルフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、N−アルキルカルバモイルフェニル、アルコキシ(ハロフェニル)、フェニルアルキル、アルコキシ(ハロフェニル)アルキル、(アルコキシベンズアミド)アルキル、ピコリンアミドアルキル、ニコチンアミドアルキル、イソニコチンアミドアルキル、フェニルアルコキシフェノキシアルキル、アルキルアルコキシフェニル、フェニルアルコキシフェニル、ピリジルアルキル及びN−(キノリルアミノ)アルキルからなる群から選択される。

0023

Gがキノリルである化合物のより特定的な実施形態は、式IA1によって表すことができる。

0024

0025

式中、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり、ただし、pが1である場合、nは、0であっても1であってもならない。pは、0又は1であり、qは、0又は1である。R1及びR2のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択される。R3は、置換されていない、又はa)置換されていないか、フェノキシ、若しくは1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、フェニル、又は1若しくは2個の窒素原子を有する単環式若しくは二環式芳香族環、若しくはフェノキシ、若しくはb)1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルキルである可能性があり、ただし、R3が、アルコキシによって置換されているアルキルである場合、アルキルは、2個以上の炭素原子を有しなければならない。或いは、R3は、置換されていない、又はハロによって置換されている、及び、置換されていない、又はa)置換されていないか、フェニル若しくはフェノキシによって置換されている、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、b)置換されていないか、フェニル若しくはフェノキシによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ(ただし、フェノキシによって置換されている場合、アルコキシは、2個以上の炭素原子を有しなければならない)、c)フェニル、d)フェノキシ、若しくはe)C(O)OR6、C(O)NHR6、若しくはNHC(O)R6(ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)によって置換されている、フェニルである可能性がある。

0026

式IA1の化合物の一実施形態において、R1は、水素であり、R2は、水素である。より特定的な実施形態において、nは、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、pは、1であり、R3は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである。そのような化合物の例としては、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−(8−ブトキシオクチル)キノリン−4−アミン、N−(8−メトキシオクチル)キノリン−4−アミン、N−[6−(ヘキシルオキシ)ヘキシル]キノリン−4−アミン、N−(6−ブトキシヘキシル)キノリン−4−アミン、N−[10−(ヘキシルオキシ)デシル]キノリン−4−アミン、N−(10−ブトキシデシル)キノリン−4−アミン、N−(5−メトキシペンチル)キノリン−4−アミンが挙げられる。

0027

式IA1の化合物の別の実施形態において、nは、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、pは、1であり、R1及びR2のうちの一方は、水素であり、もう一方は、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択され、R3は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである。そのような化合物の例としては、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−2−メチルキノリン−4−アミン、7−クロロ−N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、8−クロロ−N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−8−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミンが挙げられる。

0028

R1が水素であり、R2が水素である、式IA1の化合物の別の実施形態において、nは、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、pは、1であり、R3は、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、2〜5個の炭素原子を有するアルキルである。そのような化合物の例としては、N−{5−[3−(ヘキシルオキシ)プロポキシ]ペンチル}キノリン−4−アミン、N−{3−[5−(ヘキシルオキシ)ペンチルオキシ]プロピル}キノリン−4−アミン、N−[8−(3−エトキシプロポキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[8−(2−プロポキシエトキシ)オクチル]キノリン−4−アミンが挙げられる。

0029

式IA1の化合物のサブセットは、式IA1aによって表すことができる。

0030

0031

式中、nは、0、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、pは、0又は1であり、qは、0又は1であり、ただし、pが1である場合、nは、0であっても1であってもならない。R1及びR2のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択される。R4は、水素又はハロである。R5は、水素;ハロ;置換されていない、又はフェニル若しくはフェノキシによって置換されている、1〜6個の炭素原子を有する非分岐状若しくは分岐状アルキル;置換されていない、又はフェニル若しくはフェノキシによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ(ただし、フェノキシによって置換されている場合、アルコキシは、2個以上の炭素原子を有しなければならない);フェニル;フェノキシ;C(O)OR6、C(O)NHR6、又はNHC(O)R6(ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)からなる群から選択される。式IA1aの実施形態において、R1は、水素であり、R2は、水素である。より特定的な実施形態において、pは、1であり、R4は、水素である。さらにより特定的な実施形態において、R5は、水素である。そのような化合物の例としては、N−[8−(ベンジルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−(6−フェノキシヘキシル)キノリン−4−アミン、N−(8−フェノキシオクチル)キノリン−4−アミンが挙げられる。

0032

式IA1aの別の実施形態において、R1及びR2は共に、水素であり、qは、0であり、R5は、置換されていない、又はフェニルによって置換されている、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシである。より特定的な実施形態において、R5は、オルト位にある。そのような化合物の例としては、N−{2−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]エチル}キノリン−4−アミン、N−{3−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}キノリン−4−アミン、N−{4−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]ブチル}キノリン−4−アミン、N−[3−(2−エトキシフェノキシ)プロピル]キノリン−4−アミン、N−[3−(2−メトキシフェノキシ)プロピル]キノリン−4−アミン、N−{3−[2−(ベンジルオキシ(Benyloxy))フェノキシ]プロピル}キノリン−4−アミンが挙げられる。或いは、R5は、メタ位にある。そのような化合物の例としては、N−[8−(3−メトキシフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−{4−[3−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]ブチル}キノリン−4−アミン、N−{3−[3−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}キノリン−4−アミン、N−{2−[3−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]エチル}キノリン−4−アミンが挙げられる。或いは、R5は、パラ位にある。そのような化合物の例としては、N−[8−(4−メトキシフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[6−(4−メトキシフェノキシ)ヘキシル]キノリン−4−アミン、N−{2−[4−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]エチル}キノリン−4−アミン、N−{3−[4−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}キノリン−4−アミン、N−{4−[4−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]ブチル}キノリン−4−アミンが挙げられる。

0033

式IA1aの別の実施形態において、R1は、水素であり、R2は、水素であり、pは、1であり、R4は、水素であり、R5は、1〜6個の炭素原子を有する非分岐状又は分岐状アルキルである。そのような化合物の例としては、N−[8−(m−トリルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[8−(p−トリルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[8−(o−トリルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[8−(4−tert−ブチルフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミンが挙げられる。或いは、R5は、フルオロである。そのような化合物の例としては、N−[8−(4−フルオロフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[8−(3−フルオロフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミン、N−[8−(2−フルオロフェノキシ)オクチル]キノリン−4−アミンが挙げられる。

0034

式IA1aの別の実施形態において、R1は、水素であり、R2は、水素であり、pは、0である。より特定的な実施形態において、qは、0である。さらにより特定的な実施形態において、nは、0である。そのような化合物の例としては、N−(ビフェニル−4−イル)キノリン−4−アミン、N−(4−ヘキシルフェニル)キノリン−4−アミン、ヘキシル4−(キノリン−4−イルアミノ)ベンゾエート、N−(4−フェノキシフェニル)キノリン−4−アミン、N−(3−フェノキシフェニル)キノリン−4−アミン、N−(2−フェノキシフェニル)キノリン−4−アミン、N−[4−(キノリン−4−イルアミノ)フェニル]ヘキサンアミド、N−[3−(キノリン−4−イルアミノ)フェニル]ヘキサンアミド、N−ヘキシル−4−(キノリン−4−イルアミノ)ベンズアミド、N−ヘキシル−3−(キノリン−4−イルアミノ)ベンズアミドが挙げられる。或いは、R5は、置換されていない、又はフェニルによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシである。そのような化合物の例としては、N−(4−メトキシフェニル)キノリン−4−アミン、N−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン、N−(4−ブトキシフェニル)キノリン−4−アミン、N−[4−(ヘキシルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン、N−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン、N−[3−(ヘキシルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン、N−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン、N−[2−(ヘキシルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミン、N−[2−フルオロ−4−(ヘキシルオキシ)フェニル]キノリン−4−アミンが挙げられる。式IA1aの別の実施形態において、R1は、水素であり、R2は、水素であり、pは、0であり、qは、0であり、nは、1又は2である。そのような化合物の例としては、N−ベンジルキノリン−4−アミン、及びN−フェネチルキノリン−4−アミンが挙げられる。

0035

式IA1aの別の実施形態において、R1は、水素であり、R2は、水素であり、pは、0であり、qは、1である。より特定的な実施形態において、R5は、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシである。そのような化合物の例としては、N−[4−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン、N−[3−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン、N−[2−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン、N−[3−フルオロ−4−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン、N−[4−(デシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン、N−[3−(デシルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミンが挙げられる。或いは、R5は、フェノキシ、又は、フェニルによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシである。そのような化合物の例としては、N−(3−フェノキシベンジル)キノリン−4−アミン、N−[3−(ベンジルオキシ)ベンジル]キノリン−4−アミン、N−(3−フェネトキシベンジル)キノリン−4−アミンが挙げられる。

0036

Gがキノリルである化合物の別のより特定的な実施形態は、式IA2によって表すことができる。

0037

0038

式中、nは、2、3、4、5、6、7又は8であり、R13は、置換されていない、又は1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、フェニル;又は2−ピリジル、3−ピリジル、若しくは4−ピリジルである。一実施形態において、R13は、無置換フェニルである。そのような化合物の例としては、N−[4−(キノリン−4−イルアミノ)ブチル]ベンズアミド、N−[6−(キノリン−4−イルアミノ)ヘキシル]ベンズアミド、N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ベンズアミドが挙げられる。別の実施形態において、R13は、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されているフェニルである。そのような化合物の例としては、3−メトキシ−N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ベンズアミド、4−メトキシ−N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ベンズアミド、2−(ヘキシルオキシ)−N−[2−(キノリン−4−イルアミノ)エチル]ベンズアミド、2−(ヘキシルオキシ)−N−[3−(キノリン−4−イルアミノ)プロピル]ベンズアミド、2−(ヘキシルオキシ)−N−[4−(キノリン−4−イルアミノ)ブチル]ベンズアミドが挙げられる。或いは、R13は、2−ピリジル、3−ピリジル、又は4−ピリジルである。そのような化合物の例としては、N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ピコリンアミド、N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]ニコチンアミド、N−[8−(キノリン−4−イルアミノ)オクチル]イソニコチンアミドが挙げられる。

0039

式IAの化合物の他の例としては、N−(ピリジン−4−イルメチル)キノリン−4−アミン、N−(ピリジン−3−イルメチル)キノリン−4−アミン、N−(ピリジン−2−イルメチル)キノリン−4−アミン、N−ヘキシルキノリン−4−アミン、N−(デシル)キノリン−4−アミン、N−(ドデシル)キノリン−4−アミン、N1,N8−ジ(キノリン−4−イル)オクタン−1,8−ジアミンが挙げられる。Gがキノリルである式Iの化合物の他の例としては、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−6−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−3−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−8−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン、7−クロロ−N−デシルキノリン−4−アミン、7−クロロ−N−ドデシルキノリン−4−アミンが挙げられる。

0040

Gが無置換又は置換キナゾリルである本発明の化合物のいくつかは、式IBによって表すことができる。

0041

0042

式中、Aは存在しない、又は存在し、1〜12個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Aが1個の炭素原子を有する場合、Qは、存在してはならない。Qは、存在しない、又は存在し、O、NHC(O)、又はNHであり、ただし、Aが存在しない場合、Qは、存在してはならず、XもYも存在しない場合、Qは、OでもNHでもあり得ない。Xは、存在しない、又は存在し、1〜5個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Yが存在せず、Zがアルコキシ又はフェノキシである場合、Xは、2個以上の炭素原子を有しなければならない。Yは、存在しない、又は存在し、置換されていない、又はハロによって置換されているフェニルであるか、1又は2個の窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環である。Zは、存在しない、又は存在し、水素、置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、又は、NHC(O)R6、若しくはC(O)NHR6、若しくはC(O)OR6であり、ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、A、Q、X及びYのすべてが存在しない場合、Zは、6〜12個の炭素原子を有するアルキルでなければならない。R1は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択される。

0043

式IBの一実施形態において、R1は、水素である。別の実施形態において、A−Q−X−Y−Zは、アルコキシフェニルアルキル、アルコキシフェニル、アルコキシフェノキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、フェノキシフェニル、フェノキシフェニルアルキル、フェニルアルコキシフェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アルキルフェノキシアルキル、アルキル、(ハロフェノキシ)アルキル、ビフェニル、アルキルフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、N−アルキルカルバモイルフェニル、アルコキシ(ハロフェニル)、フェニルアルキル、アルコキシ(ハロフェニル)アルキル、(アルコキシベンズアミド)アルキル、ピコリンアミドアルキル、ニコチンアミドアルキル、イソニコチンアミドアルキル、フェニルアルコキシフェノキシアルキル、アルキルアルコキシフェニル、フェニルアルコキシフェニル、ピリジルアルキル、N−(キナゾリルアミノ)アルキル、及びN−(キノリルアミノ)アルキルからなる群から選択される。

0044

式IBの化合物のサブセットは、式IB1によって表すことができる。

0045

0046

式中、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり、Qは、存在しない、又は存在し、O又はNHC(O)であり、ただし、Qが存在する場合、nは、0でも1でもあり得ず、ただしQが存在しない場合、(CH2)nR7は、6個以上の炭素原子を有しなければならない。R1は、水素又はハロである。R7は、水素;1〜6個の炭素原子を有するアルキル;及び、置換されていない、又は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、若しくは1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはフェニル、若しくはフェノキシによって置換されている、フェニル、又は1個の窒素原子を有する単環式芳香族環からなる群から選択される。一実施形態において、Qは、存在しない。そのような化合物の例としては、N−(デシル)キナゾリン−4−アミン、N−ドデシルキナゾリン−4−アミン、N−デシル−7−フルオロキナゾリン−4−アミン、N−ドデシル−7−フルオロキナゾリン−4−アミン、7−クロロ−N−デシルキナゾリン−4−アミン、7−クロロ−N−ドデシルキナゾリン−4−アミンが挙げられる。別の実施形態において、Qは、O又はNHC(O)である。そのような化合物の例としては、N−(6−ブトキシヘキシル)キナゾリン−4−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キナゾリン−4−アミン、N−[8−(4−メトキシフェノキシ)オクチル]キナゾリン−4−アミン、N−{2−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]エチル}キナゾリン−4−アミン、N−{3−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}キナゾリン−4−アミン、N−{4−[2−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]ブチル}キナゾリン−4−アミン、N−[8−(キナゾリン−4−イルアミノ)オクチル]ニコチンアミドが挙げられる。式IB1の実施形態において、nは、1であり、Qは、存在せず、R7は、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ、又はフェノキシによって置換されている、フェニルである。そのような化合物の例としては、N−[3−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キナゾリン−4−アミン、N−[3−(デシルオキシ)ベンジル]キナゾリン−4−アミン、N−(3−フェノキシベンジル)キナゾリン−4−アミン、N−[4−(デシルオキシ)ベンジル]キナゾリン−4−アミン、N−[4−(ヘキシルオキシ)ベンジル]キナゾリン−4−アミンが挙げられる。

0047

Gが無置換又は置換イミダゾキノリルである本発明の化合物のいくつかは、式ICによって表すことができる。

0048

0049

式中、R1は、水素、OH、NH2、又はN(CH3)2であり、R2は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択され、R8は、水素、又は、置換されていない、又は1若しくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはアセトキシによって置換されている、1〜15個の炭素原子を有するアルキルであり、R9は、置換されていない、又はヒドロキシ、若しくは1〜12個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、1〜16個の炭素原子を有する分岐状又は非分岐状アルキルであり、ただし、ヒドロキシ又はアルコキシによって置換されている場合、R9は、2個以上の炭素原子を有しなければならない。一実施形態において、R2は、水素である。そのような化合物の例としては、1−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、1−(4−アミノ−1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル)ペンチルアセテート、1−イソブチル−2−ペンタデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−オール、1−オクチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−ヘキサデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−ヘキサデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−ドデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−{5−[3−(ヘキシルオキシ)プロポキシ]ペンチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−{3−[3−(ヘキシルオキシ)フェノキシ]プロピル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンが挙げられる。式ICの別の実施形態において、R2は、水素であり、R9は、1〜12個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、2〜10個の炭素原子を有する非分岐状アルキルである。そのような化合物の例としては、1−[2−(ドデシルオキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−[2−(ドデシルオキシ)エチル]−N,N−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、1−[6−(オクチルオキシ)ヘキシル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−(8−エトキシオクチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−(8−メトキシオクチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−(8−ブトキシオクチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−[9−(ヘキシルオキシ)ノニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−(10−ブトキシデシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−[3−(デシルオキシ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−[4−(デシルオキシ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンが挙げられる。

0050

Gが置換ピリジニウムである本発明の化合物のいくつかは、式IDによって表すことができる。

0051

0052

式中、R10は、置換されていない、又は1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、1〜8個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、アルコキシによって置換されている場合、R10は、2個以上の炭素原子を有しなければならない。R11は、水素、又は、置換されていないか、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、1〜8個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、アルコキシによって置換されている場合、R11は、2個以上の炭素原子を有しなければならない。X−は、対イオンである。そのような化合物の例としては、4−アミノ−1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピリジニウム塩、及び4−(8−メトキシオクチルアミノ)−1−メチルピリジニウムヨージドが挙げられる。

0053

本発明の一実施形態において、Gは、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンである。それらの化合物のいくつかは、式IEによって表すことができる。

0054

0055

式中、R12は、置換されていない、又は4〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、2〜16個の炭素原子を有するアルキルである。そのような化合物の例としては、1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、1−ヘキサデシル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、1−(10−ブトキシデシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンが挙げられる。

0056

Gがピリジルである本発明の例としては、N−(8−メトキシオクチル)ピリジン−4−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピリジン−3−アミン、及びN−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピリジン−2−アミンが挙げられる。

0057

Gがピリミジルである本発明の例としては、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピリミジン−4−アミン、及びN−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピリミジン−2−アミンが挙げられる。本発明の一実施形態において、Gは、5−アリール−1H−イミダゾリルである。そのような化合物の例としては、1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−4−フェニル−1H−イミダゾールが挙げられる。Gがイソキノリルである本発明の化合物の例としては、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]イソキノリン−1−アミン、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]イソキノリン−5−アミンが挙げられる。Gがキノキサリルである化合物の例としては、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノキサリン−2−アミンが挙げられる。Gがベンゾイミダゾリルである化合物の例としては、1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−1H−ベンゾイミダゾールが挙げられる。Gがピラジニルである化合物の例としては、N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]ピラジン−2−アミンが挙げられる。Gがインドリルである化合物の例としては、1−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−1H−インドールが挙げられる。本発明の一実施形態において、Gは、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンである。そのような化合物の例としては、3−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンが挙げられる。

0058

本発明のある種の実施形態において、以下の化合物、すなわち、イミキモド、4−(n−デシルアミノ)キノリン[58911−14−1]、4−デシルアミノキナゾリン[22754−12−7]のうちの1又は2以上は、除外される。

0059

本発明の化合物の一実施形態において、該化合物は、実質的に(少なくとも98%)純粋な形態である。本発明は、上記の化合物及び塩のプロドラッグ、並びに、本明細書に記載する、それらの使用を提供する。フェニル環が置換されるときはいつでも、置換は、オルト位、メタ位、又はパラ位であり得る。

0060

反応スキーム
本発明の化合物は、以下の反応スキームに従って作製することができる。

0061

Gが、置換されていない、又は、環炭素において、ハロ、メチル、若しくはペルフルオロメチルによって置換されている、1又は2個の環窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環である、式Iの化合物は;
Nが、窒素であり、Hが、水素であり;
Aが、存在しない、又は存在し、1〜12個の炭素原子を有するアルキルであり(ただし、Aが1個の炭素原子を有する場合、Qは、存在してはならない);
Qが、存在しない、又は存在し、O、NHC(O)、又はNHであり(ただし、Aが存在しない場合、Qは、存在してはならず、XもYも存在しない場合、Qは、OでもNHでもあり得ない);
Xが、存在しない、又は存在し、1〜5個の炭素原子を有するアルキルであり(ただし、Yが存在せず、Zがアルコキシ又はフェノキシである場合、Xは、2個以上の炭素原子を有しなければならない);
Yが、存在しない、又は存在し、置換されていない、又はハロによって置換されているフェニルであるか、1個の窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環であり;
Zが、存在しない、又は存在し、a)水素、b)置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、c)置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ、d)フェニル、e)フェノキシ、又はf)NHC(O)R6、若しくはC(O)NHR6、若しくはC(O)OR6(ここで、XもYも存在しない場合を除き、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)であり(ただし、A、Q、X、及びYのすべてが存在しない場合、Zは、6〜12個の炭素原子を有するアルキルでなければならない);
スキーム1の反応スキームによって、式1の化合物と、LGが、ハロゲンスルホニルオキシシロキシ、又はボレートなどの脱離基である式2の化合物との反応から調製することができる。LGが、窒素原子により活性化される芳香族環上の位置にある場合、ステップ(a)の反応は、触媒を使用することなく、熱により進行することができ、LGがハロであることが好ましく、LGがクロロであることが最も好ましい。Gは、好ましくは、無置換又は置換4−キノリル、4−キナゾリル、2−キノリル、2−キナゾリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリル、1−フタラジル、2−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、及び2−ピラジニルからなる化合物の群から選択される。式1の化合物及び式2の化合物、及び適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミンN−メチルモルホリン、又はジイソプロピルエチルアミンは、適切な溶媒、例えば、1−ペンタノール、1−ブタノール、2−プロパノール、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、又は適切な溶媒の混合物において加熱される。LGが、窒素原子により活性化される芳香族環上の位置にない場合、反応は、触媒、例えば、遷移金属錯体触媒、例えば、パラジウム錯体又はニッケル錯体の使用によって進行することができる。

0062

0063

式7の化合物[式中、TはCHであり、R2は存在する、又は、TはNであり、R2は存在せず;a)nは、2〜12であり、pは、1である;又はb)nは、0若しくは1であり、pは、0であり;qは、0又は1であり、R1及びR2のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択され、R3は、置換されていない、又はa)1若しくは2個の窒素原子を有する単環式若しくは二環式芳香族環、若しくは、置換されていないか、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されているフェニル、若しくはb)1〜6個の炭素を有するアルコキシによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルキル(ただし、R3が、アルコキシによって置換されているアルキルである場合、アルキルは、1個の炭素原子を有し得ない);置換されていない、又はハロによって置換されている、及び、置換されていない、又はa)1〜6個の炭素原子を有するアルキル、b)置換されていないか、フェニル若しくはフェノキシによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ(ただし、フェノキシによって置換されている場合、アルコキシは、2個以上の炭素原子を有しなければならない)、c)フェニル、d)フェノキシ、若しくはe)C(O)OR6、C(O)NHR6、若しくはNHC(O)R6(ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)によって置換されている、フェニルである]は、スキーム2の反応スキームによって、式3の化合物から出発して又は式6の化合物から出発して調製することができる。

0064

式3の化合物のいくつか及び式6の化合物のいくつかは、市販されている。式3の化合物を適切な塩基で処理し、次いで、式4の化合物と反応させるという、ステップ(a)の反応によって、式3の化合物は、式4の化合物と反応して、式5の化合物を与える。式4の化合物のブロミドの1つだけを置換する反応の選択性は、化学量論的過剰量の式3の化合物を使用することによって高めることができる。nが1である場合、アルコールアルコキシドに変換するのによく使用される任意の塩基、例えば、水素化ナトリウム又はヒンダードアルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムイソプロポキシド)が適切である。nが1である場合、塩基は、式4の化合物の添加が行われる前に、式3の化合物と完全に反応させなければならない。nが0である場合、フェノールフェノキシドに変換するのによく使用される任意の塩基、例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムが適切である。nが0である場合、式4の化合物は、塩基を式3の化合物と反応させているときに存在してもよい。

0065

式5の化合物は、ステップ(b)の反応、すなわち、一級アミンのガブリエル合成によって、式6の化合物に変換される。式5の化合物は、従来的に使用される条件下でフタルイミドカリウムと反応して、フタルイミド中間体を与え、フタルイミド中間体は、還流下のエタノール中ヒドラジン一水和物のような従来的に使用される条件下で、式6の化合物に変換される。フタルイミドを開裂するための任意の方法を使用することができる。

0066

式6の化合物が、高温で、適切な溶媒、例えば、TがNの場合、還流加熱された2−プロパノール、又は、TがCHの場合、130〜150℃の還流加熱された1−ペンタノール、若しくはジメチルホルムアミド若しくはN−メチルピロリジノン中で、三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はトリプロピルアミンの存在下で、式7の化合物と反応するというステップ(c)によって、式6の化合物は、式7の化合物に変換される。

0067

0068

式3の化合物[式中、qは、0又は1であり、R3は、1〜12個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルキルである(ただし、R3が、アルコキシによって置換されているアルキルである場合、アルキルは、1個の炭素原子を有し得ない)]は、スキーム3の反応スキームによって調製することができる。ステップ(a)において、nが2〜11である式9の化合物は、アルコールをアルコキシドに変換するのによく使用される任意の塩基、例えば、水素化ナトリウム又はヒンダードアルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムイソプロポキシド)で処理される。次いで、式10の化合物(式中、R6は、1〜12個の炭素原子を有するアルキルである)が添加される。式9の化合物のヒドロキシルの1つだけをアルキル化する反応の選択性は、化学量論的過剰量の式9の化合物を使用することによって高めることができる。

0069

0070

式3の化合物(式中、qは、0又は1であり、R3は、ハロ、置換されていないか、フェニル又はフェノキシによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、フェニルである)は、式11の化合物(式中、qは、0又は1であり、R4は、水素又はハロである)から、スキーム4の反応スキームによって調製することができる。式11の化合物は、適切な塩基、例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムで処理され、式10の化合物(式中、R6は、置換されていない、又はフェニル若しくはフェノキシによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルキルである)と反応させる。炭酸塩塩基を、qが1である式11の化合物と使用すると、芳香族ヒドロキシルは、脂肪族ヒドロキシルの存在にもかかわらず、式10の化合物と選択的に反応する。nが0である場合、化学量論的過剰量の式11の化合物の使用により、ジアルキル化副生成物の量が最小限に抑えられる。

0071

0072

式6の化合物[式中、nは、0であり、pは、0であり、qは、0であり、R3は、置換されていない、又はハロ、C(O)OR6(ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)によって置換されている、フェニルである]は、スキーム5の反応スキームによって、式12の化合物(式中、R4は、水素又はハロである)、及び式13の化合物(式中、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)から出発して調製することができる。式12の化合物は、市販のものであってもよいし、従来の方法を使用して、カルボン酸から調製することもできる。式14の化合物[式中、R4は、水素又はハロであり、R5は、C(O)OR6(ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)]は、ステップ(a)によって、塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミンの存在下での、式12の化合物と式13の化合物の反応から調製される。カルボン酸又はこれらの誘導体とアルコールからカルボン酸エステルを調製するための従来の方法のいずれかを使用して、式14の化合物を調製することができる。式13の化合物がアミンアナログに代替された場合、反応スキームは、R3がC(O)NHR6によって置換されている、式6の化合物を生成する。式14の化合物は、ステップ(b)によって、水素、及びパラジウム炭素触媒を使用して、触媒還元により還元され、式6の化合物を形成する。カルボン酸エステル基の存在下で、選択的にニトロ基をアミノ基に還元する従来の方法のいずれかを、ステップ(b)で使用することができる。

0073

0074

式6の化合物[式中、nは、0であり、pは、0であり、qは、0であり、R3は、置換されていない、又はハロ、NHC(O)R6(ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)によって置換されている、フェニルである]は、スキーム5の反応スキームによって、式15の化合物(式中、R4は、水素又はハロである)、及び式16の化合物(式中、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)から出発して調製することができる。式15の化合物及び式16の化合物は、アミンとカルボン酸塩化物との反応からカルボキサミドを調製するための任意の従来的条件下で、ステップ(a)の反応によって、反応して、式14の化合物[式中、R4は、水素又はハロであり、R5は、NHC(O)R6(ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)]を生成することができる。式14の化合物は、ステップ(b)によって、水素、及びパラジウム−炭素触媒を使用して、触媒還元により還元され、式6の化合物を形成する。ニトロ基をアミノ基に還元するための従来の方法のいずれかを、ステップ(b)で使用することができる。

0075

0076

式6の化合物(式中、nは、0であり、pは、0であり、qは、0であり、R3は、置換されていない、又はハロ、置換されていないか、1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、フェニルである)は、スキーム7の反応スキームによって、式17の化合物(式中、R4は、水素又はハロである)、及び式10の化合物(式中、R6は、置換されていない、又はフェニル若しくはフェノキシによって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルキルである)から出発して調製することができる。式17の化合物と式10の化合物との混合物は、適切な塩基、例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム、及び適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの存在下で反応して、式14の化合物(式中、R4は、水素又はハロであり、R5は、置換されていない、又は1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルコキシである)を与える。式14の化合物は、ステップ(b)によって、水素、及びパラジウム−炭素触媒を使用して、触媒還元により還元され、式6の化合物を形成する。ニトロ基をアミノ基に還元する従来の方法のいずれかを、ステップ(b)で使用することができる。

0077

0078

式6の化合物[式中、nは、0であり、pは、0であり、qは、1であり、R3は、置換されていない、又は、ハロによって、及び、a)1〜12個の炭素原子を有するアルキル、b)置換されていないか、1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ、c)フェニル、d)フェノキシ、若しくはe)NHC(O)R6、若しくはC(O)NHR6、若しくはC(O)OR6(ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)によって置換されている、フェニル、又は、1若しくは2個の窒素原子を有する単環式若しくは二環式芳香族環である]は、スキーム8の反応スキームによって、式3の化合物[式中、qは、1であり、R3は、置換されていない、又は、ハロによって、及び、a)1〜12個の炭素原子を有するアルキル、b)置換されていないか、1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ、c)フェニル、d)フェノキシ、若しくはe)NHC(O)R6、若しくはC(O)NHR6、若しくはC(O)OR6(ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)によって置換されている、フェニル、又は、1若しくは2個の窒素原子を有する単環式若しくは二環式芳香族環である]から出発して調製することができる。式3の化合物は、塩化チオニルによる処理によって、ステップ(a)の反応によって、式18の化合物に変換される。アルコール、特に、ベンジル型アルコールハロゲン化物、特にベンジル型ハロゲン化物に変換するのに従来的に使用されている試薬及び反応のいずれかを、ステップ(a)で使用することができる。或いは、式3の化合物は、塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンで処理することによって、ステップ(b)の反応によって、式19の化合物に変換される。ステップ(b)において、ヒドロキシルを脱離基に変換するのに従来的に使用される任意のスルホニル化試薬を、塩化メタンスルホニルの代わりに使用することができ、任意の適切な塩基を、トリエチルアミンの代わりに使用することができる。式18の化合物又は式19の化合物は、ステップ(c)の反応、すなわち、一級アミンのガブリエル合成によって、式6の化合物に変換される。式18の化合物又は式19の化合物は、従来的に使用される条件下でフタルイミドカリウムと反応し、フタルイミド中間体を与え、フタルイミド中間体は、還流下のエタノール中ヒドラジン一水和物のような従来的に使用される条件下で、式6の化合物に変換される。フタルイミドを開裂するための任意の方法を使用することができる。

0079

0080

式24の化合物[式中、TはCHであり、R2は存在する、又は、TはNであり、R2は存在せず、nは、2、3、4、5、6、7又は8であり、R1及びR2は、水素であり、R13は、置換されていない、又は、a)置換されていないか、1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、b)置換されていないか、1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルコキシ、c)フェニル、若しくはd)フェノキシによって置換されている、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、又は4−ピリジルである]は、スキーム9の反応スキームによって、式20の化合物(式中、R6は、1〜6個の炭素原子のアルキルである)から出発して、又は、市販されている場合、式21の化合物(式中、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R13は、置換されていない、又は、a)置換されていないか、1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、b)置換されていないか、1つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、1〜12個の炭素原子を有するアルコキシ、c)フェニル、若しくはd)フェノキシによって置換されている、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、又は4−ピリジルである)から出発して調製することができる。式20の化合物は、ステップ(a)の反応によって、適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、式10の化合物(式中、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)と反応する。2当量の式10の化合物、及び2当量の適切な塩基を使用する場合、式20の化合物の安息香酸誘導体を同様に出発材料として使用することができる。式21の化合物は、ステップ(b)の反応によって、式22の化合物(式中、nは、2〜8である)と反応して、式23の化合物を生成することができる。ステップ(b)は、100〜130℃の温度で、溶媒の非存在下で行うことができる。式22の化合物のアミノ基の1つだけをアシル化する選択性は、化学量論的過剰量の式22の化合物を使用することによって高めることができる。ステップ(c)の反応によって、式23の化合物は、式8の化合物と反応して、式24の化合物を与えることができる。式23の化合物と式7の化合物(式中、Tは、CHであり、R1及びR2は、水素である)との混合物は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、N−メチルモルホリン、又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、1−ペンタノールにおいて還流で、又は、ジメチルホルムアミド、若しくはN−メチルピロリジノン、若しくはそれらの混合物において130〜160℃で加熱されて、式24の化合物(式中、Tは、CHである)を与える。式23の化合物と式7の化合物(式中、Tは、Nであり、R1及びR2は、水素である)との混合物は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、2−プロパノールにおいて還流で加熱されて、式24の化合物(式中、Tは、Nである)を与える。式24の化合物の調製の代替法として、ステップ(d)の反応によって、式8の化合物(式中、TはCHであり、R2は存在する、又は、TはNであり、R2は存在しない)は、式22の化合物と反応して、式25の化合物(式中、TはCHであり、R2は存在する、又は、TはNであり、R2は存在しない)を与えることができる。ステップ(d)は、ステップ(c)について記載したものと同じ溶媒、温度、及び塩基を使用して行われる。式21の化合物は、ステップ(e)の反応によって、式26の化合物に変換させることができる。カルボン酸エステルをカルボン酸塩化物に変換する任意の従来的方法、例えば、塩基性鹸化、その後の、塩化チオニル、塩化オキサリル塩化ホスホリル、又は五塩化リンとの反応を、ステップ(e)に使用することができる。カルボン酸塩化物及びアミンからカルボキサミドを形成するための従来的方法のいずれかを使用して、ステップ(f)の反応によって、式25の化合物(式中、Tは、CH又はNであり、R1及びR2は、水素である)は、式26の化合物と反応して、式24の化合物(式中、Tは、CH又はNである)を与えることができる。

0081

0082

式Iの化合物[式中、Gは、置換されていない、又は、環炭素において、ハロ、メチル、若しくはペルフルオロメチルによって置換されているイミダゾキノリルであり、NHは、存在せず、R1は、水素、OH、NH2、又はN(CH3)2であり、a)AQXYZは、R8によって表され、R9は、置換されていないか、ヒドロキシ、若しくは1〜12個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、1〜16個の炭素原子を有する分岐状又は非分岐状アルキルである(ただし、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されている場合、R9は、1個の炭素原子を有し得ない)、又はb)AQXYZは、R9によって表され、R8は、水素、又は、置換されていないか、1若しくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはアセトキシによって置換されている、1〜15個の炭素原子を有するアルキルである]は、スキーム10の反応スキームによって、式27の化合物(式中、R1は、水素又はヒドロキシであり、R2は、水素、ハロ、メチル、又はペルフルオロメチルである)から出発して調製することができる。ステップ(a)において、式27の化合物(式中、R1は、水素又はヒドロキシである)は、熱い酢酸又はプロピオン酸中で硝酸を使用してニトロ化され、式28の化合物を生成する。ステップ(b)において、式28の化合物は、塩素化剤、例えば、単独の、又は、五塩化リンと組み合わせた、若しくはフェニルホスホン酸ジクロリドと組み合わせた塩化ホスホリルで処理され、式29の化合物(ここで、式28の化合物がヒドロキシをR1としてもつ場合、R1は、クロロである)を生成する。ステップ(c)において、式29の化合物は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒において、三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、式30の化合物と反応して、穏やかな昇温によって反応が促進され、式31の化合物を生成する。式29の化合物(式中、R1は、クロロである)の4−クロロは、よりアミンと反応しやすいことが、文献で十分に立証されている。本発明に記載するアミンのいずれかを、ステップ(c)で使用することができる。式29の化合物(式中、R1は、クロロである)を、まず、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンとの混合物において、式30の化合物と共に撹拌し、次いで、ジクロロメタンをトルエンに取りかえて、混合物を還流加熱すると、R1がN(CH3)2である式31の化合物が生成されることが発見された。ステップ(d)において、式31の化合物のニトロ基は、いくつかの方法のいずれかによって還元される。R1が水素又はクロロである場合、5%若しくは10%のPd−Cを使用する水素化、又は亜鉛末及び塩酸を使用する還元は、R1が水素である式32の化合物を生成する。R1がクロロである場合、10%のPt−Cを使用する水素化は、R1がクロロである式32の化合物を生成する。R1がジメチルアミノである場合、すべてのこれらの方法は、R1を変化させない。ステップ(e)において、式32の化合物のオルトジアミンは、式33のカルボン酸化合物、又は式34の化合物、すなわち、33の化合物のオルトエステルと加熱され、式35の化合物を生成する。式33の化合物の任意のオルトエステルアナログが使用されてもよい。ステップ(f)において、R1がクロロである式35の化合物が、加水分解条件で処理された場合、R1がヒドロキシである式36の化合物が生成される。ステップ(f)において、R1がクロロである式35の化合物が、アンモニア又は一級アミンで処理された場合、式36の化合物のR1−アミノ誘導体が生成される。ステップ(f)において、R1がクロロである式35の化合物が、亜鉛末及び塩酸で処理された場合、R1が水素である式36の化合物が生成される。式35の化合物(式中、R1及びR2及びR8は、水素であり、R9は、有機リチウム塩基に安定である)は、有機リチウム塩基と反応して、次いで、有機ハロゲン化合物又はアルデヒドによってアルキル化されて、式36の化合物(式中、R8は、アルキル化試薬の誘導体を含む)を与える。

0083

0084

式33の化合物、又は式34の化合物、又は式37の化合物[式中、nは、0〜12であり、ただし、pが1の場合、nは、0であっても1であってもならず、pは、0又は1であり、qは、0又は1であり、R3は、置換されていない、又はa)置換されていないか、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている1若しくは2個の窒素原子を有する単環式若しくは二環式芳香族環、若しくはb)1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルキル(ただし、R3が、アルコキシによって置換されているアルキルである場合、アルキルは、2個以上の炭素原子を有していなければならない);並びに、置換されていない、又はハロによって置換されている、及び、置換されていない、又はa)1〜6個の炭素原子を有するアルキル、b)置換されていないか、フェニル若しくはフェノキシによって置換されている、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ(ただし、フェノキシによって置換されている場合、アルコキシは、2個以上の炭素原子を有しなければならない)、c)フェニル、d)フェノキシ、若しくはe)C(O)OR6、C(O)NHR6、若しくはNHC(O)R6(ここで、R6は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)によって置換されている、フェニルからなる群から選択される]が、市販されていない、又は合成中間体として入手できない場合、スキーム11に示すスキームによって、式5の化合物を、式37の化合物に変換し、したがって式33の化合物に変換することができる、又は、式5の化合物を、ピナー反応により式34の化合物に変換することができる。ステップ(a)において、式5の化合物は、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒において、酢酸のアルカリ金属塩、例えば、酢酸カリウム、又は酢酸ナトリウム、又は酢酸リチウムと反応する。次いで、酢酸エステルは、中程度の塩基性pHで加水分解されて、式37の化合物を生成する。アルコールを酸化して酸とする多くの適切な方法のいずれか、例えば、ジョーンズ酸化を使用して、ステップ(b)の反応によって、一級アルコールである式37の化合物を、式33のカルボン酸化合物に酸化させることができる。或いは、ステップ(c)の反応によって、式5の化合物は、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒において、アルカリ金属シアン化物、例えば、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムと反応し、式38の化合物を生成する。ステップ(d)において、式38の化合物を、メタノールなどのアルコール、及び塩酸などの酸触媒で処理して、式34の化合物を形成する。

0085

0086

式IDの化合物[式中、R10は、置換されていない、又は1〜6個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、1〜8個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、アルコキシによって置換されている場合、R10は、2個以上の炭素原子を有しなければならず;R11は、水素、又は、置換されていないか、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、1〜8個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、アルコキシによって置換されている場合、R11は、2個以上の炭素原子を有しなければならず;X−は、対イオンである]は、スキーム12に示すスキームによって調製することができる。式41の化合物が市販されていない場合、4−クロロピリジン塩酸塩である化合物39を使用して、ステップ(a)の反応によって、式41の化合物を調製することができる。化合物39は、式40の化合物と共に、三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、2−プロパノールなどのヒンダードアルコールにおいて、130〜140℃で加熱され、式41の化合物を与える。ステップ(b)の反応によって、式41の化合物は、アセトンなどの適切な溶媒において、アルキルスルホネート、例えば、式42の化合物と反応し、式IDの化合物(式中、X−は、対イオン、例えば、メタンスルホン酸イオンヨウ化物イオン臭化物イオン、又は塩化物イオンである)を与える。任意の、R10のアルキルヨージド又はアルキルブロミド又はアルキルスルホネート誘導体を、ステップ(b)の反応で使用することができる。

0087

0088

式48の化合物(式中、R12は、置換されていない、又は、4〜6個の炭素を有するアルコキシによって置換されている、2〜16個の炭素原子を有するアルキルである)は、スキーム13に示すスキームによって、化合物43、すなわち、4−ヒドロキシ−3−ニトロピリジンから出発して調製することができる。化合物43は、ステップ(a)の反応によって、適切なハロゲン化剤、例えば、フェニルホスホン酸ジクロリドと反応して、化合物44、すなわち、4−クロロ−3−ニトロピリジンを与える。化合物44は、ステップ(b)の反応によって、ピリジンなどの適切な溶媒において、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で式45の化合物と反応して、式46の化合物を生成する。本発明に記載するアミンのいずれかを、ステップ(b)で使用することができる。式46の化合物のニトロ基は、ステップ(c)の反応によって、触媒還元によって、式47の化合物のアミノ基へと還元される。式47の化合物は、ステップ(d)の反応によって、オルトギ酸トリエチルにおいて加熱され、式48の化合物を生成する。同じステップ(b)、(c)、及び(d)を使用するが、市販されている化合物49、すなわち、2−クロロ−3−ニトロピリジンから出発して、式52の化合物が調製される。

0089

0090

式53の任意の化合物[式中、Gは、1、2、又は3個の環窒素原子(ここで、環窒素原子は、水素と結合している)を有する単環式、二環式、又は三環式芳香族環である]は、スキーム14に示すスキームによって、式55の化合物(式中、Br−AQXYZは、一級臭化アルキルである)と反応して、式54の化合物(式中、AQXYZは、式Iの化合物についての請求項1に示されている)を生成する。式53の化合物は、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒において、強塩基、例えば、tert−ブトキシドナトリウムで処理され、得られたアミドアニオンは、ステップ(a)の反応によって、式55の化合物で処理され、式54の化合物を生成する。アミドアニオンが、近くの窒素と共鳴する場合、式55の化合物によるアルキル化は、選択的に、より低ヒンダードな窒素において起こる。ステップ(a)の反応のために、AQXYZの一級アルキルヨージド、クロリドアルカンスルホネート、又はアリールスルホネートを、式55化合物の代わりに使用することができる。

0091

0092

式58の任意の化合物(式中、Gは、請求項1で規定する1、2、又は3個の環窒素原子を有する単環式、二環式、又は三環式芳香族環であり、ここで、環炭素原子は、NH2基と結合している)は、スキーム15に示すスキームによって、式56の化合物(式中、(AQXYZ)は、一級アルコール基で終端するラジカルである)から出発して、アルキル化の手順を経て、式59を有する化合物(式中、A、Q、X、Y、及びZは、請求項1に規定した通りである)を生成することができる。式58の多くの化合物は、市販されている。式56の化合物(式中、ラジカル(AQXYZ)は、一級アルコール官能基で終端し、(AQXYZ)は別のアルコール基、又はアミノ基を含まない)は、ステップ(a)の反応によって、スワーン酸化、又は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム/N−メチルモルホリンN−オキシドによる酸化などの様々な従来的方法のいずれかによって酸化を受け、式57の化合物を生成することができる。式58の化合物は、テトラヒドロフラン中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムによるものなどの、アミンの還元的アルキル化のための任意の従来的方法を使用して、ステップ(b)の反応によって、式57の化合物による還元的アルキル化を受けることができる。或いは、式58の化合物は、アミドを形成するための任意の従来的方法、例えば、カルボジイミド縮合、又はクロロギ酸イソプロピルを使用する混合酸無水物のアシル化を使用して、ステップ(d)の反応によって、(AQXYZ)のカルボン酸ラジカルによるアシル化を受けることができる。また、ステップ(d)は、塩化チオニル又は塩化オキサリルなどの酸塩化物を調製するための任意の従来的な試薬を使用して生成することができる、式60の化合物の酸塩化物誘導体を使用して行うことができる。式60の化合物は、アルコールを酸化するための任意の適切な従来的試薬、例えば、ジョーンズ試薬を使用して、ステップ(c)の反応によって、式56の化合物から生成することができる。式61の化合物(式中、(AQXYZ)は、エステル又は別のアミド基を含まない)のアミド基は、適切な還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用して、ステップ(e)の反応によって、式59の化合物のアミノ基へと還元できる。

0093

0094

式58の任意の化合物(式中、Gは、請求項1で規定する1、2、又は3個の環窒素原子を有する単環式、二環式、又は三環式芳香族環であり、ここで、環炭素原子は、NH2基と結合している)は、スキーム16に示すスキームによって、式56の化合物(式中、(AQXYZ)は、一級アルコール基で終端するラジカルである)から出発して、アルキル化の手順を経て、式59を有する化合物(式中、A、Q、X、Y、及びZは、請求項1に規定した通りである)を生成することができる。式58の多くの化合物は、市販されている。式56の化合物(式中、ラジカル(AQXYZ)は、一級アルコール官能基で終端し、(AQXYZ)は別のアルコール基、又はアミノ基を含まない)は、ステップ(a)の反応によって、塩化メタンスルホニル、及びアミン塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミンを使用するスルホニル化反応を受け、式62の化合物を生成することができる。式58の化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、又はN−メチルモルホリンの非存在又は存在下で、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドにおいて混合物を加熱するなどの、アミンのアルキル化のための任意の従来的方法を使用して、ステップ(b)の反応によって、式62の化合物による置換アルキル化を受け、式59の化合物を生成することができる。メタンスルホネート基を、従来の良好な脱離基、例えば、ヨウ化物イオン、臭化物イオン、塩化物イオン、又は異なるスルホネート基に代えた、式62の化合物のアナログを、ステップ(b)において使用することができる。

0095

0096

使用、及び治療方法
本発明は、疾患に関係する変化を有するリソソーム又は他の酸性液胞を特色とする病原細胞が特徴である疾患を治療するための、以下に記載するある種の化合物を提供し、そこでは、該リソソーム又は他の酸性液胞に本発明の化合物を蓄積しやすくさせ、次いで、該化合物が、そのような病原細胞を選択的に不活性化又は排除する。本発明の化合物は、その多くが、アミノキノリン誘導体及びアミノキナゾリン誘導体であり、該化合物が細胞における酸性液胞に蓄積したときに、リソソーム膜又は液胞膜の完全性を強力に破壊する構造的部分の結果として、クロロキンなどの公知のアミノキノリン系薬を超える効力及び活性の大幅な改善を特色とする。抗マラリア性キノリン誘導体及びアナログに少なくとも中程度に応答する疾患は、概して、本発明の化合物でより効果的に治療される。そのような疾患は、炎症性疾患、血液癌と固形腫瘍の両方を含めた新生物形成性疾患、並びに、真菌及びいくつかのクラスの寄生原虫又は他の単細胞寄生生物を含めた真核病原体による感染症を広く含む。

0097

抗炎症的使用
本発明の化合物の重要な作用は、抗炎症活性であり、それは、過剰な組織炎症に関係する疾患又は症状を治療又は予防するために利用される。本発明はまた、本発明の化合物を含有する組成物、並びに、炎症性疾患を治療又は予防する医薬を製造するための本発明の化合物の使用も提供する。本発明の化合物は、刺激を受けていないマクロファージにそれほど影響を与えることなく、刺激されて炎症誘発状態になったマクロファージを抑制又は不活性化する選択性を示す。活性化した炎症誘発性マクロファージは、多種多様な炎症性疾患及び自己免疫疾患の発症の一因となる。マクロファージは、抗原提示細胞でもあるし、自己反応性T細胞によって誘導される組織損傷のエフェクターでもあり、それらに限定されないが、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬炎症性腸疾患、及びアトピー性皮膚炎を含めた疾患における組織損傷及び機能障害に関与する。炎症性マクロファージは、自己免疫疾患、心血管及び代謝性疾患、並びに神経変性状態を含めた多くの全身性疾患に関与する。活性化マクロファージは、その後に破裂及び血栓性血管閉塞リスクがある、動脈硬化プラーク不安定性における組織損傷において主要な役割を果たす。脂肪組織における活性化マクロファージは、インスリン耐性2型糖尿病、及び他の肥満による結果を含めた、代謝異常の一因となる。破骨細胞は、骨粗鬆症における骨の変性を媒介する、並びに、骨に発生した又は転移した癌における骨の破壊及び「骨痛」に関与する、マクロファージ様細胞である。本発明の組成物は、活性化マクロファージが炎症性疾患の発症の一因となる、これら及び他の障害を治療するのに有用である。

0098

いくつかのクラスの外用剤が、皮膚の炎症性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、又は乾癬を治療するために使用されている。コルチコステロイドは、広く使用されているが、特に、長期間使用した場合、局所毒性及び全身毒性の両方の可能性を有する。コルチコステロイドは、皮膚の破壊につながる恐れがある局所的な皮膚の萎縮又は菲薄化、並びに毛細血管拡張症を引き起こす可能性がある。さらに、局所用コルチコステロイドは、全身性副作用を引き起こすのに十分な量で、全身的に吸収され得る。アトピー性皮膚炎を治療するための別のクラスの薬剤は、T細胞免疫抑制薬、例えば、カルシニューリン阻害剤タクロリムス及びピメクロリムスである。それらの局所的及び全身的な免疫抑制効果は、黒色腫及びリンパ腫を含めた癌の免疫監視を低下させることへの懸念につながっている。

0099

ビタミンDアナログ、とりわけ、カルシポトリエンは、乾癬の局所治療で知られている。カルシポトリエンは、ケラチノサイトの過剰な増殖を阻害することによって作用する。正常な皮膚への塗布は、漂白効果を理由に、禁忌であり、全身的吸収による有害事象の可能性も存在する。皮膚の刺激又は痒みは、カルシポトリエンの副作用として知られている。本発明の化合物は、ビタミンD3への曝露により活性化されたマクロファージ前駆体に対して特に活性である。カルシポトリエンでの乾癬治療は、ケラチノサイトの増殖を阻害することによっていくらかの改善をもたらす一方で、局所のマクロファージを、公知の副作用、例えば、刺激の一因となり、最終的な治療効果を制限する炎症誘発状態に誘導し得る可能性がある。本発明の化合物が、下のいくつかの実施例に示す、ビタミンD3に刺激を受けた炎症誘発性マクロファージ前駆体を不活性化する能力は、本発明の化合物とビタミンDアナログとの組合せ局所治療が、炎症性表皮過剰増殖の治療においても、ビタミンDアナログの副作用としての刺激又は痒みの軽減においても、乾癬及び乾癬性皮膚炎における予期せぬ利益をもたらし得ることを示す。

0100

本発明の化合物は、感染(真菌、細菌、アメーバ)によって引き起こされたものであれ、非感染性要因、例えば、角膜損傷若しくはコンタクトレンズによって引き起こされたものであれ、角膜炎を含めた眼の炎症を治療するのに有用である。本発明の化合物は、真菌性角膜炎に特に適しており、感染性真菌及びそれと同時に発生する炎症性損傷の両方に対抗する。本発明の化合物は、角膜血管新生、及び機械的又は化学的損傷に応答した他の炎症性変化を阻害する。

0101

本発明の化合物は、それらに限定されないが、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び膿痂疹を含めた、様々な炎症性又は過剰増殖性皮膚状態又は病変を治療するのに有用である。膿痂疹は、表皮への炎症性損傷を伴う、表在性細菌性皮膚感染症であり、本発明の化合物は、炎症を抑制し、かつ、それらに限定されないが、膿痂疹の原因である主要な生物黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)及び化膿レンサ球菌(Staphylococcus pyogenes)を含めたグラム陽性細菌に、直接的な阻害効果又は殺菌効果を有する。本発明の化合物はまた、それらに限定されないが、日光角化症脂漏性角化症、及びいぼを含めた、炎症及び新生物の両方の特徴を示すことが多い前新生物形成性及び新生物形成性の皮膚変化を阻害する。

0102

実施例E及びFは、ヒト皮膚障害の樹立マウスモデルにおける皮膚炎及び乾癬性皮膚炎の治療に対する、本発明の化合物の有効性を示す。

0103

マクロファージ及び関連の細胞型は、抗原提示細胞としても、マクロファージをリクルートし、活性化する、インターフェロンγ及び他の炎症性メディエーターを分泌するT細胞による不適切な刺激後に組織を損傷するエフェクターとしても、適応免疫系が関与する自己免疫疾患の発症の一因となる。本発明の化合物は、マクロファージ及び樹状細胞による抗原提示を阻止し、さらには、組織を損傷する炎症誘発性エフェクターマクロファージを不活性化する。一般的な指針は、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、又は他の抗マラリア性キノリンアナログが、ヒト又は関連の動物モデルにおいて活性を示し、炎症性疾患及びマラリア以外の感染性疾患における抗マラリア薬よりも一般的に強力で活性である、慢性又は突発性の自己免疫疾患を治療するのに、本発明の化合物が有用であるということである。そのような疾患としては、それらに限定されないが、関節リウマチ、全身性及び円板状エリテマトーデス乾癬性関節炎血管炎シェーグレン症候群強皮症自己免疫肝炎、及び多発性硬化症が挙げられる。

0104

マクロファージ活性化症候群(MAS,Macrophage activation syndrome)は、特に、小児期発症状態、例えば、若年性特発性関節炎(MASが患者の10%超に影響を与える)における、さらには、炎症性腸疾患における、いくつかの自己免疫疾患の急性合併症である。MASにおいて、マクロファージは、過剰に活性化され、造血系への損傷及び全身性炎症を引き起こし、MASは、時には死を招く。本発明の化合物は、MASの治療に有用であり、経口的に、又は静脈内注射若しくは点滴によって送達されてもよい。

0105

実施例Gは、自己免疫疾患である多発性硬化症のマウスモデルに経口投与されたときの、本発明の化合物の有益な活性を示す。

0106

慢性自己免疫障害の治療の場合、本発明の化合物は、全身的、好ましくは経口的に投与される。急性炎症性状態、又は自己免疫疾患の発赤の治療の場合、本発明の化合物による静脈内治療が、任意選択の適切な送達経路である。

0107

自己免疫疾患又は炎症性疾患の経口又は静脈内治療の場合、本発明の化合物は、典型的には、1日1回の投与、又は1日2又は3回の分割投与で、1日1〜1000ミリグラム、有利には、1日100〜600ミリグラムの範囲の用量で投与される。

0108

抗真菌及び抗寄生生物的使用
本発明の化合物は、インビボ及びエクスビボの両方での真菌の成長を阻害するのに有用である。したがって、本発明はまた、哺乳動物対象、例えば、ヒトにおける真菌の成長を阻害するための方法及び使用も提供する。これらの方法は、真菌感染症を治療及び予防するのに使用することができる。エクスビボでは、本発明の化合物で表面を処理して、真菌の成長を阻害又は予防すること、又は農業若しくは園芸においては、価値のある植物に影響を与える真菌を予防又は処理することが有用である。本発明はまた、本発明の化合物を含有する組成物、並びに、真菌の成長を阻害する医薬を製造するための本発明の化合物の使用も提供する。

0109

本発明は、本発明の化合物が、下記の生物学的活性例に示す通り、様々な真菌種の成長を阻害するのに有効であるという発見に一部基づいている。理論に拘束されることを望むものではないが、本開示の化合物は、真菌の酸性液胞の脆弱性を利用すると考えられる。それらは、カチオン捕捉により、酸性液胞に蓄積し、さらには、酸性液胞の構造及び機能を破壊することによって、抗真菌活性を発揮すると考えられる。

0110

本発明によれば、全般的に、真菌の成長が阻害される。阻害され得る真菌の例としては、それらに限定されないが、カンジダ属(Candida)、サッカロミセス属(Saccharomyces)、トリコフィトン属(Trichophyton)、クリプトコッカス属(Cryptococcus)、アスペルギルス属(Aspergillus)、及びリゾプス属(Rhizopus)が挙げられる。本発明のより特定的な実施形態において、真菌は、カンジダアルビカンス種(Candida albicans)、カンジダ・グラブラタ種(Candida glabrata)、出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)、トリコフィトン・ルブルム種(Trichophyton rubrum)、クリプトコッカスネオフォルマンス種(Cryptococcus neoformans)、例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス種の血清型D及びA、並びに、アスペルギルスフミガーツス種(Aspergillus fumigatus)が挙げられる。

0111

本発明はまた、寄生生物感染症を治療及び予防する方法も提供する。本発明の化合物は、細胞中の酸性液胞内に入って蓄積する能力があるので、マクロファージ及び他の細胞型の酸性液胞内に棲む寄生性微生物による感染症を治療するのに有用である。結核菌マイコバクテリア)、リステリア属(listeria)又はスタフィロコッカス属(staphylococcus)(グラム陽性細菌)、クリプトコッカス属(真菌)、並びに、リーシュマニア属(leishmania)及びトリパノソーマ属(trypanosomes)(アメーバ)、コクシエラ・バーネッティ種(Coxiella burnetii)(グラム陰性細菌)、並びに、マラリア原虫属(Plasmodium)(その中には、マラリアを引き起こすものもある)は、重要なそのような感染性生物非限定的例であり、そこで、マクロファージ内の住処は、感染性微生物細胞性又は液性免疫から保護したり、薬物治療の有効性を低下させたりすることができる。

0112

本発明の化合物は、親油性部分を有し、概して、生理的pH(7.3)で部分的に中性であり、寄生生物の住処になっている酸性液胞内に自由に入ることができ、酸性環境(pH4〜6.5)におけるイオン化によって、そこで濃縮され、閉じ込められる。これらの化合物は、寄生生物にとって好適な場所である酸性液胞の構造及び機能を破壊し、さらには、多くの寄生性生物内に酸性液胞があるので、直接の抗寄生生物活性も有する。

0113

その生存能力又は毒性が酸性液胞の完全性及び機能に左右される寄生生物も、本発明の化合物に対して弱く、そのことは、本発明の化合物の抗真菌活性の基礎と類似する。マラリア原虫の酸性液胞は、本発明の化合物の濃縮のための環境を与える。同様に、トリパノソーマ属は、周囲の栄養を利用するのに必要である大きな酸性液胞を有する。本発明の化合物は、マラリア及びトリパノソーマ感染症の治療又は予防に有用である。より広範には、寄生原虫は、一般に、食物の獲得及び消化のために酸性消化胞を使用しているので、本発明の化合物の抗寄生生物作用に弱い。

0114

抗マラリア薬であるクロロキンは、それらに限定されないが、結核菌(マイコバクテリア)、クリプトスポリジウム属(cryptosporidium)、リーシュマニア属、及びクリプトコッカス属を含めた、宿主細胞の酸性液胞に棲む又はそれら自体が酸性液胞をもつ様々な生物に対して、抗寄生生物活性を有すると報告されている。一般に、クロロキンは、カチオン捕捉により酸性液胞に蓄積することによって作用する。したがって、クロロキンの活性は、本発明の化合物(その多くが、酸性液胞を標的にするために、アミノキノリン、又はクロロキンのものと同様の他のヘテロ環を含む)の可能性のある活性の指標であるが、実施例Kにおいてクリプトコッカス・ネオフォルマンス種で実証された(そこでは、クロロキンが、100マイクロモルの濃度で50%未満の成長阻害をもたらしたのに対し、本発明の多くの化合物は、はるかに低い濃度で、100%の成長阻害をもたらした)通り、本発明の化合物は、クロロキンよりも実質的に強力で活性であるという点で異なる。クロロキンは、クリプトコッカス症の動物モデルの生存を延ばすことができることを示した報文にもかかわらず、インビトロで、C.ネオフォルマンス種の成長の上限約40%の阻害を示すのに対して、本発明の化合物は、各薬物が蓄積される酸性液胞の膜の破壊に優れているので、クロロキンよりも実質的に強力であり、クリプトコッカス属の成長の100%の阻害を引き起こすことができる。

0115

真菌感染症又は寄生生物感染症の治療の場合、本発明の化合物は、媒体で、又は感染症の性質及び場所に適した投与経路によって投与される。皮膚又は爪の感染症の場合、本発明の化合物は、局所製剤で適用され、局所製剤は、ローション剤軟膏剤液剤懸濁剤、又はスプレー剤であってもよい。眼の真菌感染症の場合、本発明の化合物は、点眼剤に製剤化される。全身感染症の場合、本発明の化合物は、錠剤カプセル剤糖衣錠、液剤、又は懸濁剤で経口投与されるか、生理食塩水脂肪乳剤リポソーム、又は他の標準非経口媒体での注射によって全身的に投与される。肺胞マクロファージに棲む生物が特に関与する、肺感染症は、本発明の化合物、及び吸入薬物送達に許容されることが知られる適切な賦形剤の吸入式送達によって、治療されてもよい。全身感染症を治療するための静脈内又は経口投与の場合、本発明の化合物は、1日10〜2000ミリグラム、有利には、1日200〜1000ミリグラムの範囲の用量で投与される。

0116

臨床使用における、他のクラスの抗真菌剤としては、エルゴステロール合成の阻害剤(それらに限定されないが、フルコナゾール、ケトコナゾールボリコナゾールを含めた「アゾール」系抗真菌薬、及び、それに限定されないが、テルビナフィンを含めたアリルアミン系抗真菌薬)、真菌膜の構成成分、特に、エルゴステロールと結合することによって作用するポリエン系抗真菌薬(それらに限定されないが、アムホテリシンB又はニスタチンを含む)、エキノキャンディン系のグルカン合成阻害剤(それに限定されないが、カスポファンギンを含む)、及び、医療業務において活性抗真菌薬として知られている他の薬剤が挙げられる。本発明の化合物は、臨床的に重要な既存の抗真菌薬とは異なる作用機序によって作用し、抗真菌治療全体を高めるために、1又は2以上の他の抗真菌剤と同時投与されてもよい。本発明の化合物は、別個医薬製剤として同時投与されるか、場合によっては、単一の配合薬製品に製剤化される。本発明の化合物とアゾール系抗真菌薬との組合せは、クリプトコッカス症に対する使用のための完全な経口投与計画として特に有利であり、そのようにしなければ、一般に、初期導入のために、アムホテリシンBの注射又は点滴が必要となる。本発明の化合物はまた、アムホテリシンBと同時投与されてもよい。アムホテリシンBの1つの製剤化は、リポソームの膜を含む脂質に組み込むことを含む。本発明の化合物の多くは、脂質膜に挿入される親油性部分を有するので、単剤として、又はアムホテリシンB若しくは他の公知のポリエン系抗真菌剤と組み合わせて、有利に、リポソームに組み込まれる。

0117

抗癌的使用
本発明は、浸潤癌を特徴づける一貫したリソソーム変化に基づく、癌の全身治療に有用な化合物を提供する。拡大及び酸性化を含む、癌におけるリソソーム変化は、酸性の細胞外環境における癌細胞の生存を容易にし、さらには、細胞外マトリックス成分を分解できるプロテアーゼ及びポリサカリダーゼを含めた、リソソーム内容物のエキソサイトーシスによって周囲の組織に癌細胞が浸潤する能力も高める。しかし、ステレオタイプ化された、これらのリソソーム特性の変化は、正常組織に対して選択的に癌細胞中のリソソームに蓄積し、ダメージを与えるのに適した物理化学特性を有するリソソーム破壊性薬剤に対して、癌細胞を弱くすることができる。

0118

本発明の化合物は、癌細胞中のリソソームに蓄積し、それらの完全性を破壊し、それによって、インビボ及びインビトロで、癌細胞に対する強力な選択的細胞毒性活性を示す。

0119

様々な化学療法剤に対する癌細胞の耐性の1つの主要なメカニズムはリソソーム及び他の酸性液胞コンパートメントに化学療法剤を隔離することなので、本発明の化合物は、代謝拮抗薬チロシンキナーゼ阻害剤成長因子受容体に対する抗癌抗体アントラサイクリン白金化合物アルキル化剤、及び抗体を含めた、様々なクラスの抗癌剤に対する癌細胞の感受性を回復させたり、増強したりすることができる。本発明の化合物は、通常、ほとんどの抗癌剤の用量制限毒性と重なる毒性を示さず、有効性及び治療指数を最終的に改善する、本発明の化合物と他のクラスの抗新生物薬との組合せを可能にする。

0120

亜致死量の電離放射線に曝された癌細胞は、その後の照射に対する耐性を高める防御応答を行う。この防御応答の構成要素は、拡大したリソソーム又は他の酸性液胞オルガネラの形成であり、リソソームを酸性化する原因である液胞型ATPaseをバフィロマイシンAによって阻害すると、亜致死量で照射された細胞の防御応答が妨げられ、電離放射線に対する癌細胞の感受性が高まる。リソソームの損傷は、癌細胞の放射線誘発死の重要なメディエーターである。リソソーム膜の完全性を破壊することによって、本発明の化合物は、治療的電離放射線に対する癌細胞の耐性を弱めること、及び電離放射線療法の抗癌効果を高めることに有用である。本発明の化合物は、癌の電離放射線療法(外部照射によるものであれ、抗体標的化放射性同位体の投与によるものであれ)の前に、放射線増感剤として投与されてもよいし、本発明の化合物は、酸性液胞の産生又は拡大を含む、非致死照射に対する防御応答を行った、生き残った癌細胞を攻撃するために、照射の後に与えられてもよい。

0121

いくつかの癌に選択的な生存及び増殖優位性を与える1つのメカニズムは、オートファジーのアップレギュレーション、すなわち、損傷オルガネラ又は他の細胞残屑が、オートファゴソームによって取り込まれ、オートファゴソームが、構成分子を消化してリサイクルするリソソームと融合する過程である。リソソームにおいて濃縮し、リソソームを破壊することによって、本発明の化合物は、癌細胞におけるオートファジーを低下させ、それによって、癌細胞の生存能力、及び他の抗癌治療に対する耐性を弱める。

0122

癌の治療の場合、本発明の化合物は、1日10〜2000ミリグラムの用量で、経口又は静脈内投与により投与される。本発明の化合物は、単剤として、又は、特定のタイプの癌に適した他の癌治療と組み合わせて、本発明の化合物が、実質的に用量を減らすことが必要となる、他のクラスの抗癌剤と重なる毒性を一般に有しないので、概して、そのような薬剤が単独で使用される場合の用量で、投与される。

0123

医薬組成物
本発明は、本明細書に記載する生物学的に活性な薬剤と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか1つを含む。不必要な重複を避けるために、それぞれのそのような薬剤及び薬剤の群を、繰り返して述べないが、それらは、あたかも繰り返して述べられているように、医薬組成物のこの説明に組み込まれる。

0124

好ましくは、該組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で、経口投与に適合する。概して、該経口組成物は、10〜1000mgの本発明の化合物を含むことになる。それは、対象が、1日1又は2つの錠剤、コーティング錠、糖衣錠、又はゼラチンカプセル剤飲み込むのに好都合である。しかし、該組成物は、例えば、坐剤の形態で、直腸内投与、例えば、注射液の形態で、非経口投与、又は経鼻投与を含めた、全身投与の任意の他の従来的手段による投与に適合することもできる。

0125

生物学的に活性な化合物は、医薬組成物を製造するために、薬学的に不活性の、無機又は有機の担体で加工することができる。例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として、ラクトーストウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルクステアリン酸又はその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油脂肪、半固形及び液状ポリオールなどである。しかし、活性成分の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合には、通常、軟質ゼラチンそのもの以外、担体が必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば水、ポリオールグリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、蝋、脂肪、半液状又は液状ポリオールなどである。

0126

さらに、医薬組成物は、保存料可溶化剤、安定剤、湿潤剤乳化剤甘味料着色料香料浸透圧を変えるための塩、緩衝剤コーティング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。医薬組成物はまた、本発明の化合物の効果の基礎にあるメカニズム以外のメカニズムを通して作用する、治療上有益なさらなる他の物質、特に、抗炎症剤又は抗真菌剤(患者において、炎症性疾患又は真菌感染症又は癌のどれが取り組まれているかに応じて)を含むこともできる。

0127

癌の治療の場合、有利には、本発明の化合物と同時投与又は同時処方する(coformulate)ことができる好ましい追加の薬物は、経口的に活性な抗癌剤を含む。本発明の化合物は、他の抗癌薬にはない独特なメカニズムを通して作用するので、代謝拮抗薬、アントラサイクリン、チロシンキナーゼ阻害剤、白金薬、又はアルキル化剤を含む、多種多様な同時療法と適合する。そのような薬剤は、経口的に活性な場合、有効で、十分に忍容されると従前の臨床試験で決定された、薬物の量を送達するように投与又は同時処方される。

0128

いくつかの癌、炎症性状態、及び真菌又は原虫感染症を含めた疾患の全身治療の場合、本発明の化合物は、静脈内注射又は点滴によって投与されてもよい。静脈内投与の場合、本発明の化合物は、忍容性が良好な静脈内製剤の成分及び組成物として当分野で公知である標準の賦形剤を使用して、液剤としての適切な静脈内製剤、又は脂肪乳剤に溶解される。

0129

化合物の特定の要件、及び臨床試験で決定された病態に応じて、1日10〜2000ミリグラムの本発明の化合物の送達のために、適切な体積及び濃度が選択される。

0130

本発明の化合物は、リポソーム製剤に組み込まれてもよい。本発明の化合物の親油性部分は、本発明の化合物がリポソームの脂質層に直接組み込まれることを可能にする。リポソーム剤は、非リポソーム製剤よりも、有効性が向上し、注入反応が軽度であるので、静脈内投与のためのいくつかの条件において有利である。リポソーム剤は、の真菌若しくは寄生生物感染症、又は肺及び気道の炎症を治療するための吸入送達にも適している。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、それらに限定されないが、抗真菌剤、例えば、リポソームアムホテリシンB、又は、抗癌剤、例えば、リポソームドキソルビシンを含めた、他の薬物とのリポソーム送達製剤に組み込まれる。

0131

炎症性皮膚状態、又は皮膚若しくは爪の真菌感染症、又は鼻腔の真菌感染症の治療の場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される製剤で局所適用される。局所用組成物は、これらに限定されないが、液剤、スプレー剤、ゲル剤ヒドロゲル剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、泥膏剤、又は、懸濁液、ローション、若しくはクリームの形態の乳剤を含めた、様々な形態であり得る。組成物はまた、医薬への皮膚の曝露を広げるために、必要とする患部上に適用できる皮膚用パッチ、又は包帯により適用することができ、そのような製剤においては、適切な標準の局所医薬用賦形剤及び媒体が、本発明の化合物を送達するのに適している。局所製剤の標準の構成成分は、当分野で公知であり、本発明の化合物の媒体として適している。軟膏剤基剤は、炭化水素パラフィン蝋、軟パラフィン微結晶蝋、又はセレシン)、吸収性基剤羊毛脂又は蜜蝋)、マクロゴールポリエチレングリコール)、又は植物油のうちの1又は2以上を含み得る。ローション剤及びクリーム剤は、油中水型又は水中油型乳剤であり、油成分は、長鎖脂肪酸、アルコール、又はエステルを含むことができ、生体適合性非イオン性界面活性剤を含んでもよい。本発明の化合物は、0.01%〜5%、好ましくは、0.02〜1%の範囲の濃度で局所用媒体に組み込まれる。本発明の化合物は、状態の消散の速度に応じた持続期間で、1日1〜3回、皮膚病変に適用される。

0132

真菌感染症、又は肺胞マクロファージに棲む寄生生物を含めた、いくつかの肺感染症を治療する場合、本発明の化合物の吸入製剤が適切である。賦形剤、及び吸入式薬物送達デバイスは、当分野で公知であり、クリプトコッカス属及び結核を含めた肺感染症を治療するために本発明の化合物を送達するのに有用である。

0133

本発明の化合物は、特に、両方の薬物が同じ経路及び日程で適切に投与される場合、局所又は全身投与用の他の抗真菌又は抗炎症剤と有利に同時処方される。本発明の化合物は、それらに限定されないが、軟膏剤及び錠剤又はカプセル剤を含めた、他の局所用又は全身用抗真菌又は抗炎症剤に使用される標準の製剤及び賦形剤と適合する。局所用抗炎症製剤における組合せに有利な薬物の種類としては、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、及びビタミンDアナログ、及び、炎症性皮膚状態において、独立した治療活性を有することが知られている他の薬剤が挙げられる。

0134

以下の実施例を参照することによって、本発明がよりよく理解されるであろうが、実施例は、本明細書に記載する本発明を例示するものであり、限定するものではない。
[実施例]
化学合成実施例

0135

N−[8−(ヘキシルオキシ)オクチル]キノリン−4−アミン

0136

0137

4−クロロキノリン(300mg、1.84mmol)、8−(ヘキシルオキシ)オクタン−1−アミン(558mg、2.44mmol)及びDMAP(260mg、2.13mmol)の混合物を、135℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、DCM及び5%Na2CO3の間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。FC(10%、12%、14%MeOH/DCMステップ勾配)により、生成物279mgを固体として得た。Rf0.26(10%MeOH/DCM);mp64.0〜65.5℃(EA/Hexから);1H NMR(CDCl3)δ8.51(d,1H,J=5.2Hz)、7.94(d,1H,J=8.4Hz)、7.74(d,1H,J=8.4Hz)、7.57(m,1H)、7.37(m,1H)、6.37(d,1H,J=5.5Hz)、5.24(br s,1H,NH)、3.39〜3.34(m,4H)、3.25(m,2H)、1.73〜1.26(m,20H)、0.84(m,3H)。

0138

N−(8−ブトキシオクチル)キノリン−4−アミン

0139

0140

8−ブトキシオクタン−1−オール
鉱油中60%水素化ナトリウム(3.5g、87.5mmol)を、ヘキサン20mLで2回洗浄した。無水DMF(300mL)を添加し、混合物を氷浴で冷却し、1,8−オクタンジオール(51.2g、351mmol)を添加した。1.5時間後、1−ブロモブタン(6g、43.8mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温に昇温した。24時間後、混合物を濃縮した。残留物をEt2O(500mL)に溶解し、飽和NaHCO3及びH2O(各400mL)で洗浄した。水相をEt2O(3×400mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、無色油状物3.9gを得た。Rf0.4(30%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ3.6(t,2H)、3.4〜3.3(m,4H)、1.6〜1.4(m,6H)、1.4〜1.2(m,10H)、0.9(t,3H)。

0141

8−ブトキシオクチルメタンスルホネート
8−ブトキシオクタン−1−オール(3.99g、20.2mmol)及びTEA(3.4mL、24.2mmol)のDCM(70mL)中混合物を、氷浴を用いて冷却した。次いで、メタンスルホニルクロリド(1.87mL、24.1mmol)を添加した。2時間後、混合物をH2O、飽和NaHCO3、H2O、1M HCl及びH2O(各50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、シリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮して、無色油状物1.3gを得た。

0142

1−ブトキシ−8−ヨードオクタン
8−ブトキシオクチルメタンスルホネート(1.3g、6.6mmol)及びヨウ化ナトリウム(1.0g、6.7mmol)のアセトン100mL中混合物を、2時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をEA(400mL)に溶解し、飽和NaHCO3及びブライン(各100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色液体1.3gを得た。

0143

N−(8−ブトキシオクチル)フタルイミド
DMF(50mL)中の1−ブトキシ−8−ヨードオクタン(6.2g、20.2mmol)及びカリウムフタルイミド(3.73g、20.2mmol)を60〜80℃で12時間混合した。冷却した混合物を濃縮し、残留物をEA(3×300mL)並びに5%Na2S2O3、H2O及びブライン(各100mL)の間で分配した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、固体5.2gを得た。1H NMR(CDCl3)δ7.8及び7.7(m,4H,AA’BB’)、3.6(t,2H)、3.4〜3.3(m,4H)、1.7〜1.2(m,16H)、0.9(t,3H)。

0144

8−ブトキシオクタン−1−アミン
ヒドラジン一水和物(0.92mL、19mmol)を、N−(8−ブトキシオクチル)フタルイミド(5.2g、15.9mmol)及びEtOH(80mL)の混合物に添加した。混合物を2時間加熱還流した。次いで、混合物を氷浴で冷却し、よく撹拌しながらEt2O(200mL)を添加した。沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、有機相を濃縮して、琥珀色油状物3.9gを得た。1H NMR(CD3OD)3.5〜3.4(m,4H)、2.9(t,2H)、1.7〜1.3(m,16H)、0.9(t,3H)。

0145

N−(8−ブトキシオクチル)キノリン−4−アミン
8−ブトキシオクタン−1−アミン(0.569mg、2.89mmol)、4−クロロキノリン(710mg、4.33mmol)、TEA(5mL、36mmol)及びNMP(0.5mL)の混合物を、肉厚ガラス管中で密封し、130℃で4日間混合した。混合物を冷却し、EA並びに5%Na2CO3及びブラインの間で分配し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。FC(60%EA/Hex+2%TEA)により精製して、油状物244mgを得た。1H NMR(CDCl3)δ8.9(m,1H,NH)、8.7(d,1H)、8.2〜8.1(m,2H)、7.6(m,1H)、7.4(m,1H)、6.4(d,1H)、3.5(m,2H)、3.4〜3.3(m,4H)、1.8(m,2H)、1.7〜1.3(m,14H)、0.9(t,3H)。

0146

N−(8−メトキシオクチル)キノリン−4−アミン

0147

0148

8−(ベンジルオキシ)オクタン−1−オール
水素化ナトリウムの鉱油中60%分散(5.38g、134mmol)をヘキサンで洗浄して、油状物を除去した。氷浴で冷却しながら、1,8−オクタンジオール(24.49g、168mmol)のDMF(300mL)中混合物をゆっくり添加した。混合物を室温に昇温した。1時間後、塩化ベンジル(7.70mL、66.7mmol)のDME(30mL)中混合物を滴下添加した。2時間後、さらに塩化ベンジル(1.00mL、8.7mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。次いで、濃NH4OH(2mL)を添加した。1時間後、揮発成分を蒸発させた。残留物をEt2Oに溶解し、1M HClで3回及びブラインで1回洗浄した。有機相を無水MgSO4で脱水し、シリカゲル上に蒸発させた。5%EA/Hexで洗浄し、次いで20%EA/Hexで溶出するSPEにより、生成物12.19gを無色油状物として得た。(EAで溶出することにより、EA/Hexから再結晶化した後、1,8−オクタンジオール12.19gを回収した。)Rf0.55(20%EA/Hex)。

0149

[(8−メトキシオクチルオキシ)メチル]ベンゼン
水素化ナトリウムの鉱油中60%分散(2.1g、52mmol)をヘキサンで洗浄して、油状物を除去した。氷浴で冷却しながら、8−(ベンジルオキシ)オクタン−1−オール(9.9g、42mmol)のDMF(25mL)中混合物をゆっくり添加した。混合物を室温に昇温した。1時間後、硫酸ジメチル(4.0mL、42mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物をEt2Oで希釈し、1M HCl、0.1M HClで2回及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。1%EA/Hexで洗浄し、次いで10%Et2O/Hexで溶出するSPEにより、生成物8.63gを油状物として得た。Rf0.62(20%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ7.36〜7.24(m,5H)、4.49(s,2H)、3.45(t,2H,J=6.7Hz)、3.35(t,2H,J=6.7Hz)、3.32(s,3H)、1.62〜1.50(m,4H)、1.40〜1.25(m,8H)。

0150

8−メトキシオクタン−1−オール
[(8−メトキシオクチルオキシ)メチル]ベンゼン(8.60g、34.4mmol)及び5%Pd−C(860mg)のTHF(80mL)中混合物を、水素雰囲気下40時間撹拌した。混合物をアルゴン雰囲気下に置き、セライトのパッドを通して濾過し、さらにTHFで洗浄した。アリコート分光用に蒸発乾固した。Rf0.26(30%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ3.59(t,2H,J=6.7Hz)、3.33(t,2H,J=6.4Hz)、3.29(s,3H)、1.84(s,1H,OH)、1.60〜1.45(m,4H)、1.40〜1.25(m,8H)。

0151

8−メトキシオクチルメタンスルホネート
8−メトキシオクタン−1−オール(34.3mmol)のTHF(100mL)中混合物を、氷浴により冷却した。メタンスルホニルクロリド(4.50mL、57.5mmol)及びTEA(8.30mL、59.2mmol)を添加し、白色沈殿物が素早く生成した。2時間後、混合物をEAで希釈し、H2O、飽和NaHCO3、ブライン、1M HCl及びブラインで洗浄し、有機相をMgSO4で脱水し、濃縮した。10%EA/Hexで洗浄し、次いで30%EA/Hexで溶出するSPEにより油状物7.34gを得、これはNMRにより決定されるように8−メトキシオクチルメタンスルホネート及び8−メトキシオクタン−1−オールを9:1モル比で含有していた。8−メトキシオクチルメタンスルホネートはRf0.31であった(30%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ4.19(t,2H,J=6.7Hz)、3.34(t,2H,J=6.5Hz)、3.30(s,3H)、2.98(s,3H)、1.72(m,2H)、1.52(m,2H)、1.40〜1.25(m,8H)。

0152

N−(8−メトキシオクチル)フタルイミド
8−メトキシオクチルメタンスルホネート及び8−メトキシオクタン−1−オールの9:1混合物(4.10g)をDMF(80mL)に溶解し、カリウムフタルイミド(4.4g、24mmol)を添加した。混合物を80〜100℃で4時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、EAで希釈し、H2O、0.1M HClで2回及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、シリカゲル上に濃縮した。30%EA/Hexで溶出するSPEにより、生成物4.32gを固体として得た。Rf0.50(30%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ7.81及び7.67(m,4H,AA’BB’)、3.64(t,2H,J=7.3Hz)、3.32(t,2H,J=6.7Hz)、3.29(s,3H)、1.62(m,2H)、1.50(m,2H)、1.40〜1.20(m,8H)。

0153

8−メトキシオクタン−1−アミン
ヒドラジン一水和物(1.00mL、20.6mmol)を、N−(8−メトキシオクチル)フタルイミド(4.32g、14.9mmol)のEtOH(100mL)中混合物に添加し、混合物を6時間加熱還流し、この間白色沈殿物が形成した。次いで、混合物を冷却し、6M HCl(4mL)を添加し、ほとんどの揮発成分を蒸発させ、0.1M HCl(100mL)を添加し、混合物を30分間静置した。沈殿物を濾過し、0.1M HCl(50mL)で2回洗浄した。合わせた濾液をEt2O(50mL)で3回洗浄した。氷浴で冷却しながら固体のNaOHを添加することにより、濾液のpHを10以上に調節した。濾液をDCM(150mL、2×100mL)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、油状物2.17gを得た。1H NMR(CDCl3)δ3.30(t,2H,J=6.6Hz)、3.27(s,3H)、2.62(m,2H)、1.53〜1.24(m,12H)、1.41(s,2H,NH2)。

0154

N−(8−メトキシオクチル)キノリン−4−アミン
4−クロロキノリン(3.00mmol)、8−メトキシオクタン−1−アミン(233mg、1.46mmol)、DIEA(0.52mL、3.00)及びIPA(4mL)の混合物を、密封管中135℃で16時間加熱した。混合物をさらに8−メトキシオクタン−1−アミン(343mg、2.16mmol)で処理し、さらに64時間加熱した。次いで、混合物をさらに8−メトキシオクタン−1−アミン(140mg、0.88mmol)で処理し、さらに48時間加熱した。混合物を冷却し、揮発成分を蒸発させた。残留物をEA及び5%Na2CO3の間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。生成物を10%次いで15%MeOH/DCMで溶出するFCを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、残留物をDCMに溶解し、5%Na2CO3で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、蒸発させて、生成物694mgを固体として得た。Rf0.26(10%MeOH/DCM);1H NMR(CDCl3)δ8.41(d,1H,J=5.7Hz)、7.93(m,1H)、7.52(m,1H)、7.30(m,1H)、6.33(d,1H,J=5.7Hz)、6.09(br s,1H,NH)、3.31〜3.23(m,7H)、1.65,(m,2H)、1.48(m,2H)、1.33〜1.25(m,8H)。

0155

N−[6−(ヘキシルオキシ)ヘキシル]キノリン−4−アミン

0156

0157

10−(ヘキシルオキシ)デカン−1−アミンの調製での方法に従い、1,6−ヘキサンジオールから出発して6−(ヘキシルオキシ)ヘキサン−1−アミンを作製した。

0158

6−(ヘキシルオキシ)ヘキサン−1−オールRf0.16(10%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ3.59(m,2H)、3.36(t,2H,J=6.7Hz)、3.35(t,2H,J=6.8Hz)、1.87(s,1H,OH)、1.56〜1.47(m,6H)、1.36〜1.25(m,10H)、0.85(m,3H)。

0159

6−(ヘキシルオキシ)ヘキシルメタンスルホネートRf0.16(20%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ4.21(t,2H,J=6.6Hz)、3.38(t,2H,6.4Hz)、3.37(t,2H,J=6.7Hz)、2.98(s,3H)、1.74(m,2H)、1.61〜1.46(m,4H)、1.40〜1.37(m,4H)、1.35〜1.24(m,6H)、0.87(t,3H,J=6.8Hz)。

0160

N−[6−(ヘキシルオキシ)ヘキシル]フタルイミドRf0.40(20%EA/Hex)。

0161

6−(ヘキシルオキシ)ヘキサン−1−アミン1H NMR(CDCl3)δ3.36(m,2H)、3.35(t,2H,J=6.8Hz)、2.67(m,2H)、2.10(br s,2H,NH2)、1.78〜1.19(m,16H)、0.85(t,3H,J=6.8Hz)。

0162

6−(ヘキシルオキシ)ヘキサン−1−アミン(234mg、1.16mmol)、4−クロロキノリン(235mg、1.44mmol)及びTEA(0.50mL、3.56mmol)のNMP(1mL)中混合物を、160℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、EA及び5%Na2CO3の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。40%EA/Hex及び4%MeOH/DCMで洗浄し、8%MeOH/DCMで溶出するSPEにより、生成物137mgを固体として得た。Rf0.42(7.5%MeOH/DCM);mp41〜44℃(EA/Hexから);1H NMR(CDCl3)δ8.45(d,1H,J=5.5Hz)、7.92(d,1H,J=8.4Hz)、7.86(d,1H,J=8.4Hz)、7.55(ddd,1H,J=1.2,6.9,8.4Hz)、7.33(ddd,1H,J=1.2,6.9,8.4Hz)、6.35(br s,1H,NH)、3.37〜3.22(m,6H)、1.72〜1.19(m,16H)、0.83(m,3H)。

0163

N−(6−ブトキシヘキシル)キノリン−4−アミン

0164

0165

6−ブトキシヘキサン−1−オール
鉱油中60%水素化ナトリウム(3.56g、89mmol)を、ヘキサン20mLで2回洗浄した。無水DMF(250mL)を添加し、混合物を氷浴で冷却し、1,6−ヘキサンジオール(41.4g、351mmol)を添加した。1.5時間後、1−ブロモブタン(4.71mL、43.7mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温に昇温した。24時間後、混合物を濃縮した。残留物をEt2O(500mL)に溶解し、飽和NaHCO3及びH2O(各400mL)で洗浄した。水相をEt2O(3×400mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、無色油状物6.55gを得た。Rf0.4(30%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ3.6(t,2H)、3.4〜3.3(m,4H)、1.6〜1.4(m,6H)、1.4〜1.2(m,6H)、0.8(t,3H)。

0166

6−ブトキシヘキシルメタンスルホネート
6−ブトキシヘキサン−1−オール(6.55g、37.6mmol)及びTEA(5.51mL、39.5mmol)のDCM(100mL)中混合物を、氷浴を用いて冷却した。次いで、メタンスルホニルクロリド(3.06mL、39.5mmol)を添加した。1.5時間後、混合物をH2O、飽和NaHCO3、H2O、1M HCl及びH2O(各50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、無色油状物9.24gを得た。1H NMR(CDCl3)δ4.2(t,2H)、3.4〜3.3(m,4H)、2.9(s,3H)、1.7(m,2H)、1.6〜1.2(m,10H)、0.8(t,3H)。

0167

1−ブトキシ−6−ヨードヘキサン
6−ブトキシヘキシルメタンスルホネート(9.23g、36.6mmol)及びヨウ化ナトリウム(5.5g、36.6mmol)のアセトン300ml中混合物を、3時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をEA(400mL)に溶解し、飽和NaHCO3及びブライン(各100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色液体10.4gを得た。

0168

N−(6−ブトキシヘキシル)フタルイミド
DMF(300mL)中の1−ブトキシ−6−ヨードヘキサン(10.4g、36.6mmol)及びカリウムフタルイミド(6.78g、36.6mmol)を60〜80℃で12時間混合した。冷却した混合物を濃縮し、残留物をEA(3×300mL)並びに5%Na2S2O3、H2O及びブライン(各100mL)の間で分配した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、固体7.2gを得た。1H NMR(CDCl3)δ7.8及び7.7(m,4H,AA’BB’)、3.6(t,2H)、3.4〜3.3(m,4H)、1.7〜1.2(m,12H)、0.8(t,3H)。

0169

6−ブトキシヘキサン−1−アミン
ヒドラジン一水和物(1.3mL、27mmol)を、N−(6−ブトキシヘキシル)フタルイミド(6.72g、22.2mmol)及びEtOH(100mL)の混合物に添加した。混合物を16時間加熱還流した。次いで、混合物を氷浴で冷却し、よく撹拌しながらEt2O(200mL)を添加した。沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、有機相を濃縮して、琥珀色油状物4.2gを得た。1H NMR(CD3OD)3.5〜3.4(m,4H)、2.9(t,2H)、1.7〜1.3(m,12H)、0.9(t,3H)。

0170

N−(6−ブトキシヘキシル)キノリン−4−アミン
6−ブトキシヘキサン−1−アミン(0.5g、2.9mmol)、4−クロロキノリン(711mg、4.4mmol)、TEA(5mL、36mmol)及びNMP(0.5mL)の混合物を、肉厚ガラス管中で密封し、130℃で4日間混合した。混合物を冷却し、EA並びに5%Na2CO3及びブラインの間で分配し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。FC(60%EA/Hex+2%TEA)により精製して、琥珀色油状物220mgを得た。1H NMR(CDCl3)δ8.4(d,1H)、8.3〜8.1(m,3H)、7.6(m,1H)、7.4(m,1H)、6.4(d,1H)、3.5(m,2H)、3.4〜3.3(m,4H)、1.8(m,2H)、1.7〜1.3(m,10H)、0.9(t,3H)。

0171

代替合成
6−ブトキシヘキサン−1−オール
水素化ナトリウムの鉱油中60%分散(14g、350mmol)を、Hexで50mLずつ2回に分けて洗浄し、次いで真空乾燥した。氷浴で冷却しながら、IPA(50mL)及び1,6−ヘキサンジオール(200g、1700mmol)を注意深く添加すると、ガス発生が観察された。混合物を室温に昇温し、1−ブロモブタン(25.0mL、234mmol)を添加した。混合物を45℃で3日間昇温した。次いで、酢酸6.6mLを添加し、bp90℃が達成されるまで揮発成分の蒸留を行った。残留物をシリカゲル上に装填した。SPE(50%EA/Hex)を2回行って、淡黄色液体36.7gを得た。Rf0.40(50%EA/Hex)。

0172

6−ブトキシヘキシルメタンスルホネート
6−ブトキシヘキサン−1−オール(36.7g、211mmol)を氷浴により冷却したEt2O(600mL)に溶解した。メタンスルホニルクロリド(19.8mL、253mmol)及びTEA(35.5mL、253mmol)を添加すると、直ちに沈殿物が形成した。1.5時間後、H2O(100mL)を添加し、相を分離した。水相をEA(2×150mL)で抽出し、有機相を飽和NaHCO3、H2O、1M HCl、H2O及びブライン(各100mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、淡黄色液体52.2gを得た。Rf0.55;1H NMR(CDCl3)δ4.19(m,2H)、3.65〜3.34(m,4H)、2.97(s,3H)、1.72(m,2H)、1.56〜1.50(m,4H)、1.50〜1.30(m,6H)、0.88(t,3H);13C NMR(CDCl3)δ70.8、70.7、70.2、37.4、32.0、29.7、29.2、25.8、25.4、19.5、14.0。

0173

1−ブトキシ−6−ヨードヘキサン
6−ブトキシヘキシルメタンスルホネート(52.2g、207mmol)及びヨウ化ナトリウム(40g、267mmol)のアセトン400ml中混合物を、1時間加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮し、EA(3×300mL)並びにH2O、5%Na2S2O3、H2O及びブライン(各150mL)の間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮して、生成物を黄色液体として得、これは13mol%の出発物質を含有していた。1H NMR(CDCl3)δ3.38〜3.35(m,4H)、3.16(t,2H,J=7.0Hz)、1.80(m,2H)、1.58〜1.48(m,4H)、1.40〜1.30(m,6H)、0.88(t,3H,J=7.3Hz);13C NMR(CDCl3)δ70.8、70.7、33.6、32.0、30.5、29.7、25.3、19.5、14.1、7.2。

0174

N−(6−ブトキシヘキシル)フタルイミド
DMF(300mL)中の粗製の1−ブトキシ−6−ヨードヘキサン及びカリウムフタルイミド(46g、249mmol)を、室温で41時間及び60〜80℃で24時間混合した。冷却した混合物を濃縮し、残留物をEA(3×350mL)並びにH2O、5%Na2S2O3、H2O及びブライン(各100mL)の間で分配した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮した。SPE(10%EA/Hex)により、無色液体51.6gを得た。Rf0.38(20%EA/Hex);1H NMR(CDCl3)δ7.77及び7.65(m,4H,AA’BB’)、3.62(t,2H,J=7.3Hz)、3.34〜3.31(m,4H)、1.63(m,2H)、1.52〜1.44(m,4H)、1.35〜1.25(m,6H)、0.85(m,3H);13C NMR(CDCl3)δ168.5、133.9、132.3、123.2、70.8、70.7、38.0、31.9、29.7、28.7、26.8、25.9、19.4、14.0。

0175

6−ブトキシヘキサン−1−アミン
ヒドラジン一水和物(9.1mL、187mmol)を、N−(6−ブトキシヘキシル)フタルイミド(51.6g、170mmol)及びEtOH(900mL)の混合物に添加した。混合物を12時間加熱還流し、室温で3日間静置した。次いで、揮発物質250mLを蒸留により除去した。1M HCl(200mL)をまだ温かいポットの残留物に添加した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過することにより除去し、50%EtOH水溶液で200mLずつ3回に分けて洗浄した。濾液をNaOHペレットを添加することによりpH10に調節し、濃縮し、DCM(800mL)に溶解した。水相を分離し、有機相を無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。DCM及び5%MeOH/DCMで洗浄し、8%MeOH/DCM+3%NH4OHで溶出するSPEにより、ニンヒドリン(+)生成物フラクションを得た。生成物フラクションを濃縮し、DCMに溶解した。有機相を分離し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、黄色液体29.1gを得た。Rf0.09(10%MeOH/DCM);1H NMR(CDCl3)δ3.26(t,2H,J=6.6Hz)、3.25(t,2H,J=6.6Hz)、2.55(t,2H,J=6.9Hz)、1.46〜1.38(m,4H)、1.32(m,2H)、1.34(br s,2H,NH2)、1.26〜1.20(m,6H)、0.78(t,3H,J=7.4Hz);13C NMR(CDCl3)δ70.7、70.6、42.1、33.6、31.8、29.7、26.7、26.0、19.3、13.8。

0176

N−(6−ブトキシヘキシル)キノリン−4−アミン
6−ブトキシヘキサン−1−アミン(6.05g、34.6mmol)を1−ペンタノール150mLに溶解し、15mLを蒸留により除去した。トリプロピルアミン(15.8mL、82.9mmol)及び4−クロロキノリン(8.20g、50.3mmol)を添加し、混合物を25時間加熱還流し、室温で2日間静置した。次いで、ほとんどの揮発成分を蒸発させ、1N NaOH(30mL)及び5%Na2CO3(60mL)を添加した。混合物をDCM(3×150mL)で抽出し、有機相をNa2SO4で脱水し、シリカゲル上に蒸発させた。50%EA/Hexで洗浄し、5%MeOH/DCM+2%TEAで溶出するSPEにより、茶褐色油状物を得た。0℃未満に冷却すると、油状物が固化した。固体を冷10%EA/Hexで洗浄し、真空乾燥して、無色固体6.62gを得た。Rf0.07(50%EA/Hex)0.35(10%MeOH/DCM);mp62.5〜65.0℃;1H NMR(CDCl3)δ8.52(d,1H,J=5.5Hz)、7.99(dd,1H,J=0.7,8.4Hz)、7.77(dd,1H,J=0.7,8.4Hz)、7.62(ddd,1H,J=1.5,7.0,8.4Hz)、7.42(ddd,1H,J=1.4,6.9,8.4Hz)、6.42(d,1H,J=5.5Hz)、5.26(br s,1H,NH)、3.41(t,2H,J=6.6Hz)、3.40(t,2H,J=6.6Hz)、3.33(m,2H)、1.78(m,2H)、1.64〜1.31(m,10H)、0.91(t,3H,J=7.3Hz);13C NMR(CDCl3)δ150.5、150.3、147.8、129.5、129.4、124.9、119.6、118.8、98.9、70.9、70.8、43.4、32.0、29.9、29.1、27.2、26.2、19.6、14.1。

0177

N−[10−(ヘキシルオキシ)デシル]キノリン−4−アミン

0178

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