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課題・解決手段

本発明は、1−[(2−{[(アルキルまたはアリールメチルオキシハロまたはハロアルキル置換フェニル)アルキル]−5−ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル−1H−ピラゾールカルボン酸またはアルキレニルカルボン酸、あるいは該カルボン酸または該アルキレニルカルボン酸のヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルスルホンアミドである化合物であるが、但し該化合物が3−カルボン酸、そのスルホンアミド、または3−メチレニルカルボン酸ではないことを条件とする、化合物を提供する。化合物は、以下の式、 で表され得、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、W、X、及びYは、本明細書において定義される通りである。化合物は、DP1、FP、EP1、TP、及び/またはEP4受容体媒介疾患または病態治療するために投与され得る。

概要

背景

先行技術の概要
EP1受容体は、7回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンPGE2である。PGE2はまた、他のEP受容体(EP2、EP3、及びEP4型)に対する親和性を有する。EP1受容体は、平滑筋収縮疼痛(特に炎症性神経障害性、及び内臓)、炎症、アレルギー活性腎臓制御、ならびにまたは腸管粘液分泌に関連する。

プロスタグランジンE2(PGE2)は、マウス脊髄において、EP1受容体亜型を通して異痛症を、EP2及びEP3受容体を通して痛覚過敏をもたらす。更に、EP1ノックアウトマウスにおいて、疼痛感受性反応が約50%低減されることが示されている。EP1受容体拮抗薬(ONO−8711)は、慢性的絞傷のラットモデルにおいて痛覚過敏及び異痛症を低減し、手術後の疼痛のげっ歯類モデルにおいて機械的痛覚過敏阻害する。過敏性のヒトモデルにおける内臓疼痛の治療におけるEP1受容体拮抗薬の有効性が、実証されている。したがって、選択的プロスタグランジンリガンド作動薬、または拮抗薬は、どのプロスタグランジンE受容体亜型が考慮されているかに応じて、従来の非ステロイド性抗炎症性薬物に類似する抗炎症性特性、及び解熱特性、及び鎮痛特性を有し、更に、ホルモン誘導性子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、無差別シクロオキシゲナーゼ阻害剤である、NSAIDの機序に基づく副作用のうちのいくつかを誘発する減少した能力を有する。特に、化合物は、胃腸毒性の低減した可能性、腎臓副作用の低減した可能性、出血時間に対する低減した影響、及びアスピリン感受性喘息対象における喘息発作を誘発する低下した能力を有する。更に、有益な可能性のあるプロスタグランジン経路を省く結果として、これらの薬剤は、NSAIDS及び/またはCOX−2阻害剤よりも向上した有効性を有し得る。(EP4受容体拮抗薬によって治療され得る他の疾患については、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、公開第US2005/0065200号を参照されたい。)

TP(TxA2としても知られる)受容体は、内因性媒介物トロンボキサンによって刺激される、プロスタノイド受容体亜型である。この受容体の活性化は、主にその血小板凝集及び平滑筋収縮効果によって発生する、様々な生理的作用つながり、したがってプロスタサイクリン受容体活性化の作用に対抗する。

TP受容体は、ヒト腎臓内の糸球体及び糸球体外血管組織において特定されている。TP受容体の活性化は、糸球体毛細管収縮させ、糸球体濾過速度を抑制し、これは、糸球体腎炎真性糖尿病、及び敗血症における腎臓機能障害にとって、TP受容体拮抗薬が有用であり得ることを示す。

TP受容体の活性化は、気管支喘息の典型的な特徴的特性である、気管支収縮毛細血管透過性の増加、粘膜浮腫の形成、及び粘液分泌を誘導する。TP拮抗薬は、例えば、経口活性セラトロダスト(AA−2414)につながる潜在的な喘息治療として調査されている。ラマトロバンは、現在抗喘息化合物として第III相臨床治験を受けている、別のTP受容体拮抗薬である。

DP1受容体は、特定の個体において喘息反応を引き起こし得るため、DP1拮抗薬特性を有する化合物は、抗喘息薬物として有用であり得る。(DP拮抗薬で治療され得る、他の疾患及び病態の開示については、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、公開第2004/0162323号を参照されたい)。

最後に、FP受容体は、眼圧を調節し、胃腸管及び子宮における括約筋の平滑筋収縮を媒介する。したがって、FP受容体の拮抗薬は、生殖障害を治療するのに有用である。(FP拮抗薬で治療され得る、他の疾患及び病態については、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第6,511,999号を参照されたい。)

本発明のための更なる背景として、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国公開特許出願第2007/0060596号を参照されたい。

概要

本発明は、1−[(2−{[(アルキルまたはアリールメチルオキシハロまたはハロアルキル置換フェニル)アルキル]−5−ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル−1H−ピラゾールカルボン酸またはアルキレニルカルボン酸、あるいは該カルボン酸または該アルキレニルカルボン酸のヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルスルホンアミドである化合物であるが、但し該化合物が3−カルボン酸、そのスルホンアミド、または3−メチレニルカルボン酸ではないことを条件とする、化合物を提供する。化合物は、以下の式、 で表され得、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、W、X、及びYは、本明細書において定義される通りである。化合物は、DP1、FP、EP1、TP、及び/またはEP4受容体媒介疾患または病態を治療するために投与され得る。a及びb

目的

本化合物は、以下に示す一般構造を有し、異なるプロスタグランジン受容体で作用し、これにより全身性抗炎症反応を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

以下の式、を有し、式中、R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7からなる群から選択され、式中、R7が、H、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル及びアリールが、フルオロ置換され得、R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、R3は、H及びアルキルからなる群から選択され、R2及びR3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、Xは(CH2)nであり、式中、nが0であるかまたは1〜3の整数であるが、但し、nが0であるかまたは1であるとき、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、R4は、H、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシアリールオキシハロゲンニトロ、アミノシアノ、ならびにヒドロキシ置換ハロゲン置換ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、Zは、(CH2)mであり、式中、mが0であるかまたは1〜3の整数であり、Yは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pからなる群から選択され、式中、pが0であるかまたは1〜3の整数であり、Wは、アルキル及びアリールからなる群から選択される、化合物

請求項2

R1が、OH及びNHSO2CF3からなる群から選択される、請求項1に記載の前記化合物。

請求項3

R2及びR3がHである、請求項2に記載の前記化合物。

請求項4

R4がアルキルである、請求項3に記載の前記化合物。

請求項5

R4がメチルである、請求項4に記載の前記化合物。

請求項6

R5が、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され、R6がHである、請求項2に記載の前記化合物。

請求項7

R5が、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキル及びアルコキシからなる群から選択される、請求項6に記載の前記化合物。

請求項8

R5が、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項7に記載の前記化合物。

請求項9

Zが(CH2)である、請求項2に記載の前記化合物。

請求項10

YがOである、請求項2に記載の前記化合物。

請求項11

Wが、アルキル、ベンジルイル、及びハロゲン置換ベンジルからなる群から選択される、請求項2に記載の前記化合物。

請求項12

Wが、4〜7個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される、請求項11に記載の前記化合物。

請求項13

Wがシクロペンチルである、請求項12に記載の前記化合物。

請求項14

前記化合物が、N−(3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチルブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、3−[1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸、及び3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−トリフルオロメチルベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸からなる群から選択される、請求項11に記載の前記化合物。

請求項15

前記化合物が、からなる群から選択される、請求項11に記載の前記化合物。

請求項16

ヒト患者における炎症の治療方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、からなる群から選択される化合物を投与することを含む、方法。

請求項17

前記方法が、炎症を低減するために(TNFα)及びインターロイキン−1の産生を減弱するのに有用である、請求項16に記載の前記方法。

請求項18

前記化合物が、炎症を治療するのに有用である、請求項15に記載の前記化合物。

請求項19

前記化合物が、炎症を治療するのに有用である、請求項1に記載の前記化合物。

請求項20

前記化合物が、自己免疫障害を治療するのに有用である、請求項15に記載の前記化合物。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、2010年7月1日に出願された、米国仮特許出願第61/360,755号に対する優先権を主張する、2011年6月28日に出願された、米国特許出願第13/170,467号の一部継続出願である、2013年1月21日に出願された、米国特許出願第13/746,023号に対する優先権を主張し、これらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

0002

本発明は、化合物、それらの調製のための工程、それらを含有する薬学的組成物、及び医薬におけるそれらの使用、特にDP1、FPTP、EP1、及びEP4プロスタグランジンPG受容体に対するリガンドの作用によって媒介される病態治療におけるそれらの使用に関する。本化合物は、以下に示す一般構造を有し、異なるプロスタグランジン受容体で作用し、これにより全身性抗炎症反応を提供する。

背景技術

0003

先行技術の概要
EP1受容体は、7回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンPGE2である。PGE2はまた、他のEP受容体(EP2、EP3、及びEP4型)に対する親和性を有する。EP1受容体は、平滑筋収縮疼痛(特に炎症性神経障害性、及び内臓)、炎症、アレルギー活性腎臓制御、ならびにまたは腸管粘液分泌に関連する。

0004

プロスタグランジンE2(PGE2)は、マウス脊髄において、EP1受容体亜型を通して異痛症を、EP2及びEP3受容体を通して痛覚過敏をもたらす。更に、EP1ノックアウトマウスにおいて、疼痛感受性反応が約50%低減されることが示されている。EP1受容体拮抗薬(ONO−8711)は、慢性的絞傷のラットモデルにおいて痛覚過敏及び異痛症を低減し、手術後の疼痛のげっ歯類モデルにおいて機械的痛覚過敏阻害する。過敏性のヒトモデルにおける内臓疼痛の治療におけるEP1受容体拮抗薬の有効性が、実証されている。したがって、選択的プロスタグランジンリガンド、作動薬、または拮抗薬は、どのプロスタグランジンE受容体亜型が考慮されているかに応じて、従来の非ステロイド性抗炎症性薬物に類似する抗炎症性特性、及び解熱特性、及び鎮痛特性を有し、更に、ホルモン誘導性子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、無差別シクロオキシゲナーゼ阻害剤である、NSAIDの機序に基づく副作用のうちのいくつかを誘発する減少した能力を有する。特に、化合物は、胃腸毒性の低減した可能性、腎臓副作用の低減した可能性、出血時間に対する低減した影響、及びアスピリン感受性喘息対象における喘息発作を誘発する低下した能力を有する。更に、有益な可能性のあるプロスタグランジン経路を省く結果として、これらの薬剤は、NSAIDS及び/またはCOX−2阻害剤よりも向上した有効性を有し得る。(EP4受容体拮抗薬によって治療され得る他の疾患については、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、公開第US2005/0065200号を参照されたい。)

0005

TP(TxA2としても知られる)受容体は、内因性媒介物トロンボキサンによって刺激される、プロスタノイド受容体亜型である。この受容体の活性化は、主にその血小板凝集及び平滑筋収縮効果によって発生する、様々な生理的作用つながり、したがってプロスタサイクリン受容体活性化の作用に対抗する。

0006

TP受容体は、ヒト腎臓内の糸球体及び糸球体外血管組織において特定されている。TP受容体の活性化は、糸球体毛細管収縮させ、糸球体濾過速度を抑制し、これは、糸球体腎炎真性糖尿病、及び敗血症における腎臓機能障害にとって、TP受容体拮抗薬が有用であり得ることを示す。

0007

TP受容体の活性化は、気管支喘息の典型的な特徴的特性である、気管支収縮毛細血管透過性の増加、粘膜浮腫の形成、及び粘液分泌を誘導する。TP拮抗薬は、例えば、経口活性セラトロダスト(AA−2414)につながる潜在的な喘息治療として調査されている。ラマトロバンは、現在抗喘息化合物として第III相臨床治験を受けている、別のTP受容体拮抗薬である。

0008

DP1受容体は、特定の個体において喘息反応を引き起こし得るため、DP1拮抗薬特性を有する化合物は、抗喘息薬物として有用であり得る。(DP拮抗薬で治療され得る、他の疾患及び病態の開示については、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、公開第2004/0162323号を参照されたい)。

0009

最後に、FP受容体は、眼圧を調節し、胃腸管及び子宮における括約筋の平滑筋収縮を媒介する。したがって、FP受容体の拮抗薬は、生殖障害を治療するのに有用である。(FP拮抗薬で治療され得る、他の疾患及び病態については、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第6,511,999号を参照されたい。)

0010

本発明のための更なる背景として、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国公開特許出願第2007/0060596号を参照されたい。

0011

本発明は、1−[(2−{[(アルキルまたはアリールメチルオキシハロまたはハロアルキル置換フェニル)アルキル]−5−ヒドロカルビルまたは5−置換ヒドロカルビル−1H−ピラゾールカルボン酸またはアルキレニルカルボン酸、あるいは該カルボン酸または該アルキレニルカルボン酸のヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルスルホンアミドである化合物であるが、但し該化合物が3−カルボン酸、そのスルホンアミド、または3−メチレニルカルボン酸ではないことを条件とする、化合物を提供する。

0012

該アルキレニルは、エチレニルであり得る。

0013

以下の用語が、開示される発明を定義するために使用される。

0014

「ヒドロカルビル」は、炭素及び水素原子のみを有する炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、ヒドロカルビルラジカルは、1〜20個の炭素原子、より好ましくは1〜12個の炭素原子、及び最も好ましくは1〜7個の炭素原子を有する。

0015

「置換ヒドロカルビル」は、ヒドロカルビルラジカルであって、1個以上であるが、全てではない水素及び/または炭素原子が、ハロゲン窒素酸素硫黄、またはリン原子、あるいはハロゲン、窒素、酸素、硫黄、またはリン原子を含むラジカル、例えば、フルオロクロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルリン酸チオールなどによって置き換えられる、ヒドロカルビルラジカルを指す。

0016

「メチレニル」は、−CH2−連結基を指す。

0017

「エチレニル」は、−CH2CH2−連結基を指す。

0018

「アルキレニル」は、二価のアルキル連結基を指す。

0019

「アルキル」は、直鎖、分枝、または環状飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は、1〜12個の炭素を有する。より好ましくは、それは、4〜10個の炭素、最も好ましくは4〜8個の炭素のアルキルである。典型的なアルキル基は、メチル、エチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、第3級ブチル、ペンチル、ヘキシル、及び同様物を含む。アルキル基は、任意に1つ以上の置換基置換され得、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノ、及びSHからなる群から選択される。

0020

シクロアルキル」は、環状飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、3〜12個の炭素を有する。より好ましくは、それは、4〜7個の炭素、最も好ましくは5または6個の炭素を有する。

0021

「アリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも1つの環を有し、炭素環アリール複素環アリール、及びビアリール基を含む、芳香族基を指す。アリール基は、任意にアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、COOR6、NO2、CF3、N(R6)2、CON(R6)2、SR6、スルホキシスルホン、CN、及びOR6(R6はアルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され得る。

0022

「炭素環アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を指す。

0023

ヘテロアリール」は、1〜3個のヘテロ原子を環原子として有し、残りの環原子が炭素であるアリール基を指す。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素を含む。したがって、複素環アリール基は、フラニルチエニルピリジルピロリル、N−低級アルキルピロロピリミジルピラジニルイミダゾリル、及び同様物を含む。好ましくは、ヘテロアリール基は、2〜10個の炭素を有する。より好ましくは、それは、3〜10個の炭素、最も好ましくは3個の炭素を有する。

0024

該5−ヒドロカルビルは、5−メチルであり得、該(ハロまたはハロアルキル置換フェニル)アルキルは、(ハロまたはハロアルキル置換フェニル)メチルであり得る。

0025

本発明に従う化合物は、1−[(2−{[(アルキル)メチル]オキシ}ハロまたはハロアルキル置換フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−エチレニルカルボン酸、あるいは1−[(2−{[(アリール)メチル]オキシ}ハロまたはハロアルキル置換フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドまたはアルキレニルカルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドであり得、該ハロは、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される。

0026

該ハロまたはハロアルキル置換フェニルは、トリフルオロメチルフェニルクロロフェニル、及びブロモフェニルからなる群から選択され得る。

0027

好ましくは、本発明の化合物は、トリフルオロメチルスルホンアミドであり得、該アリールは、クロロフェニルである。

0028

最も好ましくは、該−{[(アルキル)メチル]オキシ}を含む該アルキルは、3−ペンチルまたはシクロペンチルである。

0029

「有効量」は、述べられた目的(例えば、それが投与される目的となる効果を達成する、疾患を治療する、疾患または病態の1つ以上の症状を低減する)を遂行するために十分な量である。「有効量」の例は、「治療的有効量」と称され得る、疾患の症状または症状(複数)の治療、予防、または低減に寄与するために十分な量である。症状または症状(複数)(及びこの語句文法等価物)の「低減」は、重症度または症状(複数可)の頻度の減少、あるいは症状(複数可)の消失を意味する。特定の用途のための実際の有効量は、特に、治療される病態に依存するであろう。

0030

投与される化合物の用量及び頻度(単回または複数回用量)は、投与の経路;レシピエントの大きさ、年齢性別、健康、体重、体型指数、及び食事;治療される疾患の症状の性質及び程度;他の疾患または他の健康に関する問題の存在;併用治療の種類;ならびにあらゆる疾患または治療投与計画からの合併症を含む様々な要因に応じて変動し得る。他の治療的投与計画または薬剤が、本発明の方法及び化合物と併用して使用され得る。

0031

本明細書に記載されるあらゆる化合物またはその組み合わせについて、治療的有効量は、まず細胞培養アッセイによって決定され得る。

0032

ヒトにおける使用のための治療的有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように製剤化され得る。

0033

本発明は更に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせられる、上記の化合物を含有する薬学的組成物、及び医薬におけるそれらの使用、特にDP1、FP、EP1、及びEP4プロスタグランジン(PG)受容体に対するリガンドの作用によって媒介される病態の治療におけるそれらの使用に関する。本発明の化合物はまた、トロンボキサン(TP)受容体に対するリガンドの作用によって媒介される病態を治療するのに有用である。
本発明のいくつかの実施形態は、以下を含む。
1.1−[(2−{[(アルキルまたはアリール)メチル]オキシ}ハロまたはハロアルキル置換フェニル)アルキル]−5−ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル−1H−ピラゾールカルボン酸またはアルキレニルカルボン酸、あるいは該カルボン酸または該アルキレニルカルボン酸のヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルスルホンアミドである化合物であるが、但し該化合物が3−カルボン酸、そのスルホンアミド、または3−メチレニルカルボン酸ではないことを条件とする、化合物。
2.該5−ヒドロカルビルが5−メチルである、段落1に従う化合物。
3.該ハロまたはハロアルキル置換フェニルアルキルが、ハロまたはハロアルキル置換フェニル)メチルである、段落2に従う化合物。
4.1−[(2−{[(アルキル)メチル]オキシ}ハロまたはハロアルキル置換フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−エチレニルカルボン酸であり、該ハロが、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される、段落3に従う化合物。
5.1−[(2−{[(アリール)メチル]オキシ}ハロまたはハロアルキル置換フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドまたはアルキレニルカルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドであり、該ハロが、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される、段落3に従う化合物。
6.該ハロまたはハロアルキル置換フェニルが、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、及びブロモフェニルからなる群から選択される、段落4に記載の化合物。
7.該ハロまたはハロアルキル置換フェニルが、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、及びブロモフェニルからなる群から選択される、段落3に記載の化合物。
8.該化合物が、トリフルオロメチルスルホンアミドであり、該アリールが、クロロフェニルである、段落1に記載の化合物。
9.該アルキルが3−ペンチルである、段落6に記載の化合物。
10.該アルキルがシクロペンチルである、段落6に記載の化合物。
11.以下の式、

を有し、式中、R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7からなる群から選択され、式中、R7が、H、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、H及びアルキルからなる群から選択され、R2及びR3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Xは(CH2)nであり、式中、nが0であるかまたは1〜3の整数であるが、但し、nが0であるかまたは1であるとき、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換ハロゲン置換ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、式中、mが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pからなる群から選択され、式中、pが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Wは、アルキル及びアリールからなる群から選択される、化合物。
12.R1が、OH及びNHSO2CF3からなる群から選択される、段落11に記載の化合物。
13.R2及びR3がHである、段落12に記載の化合物。
14.R4がアルキルである、段落13に記載の化合物。
15.R4がメチルである、段落14に記載の化合物。
16.R5が、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され、R6がHである、段落12に記載の化合物。
17.R5が、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキル及びアルコキシからなる群から選択される、段落16に記載の化合物。
18.R5が、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、段落17に記載の化合物。
19.Zが(CH2)である、段落12に記載の化合物。
20.YがOである、段落12に記載の化合物。
21.Wが、アルキル、ベンジルイル、及びハロゲン置換ベンジルからなる群から選択される、段落12に記載の化合物。
22.Wが、4〜7個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される、段落21に記載の化合物。
23.Wがシクロペンチルである、段落22に記載の化合物。
24.該化合物が、
N−(3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−[1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸、及び
3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−トリフルオロメチルベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸からなる群から選択される、段落11に記載の化合物。
25.3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル加水分解して、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を生じさせることを含む、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を作製する方法。
26.該ハロが、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される、段落25に記載の方法。
27.該ハロアルキルがトリフルオロメチルである、段落26に記載の方法。
28.該アルキルオキシが、アルキルオキシからなる群から選択され、該アルキルが、4〜7個の炭素原子を含む、段落25に記載の方法。
29.該アルキルが、3−ペンチル及びシクロペンチルメチルからなる群から選択される、段落28に記載の方法。
30.該3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸が、対応する(E)−3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステルを水素化して、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を生じさせることによって調製される、段落25に記載の方法。
31.該水素化が、白金触媒の存在下で実行される、段落30に記載の方法。
32.該(E)−3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステルが、トリメチルホスホノ酢酸を、対応する{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドと反応させて、該(E)−3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステルを生じさせることによって調製される、段落30に記載の方法。
33.N−(3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミドを作製する方法であって、該方法が、(a)対応する3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を、フッ化シアヌルと反応させて、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−フッ化プロピオニルを生じさせるステップと、(b)該3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−フッ化プロピオニルを、トリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、N−(3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを生じさせるステップと、を含む、方法。
34.該ステップ(a)が、ピリジンの存在下で実行される、段落33に記載の方法。
35.該ステップ(b)が、DMAPの存在下で実行される、段落33に記載の方法。
36.以下の式、

を有し、式中、R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7からなる群から選択され、R7が、H、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、H及びアルキルからなる群から選択され、R2及びR3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Xは、(CH2)nであり、式中、nが0であるかまたは1〜3の整数であるが、但し、nが0であるかまたは1であるとき、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、式中、mが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pからなる群から選択され、式中、pが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Wは、アルキル及びアリールからなる群から選択される、化合物を投与することを含む方法。
37.該化合物が、DP1、FP、EP1、TP、及び/またはEP4受容体媒介疾患または病態を治療するために投与される、段落36に記載の方法。
38.該疾患または病態が炎症に関する、段落37に記載の方法。
39.該DP1、FP、EP1、TP、及び/またはEP4受容体媒介病態または疾患が、アレルギー病態、喘息、アレルギー喘息アレルギー性鼻炎ブドウ膜炎及び関連する障害、アテローム性動脈硬化症血液凝固障害骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性的閉塞性肺疾患及び他の形態の肺炎症、うっ血性心不全糖尿病性網膜症抗凝固の治療を必要とする疾患または病態、骨形成及び再吸収の制御を必要とする疾患、受精能障害、壊疽緑内障異常高熱症、免疫及び自己免疫疾患、炎症病態、転移性腫瘍成長片頭痛、粘液分泌障害、鼻閉鼻炎閉塞性血管疾患高眼圧症、低眼圧症骨粗鬆症リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血低血圧症レイノー病臓器移植及びバイパス手術における拒絶呼吸病態、多毛症鼻漏ショック睡眠障害睡眠覚醒サイクル障害からなる群から選択される、段落37に記載の方法。
40.前記化合物が、白内障除去及び人工レンズ挿入、眼組織移植術式、光屈折率放射角膜切開及び他の眼科学的レーザー術式のために、眼科学における外科補助として投与される、段落37に記載の方法。
41.該化合物が、皮膚切開、疼痛及び炎症の軽減、ならびに手術後の瘢痕形成ケロイドを含む術式において、スポーツ損傷、ならびに筋肉及び関節における全身性の痛み及び疼痛を治療するために、外科的補助として投与される、段落37に記載の方法。
42.該DP1、FP、EP1、TP、及び/またはEP4受容体媒介病態または疾患が、EP1及び/またはEP4受容体媒介病態または疾患である、段落37に記載の方法。
43.該DP1、FP、EP1、TP、及び/またはEP4受容体媒介病態または疾患が、アレルギー病態である、段落42に記載の方法。
44.該病態が皮膚科学的アレルギーである、段落37に記載の方法。
45.該病態が眼アレルギーである、段落37に記載の方法。
46.該病態が呼吸アレルギーである、段落37に記載の方法。
47.該病態または疾患が、鼻閉、鼻炎、及び喘息からなる群から選択される、段落37に記載の方法。
48.該病態または疾患が疼痛に関する、段落37に記載の方法。
49.該病態または疾患が、関節炎、片頭痛、及び頭痛からなる群から選択される、段落37に記載の方法。
50.該病態または疾患が胃腸管に関連する、段落37に記載の方法。
51.該病態または疾患が、消化性潰瘍胸焼け逆流性食道炎びらん食道炎非潰瘍性胃腸症、ヘリコバクターピロリによる感染症アーリニチス(alrynitis)、及び過敏性腸症候群からなる群から選択される、段落37に記載の方法。
52.該病態または疾患が、痛覚過敏及び異痛症からなる群から選択される、段落37に記載の方法。
53.該病態または疾患が粘液分泌に関する、段落37に記載の方法。
54.該粘液分泌が胃腸のものである、段落37に記載の方法。
55.該粘液分泌が、、洞、咽頭または肺において発生する、段落37に記載の方法。
56.該病態または疾患が腹部疝痛に関する、段落37に記載の方法。
57.該病態または疾患が過敏性腸症候群である、段落37に記載の方法。
58.該病態または疾患が出血障害である、段落37に記載の方法。
59.該病態または疾患が睡眠障害である、段落37に記載の方法。
60.該病態または疾患が肥満細胞症である、段落37に記載の方法。
61.該病態または疾患が高体温に関連する、段落37に記載の方法。
62.該病態または疾患が高眼圧症及び緑内障に関連する、段落37に記載の方法。
63.該病態または疾患が低眼圧症に関連する、段落37に記載の方法。
64.該病態が、疼痛、炎症、及び他の望まれない続発症を治療するための外科的術式に関し、該外科的術式が、切開、レーザー手術、または組織移植を含む、段落37に記載の方法。
65.該病態が、疼痛及び炎症、ならびに手術後の瘢痕及びケロイド形成に関する、段落37に記載の方法。
66.以下の式、

を有し、式中、R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7からなる群から選択され、式中、R7が、H、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、H及びアルキルからなる群から選択され、R2及びR3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Xは、(CH2)nであり、式中、nが0であるかまたは1〜3の整数であるが、但し、nが0であるかまたは1であるとき、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、式中、mが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pからなる群から選択され、式中、pが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Wは、アルキル、及びアリールからなる群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む、薬学製品であって、該製品は、ブドウ膜炎、アレルギー病態、喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性的閉塞性肺疾患及び他の形態の肺炎症、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の治療を必要とする疾患または病態、骨形成及び再吸収の制御を必要とする疾患、受精能障害、異常高熱症、壊疽、緑内障、低体温症、免疫及び自己免疫疾患、炎症性病態、転移性腫瘍成長、片頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧症、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶、呼吸病態、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒サイクル障害、スポーツ損傷、筋肉痛及び疼痛からなる群から選択される、疾患または病態の治療または予防のために、ならびに疼痛、炎症及び瘢痕/ケロイド形成を最小化するための外科的補助のためにパッケージ化及びラベル付けされる、薬学製品。
67.以下の式、

を有し、式中、R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7からなる群から選択され、式中、R7が、H、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、H及びアルキルからなる群から選択され、R2及びR3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Xは、(CH2)nであり、式中、nが0であるかまたは1〜3の整数であるが、但し、nが0であるかまたは1であるとき、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、式中、mが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pからなる群から選択され、式中、pが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Wは、アルキル、及びアリールからなる群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。

図面の簡単な説明

0034

本発明の化合物の調製物の反応計画を示す。
本発明の化合物の調製物の反応計画を示す。
本発明の化合物の調製物の反応計画を示す。
TNFα(n=3人のドナー細胞生存率によって規準化)によって刺激されるヒトマクロファージからのIL−8の分泌の調節を示す。
TNFα(n=3人のドナー、細胞生存率によって規準化)によって刺激されるヒトマクロファージからのMCP−1の分泌の調節を示す。
LPS(n=3人のドナー、細胞生存率によって規準化)によって刺激されるヒトマクロファージからのTNFαの分泌の調節を示す。
TNFα(n=3人のドナー、細胞生存率によって規準化)によって刺激されるヒトマクロファージからのMDC分泌の調節を示す。
LPS(n=3人のドナー、細胞生存率によって規準化)によって刺激されるヒトマクロファージからのRANTES分泌の調節を示す。
LPS(n=3人のドナー、細胞生存率によって規準化)によって刺激されるヒトマクロファージからのMDC分泌の調節を示す。
TNFα(n=3人のドナー、細胞生存率によって規準化)によって刺激されるヒトマクロファージからのMIP−1β分泌の調節を示す。
TNFα(n=3人のドナー、細胞生存率によって規準化)によって刺激されるヒトマクロファージからのRANTES分泌の調節を示す。
アレルギー性結膜掻痒に対する、本発明の特定の化合物の効果を示す。
アレルギー性結膜掻痒に対する、本発明の特定の化合物の効果を示す。
本発明の特定の化合物が、ブドウ膜炎のモデルにおいて試験される際、用量依存効果を有することを示す。

実施例

0035

本発明は、一般式

を有し、式中、R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7からなる群から選択され、式中、R7が、H、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロまたはフルオロアルキルと置換され得、
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、H及びアルキルからなる群から選択され、R2及びR3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Xは、(CH2)nであり、式中、nが0であるかまたは1〜3の整数であるが、但し、nが0であるかまたは1であるとき、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、式中、mが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pからなる群から選択され、式中、pが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Wは、アルキル及びアリールからなる群から選択され、
好ましくは、R1は、OH及びNHSO2CF3からなる群から選択され、
好ましくは、R2はHであり、
好ましくは、R3はHであり、
好ましくは、R4はアルキルであり、
より好ましくは、R4はメチルであり、
好ましくは、R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され、
より好ましくは、R5が、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキル及びフッ化アルコキシからなる群から選択され、
最も好ましくは、R5は、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
好ましくは、Yは(CH2)であり、
好ましくは、ZはOであり、
好ましくは、Wは、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、及びハロゲン置換フェニルからなる群から選択され、
より好ましくは、Wは、3〜6個の炭素原子を有するイソアルキル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され、
最も好ましくは、Wは、シクロペンチルまたは3−ペンチルである、化合物を提供する。
本発明の最も好適な化合物は、
N−(3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−[1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸、及び
3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−トリフルオロメチルベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸からなる群から選択される。

0036

本発明の化合物のいくらかは、参照により本明細書に組み込まれる、公開米国特許出願第2007/0060596号に説明される、類似する化合物を調製する方法に従って調製され得る。図1に示すように、好ましくは、本発明の好適な化合物のいくらかは、{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドを、トリメチルホスホノ酢酸と反応させて、図1に示すような(E)−3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステルを生じさせることによって調製される。好ましくは、該ハロは、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される。より好ましくは、該ハロアルキルはトリフルオロメチルである。

0037

好ましくは、該アルキルオキシは、アルキルオキシラジカルからなる群から選択され、該アルキルは、分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルである。より好ましくは、該アルキルは、4〜7個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル及びシクロアルキルメチルからなる群から選択され、該シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、最も好ましくは、該アルキルは3−ペンチルまたはシクロペンチルメチルである。

0038

(E)−3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステルは、対応する3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を生じさせるために水素化される。

0039

好ましくは、該水素化は、白金触媒の存在下で実行される。

0040

3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステルは、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を生じさせるために加水分解される。

0041

3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸は、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を、ピリジンの存在下で、フッ化シアヌルと反応させて、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−フッ化プロピオニルを生じさせ、続けて該3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−フッ化プロピオニルを、DMAPの存在下で、トリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、N−(3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを生じさせることによって、対応するN−(3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミドに変換され得る。

0042

以下の実施例は、本発明を説明することが意図される。

0043

図1及び実施例において使用される試薬及び条件は、以下のように省略され得る。
Acはアセチルであり、
DCMはジクロロメタンであり、
FAトリフルオロ酢酸であり、
RTは室温であり、
Phはフェニルであり、
DiBAL−Hは水素化ジイソブチルアルミニウムであり、
DMFジメチルホルムアミドであり、
Etはエチルであり、
THFはテトラヒドロフランであり、
DMAPは4−ジメチルアミノピリジンであり、
HEPESは4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)である。

0044

実施例1
N−(3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、10。

ステップ1
N’−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル

CH2Cl2(50mL)中、5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.5g、9.3mmol)、カルバジン酸tert−ブチル(1.25g、9.3mmol)、及び酢酸(0.54mL、9.3mmol)の溶液を、N2大気下、室温で30分間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.20g、27.9mmol)を一部ずつ添加し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を2MのHCl(15mL)で完全に反応停止処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、水(50mL)とCH2Cl2(25mL)との間に分割した。水層を、CH2Cl2(25mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水(2×75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させて、ヒドラジン1を2.6g(100%)の白色固体として得た。

0045

ステップ2
1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル

CH2Cl2中、N’−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル1(9.3mmol)の懸濁液を、TFA(20mL)で処理し、室温で一晩撹拌した。揮発物真空中で除去した。残渣をAcOH(20mL)中に溶解させ、AcOH(10mL)中、2,4−ジオキソペンタン酸エチルの溶液にゆっくりと添加した。結果として生じる混合物を1時間逆流させ、冷却させ、室温で16時間撹拌した。沈殿した1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル2を、濾過し、エーテルで洗浄した。白色固体を乾燥器内で一晩乾燥させ、1.2g(45%)を得た。

0046

ステップ3
1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル3。

DMF(5mL)中、1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル2(0.6g、2.0mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.84g、6.1mmol)、ヨウ化カリウム(0.34g、2.0mmol)、及び4−クロロベンジルブロミド(0.38g、2.2mmol)を添加した。結果として生じる混合物を、100℃で一晩加熱した。混合物を水(20mL)に注ぎ、Et2O(3×15mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、生理食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、揮発物を真空中で除去して、0.56g(71%)の1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル3を白色固体として得た。

0047

ステップ4
{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−メタノール、4

N2大気下、THF(6mL)中、エステル3(0.3g、0.72mmol)の溶液に、Et2O(2.2mL、2.20mmol)中、1MのLiAlH4を添加した。結果として生じる混合物を、室温で2時間撹拌した。2MのNaOH(2mL)を液加し、沈殿物を濾過によって除去した。揮発物を真空中で除去した。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解させ、水(2×15mL)、生理食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させて、アルコール4を0.16g(60%)の白色固体として得た。

0048

ステップ5
{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド、5。

CH2Cl2(25mL)中、アルコール4(0.57g、1.3mmol)及び0.5Mのデスマーチンペルヨージナン(9.05mL、4.1mmol)の溶液を、N2大気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、Na2S2O3(10mL)の10%の水溶液で反応停止処理し、更なるCH2Cl2(10mL)で抽出した。有機層を、水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、揮発物を真空中で除去した。残渣を、MPLC(5gのSiO2カートリッジ、70%のイソヘキサン−30%のCH2Cl2の溶離液)によって精製して、0.3g(64%)のアルデヒド5を得た。

0049

ステップ6
(E)−3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステル、6。

CH3CN(10mL)中、アルデヒド5(0.25g、0.65mmol)、LiCl(0.03g、1.21mmol)、トリメチルホスホノ酢酸(0.11mL、0.71mmol)、及びDBU(0.19mL、1.21mmol)の溶液を、N2大気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、2MのHCl(15mL)とEtOAc(20mL)との間に分割した。有機層を分離し、飽和NaHCO3(15mL)、生理食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、揮発物を真空中で除去して、0.31g(99%)の粗エステル6を得た。

0050

ステップ7
3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル、7。

THF(6mL)及びMeOH(12mL)中、不飽和エステル6(0.31g、0.65mmol)及び5%のPt/C(0.01g)の懸濁液を、予め窒素でパージし、水素大気(バルーン)下、室温で一晩撹拌した。Hyfloを通した濾過によって白金を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させて、0.31g(99%)の飽和エステル7を産出させた。

0051

ステップ8
3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸8。

THF(5mL)中、エステル7(0.31g、0.65mmol)の溶液に、水(2mL)中、LiOH(0.06g、1.40mmol)の溶液を添加し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空中で除去した。残渣を水(5mL)で希釈し、2MのHClでpH1に酸性化した。酸8を濾過によって白色固体として単離し、水で洗浄し、乾燥器内のKOH上で一晩乾燥させて、0.09g(34%)を得た。

0052

ステップ9
3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−フッ化プロピオニル9。

N2大気下、乾燥THF中、酸8(0.19g、0.46mmol)の溶液に、60μLのピリジン及び300μL(3.4mmol)のフッ化シアヌルを添加した。混合物を2時間還流させ、室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水及び生理食塩水で洗浄した。MgSO4上で乾燥させた後、溶媒を真空中で除去して、0.14g(72%)の粗フッ化酸を得た。この粗フッ化酸を、更なる精製なく、次のステップにおいて使用した。

0053

ステップ10
N−(3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、10。

乾燥DCM中、フッ化酸9(0.14g、0.33mmol)及び0.161gのDMAP(1.3mmol)の溶液に、0.147gのトリフルオロメタンスルホンアミド(0.98mmol)を添加した。混合物を窒素大気下で16時間撹拌した後、EtOAcで希釈した。有機相を、2MのHCl、続いて生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。粗アシルスルホンアミド10をシリカ上で精製し、0.13gを白色固体(72%)として生じさせた。

0054

実施例2
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、17。

ステップ1
1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、11。

表題の化合物を、実施例1、ステップ3に記載の方法に従って、しかし4−クロロベンジルブロミドをベンジルブロミドと置き換えて、調製した。

0055

ステップ2
[1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノール、12。

表題の化合物を、実施例1、ステップ4に記載の方法に従って調製した。

0056

ステップ3
1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド、13。

表題の化合物を、実施例1、ステップ5に記載の方法に従って調製した。

0057

ステップ4
(E)−3−[1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アクリル酸メチルエステル、14。

THF中、アルデヒド13(1g、2.9mmol)の撹拌溶液に、2g(6mmol)の(メトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランを添加した。混合物を室温で70時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、有機相を2MのHCl、飽和NaHCO3、及び生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗不飽和エステル14を、シリカ上で精製し、1.2gを白色固体(99%)として生じさせた。

0058

ステップ5
3−[1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸メチルエステル、15。
酢酸(25mL)及び濃縮HCl(5mL)中、不飽和エステル14(1.2g、2.9mmol)及び0.12gのPtO2の撹拌溶液を、室温で16時間水素化した。Hyfloを通した濾過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させて、0.8g(90%)の飽和エステル15を産出させた。

0059

ステップ6
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル16

DMF(5mL)中、3−[1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸メチルエステル、15(0.2g、0.63mmol)の溶液に、0.15g(1.26mmol)の炭酸カリウム、0.03gのヨウ化テトラブチルアンモニウム、0.15g(1.26mmol)の3−クロロメチルペンタンを添加した。結果として生じる混合物を、マイクロ波反応器内で150℃で加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を組み合わせ、生理食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空中で除去して、0.21g(84%)のメチルエステル16を白色固体として得た。

0060

ステップ7
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、17。

表題の化合物を、実施例1、ステップ8に記載の方法に従って調製した。

0061

実施例3
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、18。


表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
実施例3(a)
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を、最初に5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、類似する方法で調製した。

0062

実施例4
3−[1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸19。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
実施例4(a)
3−[1−(5−クロロ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸をまた、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。

0063

実施例5
3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−トリフルオロメチルベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸、20。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。

0064

実施例6
3−[1−(5−ブロモ−2−(2−エチル−ヘキシルオキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]
−プロピオン酸21。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを3−クロロメチルヘプタンと置き換えて、調製した。

0065

実施例7
3−[1−(5−ブロモ−2−(3−メチル−ペンチルオキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸22。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−3−メチル−ペンタンと置き換えて、調製した。

0066

実施例8
3−[1−(5−ブロモ−2−(2−メチル−ペンチルオキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸23。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−2−メチル−ペンタンと置き換えて、調製した。

0067

実施例9
3−[1−(5−ブロモ−2−((E)−2−メチル−2−ブテニルオキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸24。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを(E)−1−クロロ−2−メチル−2−ブテンと置き換えて、調製した。

0068

実施例10
3−[1−(5−ブロモ−2−(2−メチル−ブトキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸25。

EtOAc(10mL)及びイソヘキサン(10mL)中、24(0.1g、0.24mmol)及びPtO2(0.02g)の懸濁液を、予め窒素でパージし、水素大気(バルーン)下、室温で90分間撹拌した。Hyfloを通した濾過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をシリカ上で精製して、0.027g(26%)の表題の化合物25を得た。

0069

実施例11
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−2−メチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸26。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを3−クロロメチル−3−メチル−ペンタンと置き換えて、調製した。

0070

実施例12
3−[1−(5−ブロモ−2−(2−シクロブチルメトキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸27。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロメチルシクロブタンと置き換えて、調製した。

0071

実施例13
3−[1−(5−ブロモ−2−(1−トリフルオロメチルシクロブチルメトキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸28。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロメチル−1−トリフルオロメチルシクロブタンと置き換えて、調製した。

0072

実施例14
3−[1−(5−ブロモ−2−(1−トリフルオロメチルシクロペンチルメトキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸29。


表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロメチル−1−トリフルオロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。

0073

実施例15
3−[1−(5−ブロモ−2−ヘプチルオキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸30。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロヘプタンと置き換えて、調製した。

0074

実施例16
3−[1−(5−ブロモ−2−イソブトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸31。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロイソブタンと置き換えて、調製した。

0075

実施例17
N−(3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、32。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。

0076

実施例18
N−(3−{1−[5−ブロモ−2−(2−シクロペンチルメトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、33。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。

0077

実施例19
N−(3−{1−[5−ブロモ−2−イソブトキシベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、34。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。

0078

実施例20
N−(3−{1−[5−ブロモ−2−イソブトキシベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−N(ジメチル)−スルホンアミド、35。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。

0079

実施例21
3−[1−(5−クロロ−2−(3−メチルブトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸、36。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−3−メチルブタンと置き換えて、調製した。

0080

実施例22
3−[1−(5−クロロ−2−(3−メチルペンチルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸37。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−3−メチルペンタンと置き換えて、調製した。

0081

実施例23
3−[1−(5−クロロ−2−(1−イソブチル−3−メチルブトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸389。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを4−クロロ−2,6−ジメチルヘプタンと置き換えて、調製した。

0082

実施例24
N−(3−[1−(5−クロロ−2−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)ベンゼンスルホンアミド、39。

表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドをベンゼンスルホンアミドと置き換えて、調製した。

0083

実施例25
2,2,2−トリフルオロエタンスルホン酸−(3−[1−(5−クロロ−2−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)アミド、40。

表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドを2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミドと置き換えて、調製した。

0084

実施例26
3−[1−(5−クロロ−2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸41。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを2,4−ジクロロ塩化ベンジルと置き換えて、調製した。

0085

実施例27
N−(3−[1−(5−クロロ−2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、42。

表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って調製した。

0086

実施例28
N−(3−[1−(5−クロロ−2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)ベンゼンスルホンアミド、43。

表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドをベンゼンスルホンアミドと置き換えて、調製した。

0087

実施例29
3−[1−(5−クロロ−2−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸44。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを4−クロロ2−塩化トリフルオロメチルベンジルと置き換えて、調製した。

0088

実施例30
エタンスルホン酸−(3−[1−(5−クロロ−2−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)アミド、45。

表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドをエタンスルホンアミドと置き換えて、調製した。

0089

実施例31
3−[1−(5−クロロ−2−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸46。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを4−塩化メトキシルベンジルと置き換えて、調製した。

0090

実施例32
プロパン−2−スルホン酸−(3−[1−(5−クロロ−2−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)アミド、47。

表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドをプロパン−2−スルホンアミドと置き換えて、調製した。

0091

実施例33
3−[1−(5−クロロ−2−(テトラヒドロフラン−2−イル−メトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸48。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロメチルテトラヒドロ−2−フランと置き換えて、調製した。

0092

実施例34
3−[1−(5−クロロ−2−(シクロヘキシル−メトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸49。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロヘキサンと置き換えて、調製した。

0093

実施例35
3−[1−(5−クロロ−2−(2,2−ジメチルロポキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸50。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−2,2−ジメチルプロパンと置き換えて、調製した。

0094

実施例36
3−[1−(5−クロロ−2−(5−メチルヘキシルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸51

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−5−メチルヘキサンと置き換えて、調製した。

0095

実施例37
3−[1−(5−クロロ−2−(1−トリフルオロメチルシクロペンチルメトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸52。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−1−トリフルオロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。

0096

実施例38
3−[1−(5−クロロ−2−(1−トリフルオロメチルシクロブチルメトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸53。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−1−ブタンと置き換えて、調製した。

0097

実施例39
3−[1−(5−クロロ−2−(2−シクロペンチルエトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸54。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを2−クロロエチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。

0098

実施例40
3−[1−(5−クロロ−2−(4−メチルペンチルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸55。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロ−4−メチルペンタンと置き換えて、調製した。

0099

実施例41
5−[1−(5−クロロ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−ペンタン酸56。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドで開始(実施例1、ステップ6)して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを2−クロロエチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。

0100

実施例42
3−[1−(5−クロロ−2−(2−メチルプロピルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸57。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロ−2−メチルプロパンと置き換えて、調製した。

0101

実施例43
N−(3−[1−(5−クロロ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、58。

表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って調製した。

0102

実施例44
N−(3−[1−(5−クロロ−2−(2−メチルプロピルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、59。

表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って調製した。

0103

実施例45
3−[1−(5−クロロ−2−(1−エチルプロピルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸60。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、3−[1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸メチルエステルから開始(実施例2、ステップ5)して、実施例2、ステップ6の方法をMitsunobu法と、3−クロロメチルペンタンを3−ペンタノールと置き換えて、調製した。

0104

実施例46
3−[1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸61。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。

0105

実施例47
3−[1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸62。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。

0106

実施例48
3−[1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸63。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−トリフルオロメトキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。

0107

実施例49
3−[1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−tert−ブチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸64。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−tert−ブチル−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。

0108

実施例50
3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸65。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−トリフルオロメトキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。

0109

実施例51
3−[1−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸66。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−トリフルオロメトキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを4−塩化クロロベンジルと置き換えて、調製した。

0110

実施例52
3−[1−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸67。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを4−塩化クロロベンジルと置き換えて、調製した。

0111

実施例53
3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−メトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸68

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−メトキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。

0112

実施例54
3−[1−(2−シクロプロピルメトキシ−5−メトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸69。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−メトキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロメチルシクロプロパンと置き換えて、調製した。

0113

実施例55
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、70。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし2,4−ジオキソペンタン酸エチル(実施例1、ステップ2)を4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステルと置き換えて、調製した。

0114

実施例56
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、71。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし2,4−ジオキソペンタン酸エチル(実施例1、ステップ2)を3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルと置き換えて、調製した。

0115

実施例57
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、72。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし2,4−ジオキソペンタン酸エチル(実施例1、ステップ2)を4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステルと置き換えて、調製した。

0116

実施例58
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、73。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、1−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモ−ベンジル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル77から調製した。

0117

1−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモ−ベンジル)−5−トリフルオロメチル−1h−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル77の調製:
ステップ1
(2−ベンジルオキシ−5−ブロモ−フェニル)−メタノール、74。

無水EtOH(80mL)及びNaOH(0.797g、19.921mmol)中の5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジルアルコール(3.677g、18.11mmol)の溶液を、N2大気下、室温で20分間撹拌し、次いで無水EtOH(10mL)中のベンジルブロミドの溶液(2.15ml、18.11mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除去した。リマインダー(reminder)を、HCl(2Mの水溶液)とEtOAcとの間に分割した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC(50gのSiO2カートリッジ、90%のイソ−ヘキサン−10%のEtOAcの溶離液)によって精製し、4.36gの(2−ベンジルオキシ−5−ブロモ−フェニル)−メタノールを得た。

0118

ステップ2
1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2−ブロモメチルベンゼン、75

N2大気下、氷浴で冷却した、DCM(200mL)中、(2−ベンジルオキシ−5−ブロモ−フェニル)−メタノール(4.36g、14.87mmol)の溶液に、DCM(14.87mL、14.87mmol)中、PBr3の1Mの溶液を添加した。混合物をその温度で15分間、その後室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3溶液で反応停止処理した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。

0119

ステップ3
5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、76

N2大気下、氷浴で冷却した、ジエチルエーテル(2mL)中、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロ−1−プロペン(1g、5.716mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(3mL)中、ジアゾ酢酸エチル(1.06mL、8.574mmol)の溶液を液加した。混合物を室温まで温め、その後3時間還流させた。揮発物を真空下で除去した。減圧蒸留は、表題の化合物を得た。

0120

ステップ4
1−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモ−ベンジル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、77

N2大気下、室温で冷却した、DMF(2mL)中、5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(0.114g、0.55mmol)及び1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2−ブロモメチル−ベンゼン(0.196g、0.55mmol)の溶液に、K2CO3(0.19g、1.375mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後HCl(2M、水溶液)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC(10gのSiO2カートリッジ、90%のイソ−ヘキサン−10%のEtOAc溶離液)によって精製し、0.18gの表題の化合物を得た。

0121

実施例59
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、78。

表題の化合物を、実施例1、実施例2、及び実施例62に記載される方法に従って、しかし5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルをメチル1H−ピラゾール−3−カルボン酸と置き換えて、調製した。

0122

実施例60
3−{1−[5−シアノ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸79。

DMF(6mL)中、3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル(0.309g、0.71mmol)、Zn(CN)2(0.0831g、0.71mmol)及びPd(PPh3)4(0.025g、0.021mmol)mmol)の混合物を、N2大気下、マイクロ波反応器内で160℃で20分間加熱した。混合物を水とEtOAcとの間に分割した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC(10gのSiO2カートリッジ、95%のイソ−ヘキサン−5%のEtOAc溶離液)によって精製し、3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステルを得た。これをTHF(0.5mL)中で溶解させ、MeOH(0.5mL)及び0.82MのLiOH溶液(0.5mL、0.41mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内で100℃で20分間加熱し、その後2MのHClとEtOAcとの間に分割し、有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC(2gのSiO2カートリッジ、80%のイソ−ヘキサン−20%のEtOAc溶離液)によって精製し、表題の化合物を得た。

0123

実施例61
3−{1−[5−カルバモイル−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸80

表題の化合物を、実施例64に記載の方法に従って、1 3−{1−[5−シアノ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸から調製した。

0124

実施例62
3−{1−[5−カルボキシ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸81。

表題の化合物を、実施例64に記載の方法に従って、しかしマイクロ波反応器内で140℃で30分間加熱しながら、LiOHをNaOHと置き換え、MeOHを共溶媒として添加して、1 3−{1−[5−シアノ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸から調製した。

0125

実施例63
3−{1−[4−(2−エチル−ブトキシ)−ビフェニル−3−イルメチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸82。

表題の化合物を、Suzuki化学を使用して、実施例1、ステップ8に記載の方法に従って、3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル及びベンゼンボロン酸から調製した。

0126

実施例64
3−{1−[5−エチニル−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸83。

DMF(1mL)中、3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル(0.0774g、0.18mmol)、[PdCl2(PPh3)]2(0.007g、0.01mmol)、PPh3(0.0094g、0.018mmol)mmol)、Cul(2mg、0.01mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.0196g、0.2mmol)、Et2N(0.07314g、2.72mmolの混合物を、N2大気下、マイクロ波反応器内で120℃で50分間加熱した。混合物を0.1MのHClとEtOAcとの間に分割した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC(20gのSiO2カートリッジ、90%のイソ−ヘキサン−10%のEtOAc溶離液)によって精製し、3−{1−[5−トリメチルシラニルエチニル−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル(0.0396g)を得た。これをTHF(20mL)中に溶解させ、MeOH(20mL)、氷酢酸(8mL)、及びBu4NF溶液(24mL、1M)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後60℃で3時間加熱し、その後室温まで冷却し、飽和NH4Cl溶液とEtOAcとの間に分割し、有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC(20gのSiO2カートリッジ、85%のイソ−ヘキサン−15%のEtOAc溶離液)によって精製し、3−{1−[5−エチニル−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル(0.0078g)を生じさせ、これを実施例1、ステップ8に記載の方法に従って、表題の化合物に変換した。

0127

実施例65
3−{1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−メチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸84。

1,4−ジオキサン(0.93mL)中、3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル(0.1363g、0.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.00506g、0.00621mmol)、Zn(CH3)2(0.31mlg、0.62mmol)の混合物を、N2大気下、105℃で1時間50分加熱した。混合物を室温まで冷却し、MeOH(0.2mL)で反応停止処理し、1MのHClとEtOAcとの間に分割した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。実施例1、ステップ8に記載の方法に従って、残渣を表題の化合物に変換した。

0128

実施例66
3−{1−[5−エチル−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸85。

表題の化合物を、実施例1、実施例2、及び実施例69に記載の方法に従って、しかしジメチル亜鉛ジエチル亜鉛と置き換えて、調製した。

0129

実施例67
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸86。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(実施例2、ステップ4)を(エトキシカルボニルエチレン)トリフェニルホスホランと置き換えて、調製した。

0130

実施例68
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸87。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(実施例2、ステップ4)を(エトキシカルボニルエチレン)トリフェニルホスホランと置き換えて、調製した。

0131

実施例69
3−{1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸88。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(実施例2、ステップ4)を(エトキシカルボニルエチレン)トリフェニルホスホランと置き換えて、調製した。

0132

実施例70
3−{1−[5−クロロ−2−(2−シクロペンチルメトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸89。

表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(実施例2、ステップ4)を(エトキシカルボニルエチレン)トリフェニルホスホランと置き換えて、調製した。

0133

実施例71
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−シクロペンチルメトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸90。

N2大気下、−78℃で、乾燥THF(5mL)中、3−{1−[5−ブロモ−2−(2−シクロペンチルメトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.14g、0.3mmol)の溶液に、リチウムビストリメチルシリル)アミド(1.8mL、THF中1M)を添加した。混合物を1時間撹拌した後に、MeI(0.255g、0.18mmol)のTHF溶液(1mL)を添加した。−78℃で更に3時間撹拌した後、混合物を室温で16時間放置した。反応物を、飽和NH4Cl溶液で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC(10gのSiO2カートリッジ、95〜90%のイソ−ヘキサン−5〜10%のEtOAc溶離液)によって精製して、0.033gの3−{1−[5−ブロモ−2−(2−シクロペンチルメトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルを生じさせ、実施例1、ステップ8に記載の方法に従って、これを表題の化合物に変換した。

0134

実施例72
3−{1−[5−クロロ−2−(2−シクロペンチルメトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸、91。

表題の化合物を、実施例1、実施例2、及び実施例71に記載の方法に従って調製した。

0135

実施例73
3−{1−[5−クロロ−2−シクロペンチルエチニル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、92。

表題の化合物を、実施例1、実施例2、及び実施例68に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に2−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒドで開始して、調製した。

0136

実施例74
3−{1−[5−クロロ−2−(2−シクロペンチルエチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、93。

表題の化合物を、実施例1、実施例2、及び実施例78に記載の方法に従って、しかし酢酸及びHCl(実施例2、ステップ5)をEtOAcと置き換えて、調製した。

0137

実施例75
3−{1−[5−クロロ−2−(2−シクロペンチルエチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオンC,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、94。

表題の化合物を、実施例1、実施例2、及び実施例79に記載の方法に従って調製した。

0138

実施例76
3−{1−[5−クロロ−2−(4−メチルペンチニル)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、95。

表題の化合物を、実施例1、実施例2、及び実施例68に記載の方法に従って調製した。

0139

本発明は、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステルを加水分解して、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を生じさせることを含み、該ハロが、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択され、例えば、該ハロアルキルが、トリフルオロメチルであり得る、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を作製する方法を提供する。

0140

好ましくは、該アルキルオキシは、アルキルオキシからなる群から選択され得、該アルキルは、4〜7個の炭素原子を含む。好ましくは、該アルキルは、3−ペンチル及びシクロペンチルメチルからなる群から選択され得る。該3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸は、対応する(E)−3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステルを水素化して、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を生じさせることによって調製され得、例えば、該水素化は、白金触媒の存在下で実行され得る。

0141

該(E)−3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステルは、トリメチルホスホノ酢酸を、対応する{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドと反応させて、該(E)−3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステルを生じさせることによって調製され得る。

0142

上記の実施例から理解され得るように、本発明はまた、(a)対応する3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を、フッ化シアヌルと反応させて、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−フッ化プロピオニルを生じさせるステップと、(b)該3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−フッ化プロピオニルを、トリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、N−(3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを生じさせるステップと、を含む、N−(3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを作製する方法を提供する。

0143

好ましくは、該ステップ(a)はピリジンの存在下で実行され、該ステップ(b)はDMAPの存在下で実行される。

0144

上記の化合物を、ヒト組み換え型プロスタノイド受容体(DP1、EP1~4、FP、IP、及びTP)安定細胞株を使用して、以下のように、PG拮抗薬活性について試験した。

0145

Gs及びGi結合プロスタノイド受容体のCa2+信号としての反応を測定するために、キメラGタンパク質cDNAを使用した。ヒトプロスタノイドDP1、EP1~4、FP、IP、及びTP受容体を過剰発現する安定細胞株を、以下のように確立した。

0146

簡潔には、ヒトプロスタノイドDP1、EP2、及びEP4受容体cDNAを、赤血球凝集素HA抗原決定基を含有するキメラGqscDNAと共に同時形質移入し、ヒトプロスタノイドEP3受容体を、キメラGqi−HAと共に同時形質移入した。ヒトEP1、FP、IP、及びTP受容体cDNAは、外因性Gタンパク質を有さずに発現した。Gqs、GqiキメラcDNA(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,U.S.A.)、及びプロスタノイド受容体のcDNAを、ハイグロマイシン選択マーカーで、pCEP4ベクタークローン化した。HEK−293EBNA(エプスタインバーウイルス核内抗原細胞への形質移入を、FuGENE6形質移入試薬(Roche Applied Science,Indianapolis,IN,USA)によって達成した。安定した形質移入体を、ハイグロマイシン抵抗性に従って選択した。Gqs及びGqiはHA抗原決定基を含有したため、抗マウスHAモノクローナル抗体及び西ワサビペルオキシダーゼ(HRP)共役二次抗体を使用して、ウエスタンブロット分析によってGタンパク質発現を検出した一方で、FLIPRスクリーニング(Matias et al.,2004)によってプロスタノイド受容体の機能発現を検出した。これらの安定した細胞株を、既に公開された拮抗薬を、Ca2+信号伝達に対するFLIPR機能アッセイ(以下に記載)によって、標準作動薬の段階希釈に対して10μMで使用して検証した。

0147

Ca2+信号伝達研究を、384形式のFLIPR TETRA System(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)を使用して実施した。これは、GPCR及びイオンチャネルと関連するCa2+信号伝達を監視するための、細胞に基づくアッセイのための高処理装置である。細胞を、5×104個の細胞/ウェル密度で、BioCoatポリ−D−リシンコーティング、黒壁、透明な底部の384ウェルのプレート(BD Biosciences,Franklin lakes,NJ,USA)に播種し、インキュベーター内で、37℃で一晩付着させた。その後細胞を、ELx405 Select CW Microplate Washer(BioTek,Winooski,VT,USA)を使用して、HBSS−HEPES緩衝液重炭酸塩及びフェノールレッドを有さない、Hankの平衡塩類溶液、20mMのHEPES、pH7.4)で2度洗浄した。Ca2+感受性色素Fluo−4AM(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)を使用しての、暗中での60分間の色素充填の後、2×10-6Mの最終濃度で、プレートをHBSS−HEPES緩衝液で4度洗浄して、過剰な色素を除去し、50μLの緩衝液を各ウェルに残した。その後、プレートをFLIPR TETRA装置内に定置し、37℃で平衡化させた。AGN−211377を、25μLの体積で各ウェルに添加して、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM、及び30μM、またはTP受容体を過剰発現する細胞については、0.067μM、0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.67μM、及び1μMの最終濃度を得た。4.5分後、25μLの体積での、対応する受容体の標準作動薬の7点の段階希釈を、ヒト組み換え型DP1、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、及びIP受容体を発現する細胞について、10倍の段階希釈の増加で、10-11M〜10-5Mの最終濃度で注入した。ヒト組み換え型TP受容体の標準作動薬の用量範囲は、10-12M〜10-6Mであった。HBSS−HEPES緩衝液を標準作動薬の陰性対照として使用した。470〜495nmのLED(発光ダイオード励起で、細胞を励起し、515〜575nmの発光フィルターを通して、発光を測定した。FLIPRTETRAを使用して、アッセイプレートを3.5分間読み取った。蛍光強度ピーク増加を、各ウェルについて記録した。各プレート上、各用量の、陰性対照、陽性対照用量反応、及び拮抗薬−作動薬の同時処理を、3系列に作製した。標準作動薬は、以下のようであった。DP=BW245C、EP1−EP4=PGE2、FP=17−フェニル−PGF2α、IP=シカロスト、及びTP=U−46619。薬物を含有する各ウェルのピーク蛍光変化は、10-6M(陽性対照)で標準作動薬を有する溶媒対照群に相対して発現した。濃度反応曲線を取得するために、所望の濃度範囲で、各プレートにおいて3系列で化合物を試験した。

0148

ヒト組み換え型プロスタノイド受容体DP2に対するCa2+信号研究
Milliporeによって生成された、Chem−5専売の宿生細胞株内で安定して発現するヒトDP2受容体に対する抗喘息活性を監視するために、MilliporeでFLIPR機能アッセイを行った。標準作動薬の添加前に、アッセイのウェルにわたる溶媒対照群(HBSS−HEPES緩衝液中、1%のエタノール)と共に、化合物を10μMで点付けした。アッセイプレートを、暗中、室温で10分間インキュベートした。その後、10-12M〜10-5Mの標準作動薬PGD2の8点の段階希釈用量反応を実施した。FLIPRTETRAを使用して、アッセイプレートを90秒間読み取った。蛍光測定収集して、IC50値を計算した。アッセイを少なくとも3度行って、n=3を得た。

0149

データ処理
全てのプレートを、適切な基線補正に供した。最大蛍光値を出力した。最初に、陽性対照(=標準作動薬の10-6M)に対する各データ点の活性パーセンテージを計算するために、Activity Baseによって、非線形回帰曲線近似を使用して、n=1の生データを処理した。その後、このデータのn=3を、GraphPad Prism4に出力して、最低定数が0に等しく、最高定数が100に等しいという制約の下、非線形回帰曲線近似を使用して、標準作動薬の平均EC50を計算し、IC50(標準作動薬活性の半分を阻害するために必要とされる拮抗薬の濃度)を計算した。Kb=[拮抗薬濃度]/(IC50/EC50−1)の計算拮抗作用が検出されないとき、またはKb≧10,000nMであるとき、拮抗薬は活性ではない(NA)として定義される。

0150

上記の試験の結果を、以下の表1に報告する。
表1



(FLIPR)Kb(nM),NA=不活性

0151

表1に示すように、本発明の好適な化合物は、FP、DP、EP1、EP4、及びTP受容体で活性を有するが、EP2及びEP3受容体で不活性である汎拮抗薬である。したがって、これらの化合物は、EP2及び/またはEP3受容体によって媒介される疾患及び病態の治療において、FP、DP、EP1、EP4、及びTP受容体によって媒介される副作用なく、それらを有用にする、生物学的選択性プロファイルを有する。

0152

したがって、本発明化合物の化合物は、DP1、FP、EP1、TP、及び/またはEP4受容体媒介疾患または病態を治療するために投与され得る。

0153

例えば、該病態または疾患は炎症に関し得、あるいは該DP1、FP、EP1、TP、及び/またはEP4受容体媒介病態または疾患は、アレルギー病態、喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎及び関連する障害、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性的閉塞性肺疾患及び他の形態の肺炎症、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の治療を必要とする疾患または病態、骨形成及び再吸収の制御を必要とする疾患、受精能障害、壊疽、緑内障、異常高熱症、免疫及び自己免疫疾患、炎症病態、転移性腫瘍成長、片頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧症、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶、呼吸病態、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒サイクル障害からなる群から選択され得る。

0154

該化合物は、白内障除去及び人工レンズ挿入、眼組織移植術式、光屈折率放射状角膜切開及び他の眼科学的レーザー術式のために、眼科学における外科的補助として、または皮膚切開、疼痛及び炎症の軽減、ならびに手術後の瘢痕形成/ケロイドを含む術式において、スポーツ損傷、ならびに筋肉及び関節における全身性の痛み及び疼痛を治療するために、外科的補助として、投与され得る。

0155

好ましくは、該DP1、FP、EP1、TP、及び/またはEP4受容体媒介病態または疾患は、EP1及び/またはEP4受容体媒介病態または疾患である。

0156

好ましくは、該DP1、FP、EP1、TP、及び/またはEP4受容体媒介病態または疾患は、アレルギー病態、例えば、皮膚科学的アレルギー、または眼アレルギー、または例えば、鼻閉、鼻炎、及び喘息などの呼吸アレルギーである。

0157

該病態または疾患は、疼痛に関し得る。

0158

該病態または疾患は、関節炎、片頭痛、及び頭痛からなる群から選択され得る。

0159

該病態または疾患は、胃腸管に関連し得、該病態または疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性胃腸症、ヘリコバクターピロリによる感染症、アーリニチス、及び過敏性腸症候群であり得る。

0160

該病態または疾患は、痛覚過敏及び異痛症からなる群から選択され得、あるいは該病態または疾患は粘液分泌に関し得、該粘液分泌は胃腸のものであるか、あるいは鼻、洞、咽頭または肺において発生する。

0161

該病態または疾患は腹部疝痛に関し、例えば、該病態または疾患は過敏性腸症候群であり得る。

0162

該病態または疾患は、出血障害、または睡眠障害、または肥満細胞症であり得る。

0163

該病態または疾患は、高体温、または高眼圧症及び緑内障、または低眼圧症に関連し得る。

0164

該病態は、疼痛、炎症、及び他の望まれない続発症を治療するための外科的術式に関し得、該外科的術式は、切開、レーザー手術、または組織移植を含む。

0165

本発明はまた、サイトカイン及び/またはケモカインの分泌によって引き起こされる単球浸潤を特徴とする、炎症性疾患から生じる炎症を、該治療を必要とする患者への、本発明の化合物を含む薬学的組成物の投与によって治療する方法に関する。

0166

本発明の化合物が、TNF族サイトカイン(TNFα)の生成物減弱するのに有効であるという本知見、及び古典的インターロイキン−1(IL−1)族サイトカインは特に重要である。これらのサイトカインは、幅広い範囲の生物学的及び病理的効果をもたらす。それらは、NFκ信号伝達経路を通して、それ自身を含む、複数の炎症促進性サイトカインの放出を刺激することによって、炎症及びRAの病変形成において重要な役割を果たす。50〜65%の患者においてRAの症状を軽減するものの、TNFα抗体は、化学的に合成された小分子と比較して使用が非常に高価であり、通常注入を必要とするため投与に不便であり、結核リンパ腫、及び他の副作用と関連付けられている。系において循環する全てのTNFαを完全に消失させるTNFα抗体とは異なり、本発明の化合物は、炎症促進性PG受容体を阻害することによって、TNFαの産生を減弱するのみである。したがって、感染性及び癌性傾向を上昇させるTNFα抗体に関連する副作用は、より考えにくい。

0167

炎症促進性要素TNF、RANTES、及びMCP−1は、早期及び後期段階のアテローム性動脈硬化症における事象カスケードに関わる。血漿MCP−1レベルは、臨床研究において、心血管系疾患危険因子と関連付けられている。血小板活性化は、白血球誘引し、他の血小板を更に活性化させる、MIP−1α、RANTES、及びIL−8の放出につながる。これらの証拠は、恒常性、感染症、及び炎症と、アテローム性動脈硬化症の発症との間の直接的な連関を提供する。本発明の化合物は、炎症、血栓症、及びアテローム血栓症の、複数の生物マーカーを同時に標的化することができ、これは、アテローム性動脈硬化症及びアテローム血栓症の治療において、本発明の化合物に薬学的可能性を与え得る。結果として、本発明の化合物は、COXIBの場合のように、心血管系感冒性に関連する可能性が低く、逆にそれは、心血管系機能に有益な効果さえも有し得る。

0168

要約すると、いくつかの重要な炎症促進性サイトカイン/ケモカインIL−8、MCP−1、MDC、RANTES、及びTNFαの合成を抑制するそれらの能力のため、本発明の化合物は、少なくともRA治療におけるCOXIB及びNSAIDとして有効であるだけでなく、RA治療におけるより安全な治療法でもある。それらはまた、心血管系疾患のための可能性のある治療法である。

0169

本発明の化合物は、患者の刺激物質に対する暴露から生じる、特定のサイトカイン及び/またはケモカインの分泌量を減少させることによって、少なくとも部分的に炎症を治療または予防する。特に、VEGF、MIP−1β、IL−8、MCP−1、MDC、及びRANTESの分泌は、リポ多糖(LPS)及び/またはTNFαによって該分泌が引き起こされるこれらの例において、低減される。

0170

インターロイキン−8(IL−8):好中球の強力な化学誘引物質及び活性化物質として機能し、IL−8は、IL−1またはTNFαのいずれかでの刺激に反応して産生される。IL−8は、リウマチ性関節炎(RA)滑液における好中球の、有意な比率化学走性活性を説明するだけでなく、RA滑膜における強力な血管新生因子でもある。

0171

単球化学誘引物質タンパク質−1(MCP−1、またはCCL−2):は、RAリウマチ性関節炎、乾癬、及びアテローム性動脈硬化症などの、単球性浸潤を特徴とする炎症性疾患において役割を果たすと考えられているだけでなく、アトピー性皮膚炎腎臓疾患胸膜炎、アレルギー及び喘息、大腸炎子宮内膜症多発性筋炎及び皮膚筋炎、ブドウ膜炎、再狭窄脳炎症、ならびに肥満などの他の疾患にも関係する。MCP−1はまた、糖尿病及び糖尿病誘導性アテローム性動脈硬化症に関わる血管細胞内の白血球輸送を制御する。MCP−1抗体は、MCP−1/CCR2−媒介の、複数の炎症性疾患の治療のための、可能性のある治療的薬剤である。

0172

腫瘍壊死因子α(TNFα):マクロファージによって主に分泌され、サイトカインカスケードの活性化におけるその重要性について認識される。TNFαは、炎症促進性サイトカイン/ケモカイン、コラゲナーゼメタロプロテイナーゼ、及び他の炎症性媒介物の産生を刺激し、内皮細胞及び好中球を活性化し、T細胞及びB細胞の成長を促進し、骨再吸収を刺激する。TNFα抗体インフリキシマブは、局所及び全身性炎症促進性サイトカイン/ケモカインの産生を減少させるだけでなく、血清MMP−3産生、一酸化窒素シンターゼ活性、VEGF放出、及び炎症関節における血管新生をもまた低減する。

0173

マクロファージ誘導ケモカイン(MDC)は、単球誘導樹状細胞活性化T細胞、及び天然キラー(NK)細胞の化学走性を誘導する(Ho et al.,2003)。アレルギー炎症に関する3つの主要な細胞型好酸球好塩基球、及びTh2リンパ球(Garcia et al.,2005)によって高発現して、及びアトピー性皮膚炎において高発現して(Pivarcsi et al.,2005)、MDCは、アレルギー喘息及びアトピー性皮膚炎などの炎症性疾患において役割を果たす(Ho et al.,2003)。アトピー性皮膚炎を有する患者のケラチノサイトにおいて有意に向上して、MDCは、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患候補治療的標的であり得る(Qi et al.,2009)。MDCはまた、RAの疾患活性に関係する。RA患者における、疾患修飾性抗リウマチ薬レフルノミド及びメトトレキサートとの組み合わせ治療後、血漿MCP−1及びMDC濃度は有意により低く、炎症性細胞炎症部位への動員もまた低くあった(Ho et al.,2003)。更に、MDCはまた、血小板活性化を増幅し、血栓症を含む、アテローム硬化性疾患の病変形成に関連している(Gleissner et al.,2008)。

0174

ランテス(RANTES)は、血中単球、記憶Tヘルパー細胞、及び好酸球のための化学誘引物質であり、白血球の炎症性部位への動員において活発な役割を果たす。それはまた、ヒスタミンの放出を刺激し、好酸球を活性化し、喘息及びアレルギー性鼻炎などの疾患に関連する低密度好酸球を引き起こす。RANTES受容体CCR5はまた、アテローム性動脈硬化症に関する細胞(例えば、単球/マクロファージ、Tリンパ球、またはTh1−型細胞)上で発現され、RANTES誘因アテローム硬化性プラーク形成を媒介するように特定化される(Zernecke et al.,2008)。MCP−1のように、RANTESによる刺激は、RA線維滑膜細胞におけるIL−6及びIL−8の産生を向上させ、軟骨細胞によるMMP−3産生を上昇させ、軟骨細胞からのプロテオグリカン合成を阻害し、プロテオグリカン放出を向上させる(Iwamoto et al.,2008)。MCP−1及びRANTESの両方が、アレルギー肺炎症、肺白血球浸潤、気管支反応性亢進、及び喘息の病変形成における好酸球の動員において重要な役割を果たすことが見出された(Conti et al.,2001)。MCP−1に類似して、RANTESもまた、神経系内での炎症反応を向上させ、これは、多発性硬化症の病変形成において明らかな役割を果たす(Conti et al.,2001)。RANTESの阻害剤は、炎症、CNS障害寄生虫性疾患、癌、自己免疫疾患及び心臓疾患の治療において、臨床的利点を提供し得る(Castellani et al.,2007)。

0175

本発明の化合物の使用は、上記サイトカインの分泌を減少させることが図2〜9を通して示される一方で、本発明の化合物は、

の分泌を減少させるのにもまた有効であると考えられる。

0176

本発明の化合物はまた、以下に記載されるように、ブドウ膜炎の治療における有効性について試験される。

0177

アラキドン酸誘導性ブドウ膜炎
このプロトコル原理は、アラキドン酸を間接的に放出させるためにリポ多糖(LPS)を使用することとは対照的に、前眼部ブドウ膜炎を直接産生するためにアラキドン酸を使用することである。

0178

ブドウ膜炎の誘導:
2.5〜3kgの重さの、意識のある雄または雌のダッチベルテッド種の有色ウサギを、インビボでの細隙灯研究に使用した。1つの試験グループにつき、4匹の動物を用いた。各動物の右目は35μLの局所的投与試験を受け、各動物の反対側の左目は35μLの局所的投与溶媒を受け(t=0分)、30分間後、両目の表面上への、35μLの0.5%のアラキドン酸ナトリウムでの処理を続けた(t=30分)。アラキドン酸ナトリウム負荷の60分後(t=90分)、細隙灯によって、約45°の角度の白色光及び青色光照明の両方の下、1mm及び5mmの細隙幅を通して、16倍の拡大率で、両目を検査した。

0179

前房白血球浸潤の測定:
5mmの細隙幅によって定義される、1つの領域についての細胞数推定するために、数値点数化システムを使用して、前房白血球浸潤を測定した。0=1領域につき細胞なし(反応なし);1=1領域につき1〜10個の細胞(軽度);2=1領域につき11〜20個の細胞(中程度);3=1領域につき26〜50個の細胞(重度);4=1領域につき>50個の細胞(病勢盛ん)。結果を、平均点数値±S.E.Mとして報告する。

0180

結果を図12に示す。図12において、実施例3及び3aの化合物を、0.1、0.3、及び1%の濃度で試験し、各化合物について用量依存反応を観察した。

0181

本発明の化合物を、“Characterization of Receptor Subtypes Involved in Prostanoid−Induced Conjunctival Pruritis and Their Role in Mediating Conjunctival Itching”,Vol.279,No.1,(JPET)279,137−142’1996に記載される方法に従って、掻痒の軽減におけるそれらの有効性について試験した。結果を図10及び11に報告する。両方の実験の結果は、図3及び3(a)の化合物の使用によって、有意により少ない数の掻痒引っ掻きの発症を示し、これにより、本発明の化合物がアレルギー性結膜炎の治療において有用であることを示す。

0182

実施例3及び3(a)の化合物を、Strain TA98及びTA100を使用するAmes Testによって、変異原性について試験した。結果は、両方の化合物について陰性であった。

0183

最後に、本発明の化合物で治療され得る該病態は、疼痛及び炎症、ならびに手術後の瘢痕及びケロイド形成に関し得る。

0184

本発明の組成物で治療され得る様々な疾患及び病態の点から見て、以下の式:

を有し、式中、R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7からなる群から選択され、式中、R7が、H、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、H及びアルキルからなる群から選択され、R2及びR3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Xは、(CH2)nであり、式中、nが0であるかまたは1〜3の整数であるが、但し、nが0であるかまたは1であるとき、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、式中、mは0であるかまたは1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pからなる群から選択され、式中、pが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Wは、アルキル、及びアリールからなる群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む、薬学製品であって、該製品は、ブドウ膜炎、アレルギー病態、喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性的閉塞性肺疾患及び他の形態の肺炎症、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の治療を必要とする疾患または病態、骨形成及び再吸収の制御を必要とする疾患、受精能障害、異常高熱症、壊疽、緑内障、低体温症、免疫及び自己免疫疾患、炎症性病態、転移性腫瘍成長、片頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧症、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶、呼吸病態、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒サイクル障害、スポーツ損傷、筋肉痛及び疼痛からなる群から選択される、疾患または病態の治療または予防のために、ならびに疼痛、炎症及び瘢痕/ケロイド形成を最小化するための外科的補助のためにパッケージ化及びラベル付けされる、薬学的製品が提供される。

0185

業者は、投与のために、本明細書で開示される化合物は、それ自体当該技術分野において周知である、薬学的に許容可能な賦形剤と共に混合され得ることを容易に理解するであろう。特に、全身的に投与される薬物は、粉末丸剤錠剤、または同様物として、あるいは経口または非経口投与あるいは吸入に適する溶液、乳剤、懸濁液、噴霧剤シロップ、またはエリキシル剤として製剤化され得る。

0186

固体用量形態について、無毒性固体担体は、薬学的等級マンニトール乳糖デンプンステアリン酸マグネシウムサッカリンナトリウムポリアルキレングリコールタルカンセルロースグルコースショ糖、及び炭素マグネシウムを含むが、これに限定されない。固体用量形態は、コーティングされなくてもよく、またはそれらは、胃腸管内での分解及び吸収を遅延させ、これにより、より長期間にわたって持続した作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、用いられ得る。それらはまた、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号、及び同第4,265,874号に記載される技術によってコーティングされて、放出を制御するための浸透圧性治療用錠剤を形成し得る。液体の薬学的に投与可能な用量形態は、例えば、本発明の化合物のうちの1つ以上の溶液または懸濁液、ならびに、例えば、水、食塩水水性ブドウ糖グリセロール、エタノール、及び同様物などの任意の薬学的副官担体内に含み得、これにより溶液または懸濁液を形成する。所望の場合、投与される薬学的組成物はまた、湿潤剤乳化剤、pH緩衝剤、及び同様物などの少量の無毒性補助物質を含有し得る。そのような補助薬剤の典型的な例は、酢酸ナトリウムソルビタンモノラウレートトリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンなどである。そのような用量形態を調製する実際の方法は、既知であるか、または当業者にとって明らかであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,16th Edition,1980を参照されたい。いかなる事象においても、投与される製剤の組成物は、この有用な化合物のうちの1つ以上の量を、所望の治療的効果を提供するために有効な量で含有する。

0187

非経口投与は、一般的に、皮下、筋肉内、または静脈内いずれかでの注入を特徴とする。注入可能な製剤は、液体溶液または懸濁液、注入前の液体での溶液または懸濁液に適した固体形態のいずれかとして、または乳剤として、従来の形態で調製され得る。適した賦形剤は、例えば、水、食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール、及び同様物である。更に、所望の場合、投与される注入可能な薬学的組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝剤、及び同様物などの少量の無毒性補助物質を含有し得る。

0188

本発明のこの有用な化合物または化合物(複数)の、投与される量は、もちろん、所望の治療的効果または効果(複数)、治療される特定の哺乳類、哺乳類の病態の重症度及び性質、投与の方法、用いられる特定の化合物または化合物(複数)の効力及び薬力学、ならびに処方する医師の判断に依存する。この有用な化合物または化合物(複数)の治療的に有効な用量は、好ましくは約0.5ng/kg/日または約1ng/kg/日〜約100mg/kg/日までの範囲内である。

0189

点眼の用途において、溶液はしばしば、生理食塩水溶液を主要な溶媒として使用して調製される。点眼溶液は、好ましくは、適切な緩衝液系で快適なpHに維持される。製剤はまた、従来の薬学的に許容可能な保存剤、安定剤、及び界面活性剤を含有し得る。

0190

本発明の薬学的組成物において使用され得る保存剤は、塩化ベンザルコニウムクロロブタノールチメロサール酢酸フェニル水銀硝酸フェニル水銀を含むが、これに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、Tween80である。同様に、様々な有用な溶媒が、本発明の点眼調製物に使用され得る。これらの溶媒は、ポリビニルアルコールポビドンヒドロキシプロピルメチルセルロースポロクサマーカルボキシメチルセルロースヒドロキシエチルセルロース、及び精製水を含むが、これに限定されない。

0191

必要または都合に応じて、等張調整剤が添加され得る。それらは、塩、特に塩化ナトリウム塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、またはあらゆる他の適した眼科的に許容可能な等張調整剤を含むが、これに限定されない。

0192

結果として生じる調製物が眼科的に許容可能である限り、様々な緩衝液及びpHを調整する手段が使用され得る。したがって、緩衝液は、酢酸緩衝液リン酸緩衝液、及びホウ酸緩衝液を含む。必要に応じて、これらの製剤のpHを調整するために、酸または塩基が使用され得る。

0193

同様に、本発明における使用のために眼科的に許容可能な抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムチオ硫酸ナトリウムアセチルシステインブチルヒドロキシアニソール、及びブチルヒドロキシトルエンを含むが、これに限定されない。

0194

点眼調製物に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。他のキレート剤もまた、適所でまたはそれと併用して使用され得るものの、有用なキレート剤はエデント二ナトリウムである。

0195

局所的使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム軟膏ゲル、溶液、または懸濁液などが用いられる。局所的製剤は、一般的に、薬学的担体、共溶媒、乳化剤、透過促進剤保存剤系、及び軟化薬からなり得る。

0196

本発明の化合物の実際の用量は、特定の化合物、及び治療される病態に依存し、適切な用量の選択は、ゆうに当業者の知識の範囲内である。

0197

本発明は、本発明の特定の態様の図示としてのみ意図された、例示された実施形態によって、その範囲を限定されることが意図されない。出願された当初の特許請求の範囲を含む本明細書の慎重閲読によって、本明細書に記載されるものに加えて、本発明の様々な修正が当業者にとって明らかになるであろう。全てのそのような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。

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