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技術 ベンジルアミン誘導体

出願人 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド
発明者 アラン,クリスティン・エリザベスバット,アンジェイ・ロマンデイビー,レベッカ・ルイーズエドワーズ,ハンナ・ジョイエバンス,デイビッド・マイケルペテン,スティーブン・ジョン
出願日 2014年1月8日 (5年6ヶ月経過) 出願番号 2015-551223
公開日 2016年2月12日 (3年5ヶ月経過) 公開番号 2016-504378
状態 特許登録済
技術分野 ピロ-ル系化合物 1,2―ジアゾール系化合物 複数複素環系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 代表流速 暴露データ 持続速度 任意組合せ 類縁酵素 眼球領域 充填型 グラジエントポンプ
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この項目の情報は公開日時点(2016年2月12日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は式(I):(式中、R1〜R3、R5〜R9、A、P、V、W、X、Y及びZは本願に記載する通りである。)の化合物、前記化合物を含有する組成物治療(例えば血漿カリクレイン活性関与する疾患又は病態の治療又は予防)における前記化合物の使用、及び前記化合物を用いた患者治療方法を提供する。

概要

背景

本発明のベンジルアミン誘導体血漿カリクレイン阻害剤であり、多数の治療用途があり、特に糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性治療に有用である。

血漿カリクレインはキニノーゲンからキニンを生成することができるトリプシン様セリンプロテアーゼである(K.D.Bhoola et al.,“Kallikrein−Kinin Cascade”,Encyclopedia of Respiratory Medicine,p483−493;J.W.Bryant et al.,“Human plasma kallikrein−kinin system:physiological and biochemical parameters” Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry,7,p234−250,2009;K.D.Bhoola et al.,Pharmacological Rev.,1992,44,1;及びD.J.Campbell,“Towardsunderstanding the kallikrein−kinin system:insights from the measurement of kinin peptides”,Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665−677参照)。これは内因系血液凝固カスケードの必須構成因子であるが、このカスケードにおけるその役割ブラジキニンの放出又は酵素分解を含まない。血漿プレカリクレインは単一の遺伝子によりコードされ、肝臓で合成される。これは不活性な血漿プレカリクレインとして肝細胞により分泌され、高分子量キニノーゲンと結合したヘテロダイマー複合体として血漿中を循環し、活性化されて活性な血漿カリクレインとなる。キニンはGタンパク質共役受容体を介して作用する炎症の強力なメディエーターであり、キニンのアンタゴニスト(例えばブラジキニンアンタゴニスト)は多数の障害の治療に利用し得る治療剤として従来から研究されている(F.Marceau and D.Regoli,Nature Rev.,Drug Discovery,2004,3,845−852)。

血漿カリクレインは多数の炎症性障害において役割を果たすと考えられている。血漿カリクレインの主要な阻害剤はセルピンC1エステラーゼ阻害剤である。C1エステラーゼ阻害剤に遺伝子欠損を示す患者遺伝性血管性浮腫HAE)を発症し、顔面、手、咽喉頭、胃腸管及び生殖器断続的な腫脹を生じる。急性エピソード中に形成される水疱高濃度の血漿カリクレインを含んでおり、高分子量キニノーゲンを分解してブラジキニンを放出させ、血管透過性亢進させる。高分子タンパク質血漿カリクレイン阻害剤を投与すると、血管透過性の亢進の原因となるブラジキニンの放出を防ぐことによりHAEを有効に治療できることが分かっている(A.Lehmann “Ecallantide(DX−88),a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on−pump cardiothoracic surgery” Expert Opin.Biol.Ther.8,p1187−99)。

進行した糖尿病黄斑浮腫患者では血漿カリクレイン−キニン系が異常に上昇している。血漿カリクレインは糖尿病ラットにおいて網膜血管機能障害の一因であることが最近発表されている(A.Clermont et al.“Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats” Diabetes,2011,60,p1590−98)。更に、血漿カリクレイン阻害剤ASP−440を糖尿病ラットに投与すると、網膜血管透過性と網膜血流異常のいずれも改善された。従って、血漿カリクレイン阻害剤は糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を抑制するための治療薬として有用であると考えられる。

いずれも血漿カリクレインと関係があるとされている脳出血腎症心筋症及びニューロパチー等の糖尿病の他の合併症も同様に血漿カリクレイン阻害剤のターゲットであると考えられる。

合成低分子血漿カリクレイン阻害剤は例えばGarrettら(“Peptide aldehyde....” J.Peptide Res.52,p62−71(1998))、T.Griesbacherら(“Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats” British Journal of Pharmacology 137,p692−700(2002))、Evans(“Selective dipeptide inhibitors of kallikrein” WO03/076458)、Szelkeら(“Kininogenase inhibitors” WO92/04371)、D.M.Evansら(Immunolpharmacology,32,p115−116(1996))、Szelkeら(“Kininogen inhibitors” WO95/07921)、Antonssonら(“New peptides derivatives” WO94/29335)、J.Corteら(“Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors” WO2005/123680)、J.Sturzbecherら(Brazilian J.Med.Biol.Res 27,p1929−34(1994))、Kettnerら(US5,187,157)、N.Tenoら(Chem.Pharm.Bull.41,p1079−1090(1993))、W.B.Youngら(“Small molecule inhibitors of plasma kallikrein” Bioorg.Med.Chem.Letts.16,p2034−2036(2006))、Okadaら(“Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure−activity relationship” Chem.Pharm.Bull.48,p1964−72(2000))、Steinmetzerら(“Trypsin−like serine protease inhibitors and their preparation and use” WO08/049595)、Zhangら(“Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors” Medicinal Chemistry 2,p545−553(2006))、Sinhaら(“Inhibitors of plasma kallikrein” WO08/016883)、Shigenagaら(“Plasma Kallikrein Inhibitors” WO2011/118672)、及びKolteら(“Biochemical characterization of a novel high−affinity and specific kallikrein inhibitor”,British Journal of Pharmacology(2011),162(7),1639−1649)により従来記載されている。また、Steinmetzerら(“Serine protease inhibitors” WO2012/004678)はヒトプラスミン及び血漿カリクレインの阻害剤である環化ペプチドアナログについて記載している。

現在までのところ、低分子合成血漿カリクレイン阻害剤は医療用として承認されている。公知文献に記載されている分子はKLK1、トロンビン及び他のセリンプロテアーゼ等の類縁酵素に対する選択性の不良や経口利用性の不良等の欠点がある。エカランチドについて報告されているように、高分子タンパク質血漿カリクレイン阻害剤にはアナフィラキシー反応の危険がある。従って、血漿カリクレインを選択的に阻害し、アナフィラキシーを誘発せず、経口利用可能な化合物が依然として必要とされている。更に、公知文献における大多数の分子は高極性イオン性グアニジン又はアミジン官能基をもつ。このような官能基は消化管透過性に限界があり、従って、経口利用性に限界があることがよく知られている。例えば、Tamie J.Chilcote and Sukanto Sinha(“ASP−634:An Oral Drug Candidate for Diabetic Macular Edema”,ARVO 2012 May 6th−May 9th,2012,Fort Lauderdale,Florida,Presentation 2240)によると、ベンズアミジンであるASP−440は経口利用性に劣ることが報告されている。更に、ASP−634等のプロドラッグ創薬することにより吸収を改善できることも報告されている。一方、プロドラッグには、例えば化学的定性の不良や、不活性担体又は予想外代謝産物による潜在的毒性等のいくつかの欠点があることもよく知られている。

グアニジン又はアミジン官能基をもたない血漿カリクレイン阻害剤についてはごく少数の報告しかない。例えば、BioCryst Pharmaceuticals Inc.はベンジルアミン誘導体であるBCX4161の発見を報告している(http://files.shareholder.com/downloads/BCRX/0x0x403076/97a18d6e−1621−4fc6−8f5f−d0828bddab4f/Dr._Yarlagadda_S._Babu_Ph.D._Drug_Discovery.pdf)。その2012年第2四半期Financial Results & Corporate Updateには、ラットにおけるその経口暴露に関するデータが報告されている。ラットモデルにおける経口効力が報告されているが、100mg/kgという比較的高用量である。別の例としては、Brandlら(“N−((6−amino−pyridin−3−yl)methyl)−heteroaryl−carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein” WO2012/017020)がアミノピリジン官能基をもつ化合物について記載している。30mg/kgと100mg/kgという比較的高用量でラットモデルにおける経口効力が立証されているが、薬物動態プロファイルについては報告されていない。従って、このような化合物に十分な経口利用性又は臨床応用効果があるか否かはまだ分かっていない。

概要

本発明は式(I):(式中、R1〜R3、R5〜R9、A、P、V、W、X、Y及びZは本願に記載する通りである。)の化合物、前記化合物を含有する組成物、治療(例えば血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療又は予防)における前記化合物の使用、及び前記化合物を用いた患者の治療方法を提供する。

目的

本発明は本願に記載する式(I)の化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容可能な塩を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)[式中、VはVを含む芳香環フェニル又はピリジンとなるようにC及びNから選択され;R2はVがNであるときには不在であるか又は、存在する場合には、R2はH、アルキルアルコキシ、CN、ハロ及びCF3から選択され;R1及びR3は独立してH、アルキル、アルコキシ、CN、ハロ及びCF3から選択され;W、X、Y及びZはW、X、Y及びZを含む環が5員芳香族複素環となるように独立してC、N、O及びSから選択され;R5、R6及びR7は独立して不在であるか又は独立してH、アルキル、ハロ、アリールヘテロアリール及びCF3から選択され;Pは−C(R10)(R11)NH2であり;R8及びR9は独立してH及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく;R10及びR11は独立してH及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成してもよく;AはN結合モルホリン、アリール、ヘテロアリールから選択され、アルキルは炭素原子数10まで(C1−C10)の直鎖飽和炭化水素又は炭素原子数3〜10(C3−C10)の分岐鎖飽和炭化水素であり、アルキルは場合により独立して(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、−COOR12、−CONR12R13、H(CH2)1−3CON(R12)(CH2)1−3−、フルオロ及び−NR12R13から選択される1又は2個の置換基置換されていてもよく;シクロアルキルは炭素原子数3〜7の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ及びNR12R13から選択される置換基で置換されていてもよく;環状エーテルは環員炭素の1個を酸素原子で置き換えた炭素原子数4〜7の単環式飽和炭化水素であり;アルコキシは炭素原子数1〜6(C1−C6)の直鎖O結合炭化水素又は炭素原子数3〜6(C3−C6)の分岐鎖O結合炭化水素であり、アルコキシは場合により独立してアリール、OH、CN、CF3、−COOR12、−CONR12R13、フルオロ及びNR12R13から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは場合により独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、−モルホリニル、−ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR12、−CONR12R13、−(CH2)1−3−NR14R15、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;アリールbはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、場合により独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;ヘテロアリールは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは場合により独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;ヘテロアリールbは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールbは場合により独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;R12及びR13は独立してH及びアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になり、1又は2個の二重結合飽和されていてもよいし、不飽和でもよい4員、5員、6員又は7員複素環を形成し、R14とR15はそれらが結合している窒素と一緒になり、1又は2個の二重結合で飽和されていてもよいし、不飽和でもよく、場合によりオキソ置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員複素環を形成し;但し、R5、R6及びR7が不在であるか又はHであるとき、R10とR11は一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成する;あるいはAはアリールであり、アリールは独立してOH、ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR12、−CONR12R13及び−(CH2)3−NR14R15から選択される1、2又は3個の置換基で置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチルであり;アリールbはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールbは独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されており;ヘテロアリールは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、CN、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR12、−CONR12R13、CF3及び−NR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されている;あるいはAはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアリール、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR12及び−CONR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されており;アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR12、−CONR12R13、−COR12R13、−(CH2)1−3−NR14R15、CF3及び−NR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されており;ヘテロアリールbは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールbは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されている。]の化合物並びにその互変異性体異性体、立体異性体エナンチオマージアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ合物を含む)、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物

請求項2

R5、R6及びR7の少なくとも1つがアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びCF3から選択される請求項1に記載の化合物

請求項3

Aがから選択される請求項1又は2に記載の化合物。

請求項4

Aがである請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項5

R5、R6及びR7が不在であるか又はHであり、Aがから選択される請求項1に記載の化合物。

請求項6

XがNであり、W、Y及びZがCである請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

R5がHであり、R6及びR7がメチルである請求項6に記載の化合物。

請求項8

X及びYがNであり、W及びZがCである請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項9

X、Y及びZがNであり、WがCである請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項10

R8及びR9がHである請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項11

WがCであり;XがNであり;YがCであり;ZがCであり;R5がHであり;R6及びR7がCH3であり;R8及びR9がHであり;R10及びR11が同時にHであるか又は一緒になってシクロプロパン環を形成する請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

VがCである請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。

請求項13

R1がアルキル、アルコキシ、CN、ハロ及びCF3から選択される請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。

請求項14

R1がアルキルである請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。

請求項15

R3がアルキルである請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。

請求項16

2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−(6−フェニルピリジン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;1−[2−(3−フルオロフェニルチアゾール−4−イルメチル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−(2−チオフェン−3−イルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−アミノメチルピリジン−3−イルメチル)アミド;2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−3−フルオロベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−フルオロベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−クロロベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−トリフルオロメチルベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メトキシベンジルアミド;1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;1−[4−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;1−エチル−4−メチル−5−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;1−エチル−4−メチル−5−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;1−エチル−4−メチル−5−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;1−エチル−4−メチル−5−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;1−エチル−4−メチル−5−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;1−エチル−4−メチル−5−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;5−メチル−1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−3−フルオロベンジルアミド;1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−3−フルオロ−2−メチルベンジルアミド;3−メチル−1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;5−メチル−1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;1−(2−ピロリジン−1−イルピリジン−4−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミドから選択される請求項1に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物。

請求項17

請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物

請求項18

医薬用としての請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。

請求項19

血漿カリクレイン活性関与する疾患又は病態治療又は予防用医薬の製造における請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物の使用。

請求項20

血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療方法であって、前記治療を必要とする対象に治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。

請求項21

血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療方法での使用における請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。

請求項22

血漿カリクレイン活性が関与する前記疾患又は病態が視力低下糖尿病網膜症糖尿病黄斑浮腫遺伝性血管性浮腫糖尿病膵炎脳出血腎症心筋症ニューロパチー炎症性腸疾患関節炎、炎症、敗血症ショック低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群播種性血管内凝固症候群心肺バイパス手術及び術後出血から選択される請求項19に記載の使用、請求項20に記載の方法又は請求項21に記載の使用における化合物。

請求項23

血漿カリクレイン活性が関与する前記疾患又は病態が糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である請求項19に記載の使用、請求項20に記載の方法又は請求項21に記載の使用における化合物。

技術分野

0001

本発明はベンジルアミン誘導体、前記誘導体を含有する医薬組成物、及び前記誘導体の使用に関する。

背景技術

0002

本発明のベンジルアミン誘導体は血漿カリクレイン阻害剤であり、多数の治療用途があり、特に糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性治療に有用である。

0003

血漿カリクレインはキニノーゲンからキニンを生成することができるトリプシン様セリンプロテアーゼである(K.D.Bhoola et al.,“Kallikrein−Kinin Cascade”,Encyclopedia of Respiratory Medicine,p483−493;J.W.Bryant et al.,“Human plasma kallikrein−kinin system:physiological and biochemical parameters” Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry,7,p234−250,2009;K.D.Bhoola et al.,Pharmacological Rev.,1992,44,1;及びD.J.Campbell,“Towardsunderstanding the kallikrein−kinin system:insights from the measurement of kinin peptides”,Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665−677参照)。これは内因系血液凝固カスケードの必須構成因子であるが、このカスケードにおけるその役割ブラジキニンの放出又は酵素分解を含まない。血漿プレカリクレインは単一の遺伝子によりコードされ、肝臓で合成される。これは不活性な血漿プレカリクレインとして肝細胞により分泌され、高分子量キニノーゲンと結合したヘテロダイマー複合体として血漿中を循環し、活性化されて活性な血漿カリクレインとなる。キニンはGタンパク質共役受容体を介して作用する炎症の強力なメディエーターであり、キニンのアンタゴニスト(例えばブラジキニンアンタゴニスト)は多数の障害の治療に利用し得る治療剤として従来から研究されている(F.Marceau and D.Regoli,Nature Rev.,Drug Discovery,2004,3,845−852)。

0004

血漿カリクレインは多数の炎症性障害において役割を果たすと考えられている。血漿カリクレインの主要な阻害剤はセルピンC1エステラーゼ阻害剤である。C1エステラーゼ阻害剤に遺伝子欠損を示す患者遺伝性血管性浮腫HAE)を発症し、顔面、手、咽喉頭、胃腸管及び生殖器断続的な腫脹を生じる。急性エピソード中に形成される水疱高濃度の血漿カリクレインを含んでおり、高分子量キニノーゲンを分解してブラジキニンを放出させ、血管透過性亢進させる。高分子タンパク質血漿カリクレイン阻害剤を投与すると、血管透過性の亢進の原因となるブラジキニンの放出を防ぐことによりHAEを有効に治療できることが分かっている(A.Lehmann “Ecallantide(DX−88),a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on−pump cardiothoracic surgery” Expert Opin.Biol.Ther.8,p1187−99)。

0005

進行した糖尿病黄斑浮腫患者では血漿カリクレイン−キニン系が異常に上昇している。血漿カリクレインは糖尿病ラットにおいて網膜血管機能障害の一因であることが最近発表されている(A.Clermont et al.“Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats” Diabetes,2011,60,p1590−98)。更に、血漿カリクレイン阻害剤ASP−440を糖尿病ラットに投与すると、網膜血管透過性と網膜血流異常のいずれも改善された。従って、血漿カリクレイン阻害剤は糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を抑制するための治療薬として有用であると考えられる。

0006

いずれも血漿カリクレインと関係があるとされている脳出血腎症心筋症及びニューロパチー等の糖尿病の他の合併症も同様に血漿カリクレイン阻害剤のターゲットであると考えられる。

0007

合成低分子血漿カリクレイン阻害剤は例えばGarrettら(“Peptide aldehyde....” J.Peptide Res.52,p62−71(1998))、T.Griesbacherら(“Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats” British Journal of Pharmacology 137,p692−700(2002))、Evans(“Selective dipeptide inhibitors of kallikrein” WO03/076458)、Szelkeら(“Kininogenase inhibitors” WO92/04371)、D.M.Evansら(Immunolpharmacology,32,p115−116(1996))、Szelkeら(“Kininogen inhibitors” WO95/07921)、Antonssonら(“New peptides derivatives” WO94/29335)、J.Corteら(“Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors” WO2005/123680)、J.Sturzbecherら(Brazilian J.Med.Biol.Res 27,p1929−34(1994))、Kettnerら(US5,187,157)、N.Tenoら(Chem.Pharm.Bull.41,p1079−1090(1993))、W.B.Youngら(“Small molecule inhibitors of plasma kallikrein” Bioorg.Med.Chem.Letts.16,p2034−2036(2006))、Okadaら(“Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure−activity relationship” Chem.Pharm.Bull.48,p1964−72(2000))、Steinmetzerら(“Trypsin−like serine protease inhibitors and their preparation and use” WO08/049595)、Zhangら(“Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors” Medicinal Chemistry 2,p545−553(2006))、Sinhaら(“Inhibitors of plasma kallikrein” WO08/016883)、Shigenagaら(“Plasma Kallikrein Inhibitors” WO2011/118672)、及びKolteら(“Biochemical characterization of a novel high−affinity and specific kallikrein inhibitor”,British Journal of Pharmacology(2011),162(7),1639−1649)により従来記載されている。また、Steinmetzerら(“Serine protease inhibitors” WO2012/004678)はヒトプラスミン及び血漿カリクレインの阻害剤である環化ペプチドアナログについて記載している。

0008

現在までのところ、低分子合成血漿カリクレイン阻害剤は医療用として承認されている。公知文献に記載されている分子はKLK1、トロンビン及び他のセリンプロテアーゼ等の類縁酵素に対する選択性の不良や経口利用性の不良等の欠点がある。エカランチドについて報告されているように、高分子タンパク質血漿カリクレイン阻害剤にはアナフィラキシー反応の危険がある。従って、血漿カリクレインを選択的に阻害し、アナフィラキシーを誘発せず、経口利用可能な化合物が依然として必要とされている。更に、公知文献における大多数の分子は高極性イオン性グアニジン又はアミジン官能基をもつ。このような官能基は消化管透過性に限界があり、従って、経口利用性に限界があることがよく知られている。例えば、Tamie J.Chilcote and Sukanto Sinha(“ASP−634:An Oral Drug Candidate for Diabetic Macular Edema”,ARVO 2012 May 6th−May 9th,2012,Fort Lauderdale,Florida,Presentation 2240)によると、ベンズアミジンであるASP−440は経口利用性に劣ることが報告されている。更に、ASP−634等のプロドラッグ創薬することにより吸収を改善できることも報告されている。一方、プロドラッグには、例えば化学的定性の不良や、不活性担体又は予想外代謝産物による潜在的毒性等のいくつかの欠点があることもよく知られている。

0009

グアニジン又はアミジン官能基をもたない血漿カリクレイン阻害剤についてはごく少数の報告しかない。例えば、BioCryst Pharmaceuticals Inc.はベンジルアミン誘導体であるBCX4161の発見を報告している(http://files.shareholder.com/downloads/BCRX/0x0x403076/97a18d6e−1621−4fc6−8f5f−d0828bddab4f/Dr._Yarlagadda_S._Babu_Ph.D._Drug_Discovery.pdf)。その2012年第2四半期Financial Results & Corporate Updateには、ラットにおけるその経口暴露に関するデータが報告されている。ラットモデルにおける経口効力が報告されているが、100mg/kgという比較的高用量である。別の例としては、Brandlら(“N−((6−amino−pyridin−3−yl)methyl)−heteroaryl−carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein” WO2012/017020)がアミノピリジン官能基をもつ化合物について記載している。30mg/kgと100mg/kgという比較的高用量でラットモデルにおける経口効力が立証されているが、薬物動態プロファイルについては報告されていない。従って、このような化合物に十分な経口利用性又は臨床応用効果があるか否かはまだ分かっていない。

0010

国際公開第03/076458号
国際公開第92/04371号
国際公開第95/07921号
国際公開第94/29335号
国際公開第2005/123680号
米国特許第5,187,157号明細書
国際公開第2008/049595号
国際公開第2008/016883号
国際公開第2011/118672号
国際公開第2012/004678号
国際公開第2012/017020号

先行技術

0011

K.D.Bhoola et al.,“Kallikrein−Kinin Cascade”,Encyclopedia of Respiratory Medicine,p483−493
J.W.Bryant et al.,“Human plasma kallikrein−kinin system:physiological and biochemical parameters” Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry,7,p234−250,2009
K.D.Bhoola et al.,Pharmacological Rev.,1992,44,1
D.J.Campbell,“Towardsunderstanding the kallikrein−kinin system:insights from the measurement of kinin peptides”,Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665−677
F.Marceau and D.Regoli,Nature Rev.,Drug Discovery,2004,3,845−852
A.Lehmann “Ecallantide(DX−88),a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on−pump cardiothoracic surgery” Expert Opin.Biol.Ther.8,p1187−99
A.Clermont et al.“Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats” Diabetes,2011,60,p1590−98
Garrett et al.“Peptide aldehyde....” J.Peptide Res.52,p62−71(1998)
T.Griesbacher et al.“Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats” British Journal of Pharmacology 137,p692−700(2002)
D.M.Evans et al.Immunolpharmacology,32,p115−116(1996)
J.Sturzbecher et al.Brazilian J.Med.Biol.Res 27,p1929−34(1994)
N.Teno et al.Chem.Pharm.Bull.41,p1079−1090(1993)
W.B.Young et al.“Small molecule inhibitors of plasma kallikrein” Bioorg.Med.Chem.Letts.16,p2034−2036(2006)
Okada et al.“Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure−activity relationship” Chem.Pharm.Bull.48,p1964−72(2000)
Zhang et al.“Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors” Medicinal Chemistry 2,p545−553(2006)
Kolte et al.“Biochemical characterization of a novel high−affinity and specific kallikrein inhibitor”,British Journal of Pharmacology(2011),162(7),1639−1649
Tamie J.Chilcote and Sukanto Sinha,“ASP−634:An Oral Drug Candidate for Diabetic Macular Edema”,ARVO 2012 May 6th−May 9th,2012,Fort Lauderdale,Florida,Presentation 2240
http://files.shareholder.com/downloads/BCRX/0x0x403076/97a18d6e−1621−4fc6−8f5f−d0828bddab4f/Dr._Yarlagadda_S._Babu_Ph.D._Drug_Discovery.pdf
BioCryst Pharmaceuticals Inc.2012年第2四半期Financial Results & Corporate Update

発明が解決しようとする課題

0012

従って、広範な障害を治療するため、特に糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を抑制するために有用な新規血漿カリクレイン阻害剤を開発することが依然として必要とされている。薬物動態プロファイルが良好であり、特に経口送達薬剤として適切なものが好ましい化合物となろう。

課題を解決するための手段

0013

本発明は血漿カリクレインの阻害剤である一連のベンジルアミン誘導体に関する。これらの化合物は血漿カリクレインに対して良好な選択性を示し、視力低下、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、遺伝性血管性浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患関節炎、炎症、敗血症ショック低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群播種性血管内凝固症候群心肺バイパス手術及び術後出血の治療に潜在的に有用である。本発明は更に前記阻害剤の医薬組成物、治療剤としての前記組成物の使用、及びこれらの組成物を用いた治療方法に関する。

0014

1態様において、本発明は式I

0015

の化合物と、その互変異性体異性体、立体異性体エナンチオマージアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ合物を含む)、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を提供し、
上記式中、
VはVを含む芳香環フェニル又はピリジンとなるようにC及びNから選択され;
R2はVがNであるときには不在であるか又は、存在する場合には、R2はH、アルキルアルコキシ、CN、ハロ及びCF3から選択され;
R1及びR3は独立してH、アルキル、アルコキシ、CN、ハロ及びCF3から選択され;
W、X、Y及びZはW、X、Y及びZを含む環が5員芳香族複素環となるように独立してC、N、O及びSから選択され;
R5、R6及びR7は独立して不在であるか又は独立してH、アルキル、ハロ、アリールヘテロアリール及びCF3から選択され;
Pは−C(R10)(R11)NH2であり;
R8及びR9は独立してH及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく;
R10及びR11は独立してH及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成してもよく;
AはN結合モルホリン、アリール、ヘテロアリールから選択され、
アルキルは炭素原子数10まで(C1−C10)の直鎖飽和炭化水素又は炭素原子数3〜10(C3−C10)の分岐鎖飽和炭化水素であり、アルキルは場合により独立して(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、−COOR12、−CONR12R13、H(CH2)1−3CON(R12)(CH2)1−3−、フルオロ及び−NR12R13から選択される1又は2個の置換基置換されていてもよく;
シクロアルキルは炭素原子数3〜7の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ及びNR12R13から選択される置換基で置換されていてもよく;
環状エーテルは環員炭素の1個を酸素原子で置き換えた炭素原子数4〜7の単環式飽和炭化水素であり;
アルコキシは炭素原子数1〜6(C1−C6)の直鎖O結合炭化水素又は炭素原子数3〜6(C3−C6)の分岐鎖O結合炭化水素であり、アルコキシは場合により独立してアリール、OH、CN、CF3、−COOR12、−CONR12R13、フルオロ及びNR12R13から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは場合により独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、−モルホリニル、−ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR12、−CONR12R13、−(CH2)1−3−NR14R15、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
アリールbはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、場合により独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリールは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは場合により独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリールbは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールbは場合により独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
R12及びR13は独立してH及びアルキルから選択され、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になり、1又は2個の二重結合飽和されていてもよいし、不飽和でもよい4員、5員、6員又は7員複素環を形成し;
R14とR15はそれらが結合している窒素と一緒になり、1又は2個の二重結合で飽和されていてもよいし、不飽和でもよく、場合によりオキソ置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員複素環を形成し;
但し、R5、R6及びR7が不在であるか又はHであるとき、
R10とR11は一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成する;
あるいは
Aはアリールであり、アリールは独立してOH、ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR12、−CONR12R13及び−(CH2)3−NR14R15から選択される1、2又は3個の置換基で置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチルであり;
アリールbはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールbは独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されており;
ヘテロアリールは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、CN、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR12、−CONR12R13、CF3及び−NR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されている;
Aはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアリール、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR12及び−CONR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されており;
アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR12、−CONR12R13、−COR12R13、−(CH2)1−3−NR14R15、CF3及び−NR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されており;
ヘテロアリールbは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールbは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されている。

0016

別の態様において、本発明は本願に記載する式(I)の化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。

0017

更に別の態様において、本発明は本願に記載する式(I)の化合物のN−オキシド、又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩を提供する。

0018

当然のことながら、本発明の所定の化合物は溶媒和物(例えば水和物)及び非溶媒和物として存在し得る。当然のことながら、本発明はこのような全ての溶媒和物を包含する。

0019

1態様において、本発明は式(I):

0020

(式中、A、W、X、Y、Z、V、P、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及びR9は上記と同義であり、
但し、R5、R6及びR7の少なくとも1つは存在していなければならず、独立してアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びCF3から選択される。)の化合物のサブセットと、その互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む)、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。

0021

1態様において、本発明は、
R1がH、F、Cl、CF3、OCH3又はCH3であり;
VがCであるならばR2はH又はFであり、あるいはVがNであるならばR2は不在であり;
R3がH又はCH3である
式(I)の化合物のサブセットと、その互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む)、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。

0022

別の態様において、本発明は、
WがCであり;
XがNであり;
YがCであり;
ZがCであり;
R5がHであり;
R6及びR7がCH3であり;
R8及びR9がHであり;
R10及びR11が同時にHであるか又は一緒になってシクロプロパン環を形成する
式(I)の化合物のサブセットと、その互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む)、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。

0023

別の態様において、本発明は、
WがCであり;
XがNであり;
YがCであり;
ZがCであり;
R5がHであり;
R6及びR7がCH3であり;
R8及びR9が同時にHであり;
R10及びR11が同時にHであるか又は一緒になってシクロプロパン環を形成し;
Aが

0024

から選択される
式(I)の化合物のサブセットと、その互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む)、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。

0025

別の態様において、本発明は、
R1がH、F、Cl、CF3、OCH3又はCH3であり;
VがCであるならばR2はH又はFであり、あるいはVがNであるならばR2は不在であり;
R3がH又はCH3であり;
WがCであり;
XがNであり;
YがCであり;
ZがCであり;
R5がHであり;
R6及びR7がCH3であり;
R8及びR9が同時にHであり;
R10及びR11が同時にHであるか又は一緒になってシクロプロパン環を形成し;
Aが

0026

から選択される
式(I)の化合物のサブセットと、その互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む)、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。

0027

別の態様において、本発明は、
VがCであり;
R1がH又はCH3であり;
R2がH又はFであり;
R3がH又はCH3であり;
W、X、Y及びZはW、X、Y及びZを含む環が5員芳香族複素環となるように独立してC及びNから選択され;
R5、R6及びR7が独立して不在であるか又は独立してH及びアルキルから選択され;
R8及びR9が同時にHであり;
R10とR11が一緒になってシクロプロパン環を形成し;
Aが

0028

から選択される
式(I)の化合物のサブセットを含む。

0029

別の態様において、本発明は、
VがCであり;
R1がH又はCH3であり;
R2がHであり;
R3がH又はCH3であり;
W、X、Y及びZはW、X、Y及びZを含む環が5員芳香族複素環となるように独立してC及びNから選択され;
R5、R6及びR7が独立して不在であるか又は独立してH、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びCF3から選択され;
R8及びR9が同時にHであり;
R10及びR11が同時にHであるか又は一緒になってシクロプロパン環を形成し;
Aが

0030

から選択される
式(I)の化合物のサブセットと、その互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む)、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。

0031

別の態様において、本発明は、Aが

0032

から選択される式(I)の化合物のサブセットを含む。

0033

1態様において、本発明は、
式(II):

0034

の化合物と、その互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む)、医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含み、
上記式中、
U及びVはU及びVを含む芳香環がフェニル、ピリジン又はピラジンとなるように独立してC及びNから選択され;
UがNであるとき、R1は不在であり;
VがNであるとき、R2は不在であり;
あるいは、存在する場合には、R1及びR2は独立してH、アルキル、アルコキシ、CN、ハロ及びCF3から選択され;
R3はH、アルキル、アルコキシ、CN、ハロ及びCF3から選択され;
W、X、Y及びZはW、X、Y及びZを含む5員環芳香族複素環となるように独立してC、N、O及びSから選択され;
R5、R6及びR7は独立して不在であるか又は独立してH、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びCF3から選択され;
あるいは、場合により、Y及び/又はZがCであるとき、R5とR6は一緒になり、場合によりN、O又はSから選択される1又は2個の原子を含み、W、X、Y及びZを含む5員複素芳香環縮合した芳香環を形成してもよく、得られる芳香族縮合二環系は場合によりアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される置換基でモノ、ジ又はトリ置換されていてもよく;
P及びQは独立してH又は−C(R10)(R11)NH2であり;
R8及びR9は独立してH及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく;
R10及びR11は独立してH及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成してもよく;
Lは共有結合、−(CH2)1−10−、−O−(CH2)2−10−、−(CH2)1−10−O−(CH2)1−10−、−(CH2)1−10−NH−(CH2)1−10−、−CONH−(CH2)1−10−、−CO−及び−SO2−から選択されるリンカーであり;
AはN結合モルホリン、アリール及びヘテロアリールから選択され;
アルキルは炭素原子数10まで(C1−C10)の直鎖飽和炭化水素又は炭素原子数3〜10(C3−C10)の分岐鎖飽和炭化水素であり、アルキルは場合により独立して(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、−COOR12、−CONR12R13、H(CH2)1−3CON(R12)(CH2)1−3−、フルオロ及び−NR12R13から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
シクロアルキルは炭素原子数3〜7の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは場合によりアルキル、アルコキシ及びNR12R13から選択される置換基で置換されていてもよく;
環状エーテルは環員炭素の1個を酸素原子で置き換えた炭素原子数4〜7の単環式飽和炭化水素であり;
アルコキシは炭素原子数1〜6(C1−C6)の直鎖O結合炭化水素又は炭素原子数3〜6(C3−C6)の分岐鎖O結合炭化水素であり、アルコキシは場合により独立してアリール、OH、CN、CF3、−COOR12、−CONR12R13、フルオロ及びNR12R13から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;
アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは場合により独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、−モルホリニル、−ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR12、−CONR12R13、−COR14R15、−(CH2)1−3−NR14R15、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
アリールbはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、場合により独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリールは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは場合により独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリールbは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールbは場合により独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
R12及びR13は独立してH及びアルキルから選択され;
R14とR15はそれらが結合している窒素と一緒になり、1又は2個の二重結合で飽和されていてもよいし、不飽和でもよく、場合によりオキソ置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員複素環を形成し;
但し、R5、R6及びR7が不在であるか又はHであるとき、
R10とR11は一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成する;
あるいは
Aはアリールであり、アリールは独立してOH、ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR12、−CONR12R13及び−(CH2)3−NR14R15から選択される1、2又は3個の置換基で置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチルであり;
アリールbはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールbは独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されており;
ヘテロアリールは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、CN、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR12、−CONR12R13、CF3及び−NR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されている;
あるいは
Aはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールは独立してアリール、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR12及び−CONR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されており;
アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールは独立してアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR12、−CONR12R13、−COR12R13、−(CH2)1−3−NR14R15、CF3及び−NR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されており;
ヘテロアリールbは可能であれば独立してN、NR12、S及びOから選択される1、2又は3個の環員を含む5員、6員、9員又は10員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロアリールbは独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR12、−CONR12R13、CF3及びNR12R13から選択される1、2又は3個の置換基で置換されている。

0035

本発明は更に以下の態様とその組合せも含む。

0036

VはVを含む芳香環がフェニル又はピリジンとなるようにC及びNから選択される。

0037

1実施形態において、VはVを含む芳香環がピリジンとなるようにNである。

0038

1実施形態において、VはVを含む芳香環がフェニルとなるようにCである。

0039

好ましい1実施形態において、UはCである。

0040

VがNであるとき、R2は不在である。

0041

R1及び存在する場合のR2は独立してH、アルキル、アルコキシ、CN、ハロ及びCF3から選択される。

0042

1実施形態において、R1及び存在する場合のR2は独立してH、アルキル、アルコキシ、ハロ及びCF3から選択される。

0043

1実施形態において、R1及び存在する場合のR2は独立してH、メチルメトキシ、Cl、F及びCF3から選択される。

0044

1実施形態において、R1はH、メチル、メトキシ、Cl、F及びCF3から選択される。

0045

1実施形態において、R1はアルキル、アルコキシ、CN、ハロ及びCF3から選択される。

0046

好ましい1実施形態において、R1はH及びメチルから選択される。

0047

より好ましい1実施形態において、R1はHである。

0048

1実施形態において、存在する場合のR2はH、メチル、メトキシ及びFから選択される。

0049

好ましい1実施形態において、存在する場合のR2はHである。

0050

R3はH、アルキル、アルコキシ、CN、ハロ及びCF3から選択される。

0051

1実施形態において、R3はH及びアルキルから選択される。

0052

好ましい1実施形態において、R3はH及びメチルから選択される。

0053

より好ましい1実施形態において、R3はHである。

0054

1実施形態において、R2が存在するとき、R1はH、メチル、メトキシ、Cl、F及びCF3から選択され、R2はHであり、R3はH及びメチルから選択される。

0055

1実施形態において、R2は存在し、R1、R2及びR3はHである。

0056

1実施形態において、R1及びR3はメチルである。

0057

1実施形態において、R2が存在するとき、R1及びR3はメチルであり、R2はHである。

0058

好ましい1実施形態において、R1はメチルである。

0059

W、X、Y及びZはW、X、Y及びZを含む環が5員芳香族複素環となるように独立してC、N、O及びSから選択される。

0060

1実施形態において、W、X、Y及びZはW、X、Y及びZを含む環が5員芳香族複素環となるように独立してC及びNから選択される。

0061

1実施形態において、W、X、Y及びZはW、X、Y及びZを含む環がピロールピラゾールイミダゾール、1、2、3−トリアゾール及び1、2、4−トリアゾールから選択されるように独立してC及びNから選択される。

0062

好ましい1実施形態において、XはNである。

0063

1実施形態において、WはCであり、X及びYはNであり、ZはC又はNである。

0064

1実施形態において、X及びYはNであり、W及びZはCである。

0065

1実施形態において、X、Y及びZはNであり、WはCである。

0066

より好ましい1実施形態において、XはNであり、W、Y及びZはCである。

0067

R5、R6及びR7は独立して不在であるか又は独立してH、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール及びCF3から選択される。

0068

1実施形態において、R5は不在であるか又はH、アルキル、CF3及びアリールから選択される。

0069

1実施形態において、R5は不在であるか又はH、メチル、CF3及びフェニルから選択される。

0070

好ましい1実施形態において、R5はHである。

0071

1実施形態において、R6及びR7は独立して不在であるか又は独立してH、アルキル、アリール及びCF3から選択される。

0072

1実施形態において、R6及びR7は独立して不在であるか又は独立してH、メチル、エチル、n−プロピル、フェニル及びCF3から選択される。

0073

好ましい1実施形態において、R6及びR7はメチルである。

0074

1実施形態において、X及びYはNであり、W及びZはCであり、R5及びR7はHである。

0075

1実施形態において、X、Y及びZはNであり、WはCであり、R7はHである。

0076

好ましい1実施形態において、XはNであり、W、Y及びZはCであり、R5はHであり、R6及びR7はメチルである。

0077

R14とR15はそれらが結合している窒素と一緒になり、1又は2個の二重結合で飽和されていてもよいし、不飽和でもよく、場合によりオキソ置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員複素環を形成する。

0078

好ましい1実施形態において、Pは−C(R10)(R11)NH2であり、QはHである。

0079

R8及びR9は独立してH及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環を形成してもよい。

0080

1実施形態において、R8及びR9はH及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロプロピル環を形成してもよい。

0081

1実施形態において、R8及びR9は独立してH及びメチルから選択され、あるいは一緒になってシクロプロピル環を形成してもよい。

0082

好ましい1実施形態において、R8及びR9はHである。

0083

R10及びR11は独立してH及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロアルキル環又は環状エーテルを形成してもよい。

0084

1実施形態において、R10及びR11は独立してH及びアルキルから選択され、あるいは一緒になってシクロプロピル環を形成してもよい。

0085

1実施形態において、R10及びR11は独立してH及びメチルから選択され、あるいは一緒になってシクロプロピル環を形成してもよい。

0086

好ましい1実施形態において、R10及びR11はHである。

0087

好ましい1実施形態において、Lはメチレンである。

0088

AはN結合モルホリン、アリール及びヘテロアリールから選択される。

0089

1実施形態において、Aはアリール及びヘテロアリールから選択される。

0090

1実施形態において、Aは

0091

から選択される。

0092

1実施形態において、Aは

0093

から選択される。

0094

1実施形態において、Aは

0095

から選択される。

0096

1態様において、R5、R6及びR7は不在であるか又はHであり、Aは

0097

から選択される。

0098

好ましい1態様において、Aは

0099

である。

0100

1態様において、本発明は、
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(6−フェニルピリジン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
1−[2−(3−フルオロフェニルチアゾール−4−イルメチル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−チオフェン−3−イルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−アミノメチルピリジン−3−イルメチル)アミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−3−フルオロベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−フルオロベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−クロロベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−トリフルオロメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メトキシベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
1−[4−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
2,5−ジメチル−1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
1−エチル−4−メチル−5−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピロール−2−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド;
5−メチル−1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−3−フルオロベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−[4−(4−メチルピラゾール−1−イルメチル)ベンジル]−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−3−フルオロ−2−メチルベンジルアミド;
3−メチル−1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
5−メチル−1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド;
1−(2−ピロリジン−1−イルピリジン−4−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド
から選択される化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む。

0101

治療用途
上記のように、本発明の化合物は強力且つ選択的な血漿カリクレイン阻害剤である。このため、これらの化合物は血漿カリクレインの過活性を原因因子とする病態の治療に有用である。

0102

従って、本発明は医薬用としての式(I)の化合物を提供する。

0103

本発明は更に血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療又は予防用医薬の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。

0104

本発明は更に血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療又は予防用としての式(I)の化合物を提供する。

0105

本発明は更に血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態の治療方法として、前記治療を必要とする対象に治療有効量の式(I)の化合物を投与する段階を含む方法を提供する。

0106

1態様において、血漿カリクレイン活性が関与する前記疾患又は病態は、視力低下、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管性浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術及び術後出血を含めた血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は病態から選択される。

0107

好ましい1態様において、血漿カリクレイン活性が関与する前記疾患又は病態は糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である。

0108

併用療法
本発明の化合物は他の治療剤と併用投与してもよい。適切な併用療法としては、血小板由来増殖因子(PDGF)、内皮増殖因子(VEGF)、インテグリンα5β1を阻害する薬剤、ステロイド類、血漿カリクレインを阻害する他の薬剤及び他の炎症阻害剤から選択される1種以上の薬剤と式(I)の化合物の併用が挙げられる。本発明の化合物と併用することができる治療剤の具体例としては、EP2281885A及びS.Patel著Retina,2009 Jun;29(6 Suppl):S45−8に開示されているものが挙げられる。

0109

併用療法を採用する場合には、本発明の化合物と前記併用剤を同一又は別々の医薬組成物に配合することができ、別々、逐次又は同時に投与することができる。

0110

別の態様では、本発明の化合物を網膜レーザー治療と併用して投与してもよい。糖尿病黄斑浮腫の治療には、レーザー治療とVEGF阻害剤硝子体内注射の併用が知られている(Elman M,Aiello L,Beck R,et al.“Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema”.Ophthalmology.27 April 2010)。

0111

定義
「アルキル」なる用語は飽和炭化水素残基を意味し、各々場合により上記のように置換された以下の基を含む。
−炭素原子数10まで(C1−C10)、又は炭素原子数6まで(C1−C6)、又は炭素原子数4まで(C1−C4)の直鎖基。このようなアルキル基の例としては、限定されないが、C1−メチル、C2−エチル、C3−プロピル及びC4−n−ブチルが挙げられる。
−炭素原子数3〜10(C3−C10)、又は炭素原子数7まで(C3−C7)、又は炭素原子数4まで(C3−C4)の分岐鎖基。このようなアルキル基の例としては、限定されないが、C3−イソプロピル、C4−sec−ブチル、C4−イソブチル、C4−tert−ブチル及びC5−ネオペンチルが挙げられる。

0112

「アルコキシ」なる用語はO結合炭化水素残基を意味し、各々場合により上記のように置換された以下の基を含む。
−炭素原子数1〜6(C1−C6)又は炭素原子数1〜4(C1−C4)の直鎖基。このようなアルコキシ基の例としては、限定されないが、C1−メトキシ、C2−エトキシ、C3−n−プロポキシ及びC4−n−ブトキシが挙げられる。
−炭素原子数3〜6(C3−C6)又は炭素原子数3〜4(C3−C4)の分岐鎖基。このようなアルコキシ基の例としては、限定されないが、C3−イソプロポキシと、C4−sec−ブトキシ及びtert−ブトキシが挙げられる。

0113

特に指定しない限り、ハロはCl、F、Br及びIから選択される。

0114

シクロアルキルは上記の通りである。シクロアルキルは上記置換基から選択される置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基は炭素原子数3〜7、又は炭素原子数3〜6、又は炭素原子数3〜5、又は炭素原子数3〜4とすることができる。適切な単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。

0115

アリールは上記の通りである。通常では、アリールは場合により1、2又は3個の置換基で置換されている。場合により存在する置換基は上記置換基から選択される。適切なアリール基の例としては、(各々場合により上記のように置換された)フェニルとナフチルが挙げられる。アリールはフェニル、(上記のように置換された)置換フェニル及びナフチルから選択されることが好ましい。

0116

ヘテロアリールは上記の通りである。適切なヘテロアリール基の例としては、(場合により上記のように置換された)チエニルフラニルピロリル、ピラゾリルイミダゾイル、オキサゾリルイソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリルトリアゾリルオキサジアゾリルチアジアゾリル、テトラゾリルピリジニルピリダジニルピリミジニルピラジニルインドリルベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルが挙げられる。ヘテロアリールはピリジルベンゾチアゾールインドール、N−メチルインドール、チアゾール、置換チアゾール、チオフェニル、フリル、ピラジン、ピラゾール、置換ピラゾールキノロン及び置換キノロンから選択されることが好ましく、置換基は上記の通りである。

0117

例えば「N結合モルホリン」における「N結合」なる用語はモルホリニル基環員窒素原子を介して分子の残余と結合していることを意味する。

0118

例えば「O結合炭化水素残基」における「O結合」なる用語は炭化水素残基が酸素原子を介して分子の残余と結合していることを意味する。

0119

−COOR12等の基において、「−」は置換基と分子の残余との結合点を示す。

0120

「医薬的に許容可能な塩」とは生理学的又は毒物学的許容できる塩を意味し、適宜、医薬的に許容可能な塩基付加塩と医薬的に許容可能な酸付加塩を含む。例えば、(i)本発明の化合物が1以上の酸性基(例えばカルボキシ基)を含む場合には、形成することができる医薬的に許容可能な塩基付加塩としては、ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩マグネシウム塩及びアンモニウム塩、又はジエチルアミンN−メチルグルカミンジエタノールアミンもしくはアミノ酸(例えばリジン)等の有機アミンとの塩等が挙げられ、(ii)本発明の化合物がアミノ基等の塩基性基を含む場合には、形成することができる医薬的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩臭化水素酸塩硫酸塩、リン酸塩酢酸塩クエン酸塩乳酸塩酒石酸塩メシル酸塩コハク酸塩蓚酸塩、リン酸塩、エシル酸塩トシル酸塩ベンゼンスルホン酸塩ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸塩アジピン酸塩フマル酸塩馬尿酸塩樟脳酸塩、キシナホ酸塩、p−アセトアミド安息香酸塩ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩オレイン酸塩重硫酸塩等が挙げられる。

0121

例えばヘミ硫酸塩ヘミカルシウム塩等の酸及び塩基のヘミ塩を形成することもできる。

0122

適切な塩の詳細については、Stahl及びWermuth著“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use”(Wiley−VCH,Weinheim,Germany,2002)を参照されたい。

0123

「プロドラッグ」とは、代謝反応(例えば加水分解還元又は酸化)により生体内で本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグを形成するのに適した基はThe Practice of Medicinal Chemistry,2nd Ed.pp561−585(2003)及びF.J.Leinweber,Drug Metab.Res.,1987,18,379に記載されている。

0124

本発明の化合物は非溶媒和物と溶媒和物のいずれでも存在することができる。「溶媒和物」なる用語は本願では本発明の化合物と化学量論的量の1種以上の医薬的に許容可能な溶媒分子(例えばエタノール)を含む分子複合体の意味で使用する。溶媒が水の場合には、「水和物」なる用語を採用する。

0125

限定されないが、シス体トランス体、E体とZ体、R体、S体及びメソ体ケト体エノール体を含めて1種以上の幾何異性体光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体として本発明の化合物が存在する場合には、特に指定しない限り、特定の化合物に関する記載はそのラセミ混合物及び他の混合物を含めたこのような全異性体を含む。必要に応じて、このような異性体は公知方法(例えばクロマトグラフィー技術や再結晶技術)の適用又は応用によりその混合物から分離することができる。必要に応じて、このような異性体は公知方法(例えば不斉合成)の適用又は応用により製造することができる。

0126

本発明の関連で本願において「治療」に関する言及は治癒処置緩和処置及び予防処置に関する言及を含む。

0127

一般方法
提案される適応症の治療に最適な剤形投与経路を選択するためには、式(I)の化合物を(pHに対する)溶解度及び溶液安定性、透過性等のそのバイオ医薬品特性について評価する必要がある。前記化合物は単独で投与してもよいし、本発明の1種以上の他の化合物と併用投与してもよいし、1種以上の他の薬剤と併用投与してもよい(又はその任意組合せとして投与してもよい)。一般に、前記化合物は1種以上の医薬的に許容可能な賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」なる用語は本願では、製剤に機能的(即ち薬剤放出速度制御)及び/又は非機能的(即ち加工助剤又は希釈剤)特性を付与し得る本発明の化合物以外の任意の成分の意味で使用する。賦形剤の選択は特定の投与方法、溶解度と安定性に及ぼす賦形剤の影響、及び剤形の種類等の因子により大きく異なる。

0128

医薬用の本発明の化合物は錠剤カプセル剤又は溶液剤等の固形又は液状で投与することができる。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物とその製造方法は当業者に容易に理解されよう。このような組成物とその製造方法は例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)を参酌できる。

0129

従って、本発明は式(I)の化合物と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。

0130

糖尿病網膜症及び糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性等の病態の治療用として、本発明の化合物は患者の眼球領域に注射するのに適した形態、特に硝子体内注射に適した形態で投与することができる。このような用途に適した製剤は本発明の化合物を適切な水性溶媒に溶解した滅菌溶液の形態をとると考えられる。前記組成物を主治医監督下に患者に投与すればよい。

0131

本発明の化合物は血流中、皮下組織内、筋肉内、又は内臓内に直接投与してもよい。適切な非経口投与手段としては、静脈内、関節内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内及び皮下が挙げられる。適切な非経口投与器具としては、有針(マイクロニードルを含む)注射器無針注射器及び輸液技術が挙げられる。

0132

非経口製剤は通常では水性又は油性溶液である。溶液が水性の場合には、糖類(限定されないが、例えばブドウ糖マンニトールソルビトール等)、塩類糖質類等の賦形剤と緩衝剤(好ましくはpH3〜9)を使用するが、用途によっては、滅菌非水性溶液として製剤化したり、滅菌パイロジェンフリー水等の適切な溶媒と共に使用する乾燥形態として製剤化したりしたほうが適切な場合もある。

0133

非経口製剤はポリエステル(即ちポリ乳酸ポリラクチドグリコリド共重合体ポリカプロラクトンポリヒドロキシ酪酸)、ポリオルトエステル及びポリ酸無水物等の分解性ポリマーから形成されるインプラントでもよい。これらの製剤は外科切開により皮下組織内、筋肉組織内に投与してもよいし、特定臓器内に直接投与してもよい。

0134

例えば凍結乾燥により無菌条件下で非経口製剤を製造するには、当業者に周知の標準製薬技術を使用して容易に実施することができる。

0135

非経口溶液の製造に使用される式(I)の化合物の溶解度は補助溶媒及び/又は溶解度増加剤(例えば界面活性剤ミセル構造及びシクロデキストリン)の配合等の適切な製剤化技術の使用により増加させることができる。

0136

1実施形態では、本発明の化合物を経口投与することができる。経口投与は飲み込みにより化合物を胃腸管に流入させてもよいし、及び/又は口腔、経もしくは舌下投与により化合物を口から血流中に直接流入させてもよい。

0137

経口投与に適した製剤としては、固形プラグ剤、固形微粒剤、半固形及び液状製剤多相又は分散系を含む)(例えば錠剤);マルチ粒子ナノ粒子液剤乳剤又は散剤を収容したソフト又はハードカプセル剤ロゼンジ剤(液充填型を含む);チュアブル剤ゲル剤;急速分散剤形;フィルム剤オブュール剤;スプレー剤;並びに口腔/粘膜付着性パッチ剤が挙げられる。

0138

経口投与に適した製剤は本発明の化合物を即放性又は徐放性送達するようにデザインしてもよく、前記化合物の治療効力を最適化するように放出プロファイル遅延パルス化、制御、持続、遅延と持続又は変更することができる。化合物を持続速度で送達するための手段は当分野で公知であり、その放出を制御するために前記化合物と製剤化することが可能な徐放性ポリマーが挙げられる。

0140

液状(多相及び分散系を含む)製剤としては、乳剤、溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は(例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される)ソフト又はハードカプセル剤の充填剤の形態をとることができ、通常では担体(例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース又は適切な油類)と、1種以上の乳化剤及び/又は懸濁剤を含む。液状製剤は例えばサシェ剤から固形製剤再構成により調製してもよい。

0141

本発明の化合物はLiang and Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents,2001,11(6),981−986に記載されているもの等の急速溶解急速崩壊性剤形で使用してもよい。

0142

錠剤の製剤化はH.Lieberman and L.Lachman著Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1(Marcel Dekker,New York,1980)に記載されている。

0143

ヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の1日総投与量は当然のことながら投与方法によって異なるが、通常では0.01mg〜1000mg、又は0.1mg〜250mg、又は1mg〜50mgの範囲である。

0144

前記総投与量を一度に投与してもよいし、複数回に分けて投与してもよく、医師の裁量で本願に記載する通常の範囲外でもよい。これらの投与量は体重約60kg〜70kgの平均的なヒト対象を基準とする。体重がこの範囲外の対象(例えば小児高齢者)の投与量は医師が容易に決定することができよう。

0145

合成方法
本発明の化合物は適切な材料を使用して以下のスキーム及び実施例の手順に従って製造することができ、後述する特定の実施例により更に具体的に説明する。更に、本願に記載する手順を利用することにより、当業者は特許請求の範囲に記載する本発明の範囲に該当する他の化合物も容易に製造することができる。なお、実施例で具体的に説明する化合物が本発明とみなされる唯一の属を構成すると解釈すべきではない。実施例は更に本発明の化合物の製造の詳細についても具体的に説明する。これらの化合物を製造するために以下の製造手順の条件及び方法の公知変形も使用できることは当業者に容易に理解されよう。

0146

本発明の化合物は上記塩等のその医薬的に許容可能な塩として単離してもよい。

0147

本発明の化合物の形成に至る反応に反応性官能基(例えばヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ)が不必要に関与しないようにするために、前記化合物の製造で使用される中間体においてこのような官能基を保護することが必要な場合がある。例えばT.W.Greene and P.G.M.Wuts著“Protective groups in organic chemistry” John Wiley and Sons,4th Edition,2006に記載されているもの等の通常の保護基を使用すればよい。例えば、本願で使用するのに適した一般的なアミノ保護基はtert−ブトキシカルボニル(Boc)基であり、ジクロロメタン等の有機溶媒中でトリフルオロ酢酸塩化水素等の酸で処理することにより容易に除去される。あるいは、アミノ保護基は水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いた水素化により除去可能なベンジルオキシカルボニル(Z)基でもよいし、ジエチルアミンやピペリジン等の第2級有機アミン有機溶媒溶液により除去可能な9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基でもよい。カルボキシル基は通常ではメチル、エチル、ベンジル又はtert−ブチル等のエステルとして保護され、いずれも水酸化リチウム水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で加水分解により除去することができる。ベンジル保護基は水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いた水素化により除去することもでき、tert−ブチル基はトリフルオロ酢酸により除去することもできる。あるいは、トリクロロエチルエステル保護基は酢酸中で亜鉛により除去される。本願で使用するのに適した一般的なヒドロキシ保護基メチルエーテルであり、脱保護条件は48%HBr水溶液中で1〜24時間還流するか又はジクロロメタン中でボラントリブロミドの存在下に1〜24時間撹拌する。あるいは、ヒドロキシ基ベンジルエーテルとして保護する場合には、脱保護条件は水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いた水素化を含む。

0148

一般式Iの化合物は従来の合成法を使用して製造することができ、限定されないが、例えばスキーム1に概要を示す経路を使用して製造することができる。典型的な第1工程では、有機塩基の存在下でヒドロキシベンゾトリアゾールカルボジイミド(例えば水溶性カルボジイミド)を用いる等の標準カップリング条件を使用してアミン2を酸1とカップリングする。他の標準カップリング法としては、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート又はベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートと、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はN−メチルモルホリン等の有機塩基の共存下で酸をアミンと反応させる。あるいは、有機塩基の存在下で酸塩化物を介してアミド形成を行うことができる。このような酸塩化物は文献から周知の方法、例えば酸と塩化オキサリル又は塩化チオニルの反応により形成することができる。

0149

次にスキーム1に例示する経路は第3工程に進み、ニトリルの還元を行う。化合物3から化合物5への還元はメタノール等の適切な溶媒中で室温にて塩化コバルト又は塩化ニッケル等の適切な遷移金属の存在下に適切な水素化ホウ素塩で還元することにより1段階で実施し、あるいはメタノール等の適切な溶媒中で炭素担持パラジウム等の適切な触媒塩酸等の酸の共存下に水素化によりニトリルを直接還元することにより1段階で実施し、アミン5を得ることができる。例示するスキームでは、(例えばS.Caddick et al.,Tetrahedron Lett.,2000,41,3513に記載されているような方法を使用して)tert−ブトキシカルボニル(Boc)基で保護されたアミン4を単離後、従来記載されている標準手段により脱保護し、アミン5を得ることができる。

0150

0151

あるいは、一般式Iの化合物はスキーム2に例示する経路を使用して製造することもできる。上記のような適切なカップリング法を使用して酸1をアミン6とカップリングし、第2のアミノ基がtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)基、ベンジルオキシカルボニル(Z)基又は9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基等の標準保護基でアミノ保護された化合物7を得ることができる。典型的な第2工程では、上記のような標準方法を使用して保護基を除去し、化合物5を得る。

0152

0153

あるいは、一般式Iの化合物はスキーム3に概要を示す経路を使用して製造することもできる。上記のような適切なカップリング法を使用して酸8をアミン6とカップリングし、第2のアミノ基がtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)基、ベンジルオキシカルボニル(Z)基又は9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基等の標準保護基でアミノ保護された化合物9を得ることができる。典型的な第2工程では、複素環の窒素を化合物10でアルキル化し、化合物11を得る。アルキル化は炭酸カリウム炭酸セシウム炭酸ナトリウム又は水素化ナトリウム等の塩基の存在下で実施することができ、その場合には脱離基ハロゲン化物又はスルホナートである。あるいは、トリフェニルホスフィンの存在下に光延条件下でアルコールを使用してアルキル化を実施してもよい。第3工程では、上記のような標準方法を使用して保護基を除去し、化合物12を得る。

0154

0155

あるいは、一般式Iの化合物はスキーム4に概要を示す経路を使用して製造することもできる。ピロール17は2段階で形成することができ、先ず炭酸カリウム等の塩基の存在下にケト酢酸アルキル13のナトリウム塩をクロロケトン14と反応させて化合物15を得、典型的な第2工程では、限定されないが、スルホン酸誘導体(例えばp−トルエンスルホン酸)等の酸の存在下にアミン16と反応させて化合物17を得、続いて典型的な第3工程では、上記のような標準方法を使用して対応する酸18に加水分解する。典型的な第4工程では、上記のような適切なカップリング法を使用して酸18をアミン6とカップリングし、第2のアミノ基がtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)基、ベンジルオキシカルボニル(Z)基又は9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基等の標準保護基でアミノ保護された化合物19を得ることができる。典型的な最終工程では、上記のような標準方法を使用して保護基を除去し、化合物20を得る。

0156

0157

あるいは、一般式Iの化合物はスキーム5に概要を示す経路を使用して製造することもできる。トリアゾール22は銅塩等の触媒とアスコルビン酸誘導体を利用してアジドアルキンヒュゲン環化付加条件下でプロピオール酸アルキルをアジド21と反応させることにより形成することができる。典型的な第2工程では、上記のような標準方法を使用してエステルを対応する酸23に加水分解する。典型的な第3工程では、上記のような適切なカップリング法を使用して酸23をアミン6とカップリングし、第2のアミノ基がtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)基、ベンジルオキシカルボニル(Z)基又は9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基等の標準保護基でアミノ保護された化合物24を得ることができる。典型的な最終工程では、上記のような標準方法を使用して保護基を除去し、化合物25を得る。

0158

0159

あるいは、一般式Iの化合物はスキーム6に概要を示す経路を使用して製造することもできる。イミダゾール26はN,N−ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン等の有機塩基の存在下でアクリレート誘導体26をアミン16と反応させることにより形成することができる。典型的な第2工程では、上記のような標準方法を使用してエステルを対応する酸28に加水分解する。典型的な第3工程では、上記のような適切なカップリング法を使用して酸28をアミン6とカップリングし、第2のアミノ基がtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)基、ベンジルオキシカルボニル(Z)基又は9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基等の標準保護基でアミノ保護された化合物29を得ることができる。典型的な最終工程では、上記のような標準方法を使用して保護基を除去し、化合物30を得る。

0160

0161

あるいは、一般式Iの化合物はスキーム7に概要を示す経路を使用して製造することもできる。典型的な第1工程では、N,N−ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン等の有機塩基の存在下で化合物9を塩化スルホニル31と反応させることにより複素環の窒素を誘導体化し、化合物32を得る。典型的な最終工程では、上記のような標準方法を使用して保護基を除去し、化合物33を得る。

0162

0163

以下、非限定的な実施例により本発明を具体的に説明するが、これらの実施例では以下の略語と定義を使用する。

0164

0165

特に指定しない限り、全ての反応は窒素雰囲気下で実施した。

0166

1HNMRスペクトルは室温にてBruker Avance III(400MHz)分光計重水素化溶媒を基準にして記録した。

0167

分子イオンはChromolith Speedrod RP−18eカラム(50×4.6mm)を使用して流速1.5mL/分にて11分間で10%→90% 0.1% HCO2H/MeCN→0.1% HCO2H/H2Oの直線グラジエントを用いてLCMSを実施することにより取得した。データはThermofinnigan Surveyor MSQエレクトロスプレーイオン化質量分析計をThermofinnigan Surveyor LCシステムと接続して使用することにより取得した。

0168

化学名はMDL Information Systems製ISIS Drawパッケージに同されたAutonomソフトウェアを使用して命名した。

0169

生成物フラッシュクロマトグラフィーにより精製した場合、「シリカ」とは0.035〜0.070mm(220〜440メッシュ)のクロマトグラフィー用シリカゲル(例えばMerckシリカゲル60)を意味し、10psiまで窒素で加圧してカラム溶出加速した。Waters 2525バイナリーグラジエントポンプシステムを代表流速20ml/minで使用して逆相分HPLC精製を実施し、Waters 2996フォトダイオードアレイ検出器を使用して検出した。
全ての溶媒と市販試薬入手したままの状態で使用した。

0170

化合物A
4−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル

0171

0172

ジイソプロピルアミン(4.2mL,30mmol)の無水THF(5ml)溶液にnBuLiのTHF溶液(2.5M,11mL,27.5mmol)を−78℃にて滴下した。滴下が完了したら、反応液を0℃まで昇温し、塩浴中で40分間撹拌した。得られた溶液を−78℃の4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(5g,25mmol)の無水THF(50ml)溶液に滴下し、混合液を2.5時間撹拌した。次に反応混合液を−78℃まで冷却し、ヨウ化メチルを一度に加え、混合液を室温までゆっくりと昇温した。反応液をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(3×40ml)で抽出した。有機層を合わせて水(40ml)とブライン(40ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。9:1石油エーテル酢酸エチル溶離液として残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルオフホワイト固体として得た(2.40g,45%収率)。

0173

化合物B
4−ブロモ−2−フルオロ−3,5−ジメチルベンゾニトリル

0174

0175

化合物Aの製造について記載した手順と同様の手順に従い、4−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルを4−ブロモ−2−フルオロ−3,5−ジメチルベンゾニトリルに変換し、黄緑油状物として単離した。

0176

実施例1
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド

0177

0178

A.2−アセチル−4−オキソペンタン酸エチルエステル
アセト酢酸エチルナトリウム塩(17.10g,112mmol)をアセトン(500ml)に懸濁した。炭酸カリウム(15.54g,112mmol)とヨウ化カリウム(3.73g,22.48mmol)を加え、得られた溶液を還流した。クロロアセトン(11.41g,124mmol)を5分間かけて滴下した。滴下が完了したら、混合液を更に2時間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、固形分を濾別し、アセトンで洗浄した。得られた濾液蒸発させ、75%石油エーテル(60〜80℃),25% EtOAcを溶離液としてフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、黄色油状物を得、2−アセチル−4−オキソペンタン酸エチルエステルであると同定した(10.1g,54.2mmol,48%)。

0179

B.1−[2−フェニル)チアゾール−4−イルメチル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
2−アセチル−4−オキソペンタン酸エチルエステル(1.8g,9.66mmol)をトルエン(35ml)に溶解し、2−フェニルチアゾイル−4−メチルアミン(2.02g,10.62mmol)とp−トルエンスルホン酸(183mg,0.966mmol)を加えた。反応混合液を4時間加熱還流後、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3(1×30ml)、水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。85%石油エーテル(60〜80℃),15% EtOAcを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、無色油状物を得、1−[2−フェニル)チアゾール−4−イルメチル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステルであると同定した(1.26g,3.69mmol,38%)。
[M+H]+=341.27。

0180

C.2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸
1−[2−フェニル)チアゾール−4−イルメチル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル(1.07g,3.14mmol)をエタノール(50ml)に溶解した。水酸化ナトリウム(629mg,15.72mmol)の水(5ml)溶液を加えた。反応混合液を90℃に3日間加熱後、溶媒を減圧除去した。残渣を水で希釈し、1M HClでpH1まで酸性化し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。抽出層を合わせて水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させ、オフホワイト固体を得、2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸であると同定した(980mg,3.14mmol,100%)。
[M+H]+=313.23。

0181

D.[4−({[2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボニル]アミノ}メチル)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1.60g,5.12mmol)をCH2Cl2(100ml)とDMF(5ml)に溶解した。この溶液を0℃まで冷却した。1−(N−Boc−アミノメチル)−4−(アミノメチル)ベンゼン(1.21g,5.12mmol)を加えた後、HOBt(830mg,6.14mmol)とトリエチルアミン(2.59g,25.6mmol)を加えた。次に水溶性カルボジイミド(1.37g,4.33mmol)を加えた。0℃から室温になるまで18時間経過後に、反応混合液をクロロホルム(200ml)で希釈し、NaHCO3(1×50ml)、水(1×50ml)、ブライン(1×50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。50%石油エーテル(60〜80℃),50% EtOAcを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、[4−({[2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボニル]アミノ}メチル)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステルであると同定した(2.30g,4.33mmol,85%)。
[M+H]+=531.29。

0182

E.2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド
[4−({[2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボニル]アミノ}メチル)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.30g,4.33mmol)をメタノール(40ml)に溶解し、これに4M HClのジオキサン溶液(10ml)を加えた。室温で3時間後に溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンから共沸させた。ジクロロメタン、MeOH及びNH3の混液遊離塩基遊離させた後、蒸発させた。ジクロロメタン:MeOH:NH3(100:10:1)を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製した。残渣にEtOAc/石油エーテル(60〜80℃)を加えてトリチュレーションし、オフホワイト固体を得、2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミドであると同定した(1.2g,2.79mmol,64%)。
[M+H]+=431.20。
1H NMR:(d6−DMSO),δ:2.26(3H,s),2.56(3H,s),3.33(2H,br s),3.68(2H,s),4.33(2H,d,J=6.1Hz),5.17(2H,s),6.29(1H,s),7.19−7.26(5H,m),7.48(3H,m),7.90−7.92(2H,m),8.05(1H,t,J=6.1Hz)。

0183

実施例2
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド

0184

0185

A.(4−シアノ−2−メチルベンジル)カルバミン酸ベンジルエステル
4−アミノメチル−3−メチルベンゾニトリル(1.0g,5.48mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.56g,12.05mmol)を加えた後、クロロギ酸ベンジル(1.12g,6.57mmol)を加えた。0℃から室温になるまで3日間経過後に反応混合液をクロロホルムで希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×30ml)、水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させ、色油状物を得、(4−シアノ−2−メチルベンジル)カルバミン酸ベンジルエステルであると同定した(1.50g,5.35mmol,98%)。
[M+H]+=281.25。

0186

B.[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−メチルベンジル]カルバミン酸ベンジルエステル
(4−シアノ−2−メチルベンジル)カルバミン酸ベンジルエステル(1.5g,5.35mmol)をメタノール(75ml)に溶解した。この溶液を0℃まで冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(127mg,0.54mmol)と二炭酸ジ−tert−ブチル(2.34g,10.70mmol)を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム(1.42g,37.56mmol)を少量ずつ加えた。反応混合液を0℃から室温になるまで3日間撹拌した。MeOHを蒸発により除去した。残渣をCHCl3(70ml)に溶解し、飽和NaHCO3(1×30ml)、水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させ、黄色油状物を得た。40%石油エーテル(60〜80℃),60% EtOAcを溶離液としてフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、白色固体を得、[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−メチルベンジル]カルバミン酸ベンジルエステルであると同定した(1.11g,2.38mmol,54%)。
[M+H]+=285.32。

0187

C.(4−アミノメチル−3−メチルベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−メチルベンジル]カルバミン酸ベンジルエステル(130mg,0.34mmol)をメタノール(40ml)に溶解した。この溶液を大気圧及び室温にて10% Pd/C(40mg)で1時間水素化後、触媒を濾別し、メタノール(30ml)で洗浄し、濾液を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、(4−アミノメチル−3−メチルベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステルであると同定した(80mg,0.32mmol,95%)。

0188

D.[4−({[2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボニル]アミノ}メチル)−3−メチルベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(100mg,0.32mmol)をCH2Cl2(20ml)に溶解した。この溶液を0℃まで冷却した。(4−アミノメチル−3−メチルベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg,0.32mmol)を加えた後、HOBt(52mg,0.38mmol)とトリエチルアミン(162mg,1.60mmol)を加えた。次に水溶性カルボジイミド(86mg,0.45mmol)を加えた。0℃から室温になるまで18時間経過後に反応混合液をクロロホルム(200ml)で希釈し、NaHCO3(1×50ml)、水(1×50ml)、ブライン(1×50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。50%石油エーテル(60〜80℃),50% EtOAcを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、[4−({[2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボニル]アミノ}メチル)−3−メチルベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステルであると同定した(105mg,0.19mmol,60%)。
[M+H]+=567.14。

0189

E.2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミド
[4−({[2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボニル]アミノ}メチル)−3−メチルベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(105mg,0.93mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、これに4M HClのジオキサン溶液(5ml)を加えた。室温で3時間後に溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンから共沸させた。ジクロロメタン、MeOH及びNH3の混液で遊離塩基を遊離させた後、蒸発させた。ジクロロメタン:MeOH:NH3(100:10:1)を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製した。残渣をアセトニトリルと水から凍結乾燥し、オフホワイト固体を得、2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2−メチルベンジルアミドであると同定した(58mg,0.13mmol,68%)。
[M+H]+=445.17。
1H NMR:(d6−DMSO),δ:2.26(3H,s),2.27(3H,s),2.55(3H,s),3.32(2H,br s),3.65(2H,s),4.30(2H,s),5.16(2H,s),6.31(1H,s),7.08−7.13(3H,m),7.27(1H,s),7.48−7.54(3H,m),7.87−7.92(3H,m)。

0190

実施例3
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド

0191

0192

A.(4−ブロモ−2,6−ジメチルベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−ブロモ−2,6−ジメチルベンゾニトリル(2.5g,11.9mmol)をメタノール(150ml)に溶解した。この溶液を0℃まで冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(238mg,1.19mmol)と二炭酸ジ−tert−ブチル(5.19g,23.80mmol)を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム(3.15g,83.30mmol)を少量ずつ加えた。反応混合液を0℃から室温になるまで3日間撹拌した。MeOHを蒸発により除去した。残渣をCHCl3(70ml)に溶解し、飽和NaHCO3(1×30ml)、水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させ、無色油状物を得、(4−ブロモ−2,6−ジメチルベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステルであると同定した(3.0g,9.55mmol,80%)。

0193

B.(4−シアノ−2,6−ジメチルベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
(4−ブロモ−2,6−ジメチルベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.0g,9.55mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(30ml)溶液に脱気下に亜鉛末(75mg,1.15mmol)、酢酸亜鉛(210mg,1.15mmol)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン(635mg,1.15mmol)、シアン化亜鉛(560mg,4.77mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(524mg,0.57mmol)を加えた。反応液を120℃に4時間加熱した。その後、反応混合液を室温まで冷却し、更に1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(423mg,0.77mmol)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(350mg,0.38mmol)を加え、反応液を120℃に更に28時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチル(250ml)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3(1×30ml)、水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。80%石油エーテル(60〜80℃),20% EtOAcを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、オフホワイト固体を得、(4−シアノ−2,6−ジメチルベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステルであると同定した(630mg,2.42mmol,25%)。
[M+H]+=261.06。

0194

C.4−アミノメチル−3,5−ジメチルベンゾニトリル塩酸塩
(4−シアノ−2,6−ジメチルベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(630mg,2.42mmol)を4M HClのジオキサン溶液(10ml)に溶解した。室温で1時間後に溶媒を減圧除去し、薄茶色固体を得、4−アミノメチル−3,5−ジメチルベンゾニトリル塩酸塩であると同定した(470mg,2.39mmol,99%)。

0195

D.(4−シアノ−2,6−ジメチルベンジル)カルバミン酸ベンジルエステル
4−アミノメチル−3,5−ジメチルベンゾニトリル塩酸塩(470mg,2.39mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、この溶液を0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(679mg,5.26mmol)を加えた後、クロロギ酸ベンジル(489mg,2.87mmol)を加えた。0℃から室温になるまで1時間経過後に反応混合液をクロロホルムで希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×30ml)、水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させ、茶色油状物を得、(4−シアノ−2,6−ジメチルベンジル)カルバミン酸ベンジルエステルであると同定した(700mg,2.38mmol,99%)。
[M+H]+=295.04。

0196

E.[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2,6−ジメチルベンジル]カルバミン酸ベンジルエステル
(4−シアノ−2,6−ジメチルベンジル)カルバミン酸ベンジルエステル(700mg,2.38mmol)をメタノール(75ml)に溶解した。この溶液を0℃まで冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(57mg,0.24mmol)と二炭酸ジ−tert−ブチル(1.04g,4.76mmol)を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム(630mg,16.65mmol)を少量ずつ加えた。反応混合液を0℃から室温になるまで3日間撹拌した。MeOHを蒸発により除去した。残渣をCHCl3(70ml)に溶解し、飽和NaHCO3(1×30ml)、水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。65%石油エーテル(60〜80℃),35% EtOAcを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、オフホワイト固体を得、[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2,6−ジメチルベンジル]カルバミン酸ベンジルエステルであると同定した(600mg,1.51mmol,63%)。
[M+H]+=421.05(M+Na)。

0197

F.(4−アミノメチル−3,5−ジメチルベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2,6−ジメチルベンジル]カルバミン酸ベンジルエステル(600mg,1.51mmol)をメタノール(60ml)に溶解した。この溶液を大気圧及び室温にて10% Pd/C(100mg)で1時間水素化後、触媒を濾別し、メタノール(30ml)で洗浄し、濾液を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、(4−アミノメチル−3,5−ジメチルベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステルであると同定した(350mg,1.32mmol,88%)。
[M+H]+=287.07(M+Na)。

0198

G.[4−({[2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボニル]アミノ}メチル)−3,5−ジメチルベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(118mg,0.38mmol)をCH2Cl2(20ml)に溶解した。この溶液を0℃まで冷却した。(4−(4−アミノメチル−3,5−ジメチルベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg,0.38mmol)を加えた後、HOBt(61mg,0.45mmol)とトリエチルアミン(191mg,1.89mmol)を加えた。次に水溶性カルボジイミド(102mg,0.53mmol)を加えた。0℃から室温になるまで18時間経過後に反応混合液をクロロホルム(200ml)で希釈し、NaHCO3(1×50ml)、水(1×50ml)、ブライン(1×50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。50%石油エーテル(60〜80℃),50% EtOAcを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、[4−({[2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボニル]アミノ}メチル)−3,5−ジメチルベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステルであると同定した(110mg,0.20mmol,52%)。
[M+H]+=567.14。

0199

H.2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミド
[4−({[2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボニル]アミノ}メチル)−3,5−ジメチルベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(110mg,0.20mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、これに4M HClのジオキサン溶液(5ml)を加えた。室温で3時間後に溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンから共沸させた。ジクロロメタン、MeOH及びNH3の混液で遊離塩基を遊離させた後、蒸発させた。ジクロロメタン:MeOH:NH3(100:10:1)を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製した。残渣をアセトニトリルと水から凍結乾燥し、オフホワイト固体を得、2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−アミノメチル−2,6−ジメチルベンジルアミドであると同定した(77mg,0.17mmol,85%)。
[M+H]+=459.09。
1H NMR:(d6−DMSO),δ:2.22(3H,s),2.34(6H,s),2.54(3H,s),3.74(2H,s),4.34(2H,d,J=5.0Hz), 5.15(2H,s),5.44(2H,br s),6.24(1H,s),7.00(2H,s),7.25(1H,s),7.45(1H,t,J=5.1Hz),7.49−7.51(3H,m),7.88−7.91(2H,m)。

0200

実施例4
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジルアミド

0201

0202

A.4−(1−アミノシクロプロピル)ベンゾニトリル
オーブン乾燥したガラス容器内で窒素雰囲気下に1,4−ジシアノベンゼン(2.50g,20mmol)の無水ジクロロメタン(80ml)溶液を−70℃まで冷却した。チタンイソプロポキシド(6.1g,21.46mmol)を加えた後、エチルマグネシウムブロミドの3Mジエチルエーテル溶液(14.37ml,43mmol)を滴下した。反応液を−70℃で10分間撹拌後、室温まで冷却した。1時間後に三フッ化ホウ素エーテル錯塩(5.54g,39.02mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。反応液をNH4Clでクエンチした後、1M NaOHでpHを9〜10に調整した。層分離し、水層をジクロロメタン(5×20ml)と、次いで酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン/MeOH/NH4OH(99:1:1,98:2:1,97:3:1,95:5:1)を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、黄色油状物を得、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンゾニトリルであると同定した(1.61g,10mmol,52%)。
1H NMR:(CDCl3),δ:1.07−1.10(2H,m),1.21−1.24(2H,m),1.86(2H,br,s),7.39(2H,dt,J=8.4,1.9Hz),7.61(2H,dt,J=8.4,1.9Hz)。

0203

B.[1−(4−シアノフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルエステル
4−(1−アミノシクロプロピル)ベンゾニトリル(1.61g,10.18mmol)をジクロロメタン(250ml)に溶解し、この溶液を0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.89g,22.39mmol)を加えた後、クロロギ酸ベンジル(2.08g,12.21mmol)を加えた。0℃から室温になるまで18時間経過後に反応混合液をクロロホルムで希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×30ml)、水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。90%石油エーテル(60〜80℃),10% EtOAcを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、黄色油状物を得、[1−(4−シアノフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルエステルであると同定した(1.33g,4.55mmol,45%)。
[M+H]+=293.04。
1H NMR:(CDCl3),δ:1.24(6H,t,J=7.2Hz),3.02(4H,q,J=7.2Hz),4.70(2H,s),7.34−7.37(5H,m),7.77(2H,d,J=8.4Hz),8.04(2H,d,J=8.6Hz)。

0204

C.{1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルエステル
[1−(4−シアノフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルエステル(1.33g,4.55mmol)をメタノール(100ml)に溶解した。この溶液を0℃まで冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(108mg,0.46mmol)と二炭酸ジ−tert−ブチル(1.99g,9.10mmol)を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム(1.21g,31.85mmol)を少量ずつ加えた。反応混合液を0℃から室温になるまで18時間撹拌した。MeOHを蒸発により除去した。残渣をCHCl3(70ml)に溶解し、飽和NaHCO3(1×30ml)、水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させ、黄色油状物を得た。30%石油エーテル(60〜80℃),70% EtOAcを溶離液としてフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、白色固体を得、{1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルエステルであると同定した(1.06g,2.67mmol,59%)。
[M+H]+=419.2(M+Na)。

0205

D.[1−(4−アミノメチルフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩
{1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルエステル(90mg,0.23mmol)を4M HClのジオキサン溶液(10ml)に溶解した。室温で3時間後に溶媒を減圧除去し、黄色固体を得、[1−(4−アミノメチルフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩であると同定した(84mg,0.23mmol,100%)。
[M+H]+=318.97(M+Na)。

0206

E.{1−[4−({[2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルエステル
2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(78mg,0.25mmol)をCH2Cl2(20ml)に溶解した。この溶液を0℃まで冷却した。[1−(4−アミノメチルフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(84mg,0.23mmol)を加えた後、HOBt(37mg,0.27mmol)とトリエチルアミン(115mg,1.14mmol)を加えた。次に水溶性カルボジイミド(61mg,0.32mmol)を加えた。0℃から室温になるまで18時間経過後に反応混合液をクロロホルム(100ml)で希釈し、NaHCO3(1×20ml)、水(1×20ml)、ブライン(1×20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。50%石油エーテル(60〜80℃),50% EtOAcを溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、{1−[4−({[2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルエステルであると同定した(66mg,0.11mmol,49%)。
[M+H]+=613.02(M+Na)。

0207

F.2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジルアミド
{1−[4−({[2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルエステル(70mg,0.12mmol)をメタノール(40ml)に溶解した。この溶液を大気圧及び室温にて10% Pd/C(10mg)で5時間水素化後、触媒を濾別し、メタノール(30ml)で洗浄し、濾液を合わせて減圧蒸発させ、アセトニトリルと水から凍結乾燥し、白色固体を得、2,5−ジメチル−1−(2−フェニルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジルアミドであると同定した(21mg,0.046mmol,38%)。
[M+H]+=480.16。
1H NMR:(d6−DMSO)δ:0.75(2H,t,J=7.4Hz),1.45−1.57(2H,m),2.25(3H,s),2.55(3H,s),3.63(1H,t,J=6.7Hz),4.32(2H,d,J=6.1Hz),5.16(2H,s),6.29(2H,s),7.18(2H,d,J=8.0Hz),7.23(2H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,s),7.49(2H,d,J=1.8Hz),7.50−7.51(1H,m),7.89(1H,d,J=1.7Hz),7.91(1H,d,J=2.6Hz),8.03(1H,t,J=6.1Hz)。

0208

参考例5
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド

0209

0210

A.1−(4−クロロメチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
ポリマー担持トリフェニルホスフィン(3.0mmol/g,3当量,1.0g)を窒素雰囲気下にTHF/ジクロロメタン(1:1,100ml)で膨潤させた。1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(500mg,3.57mmol)と4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(671mg,4.28mmol)を加えた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.08g,5.35mmol)のTHF/ジクロロメタン(1:1, 10ml)溶液を30分間かけて加えた。反応混合液を室温で18時間撹拌後、混合液をセライトで濾過し、樹脂をジクロロメタン/メタノール(15ml)で3サイクル洗浄した。濾液を合わせて減圧蒸発させ、エタノールを加えてトリチュレーションし、白色固体を得、1−(4−クロロメチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルであると同定した(741mg,2.66mmol,75%)。
[M+H]+=279.05。

0211

B.1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
1−(4−クロロメチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(300mg,1.076mmol)をアセトン(50ml)に溶解し、2−ヒドロキシピリジン(123mg,0.001mmol)と炭酸カリウム(446mg,0.003mmol)を加え、反応混合液を50℃で3時間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAc(100ml)に溶解し、この溶液を水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。3% MeOH,97% CHCl3を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、無色油状物を得、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルであると同定した(310mg,0.92,85%)。
[M+H]+=337.78,350.84(M+Na)。

0212

C.1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(310mg,0.92mmol)をTHF(50ml)と水(5ml)に溶解し、水酸化リチウム(110mg,4.6mmol)を加えた。反応混合液を50℃で18時間撹拌後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をEtOAc(50ml)に溶解し、水層を分離し、1M HClでpH2まで酸性化し、CHCl3(3×50ml)で抽出した。抽出層を合わせて水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。3% MeOH,97% CHCl3を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、無色油状物を得、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸であると同定した(140mg,0.453mmol,49%)。
[M+H]+=309.93。

0213

D.{4−[({1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}アミノ)メチル]ベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(130mg,0.42mmol)をCH2Cl2(50ml)とDMF(2.5ml)に溶解した。この溶液を0℃まで冷却した。4−(アミノメチル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(119mg,0.50mmol)を加えた後、HOBt(62mg,0.46mmol)とトリエチルアミン(128mg,1.27mmol)を加えた。次に水溶性カルボジイミド(97mg,0.50mmol)を加えた。0℃から室温になるまで18時間経過後に反応混合液をクロロホルム(400ml)で希釈し、0.3M KHSO4(1×30ml)、NaHCO3(1×30ml)、水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。6% MeOH,94% CHCl3を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、{4−[({1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}アミノ)メチル]ベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステルであると同定した(156mg,0.296mmol,70%)。
[M+H]+=550.45。

0214

E.1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド塩酸塩
{4−[({1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}アミノ)メチル]ベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(52mg,0.10mmol)を4M HClのジオキサン溶液(25ml)に溶解した。室温で1時間後に溶媒を減圧除去した。残渣をアセトンでスラリー化し、固形分を濾別し、白色固体を得、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド塩酸塩であると同定した(89mg,0.19mmol,47%)。
[M+H]+=428.32。
1H NMR:(d6−DMSO),δ:3.97(2H,q,J=5.72Hz),4.38(2H,dq,J=6.06Hz),5.08(2H,s),5.31(2H,s),6.23(1H,q,J=6.34Hz),6.40(1H,d,J=5.72Hz),7.22−7.32(6H,m),7.41−7.44(2H,m),7.77(1H,d,J=6.62Hz),7.91(1H,s),8.27(1H,s),8.39(3H,s,br),8.71−8.74(1H,m)。

0215

参考例6
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド

0216

0217

A.1−(4−ヒドロキシメチルベンジル)−1H−ピリジン−2−オン
4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(1.0g,6.38mmol)をアセトン(50ml)に溶解し、2−ヒドロキシピリジン(729mg,7.66mmol)と炭酸カリウム(2.65g,19.20mmol)を加え、反応混合液を50℃で3時間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルム(100ml)に溶解し、この溶液を水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。3% MeOH,97% CHCl3を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、1−(4−ヒドロキシメチルベンジル)−1H−ピリジン−2−オンであると同定した(1.10g,5.11,80%)。
[M+H]+=238.09(M+Na)。

0218

B.1−(4−アジドメチルベンジル)−1H−ピリジン−2−オン
1−(4−ヒドロキシメチルベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(570mg,2.65mmol)とDBU(806mg,5.30mmol)をDMF(20ml)に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド(1.09g,3.97mmol)を加え、反応混合液を室温で3時間撹拌後、反応混合液をEtOAc(100ml)で希釈し、この溶液を水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。3% MeOH,97% CHCl3を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色泡状固体を得、1−(4−アジドメチルベンジル)−1H−ピリジン−2−オンであると同定した(430mg,1.79mmol,68%)。
[M+H]+=360.90(M+Na)。

0219

C.1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
1−(4−アジドメチルベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(340mg,1.41mmol)、プロピオール酸エチル(139mg,1.41mmol)、L−アスコルビン酸(+)−ナトリウム(280mg,1.41mmol)及び硫酸銅(II)五水和物(71mg,0.28mmol)をtert−ブタノール(20ml)と水(5ml)に溶解した。反応混合液を室温で18時間撹拌後、反応混合液をクロロホルム(100ml)で希釈し、この溶液を水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。残渣に酢酸エチルと石エーテル(60〜80)を加えてトリチュレーションし、白色固体を得、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステルであると同定した(110mg,0.33mmol,23%)。
[M+H]+=486.18。

0220

D.1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(110mg,0.32mmol)をTHF(50ml)と水(5ml)に溶解し、水酸化リチウム(39mg,1.62mmol)を加えた。反応混合液を50℃で18時間撹拌後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をEtOAc(50ml)に溶解し、水層を分離し、1M HClでpH2まで酸性化し、CHCl3(3×50ml)で抽出した。抽出層を合わせて水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。3% MeOH,97% CHCl3を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、無色油状物を得、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸であると同定した(80mg,0.26mmol,79%)。

0221

E.{4−[({1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル}アミノ)メチル]ベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸(80mg,0.26mmol)をCH2Cl2(50ml)とDMF(2.5ml)に溶解した。この溶液を0℃まで冷却した。4−(アミノメチル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(73mg,0.31mmol)を加えた後、HOBt(38mg,0.28mmol)とトリエチルアミン(78mg,0.77mmol)を加えた。次に水溶性カルボジイミド(59mg,0.31mmol)を加えた。0℃から室温になるまで18時間経過後に反応混合液をクロロホルム(400ml)で希釈し、0.3M KHSO4(1×30ml)、NaHCO3(1×30ml)、水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させ、黄色油状物を得た。6% MeOH,94% CHCl3を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、{4−[({1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル}アミノ)メチル]ベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステルであると同定した(85mg,0.166mmol,62%)。
[M+H]+=550.45。

0222

F.1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド塩酸塩
{4−[({1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル}アミノ)メチル]ベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(85mg,0.16mmol)を4M HClのジオキサン溶液(25ml)に溶解した。室温で1時間後に溶媒を減圧除去した。残渣をアセトンでスラリー化し、固形分を濾別し、白色固体を得、1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ベンジル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド塩酸塩であると同定した(76mg,0.18mmol,60%)。
[M+H]+=429.10。
1H NMR:(d6−DMSO),δ:4.00(2H,q,J=5.72Hz),4.43(2H,q,J=6.25Hz),5.08(2H,s),5.31(2H,s),6.23(1H,q,J=6.52Hz),6.40(1H,d,J=8.92Hz),7.27−7.48(7H,m),7.77(1H,q,J=8.82Hz),7.91(1H,s),8.21(3H,s,br),8.64(1H,s),9.12(1H,t,J=5.83Hz)。

0223

参考例7
1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド

0224

0225

A.(4−{[(1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]メチル}ベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−ピラゾールカルボン酸(400mg,3.57mmol)をCH2Cl2(50ml)とDMF(2.5ml)に溶解した。この溶液を0℃まで冷却した。4−(アミノメチル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(1.01g,4.28mmol)を加えた後、HOBt(530mg,3.93mmol)とトリエチルアミン(1.08g,10.71mmol)を加えた。次に水溶性カルボジイミド(821mg,4.28mmol)を加えた。0℃から室温になるまで18時間経過後に反応混合液をクロロホルム(400ml)で希釈し、0.3M KHSO4(1×30ml)、NaHCO3(1×30ml)、水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させ、黄色油状物を得た。7% MeOH,93% CHCl3を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色固体を得、(4−{[(1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]メチル}ベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステルであると同定した(1.10g,3.33mmol,93%)。
[M+H]+=352.95(M+Na)。

0226

B.(2−メチルキノリン−6−イル)メタノール
2−メチルキノリン−6−カルボン酸(1.0g,5.34mmol)をTHF(100ml)に溶解し、この溶液を−20℃まで冷却し、この溶液にトリエチルアミン(1.62g,16.03mmol)とクロギ酸イソブチル(875mg,6.41mmol)を加えた。反応混合液を−20℃で20分間撹拌後、0℃の水素化ホウ素ナトリウム(1.0g,26.71mmol)の水(10ml)溶液に注いだ。反応混合液を0℃から室温になるまで18時間撹拌し、EtOAc(200ml)で希釈し、0.3M KHSO4(1×50ml)、水(1×50ml)、ブライン(1×50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させ、白色固体を得た。前記固体にEtOAc/石油エーテル(60〜80℃)を加えてトリチュレーションし、白色固体を得、(2−メチルキノリン−6−イル)メタノールであると同定した(890mg,5.14mmol,96%)。
[M+H]+=174.24。

0227

C.6−ブロモメチル−2−メチルキノリン
(2−メチルキノリン−6−イル)メタノール(150mg,0.87mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解した。この溶液に三臭化リン(215mg,2.13mmol)を加えた。反応混合液を室温で18時間撹拌し、CHCl3(100ml)で希釈し、濾液を飽和NaHCO3(1×30ml)、水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させ、白色固体を得、6−ブロモメチル−2−メチルキノリンであると同定した(180mg,0.76mmol,88%)。
[M+H]+=235.96。

0228

D.[4−({[1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]アミノ}メチル)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−ブロモメチル−2−メチルキノリン(180mg,0.76mmol)をDMF(10ml)に溶解した。(4−{[(1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]メチル}ベンジル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(302mg,0.915mmol)と炭酸セシウム(745mg,2.29mmol)を加え、反応混合液を50℃で18時間撹拌後、反応混合液をEtOAc(100ml)で希釈し、この溶液を水(1×30ml)、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発させた。3% MeOH,97% CHCl3を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製し、画分を合わせて減圧蒸発させ、白色泡状固体を得、[4−({[1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]アミノ}メチル)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステルであると同定した(145mg,0.30mmol,39%)。
[M+H]+=486.18。

0229

E.1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド塩酸塩
[4−({[1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]アミノ}メチル)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(145mg,0.30mmol)を4M HClのジオキサン溶液(25ml)に溶解した。室温で1時間後に溶媒を減圧除去した。残渣をアセトンでスラリー化し、固形分を濾別し、白色固体を得、1−(2−メチルキノリン−6−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸4−アミノメチルベンジルアミド塩酸塩であると同定した(76mg,0.18mmol,60%)。
[M+H]+=385.94。
1H NMR:(d6−DMSO),δ:2.97(3H,s),3.98(2H,q,J=5.53Hz),4.40(2H,d,J=6.00Hz),5.66(2H,s),7.32(2H,d,J=8.02Hz),7.42(2H,d,J=8.30Hz),7.94−7.99(1H,m),8.00(1H,s),8.10(1H,s),8.37−8.43(5H,m),8.82(1H,t,J=6.09Hz),9.00(1H,d,J=8.60Hz)。

0230

実施例1〜4及び参考例5〜7に記載したように下表の化合物を合成した。

0231

0232

0233

0234

0235

0236

0237

0238

0239

0240

0241

0242

0243

0244

0245

生物学的方法
血漿カリクレインに対する式(I)の化合物の阻害能は以下のバイオアッセイを使用して測定することができる。

0246

血漿カリクレインのIC50の測定
公開されている標準的な方法(例えばJohansen et al.,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185;Shori et al.,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209;Sturzebecher et al.,Biol.Chem.Hoppe−Seyler,1992,373,1025参照)を使用してインビトロ血漿カリクレイン阻害活性を測定した。ヒト血漿カリクレイン(Protogen社)を37℃で蛍光基質H−DPro−Phe−Arg−AFCと各種濃度の試験化合物の存在下にインキュベートした。410nmにおける吸光度の変化を測定することにより残留酵素活性(反応初速度)を求め、試験化合物のIC50値を求めた。

0247

これらのアッセイから得られたデータを下表15に示す。必ずしもそうでない場合もあるが、一般に、好ましい化合物は200nM未満のIC50を示す。

0248

0249

選択した化合物を更に類縁酵素KLK1に対する阻害活性についてスクリーニングした。式(I)の化合物のKLK1阻害能は以下のバイオアッセイを使用して測定することができる。

0250

KLK1のIC50の測定
公開されている標準的な方法(例えばJohansen et al.,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185;Shori et al.,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209;Sturzebecher et al.,Biol.Chem.Hoppe−Seyler,1992,373,1025参照)を使用してインビトロKLK1阻害活性を測定した。ヒトKLK1(Callbiochem社)を37℃で蛍光基質H−DVal−Leu−Arg−AFCと各種濃度の試験化合物の存在下にインキュベートした。410nmにおける吸光度の変化を測定することにより残留酵素活性(反応初速度)を求め、試験化合物のIC50値を求めた。

0251

このアッセイから得られたデータを下表16に示す。

0252

0253

選択した化合物を更に類縁酵素であるプラスミン、トロンビン、トリプシン、第Xa因子及び第XIIa因子に対する阻害活性についてスクリーニングした。これらの酵素に対する式(I)の化合物の能力は以下のバイオアッセイを使用して測定することができる。

0254

酵素選択性の測定
適切な蛍光基質を使用してヒトセリンプロテアーゼ酵素であるプラスミン、トロンビン、トリプシン、第Xa因子及び第XIIa因子の酵素活性をアッセイした。5分間に基質から放出された蛍光蓄積モニターすることによりプロテアーゼ活性を測定した。1分当たりの蛍光強度線形増加率百分率(%)活性として表した。ミカエリスメンテン式の標準変形により各基質の切断のKmを求めた。基質Km濃度で化合物阻害剤アッセイを実施し、非阻害下の酵素活性(100%)の50%阻害を生じる阻害剤の濃度(IC50)として活性を計算した。

0255

これらのアッセイから得られたデータを下表17に示す。

0256

0257

薬物動態
選択した実施例の薬物動態試験を実施し、雄性Sprague−Dawleyラットに単回経口投与後の薬物動態を評価した。典型的には、5%クレモフォール:5%エタノール:90%リン酸緩衝生理食塩水又は20% Labrasol:80%水に公称濃度2mg/mL(10mg/kg)で調製した試験化合物の組成物5mL/kgをラット2匹又は3匹に単回経口投与した。投与後、8時間にわたって血液試料採取した。典型的な試料採取時点は、5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間及び8時間が挙げられる。採取後、血液試料を遠心し、血漿画分について試験化合物の濃度をLCMSにより分析した。これらの試験から得られた経口暴露データを以下に示す。

実施例

0258

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