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技術 新規な微粒剤形

出願人 株式会社コアファーム株式会社コアファームバイオ
発明者 クヨンサムキムジョンテ
出願日 2013年12月27日 (6年1ヶ月経過) 出願番号 2015-550328
公開日 2016年2月12日 (4年0ヶ月経過) 公開番号 2016-504354
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 下方噴射 粘液性物質 ODT 判定係数 結晶果糖 小袋包装 単位包装 実験対象者
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年2月12日)のものです。
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図面 (9)

課題・解決手段

薬物層コーティングされた不活性コアと糖または糖アルコールを混合したことを特徴とする経口投与用微粒剤形が提供される。

概要

背景

経口投与される薬剤学的剤形として最も好まれる投与形態錠剤またはカプセル剤であるが、嚥下し難さを感じ患者または水なしに服用する必要がある場合には口腔内で速やかに崩壊および/または溶解される剤形が考えられる。

この場合、一般には、口腔内で速やかに崩壊される錠剤(口腔内崩壊錠ODT:orally disintegrating tablet)や口腔内で速やかに溶解されるフィルム剤形(口腔内崩壊フィルムODF:oral disintegrating film)を検討することができる。
しかしながら、ODTの場合、口腔内で完全に崩壊されて溶解されるまでは少なくとも30秒以上かかるのが普通であり、特に、崩壊が終わるまでは口腔内で激しい異物感を感じるため、水なしに服用可能であるとはいえ、実際にこれを服用する患者の服用し易さを大幅に高めることができなかった。

ODFの場合、有効成分をフィルム状のストリップに搭載して製造する剤形であり、口腔内清潔剤などとして使用されてきたが、根本的に剤形に搭載される有効成分の量に制限があり、且つ、フィルムを形成する高分子粘着性を帯びるため、口腔内異物感および残留物による不快感があるため患者の不便さがもたらされる。一方、口腔投与される顆粒剤形に関しては、生薬抽出物を顆粒剤にした例があるが、これらは、投与後に口腔内で直ちに且つ速やかに溶解される剤形ではないため、水とともに服用しなければならず、且つ、口腔内異物感が相当強いため患者の服用し易さを高め難い剤形であると考えられてきた。また、既存の顆粒剤形は、ほとんどの場合、飲料に混合したり食品とともに摂取したりする用途に適したものであると考えられてきただけであり、錠剤やカプセル剤に代え得る独立した代替経口投与手段として検討されたことは稀である。さらに、この技術分野においては、顆粒は、錠剤を打錠するために必要な中間物質カプセル充填するための中間物質として見なすのが普通であり、これを最終的な投与剤形とする場合には服用し易さが大幅に低下するという知見が一般的であり、このため、顆粒剤を独立した投与剤形にして服用し易さを高めた例は見出し難い。

特に、有効成分の粒子賦形剤を通常の顆粒よりも小さなサイズ、例えば、散剤にして服用し易さの向上を図ることができるが、この場合には、散剤という剤形に見られる問題、すなわち、患者が散剤を服用するときに正確な量を投与することが困難であるという問題に直面する。

すなわち、通常の経口投与剤形である錠剤やカプセル剤の場合、包装容器から単位投与剤形が分離され易いが、散剤の場合、包装紙内にかなりの分量が残留してしまい、この理由から、ビタミンなどの一般医薬品ではなく、専門的な治療を必要とし、且つ、服用量に応じて治療学的効果が大きく異なってくる専門医薬品の場合、これを散剤にする場合、患者が包装紙に入れられている医薬品を全て服用するわけではなく、一部の医薬品が包装紙内に残留してしまうという問題が発生する。なお、製造工程中においても、剤形の流動性限界があるため、それぞれの包装紙ごとに投入される医薬品の量が異なってくる場合が頻発し、これにより、各単位投与形態ごとに実際には有効成分の含量が異なってくるという問題があった。

概要

薬物層コーティングされた不活性コアと糖または糖アルコールを混合したことを特徴とする経口投与用微粒剤形が提供される。

目的

本発明においては、薬理学的に活性作用を有する有効成分を経口投与用散剤、細粒剤または顆粒剤で構成するに当たって、上述した問題、すなわち、包装紙に残留する製剤の量を最小化させる手段を提供し、且つ、製剤の流動性を高めてそれぞれの単位投与形態に正確な有効成分の含量を持たせる手段を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

この技術が所属する分野

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請求項1

薬物層コーティングされた不活性コアと糖または糖アルコールを混合したことを特徴とする経口投与用微粒剤形。

請求項2

不活性コアは、糖または糖アルコールであることを特徴とする請求項1に記載の微粒剤形。

請求項3

糖または糖アルコールは、キシリトールマンニトールイソマルトソルビトールマルチトール精製白糖乳糖イノシトールエリスリトール結晶果糖トレハロースリビトールアラビトールガラクチトールラクチトールおよびマルトトリイトールよりなる群から選択されることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の微粒剤形。

技術分野

0001

本発明は、水なしに服用可能であり、経口投与時口腔内で速やかに溶解される微粒剤形(マイクログラニュール)に関する。さらに詳しくは、投与時に包装容器または包装紙に残留する残留量を最小化させ、且つ、製造工程において単位容量の包装紙に分布される薬物の含量を正確に調節することのできる剤形係り不活性コアに薬物をコーティングし、これを糖または糖アルコールと後混合した微粒剤形に関する。本発明の微粒剤形は、包装紙内の残留量が低減され、包装紙内に分布される剤形の含量が正確に調節される他、経口投与時に口腔内の異物感および残留感がなく、さらに、口腔内で速やかに崩壊および溶解されるという特性がある。

背景技術

0002

経口投与される薬剤学的剤形として最も好まれる投与形態錠剤またはカプセル剤であるが、嚥下し難さを感じ患者または水なしに服用する必要がある場合には口腔内で速やかに崩壊および/または溶解される剤形が考えられる。

0003

この場合、一般には、口腔内で速やかに崩壊される錠剤(口腔内崩壊錠ODT:orally disintegrating tablet)や口腔内で速やかに溶解されるフィルム剤形(口腔内崩壊フィルムODF:oral disintegrating film)を検討することができる。
しかしながら、ODTの場合、口腔内で完全に崩壊されて溶解されるまでは少なくとも30秒以上かかるのが普通であり、特に、崩壊が終わるまでは口腔内で激しい異物感を感じるため、水なしに服用可能であるとはいえ、実際にこれを服用する患者の服用し易さを大幅に高めることができなかった。

0004

ODFの場合、有効成分をフィルム状のストリップに搭載して製造する剤形であり、口腔内清潔剤などとして使用されてきたが、根本的に剤形に搭載される有効成分の量に制限があり、且つ、フィルムを形成する高分子粘着性を帯びるため、口腔内異物感および残留物による不快感があるため患者の不便さがもたらされる。一方、口腔に投与される顆粒剤形に関しては、生薬抽出物を顆粒剤にした例があるが、これらは、投与後に口腔内で直ちに且つ速やかに溶解される剤形ではないため、水とともに服用しなければならず、且つ、口腔内異物感が相当強いため患者の服用し易さを高め難い剤形であると考えられてきた。また、既存の顆粒剤形は、ほとんどの場合、飲料に混合したり食品とともに摂取したりする用途に適したものであると考えられてきただけであり、錠剤やカプセル剤に代え得る独立した代替経口投与手段として検討されたことは稀である。さらに、この技術分野においては、顆粒は、錠剤を打錠するために必要な中間物質カプセル充填するための中間物質として見なすのが普通であり、これを最終的な投与剤形とする場合には服用し易さが大幅に低下するという知見が一般的であり、このため、顆粒剤を独立した投与剤形にして服用し易さを高めた例は見出し難い。

0005

特に、有効成分の粒子賦形剤を通常の顆粒よりも小さなサイズ、例えば、散剤にして服用し易さの向上を図ることができるが、この場合には、散剤という剤形に見られる問題、すなわち、患者が散剤を服用するときに正確な量を投与することが困難であるという問題に直面する。

0006

すなわち、通常の経口投与剤形である錠剤やカプセル剤の場合、包装容器から単位投与剤形が分離され易いが、散剤の場合、包装紙内にかなりの分量が残留してしまい、この理由から、ビタミンなどの一般医薬品ではなく、専門的な治療を必要とし、且つ、服用量に応じて治療学的効果が大きく異なってくる専門医薬品の場合、これを散剤にする場合、患者が包装紙に入れられている医薬品を全て服用するわけではなく、一部の医薬品が包装紙内に残留してしまうという問題が発生する。なお、製造工程中においても、剤形の流動性限界があるため、それぞれの包装紙ごとに投入される医薬品の量が異なってくる場合が頻発し、これにより、各単位投与形態ごとに実際には有効成分の含量が異なってくるという問題があった。

発明が解決しようとする課題

0007

そこで、本発明においては、薬理学的に活性作用を有する有効成分を経口投与用散剤、細粒剤または顆粒剤で構成するに当たって、上述した問題、すなわち、包装紙に残留する製剤の量を最小化させる手段を提供し、且つ、製剤の流動性を高めてそれぞれの単位投与形態に正確な有効成分の含量を持たせる手段を提供することを目的とする。また、これとともに、口腔内の溶解速度が速く、口腔内の異物感および残留感がない新規な剤形を提供することを解決課題とする。

課題を解決するための手段

0008

上記の課題を解決するために、本発明によれば、下記の技術的手段が提供される。

0009

すなわち、薬物層でコーティングされた不活性コアと糖または糖アルコールを混合したことを特徴とする経口投与用微粒剤形が提供される。

0010

上記の剤形において、不活性コアは糖または糖アルコールであることを特徴とする微粒剤形が提供される。

0011

上記の剤形において、糖または糖アルコールは、キシリトールマンニトールイソマルトソルビトールマルチトール精製白糖乳糖イノシトールエリスリトール結晶果糖トレハロースリビトールアラビトールガラクチトールラクチトールおよびマルトトリイトールよりなる群から選択されることを特徴とする微粒剤形が提供される。

発明の効果

0012

本発明によれば、既存の通常の散剤や顆粒剤とは異なり、経口投与時に口腔内で速やかに崩壊される経口投与用微粒剤形を提供することができ、苦味を有する薬物の苦味隠蔽効果に優れ、投与後に口腔内での異物感および残留感がないという効果が得られる。

図面の簡単な説明

0013

図1は、異物感の評価結果を示す図である。
図2は、残留感の評価結果を示す図である。
図3は、口腔内溶解速度の評価結果を示す図である。
図4は、包装紙内の残留量の評価結果を示す図である。
図5は、含量均一性の評価結果を示す図である。
図6乃至図8は、実施例および比較例の総合的な試験評価を示す図である。

0014

本発明における「微粒剤形」とは、大韓薬典(韓国における薬局方)に規定されている散剤、細粒剤および顆粒剤を通称するもののことを言うが、本発明はこれに何ら限定されるものではなく、微細粒子状あるいは一般粒子状の剤形のことをいう。

0015

特に、本発明の微粒剤形は、有効成分を含む薬物層がコーティングされた不活性コアと糖または糖アルコールを混合して得られ、任意に薬剤学的に許容可能な賦形剤、例えば、甘味剤をさらに含んでいてもよい。

0016

本発明における「薬物」とは、本発明の剤形に含有可能であり、薬理学的に活性を示す有効成分のことをいう。本発明は、剤形そのものに特徴がある発明であり、有効成分がこの剤形に含有可能であるということを基本的な前提としているため、有効成分が限定されない。但し、例えば、本発明に含有可能な有効成分としては、シルデナフィルタダラフィルウデナフィルドネペジルグリメピリドデクスイブプロフェンプランルカストデスモプレシンアセトアミノフェンピタバスタチンレバミピドアジスロマイシン塩酸プソイドエフェドリン塩酸ラニチジン、塩酸レボセチリジンなどが挙げられ、上記の化合物の薬剤学的に許容される塩も含まれる。

0017

本発明における「糖または糖アルコール」とは、口腔内に投与したときに速やかに溶解され、不活性ビード原料および後混合に用いられる物質のことをいう。その具体例としては、特に制限はないが、キシリトール、スクロース、マンニトール、イソマルト、ソルビトール、マルチトール、精製白糖、乳糖、イノシトール、エリスリトール、結晶果糖、トレハロース、リビトール、アラビトール、ガラクチトール、ラクチトールおよびマルトトリイトールなど薬剤学的に許容可能な糖または糖アルコールおよびこれらの混合物が挙げられる。

0018

本発明における「不活性コア」とは、薬理学的に活性を示さない物質であり、薬物層がコーティング可能な物質のことをいう。約50〜400μmのサイズを有する球状ビードが使用可能である。特に制限はないが、具体例としては、スクロースビードなど上述した糖または糖アルコールが挙げられる。

0019

本明細書における「異物感」とは、医薬品を口腔内に投与した後、服用した患者が投与された医薬品を異物として認識することにより不快感を引き起こす食感のことであり、例えば、砂のようなざらざらとした食感や口腔粘膜に対する刺激的な食感、または、粘液性物質のようなべたべたとした食感を含む。

0020

本明細書における「残留感」とは、剤形を投与した後に相当の時間が経過、例えば、経口投与後に約20秒が経過して有効成分を含む剤形が溶解されて吸収されたにも拘わらず、剤形または剤形の一部が口腔内に留まっているという感覚または口腔内から剤形の味や食感が除去されずに剤形服用の痕跡に関する感覚が口腔内に残っていることであり、異物感に達するほどではないが、患者によっては不快感を引き起こし得る食感のことをいう。

0021

このような残留感がある場合、さらに水や飲料を飲用しようとする欲求をもたらすことがあり、この場合、水なしに服用するという製剤の特性が発揮されないため、製剤の品質の向上のために異物感とともに必ず考慮すべき要素である。

0022

以下、本発明について詳細に説明する。

0023

有効成分を従来の散剤または顆粒剤の形で製造して投薬する場合には投薬量、口腔内における残留感または異物感の存在、苦味隠蔽などの様々な制約事項が存在するが、包装紙に製剤が残存してしまうという問題を傍観することはできない。

0024

すなわち、錠剤またはカプセルの場合、包装紙から容易に分離され、分離されるときに含量の損失が発生することはほとんどないが、散剤や顆粒剤の場合、包装紙の内部にかなりの医薬品が残存するため、結果的に有効成分の投与量が変わり、これが治療効果にも影響を及ぼす可能性があるということを無視することができない。特に、従来より、これを防ぐために、有効成分と賦形剤を単に混合することなく、これらを組み合わせて顆粒剤にするなどの方法が知られているが、顆粒剤にしても弱い衝撃でも粉砕されるため、保管中に微粉が発生して実際に投与時点で包装紙に有効成分が残留してしまうという問題を根本的に解決し得るものではなかった。

0025

本発明はこのような問題点に鑑みて案出されたものであり、散剤または顆粒剤を包装紙に入れて供給する医薬品製剤において、患者が医薬品を服用するとき、包装紙に医薬品が残存することなく全て排出可能な手段について鋭意研究を重ねたところ、従来の散剤や顆粒剤のように単に有効成分と賦形剤を混合するか、または、有効成分を造粒して顆粒剤にするわけではなく、不活性コアに薬物層をコーティングする場合、微粉の発生がなく、衝撃に強いだけではなく、流動性が良好であるため患者が医薬品を投与するとき、包装紙に残存する残存量がほとんどないという知見を得た。

0026

特に、本発明の新規な微粒剤形は、衝撃に強いだけではなく、流動性に非常に優れているので、製造工程中に各包装単位に正確な量が分布でき、比較的に投与量が少ない医薬品を散剤の剤形にする際に非常に有利な効果を有する。

0027

本発明の微粒剤形は、不活性コア、例えばスクロースビードに有効成分を含む薬物層をコーティングし、これを糖または糖アルコール、または必要に応じて、薬剤学的に許容される賦形剤と混合することにより製造される。

0028

より具体的には、有効成分をコーティング基剤および溶媒からなるコーティング溶液に溶解または分散させる。この液を糖または糖アルコールからなる不活性コア、すなわち、球状のビードを流動層コーティング装置において流動させながら先に製造された有効成分含有コーティング液下方噴射方式(Bottom spray)でコーティングして結果物を得る。さらに、この結果物に糖または糖アルコールを混合して最終混合物を得る。

0029

また、本発明の微粒剤形には、必要に応じて、薬剤学的に許容される添加剤または賦形剤を含んでいてもよい。例えば、高甘味剤を含めてもよく、具体的には、スクロース、デキストロースフルクトースグルコース液状グルコースマルトースサッカリンシクラメートアスパルテームアセスルファムK、スクラロースアリテームおよびネオテームよりなる群から選択される高甘味剤を含めてもよい。さらに、本発明においては、製剤の風味を改善し、且つ、服用順応度を高めるために、薬剤学的に一つ以上の着香料が使用可能である。許容可能な着香料としては、オレンジフレーバーブドウフレーバー、リンゴフレーバーレモンフレーバーイチゴフレーバー、チェリーフレーバー、パイナップルフレーバーバナナフレーバー、トゥティフルッティフレーバー、ブルーベリーフレーバー、ペパーミントフレーバーココアフレーバー、ピーチフレーバーおよび牛乳フレーバーまたは薬剤学的に許容可能な着香料およびこれらの混合物が使用可能である。

0030

このようにして得られたマイクログラニュール製剤は、包装紙に残存量が最小となるとともに、口腔内崩壊速度が速く、口腔内残留感および異物感がないという効果を有する。

0031

口腔内異物感とは、上述したように、製剤を投与したときに口腔内でこれを異物として認識して人に不快感を感じさせる感覚のことをいうが、本発明者の研究によれば、このような異物感は、投与した製剤が口腔内における微視的な崩壊および溶解パターンと密接な関連があるということが分かった。すなわち、異物感を減らすためには投与直後に口腔内における崩壊および溶解が始まる必要があり、且つ、口腔内で崩壊および溶解される速度が非常に一定でなければならないという知見を得た。

0032

これを達成するために、本発明においては、不活性コアとして糖または糖アルコールを用いるが、このような構成をとることにより、製剤を投与したときに口腔内で瞬時に崩壊および溶解が始まるようにし、数秒から数十秒に至る微視的な区間において速やかに継続的な崩壊および溶解を発現させることにより、異物感が全くない新規な剤形を得るに至った。

0033

また、本発明者の研究によれば、不活性コアの使用は口腔内の残留感にも影響を及ぼすという知見を得、有効成分とともに製剤を構成する不活性コアおよび後混合される糖または糖アルコールが口腔内に残留せずに唾液とともに胃腸管に瞬時に移動することにより、製剤の投与後に口腔内への製剤の投与によるいかなる食感も残留していないということを確認した。

0034

特に、本発明の微粒剤形は、口腔内で速やかに崩壊および溶解されるという特性を有するが、これもまた、糖または糖アルコールを不活性コアにすることにより得られる効果であると考えられる。すなわち、本発明のように水なしに服用するその他の剤形、例えば、商業的に利用可能なODFまたはODTの場合、最小限の投与後に数十秒以上口腔内に留まるが、本発明は数秒内に(実質的には略投与と同時に)完全に崩壊および溶解されて胃腸管に移動し、これは既存の「水なしに服用する剤形」とは非常に差別化されるものである。

0035

以下、実施例を挙げて本発明を説明する。但し、下記の実施例は本発明の例示的な実現例であり、本発明の権利範囲を制限するものではなく、本発明の技術思想内において様々な変形例が存在し得ることに留意されたい。

0036

実施例1〜6
下記表1に従い、様々な有効成分をコーティング基剤および溶媒からなるコーティング溶液に溶解または分散させる。この液を糖または糖アルコールからなる球状のビード(粒径50〜400μm)を流動層コーティング装置において流動させながら(風の温度:50℃)先に製造された有効成分含有コーティング液を下方噴射方式でコーティングして結果物を得る。さらに、この結果物に糖または糖アルコールを混合して最終混合物を得る。

0037

0038

比較例1〜6
実施例1〜6に対応するものであり、高速混合機(High Speed Mixer)を用いて湿式顆粒状に製造した。具体的には、表2に示すように、有効成分とスクロース(200mesh)をよく混合してHSMに投入し、回転しながら結合液に溶かした結合剤を投入する。3分間高速練り合わせた後に得られた結果物を20meshのオシレータ篩過し、60℃の熱風乾燥機で乾燥させる。得られた結果物を再び30meshのオシレータで篩過した後に後混合によりキシリトールを添加し、5分間混合して最終結果物を得る。

0039

0040

比較例7〜12
実施例1〜6に対応するものであり、高圧射出機(Extruder)を用いて湿式顆粒状に製造した。具体的には、表3に示すように、有効成分とスクロース200meshをよく混合してHSMに投入し、回転しながら結合液に溶かした結合剤を投入する。3分間高速で練り合わせた後に得られた結果物をドームスクリーンサイズ1mmのシングルドーム形高圧射出機で射出し、60℃の熱風乾燥機で乾燥させる。得られた結果物を再び30meshのオシレータで篩過した後に後混合によりキシリトールを添加し、5分間混合して最終結果物を得る。

0041

0042

比較例13〜18
実施例1〜6に対応するものであり、流動層顆粒機(Fluid Bed Granulator;FBG)を用いて湿式顆粒状に製造した。具体的には、表4に示すように、有効成分とスクロース(200mesh)をFBGで流動混合させる。コーティング基剤をコーティング溶液に溶解させた後に有効成分入り混合物をFBGで流動させながら(風の温度:50℃)コーティング液を上方噴射方式(Top Spray)で造粒して結果物を得る。さらに、この結果物に糖または糖アルコールを混合して最終混合物を得る。

0043

0044

実験例1.口腔内異物感の試験
前記実施例1〜6および比較例1〜18において製造した薬剤学的組成物に対して健常な成人20名を対象に口腔内で溶かしながら口腔内の異物感に対する官能評価を行った。このとき、全ての試験において試験対象者盲検を維持した。その試験結果を下記の評価基準に基づき評価して示す。
1点:異物感が全くない。
2点:異物感があるようであるが、ほとんど感じられない。
3点:やや異物感がある。
4点:異物感があり、拒否感がある。
5点:異物感が非常に強い。

0045

下記表5〜8は、それぞれの被験者が測定した結果を示す。

0046

実験対象者順序とは無関係に作表される。なお、下段数値は、算出平均値である。)

0047

(実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。)

0048

(実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。)

0049

(実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。)

0050

上記の表5〜8に基づいて、同じ主成分に対して実施例と比較例のt−検定により有意性の判断をすれば、下記表9〜11の通りである。

0051

0052

表9から明らかなように、実施例1〜6はいずれも比較例1〜6と95%信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。

0053

0054

表10から明らかなように、実施例1〜6はいずれも比較例7〜12と95%の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。

0055

0056

実施例1と比較例13、実施例2と比較例14、実施例3と比較例15、実施例4と比較例16は、95%の信頼限界で統計的に有意差が立証されなかったが、実施例5と比較例17、実施例6と比較例18は95%の信頼限界で統計的に有意差が立証された。

0057

実験例2:口腔内残留感の試験
前記実施例1〜6および比較例1〜18において製造した薬剤学的組成物に対して健常な成人20名を対象に口腔内で溶かしながら口腔内の残留感に対する官能評価を行った。このとき、全ての試験において試験対象者に盲検を維持した。その試験結果を下記の評価基準に基づき評価して示す。

0058

下記表12〜15にそれぞれの被験者が採点した結果を示す。

0059

(実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。)

0060

(実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。)

0061

(実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。)

0062

(実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。)

0063

上記表12〜15に基づいて、同じ主成分に対して実施例と比較例のt−検定により有意性の判断をすれば、下記表16〜18の通りである。

0064

0065

表16から明らかなように、実施例1〜6はいずれも比較例1〜6と95%の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。

0066

0067

実施例1〜6はいずれも比較例7〜12と95%の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。

0068

0069

実施例1と比較例13、実施例4と比較例16、実施例6と比較例18は、95%の信頼限界で統計的に有意差が立証されなかったが、実施例2と比較例14、実施例3と比較例15、実施例5と比較例17は、95%の信頼限界で統計的に有意差が立証された。

0070

実験例3:口腔内溶解速度の試験
前記実施例1〜6および比較例1〜18において製造した薬剤学的組成物に対して健常な成人20名を対象に口腔内で溶かしながら口腔内の溶解速度を測定した(単位:秒)。このとき、全ての試験において試験対象者に盲検を維持した。

0071

下記表19〜22にそれぞれの被験者が採点した結果を示す。

0072

(実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。)

0073

0074

0075

(実験対象者の順序とは無関係に作表される。なお、下段の数値は、算出平均値である。)

0076

上記表19〜22に基づいて、同じ主成分に対して実施例と比較例のt−検定により有意性の判断をすれば、下記表23〜25の通りである。

0077

0078

実施例1〜6は、いずれも比較例1〜6と95%の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。

0079

0080

表24から明らかなように、実施例1〜6はいずれも比較例7〜12と95%の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。

0081

0082

表25から明らかなように、実施例1〜6は、いずれも比較例13〜18と95%の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。

0083

実験例4:包装紙内の残留量の評価
前記実施例1〜6および比較例1〜18において製造した薬剤学的組成物を5cmx7cmの大きさの6列小袋包装機を用いてそれぞれ100列を包装した。これらの中で、真ん中にある第3列目の検体10個をとり、包装紙内の薬物を一気に空けた。微粉がついた包装紙の重さを測定した後、包装紙内に残留する中身を全て除去した後に、再び微粉のない包装紙の重さを計って全体の中身の割合で示す(単位:%)。

0084

下記表26〜29に各検体の測定結果を示す。

0085

(下段の数値は、算出平均値である。)

0086

(下段の数値は、算出平均値である。)

0087

(下段の数値は、算出平均値である。)

0088

(下段の数値は、算出平均値である。)

0089

上記表26〜29に基づいて、同じ主成分に対して実施例と比較例のt−検定により有意性の判断をすれば、下記表30〜32の通りである。

0090

0091

表30から明らかなように、実施例1〜6はいずれも比較例1〜6と95%の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。

0092

0093

表31から明らかなように、実施例1〜6は、いずれも比較例7〜12と95%の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。

0094

0095

表32から明らかなように、実施例1〜6は、いずれも比較例13〜18と95%の信頼限界で統計的に有意差があることが立証された。

0096

実験例5.含量均一性の評価
前記実施例1〜6および比較例1〜18において製造した薬剤学的組成物を5cmx7cmの大きさの6列小袋包装機を用いてそれぞれ100列を包装した。これらの中で、ランダムに検体10個をとり、薬典一般試験法の製剤均一性試験のうち、含量均一性試験法に従って中身の含量を測定した。検体の含量の標準偏差を求め、検体10個のときの判定係数(k)2.4を乗じて含量均一性に対する判定値を求めた。下記表33〜36に各検体の測定結果を示す。

0097

0098

0099

0100

0101

表33〜表36から明らかなように、実施例1〜6は、5以下の判定値を示すことから、非常に優れた含量均一性を有しているが、比較例1〜17は、7.4から15.5までの高い判定値を示すことから、含量均一性があまりよくないことが分かる。

0102

以上の実験例結果を総合的に評価するために、下記表37に示す評価基準によって下記表38〜41に総合的な評価を示す。

0103

V:各項目別に評価された結果値

0104

0105

0106

実施例

0107

0108

本発明の微粒剤形は、包装紙内に残留する製剤の量を最小にするとともに、各単位包装紙内に含まれる製剤の含量均一性を保証することができる。

0109

また、迅速な口腔内溶解速度を示し、口腔内残留感および異物感がない微粒剤形を提供する。特に、本発明の剤形は、有効成分の種類を問わずに発明の効果が得られるので、様々な有効成分に適用可能である。

0110

さらに、製造工程が比較的に単純であるため、安価に高い効率の工程を実現することができる。

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