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技術 マイコバクテリアに対して活性な抗生物質の活性を増強する飽和窒素及びN−アシル化複素環

出願人 ユニベルシテドゥドロワエドゥラサンテドゥリール2
発明者 ウィルランド,ニコラドゥプレ,ブノワボーラード,アランブロディン,プリシールフリッポ,マリオンマンゴ,リュシー
出願日 2013年12月20日 (5年9ヶ月経過) 出願番号 2015-548640
公開日 2016年2月8日 (3年8ヶ月経過) 公開番号 2016-503778
状態 特許登録済
技術分野 ピロ-ル系化合物 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 水添ピリジン系化合物 複数複素環系化合物 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 経路群 プロチオナミド 質量シグナル CMI 検討中 多耐性 世界的流行 SQC
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年2月8日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、一般式(I):(上式中、n=0又は1、R1は置換されていてもよいアルキル鎖、特に置換アルキル鎖(特にフッ素で置換)、XはN及びCHから選択され、R2は置換されていてもよいフェニル及びベンジルから選択され、6の頂点を有する複素環は1個、2個又は3個の窒素原子を含む)の化合物に関する。本発明はまた細菌及び/又はマイコバクテリアに対して活性である抗生物質と組み合わせての、特に結核のような細菌及びマイコバクテリア感染症治療における、医薬としてのこの化合物の使用に関し、該化合物は前記抗生物質の活性を増強する。

概要

背景

世界中で毎年200万の人々が結核死亡する。エイズ流行抗生物質多剤耐性株の出現がこの病気の影響の深刻化をもたらしており、世界保健機関は、危険性が増している世界的流行病の原因であり、世界的な規模での健康の異常事態としてとらえている。
ますます増加する結核菌マイコバクテリウムツベルクローシス)株は、イソニアジドINH)やリファンピシンRIF)等の第一選択抗生物質に対して多耐性であることが今や特徴となっている。そこで、これらの抗生物質は、株が耐性ではないが、低い治療指数活性成分の治療指数は、毒性用量に対する治療用量の比である)であるという欠点があるエチオナミド(ETH)等の第二選択抗生物質と置き換えられなければならない。

特定の化合物と組み合わせることによってエチオナミド(ETH)の活性を増大させることからなる一方策は既に検討されている。実際、ETHはEthA酵素によって治療的に活性な形にインビボ(in vivo)で変換されるプロドラッグである(文献“Activation of the prodrug ethionamide is regulated in mycobacteria”, A.R. Baulardら, Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 28326-28331を参照)。ETHに対して観察される耐性は、結核菌の転写抑制因子EthRがEthA酵素の発現を制御し、治療的に活性な物質へのETHの転換を制限するという事実から生じている。

概要

本発明は、一般式(I):(上式中、n=0又は1、R1は置換されていてもよいアルキル鎖、特に置換アルキル鎖(特にフッ素で置換)、XはN及びCHから選択され、R2は置換されていてもよいフェニル及びベンジルから選択され、6の頂点を有する複素環は1個、2個又は3個の窒素原子を含む)の化合物に関する。本発明はまた細菌及び/又はマイコバクテリアに対して活性である抗生物質と組み合わせての、特に結核のような細菌及びマイコバクテリア感染症の治療における、医薬としてのこの化合物の使用に関し、該化合物は前記抗生物質の活性を増強する。なし

目的

本発明の一つの目的は、結核菌に対して活性な抗生物質、特に例えばエチオナミド又はプロチオナミドのようなチオアミドファミリーから選択される抗生物質の活性を特に増強する可能性が高い新規化合物を提案することである

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

一般式(I):(上式中、n=0又は1;R1は、少なくとも一つのフッ素原子(F)で置換されていてもよい直鎖状又は分枝状C1−C5アルキル鎖を表し、Xは、N及びCHから選択され、R2は、次の基:フェニルベンジル、少なくとも一つの直鎖状又は分枝状C1−C4アルキル鎖によって置換されたフェニル又はベンジル基、少なくとも一つの直鎖状又は分枝状C1−C4アルキル鎖によって置換され、少なくとも一つのフッ素原子(F)によって置換されたフェニル又はベンジル基、Cl、F、CF3、OCH3又はOHから選択される少なくとも一つの基で置換されたフェニル基、及び1個、2個又は3個の窒素原子を含む6の頂点を有する複素環から選択される)の化合物

請求項2

n=1を特徴とする、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1が基−CH2CF3であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。

請求項4

X=CHを特徴とする、請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。

請求項5

R1が次の基:−CH2−イソプロピルシクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、−CH2−シクロプロピル、−CH2−シクロブチル、及び−CH2−シクロペンチルから選択されることを特徴とする、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。

請求項6

R2がフェニル又はベンジルであることを特徴とする、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。

請求項7

R2が、Xとの結合に対してメタ位が、Cl、F、CF3及びOCH3から選択される基によって置換されたフェニルであることを特徴とする、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。

請求項8

R2が、少なくとも一つのF原子で置換されたフェニルであることを特徴とする、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。

請求項9

R2が、Xとの結合に対してパラ位がフッ素原子Fによって置換されたフェニルであることを特徴とする、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。

請求項10

R2が次の基:から選択されることを特徴とする、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。

請求項11

次の化合物:から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。

請求項12

医薬として使用するための、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。

請求項13

細菌及びマイコバクテリア感染症治療に使用するための、一般式(I):(上式中、n=0又は1;R1は、直鎖状又は分枝状C1−C5アルキル鎖、少なくとも一つのフッ素原子で又は飽和もしくは不飽和C3−C6環状基によって置換された直鎖状又は分枝状C1−C3アルキル鎖から選択される基を表し;Xは、N及びCHから選択され;R2は、次の基:フェニル、ベンジル、少なくとも一つの直鎖状又は分枝状C1−C4アルキル鎖によって置換されたフェニル又はベンジル基、少なくとも一つの直鎖状又は分枝状の置換C1−C4アルキル鎖によって置換され、特に少なくとも一つのフッ素原子(F)によって置換されたフェニル又はベンジル基、Cl、F、CF3、OCH3、OCF3、又はOHから選択される少なくとも一つの基で置換されたフェニル基、並びに1個、2個又は3個の窒素原子を含む6の頂点を有する複素環;−CH2−イソプロピル;シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−CH2−シクロプロピル、−CH2−シクロブチル、及び−CH2−シクロペンチルから選択される)の化合物。

請求項14

細菌及びマイコバクテリア感染症の治療に使用するための、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。

請求項15

結核ハンセン病及び非定型マイコバクテリア感染症の治療に使用するための、請求項1から11又は13の何れか一項に記載の化合物。

請求項16

活性成分として請求項1から11の何れか一項に記載の少なくとも一つの化合物と薬学的に許容される賦形剤を含有する薬学的組成物

請求項17

活性成分として請求項1から11又は13の何れか一項に記載の少なくとも一つの化合物と、更に活性成分として、細菌及び/又はマイコバクテリアに対して活性な少なくとも一つの抗生物質を含有する薬学的組成物。

請求項18

活性成分として請求項1から11又は13の何れか一項に記載の少なくとも一つの化合物と、更に活性成分として、EthA経路を介して活性化可能な少なくとも一つの抗生物質を含有する薬学的組成物。

請求項19

活性成分として請求項1から11又は13の何れか一項に記載の少なくとも一つの化合物と、更に活性成分として、チオアミドファミリーから選択される少なくとも一つの抗生物質を含有する薬学的組成物。

請求項20

活性成分として請求項1から11又は13の何れか一項に記載の少なくとも一つの化合物と、更に活性成分として、エチオナミド又はプロチオナミドを含有する薬学的組成物。

請求項21

請求項1から10又は13の何れか一項に記載の少なくとも一つの化合物と、EthA経路を介して活性化可能な少なくとも一つの抗生物質、より特定的にはチオアミドファミリーから選択される抗生物質を、結核、ハンセン病又は非定型マイコバクテリア感染症の治療に使用される併用品として、含む製品

技術分野

0001

本発明は、例えば結核ハンセン病及び非定型マイコバクテリア感染症のような、細菌及びマイコバクテリア感染症の治療に使用される化合物に関する。
本発明は、また、医薬として、特に例えば結核、ハンセン病及び非定型マイコバクテリア感染症のような細菌及びマイコバクテリア感染症の治療における医薬として、使用することができる新規化合物に関する。
本発明は、また、活性成分として上記化合物の少なくとも一つと、場合によっては細菌及び/又はマイコバクテリアに対して活性な少なくとも一つの抗生物質、特にEthA経路を介して活性化可能な抗生物質、より特定的にはチオアミドファミリー、例えば、エチオナミド又はプロチオナミドから選択される抗生物質を含有する薬学的組成物に関する。

0002

本発明は、また、上記化合物の少なくとも一つと、細菌及び/又はマイコバクテリアに対して活性な少なくとも一つの抗生物質、特にEthA経路を介して活性化可能な抗生物質、より特定的にはチオアミドファミリー、例えば、エチオナミド又はプロチオナミドから選択される抗生物質を、結核、ハンセン病又は一般的なマイコバクテリア感染症の治療において、同時に、別々に、又は時間的に広がりをもって使用される併用品として含む製品キット)に関する。

背景技術

0003

世界中で毎年200万の人々が結核で死亡する。エイズ流行や抗生物質多剤耐性株の出現がこの病気の影響の深刻化をもたらしており、世界保健機関は、危険性が増している世界的流行病の原因であり、世界的な規模での健康の異常事態としてとらえている。
ますます増加する結核菌マイコバクテリウムツベルクローシス)株は、イソニアジドINH)やリファンピシンRIF)等の第一選択抗生物質に対して多耐性であることが今や特徴となっている。そこで、これらの抗生物質は、株が耐性ではないが、低い治療指数(活性成分の治療指数は、毒性用量に対する治療用量の比である)であるという欠点があるエチオナミド(ETH)等の第二選択抗生物質と置き換えられなければならない。

0004

特定の化合物と組み合わせることによってエチオナミド(ETH)の活性を増大させることからなる一方策は既に検討されている。実際、ETHはEthA酵素によって治療的に活性な形にインビボ(in vivo)で変換されるプロドラッグである(文献“Activation of the prodrug ethionamide is regulated in mycobacteria”, A.R. Baulardら, Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 28326-28331を参照)。ETHに対して観察される耐性は、結核菌の転写抑制因子EthRがEthA酵素の発現を制御し、治療的に活性な物質へのETHの転換を制限するという事実から生じている。

0005

本発明の一つの目的は、結核菌に対して活性な抗生物質、特に例えばエチオナミド又はプロチオナミドのようなチオアミドファミリーから選択される抗生物質の活性を特に増強する可能性が高い新規化合物を提案することである。
本発明の他の目的は、チオアミドファミリー、特にエチオナミド及び/又はプロチオナミドから選択される、結核に対して活性な抗生物質と組み合わせて、同一の抗生物質の投薬量で、より高い効力を達成することを可能にし、あるいは上述の抗生物質投薬量を低減させて所与の効力を達成することを可能にする、先に述べられたような化合物を提案することである。
本発明の他の目的は、製造が簡単で安価である先に述べられたような化合物を提案することである。
本発明の他の目的は、生体液満足できる程度に可溶性である先に述べられたような化合物を提案することである。
本発明の他の目的は、特に経口的に、活性であり、及び/又は引き起こす副作用がより少ない、先に述べられたような化合物を提供することである。

0006

上記の目的の少なくとも一つを達成するために、本発明は、一般式(I):

上式中、
n=0又は1;
R1は、
特に少なくとも一つのフッ素原子(F)で置換された直鎖状又は分枝状の置換されていてもよいC1−C5アルキル鎖
少なくとも一つのフッ素原子(F)によって又はC3−C6飽和もしくは不飽和の環式基によって置換された直鎖状又は分枝状C1−C3アルキル鎖;及び
基CH2CF3、(CH2)2CF3、CF2CF3
から選択される基を表し;
Xは、N及びCHから選択され;
R2は、次の基:フェニルベンジル、少なくとも一つの直鎖状又は分枝状C1−C4アルキル鎖によって置換されたフェニル又はベンジル基、少なくとも一つの直鎖状又は分枝状の置換された(特に、少なくとも一つのフッ素原子(F)によって置換された)C1−C4アルキル鎖によって置換されたフェニル又はベンジル基、Cl、F、CF3、OCH3、OCF3、又はOHから選択される少なくとも一つの基で置換されたフェニル基、及び1個、2個又は3個の窒素原子を含む飽和又は不飽和で6の頂点を有する複素環から選択される)
の化合物をこのように提案する。

0007

有利には、m=n=1である。エチオナミドと組み合わせたこのような成分は、特にマイコバクテリア、特に結核菌に活性があることが証明されている。
R1は、次の基から選択できる:−CH2−イソプロピルシクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、−CH2−シクロプロピル、−CH2−シクロブチル、及び−CH2−シクロペンチル。
有利には、R1は−CH2CF3基である。このような成分は、特に結核菌に対する、エチオナミドの良好な増強活性を示す。
有利には、X=CHである。このような成分は、特に結核菌に対して、エチオナミドとの併用でより効果的であることが証明された。
第一の実施態様によれば、R2はフェニル基である。
第二の実施態様によれば、R2はベンジル基である。
第三の実施態様によれば、R2は、少なくとも一つのF原子で置換されたフェニル基である。
第四の実施態様によれば、R2は、Xとの結合に対してメタ位がCl、F、CF3又はCH3によって置換されたフェニル基である。
有利には、R2はXへの結合に対してパラ位がフッ素原子Fによって置換されたフェニル基である。

0008

他の実施態様によれば、R2は、次の群から選択される基である。

0009

本発明の化合物は次の化合物から選択され得る:

0010

本発明は、また、医薬としての使用のため、特に細菌及びマイコバクテリア感染症の治療、特に結核、ハンセン病又は非定型マイコバクテリア感染症の治療におけるその使用のための上記化合物にも関する。
本発明は、また、活性成分として、先に述べた一般式(I)の少なくとも一つの化合物と一種薬学的に許容される賦形剤を含有する薬学的組成物に関する。

0011

本発明に係る薬学的組成物において、活性成分(類)として使用される化合物又は化合物群は、およそ0.3mgから1gの間に含まれる単位用量の投与を可能にする量で使用され得る。本発明に係る薬学的組成物中において、マイコバクテリアに対して活性な抗生物質又は抗生物質群は、存在する場合、世界保健機関(WHO、結核の治療:国家プログラムのためのガイドライン2003;WHO/CDS/TB2003.313.)、国立又は非政府保健機関又は適格製薬研究所によって通常推奨される用量に等しいか又はそれよりも少ない単位用量の投与を可能にする量で有利には使用される。

0012

業者は、薬学的組成物の投与経路に応じて、一つ又は数種の薬学的に許容される賦形剤を選択することができる。当業者は、勿論、使用される賦形剤が、本発明に係る組成物に付与される固有性質適合性があるようにするであろう。更に、医薬又は薬学的組成物の形態(例えば溶液、懸濁液、エマルジョン錠剤カプセル剤坐剤等々)は選択される投与経路に依存するであろう。

0013

従って、本発明の意味において、医薬又は薬学的組成物は、任意の適切な経路によって、例えば経口、肛門局所(例えば、外用)、全身静脈内、筋肉内又は粘膜経路によって、あるいは他にパッチを使用することによって、あるいは他にリポソームマイクロパーティクルマイクロカプセルカプセル化された形態で、あるいはこれらに固定されて、ナノ粒子類似物に結合されて、投与され得る。経口経路による投与に適した賦形剤の非限定的な例として、特にタルクラクトースデンプンとその誘導体セルロースとその誘導体、ポリエチレングリコールアクリル酸ポリマーゼラチンステアリン酸マグネシウム動物、植物又は合成脂肪パラフィン誘導体、グリコール類、安定剤、保存料抗酸化剤湿潤剤、固結防止剤分散剤乳化剤味覚修飾剤浸透剤可溶化剤等々を挙げることができる。医薬及び薬学的組成物のための製剤化及び投与技術は、当該技術分野でよく知られており、当業者は、特にRemingtonのPharmaceutical Sciences(最新版)を参照することができる。

0014

本発明は、また、細菌感染症、好ましくはマイコバクテリア感染症、より詳細には結核、ハンセン病又は非定型マイコバクテリア感染症の予防及び/又は治療を意図する医薬の製造のために本発明に係る少なくとも一つの化合物を使用することを目的とする。
有利には、薬学的組成物は、活性成分として、細菌及び/又はマイコバクテリアに対して活性な少なくとも一つの抗生物質、特にEthA経路を介して活性化可能な抗生物質、より具体的には特にチオアミドファミリー、特にエチオナミド及びプロチオナミドから選択される抗生物質を更に含む。
しかし、本発明は、これらの抗生物質に限定されるものではない。

0015

本発明の化合物は、EthA経路を介して活性化可能な抗生物質を増強する化合物であることが証明される;しかし、本発明の化合物はまた前述のもの以外の他の生理活性化経路又は経路群を介して生理活性化されうる抗生物質の抗菌活性増強剤としても使用され得る。

0016

本発明は、また、式(I)の少なくとも一つの化合物と、特に細菌及び/又はマイコバクテリアに対して活性な少なくとも一つの抗生物質、特にEthA経路を介して活性化可能な少なくとも一つの抗生物質、より特定的にはチオアミドファミリーから選択される抗生物質、特にエチオナミドとプロチオナミドから選択される抗生物質を、結核、ハンセン病又は一般的マイコバクテリア感染症の治療において、同時に、別個に又は時間をあけて使用される併用品として含むキット又は製品に関する。

0017

定義
本出願の全体において、ある基が何であれ置換されることが示されていない場合、後者は置換されない。
本発明の意味において、置換されたフェニル基は、モノ−、ジ−又はトリ置換フェニル基として定義される。置換基又は置換基群の位置は、それが示されていない場合、本発明においては限定されない。置換基又は置換基群が示される場合、フェニル基はまた記載されるものとは異なる一つ又は数個の他の置換基を含みうる。
好ましくは、Cl、CF3、及びCH3で置換されたフェニル基はモノ置換であり、置換基(Cl、CF3又はCH3)は、Xに結合しているベンゼン環炭素に対してメタ位にあることが好ましい。好ましくは、XはCHである。

0018

フッ素原子で置換されたフェニル基の場合、フッ素原子によってモノ−、ジ−、又はトリ−置換される全ての基が本発明に含まれる。有利には、一つ又は数個のフッ素原子で置換されたフェニル基は他の基又はF以外の他の原子によって置換されない。よって、少なくとも一つのフッ素原子で置換されたフェニル基は、本発明の意味において、Xに結合しているベンゼン環の炭素のオルトメタ又はパラ位に位置するフッ素原子によってモノ−置換されたフェニル基、2個のフッ素原子によって置換されたフェニル基、特にXとのベンゼン環の結合のオルト及びパラ位に位置させられた2個のフッ素原子によって置換されたフェニル基、それぞれフッ素原子によって置換された3個の炭素原子を有するフェニル基、特に2個のフッ素原子がXとのベンゼン環の結合のオルト位にあり1個のフッ素原子がこの結合に対してパラ位にある3個のフッ素原子によってトリ−置換されたフェニル基を含む。

0019

非定型マイコバクテリア感染は、結核菌以外の少なくとも一つのマイコバクテリアによって引き起こされるマイコバクテリア感染症、特にマイコバクテリウム・カンサシ(M. Kansasii)に関与するマイコバクテリア感染症としてここでは定義される。
本発明によれば、「治療」という用語は、上述の感染症治癒的処置及び/又は予防的処置を指す。「治療」という用語は、患者の状態のあらゆる改善、特に患者の少なくとも一つの感染部位に存在する細菌の数の何らかの削減を含む。
本発明の意味において、細菌及び/又はマイコバクテリアに対して活性な抗生物質とは、細菌及び/又はマイコバクテリウム、特に結核菌の増殖を少なくともインビトロで制限するか又は減少させることができる任意の薬剤として定義される。マイコバクテリウム、特に結核菌を少なくともインビトロ(in vitro)で破壊することができる薬剤はまた本発明の意味においてマイコバクテリアに対して活性な抗生物質である。マイコバクテリアに対して活性で、EthA酵素経路を介して活性化可能な抗生物質のなかで、エチオナミド、プロチオナミド、イソキシルチアセタゾン及びこれらの抗生物質の少なくとも2種の混合物を挙げることができる。

0020

本発明において、EthA経路を介して活性化可能な抗生物質は、EthA酵素と少なくともインビトロで反応して抗菌性を有する物質を生成する任意の物質と定義される。当業者は、例えば次の刊行物に記載された方法を適用することによって、ある抗生物質が、EthA経路によって活性化可能であるかどうかを決定することができる:“Activation of the prodrug ethionamide is regulated in mycobacteria” A.R. Baulardら, Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 28326-28331。
本発明の意味における抗生物質はまた上記のもの以外の他の生理活性化経路を介して活性化可能な抗生物質であり得る。

0021

実験セクション
合成法
核磁気共鳴スペクトル(NMR)1H及び13Cを300MHzでBrukerTMのDPX300分光計で、周囲温度で実施した。ケミカルシフト百万分率(ppm)で表される。帰属は、1H及び13C一次元(1D)又は二次元(2D)HSQC−COSY実験を用いて実施された。質量スペクトルは、LCMS Waters Alliance Micromass ZQ2000システムで実施された。市販の試薬及び溶媒は、後で精製することなく使用された。

0022

ピペリジノ及びピロリジノ誘導体の合成法の一般的フロー図:

0023

プロトコル
LDA(THF/ヘプタンエチルベンゼン中2Mの溶液、3.3mmol、1.1当量)を、先にオーブン乾燥し、アルゴン下に置かれたフラスコに5mLの無水THFと共に加える。溶液を−78℃に冷却する。5mLのTHFに溶解させたN−Boc−4−ピペリドン(又はN−Boc−3−ピロリジノン)(3mmol、1当量)を滴下して加え、次いで、反応媒体を−78℃で20分間撹拌する。5mLのTHFに溶解させたN−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド(3.3mmol、1.1当量)を加える。溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで蒸発させる。残留物を9:1のシクロヘキサン/AcOEt混合物に溶解し、次いでアルミナ濾過する。生成物トリフレート)を精製することなく次の工程で使用する。
トリフレート(1当量)を含み、アルゴン下に置かれたフラスコに、ボロン酸(1.1当量)、LiCl(3当量)、Na2CO3(1.4当量)の2N溶液、DME(0.34M)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.05当量)を加える。溶液を還流下で1時間から16時間加熱した後、蒸発させる。残留物をAcOEtに取り、次いで水を使用して一回、NaClを飽和させた溶液を使用して一回洗浄する。有機相を乾燥させ、次いで蒸発させる。残留物をAcOEtに取り、次いで焼結ガラスで濾過する。溶媒を蒸発させ、次いで生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt)を使用して精製する。

0024

飽和誘導体(1当量)をPtO2(0.1当量)又はPd/C(0.1当量)と共にエタノール(0.1M)に溶解する。反応混合物水素下に置き、入れた生成物が消失するまで周囲温度で撹拌する。溶液をセライトで濾過し、次いで蒸発させる。
別法:不飽和誘導体(1当量)をギ酸アンモニウム(5当量)及びPd/C(10質量%)と共にメタノール(0.1M)に溶解する。反応混合物を、入れた生成物が消失するまで還流下で加熱する。溶液をセライトで濾過し、次いで蒸発させる。保護アミン(1当量)をジオキサン(1M)と共にフラスコに添加し、次いでジオキサン(5当量)中の4NのHCl溶液を添加する。溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いで蒸発させる。残留物を軽油に取り、その後、焼結ガラスで濾過する。

0025

酸(1.3当量)を、DEIA(4当量)の存在下で、DMF(0.25M)中のEDCl(1.3当量)及びHOBt(0.4当量)を使用して活性化させ、次いでアミン(1当量)を加える。溶液を周囲温度で3時間撹拌し、次いで蒸発させる。残留物をAcOEtに溶解し、次いで飽和NaHCO3を使用して2回、1NのHClを使用して2回、飽和NaClを使用して1回、洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで蒸発させる。残留物を、分取HPLCを使用して精製する。

0026

ピペラジン類の合成法の一般的フロー図:

0027

プロトコル:
酸(1.3当量)を、DIEA(4当量)の存在下、DMF(0.25M)中のEDCl(1.3当量)及びHOBt(0.4当量)を使用して活性化させ、その後、市販のピペラジン(1当量)を添加する。溶液を周囲温度で3時間撹拌し、次いで蒸発させる。残留物をAcOEtに溶解させた後、飽和NaHCO3を使用して2回、1NのHClを使用して2回、飽和NaClを使用して1回、洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで蒸発させる。残留物を、分取HPLCを使用して精製する。

0028

BDM_44647
4−フェニルピペリジンは市販されている。カップリングのみが実施された。

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.36-7.31 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.84-2.48 (m, 6H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 286。

0029

BDM_44648
4−フェニルピペリジンは市販されている。カップリングのみが実施された。

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.36-7.31 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.70-1.54 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 300。

0030

BDM_44808

1H NMR(CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 3H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 4H), 2.68-2.49 (m, 4H). MS [M + H]+ m/z 287。

0031

BDM_44809

1H NMR(CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 3H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 4H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 301.

0032

BDM_70666

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.27-7.20 (m, 2H), 7.16-7.03 (m, 2H), 4.79-4.73 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.74-2.48 (m, 5H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 304.

0033

BDM_70531

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.27-7.20 (m, 2H), 7.16-7.02 (m, 2H), 4.79-4.74 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.75-2.49 (m, 5H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 304.

0034

BDM_44751

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.33-7.19 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.77-4.72 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.83-2.49 (m, 6H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 2H).
13C NMR (CD2Cl2) δ 167.64, 161.45 (d, J = 244 Hz), 141.20, 127.42 (q, J = 274 Hz), 128.16 (d, J = 8 Hz), 115.11 (d, J = 21 Hz), 45.83, 42.40, 41.91, 33.81, 32.96, 29.53 (q, J = 29 Hz), 25.79. MS [M + H]+ m/z 304.

0035

BDM_71148

1H NMR(CD2Cl2) δ 6.69 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.27-3.10 (m, 2H), 2.68-2.48 (m, 5H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 340.

0036

BDM_44819

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.04-6.98 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 4H), 2.61-2.46 (m, 4H). MS [M + H]+ m/z 305.

0037

BDM_44820

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.04-6.98 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 319.

0038

BDM_70669

1H NMR(CD2Cl2) δ 6.99-6.82 (m, 3H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 4H), 2.67-2.48 (m, 4H). MS [M + H]+ m/z 323.

0039

BDM_70534

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.41-7.39 (m, 1H), 7.32-7.17 (m, 3H), 4.80-4.75 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.35-3.17 (m, 2H), 2.76-2.49 (m, 5H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 320.

0040

BDM_70668

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.32-7.21 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.83-2.48 (m, 6H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.69-1.52 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 320.

0041

BDM_70535

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.82-2.48 (m, 6H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 320.

0042

BDM_44811

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.28-7.23 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 4H), 2.67-2.46 (m, 4H). MS [M + H]+ m/z 321.

0043

BDM_44812

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.27-7.22 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 335.

0044

BDM_70716

1H NMR(CDCl3) δ 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.79-2.48 (m, 6H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3) δ 167.99, 145.10, 132.60, 130.58, 128.84, 127.11 (q, J = 275 Hz), 126.11, 45.74, 42.40, 41.90, 33.48, 32.53, 29.69 (q, J = 29 Hz), 25.95. MS [M + H]+ m/z 354.

0045

BDM_70536

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.73-2.52 (m, 5H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 354.

0046

BDM_70546

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.51-7.46 (m, 4H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.74-2.50 (m, 5H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 2H).
13C NMR (CD2Cl2) δ 167.72, 146.30, 130.56 (q, J = 32 Hz), 130.37, 129.09, 127.44 (q, J = 275 Hz), 124.35 (q, J = 275 Hz), 123.51 (q, J = 4 Hz), 123.25 (q, J = 4 Hz), 45.73, 42.48, 42.29, 33.46, 32.63, 29.52 (q, J = 28 Hz), 25.83. MS [M + H]+ m/z 354.

0047

BDM_70667

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.73-2.48 (m, 5H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 354.

0048

BDM_70665

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.19-7.09 (m, 4H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.74-2.47 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 300.

0049

BDM_70664

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.23-7.20 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 3H), 4.77-4.71 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.79-2.46 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 300.

0050

BDM_70663

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.16-7.10 (m, 4H), 4.77-4.70 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.77-2.47 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 300.

0051

BDM_70540

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.25-7.15 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.75-2.47 (m, 5H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H).
13C NMR (CD2Cl2) δ 167.59, 156.89, 133.37, 127.49 (q, J = 275 Hz), 127.18, 126.35, 120.56, 110.44, 55.23, 46.16, 42.73, 35.54, 32.31, 31.48, 29.59 (q, J = 29 Hz), 25.81.
MS [M + H]+ m/z 316.

0052

BDM_70538

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.27-7.22 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 3H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.81-2.47 (m, 6H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 316

0053

BDM_70537

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.17-7.14 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.74-2.50 (m, 6H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H).
13C NMR (CD2Cl2) δ 168.38, 158.58, 138.06, 127.49 (q, J = 275 Hz), 127.56, 113.81, 55.16, 45.97, 42.53, 41.76, 34.06, 33.12, 29.56 (q, J = 29 Hz), 25.80. MS [M + H]+ m/z 316.

0054

BDM_70539

1H NMR(MeOD) δ 7.08 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.58-2.47 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 302.

0055

BDM_45572

1H NMR(MeOD) δ 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 4H), 2.58-2.46 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.67-1.44 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 302.

0056

BDM_70542

1H NMR(CD2Cl2) δ 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.84-2.48 (m, 6H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 287.

0057

BDM_70670
4−ベンジルピペリジンは市販されている。カップリングのみが実施された。

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 4.59-4.51 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 7H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.24-1.07 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 300.

0058

BDM_70719

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.35-7.26 (m, 5H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.61-2.41 (m, 8H). MS [M + H]+ m/z 301.

0059

BDM_70717

1H NMR(CDCl3) δ 7.24-7.18 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 4-09-3.99 (m, 0.5H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 0.5H), 3.60-3.31 (m, 3H), 2.61-2.50 (m, 4H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.16-1.95 (m, 1H). MS [M + H]+ m/z 290.

0060

BDM_44810

1H NMR(CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 3H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.22-3.15 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 6H). MS [M + H]+ m/z 261.

0061

BDM_44813

1H NMR(CDCl3) δ 7.26-7.22 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.18-3.11 (m, 4H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.67-1.49 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 6H). MS [M + H]+ m/z 295.

0062

BDM_44821

1H NMR(CDCl3) δ 7.04-6.98 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.12-3.05 (m, 4H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS [M + H]+ m/z 279.

0063

BDM_44649
4−フェニルピペリジンは市販されている。カップリングのみが実施された。

1H NMR(CD2Cl2) δ 7.36-7.31 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 5H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS [M + H]+ m/z 260.

0064

化合物の活性の評価
エチオナミド増強の細胞試験
使用される試験は、これらの化合物が結核菌に対するエチオナミドの殺菌活性を増強することができることを確認することを可能にする。この試験は「ハイコンテントスクリーニング」(HCS)又は高密度コンテントスクリーニング試験である。HCS試験は、与えられた環境において微生物(例えば細菌)の所定の表現型の特徴を研究することを可能にする細胞培養上で実施される。観察される表現型の変化は、所定の標識タンパク質の産生の増加(又は減少)から検討中の微生物の形態の変形までの範囲でありうる。該方法は次の刊行物に記載されている:“Ethionamide Boosters: Synthesis, Biological Activity, and Structure-Activity Relationships of a Series of 1,2,4-Oxadiazole EthR Inhibitors”, M. Flipoら, Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54(8), 2994-3010。

0065

この試験は、エチオナミド(ETH)の活性を10倍増強するために必要なリガンド濃度を決定することを目的とする。
ETHの活性を10倍増強するために必要なリガンド濃度を測定するために、一定濃度のエチオナミド(そのCMI99の1/10に相当する0.1μg/mL)が選択される。リガンド濃度を変化させることにより、細菌増殖を50%阻害するのに必要な濃度、すなわち、エチオナミドの活性を10倍増強するために必要な濃度を決定することができる。この濃度はEC50で示される。

0066

溶解度の測定
サンプルのDMSO中の10mMの溶液40μLをpH7.4の1.96mLのMeOH又はPBSに添加する。次いで、サンプルを室温で24時間攪拌し、5分間遠心分離し、その後、0.45μmサイズのフィルターで濾過する。次いで20μLの各溶液を180μLのMeOHに添加し、次いでLC−MSにより分析する。溶解度は、質量シグナルPBS/MeOHの表面の比として決定される。

0067

測定された生物学的活性
以下の表IからIIIは、試験された本発明の化合物の化学式と上述のプロトコルに従って実験的に測定されたEC50の値をまとめたものである。

表Iの結果では、CH2CF3基が、化合物の溶解度にマイナスの影響を与えることなく、エチオナミドの活性を大きく増強できていることが観察される。
結果は、同じ基R1と同じ基R2に対しては、本発明の化合物の増強活性はn=1の場合に改善されることを示している。

0068

以下の表IIIは、試験された全ての本発明の化合物に対してEC50で表された活性をまとめたものである。

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