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技術 GPR40受容体アゴニスト、この製造方法およびこれを活性成分として含有する医薬組成物

出願人 エルジー・ケム・リミテッド
発明者 リ・スンべベク・スンヨブユン・スクキョンユン・スンヒョンチョ・ジュンスン
出願日 2013年11月8日 (5年11ヶ月経過) 出願番号 2015-541689
公開日 2016年2月4日 (3年8ヶ月経過) 公開番号 2016-503409
状態 特許登録済
技術分野 インドール系化合物 トリアゾール系化合物 1,2―ジアゾール系化合物 他の環と縮合した1,3ージアゾール環 N,O含有複素環式化合物 複数複素環系化合物 その他のN系縮合複素環2 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 溶剤形 飽和遊離脂肪酸 窒化ナトリウム 黄色化合物 環系複素環 圧力チューブ 不斉炭素中心 イソプロピルブロミド
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年2月4日)のものです。
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課題・解決手段

本発明は、インスリン分泌促進作用糖負荷後血糖上昇抑制作用を示す糖尿病および糖尿病合併症治療剤として有用なGPR40受容体アゴニスト活性を有する式(1)の新規化合物、その製造方法、およびそれを活性成分として含有する医薬組成物に関するものである。

概要

背景

糖尿病は、人々の健康に悪影響を及ぼし、様々な合併症を誘発する。糖尿病は、膵臓細胞破壊によりインスリン分泌されない1型糖尿病と、その他の状態によりインスリンが産生されないか、あるいは、体がインスリンに反応させない2型糖尿病とに分類される。2型糖尿病は、全糖尿病患者の90%以上を占めている。

現在、使用されている糖尿病治療剤としては、スルホニル尿素(膵臓細胞でのインスリン分泌を促進する)、ビグアニド肝臓でのグルコース産生を抑制)、α−グルコシダーゼ抑制剤(腸でのグルコース吸収を抑制する)およびチアゾリジン誘導体(TZD)などがあり、DPIV阻害剤エキセナチド(Exenatide)のようにインクレチンと関連した薬物が最近市場投入された。

しかし、これらの医薬は、低血糖症、肝損傷、胃腸疾患体重増加などの所望しない逆効果を有しているか、弱い血糖降下能、注射剤として使用しなければならない短所などから従来の糖尿病治療剤の副作用と短所を回避することができる新しいメカニズムに基づいた新規治療剤研究が旺盛に行われている。

近年、G—タンパク質結合受容体であるGPR40に関する研究を通して遊離脂肪酸によるインスリン分泌促進メカニズムがさらに明らかになった。GPR40受容体は、膵臓で多く発現されており、GPR40受容体のリガンド炭素12−16を有した飽和遊離脂肪酸または炭素18−22長さの不飽和脂肪酸であることが明らかになった。また、siRNA技術を利用して、膵臓でGPR40受容体の発現を選択的に抑制する実験と遊離脂肪酸の存在下で、膵臓ベータ細胞血糖によるインスリン分泌がどのように変わるのかを測定する実験を通じて、長鎖遊離脂肪酸(long-chainFFAs)が血糖濃度に依存して、GPR40受容体を活性化することによって、膵臓ベータ細胞からインスリン分泌を促進させることができることが確認された。

従って、GPR40アゴニストは、血糖濃度依存的インスリン分泌促進作用を有し、糖尿病および糖尿病合併症などの治療および予防に使用可能である。

概要

本発明は、インスリン分泌促進作用と糖負荷後血糖上昇抑制作用を示す糖尿病および糖尿病合併症の治療剤として有用なGPR40受容体アゴニスト活性を有する式(1)の新規化合物、その製造方法、およびそれを活性成分として含有する医薬組成物に関するものである。

目的

本発明は、GPR40受容体アゴニストとして新規な式(1)の化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
2件

この技術が所属する分野

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請求項1

下記式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体:(式中、Xは、それぞれCまたはNであり、Yは、C、N、C=OまたはC−ハロゲンであり、Zは、C、NまたはOであり、Qは、OまたはNHであり、Wは、C、N、C−アルキルまたはC−ハロゲンであり、R1は、H、アルキル、ヘテロアルキルアリール複素環、アリール−アルキルまたは複素環−アルキルであり、R2は、H、アルキル、ヘテロアルキルまたはハロゲンであり、R3は、H、アルキルまたはハロゲンであり、R4は、H、O、アルキルまたはハロゲンであり、R5は、H、アルキル、アルコキシ、CN、複素環またはC=C−Meであり、R4とR5は、互いに連結されて、5〜6員環を形成することができ、R6は、Hまたはアルキルであり、ならびにR5とR6は、互いに連結されて、3員環を形成することができる)。

請求項2

前記の構造が、下記構造から選択される、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体:(式中、Eは、H、アルキルまたはハロゲンであり、Gは、アルキル、ヘテロアルキルまたはハロゲンである)。

請求項3

下記化合物から選択される、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体:3−{4−[(1−イソプロピル−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;3−{4−[(1−ベンジル−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;3−{4−[(1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;3−{4−[(1−フェネチル−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;3−{4−[(1−ベンジル−3−クロロ−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;3−{4−[(1−ベンジル−2,3−ジクロロ−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;3−{4−[(1−ベンジル−7−クロロ−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;3−{4−[(7−クロロ−1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;3−(4−{[7−クロロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−6−イルメチル]−アミノ}−フェニル)−プロパン酸;3−(4−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−6−イルメチル]−アミノ}−フェニル)−プロパン酸;3−{4−[(7−クロロ−1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;[6−(1−ベンジル−3−クロロ−1H−インドール−6−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル]−酢酸;3−[4−(1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;3−{4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−プロパン酸;3−[4−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;3−[4−(7−メチル−1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;3−{4−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−プロパン酸;3−[4−(1−ベンジル−7−クロロ−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;3−[4−(1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;3−[4−(3−ベンジル−1−メチル−1H−インドール−5−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;3−[4−(1−メチル−3−o−トリル−1H−インドール−5−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;3−{4−[3−クロロ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;3−{4−[5−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;{6−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インドールl−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[7−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(3−メトキシメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−インドール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−4−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−ベンジル−2−(2−メトキシ−エチル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(3−メタンスルホニルメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[7−メチル−1−(2−メチル−ベンジル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(2−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(2−クロロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(2,6−ジメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−7−クロロ−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−5−フルオロ−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[7−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[7−メチル−1−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(4−メタンスルホニルメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(2−ベンジル−2H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−5−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;3−[4−(1−ベンジル−1H−インドール−4−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロパン酸;3−[4−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロパン酸;(S)−3−[4−(7−メチル−1−チアゾール−4−イルメチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[7−メチル−1−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(2−ベンジル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(7−メチル−1−ピラジン−2−イルメチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(7−メチル−1−ピリミジン−4−イルメチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−3−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[7−メチル−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(7−メチル−1−ピリミジン−2−イルメチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−(4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−プロパン酸;(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ピリミジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(2−ピリミジン−2−イルメチル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ピラジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−4−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−インダゾール−4−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[2−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−2H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ピリミジン−4−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(2−ピリミジン−4−イルメチル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−4−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[2−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−2H−インダゾール−4−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(2−ピリジン−3−イルメチル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[7−メチル−1−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;(S)−3−[4−(2−イソブチル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;(S)−3−イソオキサゾール−3−イル−3−[4−(7−メチル−1−ピラジン−2−イルメチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;(S)−3−イソオキサゾール−3−イル−3−{4−[7−メチル−1−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−プロパン酸;(S)−3−{4−[1−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ]−フェニル}−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;(S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;(S)−3−[4−(1−シクロプロピルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;(S)−3−[4−(2−イソプロピル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;[6−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;(S)−3−イソオキサゾール−3−イル−3−[4−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;(S)−3−[4−(1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;(S)−3−[4−(1−シクロペンチルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;(S)−3−イソオキサゾール−3−イル−3−[4−(1−ピラジン−2−イルメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;[6−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロパン酸;3−[4−(1−シクロペンチルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロパン酸;[6−(1−シクロペンチルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−インダン−1−イル]−酢酸;[6−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−酢酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(2−ベンジル−2H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;[6−(2−ベンジル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−酪酸;[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−インダン−1−イル]−酢酸;[6−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−酢酸;[7−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;[6−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−5−フルオロ−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(2−ベンジル−7−メチル−2H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;[6−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;[6−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;[7−(1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;[7−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;(S)−3−[4−(1−フェネチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;[7−(1−フェネチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;(S)−3−{4−[1−(3−メチル−ブチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;7−[1−(3−メチル−ブチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−クロマン−4−イル}−酢酸;(S)−3−[4−(1−シクロヘキシルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;[7−(1−シクロヘキシルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;(S)−3−[4−(2−イソブチル−7−メチル−2H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;[7−(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;[7−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;[7−(2−ベンジル−7−メチル−2H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;(S)−3−[4−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;[7−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;7−[1−(2−エトキシ−エチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−クロマン−4−イル}−酢酸;(S)−3−[4−(5−フルオロ−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(3−メタンスルホニル−プロピル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−2H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−3−メトキシ−プロパン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(2−エトキシ−エチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−酪酸;3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ペンタン酸;(S)−3−{4−[2−(2−エトキシ−エチル)−2H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ベンジル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−3−シアノ−プロパン酸;(S)−3−[4−(1−シクロペンチルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−シクロペンチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−シクロプロピルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−イソブチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;2−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−シクロペンチルメチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−3−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−シクロペンチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−シクロペンチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−シクロペンチルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−3−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(2−イソブチル−3−メチル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−イソブチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−6−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−イソブチル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−3−メトキシメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−フルオロ−1−イソブチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−エトキシメチル−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−クロロ−1−イソブチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−3−イソプロポキシメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−ブロモ−1−メチル−1H−インダゾール−7−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−3−メトキシメチル−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ブチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ブチル−3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−シクロプロピルメチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−シクロプロピルメチル−3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−7−イルメトキシ)−メチル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソプロピル−3−ピラゾール−1−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−7−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−ブチル−3−メチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−ブチル−1−メチル−1H−インダゾール−7−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−イソブチル−1−メチル−1H−インダゾール−7−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−7−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−メチル−3−プロピル−1H−インダゾール−7−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−3,7−ジメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−フルオロ−1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−エチル−3−フルオロ−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(7−クロロ−1−イソブチル−3−モルホリン−4−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−3−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−3−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−3−モルホリン−4−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソプロピル−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(7−メチル−1−プロピル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−フルオロメチル−1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソプロピル−7−メチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(3−フルオロ−1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(7−メチル−1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[3−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−3−ピラゾール−1−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[3−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;(S)−3−{4−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;および(S)−3−{4−[3−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸。

請求項4

糖尿病治療に使用するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体。

請求項5

請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物

請求項6

有効成分として、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体を含む、インスリン分泌促進剤または血糖降下剤

請求項7

有効成分として、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体を含む、GPR40受容体アゴニスト

請求項8

有効成分として、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体を含む、糖尿病、高血糖耐糖能障害空腹時血糖障害および糖尿病合併症からなる群から選択される疾患の予防または治療のための医薬組成物。

請求項9

糖尿病合併症が、高脂血症高血圧網膜症腎不全症または肥満である、請求項8に記載の医薬組成物。

請求項10

請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体を投与することを特徴とする、哺乳動物における糖尿病、高血糖、耐糖能障害、空腹時血糖障害および糖尿病合併症からなる群から選択される疾患または障害の治療方法

技術分野

0001

本発明は、インスリン分泌促進作用糖負荷後血糖上昇抑制作用を示す糖尿病および糖尿病合併症治療剤として有用なGPR40受容体アゴニスト活性を有する新規化合物、その薬学的に許容される塩または異性体、これらを含有する医薬組成物に関するものである。

背景技術

0002

糖尿病は、人々の健康に悪影響を及ぼし、様々な合併症を誘発する。糖尿病は、膵臓細胞破壊によりインスリン分泌されない1型糖尿病と、その他の状態によりインスリンが産生されないか、あるいは、体がインスリンに反応させない2型糖尿病とに分類される。2型糖尿病は、全糖尿病患者の90%以上を占めている。

0003

現在、使用されている糖尿病治療剤としては、スルホニル尿素(膵臓細胞でのインスリン分泌を促進する)、ビグアニド肝臓でのグルコース産生を抑制)、α−グルコシダーゼ抑制剤(腸でのグルコース吸収を抑制する)およびチアゾリジン誘導体(TZD)などがあり、DPIV阻害剤エキセナチド(Exenatide)のようにインクレチンと関連した薬物が最近市場投入された。

0004

しかし、これらの医薬は、低血糖症、肝損傷、胃腸疾患体重増加などの所望しない逆効果を有しているか、弱い血糖降下能、注射剤として使用しなければならない短所などから従来の糖尿病治療剤の副作用と短所を回避することができる新しいメカニズムに基づいた新規治療剤研究が旺盛に行われている。

0005

近年、G—タンパク質結合受容体であるGPR40に関する研究を通して遊離脂肪酸によるインスリン分泌促進メカニズムがさらに明らかになった。GPR40受容体は、膵臓で多く発現されており、GPR40受容体のリガンド炭素12−16を有した飽和遊離脂肪酸または炭素18−22長さの不飽和脂肪酸であることが明らかになった。また、siRNA技術を利用して、膵臓でGPR40受容体の発現を選択的に抑制する実験と遊離脂肪酸の存在下で、膵臓ベータ細胞血糖によるインスリン分泌がどのように変わるのかを測定する実験を通じて、長鎖遊離脂肪酸(long-chainFFAs)が血糖濃度に依存して、GPR40受容体を活性化することによって、膵臓ベータ細胞からインスリン分泌を促進させることができることが確認された。

0006

従って、GPR40アゴニストは、血糖濃度依存的インスリン分泌促進作用を有し、糖尿病および糖尿病合併症などの治療および予防に使用可能である。

0007

本発明は、GPR40受容体アゴニストとして新規な式(1)の化合物を提供することを目的とする。

0008

本発明は、また、前記式(1)の化合物を製造する方法を提供することを目的とする。

0009

本発明は、また、有効成分として、式(1)の化合物を含有する糖尿病および糖尿病合併症などの治療および予防のための医薬組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。

0010

本発明は、また、有効成分として、式(1)の化合物を使用する糖尿病および糖尿病合併症などの治療および予防のための方法を提供することを目的とする。

0011

本発明の化合物は、GPR40受容体アゴニストである。

0012

本発明は、下記式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体:



(式中、
Xは、それぞれCまたはNであり、
Yは、C、N、C=OまたはC−ハロゲンであり、
Zは、C、NまたはOであり、
Qは、OまたはNHであり、
Wは、C、N、C−アルキルまたはC−ハロゲンであり、
R1は、H、アルキル、ヘテロアルキルアリール複素環、アリール−アルキルまたは複素環−アルキルであり、
R2は、H、アルキル、ヘテロアルキルまたはハロゲンであり、
R3は、H、アルキルまたはハロゲンであり、
R4は、H、O、アルキルまたはハロゲンであり、
R5は、H、アルキル、アルコキシ、CN、複素環またはC=C−Meであり、
R4とR5は、互いに連結されて、5〜6員環を形成することができ、
R6は、Hまたはアルキルであり、
R5とR6は、互いに連結されて、3員環を形成することができる)。

0013

本発明に係る一般式(1)化合物において、



の構造は、好ましくは、下記構造から選択される:



(式中、EはH、アルキルまたはハロゲンであり、Gはアルキル、ヘテロアルキルまたはハロゲンである)。

0014

本明細書において、式(1)の化合物を定義するに当たって、以下通りに定義された概念が使われる。下記定義は、特に断らない限り、本明細書全体にわたって個別的にまたはさらに大きい群の一部として使用される用語にも適用される。

0015

用語「アルキル」は、単独でまたは「ヘテロアルキル」と組み合わせて使用されるとき、それぞれ直鎖、側鎖または環状の炭化水素基を意味し、好ましくは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または側鎖飽和炭化水素基;または3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基;または1〜6個の炭素原子を有する直鎖および/または側鎖飽和炭化水素基に結合されている3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である。各炭素原子は、1つまたはそれ以上のシアノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、または非置換またはアルキルで置換されたスルホニルなどで任意に置換されてもよい。

0016

用語「アルコキシ」は、−O−アルキルを意味し、ここで、アルキルは前記定義と同義である。

0017

用語「ヘテロアルキル」は、N、O、およびSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つまたはそれ以上、好ましくは1〜4個を含むアルキルを意味する。

0018

用語「アリール」は、フェニルナフチルなどを含む芳香族基を意味し、好ましく、6〜10員芳香族基を意味する。ここで、アリールは、1つまたはそれ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、または非置換またはアルキルで置換されたスルホニルなどで任意に置換さていてもよい。

0019

用語「複素環」は、N、O、およびSよりなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、任意にベンゾまたはC3−8シクロアルキル縮合していてもよい、飽和、部分的に飽和または芳香族の3〜14員環を意味する。単環系複素環の例としては、オキセタンテトラヒドロフランピペリジンモルホリンチオモルホリンピロリジンイミダゾリジンピペラジンチアゾールオキサゾールチオフェンフランピロールイミダゾールイソオキサゾールピラゾールトリアゾールチアジアゾールテトラゾールオキサジアゾールピリジンピリダジンピリミジンピラジンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない、二環系複素環としては、インドールインダゾールアザインドールベンゾチオフェンベンゾフランベンズイミダゾールベンゾオキサゾールベンゾイソオキサゾールベンゾチアゾールベンゾチアジアゾールベンゾトリアゾールキノリンイソキノリンプリンフロピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ここで、複素環は、アルキル、ハロゲン、ヘテロアルキルなどで任意に置換されていてもよい。

0020

用語「ハロゲン)」は、フルオロクロロ、ブロモおよびヨード基から選択される置換基を意味する。

0021

この他に、本明細書で使われた用語と略語は、特に定義されない限り、その本来の意味を有する。

0022

以下では、便宜上、別段の指示がない限り、式(1)の化合物は、式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体を全て含む。

0023

本発明に係る化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸硫酸硝酸リン酸臭化水素酸ヨウ化水素酸などの無機酸、酒石酸ギ酸クエン酸酢酸トリクロロ酢酸トリフルオロ酢酸グルコン酸安息香酸乳酸フマル酸マレイン酸などの有機カルボン酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのスルホン酸などにより形成された酸付加塩、特に好ましくは、硫酸、メタンスルホン酸またはハロゲン化水素酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。本発明に係る式(1)の化合物は、通常的な方法によりその塩に転換することができる。

0024

一方、本発明に係る化合物は、不斉炭素中心を有することができるので、RまたはS異性体、ラセミ体ジアステレオマー混合物および個々ジアステレオマーとして存在することができ、これらの全ての異性体および混合物は、本発明の範囲に含まれる。即ち、式(1)の構造に不斉炭素が含まれる場合には、特に示されていない限り、全ての立体異性体(stereoisomers)が含まれるものと理解すべきである。

0025

式(1)の化合物のうち、代表的な化合物は、下記から選択される化合物を含むが、これらに限定されない:
3−{4−[(1−イソプロピル−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸
3−{4−[(1−ベンジル−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;
3−{4−[(1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;
3−{4−[(1−フェネチル−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;
3−{4−[(1−ベンジル−3−クロロ−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;
3−{4−[(1−ベンジル−2,3−ジクロロ−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;
3−{4−[(1−ベンジル−7−クロロ−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;
3−{4−[(7−クロロ−1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;
3−(4−{[7−クロロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−6−イルメチル]−アミノ}−フェニル)−プロパン酸;
3−(4−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−6−イルメチル]−アミノ}−フェニル)−プロパン酸;
3−{4−[(7−クロロ−1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−6−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−プロパン酸;
[6−(1−ベンジル−3−クロロ−1H−インドール−6−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
3−[4−(1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;
3−{4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−プロパン酸;
3−[4−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;
3−[4−(7−メチル−1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;
3−{4−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−プロパン酸;
3−[4−(1−ベンジル−7−クロロ−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;
3−[4−(1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;
3−[4−(3−ベンジル−1−メチル−1H−インドール−5−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;
3−[4−(1−メチル−3−o−トリル−1H−インドール−5−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;
3−{4−[3−クロロ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;
3−{4−[5−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;
{6−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インドールl−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸(ヘキサ−4−イン酸);
(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸(ヘキサ−4−イン酸);
(S)−3−{4−[1−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸(ヘキサ−4−イン酸);
(S)−3−{4−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[7−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(3−メトキシメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−インドール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−4−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−ベンジル−2−(2−メトキシ−エチル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(3−メタンスルホニルメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[7−メチル−1−(2−メチル−ベンジル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(2−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(2−クロロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(2,6−ジメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−7−クロロ−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−5−フルオロ−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[7−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[7−メチル−1−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(4−メタンスルホニルメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(2−ベンジル−2H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−5−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
3−[4−(1−ベンジル−1H−インドール−4−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロパン酸;
3−[4−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロパン酸;
(S)−3−[4−(7−メチル−1−チアゾール−4−イルメチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[7−メチル−1−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(2−ベンジル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(7−メチル−1−ピラジン−2−イルメチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(7−メチル−1−ピリミジン−4−イルメチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−3−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[7−メチル−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(7−メチル−1−ピリミジン−2−イルメチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−(4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−プロパン酸;
(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ピリミジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(2−ピリミジン−2−イルメチル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ピラジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−4−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−インダゾール−4−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[2−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−2H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ピリミジン−4−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(2−ピリミジン−4−イルメチル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−4−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[2−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−2H−インダゾール−4−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(2−ピリジン−3−イルメチル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[7−メチル−1−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
(S)−3−[4−(2−イソブチル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
(S)−3−イソオキサゾール−3−イル−3−[4−(7−メチル−1−ピラジン−2−イルメチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
(S)−3−イソオキサゾール−3−イル−3−{4−[7−メチル−1−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−1H−インドール−6−イルメトキシ]−フェニル}−プロパン酸;
(S)−3−{4−[1−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
(S)−3−{4−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ]−フェニル}−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
(S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
(S)−3−[4−(1−シクロプロピルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
(S)−3−[4−(2−イソプロピル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
[6−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
(S)−3−イソオキサゾール−3−イル−3−[4−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;
(S)−3−[4−(1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
(S)−3−[4−(1−シクロペンチルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−プロパン酸;
(S)−3−イソオキサゾール−3−イル−3−[4−(1−ピラジン−2−イルメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ)−フェニル]−プロパン酸;
[6−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロパン酸;
3−[4−(1−シクロペンチルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロパン酸;
[6−(1−シクロペンチルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−インダン−1−イル]−酢酸;
[6−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−酢酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(2−ベンジル−2H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
[6−(2−ベンジル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−酪酸
[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−インダン−1−イル]−酢酸;
[6−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−酢酸;
[7−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;
[6−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−5−フルオロ−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(2−ベンジル−7−メチル−2H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
[6−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
[6−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
[7−(1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
[7−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;
(S)−3−[4−(1−フェネチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
[7−(1−フェネチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;
(S)−3−{4−[1−(3−メチル−ブチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
7−[1−(3−メチル−ブチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−クロマン−4−イル}−酢酸;
(S)−3−[4−(1−シクロヘキシルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
[7−(1−シクロヘキシルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;
(S)−3−[4−(2−イソブチル−7−メチル−2H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
[7−(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
[7−(1−ベンジル−7−メチル−1H−インドール−6−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;
[7−(2−ベンジル−7−メチル−2H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;
(S)−3−[4−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
[7−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−クロマン−4−イル]−酢酸;
7−[1−(2−エトキシ−エチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−クロマン−4−イル}−酢酸;
(S)−3−[4−(5−フルオロ−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(3−メタンスルホニル−プロピル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−2H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−3−メトキシ−プロパン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(2−エトキシ−エチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−酪酸;
3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ペンタン酸
(S)−3−{4−[2−(2−エトキシ−エチル)−2H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ベンジル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
3−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−3−シアノ−プロパン酸;
(S)−3−[4−(1−シクロペンチルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−シクロペンチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−シクロプロピルメチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−イソブチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
2−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸
(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−シクロペンチルメチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−3−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−シクロペンチル−7−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−シクロペンチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−シクロペンチルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インダゾール−5−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−3−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(2−イソブチル−3−メチル−2H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−イソブチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−6−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−イソブチル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−インダゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−3−メトキシメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−フルオロ−1−イソブチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−エトキシメチル−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−クロロ−1−イソブチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−3−イソプロポキシメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−ブロモ−1−メチル−1H−インダゾール−7−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−3−メトキシメチル−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ブチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ブチル−3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−シクロプロピルメチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−シクロプロピルメチル−3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−7−イルメトキシ)−メチル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソプロピル−3−ピラゾール−1−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−7−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−ブチル−3−メチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−ブチル−1−メチル−1H−インダゾール−7−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−イソブチル−1−メチル−1H−インダゾール−7−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−7−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−メチル−3−プロピル−1H−インダゾール−7−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−3,7−ジメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−フルオロ−1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−エチル−3−フルオロ−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(7−クロロ−1−イソブチル−3−モルホリン−4−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−3−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−3−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−3−モルホリン−4−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソプロピル−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(7−メチル−1−プロピル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−フルオロメチル−1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソプロピル−7−メチル−1H−インダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(3−フルオロ−1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(7−メチル−1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[3−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−[4−(1−イソブチル−7−メチル−3−ピラゾール−1−イルメチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ)−フェニル]−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[3−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−1−イソブチル−7−メチル−1H−インダゾール−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;
(S)−3−{4−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸;および
(S)−3−{4−[3−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1−イソブチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルメトキシ]−フェニル}−ヘキサ−4−イン酸。

0026

また、本発明は、式(1)で示される化合物を製造する方法を提供する。以下では、本発明をより理解するために、式(1)の化合物を製造する方法を、例示的な反応スキームに基づいて説明する。しかしながら、本発明の属する技術分野の当業者であれば、式(1)の化合物を、それらの構造に従って様々な経路で製造しうる。このような方法は、本発明の範囲内に含まれるものと理解すべきである。すなわち、本明細書に記載され、または、先行技術に開示された様々な合成方法を任意に組み合わせることにより、式(1)で示される化合物を製造することができる。下記反応スキームにおいて、別に指示がない限り、全ての置換基は前記定義と同義である。

0027

本発明に係る式(1)の化合物は、下記反応スキーム1にしたがって、化合物(2)を用いるエステル基加水分解反応により得てもよい。化合物(2)は、化合物(3)と化合物(4)の結合反応または化合物(5)と化合物(6)のカップリング反応により得てもよい。

0028

反応スキーム1



前記反応スキーム1において、
aは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム{NaBH(OAc)3}などの還元剤であり、
bは、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADD)などの結合剤およびトリブチルホスフィン(Bu3P)などのホスフィンであり、
cは、塩化メタンスルホニルなどの離脱基付与剤および金属カーボネート(例えば、炭酸カリウム)などの塩基であり、
dは、金属ヒドロキシド(例えば、水酸化ナトリウム)などの塩基であり、
R1〜R6は、式(1)で定義したものと同義であり、
R7は、H、またはメチル若しくはエチルなどのアルキルである。

0029

式(1)の化合物は、化合物(2)を溶媒中で、塩基存在下にて室温または加熱下で反応させることによって得てもよい。塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水溶液である。溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン、メタノールのようなアルコールまたはこれらの混合物である。

0030

化合物(2)は、溶媒中で、還元剤を用いて化合物(3)のアルデヒド基と化合物(4)のアミン基と間の還元性アルキル化反応により得てもよい。用いられる還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどである。溶媒は、好ましくは、ジクロロエタンまたはクロロホルムである。

0031

化合物(2)は、ミツノブ条件下で、化合物(5)と化合物(6)のカップリング反応により得ることができる。ミツノブ条件は、当業界に広く知られており、数多くの方法および試薬がある。この中には、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンと1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADD)またはジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)を結合剤として用いるアルコール化合物(5)とフェノール化合物(6)のカップリング反応が含まれる。溶媒は、好ましくは、トルエン、テトラヒドロフランなどがある。また、化合物(5)のアルコール基を適切な臭素化剤塩素化剤またはメタンスルホニル化剤を用いて離脱基に変化させた後、炭酸カリウムのような塩基存在下でフェノール化合物(6)と結合反応させて得ることができる。

0032

化合物(3)は、下記反応スキーム2に記載された方法で製造することができ、化合物(4)は市販されている化合物である。

0033

反応スキーム2



前記反応スキーム2において、
aは、R1−OSO2CH3またはR1−ハロゲンなどのアルキル化剤、および水素化ナトリウムなどの塩基であり、
bは、R、1−ハロゲンなどのアリール化剤シクロヘキサン1,2−ジアミン、三塩基性リン酸カリウムおよびヨウ化銅であり、
R1〜R3は、式(1)で定義したものと同義である。

0034

具体的に、化合物(3)は、化合物(7)をアルキル化あるいはアリール化することによって得てもよい。化合物(7)は、市販されている化合物である。アルキル化条件は、当業界に広く知られており、化合物(7)を溶媒中で、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基存在下で、ハロゲンやメタンスルホネートのような離脱基を有したアルキル化剤と反応させて得ることが可能である。溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物である。

0035

アリール化条件は、当業界に広く知られており、シクロヘキサン1,2−ジアミン、三塩基性リン酸カリウム、ヨウ化銅存在下に、化合物(7)とアリールハロゲンの反応を含む。溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフランまたはジオキサンである。

0036

化合物(5)は、下記反応スキーム3〜4に記載された方法で製造することができ、化合物(6)は公知の方法で製造していてもよい。

0037

反応スキーム3



前記反応スキーム3において、
aは、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)あるいは水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)などの還元剤であり、
R1〜R3は、式(1)で定義したものと同義であり、
R7は、H、またはメチルもしくはエチルなどのアルキルである。

0038

具体的に、化合物(5)は、還元剤を用いて化合物(3)のアルデヒド基または化合物(8)のエステル基を還元して得ていてもよい。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)または水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)などを使用してもよい。溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフランを使用してもよい。化合物(8)は、下記反応スキーム5〜14に記載された方法で製造することができる化合物から選択してもよい。

0039

反応スキーム4



前記反応スキーム4において、
aは、アルキルクロロホルメートであり、
bは、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)または水素化ホウ素リチウム(LiBH4)などの還元剤であり、
R1〜R3は、式(1)で定義したものと同義である。

0040

具体的に、化合物(5)は、化合物(9)の酸性基を塩基存在下でアルキルクロロホルメートと反応させて、無水物基に変更し、続いて還元剤を用いてアルコール基に還元することによって得ることができる。塩基は、好ましくは、トリエチルアミンまたはN−メチルモルホリンである。還元剤は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)または水素化ホウ素リチウム(LiBH4)である。溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフランである。化合物(9)は、市販されている化合物であるか、下記反応スキーム(5)〜(14)に記載された方法で製造することができる化合物から選択することができる。

0041

化合物(8)および(9)は、下記反応スキーム5〜14に記載された方法で製造することができる化合物から選択することができる。

0042

反応スキーム5



前記反応スキーム(5)において、
aは、シアン化亜鉛(ZnCN2)などのシアニド、およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン{Pd(PPh3)4}などのパラジウム触媒であり、
bは、水酸化ナトリウムなどの塩基性水溶液であり、
cは、ジアゾメタン(CH2N2)であり、
dは、R1−OSO2CH3またはR1−ハロゲン、および水素化ナトリウムなどの塩基であり、
R1は、式(1)で定義したものと同義であり、
R7は、H、またはメチルもしくはエチルなどのアルキルである。

0043

化合物(10)は市販されている化合物である。

0044

化合物(11)は、化合物(10)のブロミド基をパラジウム触媒下でシアニドと反応させて得ることができる。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン{Pd(PPh3)4}が最も一般的に用いられるパラジウム触媒であり、溶媒は、好ましくは、ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリドンである。

0045

化合物(12)は、化合物(11)のカルボニトリル基を酸性または塩基性水溶液を用いて酸性基に変更させ、続いて無水硫酸または無水塩酸などの酸触媒下で、メタノールまたはエタノールとのエステル化反応により得ることができる。また、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン溶媒下での酸性基とジアゾメタンとのメチルエステル化反応により得ることができる。

0046

酸性基を調製するための条件で用いられる酸性水溶液は、好ましくは、硫酸または塩酸水溶液であり、塩基性水溶液として、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液が一般的に使用される。

0047

化合物(13)は、化合物(3)を調製するアルキル化またはアリール化方法で、化合物(10)を用いて製造することができる。

0048

化合物(14)は、化合物(11)を化合物(13)の製造に使用される同じ条件下で製造することができる。

0049

化合物(15)は、化合物(3)を調製するために用いられるアルキル化またはアリール化方法によって化合物(12)を用いるか、または化合物(12)が調製される方法によって化合物(14)を用いることによって製造することができる。

0050

反応スキーム6



前記反応スキーム6において、
aは、ビニルマグネシウムブロミド(CH2=CHMgBr)であり、
bは、ジアゾメタン(CH2N2)であり、
R1は、式(1)で定義したものと同義であり、
R7は、H、またはメチルもしくはエチルである。

0051

化合物(16)は市販されている化合物である。

0052

化合物(17)は、WO2008/0221091に記載された方法に従って、ニトロベンゼン化合物(16)とビニルマグネシウムブロミドを反応させて製造することができる。

0053

化合物(18)は、化合物(17)のエステル化反応により製造することができる。エステル化反応は、無水硫酸または無水塩酸条件下で、メタノールまたはエタノール溶媒を用いて行ってもよい。また、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン溶媒下でジアゾメタンを用いて行ってもよい。

0054

反応スキーム7



前記反応スキーム7において、
aは、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールであり、
bは、パラジウム/炭素(Pd/C)および水素であり、
cは、R1−OSO2CH3またはR1−ハロゲン、および水素化ナトリウムなどの塩基であり、
R3は、式(1)で定義したものと同義であり、
R7は、H、またはメチルもしくはエチルなどのアルキルである。

0055

式(19)は、市販されている化合物であるか、WO2010/089127に記載された方法で製造することができる。

0056

化合物(20)は、WO2010/054138に記載された方法に従って、化合物(19)のメチル基とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを反応させて製造することができる。

0057

化合物(21)は、化合物(20)をPd/C触媒下に、水素ガスと反応させて製造することができる。溶媒は、酢酸エチル、エタノールなどが適切である。

0058

化合物(22)は、化合物(3)を調製する方法で、化合物(21)をアルキル化またはアリール化することによって得ることができる。

0059

反応スキーム8



前記反応スキーム8において、
aは、R8−C=CH、ヨウ化銅(II)(CuI)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド{Pd(Ph3P)2Cl2}であり、
bは、塩化アセチルであり、
cは、テトラブチルアンモニウムフルオリドであり、
dは、R1−OSO2CH3またはR1−ハロゲン、および水素化ナトリウムであり、
R3は、式(1)で定義したものと同義であり、
R7は、H、またはメチルもしくはエチルなどのアルキルであり、
R8は、トリメチルシリル{(CH3)3Si}、アルキルまたはヘテロアルキルである。

0060

式(23)は、市販されている化合物であるか、Tetrahedron Letters, 38 (14), 2439, 1997に記載された方法で製造することができる。

0061

化合物(24)は、Journal of Organic Chemistry, 4 (18), 7052, 2009に記載された方法に従って、ヨウ化銅(II)(CuI)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド{Pd(Ph3P)2Cl2}と塩基存在下で、R8−C=CHと化合物(23)を反応させて製造することができる。塩基は、好ましくは、トリエチルアミン、ジエチルアミンであり、溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランを使用することができる。

0062

化合物(25)は、WO2010/123975の実施例58に記載された方法に従って、化合物(24)をテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させて製造することができる。

0063

化合物(26)は、化合物(3)を調製する方法で、化合物(25)をアルキル化またはアリール化することによって得ることができる。

0064

反応スキーム9



前記反応スキーム9において、
aは、N−フルオロ−2,4,6−トリメチルピリジニウムトリプレートなどのハロゲン化剤または塩素(Cl2)であり、
bは、R1−Br、および臭化亜鉛(ZnBr2)などの金属酸触媒であり、
cは、N−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化剤、R10−ボロン酸およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン{Pd(Ph3)4}であり、
R1とR3は、式(1)で定義したものと同義であり、
R7は、H、メチルまたはエチルなどのアルキルを示して、
R9は、Hまたはハロゲンであり、
R10は、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアリール−アルキルである。

0065

化合物(26)は、反応スキーム8に開示した条件で製造することができる。

0066

化合物(27)は、a〜c反応条件のいずれか1つの反応を行って合成することができる。

0067

化合物(26)のハロゲン化反応(a反応条件)は、フッ素化試薬(例えば、N−フルオロ−2,4,6−トリメチルピリジニウムトリプレート)、塩素又は臭素化試薬(例えば、N−ブロモスクシンイミド、ブロミン)を用いて行うことができる。

0068

化合物(26)のアルキル化反応(b反応条件)は、金属酸触媒(例えば、臭化亜鉛)存在下で、アルキル−ハロゲン化合物(例えば、ベンジルブロミド)と反応させて行うことができる。

0069

化合物(26)のアリール化反応(c反応条件)は、インドール化合物臭素化した後に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン{Pd(Ph3)4}触媒下で、R10−ボロン酸と塩基(例えば、三塩基性リン酸カリウム)と反応させて行うことができる。

0070

反応スキーム10



前記反応スキーム10において、
aは、無水酢酸Ac2O)、亜硝酸イソアミルおよび酢酸カリウム(KOAc)であり、
bは、シアン化亜鉛(ZnCN2)などのシアニド、およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン{Pd(PPh3)4}などのパラジウム触媒であり、
cは、水酸化ナトリウムなどの塩基であり、
dは、ジアゾメタン(CH2N2)であり、
eは、パラジウム/炭素(Pd/C)および水素であり、
R3は、式(1)で定義したものと同義であり、
R7は、H、またはメチルもしくはエチルなどのアルキルであり、
R11は、アルキルまたはアリール−アルキルである。

0071

化合物(28)は、市販されている化合物であるか、公知の方法で製造することができる。

0072

化合物(29)は、当業界に広く知られたインダゾール合成法を用いて製造することができる。インダゾール合成条件には、酢酸カリウム(KOAc)存在下で1−アミノ−2−アルキルフェニル化合物(28)と無水酢酸(Ac2O)を反応させ、亜硝酸イソアミルと反応させる条件を含む。

0073

化合物(30)は、化合物(29)のブロミド基をパラジウム触媒下でシアニドと反応させて得ることができる。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン{Pd(PPh3)4}が最も一般的に用いられるパラジウム触媒であり、溶媒は、好ましくは、ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリドンである。

0074

化合物(31)は、市販されている化合物であるか、US2010/0040554に記載された方法で製造することができる。

0075

化合物(32)は、化合物(31)をPd/C触媒下にて水素ガスで還元反応させて製造することができる。

0076

化合物(33)は、市販されている化合物であるか、化合物(30)のカルボニトリル基を酸性または塩基性水溶液を用いて酸性基に変更させた後、酸触媒下でアルコールとエステル化反応またはジアゾメタンとエステル化反応により得ることができる。また、化合物(32)を用いて化合物(29)を製造する条件またはWO2008/001883に記載された方法で製造することができる。

0077

反応スキーム11



前記反応スキーム11において、
aは、R1−アミンであり、
bは、パラジウム/炭素(Pd/C)および水素であり、
cは、窒化ナトリウム(NaNO2)、および塩酸などの酸性水溶液であり、
dは、オルトギ酸トリエチル、およびp−トルエンスルホン酸などの酸性水溶液であり、
eは、トリホスゲンであり、
fは、R11−ハロゲン、および水素化ナトリウムなどの塩基であり、
R1とR3は、式(1)で定義したものと同義であり、
R7は、H、またはメチルもしくはエチルなどのアルキルであり、
R11は、アルキルまたはアリール−アルキルである。

0078

化合物(34)は、市販されている化合物であるか、公知の方法で製造することができる。

0079

化合物(35)は、WO2007/095340に記載された方法に従って、化合物(34)をアミンと反応させて製造することができる。

0080

化合物(36)は、化合物(35)をPd/C触媒下にて水素ガスで還元反応させて製造することができる。

0081

化合物(37)は、WO2010/027500に記載された方法に従って、化合物(36)を酸性(例えば、塩酸)条件下で、窒化ナトリウム(NaNO2)と反応させて製造することができる。

0082

化合物(38)は、WO2009/129335に記載された方法に従って、化合物(36)を酸性(例えば、p−トルエンスルホン酸)条件下で、オルトギ酸トリエチルと反応させて製造することができる。

0083

化合物(39)は、US2008/0249101に記載された方法に従って、化合物(36)をトリホスゲンと反応させて製造することができる。

0084

化合物(40)は、塩基(例えば、水素化ナトリウム)存在下で、化合物(39)をアルキル化剤(例えば、ヨウ化メチル)と反応させて製造することができる。

0085

反応スキーム12



前記反応スキーム12において、
aは、R1−ヒドラジンであり、
bは、シアン化亜鉛(ZnCN2)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン{Pd(PPh3)4}であり、
cは、水酸化ナトリウムなどの塩基性水溶液であり、
dは、ジアゾメタン(CH2N2)であり、
R1とR3は、式(1)で定義したものと同義であり、
R7は、H、またはメチルもしくはエチルなどのアルキルであり、
R11は、アルキルまたはアリール−アルキルである。

0086

化合物(41)は、市販されている化合物であるか、US2008/0153813に記載された方法で製造することができる。

0087

化合物(42)は、化合物(41)を用いてR1−ヒドラジンと反応させた後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン触媒下でシアン化亜鉛と反応させて製造するか、まずシアン化亜鉛と反応させた後、R1−ヒドラジンとの反応を進行させて製造することができる。

0088

化合物(43)は、化合物(42)のカルボニトリル基を酸性または塩基性水溶液を用いて酸性基に変更させた後、酸触媒下でのアルコールとエステル化反応またはジアゾメタンとエステル化反応により得ることができる

0089

反応スキーム13



前記反応スキーム13において、
aは、アンモニアであり、
bは、N−クロロスクシンイミドNCS)および炭酸カリウムであり、
cは、シアン化亜鉛(ZnCN2)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン{Pd(PPh3)4}であり、
dは、水酸化ナトリウムであり、
eは、ジアゾメタン(CH2N2)であり、
R3は、式(1)で定義したものと同義であり、
R7は、H、またはメチルもしくはエチルなどのアルキルであり、
R11は、アルキルまたはアリール−アルキルである。

0090

化合物(44)は、市販されている化合物であるか、WO95/04739に記載された方法で製造することができる。

0091

化合物(45)は、Organic Letter, 12(23), 6300, 2011に記載された方法に従って、化合物(44)とアンモニア、続いてN−クロロスクシンイミド(NCS)を順に反応させて製造することができる。

0092

化合物(46)は、化合物(12)を製造する方法で、化合物(45)を用いて製造することができる。

0093

前記式(1)の化合物は、前記反応生成物から再結晶化イオン泳動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはイオン交換樹脂クロマトグラフィーなどの種々方法により、分離または精製することができる。

0094

上記に記載されるように、本発明の化合物、その製造のための出発物質中間体などは、様々な方法により得られる。そして、式(1)の化合物を製造するこのような方法は、本発明の範囲内に含まれるものと解釈すべきである。

0095

本発明に係る式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体は、GPR40受容体関連疾患の治療または予防に適している。本発明に係る式(1)の化合物は、GPR40受容体機能調節作用、特に、GPR40受容体アゴニストとして有用である。本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトにおいて優れたGPR40受容体機能調節作用を有している。従って、GPR40受容体の効果を調節することによって治療できる疾患、即ち、GPR40受容体関連疾患の治療または予防のための治療剤として有用である。具体的に、本発明の化合物はインスリン分泌調節剤、好ましくは、インスリン分泌促進剤血糖降下剤および膵臓β細胞保護剤として有用である。特に、本発明の化合物は、GPR40受容体アゴニスト活性に基づいて血糖濃度依存的インスリン分泌促進作用を示すので、低血糖などの副作用を引き起こさないインスリン分泌促進剤、即ち、糖尿病、高血糖耐糖能障害および空腹時血糖障害の治療剤として有用な効果を奏する。また、高脂血症高血圧網膜症腎不全症または肥満などの糖尿病合併症の予防または治療に有効である。本発明に係る化合物で予防または治療できる糖尿病合併症は、高脂血症、高血圧、網膜症、腎不全症または肥満などを含むが、これらに限定されるものではない。前記疾患とGPR40受容体機能調節との関連性は、例えば、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2008/001931などの文献に既に詳細に知られている。

0096

また、本発明は式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体の有効量および薬学的に許容される担体を含む、GPR40受容体アゴニストとしての医薬組成物を提供する。本発明に係る式(1)の化合物を含む医薬組成物は、GPR40受容体の調節で治療可能な疾患、即ち、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病合併症、高脂血症、高血圧、網膜症、腎不全症または肥満などの予防または治療に使用することができ、特に、2型糖尿病の予防または治療に好ましい。

0097

また、本発明は、活性成分として、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩または異性体を薬学的に許容される担体と混合する工程を含む糖尿病および/または糖尿病合併症予防または治療用組成物を製造する方法を提供する。

0098

前記「医薬組成物」は、本発明の化合物と希釈剤、担体などの他の化学成分を含むことができる。従って、前記医薬組成物には、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、またはこれらの組み合わせが、必要に応じて含まれていてもよい。医薬組成物は、生物体内に化合物の投与を容易にする。化合物を投与する数多くの技術が存在し、それらの技術としては、経口投与、注射、エアロゾル非経口投与局所投与などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

0099

前記「担体」とは、細胞または組織内への化合物の取り込みを容易にする物質を意味する。例えば、ジメチルスルホキシドDMSO)は、生体の細胞または組織内への様々な有機化合物の導入を容易にするのに用いられる代表的な担体である。

0100

前記「希釈剤」とは、対象化合物生物学的活性形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解する水に希釈される物質として定義される。緩衝溶液に溶解した塩は、当該技術分野で希釈剤として利用される。通常用いられる緩衝溶液は、ヒト溶液塩形態摸倣するリン酸塩緩衝食塩水である。緩衝塩は低い濃度で溶液のpHを制御することができるので、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変化させることはほとんどない。

0101

前記「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性および物性を損なわない性質を意味する。

0102

本発明の化合物は、目的に応じて、様々な薬学的投与形態として製剤化することができる。本発明の医薬組成物を製造する際には、活性成分、具体的には、式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩または異性体を、製造すべき製剤に応じて選択することができる様々な薬学的に許容される担体と混合する。例えば、本発明の医薬組成物は、目的に応じて、注射製剤経口製剤などとして製剤化することができる。

0103

本発明の化合物は、当該技術分野で従来公知の医薬担体および賦形剤を利用する従来公知の方法により製剤化し、一回投与形態または複数回投与形態の容器に導入することができる。製剤の形態は、油性または水性媒体中における溶液、懸濁液または乳化液とすることができ、通常の分散剤懸濁剤または安定化剤を含有していてもよい。さらに、例えば、使用前に、無菌発熱物質を含まない水に溶解することにより、再構成することを意図した乾燥粉末の形態とすることができる。また、本発明の化合物は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を利用する坐剤形態に製剤化することもできる。経口投与用固形投与形態としては、カプセル剤錠剤丸剤散剤および顆粒剤を製造することができ、カプセル剤および錠剤が特に有用である。好ましくは、錠剤および丸剤は、腸溶剤形態として製造される。固形投与形態は、本発明の化合物を、ショ糖乳糖デンプンなどの1種またはそれ以上の不活性な希釈剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤崩壊剤、結合剤などの担体と混合することにより製造することができる。

0104

式(1)の化合物の投与量は、患者の体重または年齢、疾患の特異性および疾患の重篤度などの因子を考慮して、医師の処方に依存する。しかしながら、成人の治療に必要な投与量は、投与の強度および頻度に依存して、通常は一日あたり約1〜500mgである。筋肉内または静脈内経路で成人に投与する場合には、一回投与量で別々に投与するのであれば、通常は一日あたり約1〜300mgの全投与量で充分であるが、患者によっては、より高い一日投与量が望ましいこともある。

0105

前記「治療」とは、疾患症状の発現を示す患者に投与される場合に、疾患の進行を中断または遅延させることを意味し、「予防」とは、疾患症状の発現を示さないが、その危険性が高い患者に投与される場合に、発病兆候を中断または遅延させることを意味する。

0106

以下、製造例および実施例により、本発明をより具体的に説明する。しかし、本発明の範疇がこれらにより限定されるものではない。本発明の化合物を製造するとき、反応順序は適宜変更することができる。即ち、任意の工程を、まず行うか、任意の置換基変化工程を挿入することができ、必要に応じて、例示した試薬以外の任意の他の試薬を使用することができる。各工程で得られる化合物は、再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムなどの通常的な方法により分離または精製され得る。また、各工程で得られた化合物を分離または精製することなく、次の工程に使用することができる。

0107

試薬と出発物質は、容易に商業的に得ることができる。他のものは公知された構造的に類似した化合物の合成法をはじめとする下記製造例および実施例に記載した合成法で製造することができる。その製法は、特に説明されない限り出発物質として使われた化合物は公知されている化合物であるか、公知されている化合物から公知合成法またはこれと同様の方法で合成できる化合物である。下記において、Mはモル濃度を意味し、Nは規定濃度を意味し、「室温」は1〜40℃を意味する。

0108

製造例1:1−イソプロピル−1H−インドール−6−カルバルデヒドの合成
1−H−インドール−6−カルバルデヒド(320mg、2.2mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、0℃で、ヨウ化イソプロピル(0.33mL、3.3mmol)と水素化ナトリウム(104mg、2.6mmol)をゆっくり添加した後、混合物を50℃で8時間撹拌した。1N塩酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物飽和塩ナトリウム洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(300mg、73%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.73-4.84 (m, 1H), 1.57 (d, 6H)

0109

製造例2:1−ベンジル−1H−インドール−6−カルバルデヒドの合成
1−H−インドール−6−カルバルデヒド(320mg、2.2mmol)とベンジルブロミド(0.36mL、3.3mmol)を、製造例1に記載された方法に従って反応させて、表題化合物(400mg、77%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.12 (dd, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.41 (s, 2H)

0110

製造例3:1−ベンジル−3−クロロ−1H−インドール−6−カルバルデヒドの合成
製造例2で得られた1−ベンジル−1H−インドール−6−カルバルデヒド(835mg、3.5mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解した。N−クロロスクシンイミド(NCS、474mg、3.5mmol)を滴下した後、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応完結後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(800mg、76%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.29 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 5.41 (s, 2H)

0111

製造例4:1−ベンジル−2,3−ジクロロ−1H−インドール−6−カルバルデヒドの合成
製造例3で得られた1−ベンジル−3−クロロ−1H−インドール−6−カルバルデヒド(100mg、0.43mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解した。N−クロロスクシンイミド(NCS、132mg、1.0mmol)を滴下した後、混合物を室温で4時間撹拌した。反応完結後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(40mg、30%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 5.53 (s, 2H)

0112

製造例5:1−フェネチル−1H−インドール−6−カルバルデヒドの合成
1−H−インドール−6−カルバルデヒド(300mg、2.1mmol)と(2−ブロモ−エチル)−ベンゼン(0.34mL、2.48mmol)を、製造例1に記載された方法に従って反応させて、表題化合物(80mg、15%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.54 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 3.18 (t, 2H)

0113

製造例6−1:1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(560mg、3.2mmol)をキシレン(30mL)に溶解した。3−ブロモチオフェン(1.0g、6.4mmol)、ヨウ化銅(II)(122mg、0.64mmol)、炭酸カリウム(890mg、6.4mmol)とシクロヘキサン1,2−ジアミン(0.08mL、0.64mmol)を滴下した後、混合物を120℃で8時間撹拌した。反応完結後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(526mg、64%)を得た。

0114

製造例6−2:(1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−6−イル)−メタノールの合成
製造例6−1で得られた化合物(500mg、1.9mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、2M水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液(2.4mL、4.8mmol)を滴下した。混合物を80℃で8時間撹拌し、1N塩酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(400mg、90%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.65 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.79 (d, 2H), 1.61 (br s, 1H)

0115

製造例6−3:1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−6−カルバルデヒドの合成
製造例6−2で得られた化合物(100mg、0.44mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC、188mg、0.87mmol)を添加した混合物を0℃で1時間撹拌した後、過剰量の酢酸エチルを添加した。混合物をセライトでろ過した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(86mg、69%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H)

0116

製造例7−1:7−クロロ−1H−インドール−6−カルボン酸の合成
2−クロロ−3−ニトロ−安息香酸(3.0g、14.9mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解した。−45℃で、1Mビニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液(60mL、60mmol)をゆっくり滴下した。混合物を0℃に昇温しながら撹拌した。反応完結後、飽和塩化アンモニウム溶液と1N塩酸溶液を順に添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(800mg、28%)を得た。

0117

製造例7−2:7−クロロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例7−1で得られた化合物(750mg、3.8mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、0.25Mジアゾメタンジエチルエーテル溶液(18.4mL、4.6mmol)をゆっくり滴下した。混合物を室温で30分撹拌し、減圧下で蒸留して、表題化合物(800mg、99%)を得た。

0118

製造例7−3:1−ベンジル−7−クロロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例7−2で得られた化合物(300mg、1.43mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、0℃で、ブロモメチルベンゼン(0.19mL、1.7mmol)と水素化ナトリウム(69mg、1.7mmol)をゆっくり滴下した。混合物を室温で8時間撹拌し、1N塩酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(380mg、89%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.52 (s, 2H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)

0119

製造例7−4:(1−ベンジル−7−クロロ−1H−インドール−6−イル)−メタノールの合成
製造例7−3で得られた化合物(380mg、1.3mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、2M水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液(1.9mL、3.9mmol)を滴下した。混合物を80℃で8時間撹拌し、1N塩酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(250mg、73%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.53 (d, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 1.84 (br t, 1H)

0120

製造例7−5:1−ベンジル−7−クロロ−1H−インドール−6−カルバルデヒドの合成
製造例7−4で得られた化合物(100mg、0.44mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC、159mg、0.74mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、過剰量の酢酸エチルを添加し、セライトでろ過した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(100mg、100%)を得た。

0121

製造例8−1:7−クロロ−1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例6−1に記載された方法で、1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの代りに7−クロロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(300mg、1.43mmol)を用いて、表題化合物(33mg、7.5%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.60 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.92 (s, 3H)

0122

製造例8−2:7−クロロ−1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−6−カルバルデヒドの合成
製造例7−4〜5に記載された方法で、製造例7−3で得られた化合物の代わりに製造例8−1で得られた化合物(33mg、0.11mmol)を用いて、表題化合物(17mg、59%)を得た。

0123

製造例9−1:7−クロロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例6−1に記載された方法で、7−クロロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.48mmol)と1−フルオロ−4−ヨード−ベンゼンを用いて、表題化合物(15mg、10%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.63 (d, 2H), 7.34 (m. 2H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 3.90 (s, 3H)

0124

製造例9−2:7−クロロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−6−カルバルデヒドの合成
製造例7−4〜5に記載された方法で、製造例7−3で得られた化合物の代わりに製造例9−1で得られた化合物(15mg、0.05mmol)を用いて、表題化合物(10mg、74%)を得た。

0125

製造例10−1:7−クロロ−1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例7−3に記載された方法に従って、製造例7−2で得られた化合物(100mg、0.51mmol)とブロモメチルシクロヘキサン(181mg、1.02mmol)を用いて、表題化合物(57mg、36%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.49 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.15-1.19 (m, 3H), 0.96-1.01 (m, 2H)

0126

製造例10−2:7−クロロ−1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−6−カルバルデヒドの合成
製造例7−4〜5に記載された方法で、製造例7−3で得られた化合物の代わりに製造例10−1で得られた化合物(57mg、0.19mmol)を用いて、表題化合物(32mg、64%)を得た。

0127

製造例11−1:1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(200mg、1.14mmol)をジオキサン(2mL)に溶解した。1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチル−ベンゼン(0.3mL、2.28mmol)、ヨウ化銅(II)(22mg、0.11mmol)、三塩基性リン酸カリウム(K3PO4、509mg、2.40mmol)、ドデカン(0.2mL、0.11mmol)およびシクロヘキサン1,2−ジアミン(0.03mL、0.23mmol)を滴下した後、混合物を110℃で8時間撹拌した。反応完結後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(150mg、46%)を得た。

0128

製造例11−2:[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例11−1で得られた化合物(150mg、0.53mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(200mg、5.27mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した後、水(1mL)、6N水酸化ナトリウム(2mL)および水(3mL)を順に添加した。酢酸エチルを添加した。混合物をセライトでろ過した、減圧下で蒸留しし、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(135mg、100%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.66 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 4.74(d, 2H), 2.03 (s, 3H)

0129

製造例12−1:3−クロロ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例11−1で得られた化合物(70mg、0.25mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、N−クロロ-スクシンイミド(NCS、40mg、0.30mmol)を滴下した。混合物を60℃で4時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(70mg、89%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.91 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.02-7.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)

0130

製造例12−2:[3−クロロ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例12−1で得られた化合物(70mg、0.22mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(200mg、5.27mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した後、水(1mL)、6N水酸化ナトリウム(2mL)と水(3mL)を順に添加した。酢酸エチルを添加し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(50mg、89%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.68 (d, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.04 (s, 3H)

0131

製造例13−1:2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロ−安息香酸の合成
2−フルオロ−4−メチル−安息香酸(2.0g、13mmol)を12N硫酸溶液(40mL)に溶解した。0℃で12N硫酸溶液(15.6mmol)と硝酸溶液(19.5mmol)の混合溶液をゆっくり滴下した。0℃で1時間撹拌した後、過剰量の氷水を添加した。生成された固体をろ過し、乾燥して、表題化合物(2.3g、88%)を得た。

0132

製造例13−2:2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルの合成
製造例13−1で得られた化合物(2.3g、11.5mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、0.25Mジアゾメタンジエチルエーテル溶液(50mL、12.5mmol)を滴下した。0℃で30分撹拌した後、減圧下で蒸留して、表題化合物(2.4g、98%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.63 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)

0133

製造例13−3:4−((E)−2−ジメチルアミンビニル)−2−フルオロ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルの合成
製造例13−2で得られた化合物(2.4g、11.2mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.8mL、13.4mmol)を添加し、混合物を100℃で1時間撹拌した。過剰量の水を添加した後、生成される固体をろ過し、乾燥して、表題化合物(2.0g、67%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.54 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.97 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.01 (s, 6H)

0134

製造例13−4:5−フルオロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例13−3で得られた化合物(2.0g、7.5mmol)を酢酸エチル(100mL)に溶解した。5%パラジウム/炭素(100mg)を添加し、混合物を水素ガス下で2時間撹拌した。反応完結後、混合物をセライトでろ過し、減圧下で蒸留しし、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(1.3g、90%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.68 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H)

0135

製造例13−5:[5−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例11−1〜2に記載された方法で、1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの代りに製造例13−4で得られた化合物(200mg、1.14mmol)を用いて、表題化合物(74mg、23%)を得た。

0136

製造例14−1:1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(300mg、1.71mmol)をジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、0℃でブロモメチルシクロヘキサン(0.5mL、3.42mmol)と水素化ナトリウム(150mg、3.42mmol)を滴下した後、混合物を室温で8時間撹拌した。1N塩酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(150mg、32%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.29-7.39 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.06 (s, 3H)

0137

製造例14−2:(1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−6−イル)−メタノールの合成
製造例14−1で得られた化合物(150mg、0.55mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(200mg、5.27mmol)を滴下した。混合物と室温で2時間撹拌した後、水(1mL)、6N水酸化ナトリウム(1mL)と水(3mL)を順に添加した。酢酸エチルを添加し、混合物をセライトでろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(130mg、97%)を得た。

0138

製造例15−1:7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例7−1〜2に記載された方法で、2−クロロ−3−ニトロ−安息香酸の代りに2−メチル−3−ニトロ−安息香酸(5.0g、27.6mmol)を用いて、表題化合物(1.4g、27%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.39 (br s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)

0139

製造例15−2:1−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例15−1で得られた7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.53mmol)をジオキサン(1mL)に溶解した。1−フルオロ−4−ヨード−ベンゼン(0.12mL、1.06mmol)、ヨウ化銅(II)(10mg、0.05mmol)、三塩基性リン酸カリウム(K3PO4、236mg、1.11mmol)、ドデカン(0.1mL、0.05mmol)およびシクロヘキサン1,2−ジアミン(0.01mL、0.11mmol)を滴下した後、混合物を110℃で18時間撹拌した。反応完結後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(100mg、67%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.71 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)

0140

製造例15−3:[1−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例15−2で得られた1−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.35mmol)をテトラヒドロフラン(7mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(67mg、1.76mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した後、水(1mL)、6N水酸化ナトリウム(1mL)および水(3mL)を順に添加した。酢酸エチルを添加し、混合物をセライトでろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(90mg、100%)を得た。

0141

製造例16:(7−メチル−1−チオフェン−3−イル−1H−インドール−6−イル)−メタノールの合成
製造例15−2〜3に記載された方法で、1−フルオロ−4−ヨード−ベンゼンの代りに3−ブロモチオフェンを用いて、表題化合物(30mg、23%)を得た。

0142

製造例17−1:1−ベンジル−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例15−1で得られた7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.53mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した。ベンジルブロミド(0.13mL、1.06mmol)と水素化ナトリウム(46mg、1.06mmol)を滴下した後、混合物を室温で8時間撹拌した。1N塩酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(100mg、68%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.61 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)

0143

製造例17−2:(1−ベンジル−7−メチル−1H−インドール−6−イル)−メタノールの合成
製造例17−1で得られた1−ベンジル−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.36mmol)をテトラヒドロフラン(7mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(100mg、2.63mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した後、水(1mL)、6N水酸化ナトリウム(2mL)および水(3mL)を順に添加した。酢酸エチルを添加し、混合物をセライトでろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(92mg、100%)を得た。
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.53 (d, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.73 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.89 (t, 1H)

0144

製造例18−1:1−(2−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに1−ブロモメチル−2−フルオロ−ベンゼンを用いて、表題化合物(279mg、94%)を得た
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22-7.30 (m 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)

0145

製造例18−2:[1−(2−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例18−1で得られた化合物(279mg、1.04mmol)を用いて、表題化合物(161mg、34%)を得た。

0146

製造例19−1:1−(3−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに3−フルオロベンジルブロミド(270mg、1.45mmol)を用いて、表題化合物(202mg、94%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.54 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)

0147

製造例19−2:[1−(3−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例19−1で得られた化合物(202mg、0.682mmol)を用いて、表題化合物(201mg、100%)を得た。

0148

製造例20−1:1−(4−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに4−フルオロベンジルクロリド(189mg、1.31mmol)を用いて、表題化合物(152mg、78%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)

0149

製造例20−2:[1−(4−フルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例20−1で得られた化合物(153mg、0.51mmol)を用いて、表題化合物(124mg、90%)を得た。

0150

製造例21−1:1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに3,4−ジフルオロベンジルブロミド(275mg、1.33mmol)を用いて、表題化合物(203mg、97%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.58 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 6.63-6.68 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)

0151

製造例21−2:[1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例21−1で得られた化合物(203mg、0.64mmol)を用いて、表題化合物(162mg、57%)を得た。

0152

製造例22:[1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−1〜2に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに2,6−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、表題化合物(200mg、100%)を得た。

0153

製造例23:[1−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−1〜2に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに3,5−ジフルオロベンジルブロミド(0.2g、0.99mmol)を用いて、表題化合物(0.13g、91%)を得た。

0154

製造例24:[1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−1〜2に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに2,4−ジフルオロベンジルブロミド(0.22g、1.05mmol)を用いて、表題化合物(0.14g、94%)を得た。

0155

製造例25−1:1−(2−クロロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに2−クロロベンジルブロミド(437mg、2.13mmol)を用いて、表題化合物(302mg、91%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.66 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)

0156

製造例25−2:[1−(2−クロロ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例25−1で得られた化合物(302mg、0.96mmol)を用いて、表題化合物(275mg、100%)を得た。

0157

製造例26−1:7−メチル−1−(2−メチル−ベンジル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに2−メチルベンジルブロミド(393mg、2.13mmol)を用いて、表題化合物(278mg、89%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)

0158

製造例26−2:[7−メチル−1−(2−メチル−ベンジル)−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例26−1で得られた化合物(186mg、0.63mmol)を用いて、表題化合物(125mg、100%)を得た。

0159

製造例27−1:7−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに3−トリフルオロメチル−ベンジル(359mg、1.50mmol)を用いて、表題化合物(239mg、92%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.69 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)

0160

製造例27−2:[7−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例27−1で得られた化合物(239mg、0.69mmol)を用いて、表題化合物(203mg、100%)を得た。

0161

製造例28:[7−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−1〜2に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに4−トリフルオロメチルベンジルブロミドを用いて、表題化合物(488mg、100%)を得た。

0162

製造例29−1:1−(2,6−ジメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに2,6−ジメチルベンジルブロミド(210mg、1.06mmol)を用いて、表題化合物(213mg、91%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.62 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.24 (s, 6H)

0163

製造例29−2:[1−(2,6−ジメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例29−1で得られた化合物(189mg、0.61mmol)を用いて、表題化合物(181mg、99%)を得た。

0164

製造例30:[1−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−1〜2に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに4−メトキシベンジルブロミドを用いて、表題化合物を得た。

0165

製造例31−1:1−[3−(t−ブチル−ジメチル−シランイルオキシメンチル)−ベンジル]−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りにt−ブチル−(3−クロロメチルベンジルオキシ)−ジメチル−シラン(1.0g、3.7mmol)を用いて、表題化合物(800mg、51%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.55 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.23 (d, 21H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.56 (s, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)

0166

製造例31−2:1−(3−ヒドロキシメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル−カルボン酸メチルの合成
製造例31−1で得られた化合物(800mg、1.9mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液(1.7mL、1.0M)を添加した後、混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(350mg、67%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.73 (s, 3H),

0167

製造例31−3:1−(3−メトキシメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例31−2で得られた化合物(178mg、0.58mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、0℃でヨウ化メチル(0.11mL、1.7mmol)と水素化ナトリウム(69mg、2.9mmol)を滴下した。混合物を室温で8時間撹拌した。1N塩酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(141mg、75%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.59 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)

0168

製造例31−4:[1−(3−メトキシメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例31−3で得られた化合物(99.6mg、0.31mmol)を用いて、表題化合物(90.3mg、98%)を得た。

0169

製造例32:[1−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−1〜2に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに1−ブロモメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼンを用いて、表題化合物(368mg、100%)を得た
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.91 (t, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)

0170

製造例33−1:1−(3−メタンスルホニルメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りにメタンスルホン酸3−メタンスルホニルメチル−ベンジルエステルを用いて、表題化合物(150mg、51%)を得た
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)

0171

製造例33−2:[1−(3−メタンスルホニルメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例33−1で得られた化合物(150mg、0.40mmol)を用いて、表題化合物(130mg、94%)を得た

0172

製造例34:1−(4−メタンスルホニルメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りにメタンスルホン酸4−メタンスルホニルメチル−ベンジルエステルを用いて、表題化合物(250mg、85%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)

0173

製造例35:[1−(4−メタンスルホニルメチル−ベンジル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例34で得られた化合物(250mg、0.67mmol)を用いて、表題化合物(230mg、100%)を得た。

0174

製造例36−1:7−メチル−1−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りにメタンスルホン酸6−メチル−ピリジン−3−イルメチルエステル(1.20g、5.96mmol)を用いて、表題化合物(0.38g、41%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.22 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)

0175

製造例36−2:[7−メチル−1−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例36−1で得られた化合物を用いて、表題化合物(137mg、100%)を得た。

0176

製造例37−1:1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに5−ブロモメチル−2−クロロ−ピリジン(223mg、1.38mmol)を用いて、表題化合物(178mg、82%)を得た
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.16 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)

0177

製造例37−2:[1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−メチル−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例37−1で得られた化合物を用いて、表題化合物(148mg、89%)を得た。

0178

製造例38−1:7−メチル−1−ピラジン−2−イルメチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りにメタンスルホン酸ピラジン−2−イルメチルエステル(132mg、0.70mmol)を用いて、表題化合物(59mg、41%)を得た
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.54 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)

0179

製造例38−2:(7−メチル−1−ピラジン−2−イルメチル−1H−インドール−6−イル)−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例38−1で得られた化合物を用いて、表題化合物(39.8mg、75%)を得た。

0180

製造例39:(7−メチル−1−ピリミジン−4−イルメチル−1H−インドール−6−イル)−メタノールの合成
製造例17−1〜2に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに4−ブロモメチル−ピリミジン(0.74g、4.26mmol)を用いて、表題化合物(0.05g、5%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.18 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.75 (d, 2H), 3.87 (t, 1H), 2.46 (s, 3H)

0181

製造例40:(7−メチル−1−ピリミジン−2−イルメチル−1H−インドール−6−イル)−メタノールの合成
製造例17−1〜2に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに2−ブロモメチル−ピリミジン(0.39g、2.22mmol)を用いて、表題化合物(0.09g、18%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.62 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)

0182

製造例41:7−メチル−1−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りにメタンスルホン酸5−メチル−ピラジン−2−イルメチルエステル(144mg、0.71mmol)を用いて、表題化合物(96mg、91%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)

0183

製造例42:[7−メチル−1−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例41で得られた化合物(96mg、0.33mmol)を用いて、表題化合物(87mg、100%)を得た。

0184

製造例43−1:7−メチル−1−チアゾール−4−イルメチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに4−クロロメチル−チアゾール(144mg、0.85mmol)を用いて、表題化合物(159mg、86%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)

0185

製造例43−2:(7−メチル−1−チアゾール−4−イルメチル−1H−インドール−6−イル)−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例43−1で得られた化合物(108mg、0.38mmol)を用いて、表題化合物(93mg、95%)を得た。

0186

製造例44−1:7−メチル−1−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに4−クロロメチル−2−メチル−チアゾール(152mg、0.83mmol)を用いて、表題化合物(118mg、62%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)

0187

製造例44−2:[7−メチル−1−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例44−1で得られた化合物(118mg、0.39mmol)を用いて、表題化合物(91mg、85%)を得た。

0188

製造例45:[7−メチル−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−1に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに4−ブロモメチル−ピラゾール−1−カルボン酸−t−ブチルエステル(0.75g、2.89mmol)を用いて得た化合物を、塩化メチレン(4mL)に溶解し、4M塩酸溶液を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸留して溶媒を除去した。残渣をジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.09g、2.04mmol)とヨウ化メチル(0.33g、2.36mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌した。反応完結後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離してエステル化合物を得た。製造例17−2に記載された方法に従って、得られたエステル化合物を用いて、表題化合物(0.06g、9%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.44 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)

0189

製造例46:(1−ベンジル−7−クロロ−1H−インドール−6−イル)−メタノールの合成
製造例17−1〜2に記載された方法で、7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの代りに7−クロロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(300mg、1.43mmol)を用いて、表題化合物(250mg、64%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.53 (d, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 1.84 (br t, 1H)

0190

製造例47−1:1−ベンジル−5−フルオロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法に従って、製造例13−4で得られた化合物(321mg、1.66mmol)とベンジルブロミド(569mg、3.33mmol)を用いて、表題化合物(391mg、83%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.92 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 5H), 7.08 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)

0191

製造例47−2:(1−ベンジル−5−フルオロ−1H−インドール−6−イル)−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例47−1で得られた化合物(391mg、1.38mmol)を用いて、表題化合物(352mg、100%)を得た。

0192

製造例48−1:3−アミノ−6−フルオロ−4−ヨード−2−メチル−安息香酸メチルエステルの合成
3−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(2.6g、14.2mmol)を酢酸(20mL)に溶解した。N−ヨード−スクシンイミド(NIS、2.53g、14.2mmol)を滴下し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸留した。水を添加した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(4.06g、93%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.31 (d, 1H), 3.97 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)

0193

製造例48−2:3−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−4−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステルの合成
製造例48−1で得られた化合物(2.0g、6.47mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。トリメチルシリルアセチレン(0.95mL、9.7mmol)、ヨウ化銅(II)(25mg、0.13mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(Pd(Ph3P)2Cl2、91mg、0.13mmol)とトリエチルアミン(2.7mL、19.4mmol)を滴下した後、混合物を110℃で8時間撹拌した。反応完結後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(1.79mg、98%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 6.94 (d, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.27 (s, 9H)

0194

製造例48−3:5−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例48−2で得られた化合物(1.54g、5.51mmol)をピリジン(40mL)に溶解した。−15℃で塩化アセチル(3.9mL、55.1mmol)をゆっくり滴下し、混合物をゆっくり0℃まで反応温度を昇温しながら撹拌した。混合物を減圧下で蒸留し、1N塩酸溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留して、化合物を得た。得られた化合物に、テトラヒドロフラン(50mL)と2Nテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液(5.5mL、11.0mmol)を添加した。混合物を80℃で8時間撹拌し、水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(810mg、71%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.23 (br s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)

0195

製造例48−4:(1−ベンジル−5−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−6−イル)−メタノールの合成
製造例17−1〜2に記載された方法で、7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの代りに製造例48−3で得られた化合物(200mg、1.04mmol)を用いて、表題化合物(251mg、96%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.29 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 2.57 (s, 3H)

0196

製造例49−1:1−ベンジル−3−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1で得られた化合物(258mg、0.92mmol)とN−フルオロ−2,4,6−トリメチルピリジニウムトリプレート(321mg、1.11mmol)を用いて、表題化合物(30mg、11%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)

0197

製造例49−2:(1−ベンジル−3−フルオロ−7−メチル−1H−インドール−6−イル)−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例49−1で得られた化合物(30mg、0.10mmol)を用いて、表題化合物(27mg、100%)を得た。

0198

製造例50−1:1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステルの合成
1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(1.0g、5.71mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、0℃で、ヨウ化メチル(0.53mL、8.56mmol)と水素化ナトリウム(374mg、8.56mmol)を滴下した。混合物を室温で8時間撹拌した。1N塩酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(600mg、56%)を得た。

0199

製造例50−2:3−ベンジル−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例50−1で得られた化合物(200mg、1.06mmol)をジオキサン(7mL)に溶解した。ベンジルブロミド(0.25mL、2.11mmol)と臭化亜鉛(ZnBr2、140mg、0.53mmol)を添加し、混合物を60℃で3時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物と2,3−ジベンジル−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステルの混合物を得た。

0200

製造例50−3:(3−ベンジル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例50−2で得られた化合物を用いて、表題化合物と(2,3−ジベンジル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−メタノールとの混合物を得た。

0201

製造例51−1:3−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例50−1で得られた1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(200mg、1.06mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した。N−ブロモスクシンイミド(NBS、208mg、1.17mmol)を滴下した後、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応完結後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(250mg、88%)を得た。

0202

製造例51−2:1−メチル−3−o−トリル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例51−1で得られた化合物をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した。2−メチルフェニルボロン酸(102mg、0.75mmol)、三塩基性リン酸カリウム(K3PO4、509mg、2.40mmol)とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(Pd(PPh3)4、86mg、0.07mmol)を滴下した後、混合物を100℃で8時間撹拌した。反応完結後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(85mg、81%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.24 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)

0203

製造例51−3:(1−メチル−3−o−トリル−1H−インドール−5−イル)−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例51−2で得られた化合物(85mg、0.30mmol)を用いて、表題化合物(59mg、78%)を得た。
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.49 (s, 1H), 7.24-7.42 (m, 6H), 7.06 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)

0204

製造例52−1:2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例48−1〜3に記載された方法で、3−アミノ−6−フルオロ−4−ヨード−2−メチル−安息香酸メチルエステルの代りに3−アミノ−4−ヨード−安息香酸メチルエステル(500mg、1.8mmol)と、トリメチルシリルアセチレンの代りに2−ブチル−3−イルオキシ−テトラヒドロ−ピランを用いて、表題化合物(200mg、37%)を得た。

0205

製造例52−2:1−ベンジル−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法に従って、製造例52−1で得られた化合物(200mg、0.66mmol)を用いて、表題化合物(240mg、92%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.01 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.57 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.02-4.08 (m, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 1.78-1.80 (m, 1H), 1.66-1.71 (m, 1H), 1.51-1.56 (m, 4H)

0206

製造例52−3:1−ベンジル−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例52−2で得られた化合物(240mg、0.61mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸(23mg、0.12mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、過剰量のトリエチルアミンを添加した。混合物を減圧下で蒸留し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(160mg、85%)を得た。

0207

製造例52−4:1−ベンジル−2−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法で、製造例52−3で得られた化合物(160mg、0.52mmol)とベンジルブロミドの代りにヨウ化メチルを用いて、表題化合物(160mg、94%)を得た。

0208

製造例52−5:[1−ベンジル−2−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例52−4で得られた化合物(160mg、0.49mmol)を用いて、表題化合物(130mg、90%)を得た。

0209

製造例53−1:1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸の合成
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボニトリル(120mg、0.84mmol)をエタノール(10mL)に溶解した。6N水酸化ナトリウム(1.4mL、8.4mmol)を添加し、混合物を90℃で18時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸留した後、1N塩酸溶液を添加し、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(100mg、74%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMS)-d6); δ 12.08(brs, 1H),8.11(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.70(d, 1H), 6.58(d, 1H)

0210

製造例53−2:1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例7−2に記載された方法に従って、製造例53−1で得られた化合物(100mg、0.62mmol)を用いて、表題化合物(90mg、82%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.06 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.06 (s, 3H)

0211

製造例53−3:1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピラゾロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例17−1に記載された方法に従って、製造例53−2で得られた化合物(90mg、0.51mmol)と4−フルオロベンジルブロミドを用いて、表題化合物(100mg、69%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.01 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 6.98-7.02 (m, 3H), 6.54 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)

0212

製造例53−4:[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル]−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例53−3で得られた化合物(100mg、0.35mmol)を用いて、表題化合物(70mg、77%)を得た。

0213

製造例54−1:1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボニトリルの合成
製造例17−1に記載された方法に従って、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボニトリル(150mg、01.18mmol)とベンジルブロミドを用いて、表題化合物(270mg、97%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ7.98 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H), 6.56 (d, 1H), 5.50 (s, 2H)

0214

製造例54−2:(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−メタノールの合成
製造例54−1で得られた化合物(270mg、1.15mmol)をエタノール(50mL)に溶解した。6N水酸化ナトリウム(2.0mL、11.57mmol)を添加し、混合物を90℃で18時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸留した後、1N塩酸溶液を添加た。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留して、1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸を得た。

0215

得られた1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸を塩化メチレン(20mL)に溶解し、0.25Mジアゾメタンジエチルエーテル溶液(5.0mL、1.38mmol)をゆっくり滴下した。混合物を室温で30分撹拌した後、減圧下で蒸留して、1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステル(310mg、100%)を得た。

0216

製造例17−2に記載された方法に従って、前記1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステル(310mg、1.15mmol)を用いて、表題化合物(275mg、99%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.90 (d, 1H), 7.12-7.37 (m, 6H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 3.92 (t, 1H)

0217

製造例55:1−ベンジル−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチルエステルと2−ベンジル−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチルエステルの合成
1H−インダゾール−6−カルボン酸メチルエステル(300mg、1.7mmol)をジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(82mg、1.87mmol)とベンジルブロミド(0.22mL、1.87mmol)をゆっくり滴下した。混合物を室温で8時間撹拌した。1N塩酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで混合物を分離した。第1にカラム・クロマトグラフィーを通過する化合物は1−ベンジル−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチルエステル(209mg、46%)であり、第2に通過する化合物は2−ベンジル−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチルエステル(160mg、35%)であった。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (q, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d 1H), 7.64 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.29 (d, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)

0218

製造例56:(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イル)−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例55で得られた1−ベンジル−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチルエステル(209mg、0.78mmol)を用いて、表題化合物(187mg、100%)を得た。
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.80 (d, 2H), 1.80 (t, 1H)

0219

製造例57:(2−ベンジル−2H−インダゾール−6−イル)−メタノールの合成
製造例17−2に記載された方法に従って、製造例55で得られた2−ベンジル−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチルエステル(160mg、0.6mmol)を用いて、表題化合物(143mg、100%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.39 (br s, 1H)

0220

製造例58:[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−6−イル]−メタノールの合成
製造例55、56に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに4−フルオロベンジルクロリド(1.81g、12.50mmol)を用いて、表題化合物(870mg、30%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.12~7.18 (m, 3H), 6.97 (t, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 1.90 (t, 1H)

0221

製造例59:[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−インダゾール−6−イル]−メタノールの合成
製造例55、57に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに4−フルオロベンジルクロリド(1.81g、12.50mmol)を用いて、表題化合物(580mg、20%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.87 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7. 61 (d, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.78 (d, 2H), 1.75 (t, 1H)

0222

製造例60−1:1−ピリミジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−カルボン酸メチルエステルと2−ピリミジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例55に記載された方法で、1H−インダゾール−6−カルボン酸メチルエステル(402mg、2.3mmol)とベンジルブロミドの代りに2−ブロモメチル−ピリミジンを用いて、第1にカラム・クロマトグラフィーを通過した化合物である1−ピリミジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−カルボン酸メチルエステル(272mg、44%)と、第2に通過した化合物である2−ピリミジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−カルボン酸メチルエステル(110mg、18%)とを得た。

0223

製造例60−2:(1−ピリミジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−6−イル)−メタノールの合成
製造例60−1で得られた1−ピリミジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−カルボン酸メチルエステル(1.27g、4.75mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)とメタノール(3mL)に溶解した。2N水酸化ナトリウム溶液(3mL)を滴下した後、混合物を2時間撹拌した。混合物を1N塩酸溶液で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で蒸留した。残渣をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、N−メチルモルホリン(0.50g、4.95mmmol)とイソブチルクロロホルメート(0.62g、4.54mmol)を0℃で滴下した。混合物をろ過して、固形物を除去した。ろ液に水素化ホウ素ナトリウム(0.31g、8.26mmol)を添加し、混合物を3時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで混合物を分離して表題化合物(0.61g、62%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.51 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.83 (br s, 1H)

0224

製造例61:(2−ピリミジン−2−イルメチル−2H−インダゾール−6−イル)−メタノールの合成
製造例60−2に記載された方法に従って、製造例60−1で得られた2−ピリミジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−カルボン酸メチルエステルを用いて、表題化合物(131mg、24%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.67 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.70 (d, 2H), 2.61 (br t, 1H)

0225

製造例62:(1−ピラジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−6−イル)−メタノールの合成
製造例55、56に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに2−ブロモメチルピラジン(1.40g、8.09mmol)を用いて、表題化合物(0.40g、23%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.54 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.84 (d, 2H), 1.82 (t, 1H)

0226

製造例63:[1−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−6−イル]−メタノールの合成
製造例55、56に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りにメタンスルホン酸5−メチル−ピラジン−2−イルメチルエステル(2.4g、12.08mmol)を用いて、表題化合物(760mg、28%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.39 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.92 (t, 1H)

0227

製造例64:[2−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−2H−インダゾール−6−イル]−メタノールの合成
製造例55、57に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りにメタンスルホン酸5−メチル−ピラジン−2−イルメチルエステル(2.4g、12.08mmol)を用いて、表題化合物(0.78g、19%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.43 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.77 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.84 (t, 1H)

0228

製造例65:(1−ピリミジン−4−イルメチル−1H−インダゾール−6−イル)−メタノールの合成
製造例55、56に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに4−クロロメチル−ピリミジン(0.66g、5.12mmol)を用いて、表題化合物(0.13g、22%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.11 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.87 (brs, 1H)

0229

製造例66:(2−ピリミジン−4−イルメチル−2H−インダゾール−6−イル)−メタノールの合成
製造例55、57に記載された方法で、ベンジルブロミドの代りに4−クロロメチル−ピリミジン(0.66g、5.12mmol)を用いて、表題化合物(0.03g、5%)を得た。
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.18 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.09 (brs, 1H)

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