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技術 コンジュゲート化合物

出願人 ヴィクトリアリンクリミテッド
発明者 リーガン・ジェームズ・アンダーソンベンジャミン・ジェイソン・コンプトンコリン・マルコム・ヘイマンイアン・フランシス・ハーマンズデーヴィッド・サミュエル・ラーセンギャヴィン・フランク・ペインターフランカ・ロンケゼ
出願日 2013年12月6日 (6年2ヶ月経過) 出願番号 2015-546417
公開日 2016年1月21日 (4年1ヶ月経過) 公開番号 2016-501888
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 高分解度 処方製品 イオン計 PFM タンデム型質量分析計 埋込みの 色パネル リザバー
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年1月21日)のものです。
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図面 (15)

課題・解決手段

本発明は、感染症アトピー性障害自己免疫疾患または癌に関連する疾患などの疾患を処置または予防するのに有用なスフィンゴ糖脂質類似体およびそのペプチド誘導体に関する。

概要

背景

不変異のナチュラルキラーT細胞(NKT)は、広範囲の疾患に関与するT細胞サブセットである。ある状況では、NKTは感染症(Kinjo、Illarionovら、2011年)および癌(Wu、Linら、2011年)に対する応答を増強し得るが、自己免疫疾患(Hong、Wilsonら、2001年)およびII型糖尿病を抑制する能力もある。NKT細胞活性化は、アレルギー(Wingender、Rogersら、2011年)、自己免疫性(Zeng、Liuら、2003年)、およびアテローム性動脈硬化症(Tupin、Nicolettiら、2004年)に関連する望ましくない免疫応答ももたらし得る。

ペプチド抗原提示する主要組織適合複合体MHC分子によって制限される従来のT細胞と異なり、NKT細胞は唯一、CD1dタンパク質によって制限される(Bendelac、Savageら、2007年)。CD1dタンパク質は、CD1a〜eの5つのメンバーを含むCD1ファミリーに属する。MHC分子と同様に、CD1のファミリーメンバーは全て、βシートの上方にある2つの逆平行α−ヘリックスが隣接する抗原結合領域を含む。MHC分子と異なり、CD1タンパク質の結合領域は2つの大型の疎水性結合ポケットを含んでおり、この結合ポケットは、ペプチドベース抗原よりもむしろ脂質の抗原に結合するのに適する(Li、Girardiら、2010年)。α−ガラクトシルセラミド(α−GalCer)は最も研究されているNKT細胞抗原であり、ヒトおよびマウスのNKT細胞を強力に活性化する(Kawano、Cuiら、1997年)。動物実験では、α−GalCerは、癌(Morita、Motokiら、1995年;Motoki、Moritaら、1995年)および自己免疫疾患(Hong、Wilsonら、2001年)を含めた数々の疾患の処置において有用であると報告されている。この化合物はまた、癌および感染性疾患の処置および予防における強力なワクチンアジュバントとして機能することも示されている(Silk、Hermansら、2004年)。このアジュバントの活性は、活性化したNKT細胞と、身体で最も強力な抗原提示細胞である樹状細胞(DC)との間の刺激性相互作用に起因する。その結果、DCは強力な適応免疫応答を促進することができるようになる(Fujii、Shimizuら、2003年;Hermans、Silkら、2003年)。

癌を処置するための治療用ワクチンに、かなりの関心が集まっている。その目的は、正常組織無傷のままにして、腫瘍細胞を認識して死滅させることができる宿主内のT細胞のクローン増殖刺激することである。この特異性は、腫瘍細胞表面上の主要組織適合複合体(MHC)分子によって提示される独特腫瘍由来タンパク質フラグメントの認識に依存する。この状況で用いられるワクチンは、典型的には、規定された腫瘍関連の「腫瘍抗原」またはそのペプチドフラグメントを、免疫応答を駆り立てることができる免疫アジュバント一緒に注射することを伴う。このようなアジュバントがないと、腫瘍拒絶を誘発するのではなくむしろ免疫系によって腫瘍抗原が実際に「認容され」、反対の結果が起こり得る。したがって、この治療における進歩は、抗原とアジュバントとの適切な組合せに依存する(SpeiserおよびRomero、2010年)。

α−GalCerは、ワクチン中に包含されると、最初に宿主の抗原提示細胞によって獲得され、次いで局所の環境内のNKT細胞に提示されるはずである(Fujii、Shimizuら、2003年;Hermans、Silkら、2003年)。このプロセスにより、2つの細胞型が密接に関連付けられ、刺激性のシグナルがNKT細胞から抗原提示細胞に伝わるようになる。

重要なことに、同じ抗原提示細胞がワクチンの規定の抗原を獲得すると、NKT細胞との相互作用を介して受け取られた刺激シグナルは、上位の能力に直接変換されて、死滅させる能力を有する抗原特異的T細胞のクローン増殖を誘発する可能性がある(Hermans、Silkら、2003年;Semmling、Lukacs−Kornekら、2010年)。これを実現するための一方法は、抗原提示細胞に、抗原材料およびNKT細胞のリガンドを、ex vivoで負荷する(load)ことである(Petersen、Sika−Paotonuら、2010年)。これは有望な取組みであるが、診療所では、白血球搬出、および高度に制御された滅菌施設で7日にわたって末梢血単核細胞(PBMC)をex vivoで培養して十分な抗原提示細胞を産生させることを必要とし、厄介費用のかかるプロセスである。一代替は、抗原提示細胞をin vivoで標的化することであり、抗原がNKT細胞のリガンドに対して共有結合性に付着することにより確実に同じ細胞に侵入する。TLR2アゴニストのMUC1ペプチドに対する共有結合性の付着を含めて、他の免疫アジュバント化合物では上首尾に用いられているが(Cai、Huangら、2011年)、ペプチドの化学的付着により、NKT細胞を刺激する能力が大幅に減少し、または能力がないコンジュゲートがもたらされることから、この取組みはα−GalCerに容易に適用できるとは考えられていない。特に、α−GalCerの特異的な脂質部分はCD1dのAおよびFポケット中への最適な結合に必要とされ、極性頭部基はNKT細胞のT細胞受容体との相互作用に適切に位置づけることが必要とされ(Borg、Wunら、2007年)、活性のために全体の糖脂質構造に対して特に強固な制約を課している。

α−GalCerにはかなりの生物学的活性があるが、これには難溶性(Ebensen、Linkら、2007年)、ヒトの臨床試験における有効性欠如(Giaccone、Puntら、2002年)、T細胞免疫反応不顕性の促進(Parekh、Wilsonら、2005年)、ならびにモデル試験の結果が混ざり合う一因となり得るTh1およびTh2両方のサイトカインの産生などの制限がある。

概要

本発明は、感染症、アトピー性障害、自己免疫疾患または癌に関連する疾患などの疾患を処置または予防するのに有用なスフィンゴ糖脂質類似体およびそのペプチド誘導体に関する。

目的

その目的は、正常組織を無傷のままにして、腫瘍細胞を認識して死滅させることができる宿主内のT細胞のクローン増殖を刺激することである

効果

実績

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請求項1

式(I)の化合物:[式中、Aは、自己犠牲リンカー基であり、Dは、以下からなる群から選択され:[式中、*は、基Dの基Aに対する付着点を示し、R15は、以下のアミノ酸:L−リジン、L−シトルリン、L−アルギニン、L−グルタミン、またはL−スレオニンのうち1つの側鎖であり、R16は、疎水性アミノ酸の側鎖であり、R19は、アルキレン基であり、R32は、アルキレン基、またはOがD2のカルボニル基に付着しているO−アルキレン基である]Eは、以下からなる群から選択され:[式中、*は、基Eの基Dに対する付着点を示し、R20は、Hまたは低級アルキルであり、R21は、アルキレン基であり、R20がHである場合、gは0であり、またはR20が低級アルキルである場合、gは1であり、ただしDがD1、D2、またはD3である場合のみEはE18であり、DがD1、D2、D3、またはD4である場合のみ、EはE1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E15、E20、E21、E93、E94、またはE96であり、DがD5である場合のみ、EはE91、E92、またはE95であり、DがD2である場合のみ、EはE97である]Gは存在しないか、またはGは、そのN末端によって基Eに、そのC末端によって基Jに付着した最高6個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、Jは、ペプチド性抗原であって、ここで該抗原は、該抗原にとって天然隣接残基の群から選択される最高6個のアミノ酸でそのNおよび/またはC末端が場合により置換されていてもよく、場合により、C末端アミドが提供されるようにC末端がNH2で終結していてもよく、そのN末端によって基Gに付着しているか、またはGが存在しない場合、そのN末端によって基Eに付着していてもよい、ペプチド性抗原であり、R1は、Hまたはグリコシルであり、ただしR1がグリコシルである場合、R2およびR3は両方ともOHであり、R4はCH2OHであり、R2は、H、OH、F、およびOR10からなる群から選択され、ただしR2がH、F、またはOR10である場合、R1はHであり、R3はOHであり、R4はCH2OHであり、R3は、H、OH、F、およびOR10からなる群から選択され、ただしR3が、H、F、またはOR10である場合、R1はHであり、R2はOHであり、R4はCH2OHであり、R4は、CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2N(R11)2、CH2NHSO2R11であり、ただしR4がCH2OH以外である場合、R1はHであり、R2およびR3はOHであり、R6はOR12、OH、またはHであり、R7は、OR12、OH、またはHであり、ただしR6およびR7の少なくとも1つがOR12であり;ここでR6がOR12であり、R7がHであり、R8がC1〜C15アルキルであり、XがOである場合、は、R7に隣接する炭素をR8に隣接する炭素に連結する任意の二重結合を示し、R8は、H、または直鎖もしくは分岐炭素鎖を有するC1〜C15アルキルであり、ここで該炭素鎖は、1つもしくは複数の二重結合、1つもしくは複数の三重結合、1つもしくは複数の酸素原子、および/または末端もしくは非末端の場合により置換されたアリール基を場合により包含し、R10は、グリコシルであり、R11は、低級アルキル、低級アルケニル、またはアラルキルであり、R12は、アシル基の2位および/もしくは3位が1つもしくは複数のヒドロキシ基で場合により置換された直鎖もしくは分岐の炭素鎖、ならびに/または場合により置換された鎖末端のアリール基を有するC6〜C30アシルであり、ここで該アシルは、1つもしくは複数の二重結合、1つもしくは複数の三重結合、および/または1つもしくは複数の場合により置換されたアリーレン基を場合により包含し、該炭素鎖は、1つもしくは複数の重水素原子で場合により置換され;ここで該アリール基および該アリーレン基上の場合による置換基は、ハロゲンシアノ、ジアルキルアミノ、C1〜C6アミド、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、およびC1〜C6チオアルキルから選択することができ、Xは、O、CH2、またはSであり、XがOもしくはSである場合、nは1であり、またはXがCH2である場合、nは0もしくは1であり、XがCH2である場合、以下の全てが当てはまらなければならない:式(I)における6員の糖環の立体化学はα−D−ガラクトであり、R1はHであり、R2およびR3は両方ともOHであり、R4はCH2OH、CH2OR10、またはCH2OR11であり、かつR6はOHであり、R7はOR12であり、2、3、および4の炭素原子の立体化学は、(2S,3S,4R)、(2S,3S,4S)、(2R,3S,4S)、(2R,3S,4R)、もしくは(2S,3R,4S)であり、またはR6はOR12であり、R7はHであり、R8はC13H27であり、2および3の炭素原子の立体化学は(2S,3S)であり、XがSである場合、以下の全てが当てはまらなければならない:式(I)における6員の糖環の立体化学はα−D−ガラクトであり、R1はHであり、R2およびR3は両方ともOHであり、R4はCH2OH、CH2OR10、CH2OR11、またはCO2Hであり、かつR6はOHであり、R7はOR12であり、2、3、および4の炭素原子の立体化学は、(2S,3S,4R)であり、またはR6はOR12であり、R7はHであり、2および3の炭素原子の立体化学は(2S,3S)である]または薬学的に許容されるその塩。

請求項2

式(Ib)の化合物:[式中、Aは、自己犠牲リンカー基であり、Dは、以下からなる群から選択され:[式中、*は、基Dの基Aに対する付着点を示し、R15は、以下のアミノ酸:L−リジン、L−シトルリン、L−アルギニン、L−グルタミン、またはL−スレオニンのうち1つの側鎖であり、R16は、疎水性アミノ酸の側鎖であり、R19は、アルキレン基である]Eは、以下からなる群から選択され:[式中、*は、基Eの基Dに対する付着点を示し、R20は、Hまたは低級アルキルであり、R21は、アルキレン基であり、R20がHである場合、gは0であり、またはR20が低級アルキルである場合、gは1であり、ただしDがD1、D2、またはD3である場合のみEはE18であり、DがD1、D2、D3、またはD4である場合のみ、EはE1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E15、E20、E21、E93、E94、またはE96であり、DがD5である場合のみ、EはE91、E92、またはE95である]Gは存在しないか、またはGは、そのN末端によって基Eに、そのC末端によって基Jに付着した最高6個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、Jは、ペプチド性抗原であって、ここで該抗原は、該抗原にとって天然の隣接残基の群から選択される最高6個のアミノ酸でそのNおよび/またはC末端が場合により置換されていてもよく、C末端アミドが提供されるようにC末端がNH2で場合により終結していてもよく、そのN末端によって基Gに付着しているか、またはGが存在しない場合、そのN末端によって基Eに付着している、ペプチド性抗原であり、R1は、Hまたはグリコシルであり、ただしR1がグリコシルである場合、R2およびR3は両方ともOHであり、R4はCH2OHであり、R2は、H、OH、F、およびOR10からなる群から選択され、ただしR2がH、F、またはOR10である場合、R1はHであり、R3はOHであり、R4はCH2OHであり、R3は、H、OH、F、およびOR10からなる群から選択され、ただしR3が、H、F、またはOR10である場合、R1はHであり、R2はOHであり、R4はCH2OHであり、R4は、CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2N(R11)2、CH2NHSO2R11であり、ただしR4がCH2OH以外である場合、R1はHであり、R2およびR3はOHであり、R6は、OR12、OH、またはHであり、R7は、OR12、OH、またはHであり、ただしR6およびR7の少なくとも1つがOR12であり;ここでR6がOR12であり、R7がHであり、R8がC1〜C15アルキルであり、XがOである場合、は、R7に隣接する炭素をR8に隣接する炭素に連結する任意の二重結合を示し、R8は、H、または直鎖もしくは分岐の炭素鎖を有するC1〜C15アルキルであり、ここで該炭素鎖は、1つもしくは複数の二重結合、1つもしくは複数の三重結合、1つもしくは複数の酸素原子、および/または末端もしくは非末端の場合により置換されたアリール基を場合により包含し、R10は、グリコシルであり、R11は、低級アルキル、低級アルケニル、またはアラルキルであり、R12は、アシル基の2位および/もしくは3位が1つもしくは複数のヒドロキシ基で場合により置換された直鎖もしくは分岐の炭素鎖、ならびに/または場合により置換された鎖末端のアリール基を有するC6〜C30アシルであり、ここで該アシルは、1つもしくは複数の二重結合、1つもしくは複数の三重結合、および/または1つもしくは複数の場合により置換されたアリーレン基を場合により包含し、該炭素鎖は、1つもしくは複数の重水素原子で場合により置換され;ここで該アリール基および該アリーレン基上の場合による置換基は、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、C1〜C6アミド、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、およびC1〜C6チオアルキルから選択することができ、Xは、O、CH2、またはSであり、XがOもしくはSである場合、nは1であり;またはXがCH2である場合、nは0もしくは1であり、XがCH2である場合、以下の全てが当てはまらなければならない:式(I)における6員の糖環の立体化学はα−D−ガラクトであり、R1はHであり、R2およびR3は両方ともOHであり、R4はCH2OH、CH2OR10、またはCH2OR11であり、かつR6はOHであり、R7はOR12であり、2、3、および4の炭素原子の立体化学は、(2S,3S,4R)、(2S,3S,4S)、(2R,3S,4S)、(2R,3S,4R)、もしくは(2S,3R,4S)であり、またはR6はOR12であり、R7はHであり、R8はC13H27であり、2および3の炭素原子の立体化学は(2S,3S)であり、XがSである場合、以下の全てが当てはまらなければならない:式(I)における6員の糖環の立体化学はα−D−ガラクトであり、R1はHであり、R2およびR3は両方ともOHであり、R4はCH2OH、CH2OR10、CH2OR11、またはCO2Hであり、かつR6はOHであり、R7はOR12であり、2、3、および4の炭素原子の立体化学は、(2S,3S,4R)であり、またはR6はOR12であり、R7はHであり、2および3の炭素原子の立体化学は(2S,3S)である]または薬学的に許容されるその塩。

請求項3

式(II)の化合物:[式中、A、D、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R32、およびnは全て、請求項1で規定された通りであり、Zは、以下からなる群から選択される:[式中、*は、Z23に関して規定された場合を除き、基Zの基Dに対する付着点を示し、R20は、式(I)に対して上記に規定した通りであり、R23は、アリール、アラルキル、または場合により置換されたアルキルであり、R24は、低級アルキルであり、R25は、p−C6H4Lであり、式中、Lは、H、メトキシ、COOH、C(O)NHCH2COOH、またはCH2CH2NMe2であり、R26は、アラルキルであり、R27は、Hまたは低級アルキルであり、R28は、アルキレンであり、R31は(CH2CH2O)kであり、kは、2から100までの整数であり、Wは、場合により置換されたシクロオクチニル環であるか、またはWは、1つもしくは複数のアリール基または1つもしくは複数のシクロアルキル基縮合した、場合により置換されたシクロオクチニル環を含む縮合二環系もしくは三環系であり、シクロオクチニル環は、環内にN原子を場合により含み、ここでN原子は、アシル基で場合により置換されていてもよく、シクロオクチニル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアラルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、この基のアリール部分はカルボン酸で場合により置換されていてもよく、*または場合による置換基の1つはZ23の基Dに対する付着点を含み、ただしDがD1、D2、D3、またはD4である場合のみ、Zは、Z1、Z2、Z3、Z4、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z13、Z15、Z16、Z17、またはZ18であり、DがD1、D2、またはD3である場合のみ、ZはZ12であり、DがD5である場合のみ、ZはZ5、またはZ20であり、DがD2である場合のみ、ZはZ21、Z22、またはZ23である]]または薬学的に許容されるその塩。

請求項4

式(IIb)の化合物:[式中、A、D、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R19、およびnは全て、請求項1で規定された通りであり、Zは、以下からなる群から選択される:[式中、*は、基Zの基Dに対する付着点を示し、R20は、請求項1に規定した通りであり、R23は、アリール、アラルキル、または場合により置換されたアルキルであり、R24は、低級アルキルであり、R25は、p−C6H4Lであり、式中、Lは、H、メトキシ、COOH、C(O)NHCH2COOH、またはCH2CH2NMe2であり、ただしDがD1、D2、D3、またはD4である場合のみ、Zは、Z1、Z2、Z3、Z4、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z13、Z15、またはZ16であり、DがD1、D2、またはD3である場合のみ、ZはZ12であり、DがD5である場合のみ、ZはZ5である]]。

請求項5

Aが、[式中、*は、基Aの基Dに対する付着点を示し、各Q1は、同一または異なり、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アリールからなる群から独立に選択されるか、またはQ1が付着している環と一緒になって縮合二環アリール基を形成し、pは、1から4までの整数であり、Alk1は、C1〜C4直鎖アルキルであり、R28は、Hまたは低級アルキルであり、ただしDがD1である場合のみ、AはA1であり、Dが、D2、D3、またはD5である場合のみ、AはA2であり、DがD1、D3、またはD4である場合のみ、AはA3であり、DがD2、D3、またはD5である場合のみ、AはA4であり、DがD1、D3、またはD4である場合のみ、AはA5である]からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

AがA1またはA2である、請求項5に記載の化合物。

請求項7

AがA1であり、R28がHであるか、またはAがA2であり、Q1がHである、請求項6に記載の化合物。

請求項8

DがD1である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項9

DがD2である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項10

DがD5である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項11

R15が、からなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

R16が、からなる群から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。

請求項13

Eが、E1からE8、E93、またはE94のいずれか1つである、請求項1、2、または5から12のいずれか一項に記載の化合物。

請求項14

Gが、[式中、*は、基Gの基Eに対する付着点を示す]である、請求項1、2、または5から13のいずれか一項に記載の化合物。

請求項15

Jが、AMLGTHTEV(配列番号1)、MLGTHTMEV(配列番号2)、EAAGIGILTV(配列番号3)、AAGIGILTV(配列番号4)、AADHRQLQLSISSLQQL(配列番号5)、AAGIGILTVILGVL(配列番号6)、AARAVFLAL(配列番号7)、ACDPHSGHFV(配列番号8)、ACYEFLWGPRALVETS(配列番号9)、ADHRQLQLSISSCLQQL(配列番号10)、AEEAAGIGILT(配列番号11)、AEEAAGIGIL(配列番号12)、AELVHFLLL(配列番号13)、AELVHFLLLKYRAR(配列番号14)、AEPINIQTW(配列番号15)、AFLPWHRLF(配列番号16)、AGATGGRGPRGAGA(配列番号17)、ALCRWGLLL(配列番号18)、ALDVYNGLL(配列番号19)、ALFDIESKV(配列番号20)、ALGGHPLLGV(配列番号21)、ALIHHNTHL(配列番号22)、ALKDVEERV(配列番号23)、ALLAVGATK(配列番号24)、ALLEIASCL(配列番号25)、ALNFPGSQK(配列番号26)、ALPYWNFATG(配列番号27)、ALSVMGVYV(配列番号28)、ALWPWLLMAT(配列番号29)、ALWPWLLMA(配列番号30)、ALYVDSLFFL(配列番号31)、ANDPIFVVL(配列番号32)、APPAYEKLSAEQ(配列番号33)、APRGPHGGAASGL(配列番号34)、APRGVRMAV(配列番号35)、ARGESRLL(配列番号36)、ASGPGGGAPR(配列番号37)、ATGFKQSSKALQRPVAS(配列番号38)、AVCPWTWLR(配列番号39)、AWISKPPGV(配列番号40)、AYVCGIQNSVSANRS(配列番号41)、CATWKVICKCISQTPG(配列番号42)、CEFHACWPAFTVLGE(配列番号43)、CLSRRPWKRSWSAGSCPGMPHL(配列番号44)、CMTWNQMNL(配列番号45)、CQWGRLWQL(配列番号46)、CTACRWKKACQR(配列番号47)、DPARYEFLW(配列番号48)、DTGFYTLHVIKSDLVNEEATGQFRV(配列番号49)、DVTFNIICKKCG(配列番号50)、EAAGIGILTV(配列番号51)、EADPTGHSY(配列番号52)、EAFIQPITR(配列番号53)、EDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLS(配列番号54)、EEAAGIGILTVI(配列番号55)、EEKLIVVLF(配列番号56)、EFYLAMPFATPM(配列番号57)、EGDCAPEEK(配列番号58)、EIIYPNASLLIQN(配列番号59)、EKIQKAFDDIAKYFSK(配列番号60)、ELTLGEFLKL(配列番号61)、ELVRRILSR(配列番号62)、ESRLLEFYLAMPF(配列番号63)、ETVSEQSNV(配列番号64)、EVDPASNTY(配列番号65)、EVDPIGHLY(配列番号66)、EVDPIGHVY(配列番号67)、EVISCKLIKR(配列番号68)、EVYDGREHSA(配列番号69)、EYLQLVFGI(配列番号70)、EYLSLSDKI(配列番号71)、EYSKECLKEF(配列番号72)、EYVIKVSARVRF(配列番号73)、FIASNGVKLV(配列番号74)、FINDEIFVEL(配列番号75)、FLDEFMEGV(配列番号76)、FLEGNEVGKTY(配列番号77)、FLFLLFFWL(配列番号78)、FLIIWQNTM(配列番号79)、FLLHHAFVDSIFEQWLQRHRP(配列番号80)、FLLLKYRAREPVTKAE(配列番号81)、FLTPKKLQCV(配列番号82)、FLWGPRALV(配列番号83)、FMNKFIYEI(配列番号84)、FMVEDETVL(配列番号85)、FPSDSWCYF(配列番号86)、FRSGLDSYV(配列番号87)、FSWAMDLDPKGA(配列番号88)、GARGPESRLLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQDAPPL(配列番号89)、GDNQIMPKAGLLIIV(配列番号90)、GELIGILNAAKVPAD(配列番号91)、GFKQSSKAL(配列番号92)、GLASFKSFLK(配列番号93)、GLCTLVAML(配列番号94)、GLPPDVQRV(配列番号95)、GLYDGMEHLl(配列番号96)、GRAMLGTHTMEVTVY(配列番号97)、GVALQTMKQ(配列番号98)、GVGSPYVSRLLGICL(配列番号99)、AKFVAAWTLKAAA(配列番号100)、GVLLKEFTVSGNILTIRLT(配列番号101)、GVLVGVALI(配列番号102)、GVYDGREHTV(配列番号103)、HLFGYSWYK(配列番号104)、HLIRVEGNLRVE(配列番号105)、HLSTAFARV(配列番号106)、HLYQGCQVV(配列番号107)、HQQYFYKIPILVINK(配列番号108)、HTMEVTVYHR(配列番号109)、IALNFPGSQK(配列番号110)、IGRIAECILGMNPSR(配列番号111)、IISAVVGIL(配列番号112)、ILAKFLHWL(配列番号113)、ILDSSEEDK(配列番号114)、ILDTAGREEY(配列番号115)、ILHNGAYSL(配列番号116)、ILSRDAAPLPRPG(配列番号117)、ILTVILGVL(配列番号118)、IMDQVPFFS(配列番号119)、IMDQVPFSV(配列番号120)、IMIGVLVGV(配列番号121)、INKTSGPKRGKHAWTHRLRE(配列番号122)、ISGGPRISY(配列番号123)、ISPNSVFSQWRVVCDSLEDYD(配列番号124)、ISQAVHAAHAEINEAGR(配列番号125)、ITDQVPFSV(配列番号126)、ITKKVADLVGF(配列番号127)、KASEKIFYV(配列番号128)、KAVYNFATM(配列番号129)、KCDICTDEY(配列番号130)、KEFTVSGNILT(配列番号131)、KEFTVSGNILTI(配列番号132)、KELEGILLL(配列番号133)、KHAWTHRLRERKQLVVYEEI(配列番号134)、KIFGSLAFL(配列番号135)、KIFSEVTLK(配列番号136)、KIFYVYMKRKYEAM(配列番号137)、KIFYVYMKRKYEAMT(配列番号138)、KILDAVVAQK(配列番号139)、KINKNPKYK(配列番号140)、KISQAVHAAHAEINEAGRESINFEKLTEWT(配列番号141)、KKLLTQHFVQENYLEY(配列番号142)、KMDAEHPEL(配列番号143)、KNCEPVVPNAPPAYEKLSAE(配列番号144)、KRYFKLSHLMHSRKH(配列番号145)、KSSEKIVYVYMKLNYEVMTK(配列番号146)、KTWGQYWQV(配列番号147)、KVAELVHFL(配列番号148)、KVHPVIWSL(配列番号149)、KVLEYVIKV(配列番号150)、KYDCFLHPF(配列番号151)、KYVGIEREM(配列番号152)、LAALPHSCL(配列番号153)、LAAQERRVPR(配列番号154)、LAGIGILTV(配列番号155)、LAMPFATPM(配列番号156)、LGFKVTLPPFMRSKRAADFH(配列番号157)、LGPGRPYR(配列番号158)、LHHAFVDSIF(配列番号159)、LIYRRRLMK(配列番号160)、LKEFTVSGNILTIRL(配列番号161)、LKLSGVVRL(配列番号162)、LLANGRMPTVLQCVN(配列番号163)、LLDGTATLRL(配列番号164)、LLEFYLAMPFATPM(配列番号165)、LLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQ(配列番号166)、LLFGLALIEV(配列番号167)、LLGATCMFV(配列番号168)、LLGPGRPYR(配列番号169)、LLGRNSFEV(配列番号170)、LLKYRAREPVTKAE(配列番号171)、LLLDDLLVSI(配列番号172)、LLLLTVLTV(配列番号173)、LLWSFQTSA(配列番号174)、LLYKLADLI(配列番号175)、LMLQNALTTM(配列番号176)、LPAVVGLSPGEQEY(配列番号177)、LPHSSSHWL(配列番号178)、LPRWPPPQL(配列番号179)、LPSSADVEF(配列番号180)、LSHLQMHSRKH(配列番号181)、LSRLSNRLL(配列番号182)、LTDLQPYMRQFVAHL(配列番号183)、LWWVNNQSLPVSP(配列番号184)、LYATVIHDI(配列番号185)、LYSACFWWL(配列番号186)、LYVDSLFFL(配列番号187)、MEVDPIGHLY(配列番号188)、MIAVFLPIV(配列番号189)、MIFEKHGFRRTTPP(配列番号190)、MKLNYEVMTKLGFKVTLPPF(配列番号191)、MLAVISCAV(配列番号192)、MLLAVLYCL(配列番号193)、MLMAQEALAFL(配列番号194)、MPFATPMEA(配列番号195)、MPREDAHFIYGYPKKGHGHS(配列番号196)、MSLQRQFLR(配列番号197)、MVKISGGPR(配列番号198)、NLVPMVATV(配列番号199)、NPPSMVAAGSVVAAV(配列番号200)、NSIVKSITVSASG(配列番号201)、NSNHVASGAGEAAIETQSSSSEEIV(配列番号202)、NSQPVWLCL(配列番号203)、NTYASPRFK(配列番号204)、NYARTEDFF(配列番号205)、NYKRCFPVI(配列番号206)、NYNNFYRFL(配列番号207)、PDTRPAPGSTAPPAHGVTSA(配列番号208)、PFATPMEAELARR(配列番号209)、PGSTAPPAHGVT(配列番号210)、PGTRVRAMAIYKQ(配列番号211)、PGVLLKEFTVSGNILTIRLTAADHR(配列番号212)、PLLENVISK(配列番号213)、PLPPARNGGL(配列番号214)、PLQPEQLQV(配列番号215)、PLTSIISAV(配列番号216)、PRALAETSYVKVLEY(配列番号217)、PVTWRRAPA(配列番号218)、PYYFAAELPPRNLPEP(配列番号219)、QCSGNFMGF(配列番号220)、QCTEVRADTRPWSGP(配列番号221)、QGAMLAAQERRVPRAAEVPR(配列番号222)、QGQHFLQKV(配列番号223)、QLAVSVILRV(配列番号224)、QNILLSNAPLGPQFP(配列番号225)、QQITKTEV(配列番号226)、QRPYGYDQIM(配列番号227)、QYSWFVNGTF(配列番号228)、RAGLQVRKNK(配列番号229)、REPFTKAEMLGSVIR(配列番号230)、REPVTKAEML(配列番号231)、RIAECILGM(配列番号232)、RKVAELVHFLLLKYR(配列番号233)、RKVAELVHFLLLKYRA(配列番号234)、RLLEFYLAMPFA(配列番号235)、RLLQETELV(配列番号236)、RLMKQDFSV(配列番号237)、RLPRIFCSC(配列番号238)、RLSSCVPVA(配列番号239)、RLVDDFLLV(配列番号240)、RMPEAAPPV(配列番号241)、RMPTVLQCVNVSVVS(配列番号242)、RNGYRALMDKS(配列番号243)、RNGYRALMDKSLHVGTQCALTRR(配列番号244)、RPGLLGASVLGLDDI(配列番号245)、RPHVPESAF(配列番号246)、RQKRILVNL(配列番号247)、RSDSGQQARY(配列番号248)、RTKQLYPEW(配列番号249)、RVIKNSIRLTL(配列番号250)、RVRFFFPSL(配列番号251)、RYQLDPKFI(配列番号252)、SAFPTTINF(配列番号253)、SAWISKPPGV(配列番号254)、SAYGEPRKL(配列番号255)、SEIWRDIDF(配列番号256)、SELFRSGLDSY(配列番号257)、SESIKKKVL(配列番号258)、SESLKMIF(配列番号259)、SFSYTLLSL(配列番号260)、SHETVIIEL(配列番号261)、SIINFEKL(配列番号262)、SLADTNSLAV(配列番号263)、SLFEGIDIYT(配列番号264)、SLFPNSPKWTSK(配列番号265)、SLFRAVITK(配列番号266)、SLGWLFLLL(配列番号267)、SLLMWITQC(配列番号268)、SLLMWITQCFLPVF(配列番号269)、SLLQHLIGL(配列番号270)、SLPYWNFATG(配列番号271)、SLSKILDTV(配列番号272)、SLYKFSPFPL(配列番号273)、SLYSFPEPEA(配列番号274)、SNDGPTLI(配列番号275)、SPRWWPTCL(配列番号276)、SPSSNRIRNT(配列番号277)、SQKTYQGSY(配列番号278)、SRFGGAVVR(配列番号279)、SSALLSIFQSSPE(配列番号280)、SSDYVIPIGTY(配列番号281)、SSKALQRPV(配列番号282)、SSPGCQPPA(配列番号283)、STAPPVHNV(配列番号284)、SVASTITGV(配列番号285)、SVDYFFVWL(配列番号286)、SVSESDTIRSISIAS(配列番号287)、SVYDFFVWL(配列番号288)、SYLDSGIHF(配列番号289)、SYLQDSDPDSFQD(配列番号290)、TFPDLESEF(配列番号291)、TGRAMLGTHTMEVTVYH(配列番号292)、TLDSQVMSL(配列番号293)、TLDWLLQTPK(配列番号294)、TLEEITGYL(配列番号295)、TLMSAMTNL(配列番号296)、TLNDECWPA(配列番号297)、TLPGYPPHV(配列番号298)、TLYQDDTLTLQAAG(配列番号299)、TMKQICKKEIRRLHQY(配列番号300)、TMNGSKSPV(配列番号301)、TPRLPSSADVEF(配列番号302)、TSCILESLFRAVITK(配列番号303)、TSEKRPFMCAY(配列番号304)、TSYVKVLHHMVKISG(配列番号305)、TTEWVETTARELPIPEPE(配列番号306)、TVSGNILTIR(配列番号307)、TYACFVSNL(配列番号308)、TYLPTNASL(配列番号309)、TYYRPGVNLSLSC(配列番号310)、VAELVHFLL(配列番号311)、VFGIELMEVDPIGHL(配列番号312)、VGQDVSVLFRVTGALQ(配列番号313)、VIFSKASSSLQL(配列番号314)、VISNDVCAQV(配列番号315)、VLDGLDVLL(配列番号316)、VLFYLGQY(配列番号317)、VLHWDPETV(配列番号318)、VLLKEFTVSG(配列番号319)、VLLQAGSLHA(配列番号320)、VLPDVFIRCV(配列番号321)、VLPDVFIRC(配列番号322)、VLRENTSPK(配列番号323)、VLYRYGSFSV(配列番号324)、VPGVLLKEFTVSGNILTIRLTAADHR(配列番号325)、VPLDCVLYRY(配列番号326)、VRIGHLYIL(配列番号327)、VSSFFSYTL(配列番号328)、VVLGVVFGI(配列番号329)、VVPCEPPEV(配列番号330)、VVVGAVGVG(配列番号331)、VYFFLPDHL(配列番号332)、WEKMKASEKIFYVYMKRK(配列番号333)、WLPFGFILI(配列番号334)、WNRQLYPEWTEAQRLD(配列番号335)、WQYFFPVIF(配列番号336)、WRRAPAPGA(配列番号337)、YACFVSNLATGRNNS(配列番号338)、YFSKKEWEKMKSSEKIVYVY(配列番号339)、YLEPGPVTA(配列番号340)、YLEPGPVTV(配列番号341)、YLNDHLEPWI(配列番号342)、YLQLVFGIEV(配列番号343)、YLSGANLNL(配列番号344)、YLVPQQGFFC(配列番号345)、YMDGTMSQV(配列番号346)、YMIMVKCWMI(配列番号347)、YRPRPRRY(配列番号348)、YSVYFNLPADTIYTN(配列番号349)、YSWRINGIPQQHTQV(配列番号350)、YVDFREYEYY(配列番号351)、YYWPRPRRY(配列番号352)、IMDQVPFFS(配列番号353)、SVDYFFVWL(配列番号354)、ALFDIESKV(配列番号355)、NLVPMVATV(配列番号356)およびGLCTLVAML(配列番号357)、SVASTITGV(配列番号358)、VMAGDIYSV(配列番号359)、ALADGVQKV(配列番号360)、LLGATCMFV(配列番号361)、SVFAGVVGV(配列番号362)、ALFDGDPHL(配列番号363)、YVDPVITSI(配列番号364)、STAPPVHNV(配列番号365)、LAALPHSCL(配列番号366)、SQDDIKGIQKLYGKRS(配列番号367)、FLPSDFFPSV(配列番号368)、FLPSDFFPSV(配列番号369)、TLGEFLKLDRERAKN(配列番号370)、TFSYVDPVITSISPKYGMET(配列番号371)、AMTQLLAGV(配列番号372)、KVFAGIPTV(配列番号373)、AIIDGVESV(配列番号374)、GLWHHQTEV(配列番号375)、NLDTLMTYV(配列番号376)、KIQEILTQV(配列番号377)、LTFGDVVAV(配列番号378)、TMLARLASA(配列番号379)、IMDQVPFSV(配列番号380)、MHQKRTAMFQDPQERPRKLPQLCTELQTTIHD(配列番号381)、LPQLCTELQTTI(配列番号382)、HDIILECVYCKQQLLRREVY(配列番号383)、KQQLLRREVYDFAFRDLCIVYRDGN(配列番号384)、RDLCIVYRDGNPYAVCDKCLKFYSKI(配列番号385)、DKCLKFYSKISEYRHYCYSLYGTTL(配列番号386)、HYCYSLYGTTLEQQYNKPLCDLLIR(配列番号387)、YGTTLEQQYNKPLCDLLIRCINCQKPLCPEEK(配列番号388)、RCINCQKPLCPEEKQRHLDKKQRFHNIRGRWT(配列番号389)、DKKQRFHNIRGRWTGRCMCCRSSRTRRETQL(配列番号390)、MHGDTPTLHEYMLDLQPETTDLYCYEQLNDSSEEE(配列番号391)、LYCYEQLNDSSEEEDEIDGPAGQAEPDRAHYNIVT(配列番号392)、GQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRLCVQSTHVDIR(配列番号393)、TLRLCVQSTHVDIRTLEDLLMGTLGIVCPICSQKP(配列番号394)、ALPFGFILV(配列番号395)、TLADFDPRV(配列番号396)、IMDQVPFSV(配列番号397)、SIMTYDFHGA(配列番号398)、AQYIKANSKFIGITEL(配列番号399)、FLYDDNQRV(配列番号400)、YLIELIDRV(配列番号401)、NLMEQPIKV(配列番号402)、FLAEDALNTV(配列番号403)、ALMEQQHYV(配列番号404)、ILDDIGHGV(配列番号405)、KLDVGNAEV(配列番号406)、TFEFTSFFY(配列番号407)、SWPDGAELPF(配列番号408)、GILGFVFTL(配列番号409)、ILRGSVAHK(配列番号410)SVYDFFVWLKFFHRTCKCTGNFA(配列番号411)、DLAQMFFCFKELEGW(配列番号412)、AVGALEGPRNQDWLGVPRQL(配列番号413)およびRAHYNIVTF(配列番号414)からなる群から選択される、請求項1、2、または5から14のいずれか一項に記載の化合物。

請求項16

Zが、Z1からZ5のいずれか1つである、請求項3から12のいずれか一項に記載の化合物。

請求項17

式(I)または式(II)の6員の糖環の立体化学がα−D−ガラクトである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。

請求項18

XがOである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。

請求項19

nが1であり、式(I)の6員の糖環の立体化学がα−D−ガラクトであり、R6がOHでありR7がOR12である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。

請求項20

nが0であり、XがCH2であり、6員の糖環の立体化学がα−D−ガラクトであり、R6がOHでありR7がOR12である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。

請求項21

XがOであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がC1〜C15アルキルであり、が、R7に隣接する炭素をR8に隣接する炭素に連結する二重結合であり、2、3の炭素原子の立体化学が(2S、3S)である、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。

請求項22

R1がHである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。

請求項23

R2がOHである、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。

請求項24

R3がOHである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。

請求項25

R4がCH2OHである、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。

請求項26

R6がOHである、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。

請求項27

R7がOR12である、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。

請求項28

R7がOHである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。

請求項29

R8がC1〜C15アルキルである、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物。

請求項30

R11がアルキルである、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。

請求項31

R12が、長さが炭素原子6個から30個までの直鎖炭素鎖を有するアシルである、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物。

請求項32

以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:または薬学的に許容されるその塩。

請求項33

以下からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物:または薬学的に許容されるその塩。

請求項34

薬学的有効量の請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物、および場合により薬学的に許容される担体を含む医薬組成物

請求項35

請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される希釈剤、および場合により抗原を含むワクチン

請求項36

請求項1から33のいずれか一項に記載の薬学的有効量を、処置を必要とする患者投与することを含む、感染性疾患アトピー性障害自己免疫疾患糖尿病、または癌を処置または予防する方法。

請求項37

アトピー性障害が喘息である、請求項36に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、概ね、ある種のスフィンゴ糖脂質類似体およびそのペプチド誘導体医薬組成物およびアジュバント組成物を含めた、これらの化合物を含む組成物、化合物を調製するためのプロセス、およびこのような化合物を用いて疾患または状態、特に癌、感染症アトピー性障害自己免疫疾患、または糖尿病に関連する疾患または状態を処置または予防する方法に関する。

背景技術

0002

不変異のナチュラルキラーT細胞(NKT)は、広範囲の疾患に関与するT細胞サブセットである。ある状況では、NKTは感染症(Kinjo、Illarionovら、2011年)および癌(Wu、Linら、2011年)に対する応答を増強し得るが、自己免疫疾患(Hong、Wilsonら、2001年)およびII型糖尿病を抑制する能力もある。NKT細胞活性化は、アレルギー(Wingender、Rogersら、2011年)、自己免疫性(Zeng、Liuら、2003年)、およびアテローム性動脈硬化症(Tupin、Nicolettiら、2004年)に関連する望ましくない免疫応答ももたらし得る。

0003

ペプチド抗原提示する主要組織適合複合体MHC分子によって制限される従来のT細胞と異なり、NKT細胞は唯一、CD1dタンパク質によって制限される(Bendelac、Savageら、2007年)。CD1dタンパク質は、CD1a〜eの5つのメンバーを含むCD1ファミリーに属する。MHC分子と同様に、CD1のファミリーメンバーは全て、βシートの上方にある2つの逆平行α−ヘリックスが隣接する抗原結合領域を含む。MHC分子と異なり、CD1タンパク質の結合領域は2つの大型の疎水性結合ポケットを含んでおり、この結合ポケットは、ペプチドベース抗原よりもむしろ脂質の抗原に結合するのに適する(Li、Girardiら、2010年)。α−ガラクトシルセラミド(α−GalCer)は最も研究されているNKT細胞抗原であり、ヒトおよびマウスのNKT細胞を強力に活性化する(Kawano、Cuiら、1997年)。動物実験では、α−GalCerは、癌(Morita、Motokiら、1995年;Motoki、Moritaら、1995年)および自己免疫疾患(Hong、Wilsonら、2001年)を含めた数々の疾患の処置において有用であると報告されている。この化合物はまた、癌および感染性疾患の処置および予防における強力なワクチンアジュバントとして機能することも示されている(Silk、Hermansら、2004年)。このアジュバントの活性は、活性化したNKT細胞と、身体で最も強力な抗原提示細胞である樹状細胞(DC)との間の刺激性相互作用に起因する。その結果、DCは強力な適応免疫応答を促進することができるようになる(Fujii、Shimizuら、2003年;Hermans、Silkら、2003年)。

0004

癌を処置するための治療用ワクチンに、かなりの関心が集まっている。その目的は、正常組織無傷のままにして、腫瘍細胞を認識して死滅させることができる宿主内のT細胞のクローン増殖刺激することである。この特異性は、腫瘍細胞表面上の主要組織適合複合体(MHC)分子によって提示される独特腫瘍由来タンパク質フラグメントの認識に依存する。この状況で用いられるワクチンは、典型的には、規定された腫瘍関連の「腫瘍抗原」またはそのペプチドフラグメントを、免疫応答を駆り立てることができる免疫アジュバント一緒に注射することを伴う。このようなアジュバントがないと、腫瘍拒絶を誘発するのではなくむしろ免疫系によって腫瘍抗原が実際に「認容され」、反対の結果が起こり得る。したがって、この治療における進歩は、抗原とアジュバントとの適切な組合せに依存する(SpeiserおよびRomero、2010年)。

0005

α−GalCerは、ワクチン中に包含されると、最初に宿主の抗原提示細胞によって獲得され、次いで局所の環境内のNKT細胞に提示されるはずである(Fujii、Shimizuら、2003年;Hermans、Silkら、2003年)。このプロセスにより、2つの細胞型が密接に関連付けられ、刺激性のシグナルがNKT細胞から抗原提示細胞に伝わるようになる。

0006

0007

重要なことに、同じ抗原提示細胞がワクチンの規定の抗原を獲得すると、NKT細胞との相互作用を介して受け取られた刺激シグナルは、上位の能力に直接変換されて、死滅させる能力を有する抗原特異的T細胞のクローン増殖を誘発する可能性がある(Hermans、Silkら、2003年;Semmling、Lukacs−Kornekら、2010年)。これを実現するための一方法は、抗原提示細胞に、抗原材料およびNKT細胞のリガンドを、ex vivoで負荷する(load)ことである(Petersen、Sika−Paotonuら、2010年)。これは有望な取組みであるが、診療所では、白血球搬出、および高度に制御された滅菌施設で7日にわたって末梢血単核細胞(PBMC)をex vivoで培養して十分な抗原提示細胞を産生させることを必要とし、厄介費用のかかるプロセスである。一代替は、抗原提示細胞をin vivoで標的化することであり、抗原がNKT細胞のリガンドに対して共有結合性に付着することにより確実に同じ細胞に侵入する。TLR2アゴニストのMUC1ペプチドに対する共有結合性の付着を含めて、他の免疫アジュバント化合物では上首尾に用いられているが(Cai、Huangら、2011年)、ペプチドの化学的付着により、NKT細胞を刺激する能力が大幅に減少し、または能力がないコンジュゲートがもたらされることから、この取組みはα−GalCerに容易に適用できるとは考えられていない。特に、α−GalCerの特異的な脂質部分はCD1dのAおよびFポケット中への最適な結合に必要とされ、極性頭部基はNKT細胞のT細胞受容体との相互作用に適切に位置づけることが必要とされ(Borg、Wunら、2007年)、活性のために全体の糖脂質構造に対して特に強固な制約を課している。

0008

α−GalCerにはかなりの生物学的活性があるが、これには難溶性(Ebensen、Linkら、2007年)、ヒトの臨床試験における有効性欠如(Giaccone、Puntら、2002年)、T細胞免疫反応不顕性の促進(Parekh、Wilsonら、2005年)、ならびにモデル試験の結果が混ざり合う一因となり得るTh1およびTh2両方のサイトカインの産生などの制限がある。

発明が解決しようとする課題

0009

本発明の一目的は、癌、感染症、自己免疫疾患、アトピー性障害、もしくは癌に関連する疾患もしくは状態を処置するための薬剤として有用な新規な化合物もしくはワクチンを提供し、または少なくとも有用な一代替を提供することである。

課題を解決するための手段

0010

第一の態様において、本発明は式(I)の化合物:

0011

0012

[式中、
Aは、自己犠牲リンカー基(self−immolative linker group)であり、
Dは、以下からなる群から選択され:

0013

0014

[式中、
*は、基Dの基Aに対する付着点を示し、
R15は、以下のアミノ酸:L−リジン、L−シトルリン、L−アルギニン、L−グルタミン、またはL−スレオニンのうち1つの側鎖であり、
R16は、疎水性アミノ酸の側鎖であり、
R19は、アルキレン基であり、
R32は、アルキレン基、またはOがD2のカルボニル基に付着しているO−アルキレン基である]
Eは、以下からなる群から選択され:

0015

0016

[式中、
*は、基Eの基Dに対する付着点を示し、
R20は、Hまたは低級アルキルであり、
R21は、アルキレン基であり、
R20がHである場合、gは0であり、またはR20が低級アルキルである場合、gは1であり、
ただしDがD1、D2、またはD3である場合のみEはE18であり、DがD1、D2、D3、またはD4である場合のみ、EはE1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E15、E20、E21、E93、E94、またはE96であり、DがD5である場合のみ、EはE91、E92、またはE95であり、DがD2である場合のみ、EはE97である]
Gは存在しないか、またはGは、そのN末端によって基Eに、そのC末端によって基Jに付着した最高6個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Jは、ペプチド性抗原であって、ここで該抗原は、該抗原にとって天然隣接残基の群から選択される最高6個のアミノ酸でそのNおよび/またはC末端が場合により置換されていてもよく、場合により、C末端アミドが提供されるようにC末端がNH2で終結していてもよく、そのN末端によって基Gに付着しているか、またはGが存在しない場合、そのN末端によって基Eに付着していてもよい、ペプチド性抗原であり、
R1は、Hまたはグリコシルであり、ただしR1がグリコシルである場合、R2およびR3は両方ともOHであり、R4はCH2OHであり、
R2は、H、OH、F、およびOR10からなる群から選択され、ただしR2がH、F、またはOR10である場合、R1はHであり、R3はOHであり、R4はCH2OHであり、
R3は、H、OH、F、およびOR10からなる群から選択され、ただしR3がH、F、またはOR10である場合、R1はHであり、R2はOHであり、R4はCH2OHであり、
R4は、CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2N(R11)2、CH2NHSO2R11であり、ただしR4がCH2OH以外である場合、R1はHであり、R2およびR3はOHであり、
R6はOR12、OH、またはHであり、
R7は、OR12、OH、またはHであり、ただしR6およびR7の少なくとも1つがOR12であり;ここでR6がOR12であり、R7がHであり、R8がC1〜C15アルキルであり、XがOである場合、

0017

0018

は、R7に隣接する炭素をR8に隣接する炭素に連結する任意の二重結合を示し、
R8は、H、または直鎖もしくは分岐炭素鎖を有するC1〜C15アルキルであり、ここで該炭素鎖は1つまたは複数の二重結合、1つまたは複数の三重結合、1つまたは複数の酸素原子、および/または末端もしくは非末端の場合により置換されたアリール基を場合により包含し、
R10は、グリコシルであり、
R11は、低級アルキル、低級アルケニル、またはアラルキルであり、
R12は、アシル基の2位および/もしくは3位が1つもしくは複数のヒドロキシ基で場合により置換された直鎖もしくは分岐の炭素鎖、ならびに/または場合により置換された鎖末端のアリール基を有するC6〜C30アシルであり、ここで該アシルは、1つもしくは複数の二重結合、1つもしくは複数の三重結合、および/または1つもしくは複数の場合により置換されたアリーレン基を場合により包含し、該炭素鎖は、1つもしくは複数の重水素原子で場合により置換され;ここで該アリール基および該アリーレン基上の場合による置換基は、ハロゲンシアノ、ジアルキルアミノ、C1〜C6アミド、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、およびC1〜C6チオアルキルから選択することができ、
Xは、O、CH2、またはSであり、
XがOもしくはSである場合、nは1であり;またはXがCH2である場合、nは0もしくは1であり、
XがCH2である場合、以下の全てが当てはまらなければならない:式(I)における6員の糖環の立体化学はα−D−ガラクトであり、R1はHであり、R2およびR3は両方ともOHであり、R4はCH2OH、CH2OR10、またはCH2OR11であり、かつ
R6はOHであり、R7はOR12であり、2、3、および4の炭素原子の立体化学は、(2S,3S,4R)、(2S,3S,4S)、(2R,3S,4S)、(2R,3S,4R)、もしくは(2S,3R,4S)であり、またはR6はOR12であり、R7はHであり、R8はC13H27であり、2および3の炭素原子の立体化学は(2S,3S)であり、
XがSである場合、以下の全てが当てはまらなければならない:式(I)における6員の糖環の立体化学はα−D−ガラクトであり、R1はHであり、R2およびR3は両方ともOHであり、R4はCH2OH、CH2OR10、CH2OR11、またはCO2Hであり、
R6はOHであり、R7はOR12であり、2、3、および4の炭素原子の立体化学は、(2S,3S,4R)であり、またはR6はOR12であり、R7はHであり、2および3の炭素原子の立体化学は(2S,3S)である]
または薬学的に許容されるその塩を提供する。

0019

好ましくは、式(I)の化合物は、式(Ia)の化合物:

0020

0021

[式中、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R19、R20、R21、R32、n、g、A、D、E、G、およびJは全て、式(I)に対して上記に規定した通りである]
または薬学的に許容されるその塩である。

0022

好ましくは、式(I)の化合物は、式(Ib)の化合物:

0023

0024

[式中、
Aは、自己犠牲リンカー基であり、
Dは、以下からなる群から選択され:

0025

0026

[式中、
*は、基Dの基Aに対する付着点を示し、
R15は、以下のアミノ酸:L−リジン、L−シトルリン、L−アルギニン、L−グルタミン、またはL−スレオニンのうち1つの側鎖であり、
R16は、疎水性アミノ酸の側鎖であり、
R19は、アルキレン基である]
Eは、以下からなる群から選択され:

0027

0028

[式中、
*は、基Eの基Dに対する付着点を示し、
R20は、Hまたは低級アルキルであり、
R21は、アルキレン基であり、
R20がHである場合、gは0であり、またはR20が低級アルキルである場合、gは1であり、
ただしDがD1、D2、またはD3である場合のみEはE18であり、DがD1、D2、D3、またはD4である場合のみ、EはE1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E15、E20、E21、E93、E94、またはE96であり、DがD5である場合のみ、EはE91、E92、またはE95である]
Gは存在しないか、またはGは、そのN末端によって基Eに、そのC末端によって基Jに付着した最高6個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Jは、ペプチド性抗原であって、ここで該抗原は、該抗原にとって天然の隣接残基の群から選択される最高6個のアミノ酸でそのNおよび/またはC末端が場合により置換されていてもよく、C末端アミドが提供されるようにC末端がNH2で場合により終結していてもよく、そのN末端によって基Gに付着しているか、またはGが存在しない場合、そのN末端によって基Eに付着している、ペプチド性抗原であり、
R1は、Hまたはグリコシルであり、ただしR1がグリコシルである場合、R2およびR3は両方ともOHであり、R4はCH2OHであり、
R2は、H、OH、F、およびOR10からなる群から選択され、ただしR2がH、F、またはOR10である場合、R1はHであり、R3はOHであり、R4はCH2OHであり、
R3は、H、OH、F、およびOR10からなる群から選択され、ただしR3が、H、F、またはOR10である場合、R1はHであり、R2はOHであり、R4はCH2OHであり、
R4は、CH3、CH2OH、CH2OCOR11、CH2OR10、CH2OR11、CH2OSO3H、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2PO3H2、CH2OP(O)(OH)2、CH2OP(O)(OH)(OR11)、CH2OP(O)(OR11)2、CO2H、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2N(R11)2、CH2NHSO2R11であり、ただしR4がCH2OH以外である場合、R1はHであり、R2およびR3はOHであり、
R6はOR12、OH、またはHであり、
R7は、OR12、OH、またはHであり、ただしR6およびR7の少なくとも1つがOR12であり;ここでR6がOR12であり、R7がHであり、R8がC1〜C15アルキルであり、XがOである場合、

0029

0030

は、R7に隣接する炭素をR8に隣接する炭素に連結する任意の二重結合を示し、
R8は、H、または直鎖もしくは分岐の炭素鎖を有するC1〜C15アルキルであり、ここで該炭素鎖は、1つもしくは複数の二重結合、1つもしくは複数の三重結合、1つもしくは複数の酸素原子、および/または末端もしくは非末端の場合により置換されたアリール基を場合により包含し、
R10は、グリコシルであり、
R11は、低級アルキル、低級アルケニル、またはアラルキルであり、
R12は、アシル基の2位および/もしくは3位が1つもしくは複数のヒドロキシ基で場合により置換された直鎖もしくは分岐の炭素鎖、ならびに/または場合により置換された鎖末端のアリール基を有するC6〜C30アシルであり、ここで該アシルは、1つもしくは複数の二重結合、1つもしくは複数の三重結合、および/または1つもしくは複数の場合により置換されたアリーレン基を場合により包含し、該炭素鎖は、1つもしくは複数の重水素原子で場合により置換され;ここで該アリール基および該アリーレン基上の場合による置換基は、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、C1〜C6アミド、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、およびC1〜C6チオアルキルから選択することができ、
Xは、O、CH2、またはSであり、
XがOもしくはSである場合、nは1であり、またはXがCH2である場合、nは0もしくは1であり、
XがCH2である場合、以下の全てが当てはまらなければならない:式(I)における6員の糖環の立体化学はα−D−ガラクトであり、R1はHであり、R2およびR3は両方ともOHであり、R4はCH2OH、CH2OR10、またはCH2OR11であり、かつ
R6はOHであり、R7はOR12であり、2、3、および4の炭素原子の立体化学は、(2S,3S,4R)、(2S,3S,4S)、(2R,3S,4S)、(2R,3S,4R)、もしくは(2S,3R,4S)であり、またはR6はOR12であり、R7はHであり、R8はC13H27であり、2および3の炭素原子の立体化学は(2S,3S)であり、
XがSである場合、以下の全てが当てはまらなければならない:式(I)における6員の糖環の立体化学はα−D−ガラクトであり、R1はHであり、R2およびR3は両方ともOHであり、R4はCH2OH、CH2OR10、CH2OR11、またはCO2Hであり、かつ
R6はOHであり、R7はOR12であり、2、3、および4の炭素原子の立体化学は、(2S,3S,4R)であり、またはR6はOR12であり、R7はHであり、2および3の炭素原子の立体化学は(2S,3S)である]
または薬学的に許容されるその塩である。

0031

別の一態様において、本発明は、式(II)の化合物:

0032

0033

[式中、A、D、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R32、およびnは全て、式(I)に対して上記に規定した通りであり、
Zは以下からなる群から選択される:

0034

0035

[式中、
*は、Z23に関して規定された場合を除き、基Zの基Dに対する付着点を示し、
R20は、式(I)に対して上記に規定した通りであり、
R23は、アリール、アラルキル、または場合により置換されたアルキルであり、
R24は、低級アルキルであり、
R25は、p−C6H4Lであり、式中、Lは、H、メトキシ、COOH、C(O)NHCH2COOH、またはCH2CH2NMe2であり、
R26は、アラルキルであり、
R27は、Hまたは低級アルキルであり、
R28は、アルキレンであり、
R31は(CH2CH2O)kであり、
kは、2から100までの整数であり、
Wは、場合により置換されたシクロオクチニル環(cyclooctynyl ring)であるか、またはWは、1つもしくは複数のアリール基もしくは1つもしくは複数のシクロアルキル基縮合した、場合により置換されたシクロオクチニル環を含む縮合二環系もしくは三環系であり、シクロオクチニル環は、環内にN原子を場合により含み、ここでN原子は、アシル基で場合により置換されていてもよく、シクロオクチニル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアラルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、この基のアリール部分はカルボン酸で場合により置換されていてもよく、*または場合による置換基の1つはZ23の基Dに対する付着点を含み、
ただしDがD1、D2、D3、またはD4である場合のみ、Zは、Z1、Z2、Z3、Z4、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z13、Z15、Z16、Z17、またはZ18であり、DがD1、D2、またはD3である場合のみ、ZはZ12であり、DがD5である場合のみ、ZはZ5、またはZ20であり、DがD2である場合のみ、ZはZ21、Z22、またはZ23である]]
または薬学的に許容されるその塩を提供する。

0036

好ましくは、式(II)の化合物は、式(IIa)の化合物:

0037

0038

[式中、A、D、X、Z、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31、W、k、およびnは全て、式(II)に対して上記に規定した通りである]
または薬学的に許容されるその塩である。

0039

好ましくは、式(II)の化合物は、式(IIb)の化合物:

0040

0041

[式中、A、D、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R19、およびnは全て、式(Ib)に対して上記に規定した通りであり、
Zは、以下からなる群から選択される:

0042

0043

[式中、
*は、基Zの基Dに対する付着点を示し、
R20は、式(I)に対して上記に規定した通りであり、
R23は、アリール、アラルキル、または場合により置換されたアルキルであり、
R24は、低級アルキルであり、
R25は、p−C6H4Lであり、式中、Lは、H、メトキシ、COOH、C(O)NHCH2COOH、またはCH2CH2NMe2であり、
ただしDがD1、D2、D3、またはD4である場合のみ、Zは、Z1、Z2、Z3、Z4、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z13、Z15、またはZ16であり、DがD1、D2、またはD3である場合のみ、ZはZ12であり、DがD5である場合のみ、ZはZ5である]]
または薬学的に許容されるその塩である。

0044

好ましくは、Aは以下からなる群から選択される:

0045

0046

[式中、
*は、基Aの基Dに対する付着点を示し、
各Q1は、同一または異なり、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アリールからなる群から独立に選択されるか、またはQ1が付着している環と一緒になって、縮合二環アリール基を形成し、
pは、1から4までの整数であり、
Alk1は、C1〜C4直鎖アルキルであり、
R29は、Hまたは低級アルキルであり、
ただしDがD1である場合のみ、AはA1であり、Dが、D2、D3、またはD5である場合のみ、AはA2であり、DがD1、D3、またはD4である場合のみ、AはA3であり、DがD2、D3、またはD5である場合のみ、AはA4であり、DがD1、D3、またはD4である場合のみ、AはA5である]。

0047

AがA1またはA2であることがより好ましい。AがA1であり(R29がHである)、またはAがA2である(Q1がHである)ことがさらにより好ましい。
A2またはA3におけるQ1がHであることが好ましい。A2またはA3におけるQ1はHであり、pは4であることがより好ましい。あるいは、A2またはA3におけるQ1がMeまたはOMeであり、pが2であることが好ましく、MeまたはOMe基は芳香環上のヘテロ原子に対してオルトに位置する。

0048

DがD1であることが好ましい。
あるいは、DがD2であることが好ましい。
あるいは、DがD3であることが好ましい。

0049

あるいは、DがD4であることが好ましい。
あるいは、DがD5であることが好ましい。
R15が以下からなる群から選択されることが好ましい:

0050

0051

R15が以下からなる群から選択されることがより好ましい:

0052

0053

R16が以下のアミノ酸:L−フェニルアラニン、L−バリン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−メチオニン、L−トリプトファン、またはL−チロシンのうち1つの側鎖であることが好ましい;すなわち、R16が以下からなる群から選択されることが好ましい:

0054

0055

R16が以下からなる群から選択されることがより好ましい:

0056

0057

Eが、E1からE8、E93、またはE94のいずれか1つであることが好ましい。Eが、E1からE4、E93、またはE94のいずれか1つであることがより好ましい。
EがE3である(R20がHである)ことが好ましい。あるいは、EがE4である(R20がメチルである)ことが好ましい。

0058

あるいは、EがE7である(R20がHである)ことが好ましい。
あるいは、EがE97であることが好ましい。
DがD2である(R32がO−アルキレン、好ましくはOCH2である)場合、EがE97であることが好ましい。

0059

Eが以下であることが最も好ましい:

0060

0061

[式中、*は、基Eの基Dに対する付着点を表す]。
Zが、Z23、Z22、Z21、Z20、Z19、Z18、Z4、Z3、またはZ1であることが好ましい。ZがZ4であることが最も好ましい。

0062

Wが、シクロアルキル環、好ましくはシクロプロピル環に縮合したシクロオクチニル環であることが好ましい。
Z23が:

0063

0064

であることが好ましい。
kが10から32までの整数であることが好ましい。kが19から32までの整数であることがより好ましい。kが10であることがより好ましい。

0065

Gが:

0066

0067

[式中、*は基Gの基Eに対する付着点を表す]
であることが好ましい。
あるいは、Gが非存在であることが好ましい。

0068

Jは、その配列内に、MHC分子に結合し、T細胞の応答を誘発する1つまたは複数のエピトープを含むペプチドであることが好ましい。
Jが、AMLGTHTEV(配列番号1)、MLGTHTMEV(配列番号2)、EAAGIGILTV(配列番号3)、AAGIGILTV(配列番号4)、AADHRQLQLSISSLQQL(配列番号5)、AAGIGILTVILGVL(配列番号6)、AARAVFLAL(配列番号7)、ACDPHSGHFV(配列番号8)、ACYEFLWGPRALVETS(配列番号9)、ADHRQLQLSISSCLQQL(配列番号10)、AEEAAGIGILT(配列番号11)、AEEAAGIGIL(配列番号12)、AELVHFLLL(配列番号13)、AELVHFLLLKYRAR(配列番号14)、AEPINIQTW(配列番号15)、AFLPWHRLF(配列番号16)、AGATGGRGPRGAGA(配列番号17)、ALCRWGLLL(配列番号18)、ALDVYNGLL(配列番号19)、ALFDIESKV(配列番号20)、ALGGHPLLGV(配列番号21)、ALIHHNTHL(配列番号22)、ALKDVEERV(配列番号23)、ALLAVGATK(配列番号24)、ALLEIASCL(配列番号25)、ALNFPGSQK(配列番号26)、ALPYWNFATG(配列番号27)、ALSVMGVYV(配列番号28)、ALWPWLLMAT(配列番号29)、ALWPWLLMA(配列番号30)、ALYVDSLFFL(配列番号31)、ANDPIFVVL(配列番号32)、APPAYEKLSAEQ(配列番号33)、APRGPHGGAASGL(配列番号34)、APRGVRMAV(配列番号35)、ARGESRLL(配列番号36)、ASGPGGGAPR(配列番号37)、ATGFKQSSKALQRPVAS(配列番号38)、AVCPWTWLR(配列番号39)、AWISKPPGV(配列番号40)、AYVCGIQNSVSANRS(配列番号41)、CATWKVICKCISQTPG(配列番号42)、CEFHACWPAFTVLGE(配列番号43)、CLSRRPWKRSWSAGSCPGMPHL(配列番号44)、CMTWNQMNL(配列番号45)、CQWGRLWQL(配列番号46)、CTACRWKKACQR(配列番号47)、DPARYEFLW(配列番号48)、DTGFYTLHVIKSDLVNEEATGQFRV(配列番号49)、DVTFNIICKKCG(配列番号50)、EAAGIGILTV(配列番号51)、EADPTGHSY(配列番号52)、EAFIQPITR(配列番号53)、EDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLS(配列番号54)、EEAAGIGILTVI(配列番号55)、EEKLIVVLF(配列番号56)、EFYLAMPFATPM(配列番号57)、EGDCAPEEK(配列番号58)、EIIYPNASLLIQN(配列番号59)、EKIQKAFDDIAKYFSK(配列番号60)、ELTLGEFLKL(配列番号61)、ELVRRILSR(配列番号62)、ESRLLEFYLAMPF(配列番号63)、ETVSEQSNV(配列番号64)、EVDPASNTY(配列番号65)、EVDPIGHLY(配列番号66)、EVDPIGHVY(配列番号67)、EVISCKLIKR(配列番号68)、EVYDGREHSA(配列番号69)、EYLQLVFGI(配列番号70)、EYLSLSDKI(配列番号71)、EYSKECLKEF(配列番号72)、EYVIKVSARVRF(配列番号73)、FIASNGVKLV(配列番号74)、FINDEIFVEL(配列番号75)、FLDEFMEGV(配列番号76)、FLEGNEVGKTY(配列番号77)、FLFLLFFWL(配列番号78)、FLIIWQNTM(配列番号79)、FLLHHAFVDSIFEQWLQRHRP(配列番号80)、FLLLKYRAREPVTKAE(配列番号81)、FLTPKKLQCV(配列番号82)、FLWGPRALV(配列番号83)、FMNKFIYEI(配列番号84)、FMVEDETVL(配列番号85)、FPSDSWCYF(配列番号86)、FRSGLDSYV(配列番号87)、FSWAMDLDPKGA(配列番号88)、GARGPESRLLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQDAPPL(配列番号89)、GDNQIMPKAGLLIIV(配列番号90)、GELIGILNAAKVPAD(配列番号91)、GFKQSSKAL(配列番号92)、GLASFKSFLK(配列番号93)、GLCTLVAML(配列番号94)、GLPPDVQRV(配列番号95)、GLYDGMEHLl(配列番号96)、GRAMLGTHTMEVTVY(配列番号97)、GVALQTMKQ(配列番号98)、GVGSPYVSRLLGICL(配列番号99)、AKFVAAWTLKAAA(配列番号100)、GVLLKEFTVSGNILTIRLT(配列番号101)、GVLVGVALI(配列番号102)、GVYDGREHTV(配列番号103)、HLFGYSWYK(配列番号104)、HLIRVEGNLRVE(配列番号105)、HLSTAFARV(配列番号106)、HLYQGCQVV(配列番号107)、HQQYFYKIPILVINK(配列番号108)、HTMEVTVYHR(配列番号109)、IALNFPGSQK(配列番号110)、IGRIAECILGMNPSR(配列番号111)、IISAVVGIL(配列番号112)、ILAKFLHWL(配列番号113)、ILDSSEEDK(配列番号114)、ILDTAGREEY(配列番号115)、ILHNGAYSL(配列番号116)、ILSRDAAPLPRPG(配列番号117)、ILTVILGVL(配列番号118)、IMDQVPFFS(配列番号119)、IMDQVPFSV(配列番号120)、IMIGVLVGV(配列番号121)、INKTSGPKRGKHAWTHRLRE(配列番号122)、ISGGPRISY(配列番号123)、ISPNSVFSQWRVVCDSLEDYD(配列番号124)、ISQAVHAAHAEINEAGR(配列番号125)、ITDQVPFSV(配列番号126)、ITKKVADLVGF(配列番号127)、KASEKIFYV(配列番号128)、KAVYNFATM(配列番号129)、KCDICTDEY(配列番号130)、KEFTVSGNILT(配列番号131)、KEFTVSGNILTI(配列番号132)、KELEGILLL(配列番号133)、KHAWTHRLRERKQLVVYEEI(配列番号134)、KIFGSLAFL(配列番号135)、KIFSEVTLK(配列番号136)、KIFYVYMKRKYEAM(配列番号137)、KIFYVYMKRKYEAMT(配列番号138)、KILDAVVAQK(配列番号139)、KINKNPKYK(配列番号140)、KISQAVHAAHAEINEAGRESINFEKLTEWT(配列番号141)、KKLLTQHFVQENYLEY(配列番号142)、KMDAEHPEL(配列番号143)、KNCEPVVPNAPPAYEKLSAE(配列番号144)、KRYFKLSHLMHSRKH(配列番号145)、KSSEKIVYVYMKLNYEVMTK(配列番号146)、KTWGQYWQV(配列番号147)、KVAELVHFL(配列番号148)、KVHPVIWSL(配列番号149)、KVLEYVIKV(配列番号150)、KYDCFLHPF(配列番号151)、KYVGIEREM(配列番号152)、LAALPHSCL(配列番号153)、LAAQERRVPR(配列番号154)、LAGIGILTV(配列番号155)、LAMPFATPM(配列番号156)、LGFKVTLPPFMRSKRAADFH(配列番号157)、LGPGRPYR(配列番号158)、LHHAFVDSIF(配列番号159)、LIYRRRLMK(配列番号160)、LKEFTVSGNILTIRL(配列番号161)、LKLSGVVRL(配列番号162)、LLANGRMPTVLQCVN(配列番号163)、LLDGTATLRL(配列番号164)、LLEFYLAMPFATPM(配列番号165)、LLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQ(配列番号166)、LLFGLALIEV(配列番号167)、LLGATCMFV(配列番号168)、LLGPGRPYR(配列番号169)、LLGRNSFEV(配列番号170)、LLKYRAREPVTKAE(配列番号171)、LLLDDLLVSI(配列番号172)、LLLLTVLTV(配列番号173)、LLWSFQTSA(配列番号174)、LLYKLADLI(配列番号175)、LMLQNALTTM(配列番号176)、LPAVVGLSPGEQEY(配列番号177)、LPHSSSHWL(配列番号178)、LPRWPPPQL(配列番号179)、LPSSADVEF(配列番号180)、LSHLQMHSRKH(配列番号181)、LSRLSNRLL(配列番号182)、LTDLQPYMRQFVAHL(配列番号183)、LWWVNNQSLPVSP(配列番号184)、LYATVIHDI(配列番号185)、LYSACFWWL(配列番号186)、LYVDSLFFL(配列番号187)、MEVDPIGHLY(配列番号188)、MIAVFLPIV(配列番号189)、MIFEKHGFRRTTPP(配列番号190)、MKLNYEVMTKLGFKVTLPPF(配列番号191)、MLAVISCAV(配列番号192)、MLLAVLYCL(配列番号193)、MLMAQEALAFL(配列番号194)、MPFATPMEA(配列番号195)、MPREDAHFIYGYPKKGHGHS(配列番号196)、MSLQRQFLR(配列番号197)、MVKISGGPR(配列番号198)、NLVPMVATV(配列番号199)、NPPSMVAAGSVVAAV(配列番号200)、NSIVKSITVSASG(配列番号201)、NSNHVASGAGEAAIETQSSSSEEIV(配列番号202)、NSQPVWLCL(配列番号203)、NTYASPRFK(配列番号204)、NYARTEDFF(配列番号205)、NYKRCFPVI(配列番号206)、NYNNFYRFL(配列番号207)、PDTRPAPGSTAPPAHGVTSA(配列番号208)、PFATPMEAELARR(配列番号209)、PGSTAPPAHGVT(配列番号210)、PGTRVRAMAIYKQ(配列番号211)、PGVLLKEFTVSGNILTIRLTAADHR(配列番号212)、PLLENVISK(配列番号213)、PLPPARNGGL(配列番号214)、PLQPEQLQV(配列番号215)、PLTSIISAV(配列番号216)、PRALAETSYVKVLEY(配列番号217)、PVTWRRAPA(配列番号218)、PYYFAAELPPRNLPEP(配列番号219)、QCSGNFMGF(配列番号220)、QCTEVRADTRPWSGP(配列番号221)、QGAMLAAQERRVPRAAEVPR(配列番号222)、QGQHFLQKV(配列番号223)、QLAVSVILRV(配列番号224)、QNILLSNAPLGPQFP(配列番号225)、QQITKTEV(配列番号226)、QRPYGYDQIM(配列番号227)、QYSWFVNGTF(配列番号228)、RAGLQVRKNK(配列番号229)、REPFTKAEMLGSVIR(配列番号230)、REPVTKAEML(配列番号231)、RIAECILGM(配列番号232)、RKVAELVHFLLLKYR(配列番号233)、RKVAELVHFLLLKYRA(配列番号234)、RLLEFYLAMPFA(配列番号235)、RLLQETELV(配列番号236)、RLMKQDFSV(配列番号237)、RLPRIFCSC(配列番号238)、RLSSCVPVA(配列番号239)、RLVDDFLLV(配列番号240)、RMPEAAPPV(配列番号241)、RMPTVLQCVNV

SVVS(配列番号242)、RNGYRALMDKS(配列番号243)、RNGYRALMDKSLHVGTQCALTRR(配列番号244)、RPGLLGASVLGLDDI(配列番号245)、RPHVPESAF(配列番号246)、RQKRILVNL(配列番号247)、RSDSGQQARY(配列番号248)、RTKQLYPEW(配列番号249)、RVIKNSIRLTL(配列番号250)、RVRFFFPSL(配列番号251)、RYQLDPKFI(配列番号252)、SAFPTTINF(配列番号253)、SAWISKPPGV(配列番号254)、SAYGEPRKL(配列番号255)、SEIWRDIDF(配列番号256)、SELFRSGLDSY(配列番号257)、SESIKKKVL(配列番号258)、SESLKMIF(配列番号259)、SFSYTLLSL(配列番号260)、SHETVIIEL(配列番号261)、SIINFEKL(配列番号262)、SLADTNSLAV(配列番号263)、SLFEGIDIYT(配列番号264)、SLFPNSPKWTSK(配列番号265)、SLFRAVITK(配列番号266)、SLGWLFLLL(配列番号267)、SLLMWITQC(配列番号268)、SLLMWITQCFLPVF(配列番号269)、SLLQHLIGL(配列番号270)、SLPYWNFATG(配列番号271)、SLSKILDTV(配列番号272)、SLYKFSPFPL(配列番号273)、SLYSFPEPEA(配列番号274)、SNDGPTLI(配列番号275)、SPRWWPTCL(配列番号276)、SPSSNRIRNT(配列番号277)、SQKTYQGSY(配列番号278)、SRFGGAVVR(配列番号279)、SSALLSIFQSSPE(配列番号280)、SSDYVIPIGTY(配列番号281)、SSKALQRPV(配列番号282)、SSPGCQPPA(配列番号283)、STAPPVHNV(配列番号284)、SVASTITGV(配列番号285)、SVDYFFVWL(配列番号286)、SVSESDTIRSISIAS(配列番号287)、SVYDFFVWL(配列番号288)、SYLDSGIHF(配列番号289)、SYLQDSDPDSFQD(配列番号290)、TFPDLESEF(配列番号291)、TGRAMLGTHTMEVTVYH(配列番号292)、TLDSQVMSL(配列番号293)、TLDWLLQTPK(配列番号294)、TLEEITGYL(配列番号295)、TLMSAMTNL(配列番号296)、TLNDECWPA(配列番号297)、TLPGYPPHV(配列番号298)、TLYQDDTLTLQAAG(配列番号299)、TMKQICKKEIRRLHQY(配列番号300)、TMNGSKSPV(配列番号301)、TPRLPSSADVEF(配列番号302)、TSCILESLFRAVITK(配列番号303)、TSEKRPFMCAY(配列番号304)、TSYVKVLHHMVKISG(配列番号305)、TTEWVETTARELPIPEPE(配列番号306)、TVSGNILTIR(配列番号307)、TYACFVSNL(配列番号308)、TYLPTNASL(配列番号309)、TYYRPGVNLSLSC(配列番号310)、VAELVHFLL(配列番号311)、VFGIELMEVDPIGHL(配列番号312)、VGQDVSVLFRVTGALQ(配列番号313)、VIFSKASSSLQL(配列番号314)、VISNDVCAQV(配列番号315)、VLDGLDVLL(配列番号316)、VLFYLGQY(配列番号317)、VLHWDPETV(配列番号318)、VLLKEFTVSG(配列番号319)、VLLQAGSLHA(配列番号320)、VLPDVFIRCV(配列番号321)、VLPDVFIRC(配列番号322)、VLRENTSPK(配列番号323)、VLYRYGSFSV(配列番号324)、VPGVLLKEFTVSGNILTIRLTAADHR(配列番号325)、VPLDCVLYRY(配列番号326)、VRIGHLYIL(配列番号327)、VSSFFSYTL(配列番号328)、VVLGVVFGI(配列番号329)、VVPCEPPEV(配列番号330)、VVVGAVGVG(配列番号331)、VYFFLPDHL(配列番号332)、WEKMKASEKIFYVYMKRK(配列番号333)、WLPFGFILI(配列番号334)、WNRQLYPEWTEAQRLD(配列番号335)、WQYFFPVIF(配列番号336)、WRRAPAPGA(配列番号337)、YACFVSNLATGRNNS(配列番号338)、YFSKKEWEKMKSSEKIVYVY(配列番号339)、YLEPGPVTA(配列番号340)、YLEPGPVTV(配列番号341)、YLNDHLEPWI(配列番号342)、YLQLVFGIEV(配列番号343)、YLSGANLNL(配列番号344)、YLVPQQGFFC(配列番号345)、YMDGTMSQV(配列番号346)、YMIMVKCWMI(配列番号347)、YRPRPRRY(配列番号348)、YSVYFNLPADTIYTN(配列番号349)、YSWRINGIPQQHTQV(配列番号350)、YVDFREYEYY(配列番号351)、YYWPRPRRY(配列番号352)、IMDQVPFFS(配列番号353)、SVDYFFVWL(配列番号354)、ALFDIESKV(配列番号355)、NLVPMVATV(配列番号356)およびGLCTLVAML(配列番号357)、
SVASTITGV(配列番号358)、VMAGDIYSV(配列番号359)、ALADGVQKV(配列番号360)、LLGATCMFV(配列番号361)、SVFAGVVGV(配列番号362)、ALFDGDPHL(配列番号363)、YVDPVITSI(配列番号364)、STAPPVHNV(配列番号365)、LAALPHSCL(配列番号366)、SQDDIKGIQKLYGKRS(配列番号367)、FLPSDFFPSV(配列番号368)、FLPSDFFPSV(配列番号369)、TLGEFLKLDRERAKN(配列番号370)、TFSYVDPVITSISPKYGMET(配列番号371)、AMTQLLAGV(配列番号372)、KVFAGIPTV(配列番号373)、AIIDGVESV(配列番号374)、GLWHHQTEV(配列番号375)、NLDTLMTYV(配列番号376)、KIQEILTQV(配列番号377)、LTFGDVVAV(配列番号378)、TMLARLASA(配列番号379)、IMDQVPFSV(配列番号380)、MHQKRTAMFQDPQERPRKLPQLCTELQTTIHD(配列番号381)、LPQLCTELQTTI(配列番号382)、HDIILECVYCKQQLLRREVY(配列番号383)、KQQLLRREVYDFAFRDLCIVYRDGN(配列番号384)、RDLCIVYRDGNPYAVCDKCLKFYSKI(配列番号385)、DKCLKFYSKISEYRHYCYSLYGTTL(配列番号386)、HYCYSLYGTTLEQQYNKPLCDLLIR(配列番号387)、YGTTLEQQYNKPLCDLLIRCINCQKPLCPEEK(配列番号388)、RCINCQKPLCPEEKQRHLDKKQRFHNIRGRWT(配列番号389)、DKKQRFHNIRGRWTGRCMCCRSSRTRRETQL(配列番号390)、MHGDTPTLHEYMLDLQPETTDLYCYEQLNDSSEEE(配列番号391)、LYCYEQLNDSSEEEDEIDGPAGQAEPDRAHYNIVT(配列番号392)、GQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRLCVQSTHVDIR(配列番号393)、TLRLCVQSTHVDIRTLEDLLMGTLGIVCPICSQKP(配列番号394)、ALPFGFILV(配列番号395)、TLADFDPRV(配列番号396)、IMDQVPFSV(配列番号397)、SIMTYDFHGA(配列番号398)、AQYIKANSKFIGITEL(配列番号399)、FLYDDNQRV(配列番号400)、YLIELIDRV(配列番号401)、NLMEQPIKV(配列番号402)、FLAEDALNTV(配列番号403)、ALMEQQHYV(配列番号404)、ILDDIGHGV(配列番号405)、KLDVGNAEV(配列番号406)、TFEFTSFFY(配列番号407)、SWPDGAELPF(配列番号408)、GILGFVFTL(配列番号409)、ILRGSVAHK(配列番号410)
SVYDFFVWLKFFHRTCKCTGNFA(配列番号411)、DLAQMFFCFKELEGW(配列番号412)、AVGALEGPRNQDWLGVPRQL(配列番号413)およびRAHYNIVTF(配列番号414)からなる群から選択されることがより好ましい。

0069

Jが、
IMDQVPFSV、YLEPGPVTV、LAGIGILTV、YMDGTMSQV、SIINFEKL、ISQAVHAAHAEINEAGR、KISQAVHAAHAEINEAGRESIINFEKLTEWT、KAVYNFATM、MLMAQEALAFL、SLLMWITQC、GARGPESRLLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQDAPPL、VPGVLLKEFTVSGNILTIRLTAADHR、ESRLLEFYLAMPF、SLLMWITQCFLPVF、ILHNGAYSL、GVGSPYVSRLLGICL、AKFVAAWTLKAAA、IMDQVPFFS、SVDYFFVWL、ALFDIESKV、NLVPMVATVおよびGLCTLVAML
からなる群から選択されることがさらにより好ましい。

0070

あるいは、Jが、
SVASTITGV、VMAGDIYSV、ALADGVQKV、LLGATCMFV、SVFAGVVGV、ALFDGDPHL、YVDPVITSI、STAPPVHNV、LAALPHSCL、SQDDIKGIQKLYGKRS、FLPSDFFPSV、FLPSDFFPSV、TLGEFLKLDRERAKN、TFSYVDPVITSISPKYG MET、AMTQLLAGV、KVFAGIPTV、AIIDGVESV、GLWHHQTEV、NLDTLMTYV、KIQEILTQV、LTFGDVVAV、TMLARLASA、IMDQVPFSV、MHQKRTAMFQDPQERPRKLPQLCTELQTTIHD、LPQLCTELQTTI、HDIILECVYCKQQLLRREVY、KQQLLRREVYDFAFRDLCIVYRDGN、RDLCIVYRDGNPYAVCDKCLKFYSKI、DKCLKFYSKISEYRHYCYSLYGTTL、HYCYSLYGTTLEQQYNKPLCDLLIR、YGTTLEQQYNKPLCDLLIRCINCQKPLCPEEK、RCINCQKPLCPEEKQRHLDKKQRFHNIRGRWT、DKKQRFHNIRGRWTGRCMSCCRSSRTRRETQL、MHGDTPTLHEYMLDLQPETTDLYCYEQLNDSSEEE、LYCYEQLNDSSEEEDEIDGPAGQAEPDRAHYNIVT、GQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRLCVQSTHVDIR、TLRLCVQSTHVDIRTLEDLLMGTLGIVCPICSQKP、ALPFGFILV、TLADFDPRV、IMDQVPFSV、SIMTYDFHGA、FLYDDNQRV、YLIELIDRV、NLMEQPIKV、FLAEDALNTV、ALMEQQHYV、ILDDIGHGV、およびKLDVGNAEV
からなる群から選択されることがより好ましい。

0071

Zが、Z1からZ5のいずれか1つであることが好ましい。ZがZ1であることがさらにより好ましい。ZがZ1(R20がメチルである)であることがさらにより好ましい。
式(I)または式(II)の6員の糖環の立体化学がα−D−ガラクトであることが好ましい。

0072

XがOであることが好ましい。
R23が2−スルホエチルであることが好ましい。
R12がC26アシルであることが好ましい。あるいは、R12がC11アシルであることが好ましい。

0073

R8がC10からC14アルキルであることが好ましく、C13アルキルであることが最も好ましい。
式(I)または式(II)におけるnが1であり、式(I)または式(II)の6員の糖環の立体化学がα−D−ガラクトであり、R6がOHであり、R7がOR12であることが好ましい。式(I)または式(II)におけるnが1であり、式(I)または式(II)の6員の糖環の立体化学がα−D−ガラクトであり、R6がOHであり、R7がOR12であり、2、3、および4の炭素原子の立体化学が(2S,3S,4R)であることがさらに好ましい。

0074

あるいは、式(I)または式(II)におけるnが0であり、XがCH2であり、式(I)または式(II)の6員の糖環の立体化学がα−D−ガラクトであり、R6がOHであり、R7がOR12であることが好ましい。式(I)または式(II)におけるnが0であり、式(I)または式(II)の6員の糖環の立体化学がα−D−ガラクトであり、R6がOHであり、R7がOR12であり、2、3、および4の炭素原子の立体化学が(2S,3S,4R)であることがさらに好ましい。

0075

式(I)または式(II)において、XがOであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がC1〜C15アルキルであり、

0076

0077

がR7に隣接する炭素をR8に隣接する炭素に連結する二重結合である場合、2、3の炭素原子の立体化学が(2S,3S)であることが好ましい。
R1がHであることが好ましい。

0078

R2がOHであるのも好ましい。R1がHであり、R2がOHであることがより好ましい。
R3がOHであることが好ましい。

0079

R4がCH2OHであることが好ましい。R4がCH2OHであり、R1がHであるのも好ましい。R4がCH2OHであり、R2がOHであり、R1がHであることがさらに好ましい。R4がCH2OHであり、R1がHであり、R2およびR3が両方ともOHであることがより好ましい。

0080

R6がOHであることが好ましい。あるいは、R6がOR12であることが好ましい。
R7がOR12であることが好ましい。R7がOR12であり、R6がOHであることがより好ましい。R7がOR12であり、R6がOHであり、XがOであることがさらにより好ましい。

0081

あるいは、R7がOHであることが好ましい。R6がOR12であり、R7がOHであることがより好ましい。
あるいは、R6およびR7が両方ともOR12であることが好ましい。

0082

あるいは、R7がHであり、R6がOR12であることが好ましい。
R8がC1〜C15アルキルであることが好ましい。R8が、二重結合、三重結合、酸素原子、またはアリール基を含まない、直鎖または分岐の炭素鎖を有するC1〜C15アルキルであることがより好ましい。R8がC13アルキルであることが好ましい。R8が、二重結合、三重結合、酸素原子、またはアリール基を含まない、直鎖炭素鎖を有するC13アルキルであることがさらにより好ましい。あるいは、R8がC5アルキルであることが好ましい。R8が、二重結合、三重結合、酸素原子、またはアリール基を含まない、直鎖炭素鎖を有するC5アルキルであることがより好ましい。R8がC1〜C15アルキルであり、R7がOR12であり、R6がOHであることがさらにより好ましい。R8がC1〜C15アルキルであり、R7がOR12であり、R6がOHであり、XがOであることがさらにより好ましい。

0083

R11がアルキルであることが好ましく、低級アルキルであることがより好ましい。
R12が、長さが炭素原子6個から30個までの直鎖炭素鎖を有するアシルであることが好ましい。R12がC26アシルであることがより好ましい。R12が、二重結合、三重結合、酸素原子、アリール基を含まず、非置換の直鎖炭素鎖を有する、C26アシルであることがより好ましい。XがOであり、R12が、長さが炭素原子6個から30個までの直鎖炭素鎖を有するアシルであることがより好ましい。

0084

あるいは、R12が、長さが炭素原子6個から30個までの直鎖炭素鎖を有し、場合により置換された鎖末端のアリール基を有するアシルであることが好ましい。R12が、場合により置換された鎖末端のアリール基を有するC11アシルであることがより好ましい。場合により置換されたアリール基が、フッ素などのハロゲンで場合により置換されたフェニルであり、例えば、場合により置換されたアリール基が、p−フルオロフェニルであることがさらにより好ましい。XがOであり、R12が、長さが炭素原子6個から30個までの直鎖炭素鎖を有し、場合により置換された鎖末端のアリール基を有するアシルであることがより好ましい。

0085

R26がベンジルであることが好ましい。
式(I)または(II)の化合物における全てのハロゲンがフッ素であることが好ましい。

0086

好ましくは、式(I)の化合物は、以下からなる群から選択される化合物:

0087

0088

0089

0090

0091

0092

または薬学的に許容されるその塩である。
好ましくは、式(II)の化合物は、以下からなる群から選択される化合物:

0093

0094

0095

0096

0097

0098

または薬学的に許容されるその塩である。
別の一態様において、本発明は、薬学的有効量の式(I)または式(II)の化合物、および場合により薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

0099

別の一態様において、本発明は、式(I)または式(II)の化合物、および薬学的に許容される希釈剤、および場合により抗原を含む免疫原性組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、式(I)または式(II)の化合物、および薬学的に許容される希釈剤、および場合により抗原を含むワクチンを提供する。

0100

別の一態様において、本発明は、ワクチンの調製において用いるための、式(I)または(II)の化合物、および場合により抗原を提供する。
抗原は、カルメットゲラン菌(Bacillus Calmette−Guerin)(BCG)などの細菌、ウイルス、タンパク質、もしくはペプチドであってもよく、またはこれらの組合せであってもよい。適切な抗原の例には、それだけには限定されないが、ウィルムス腫瘍1(WT1)(Li、Okaら、2008年)、腫瘍関連抗原MUC1(Brossart、Heinrichら、1999年)、潜在性膜タンパク質2(LMP2)(Lu、Liangら、2006年)、HPVE6E7(Davidson、Faulknerら、2004年)、NY−ESO−1(Karbach、Gnjaticら、2010年)、チロシナーゼ関連タンパク質(Trp)−2(Noppen、Levyら、2000年;Chang、2006年)、サバイビン(Schmitz、Diestelkoetterら、2000年;Friedrichs、Siegelら、2006年;Ciesielski、Kozborら、2008年)、MART−1(Bettinotti、Kimら、1998年;Jager、Hohnら、2002年)、CEA691(Huarte、Sarobeら、2002年)、および糖タンパク質100(gp100)(Levy、Pitcovskiら、2007年)、ヘルパーエピトープ(Alexander、Sidneyら、1994年)、トポイソメラーゼIIα、インテグリンβ8サブユニット前駆物質、Abl−結合性タンパク質C3、TACE/ADAM17、ジャンクションプラコグロビン(Junction plakoglobin)、EDDR1、およびBAP31(Berinstein、Karkadaら、2012年)が含まれる。

0101

さらに別の一態様において、本発明は、例えば、第2の薬物化合物(例えば、抗菌剤または抗癌剤、例えば、ベムラフェニブ(PLX4032)、イマチニブ、またはカーフィルゾミブ)などの少なくとも1つの他の化合物と組み合わせた、式(I)または式(II)の化合物を提供する。

0102

さらに別の一態様において、本発明は、式(I)または式(II)の化合物の、薬物としての使用を提供する。
別の一態様において、本発明は、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防するための、式(I)または式(II)の化合物の使用を提供する。

0103

別の一態様において、本発明は、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防するための、薬学的有効量の式(I)または式(II)の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。

0104

別の一態様において、本発明は、薬物の製造において用いるための、式(I)または式(II)の化合物を提供する。
別の一態様において、本発明は、式(I)または式(II)の化合物を含む、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防するための医薬組成物を提供する。

0105

別の一態様において、本発明は、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防するための薬物の製造における、式(I)または式(II)の化合物の使用を提供する。

0106

別の一態様において、本発明は、薬学的有効量の式(I)または式(II)の化合物を、処置を必要とする患者投与することを含む、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防する方法を提供する。

0107

別の一態様において、本発明は、薬学的有効量の式(I)または式(II)の1つまたは複数の化合物を、処置を必要とする患者に連続的に投与することを含む、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防する方法を提供する。式(I)または(II)の化合物は、別々に、連続的に投与するためのワクチンとして調合され得る。連続的な投与は2つ以上の投与ステップを含むことができ、式(I)または(II)の化合物を1日から90日離して、好ましくは、14日から28日離して投与することが好ましい。連続的な投与は、式(I)または(II)の同じ化合物を2回以上投与することを含み得る。あるいは、連続的な投与は、式(I)または(II)の異なる化合物を2回以上投与することを含み得る。あるいは、連続的な投与は、式(I)または(II)の化合物を1回以上投与すること、およびα−ガラクトシルセラミドを1回または複数回投与することを含み得る。

0108

別の一態様において、本発明は、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防するために、例えば、第2の薬物化合物(例えば、抗菌剤または抗癌剤、例えば、ベムラフェニブ(PLX4032)、イマチニブ、またはカーフィルゾニブ)などの少なくとも1つの他の化合物と組み合わせた、式(I)または式(II)の化合物の使用を提供する。

0109

別の一態様において、本発明は、例えば、第2の薬物化合物(例えば、抗菌剤または抗癌剤、例えば、ベムラフェニブ(PLX4032)、イマチニブ、またはカーフィルゾニブ)などの少なくとも1つの他の化合物と組み合わせて、薬学的有効量の式(I)または式(II)の化合物を患者に投与することを含む、感染性疾患、アトピー性障害、自己免疫疾患、糖尿病、または癌を処置または予防する方法を提供する。式(I)または式(II)の化合物、および他の化合物は、別々に、同時に、または連続的に投与することができる。

0110

疾患または障害には、癌、例えば、メラノーマ前立腺乳房グリオーマリンパ腫結腸、頭部および頸部、ならびに上咽頭癌(NPV);感染性疾患、例えば、HIV細菌感染アトピー性疾患、例えば、喘息;または自己免疫疾患が含まれる。

0111

別の一態様において、本発明は、薬学的有効量の式(I)または式(II)の化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、喘息を処置または予防する方法を提供する。

0112

別の一態様において、本発明は、薬学的有効量の式(I)または式(II)の化合物を投与することを含む、喘息を予防するためのワクチンを提供する。
別の一態様において、本発明は、式(I)または式(II)の化合物、および場合により抗原を患者に投与することを含む、患者における免疫応答を修飾する方法を提供する。

0113

患者がヒトであることが好ましい。
化合物が式(I)の化合物であることが好ましい。式(I)の化合物は、上記に規定した通り、化合物(a)から(r)からなる群から選択することができる。

0114

あるいは、化合物が式(II)の化合物であることが好ましい。式(II)の化合物は、上記に規定した通り、化合物(aa)から(qq)からなる群から選択することができる。

0115

式(I)および式(II)の化合物を、本明細書において「本発明の化合物」と記載する。本発明の化合物は、遊離型、または塩もしくは溶媒和物の形態などのあらゆる形態の化合物を含む。

0116

本明細書で開示されたあらゆる部分範囲は、例えば、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R15、R16、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31、R32、n、k、g、W、Alk1、Q1、Z、A、D、E、G、およびJに関して、本明細書で開示されたあらゆる他の部分範囲と組み合わせてさらなる部分範囲を作り出すことができることが理解されよう。

図面の簡単な説明

0117

樹状細胞上のCD86の発現を示す図である。データは、本発明の化合物を注射すると、活性化マーカーCD86の発現の上方制御によって示される通り、iNKT細胞の活性化、引き続き樹状細胞の成熟を誘発することを示す。C57BL/6マウスの群(n=3)に、指摘する化合物0.571nmolを静脈内注射し、次いで、抗体標識化およびフローサイトメトリーによりCD11c+樹状細胞上のCD86発現を分析するために、20時間後に脾臓を除去する。平均蛍光指数(MFI)±SEMを示す。
本発明の化合物をワクチンとしてマウスに静脈内投与した後の、ペプチド抗原SIINFEKLに特異性を有するT細胞の計数を示す図である。各場合とも、化合物を注射して、等モル投与量のSIINFEKLペプチドを与える。アッセイ感度を上げるために、全てのマウスを最初に、ワクチン投与の1日前に細胞を静脈内注射することにより、この抗原に対するT細胞受容体をコードするトランスジェニックマウス(OT−1マウス)から、SIINFEKL特異的T細胞10000個の同齢集団に供する。これらの宿主から提供されたT細胞を識別するのに、供された細胞は、CD45分子のCD45.1バリアント類遺伝子発現を表す。したがって、CD45.1に対する抗体を、トランスジェニックT細胞受容体に対する抗体(Vα2)と一緒に用いて、フローサイトメトリーにより血中のSIINFEKL−特異的T細胞を計数することが可能である。実験を、ヒトジフテリア毒素受容体ランゲリンプロモータから発現する、lang−EGFPDTRマウスで行う。これにより、化合物を投与する前に何匹かの動物にジフテリア毒素を投与することにより、ランゲリン+CD8α+DCを選択的に枯渇させることができるようになる(Farrand、Dickgreberら、2009年)。対照動物には、希釈剤のリン酸緩衝食塩水PBS)を注射する。データは、α−GalCer−SIINFEKLコンジュゲート(CN152)を注射すると、成分の混合(α−GalCer/SIINFEKL)、またはこれらの成分の誘導体の混合(α−GalCer/CN159もしくはCN146/CN159)を注射するよりも、より大集団のSIINFEKL−特異的T細胞が誘発されることを示し、この応答はランゲリン+CD8α+DCに依存的であることを示す。各ドットは異なる動物を表し、処置群あたりの平均±SEMを示す。
本発明の化合物をワクチンとして野生型のマウスに、またはCD1dの発現を欠損するマウスに静脈内投与した後、ペプチド抗原SIINFEKLに特異性を有するT細胞の細胞毒性能力を示す図である。化合物を注射して、各場合とも0.571nmolである、等モル投与量のSIINFEKLペプチドを与える。接種7日後にSIINFEKL5μMを静脈内注射し、ex vivoで負荷した同系の脾細胞からなる標的細胞の死滅を、フローサイトメトリーを用いて評価する。標的を宿主の組織と識別するために、注射した細胞に、蛍光色素であるカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識化する。同齢集団に、蛍光色素である細胞トラッカーレンジで標識化した、同系の脾細胞(ペプチドなし)も注射して対照とする。死滅は、対照細胞に対する、死滅した、ペプチドを負荷した標的のパーセント値と規定する。各処置群は動物5匹を含んでいた。対照動物には、希釈剤のリン酸緩衝食塩水(PBS)を注射する。データは、コンジュゲート(すなわち、CN152またはCN175のいずれか)を注射すると、成分の混合(α−GalCer/SIINFEKL)を注射するよりも細胞毒性能力の大きなSIINFEKL−特異的T細胞を誘発し、この応答はCD1d欠損動物には非存在であるNKT細胞に依存することを示す。1群あたり死滅の平均パーセント値±SEMを示す。
本発明の化合物をワクチンとしてマウスに静脈内投与した後、ペプチド抗原SIINFEKLに特異性を有するT細胞の細胞毒性能力を示す図である(1処置群あたりn=5)。細胞毒性活性図3における通りに評価する。1群あたり死滅の平均パーセント値±SEMを示す。
本発明の化合物、またはα−Galcerと一緒にペプチド誘導体をワクチンとしてマウスに静脈内投与した後、ペプチド抗原SIINFEKLに特異性を有するT細胞の計数を示す図である(1処置群あたりn=5)。図2に対して記載する通り、接種に応答した、血中の抗原特異的T細胞の蓄積を7日後に測定する。
本発明の化合物でのワクチンの事前接種の、2週間後の遊離のα−GalCerに対する応答に対する影響を示す図である。フローサイトメトリーを用いて、α−GalCer200ngを静脈内注射した後の脾臓の樹状細胞に対するCD86の上方制御を評価し、これをNKT細胞活性の読取りとして用いる。平均蛍光指数(MFI)±SEMを示す。元のワクチンがα−GalCerコンジュゲート(CN152)ではなく遊離のα−GalCerを含む各場合において、NKT細胞は消耗され、遊離α−GalCerの後の投与量に応答することができず、CD86レベルは、リン酸緩衝食塩水(PBS)を注射したナイーブ対照動物同様にとどまる。これとは対照的に、コンジュゲートのCN152を用いて動物に最初に接種させた場合、消耗は完全ではなく、遊離のα−GalCerに引き続き曝露すると、CD86ある程度の上方制御が樹状細胞に対して観察される。各ドットは異なる動物を表し;1処置群(n=3)あたりの平均±SEMを表す。***p<0.001、**p<0.01、*p<0.05。
図6に対して記載した通りに評価した、指摘する本発明のプロドラッグ化合物(CN165およびCN166)投与の、2週間後の遊離のα−GalCerに対する応答に対する影響を示す図である。
図2に対して記載する通り、血中で指摘する時間に評価した、CN175(0.571nmol)またはペプチドISQ−SIINFEKL(0.571nmol)をα−Galcer(0.571nmol)と一緒に、ワクチンとしてマウスに静脈内投与した後、ペプチド抗原SIINFEKLに特異性を有するT細胞の計数を示す図である。データは、α−GalCer−SIINFEKLコンジュゲートCN175、またはα−GalCerと一緒にISQ−SIINFEKLで抗原刺激すると(0日目)、両方の場合とも、対照群に比べて、7日目にSIINFEKL−特異的T細胞の著しい集団を誘発することを示す。これとは対照的に、ISQ−SIINFEKL/α−GalCerの混合ではなく、CN175で追加免疫すると(14日目)、21日目に二次的なT細胞の応答を誘発する。同様に、ISQ−SIINFEKL/α−GalCerの混合ではなく、CN175での第2の追加免疫ステップにより(42日目)、49日目にさらなるT細胞の応答が誘発される。
SIINFEKLをα−Galcerと一緒に(「非コンジュゲート」)静脈内投与することにより最初に抗原刺激し、引き続き本発明の指摘する化合物(CN175もしくはCN152)で、またはより多くの非コンジュゲートのワクチンで繰り返し追加免疫した後の、ペプチド抗原SIINFEKLに特異性を有するT細胞の計数を示す図である。データは、SIINFEKLおよびα−GalCerで14日目または35日目のいずれかに追加免疫しても、容易に測定できる血中のT細胞の応答を誘発しないことを示す。これとは対照的に、14日目または35日目にCN152またはCN175のいずれかで追加免疫すると、21日目または42日目に測定できるT細胞の応答を誘発する。
SIINFEKLペプチド(0.571nmol)およびα−GalCer(0.571nmol)の一緒の接種に比べた、コンジュゲートワクチンCN175(0.571nmol)での接種の抗腫瘍効果を示す図である。CN175またはSIINFEKLペプチド、およびα−GalCerまたはPBSで静脈内に腫瘍誘発し、5日後に処置した動物で、皮下的なB16.OVA腫瘍の進行をモニタリングする。1群(n=5)あたりの平均腫瘍サイズ±SEMを示す。これらのデータは、CN175を接種させると、対照または混合の群に比べて優れた抗腫瘍活性をもたらすことを示す。
本発明の化合物(すなわち、CN178)またはペプチド抗原とα−GalCerとの混合物をワクチンとしてマウスに静脈内投与した後、ペプチド抗原KAVYNFATMに特異性を有するT細胞の細胞毒性能力を示す図である。接種7日後に5μM KAVYNFATMを静脈内注射し、ex vivoで負荷した同系の脾細胞からなる標的細胞の死滅を、フローサイトメトリーを用いて評価する。データは、コンジュゲートのCN178を注射すると、混合の群に比べて細胞毒性能力の増大したKAVYNFATM−特異的T細胞を誘発することを示す。
本発明の化合物(すなわち、CN197)、またはペプチド抗原およびα−GalCerの混合物をワクチンとしてマウスに静脈内投与した後の、gp100からのペプチド抗原PRNQDWLGVに特異性を有するT細胞の細胞毒性能力を示す図である。全ての動物に、同齢集団のgp100−特異的T細胞10000個を投与した後、接種させる。接種7日後に5μM PRNQDDWLGVを静脈内注射し、ex vivoで負荷した同系の脾細胞からなる標的細胞の死滅を、フローサイトメトリーを用いて評価する。データは、コンジュゲートCN197を注射すると、混合の群に比べて細胞毒性能力の増大したPRNQDWLGV−特異的T細胞を誘発することを示す。
アレルゲン特異的なプロドラッグワクチンは、感作動物におけるアレルギー性気道炎症を低減することを示す図である。化合物CN152もしくはCN178、α−GalCerおよびOVA257の混合、またはin vitroで活性化したアレルゲン特異的なCTLでの処置を、1日目および14日目に硫酸アルミニウム中OVAをi.p.投与することにより最初に感作し、次いで24日目に経鼻投与することによりOVAで誘発したマウスで評価する。対照動物には誘発の代わりにPBSを経鼻投与し、陽性対照群には誘発するが処置は与えない(「OVA」)。プロドラッグのワクチン、ならびにα−GalCerおよびペプチドの混合を誘発の7日前に投与し(17日目)、in vitroで活性化したOVA257特異的CTLを誘発の1日前(23日目)に投与する。BAL液中の細胞の合計数(左)、および好酸球の数(右)を、誘発3日後にフローサイトメトリーによって評価する。データは、CN178またはワクチンの混合ではなく、抗原特異的ワクチンであるCN152は、BAL中への浸潤細胞の合計数を減少させることを示す。データはまた、CN152は、好酸球の浸潤の抑制において、CN178および混合の両群より優れていることも示す。
α−GalCer単独、NLVPMVATVペプチド単独、ペプチドおよびα−GalCerの混合、またはコンジュゲート化合物CN188(「α−GalCer−NLV−コンジュゲート」)と培養し1週間後の、ヒト末梢血単核細胞におけるNLVPMVATV−特異的T細胞集団の分析を示す図である。評価は、CD8およびCD3に対する抗体と一緒の、蛍光HLA−A2/NLVPMVATV五量体でのフローサイトメトリーによる。ペプチド特異的CD8+T細胞の、全T細胞(CD3+細胞)中のパーセント値を示す。

0118

定義
「癌」という用語および同様の用語は、典型的には、異常な、または制御不能細胞増殖を特徴とする、患者における疾患または状態を意味する。癌および癌の病理は、例えば、転移、隣接する細胞の正常な機能の妨害、異常なレベルのサイトカインまたは他の分泌性生成物の放出、細胞の増殖、腫瘍の形成または成長、炎症または免疫学的応答の抑制または悪化、新形成、前悪性、悪性、リンパ節などの周囲または遠位の組織または器官の浸潤などに関連し得る。特定の癌を本明細書で詳述する。例として、肺、グリオーマ、リンパ腫、結腸、頭部および頸部、ならびに上咽頭癌(NPV)、メラノーマ、慢性骨髄性白血病CML)、ミエローマ、前立腺、乳房、神経膠芽腫腎細胞癌肝臓癌が含まれる。

0119

「感染症」および同様の用語は、微生物の内部的および/もしくは外部的な増殖または定着を含む、患者の疾患または状態を意味する。微生物には、細菌、ウイルス、真菌、および原虫を含めた、極めて小さく眼に見えない全ての生存する形態が含まれる。好気性および嫌気性の細菌、ならびにグラム陽性およびグラム陰性の細菌、例えば、球菌桿菌スピロヘータ、およびミコバクテリウムが含まれる。特定の感染性障害を本明細書で詳述する。例として、HIVなど、細菌またはウイルスの感染症が含まれる。

0120

「アトピー性障害」および同様の用語は、IgE媒介性免疫応答および/またはTh2細胞免疫応答など、異常な、または上方制御された免疫反応を典型的に特徴とする、患者の疾患または状態を意味する。これには、過敏性反応(例えば、I型過敏症)、特に、アレルギー性鼻炎アレルギー性結膜炎アトピー性皮膚炎、およびアレルギー性(例えば、外因性)喘息に関連するものが含まれ得る。典型的に、アトピー性障害は、鼻漏くしゃみ鼻閉上気道)、喘鳴呼吸困難下気道)、掻痒(例えば、目、皮膚)、鼻甲介浮腫触診時の副鼻腔疼痛結膜充血および浮腫、皮膚の苔癬化、喘鳴、低血圧、ならびにアナフィラキシーの1つまたは複数に関連する。特定のアトピー性障害を本明細書で詳述する。

0121

「患者」という用語には、ヒトおよび非ヒトの動物が含まれる。非ヒトの動物には、それだけには限定されないが、および哺乳動物、特に、マウス、ウサギネコイヌブタヒツジヤギウシウマ、およびポッサムが含まれる。

0122

「処置」および同様の用語は、医学的な疾患、障害、もしくは状態を予防し、治療し、もしくは改善させ、かつ/またはこのような疾患もしくは障害の少なくとも1つの症状を低減するための方法および組成物を意味する。特にこれは、医学的な疾患、障害、もしくは状態の発症を予防する、もしくは遅延させる;医学的な疾患、障害、もしくは状態の身体的もしくは発達上の作用を治癒する、正す、低減する、遅らせる、もしくは改善させる;かつ/または医学的な疾患、障害、もしくは状態によって引き起こされる疼痛もしくは苦痛を予防する、終わらせる、低減する、もしくは回復させるための方法および組成物を含む。

0123

「アミノ酸」という用語は、天然および非天然の両方のアミノ酸を含む。
「抗原」という用語は、対象に暴露すると、その抗原に特異的な免疫応答を誘発する、1つまたは複数のエピトープ(直線状の、重複する、高次構造のエピトープ、またはこれらの組合せ)を含む分子を意味する。

0124

「自己犠牲リンカー」という用語は、共有結合性の付着によって第2の化学基と第3の化学基とを架橋するあらゆる化学基を意味し、自己犠牲リンカーと第2の化学基との間の共有結合はin vivoで代謝的に切断でき、この共有結合がin vivoで切断されると、自己犠牲リンカーは、自発的な化学結合再編成によって第3の化学基から脱離する。第2の化学基および第3の化学基のうち少なくとも1つ、好ましくは両方が、生物学的に活性な、例えば製薬上活性な、薬剤またはそのプロドラッグである。第2および第3の化学基の各々が独立に、免疫刺激剤(例えば、パターン認識受容体アゴニストTLRアゴニスト、もしくはNKT細胞アゴニスト)、抗原(例えば、ペプチド、タンパク質、もしくは炭水化物)、または標的化基(例えば、抗体もしくはグリカン)であることが最も好ましい。いくつかの例において、自己犠牲リンカーが第2の化学基から脱離したら、自己犠牲リンカーは断片化し、第3の化学基から剥離する。自己犠牲リンカーの例は、Philip L.Carl、Prasun K.Chakravarty、John A.Katzenellenbogen、Journal of Medicinal Chemistry、1981年、24巻、第5号、479頁;およびSimplicioら、Molecules、2008年、13巻、519頁に記載されている。自己犠牲リンカーと第2の化学基との間の共有結合は、エステラーゼペプチダーゼホスファターゼホスホリパーゼ、もしくはヒドロラーゼなどによって、または酸化還元もしくはpH依存的なプロセスによって切断され得る。

0125

「アルキル」という用語は、炭素原子最高30個を有するあらゆる飽和炭化水素基を意味し、あらゆるC1〜C25、C1〜C20、C1〜C15、C1〜C10、またはC1〜C6アルキル基を含み、環状(縮合二環式を含む)アルキル基(本明細書において「シクロアルキル」と呼ぶことがある)、直鎖および分岐鎖のアルキル基、ならびに環状アルキル基で置換されている直鎖または分岐鎖のアルキル基を含むものとされる。アルキル基の例には、メチル基エチル基、n−プロピル基イソプロピル基シクロプロピル基n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−エチルプロピル基、n−ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、および1−メチル−2−エチルプロピル基が含まれる。

0126

「アルキレン」という用語は、アルキル基に対応するジラジカル(diradical)を意味する。アルキレン基の例には、メチレン基、シクロへキシレン基エチレン基が含まれる。アルキレン基は、アルキレン鎖に1つまたは複数の環状アルキレン基複数可)を包含していてもよく、例えば、「アルキレン」はメチレン基に付着しているシクロへキシレン基を含み得る。あらゆるアルキレン基が、ヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素)、アルキル(例えば、メチル)、およびアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい。あらゆるアルキレンが、アルキレン鎖内に1つまたは複数のアリーレン部分を場合により含むことができ、例えば、フェニレン基がアルキレン鎖内に含まれてもよい。

0127

「低級アルキル」という用語は、炭素原子1個から6個を有するあらゆる飽和炭化水素基を意味し、直鎖および分岐鎖両方のアルキル基を含むものとされる。
あらゆるアルキル基は、SO3H(またはその塩)、ヒドロキシ、およびハロゲン(例えば、フッ素)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい。

0128

「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの二重結合を有し、炭素原子を最高30個有するあらゆる炭化水素基を意味し、あらゆるC2〜C25、C2〜C20、C2〜C15、C2〜C10、またはC2〜C6アルケニル基を含み、直鎖および分岐鎖両方のアルケニル基を含むものとされる。アルケニル基の例には、エテニル基、n−プロペニル基イソプロペニル基、n−ブテニル基イソブテニル基、sec−ブテニル基、t−ブテニル基、n−ペンテニル基、1,1−ジメチルプロペニル基、1,2−ジメチルプロペニル基、2,2−ジメチルプロペニル基、1−エチルプロペニル基、2−エチルプロペニル基、n−ヘキセニル基、および1−メチル−2−エチルプロペニル基が含まれる。

0129

「低級アルケニル」という用語は、少なくとも1つの二重結合を有し、炭素原子2個から6個を有するあらゆる炭化水素基を意味し、直鎖および分岐鎖両方のアルケニル基を含むものとされる。

0130

あらゆるアルケニル基が、アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲン(例えば、フッ素)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい。

0131

「アリール」という用語は、炭素原子4個から18個を有する芳香族基を意味し、複素環式芳香族ラジカルを含む。例として、単環式基、ならびに二環式基および三環式基などの縮合基が含まれる。例として、フェニル基インデニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタニル基ビフェニル基インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基アントラセニル基シクロペンタシクロオクテニル基、およびベンゾシクロオクテニル基、ピリジル基ピロリル基ピリダジニル基ピリミジニル基ピラジニル基、トリアゾリル基、(1−H−1,2,3−トリアゾール−1−イルおよび1−H−1,2,3−トリアゾールl−4−イル基を含む)、テトラゾリル基ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基イミダゾリル基ベンズイミダゾリル基、インドリル基イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基フリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チエニル基チアゾリル基イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基オキサゾリル基、およびイソキサゾリル基が含まれる。

0132

「アリーレン」という用語は、アリール基に対応するジラジカルを意味する。例としてフェニレン基が含まれる。
「アラルキル」という用語は、アルキレン部分に付着しているアリール基を意味し、アリールおよびアルキレンは上記に定義した通りである。例としてベンジル基が含まれる。

0133

あらゆるアリールまたはアラルキル基は、アルキル、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、アミド(N−連結およびC−連結両方の、−NHC(O)Rおよび−C(O)NHR)、ニトロ、アルコキシ、アシルオキシ、ならびにチオアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい。

0134

「アルコキシ」という用語はOR基を意味し、Rは上記に規定したアルキルである。「低級アルコキシ」という用語はOR基を意味し、Rは上記に規定した「低級アルキル」である。

0135

「アシル」という用語はC(=O)R’基を意味し、R’は上記に規定したアルキルである。
「アシルオキシ」という用語はOR”基を意味し、R”は上記に規定したアシルである。

0136

「グリコシル」という用語は、ヘミアセタールヒドロキシ基の除去による、環状の単糖二糖、またはオリゴ糖から誘導された基を意味する。例として、α−D−グルコピラノシル、α−D−ガラクトピラノシル、β−D−ガラクトピラノシル、α−D−2−デオキシ−2−アセトアミドガラクトピラノシルが含まれる。

0137

「アミド」という用語は、N−連結した(−NHC(O)R)およびC−連結した(−C(O)NHR)アミドの両方を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸または有機酸から誘導された非毒性の塩に適用されることが意図され、このようなものとしては、例えば、以下の酸塩酢酸塩アジピン酸塩アルギン酸塩アスパラギン酸塩安息香酸塩ベンゼンスルホン酸塩重硫酸塩酪酸塩クエン酸塩カンファレート(camphorate)、カンファースルホン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩(cyclopentanepropionate)、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩ギ酸塩フマル酸塩グルコヘプタン酸塩(glucoheptanoate)、グリセロリン酸塩グリコール酸塩ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩マレイン酸塩マロン酸塩メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、硝酸塩シュウ酸塩パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩ピクリン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩コハク酸塩硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。

0138

本発明の目的に関し、開示された化合物について述べられる場合はいずれも、例えば、遊離型の(例えば、遊離の酸もしくは塩基として)、塩または水和物の形態の、異性体の形態の(例えば、シス/トランス異性体)、立体異性体、例えば、エナンチオマージアステレオマー、およびエピマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合の形態の、ラセミ体またはラセミ混合物の形態の、あるいは個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態の、考えられる全てのフォーミュレーション立体配置、および高次構造が含まれる。化合物の特定の形態を本明細書で詳述する。

0139

本明細書で用いる「含む」、「含んでいる」という用語および同様の用語は、排他的または網羅的な意味に解釈されないものとする。換言すると、これらは「それだけには限定されないが、〜を含む」ということを意味するものとされる。

0140

本明細書における先行技術の文書に対するあらゆる言及は、このような先行技術が広く知られており、または当技術分野における共通の一般的知識の一部を形成することを認めるものと考えてはならない。
本発明の化合物
本発明の化合物、特に例示するものは、製薬として、特に、癌、感染性疾患、アトピー性障害、または自己免疫疾患に関する疾患または状態の処置または予防に有用である。本発明の化合物は、ワクチンのアジュバントまたは単一のワクチンとしても有用である。例えば、本発明の化合物は、1つまたは複数の抗原と一緒にワクチンに調合してもよい。

0141

本発明の化合物は、遊離塩基の形態、ならびに塩および/または溶媒和物の形態の両方において有用である。
式(I)および式(II)の化合物の非環式部分の炭素原子に、以下に示す通り番号を付ける。これは、これらの炭素原子を表示するために、本明細書で用いられる番号付けである。

0142

0143

本発明の式(I)および(II)の化合物(例えば、スキーム1における式(I’)として示す化合物)は、1)単一の合成ワクチンまたはワクチンアジュバントとして有用であることが見出されている。理論によって拘しようとするものではないが、本出願者らは、このような化合物は化学的に安定であるが、酵素的に、またはin vivoで特定の部位で切断することができることを提唱する。式(I)の化合物は、アミン(I”)(例えば、CN089)に対する前駆物質および抗原含有成分として役立つ可能性がある抗原−アジュバントコンジュゲート(AAC)を構成する。次いで、抗原成分を、抗原提示細胞によってさらに処理し、最終的に、主要組織適合複合体(MHC)分子に負荷させて提示させてもよい。次にアミン(I”)においてO→Nアシルの移動を達成して、アミド(III)(例えば、α−GalCer)を得てもよい。

0144

有利なことに、この取組みは、アミド(III)(例えば、α−GalCer)およびペプチド抗原の放出速度の制御を可能にする様々な「トリガー」基の取り込みをもたらす。

0145

0146

本発明のさらなる一実施形態において、化合物(I”)を化学的に修飾して、本発明の式(I)および(II)の化合物である、一連のプロドラッグ化合物を生成することができる(例えば、上記ならびにスキーム2および4に示すものなどの、化合物(a)から(r)および(aa)から(qq))。

0147

0148

0149

0150

CN152またはCN175は、マウスに注射すると、脾臓のDCの表面上の活性化マーカーCD86の発現の増大によって規定される通り、NKT細胞依存的にDCを強力に活性化する(図1)。理論によって拘泥しようとするものではないが、観察される活性は、エステラーゼおよび/またはプロテアーゼの作用およびその後のO→Nアシル移動によるCN152またはCN175のα−GalCerへの逆転によるものと、本出願者らは仮定する。

0151

有利なことに、マウスにCN152を接種させることは、個々の化合物(α−GalCerおよびペプチド)を接種させるよりも免疫学的に優れている。例えば、CN152(MHC分子H−2Kbに結合するニワトリオバルブミンタンパク質のエピトープであるペプチドSIINFEKLを含む)を接種させると、α−GalCerとSIINFEKLペプチドとの混合、またはα−GalCerと連結に必要とされるN−末端置換を有する同じペプチド(CN159)を接種させるのに比べて、より大集団のペプチド特異的T細胞(フローサイトメトリーによりVα2+CD45.1+細胞と規定される)をもたらす。活性化の増大はランゲリン+CD8α+DCとして知られる脾臓の抗原提示細胞のサブセットに依存する(図2)。

0152

本発明のコンジュゲート化合物に対してペプチド特異的なT細胞の増大は、誘導されるT細胞がペプチドを保有する標的細胞をin vivoで死滅させる優れた能力によって証明される通り、非常に強力なワクチンに変換される。CD1d発現が遺伝的に欠失した動物では細胞毒性がみられないことから、この活性はNKT細胞およびCD1dに依存する(図3)。

0153

CN152(すなわちオキシム連結)およびCN175(パラアミノベンジルリンカー基)の両方からの化学的特徴を含む、本発明のコンジュゲート化合物であるCN174は、in vivoのアッセイにおいて強力な細胞毒性も有する(図4)。

0154

CN175ほど強力ではないが、オキシムおよびアシルオキシカルバメート官能基の両方を含む本発明のコンジュゲート化合物も、対照の混合に比べてより大集団のT細胞応答を誘導する(図5)。

0155

α−GalCerによるNKT細胞の消耗は、十分に実証されている(Parekh、Wilsonら、2005年)。したがって、遊離のα−GalCerを含む初期の接種の後にα−GalCerを再投与しても、DCの測定可能な活性化がもたらされないことが観察される。しかし、驚くべきことに、CN152、CN165、またはCN166を接種させた後にα−GalCerを投与すると、ある程度のDC活性化がもたらされる(図6および7)。

0156

有利なことに、これは、CN152、またはCN165もしくはCN166などのプロドラッグ化合物などの本発明の化合物は、α−GalCerと異なり、NKT細胞を完全に消耗しないことを指摘するものである。応答性の細胞のプールが残存し、CN152などの本発明のコンジュゲート化合物を接種のプロトコールに用いた場合に「追加免疫ステップ」を含むのが可能になる。実際、CN152またはCN175のいずれかを繰り返し投与するとさらなるT細胞の増殖を誘導するが(図8)、長鎖ペプチドであるKISQAVHAAHAEINEAGRESIINFEKLTEWT(「ISQ−SIINFEKL」)と一緒にα−GalCerを繰り返し投与しても同じことは観察されない。

0157

α−GalCer+ペプチドで抗原刺激した後、マウスにCN152またはCN175を接種させることによっても、T細胞応答がもたらされる(図9)。NKT細胞はこの時点で(α−GalCer抗原刺激14日後)消耗され、コンジュゲート(すなわち、CN152およびCN175)に観察されるT細胞応答はCD1d依存的であることが予想されるので、これは最も驚くべきことである(図3)。

0158

また、本発明のコンジュゲート化合物で観察される、混合の投与に比べて増大したT細胞の応答も、メラノーマに対するマウスモデルであるB16−OVAに対する治療として、抗腫瘍効果の増大をもたらす(図10)。

0159

本発明のコンジュゲート化合物に観察される細胞毒性の増大は、CN178によって証明される通り、CD8エピトープSIINFEKLに限定されず、CN178は、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスの糖タンパク質(「gp33」;KAVYNFATM)からのCD8エピトープを含み、N−末端が置換されているペプチド(CN153に対してスキーム3に記載する通りに調製されるlev−FFRK−gp33)を含めた、対照の混合に比べて、強力なT細胞毒性応答を誘導することができる(図11)。

0160

0161

細胞毒性に関して、著しいT細胞応答は、腫瘍関連抗原gp100から修飾されたペプチド配列[gp10025〜33(27P)]を含むワクチンでも観察することができる。特に、CN197は、対照の混合に比べて優れた細胞毒性を誘発する(図12)。

0162

アレルゲン特異的CD4+T細胞は、IgE抗体の生成を刺激して白血球気道動員することにより、アレルギー性喘息を促進する。これとは対照的に、細胞毒性Tリンパ球(CTL)に分化したアレルゲン特異的CD8+T細胞は、防御的役割を果たすことができる(Enomoto、Hydeら、2012年)。しかし、アレルゲン全体を接種させる一般的な戦略は、アレルギー性応答の発症に重要であるアレルゲン特異的CD4+T細胞の活性化によって疾患を増悪させる危険性があるため、これらの取組みは、全般的に、アレルゲン特異的CD8+T細胞の養子移入を必要とする(Wills−Karp、1999年)。モデルのアレルゲンとしてオバルブミンを用いる気道炎症のモデルにおいて、感作マウスにCN152を1週間接種させた後誘発すると、肺への白血球の浸潤を大幅に抑制するのに十分であるが、α−GalCerおよびペプチド(「非コンジュゲート」、図13)の接種では十分ではない。本発明のコンジュゲート化合物CN178は、無関係な抗原を含んでおり、白血球の浸潤も大幅に防がないが、好酸球の浸潤にはある程度の影響がある(図13)。

0163

また、サイトメガロウイルスからの免疫優性のHLA−A2結合性エピトープ(NLVPMVATV)(すなわち、α−GalCer−NLV−コンジュゲート)を含む化合物CN188は、in vitroのアッセイにおけるサイトメガロウイルス血清陽性ドナーからのペプチド特異的ヒトCD8 T細胞の増殖において、ペプチド抗原およびα−GalCerの混合より優れている(図14)。
他の態様
本発明の化合物は、患者に、経口的、非経口的、吸入噴霧によって、局所的、直腸から、経鼻的、頬側から、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、または埋込みのリザバーなどの様々な経路によって投与することができ、好ましくは静脈内投与である。投与しようとする化合物の量は、患者の性質、ならびに処置しようとする障害の性質および程度に従って広範に変化する。典型的に、成人のヒトに対する投与量は、50〜15000μg/m2の範囲である。あらゆる特定の患者に必要とされる特定の投与量は、患者の年齢、体重、全身健康状態性別などを含めた様々な因子に依存する。

0164

経口投与に対して、本発明の化合物を、錠剤カプセル剤散剤液剤懸濁剤、および分散剤などの固体または液体調製物に調合することができる。このような調製物は、ここに列挙しない他の経口投与量レジメ同様、当技術分野においてよく知られている。錠剤の形態において、化合物は、ラクトースショ糖、およびコーンスターチなどの慣例的な錠剤基剤と、結合剤崩壊剤、および滑沢剤と一緒に打錠してもよい。結合剤は、例えば、コーンスターチまたはゼラチンであってもよく、崩壊剤は、バレイショデンプンまたはアルギン酸であってもよく、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであってもよい。カプセル剤の形態における経口投与に対して、ラクトースおよび乾燥コーンスターチなどの希釈剤を用いてもよい。着色剤甘味剤、または香味剤などの他の成分を加えてもよい。

0165

経口使用に水性懸濁液が必要とされる場合、有効成分を、水およびエタノールなどの担体と合わせてもよく、乳化剤懸濁化剤、および/または界面活性剤を用いてもよい。着色剤、甘味剤、または香味剤も加えてもよい。

0166

化合物はまた、水または食塩水などの生理学的に許容される希釈剤中の注射剤によって投与してもよい。希釈剤は、エタノール、プロピレングリコール、油、または薬学的に許容される界面活性剤などの1つまたは複数の他の成分を含むことができる。好ましい一実施形態において、化合物を静脈内注射によって投与し、希釈剤は、ショ糖、L−ヒスチジン、およびTween20などの薬学的に許容される界面活性剤の水溶液を含む。

0167

化合物はまた、局所的に投与してもよい。化合物を局所投与するための担体には、鉱油流動パラフィン白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、および水が含まれる。化合物は、皮膚または粘膜に局所投与するための、ローション剤またはクリーム剤における成分として存在してもよい。このようなクリーム剤は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解されている有効化合物を含むことができる。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタンポリソルベート60、セチルエステルロウ、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノールベンジルアルコール、および水が含まれる。

0168

化合物を、さらに徐放系によって投与してもよい。例えば、化合物を、徐々に溶解する錠剤またはカプセル剤中に包含させることができる。
本発明の化合物の合成
本出願者らは、驚くべきことに、α−GalCerの合成において、化合物1をPd(OH)2で水素化分解によって脱保護することにより、著しい量のCN089の単離がもたらされることを見出した(スキーム5)。特に、1を、35℃で、CHCl3/MeOH3:7中、Pd(OH)2が触媒する水素化分解にかけると、予想される生成物に加えて、より極性の化合物が17%の収率で単離される。この化合物は、C26−アシル鎖において1,3N→O移動が達成された、α−GalCerの異性体であるアミンCN089であると決定される。側鎖のO4上のアシル基の位置は、2D−NMR技術を用いて確立される。アシル基の分子内N→O移動は、文献では知られているが、これらは通常、酸性の強い媒体中で促進される(BaadsgaardおよびTreadwell、1955年;DrefahlおよびHorhold、1961年;Butler、O’Reganら、1978年;Schneider、Hacklerら、1985年;Johansen、Kornoら、1999年)。理論によって拘泥しようとするものではないが、本件では、溶媒のCHCl3から水素化分解条件下で所定量のHClが生成され、観察される移動をもたらしたと考えられると、本出願者らは仮定する。

0169

0170

CN089を形成させるための代替的な条件(スキーム6)は以下の通りである:α−GalCerを1,4−ジオキサン中、HCl水溶液と加熱すると、C26−アシル鎖のN→O移動がもたらされ、クロマトグラフィー後、CN089が65〜70%の収率で単離される。

0171

0172

本発明の化合物に対する全体的な合成の戦略は、したがって、α−GalCerまたはその同族体(上記のスキーム1に示す式(III)の化合物である)を酸性条件下で異性体化して、遊離のアミノ基を有する化合物を生成することを含み、この化合物の脂肪酸は、スフィンゴシン鎖(スキーム1に示す式(I”)の化合物)上のO原子に移動し、その後遊離のアミンを引き続き官能基化して、本発明の式(I)または式(II)の化合物を生じる。ある標的にはこの取組みによって到達できないことがある。スキーム8に示す、代替の一戦略は、N−保護した中間体6の合成、その後スフィンゴシン鎖のヒドロキシル基(複数可)をR12でアシル化して化合物7をもたらすことを伴う。様々な官能基を変換した後、N−保護基を切断して式(I”)の化合物を得、これを通常の方法で式(I)または式(II)の化合物に変換する。

0173

化合物(I”)は、以下の一般的手順に従って調製する:
式(I”)の化合物を合成するための一般的方法(1)
(式中、R4は、Me、CH2OH、CH2OR10、CH2OR11、CO2Hであり、R6はOHであり、R7はOR12であり、またはR6はHであり、R7はOR12であり、またはR6=OR12でありR7=Hである。)

0174

0175

式(III)の出発材料(式中、R4は、Me、CH2OH、CH2OR10、CH2OR11、またはCO2Hであり、R6はOHであり、R7はOHであり、またはR6はHであり、R7はOHであり、またはR6はOHであり、R7はHである)を、本明細書に参照する文献の方法に従って、場合により、2つ以上の文献の方法のエレメントを組み合わせることによって合成する。(α−GalCer類似体合成の最近の概説には、Banchet−Cadedduら(Banchet−Cadeddu、Henonら、2011年)を参照されたい)。例えば、α−GalCerの全ての合成における主要なステップは、グリコシル化反応において、適切に保護したドナーの、適切に官能基化したアクセプタとのカップリングである。広範囲のドナーがα−GalCer類似体の合成において用いられており、このためR1〜R4基の変形およびこれらの基の立体化学が可能になる。R1がグリコシルであり(Veerapen、Briglら、2009年)、R2またはR3がO−グリコシルであり(Kawano、Cuiら、1997年)、R2またはR3のいずれかがHまたはFであり(Raju、Castilloら、2009年)、R4がMe(Tashiro、Nakagawaら、2008年)、CH2OR10(Uchimura、Shimizuら、1997年)、CH2OR11(Tashiro、Nakagawaら、2008年)、またはCO2H(Deng、Mattnerら、2011年)であるドナーを合成するための方法が報告されている。等しく広範囲のアクセプタも用いられている。例えば、保護されているフィトスフィンゴシンアクセプタの立体異性体8個全てが、R8基の修飾も可能にする取組みにおいて合成されている(Park、Leeら、2008年;Baek、Seoら、2011年)。さらに、3−デオキシ(Baek、Seoら、2011年)および4−デオキシフィトスフィンゴシン(Morita、Motokiら、1995年;Howell、Soら、2004年;Du、Kulkarniら、2007年)誘導体も記載されている。これらのアクセプタを様々なドナーと組み合わせることにより、保護されているα−GalCer誘導体がもたらされ、このα−GalCer誘導体は、上記に参照する文献の方法によって非保護のα−GalCer類似体に変換され、非保護のα−GalCer類似体は、本発明の一般的方法1における出発材料(III)(XはOである)を含む。XがCH2であり、R7がOHである出発材料(III)に対する合成が記載されている(Chen、Schmiegら、2004年;Lu、Songら、2006年;WipfおよびPierce、2006年;PuおよびFranck、2008年)。R4基の変形は、報告されている手順における中間体XIおよびXIIに対して用いられる保護基の化学反応適応することにより利用できる。

0176

0177

XがCH2であり、R7がHである出発材料(III)に対して、これらは報告されている方法(Chen、Schmiegら、2004年)に従って、出発材料としてフィトスフィンゴシンの代わりにスフィンゴシンを用いて合成される。XがSである出発材料(III)に対して、合成は記載されている(DereおよびZhu、2008年;O’ReillyおよびMurphy、2011年)。

0178

出発材料(III)(約5mM)を、適切な温度で(60〜100℃)、適切な溶媒(例えば、1,4−ジオキサン−水10:1)中、酸(例えば、1M HCl、TFA)と、反応が約75%完了したと判断されるまで(TLC撹拌する。溶媒を除去し、粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
式(I”)の化合物を合成するための代替の一般的方法(2)
(式中、XはOであり、R1はHであり、R2およびR3はOHであり、R4はMe、CH2OH、CH2OCOR11、CH2SH、CH2SR11、CH2SOR11、CH2SO2R11、CH2NHCOR11、CH2NHCO2R11、CH2NHCONH2、CH2NHCONHR11、CH2NHCON(R11)2、CH2NHSO2R11、CH2PO3H2、CH2OSO3H、またはCH2OPO3Hであり、R6はOR12であり、R7はOHであり、またはR6はOHであり、R7はOR12であり、またはR6およびR7はOR12であり、またはR6はHであり、R7はOR12であり、またはR6はOR12であり、R7はHである。)

0179

0180

化合物2a〜cの遊離のヒドロキシル基(SakuraiおよびKahne、2010年)(スキーム6)を、THFまたはDMF中の塩基としてNaHを用いて、ベンジル化またはp−メトキシベンジル化する。生成物3a〜cを、対応するジベンジル化合物に対して報告されている手順に従って、アクセプタ4a〜cに変換する(Plettenburg、Bodmer−Narkevitchら、2002年;Lee、Farrandら、2006年)。PMBエーテル4dを、対応するBnエーテルに対して報告されている通り、D−リボ−フィトスフィンゴシンから得る(Trappeniers、Goormansら、2008年;Baek、Seoら、2011年)。PMBエーテル4eを、スフィンゴシンから、a)アミノ基のトリフルオロメタンスルホニルアジドでのアジドへの変換、b)一級ヒドロキシル基のTBDPS−保護、c)二級ヒドロキシル基のPMB−保護、d)脱シリル化、によって得る。乾燥THF/エーテル中のアクチベータとして、適切に保護されているグリコシルトリクロロアセトイミデートドナー(1.5当量)およびTMSOTf(0.1当量)を用いて、グリコシル化を行う。適切な保護基には、ベンジルおよびジ−tert−ブチルシリレンが含まれる。5a〜eのアジド基を、シュタウディンガー条件下(PMe3、THF、次いでNaOH水溶液)で還元し、引き続きCH2Cl2中Boc2Oでアミン保護する。6a〜eのPMB基をCH2Cl2−水中CANまたはDDQのいずれかで切断し、遊離のヒドロキシル基を、DCC、DMAPの存在下で適切なカルボン酸(R12OH)でエステル化してエステル7a〜eを得る。ジ−tert−ブチルシリル基をTBAFで切断して中間体8a〜eを得、これらを様々な方法で処理して、様々な異なるR4基を有する式(I”)の化合物を得る。例えば、水素化分解とその後のN−Boc脱保護により、R4がCH2OHである式(I”)の化合物を得る。あるいは、8の一級ヒドロキシル基をエステル化、硫酸化、またはリン酸化し、引き続き同様に脱保護して、R4がCH2OCOR11、CH2OSO3H、またはCH2OPO3H2である式(I”)の化合物を得る。8の一級ヒドロキシル基の脱離基(例えば、ヨウ化物トシル化物、化合物9a〜e)への変換とその後の求核性の置換により、チオエーテルおよび関連の誘導体、アミド、カルバメート尿素、N−スルホン酸塩、およびホスホン酸塩入手でき、保護基を除去した後、式(I”)のさらなる化合物がもたらされる。

0181

アミン(I”)を、以下の一般的手順に従って、式(II)の化合物にさらに変換する(以下の一般的方法3において示す通り)。
式(II)の化合物を合成するための一般的方法(3)

0182

0183

式(II)の化合物を調製するために(スキーム9)、アミン(I”)(0.05〜0.1M)、活性化したカーボネートまたはエステル10〜18(式中、D(PG)は、式(I)および(II)に関して本明細書で定義されたDまたはDの保護された形態であってもよく、Z(PG)は、式(II)に関して本明細書で定義されたZまたはZの保護された形態であってよい)(1.05〜2当量)、およびNEt3(0〜10当量)の混合物を、周囲温度で適切な溶媒中(例えば、ピリジン、ピリジン−CHCl3、CHCl3−MeOH、DMF、DMSO)で、反応が本質的に完了するまで(TLC)撹拌する。過剰の試薬クエンチするためにジエチルアミンを加えてもよい。混合物を濃縮した後、残渣を、シリカゲルおよび/またはC18シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製する。D(PG)および/またはZ(PG)におけるあらゆる保護基を引き続き、標準的な方法によって除去する(Isidro−Llobet、Alvarezら、2009年)。脱保護した生成物を、シリカゲルおよび/またはC18シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製する。

0184

0185

代替的に(スキーム9a)、アミン(I”)(0.05〜0.1M)を、スキーム9に示す反応と同様の条件下、活性化したカーボネートまたはエステル39と反応させる(式中、PG’は、アミン保護基、例えば、Fmoc、Boc、Alloc、好ましくはFmocと規定する)(Dubowchik、Firestoneら、2002年)。PG’を標準的な方法によって除去し(Isidro−Llobet、Alvarezら、2009年)(例えば、Fmoc基を除去するにはピペリジン/DMF)、得られたアミンを、成分Z(PG)を含む試薬とカップリングさせ、式中、Z(PG)は式(II)に関して本明細書で定義されたZ、またはZの保護された形態であってよい。試薬は、a)カルボン酸(20)(この場合、標準のペプチドカップリング活性化剤(例えば、HBTU、HATU)を用いる)、またはb)標準的な方法にってカルボン酸20から誘導される活性化エステル(例えば、NHSエステル、pNPエステル、混合の無水炭酸)、またはc)対応するアルコールから誘導される活性化カーボネート49(好ましくは、pNPカーボネート)であってよい。D(PG)および/またはZ(PG)におけるあらゆる保護基を、標準的な方法によって引き続き除去する(Isidro−Llobet、Alvarezら、2009年)。脱保護した生成物を、シリカゲルおよび/またはC18シリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する。
試薬10を合成するための一般的方法(4)

0186

0187

エステル10(式中、Z(PG)は、式(II)に関して本明細書で定義されたZまたはZの保護された形態であってよい)を、文献の手順に従って、または文献の手順を適用することによって(Greenwald、Pendriら、1999年)、4−ヒドロキシベンジル型アルコール19の、カルボン酸20またはこれらの活性化したエステルとの反応によって合成する。場合により、19の保護された形態、例えば、4−ヒドロキシベンジルTHPエーテルまたは4−ヒドロキシベンジルアルデヒドを用いると有利な場合がある。ベンジル型アルコールの生成物を、DMF中、bis(p−ニトロフェニルカーボネート)およびヒューニッヒ塩基との反応によって、対応するp−ニトロフェニルカーボネート10に引き続き変換する(Dubowchik、Firestoneら、2002年)。ベンジル型アルコール19は市販されており、または市販の4−ヒドロキシベンジルアルコールの単純な誘導体化によって得られる。酸20は、市販されており、または一般的な出発材料(例えば、末端のアルケン酸ヒドロキシアルカン酸ハロアルカン酸、アミノアルカン酸アルカン二酸(alkanedioic acid)の標準的な化学的変換によって、もしくは以下の文献の方法によって入手される:Z=Z8に関して(Iha、van Hornら、2010年)、Z=Z12に関して(Hudlicky、Koszykら、1980年)、Z=Z14に関して(SaxonおよびBertozzi、2000年)、Z=Z15に関して(Tam、Soellnerら、2007年)。ケト基を含む酸20は(Z=Z1)、2−金属化(metallated)アルケニル試薬をハロアルカンエステルとカップリングし(Hatakeyama、Nakagawaら、2009年)、引き続き二重結合をオゾン分解することにより入手できる場合もある。ある場合には、20におけるZ基を、保護された形態Z(PG)において用いてもよい(例えば、Z8およびZ9に対してフタルイミド、Z10に対してチオエステルまたはジスルフィド、Z16に対してアセタールまたはアルケン、Z17に対してTbeoc−Thz(Fang、Wangら、2012年)。
試薬11を合成するための一般的方法(5)

0188

0189

ジペプチド11(式中、R15(PG)は、式(I)に関して本明細書で定義されたR15またはR15の保護された形態であってよく、Z(PG)は、式(II)に関して本明細書で定義されたZまたはZの保護された形態であってよい)を、クロロホルメート法(Chaudhary、Girgisら、2003年)を用いて、アミン21(Dubowchik、Firestoneら、2002年)の適切な酸20との反応によって調製してアミド生成物を得る。簡単に述べると、20(1.3当量)を溶媒(例えば、CH2Cl2、THF、エーテル)に溶解し、0℃でNEt3(1.4当量)、引き続きイソブチルクロロホルメート(1.25当量)と処理し、約30分後、得られた溶液をアミン21のCH2Cl2/MeOH溶液に移す。反応は、室温で2時間以内に概ね完了する。代替的な方法は、21の、極性の非プロトン溶媒(例えば、DMF、NMP)中の20のNHSエステルとの反応を伴う(Dubowchik、Firestoneら、2002年)。アミン21をまた、対応するアルコールから誘導された活性化カーボネート49(好ましくは、pNPカーボネート)と反応させてカルバメート生成物を得てもよい。得られたアミドまたはカルバメート生成物のヒドロキシ基を、引き続き、DMF中、bis(p−ニトロフェニルカーボネート)およびヒューニッヒ塩基との反応により、対応するp−ニトロフェニルカーボネートに変換する(Dubowchik、Firestoneら、2002年)。
カーボネートおよびカルバメート試薬12〜15を合成するための一般的手方法(6)

0190

0191

カルバメート12およびカーボネート13(式中、Z(PG)は、式(II)に関して本明細書で定義されたZまたはZの保護された形態であってよい)を、報告されている通り(Greenwald、Pendriら、1999年)、4−ヒドロキシベンジル型アルコール19または4−アミノベンジル型アルコール22の、イソシアネートまたは活性化したNHSカーボネートとの反応により調製する。場合により、19の保護された形態、例えば、4−ヒドロキシベンジルTHPエーテルまたは4−ヒドロキシベンジルアルデヒドを用いるのが有利であり得る。ベンジル型アルコール生成物を、DMF中、bis(p−ニトロフェニルカーボネート)およびヒューニッヒ塩基との反応により、対応するp−ニトロフェニルカーボネート12、13に引き続き変換する(Dubowchik、Firestoneら、2002年)。

0192

カルバメート14およびカーボネート15を同様に、フェノール23またはアニリン24から、シリルエーテル基を活性なエステルに変換する標準操作で調製する(一般的方法8および9を参照されたい)。
試薬16を合成するための一般的方法(7)

0193

0194

エステル16(式中、Z(PG)は、式(II)に関して本明細書で定義されたZまたはZの保護された形態であってよい)を、Ag2OもしくはCs2CO3いずれかの存在下で、または予め形成した塩として、無水溶媒(例えば、MeCN、トルエン、ジオキサン、DMF)中、20℃から80℃の間の温度で、α−ハロアルキル4−ニトロフェニルカーボネート25、例えば、インドメチル4−ニトロフェニルカーボネート(Gangwar、Paulettiら、1997年)またはα−クロロエチル4−ニトロフェニルカーボネート(Alexander、Cargillら、1988年)の、カルボン酸20との反応によって調製する。
試薬17を合成するための一般的方法(8)

0195

0196

エステル17(式中、Z(PG)は、式(II)に関して本明細書で定義されたZまたはZの保護された形態であってよい)を文献の手順に従って、または文献の手順を適応することにより、フェノール23から合成する(Carpino、Trioloら、1989年;AmsberryおよびBorchardt、1991年;Amsberry、Gerstenbergerら、1991;Nicolaou、Yuanら、1996年;Greenwald、Choeら、2000年)。
試薬18を合成するための一般的方法(9)

0197

0198

ジペプチド18(式中、Z(PG)は、式(II)に関して本明細書で定義されたZまたはZの保護された形態であってよい)を、商業的供給源から、または既知の手順により、または対応する6−ニトロ安息香酸エステルアーント−アイシュタート(Ardnt−Eistert)同族体化(homologaton)によって得た、o−ニトロフェニル酢酸エステル26(スキーム15)から合成する(Atwell、Sykesら、1994年)。エステル26を、ヨウ化アルキルおよび適切な塩基(例えば、NaH、KOtBu、n−BuLi)と、場合により18−クラウン−6の存在下で、gem−ジアルキル化する。ジアルキル化した生成物を、酸塩化物を経由して、アーント−アイシュタート同族体化にかける(CH2N2、次いで加熱またはAg(II))。カルボキシル基アルコール酸化レベルに還元して時期尚早の(premature)ラクタム化を防ぎ、得られたアルコールをTBDMSエーテルとして保護する。ニトロ基を還元した後、得られたアミン24を、ジペプチド27とカップリングする(Dubowchik、Firestoneら、2002年)。Fmocを切断した後、アミドまたはカルバメートが形成する(一般的方法5を参照されたい)。最後に、得られたカルボン酸を、標準的な方法によって脱シリル化、酸化、および活性化することにより、試薬18が得られる。
チオールエンライゲーションにより抗原を式(II)の化合物(ZはZ2、Z10、またはZ17である)にカップリングさせるための一般的方法(10)

0199

0200

ZはZ2である:式(II)の化合物、およびペプチド−チオール28aまたはN−末端システイニルペプチド28bを適切な溶媒に溶解する。適切な溶媒系には、クロロホルム、THF、メタノール、DMF、DMSO、tert−ブタノール、水、またはこれらの混合が含まれ得る。Arでパージした後、混合物を、光化学的条件下、ラジカル開始剤の存在下で撹拌し(Campos、Killopsら、2008年)、または代替的に熱条件下で撹拌する(Dondoni、2008年)。反応が完了した後、生成物を、適切な固相(例えば、シリカゲル、C4、および/またはC18シリカ)上のクロマトグラフィーによって精製する。

0201

0202

ZはZ10またはZ17である:式(II)の化合物を、上記に記載した条件下で、N−末端アルケノイル(alkenoyl)ペプチド29と反応させる。
アジド−アルキン環付加により抗原を式(II)の化合物(ZはZ4、Z7、またはZ23である)にカップリングさせるための一般的方法(11)

0203

0204

ZはZ4である:式(II)の化合物およびN−末端アルキノイルペプチド30を、硫酸銅(II)(最高0.1mM)、配位リガンド(例えば、TBTA、THPTA、またはBim(Py)2、好ましくは、TBTA)(Presolski、Hongら、2010年)、および還元剤(例えば、金属銅アスコルビン酸、またはTCEP、好ましくは、金属銅)と、脱酸素した水−有機溶媒系中で撹拌する(Rostovtsev、Greenら、2002年)。適切な有機溶媒には、クロロホルム、THF、メタノール、DMF、DMSO、tert−ブタノール、またはこれらの混合物が含まれ得る。反応が完了した後、粗製生成物を触媒から、EDTA水溶液(pH7.7)中に沈殿させることにより、および遠心分離によってペレットを分離することにより単離してもよい。あるいは、ペンタメチルシクロペンタジエニルルテニウム触媒を用いて、位置異性体生成物を提供してもよい(Zhang、Chenら、2005年;MajireckおよびWeinreb、2006年)。生成物を、適切な固相(例えば、シリカゲル、C4、および/またはC18シリカ)上のクロマトグラフィーによって精製する。

0205

0206

ZはZ7である:式(II)の化合物を、上記に記載した条件下で、アジド−官能基化したペプチド31と反応させる。
ZはZ23である:式(II)の化合物を、適切な溶媒中rtで、アジド−官能基化したペプチド31と混合する。反応が完了した後、溶媒を除去し、生成物を適切な固相(例えば、シリカゲル、C4、および/またはC18シリカ)上のクロマトグラフィーによって精製する。
チオール−マレイミドコンジュゲート付加により抗原を式(II)の化合物(ZはZ3、Z10、またはZ17である)にカップリングさせるための一般的方法(12)

0207

0208

ZはZ3である:式(II)の化合物、およびペプチド−チオール28aまたはN−末端システイニルペプチド28bを、場合により過剰のTCEPの存在下で適切な溶媒系に溶解して、チオールが確実に還元状態のままであるようにする。適切な溶媒には、クロロホルム、THF、メタノール、DMF、DMSO、tert−ブタノール、水、またはこれらの混合物が含まれ得る。混合物を、4℃からrtに撹拌する。反応が完了した後、生成物を、適切な固相(例えば、シリカゲル、C4、および/またはC18シリカ)上のクロマトグラフィーによって精製する。

0209

0210

ZはZ10またはZ17である:式(II)の化合物を、上記に記載した条件下、マレイミド−官能基化したペプチド32と反応させる。
オキシムまたはヒドラゾン形成により抗原を式(II)の化合物(ZはZ1、Z8、またはZ9である)にカップリングさせるための一般的方法(13)

0211

0212

ZはZ1である:式(II)の化合物、およびアミノオキシ−官能基化したペプチド33またはヒドラジド誘導体34のいずれかを、室温で、両成分を溶解するのに必要とされる最小量の水−有機溶媒系中で撹拌する。適切な有機溶媒には、クロロホルム、THF、メタノール、DMF、DMSO、tert−ブタノール、またはこれらの混合物が含まれ得る。アニリン酢酸塩(Anilinium acetate)(Dirksen、Hackengら、2006年)またはアニリントリフルオロ酢酸塩(anilinium trifluoroacetate)(最高200mM)を、反応用のバッファー(pH3.5〜5.0)および触媒の両方として組み込んでもよい。反応が完了した後、生成物を、適切な固相(例えば、シリカゲル、C4、および/またはC18シリカ)上のクロマトグラフィーによって精製する。

0213

0214

ZはZ8またはZ9である:式(II)の化合物、および前駆物質N−末端セリンペプチドの過ヨウ素酸処理により得たアルデヒド−官能基化したペプチド35(GeogheganおよびStroh、1992年)、またはケト−官能基化したペプチド36を、上記に記載した条件下で反応させる。
ジスルフィド交換により抗原を式(II)の化合物(ZはZ10またはZ11である)にカップリングさせるための一般的方法(14)

0215

0216

ZはZ11である:式(II)の化合物(前駆物質チオールをジピリジルジスルフィドと反応させることにより調製する)、およびペプチドチオール28aまたはN−末端システイニルペプチド28bのいずれかを、不活性な雰囲気下室温で、pH6.5〜7.5に緩衝化した適切な溶媒系中で反応させる(Widdison、Wilhelmら、2006年)。適切な溶媒には、クロロホルム、THF、メタノール、DMF、DMSO、tert−ブタノール、水、またはこれらの混合物が含まれ得る。

0217

0218

ZはZ10である:式(II)の化合物およびジスルフィド−官能基化したペプチド37を、上記に記載した条件下で反応させる。
ディールスアルダー環付加により抗原を式(II)の化合物(ZはZ12である)にカップリングさせるための一般的方法(15)

0219

0220

ZはZ12である:式(II)の化合物(化合物のジエン部分は市販されており、または文献の方法に従って得られる(Hudlicky、Koszykら、1980年;Choi、Haら、1989年))、およびマレイミド−官能基化したペプチド32を、pH≦6.5の適切な溶媒系(例えば、クロロホルム、THF、メタノール、DMF、DMSO、tert−ブタノール、水、またはこれらの混合物)中で反応させる(de Araujo、Palomoら、2006年)。
天然の化学的ライゲーションにより抗原を式(II)の化合物(ZはZ13である)にカップリングさせるための一般的方法(16)

0221

0222

式(II)の化合物およびN−末端システイニルペプチド28bのいずれかを、適切な溶媒系(例えば、クロロホルム、THF、メタノール、DMF、DMSO、tert−ブタノール、水、またはこれらの混合物)中で、文献のプロトコールに従って反応させる(HackenbergerおよびSchwarzer、2008年)。
シュタウディンガーライゲーションにより抗原を式(II)の化合物(ZはZ14またはZ4である)にカップリングさせるための一般的方法(17)

0223

0224

ZはZ14である:式(II)の化合物およびアジドペプチド31を、適切な溶媒系(例えば、クロロホルム、THF、メタノール、DMF、DMSO、tert−ブタノール、水、またはこれらの混合物)中で、文献のプロトコールに従って反応させる(SaxonおよびBertozzi、2000年)。

0225

0226

ZはZ4である:式(II)の化合物およびペプチド38(文献のプロトコールに従って調製したもの)(Kiick、Saxonら、2002年)を、上記に記載した通りに反応させる。
トレースレス(traceless)シュタウディンガーライゲーションにより抗原を式(II)の化合物(ZはZ15またはZ4である)にカップリングさせるための一般的方法(18)

0227

0228

ZはZ15である:式(II)の化合物(式中、チオエステル基Z15は文献の手順に従って調製される)(Soellner、Tamら、2006年)、およびアジドペプチド31を、適切な溶媒系(例えば、クロロホルム、THF、メタノール、DMF、DMSO、tert−ブタノール、水、またはこれらの混合物)中で、文献のプロトコールに従って反応させる(Soellner、Tamら、2006年;Tam、Soellner、2007年)。
抗原を式(II)の化合物(ZはZ16またはZ17である)にカップリングさせるための一般的方法(19)

0229

0230

ZはZ16である:式(II)の化合物(式中、アルデヒド基Z16は、前駆物質アルケンのオゾン分解切断から、または前駆物質アセタールの酸性脱保護から得られる)、およびN−末端システイニルペプチド28bを、pH5〜7の適切な溶媒系(例えば、クロロホルム、THF、メタノール、DMF、DMSO、tert−ブタノール、水、またはこれらの混合物)中で、文献のプロトコールに従って反応させる(LiuおよびTam、1994年;Liu、Raoら、1996年)。

0231

0232

ZはZ17である:式(II)の化合物およびアルデヒド−末端のペプチド35を、上記に記載した通りに反応させる。
ペプチド抗原G〜Jを合成するための一般的手順(20)
官能基化したペプチドを、固相ペプチド合成(SPPS)を利用する、報告されている方法に従って合成する(Amblard、Fehrentzら、2006年)。特に、適切に官能基化されている樹脂(例えば、トリチルクロリド樹脂、2−クロロトリチルクロリド樹脂、Wang樹脂、Sasrin樹脂、HMPB樹脂)上のFmoc保護の取組みを(Atherton、Foxら、1978年;FieldsおよびNoble、1990年)、官能基化したペプチドを合成するのに用いることができる。C−末端アミドを有するペプチドは、Rinkアミド、Pal、MBHA、またはSieber樹脂上で構築される。以下にトリチルクロリド樹脂を用いて簡単に説明する:
トリチルクロリド樹脂(1g)を乾燥DCM中30分間膨潤させる。この時間の後、Fmoc−AA−OH(1.131g、3.20mmol)およびDIPEA(0.669ml、3.84mmol)を乾燥DCMと一緒に、アルゴン雰囲気下で加え、反応物を1時間撹拌する。焼結した反応容器に樹脂を移し、DCMで洗浄する。乾燥DMF(50mL)中HBTU(7.59g)および4.18mL DIPEA(4.18mL)を含む溶液を調製し、この溶液8mLを各カップリングに用いる。カップリングに対する反応順序は以下の通りである;各反復に対して、樹脂をDCM中30分間膨潤させ(i)、DMFで徹底的に洗浄し(ii)、DMF中20%ピペリジンで5分間(×2)脱保護し(iii)、DMFで洗浄し(iv)、DCMで膨潤させ(v)、DMFで洗浄し(vi)、アミノ酸およびカップリング溶液8mLを加え、30分間振盪する。ステップ(i)〜(vi)をペプチドの終わりまで繰り返す。最後に、ペプチドが樹脂に未だ付着している間に、適切に官能基化した酸を遊離のN−末端にカップリングし、完全に保護されている、樹脂に結合している官能基化されているペプチド28〜38を得る。
樹脂からの切断:ビーズを3時間、TFA:TIS:水 95:2.5:2.5で処理し、この時間の間にビーズは明赤色に変わる。3時間後、ビーズをろ過し、TFAで洗浄する。TFAを蒸発させ、ペプチドを沈殿させ、エーテルで洗浄して粗製ペプチドが得られる。材料を、逆相分HPLCによって0.1%TFAを含む10〜50%アセトニトリル水溶出し、精製する。材料をLC−MSによって特徴づける
略語
NMR核磁気共鳴分光法
HRMS高分解能質量分析法
ESIエレクトロスプレーイオン化
Cbベンジルオキシカルボニル
RT室温
THFテトラヒドロフラン
PBSリン酸緩衝食塩水
HPLC高速液体クロマトグラフィー
FCSウシ胎児血清
MS 質量分析法
LC−MS液体クロマトグラフィー−質量分析法
TFAトリフルオロ酢酸
TLC薄層クロマトグラフィー
DMFジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
DCMジクロロメタン
NMPN−メチル−2−ピロリドン
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
PMB p−メトキシベンジル
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
TMSトリメチルシリル
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
TBDPStert−ブチルジフェニルシリル
TBAFフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
THPテトラヒドロピラニル
EEDQ2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン
EDCI1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド
CAN硝酸第二セリウムアンモニウム
Tbeoc−Thz N−(2−(tert−ブチルジスルファニル)エトキシカルボニル)−L−チアゾリジン−4−カルボン酸
HBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
TCEP Tris(2−カルボキシエチルホスフィン
TBTA Tris(ベンジルトリアゾリルメチル)アミン
THPTA Tris(3−ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル)アミン
Bim(Py)2 ((2−ベンズイミダゾリル)メチル)−bis−((2−ピリジル)メチル)アミン
EDTAエチレンジアミン四酢酸
IPA イソプロピルアルコール

0233

本明細書に記載する実施例の目的は、本発明の実施形態を説明することである。他の実施形態、方法、および分析のタイプは当業者の能力の範囲内であり、本明細書に詳しく記載する必要はない。当技術分野の範囲内にある他の実施形態は、本発明の一部であると考える。

0234

無水の溶媒は市場で入手するものである。空気に敏感な反応はAr下で行う。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、60F254シリカをコーティングしたアルミニウムシート上で行う。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、MerckもしくはSiliCycleのシリカゲル(40〜63μm)またはSiliCycle逆相(C18)シリカゲル(40〜63μm)上で行う。NMRスペクトルはBruker500MHz分光計上で記録する。1H NMRスペクトルは、0ppmのテトラメチルシラン内部標準)または残余の溶媒のピーク(CHCl3 7.26ppm、CHD2OD3.31ppm、CHD2S(O)CD3 2.50ppm)を基準とする。13C NMRスペクトルは、0ppmのテトラメチルシラン(内部標準)または重水素化した溶媒のピーク(CDCl3 77.0ppm、CD3OD 49.0ppm、CD3S(O)CD339.52ppm)を基準とする。CDCl3−CD3OD混合溶媒は常に、メタノールピークを基準とする。高分解度エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルを、Q−Tof Premier質量分析計上で記録する。

0235

実施例1.1 −化合物1の水素化分解による(2S,3S,4R)−2−アミノ−1−O−α−D−ガラクトピラノシル−4−O−ヘキサコサノイオクタデカン−1,3,4−トリオール(CN089)の合成

0236

0237

化合物1(324mg、0.303mmol)および20%Pd(OH)2/C(300mg)の、CHCl3/MeOH 3:7(30mL)中の混合物を、35℃の水素バルーン下で21時間撹拌する。混合物を、セライトを通してろ過し、CHCl3/MeOH 3:1で洗浄し(2×100mL)、ろ液を濃縮する。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して(i−PrOH/CHCl3 1:4次いでEtOH/CHCl3 1:4)、白色固体表題化合物CN089を得る(45mg、17%)。

0238

0239

HRMS−ESI[M+H]+ C50H100NO9に関するm/z計算値858.7398、実測値858.7396。
実施例1.2 − α−GalCerの異性体化による(2S,3S,4R)−2−アミノ−1−O−α−D−ガラクトピラノシル−4−O−ヘキサコサノイルオクタデカン−1,3,4−トリオール(CN089)の合成

0240

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