図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2016年1月14日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (10)

課題・解決手段

本発明は、一般に、高血圧症HTN)を、必要性のある患者において治療する方法に関し、患者は、場合により、慢性腎臓疾患CKD)又はII型真性糖尿病(T2DM)に更に罹患している。また本発明は、高カリウム血症を、必要性のある患者において治療する方法に関し、患者は、CKD、T2DM又はHTNに罹患しており、かつ場合により、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤により治療を受けている。また本発明は、腎臓疾患を、必要性のある患者において治療する方法に関し、患者は、場合により、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤により治療を受けている。方法は、有効量のカリウム結合剤を患者に投与して、患者の血圧を低下させること及び/又は患者の腎臓機能を増加若しくは安定化させることを含むことができる。

概要

背景

正常な腎臓機能は、カリウム恒常性の維持にとって重要である。腎臓がカリウム恒常性を維持する能力は、アルドステロンの正常な産生、遠位ネフロンへのカリウム送達及び皮質集合管における適切なナトリウム−カリウム交換を含む幾つかの要素によって左右される(Palmer,B.F.,N.Engl.J.Med.2004,351:585−92)。これらの要素のうち、アルドステロン産生及び作用は、血圧血液量及び心血管機能を制御する調節成分要石である、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)により厳密に調節されている。したがって、アルドステロン産生及び機能を制限するように設計されたRAAS阻害は、高血圧症糖尿病慢性腎臓疾患及び心不全にとって重要な治療戦略である。幾つかの研究は、ロサルタン又はイルベサルタンのようなアンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)の腎保護効果を実証しており(Brenner,B.M.et al.,N.Engl.J.Med.2001,345:861−869;de Zeeuw,D.et al.Kidney Intl.2004,65:2309−2320;Miao,Y.et al.,Diabetologia 2010;Lewis,E.J.et al.,N.Engl.J.Med.2001,345:851−860;Atkins,R.C.et al.,Am.J.Kidney Dis.2005,45:281−287)、一方、アンギオテンシン変換酵素インヒビター(ACEI)又はARB療法のいずれかに加えた、RAASとアルドステロンアンタゴニストスピロノラクトン又はエプレレノン)の二重遮断を使用した研究は、心不全又は心筋梗塞後患者における心血管性終点の実質的な低減を示した(Pitt,B.et al.,N.Engl.J.Med.1999,341:709−717;Pitt,B.,Molecular & Cellular Endocrinol.2004,217:53−58;Zannad,F.et al.,European J.Heart Failure 2010)。
RAASインヒビターの実証された臨床的な利益にもかかわらず、薬剤の基本的な作用様式は、腎臓尿細管におけるナトリウムとカリウムの交換を妨げる。その結果、カリウム保持は、>5.0mEq/Lの血清カリウム値と定義される高カリウム血症誘起しうる。このことは、慢性腎臓疾患、並びに高血圧症、糖尿病及び心不全のような一般的な共存症からもたらされる低減された腎機能を有する患者において、特に問題である。この状況において、RAAS阻害と低減された腎機能との組み合わせは、新生陽性カリウムバランスを悪化させ、高カリウム血症の事象を誘発しうる。RAASインヒビターの中断又はその用量の低減が、異常に上昇した血清カリウムレベルを示す、RAASインヒビターを摂取している患者への一般的な介入であり、これはRAASインヒビターの利益を患者から奪うことになる。したがって、患者において血圧を制御し、高カリウム血症を治療する必要性が存在する。

概要

本発明は、一般に、高血圧症(HTN)を、必要性のある患者において治療する方法に関し、患者は、場合により、慢性腎臓疾患(CKD)又はII型真性糖尿病(T2DM)に更に罹患している。また本発明は、高カリウム血症を、必要性のある患者において治療する方法に関し、患者は、CKD、T2DM又はHTNに罹患しており、かつ場合により、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤により治療を受けている。また本発明は、腎臓疾患を、必要性のある患者において治療する方法に関し、患者は、場合により、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤により治療を受けている。方法は、有効量のカリウム結合剤を患者に投与して、患者の血圧を低下させること及び/又は患者の腎臓機能を増加若しくは安定化させることを含むことができる。

目的

例えば、高い嵩密度は、低い体積が同じグラム数架橋カチオン交換ポリマーを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

高血圧症を、必要性のある患者において治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を、高カリウム血症又はタンパク尿症のいずれかを罹患している前記患者に投与することを含み、前記カリウム結合剤がポリマーである場合、前記ポリマーが脂肪族架橋カチオン交換ポリマーを含み、前記架橋剤が前記ポリマーの5mol%〜15mol%を占める、前記方法。

請求項2

高血圧症を、必要性のある患者において治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を、高カリウム血症又はタンパク尿症のいずれかを罹患している前記患者に投与することを含み、前記カリウム結合剤がポリマーである場合、前記ポリマーが、ポリスチレンカチオン交換ポリマー以外の架橋カチオン交換ポリマーを含み、かつ5mol%〜12mol%の架橋剤を含む、前記方法。

請求項3

前記患者が高カリウム血症を罹患している、請求項1又は2に記載の方法。

請求項4

前記患者がタンパク尿症を罹患している、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項5

前記患者が慢性腎臓疾患を罹患している、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

前記患者が透析を受けている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。

請求項7

前記患者が、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を受けている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項8

前記架橋カチオン交換ポリマーが、その塩又は酸の形態であり、かつ(i)式11及び22、(ii)式11及び33又は(iii)式11、22及び33のいずれかのモノマーを含む重合混合物反応生成物であり、式11、式22及び式33が以下の構造により表され、式中、R1及びR2が、それぞれ独立して、水素アルキルシクロアルキル又はアリールであり;A11が、場合により保護されているカルボキシル基ホスホン基又はリン基であり;X1が、アリーレンであり;X2が、アルキレンエーテル部分又はアミド部分である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

A11が、保護されているカルボキシル基、ホスホン基又はリン基である、請求項8に記載の方法。

請求項10

前記重合混合物が重合開始剤を更に含む、請求項8又は9に記載の方法。

請求項11

前記架橋カチオン交換ポリマーが、式1、2及び3に対応する構造単位を含み、(i)式1に対応する前記構造単位が、前記重合反応に使用されたモノマーの量から計算すると、前記ポリマーにおける式1、2及び3の前記構造単位の総重量に基づいて少なくとも約85wt%を構成し、式2に対応する前記構造単位と、式3に対応する前記構成単位重量比が、約4:1〜約1:4であるか又は(ii)前記ポリマーにおける式1の前記構造単位のモル分率が、前記重合反応に使用されたモノマーの量から計算すると、式1、2及び3の前記構造単位の総モル数に基づいて少なくとも約0.87であり、式2の前記構造単位と、式3の前記構成単位のモル比が、約0.2:1〜約7:1であり、式1、式2及び式3が以下の構造に対応し、式中、R1及びR2が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり;A1が、カルボキシル基、ホスホン基又はリン基の塩又は酸の形態であり;X1が、アリーレンであり;X2が、アルキレン、エーテル部分又はアミド部分である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項12

式1、式2及び式3が以下の構造に対応する、請求項11に記載の方法。

請求項13

式3又は33のX2が、(a)−(CH2)d−O−(CH2)e−若しくは−(CH2)d−O−(CH2)e−O−(CH2)d−から選択されるエーテル部分であり、ここで、d及びeが、独立して、1〜5の整数であるか、又は(b)式−C(O)−NH−(CH2)p−NH−C(O)−のアミド部分であり、ここで、pが1〜8の整数であるか、或いは(c)式3又は33が、前記エーテル部分及び前記アミド部分を有する構造単位の混合物である、請求項8又は11のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

X2が前記エーテル部分であり、dが1〜2の整数であり、eが1〜3の整数である、請求項13の記載の方法。

請求項15

前記カリウム結合剤がゼオライトである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項16

前記架橋カチオン交換ポリマーが、約20μm〜約200μmの平均直径を有する実質的に球状の形態であり、前記粒子の約4体積パーセント未満が約10μm未満の直径を有し、前記架橋カチオン交換ポリマーが、約4000pa未満の沈降降伏応力及びポリマー1グラムあたり10グラム未満の水の膨張比を有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。

請求項17

前記架橋カチオン交換ポリマーが、約250μm以下の平均直径を有する実質的に球状の形態であり、前記粒子の約4体積パーセント未満が約10μm未満の直径を有し、前記架橋カチオン交換ポリマーが、ポリマー1グラムあたり10グラム未満の水の膨張比を有し、ポリマー粒子水和及び沈降質量が、約1,000,000Pa・s未満の粘度を有し、前記粘度が、0.01秒−1の剪断速度で測定される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。

請求項18

前記平均直径が約25μm〜約150μmである、請求項16又は17に記載の方法。

請求項19

前記平均直径が約50μm〜約125μmである、請求項16又は17に記載の方法。

請求項20

前記粒子の約0.5体積パーセント未満が、約10μm未満の直径を有する、請求項16〜19のいずれか一項に記載の方法。

請求項21

前記粒子の約4体積パーセント未満が、約20μm未満の直径を有する、請求項16〜19のいずれか一項に記載の方法。

請求項22

前記粒子の約0.5体積パーセント未満が、約20μm未満の直径を有する、請求項16〜19のいずれか一項に記載の方法。

請求項23

前記粒子の約4体積パーセント未満が、約30μm未満の直径を有する、請求項16〜19のいずれか一項に記載の方法。

請求項24

前記ポリマーが、約1〜約5の膨張比を有する、請求項16〜23のいずれか一項に記載の方法。

請求項25

前記ポリマーが、約1〜約3の膨張比を有する、請求項16〜23のいずれか一項に記載の方法。

請求項26

前記沈降降伏応力が4000Pa未満である、請求項17〜25のいずれか一項に記載の方法。

請求項27

前記沈降降伏応力が3000Pa未満である、請求項16〜25のいずれか一項に記載の方法。

請求項28

前記沈降降伏応力が2500Pa未満である、請求項16〜25のいずれか一項に記載の方法。

請求項29

前記ポリマーの水和及び沈降により形成された前記ポリマー粒子の塊が、約1,000,000Pa・s未満の粘度を有し、前記粘度が、0.01秒−1の剪断速度で測定される、請求項16及び18〜28のいずれか一項に記載の方法。

請求項30

粒子の前記沈降塊が、800,000Pa.s未満の粘度を有する、請求項29に記載の方法。

請求項31

粒子の前記沈降塊が、500,000Pa.s未満の粘度を有する、請求項29に記載の方法。

請求項32

乾燥形態の前記ポリマー粒子が、約14未満の圧縮性指数を有し、前記圧縮性指数が、100*(TD−BD)/TDにより定義され、BD及びTDが、ぞれぞれ嵩密度及びタップ密度である、請求項16〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項33

前記圧縮性指数が約10未満である、請求項32に記載の方法。

請求項34

前記粒子が、山から谷平均距離が約2μm未満の表面特徴を有する、請求項16〜33のいずれか一項に記載の方法。

請求項35

前記カリウム結合剤が、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレートジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーを含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。

請求項36

高血圧症を、必要性のある患者において治療する方法であって、有効量の、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーを前記患者に投与することを含む、前記方法。

請求項37

前記塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーが慢性的に投与される、請求項36に記載の方法。

請求項38

前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の4週間後に、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して、5、6、7、8mmHg又はそれ以上低減される、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。

請求項39

前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の4週間後に、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して、9、10、11、12、13、14、15、16、17mmHg又はそれ以上低減される、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。

請求項40

前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、2、3、4、5、6mmHg低減される、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。

請求項41

前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、7、8、9、10、11、12、13mmHg又はそれ以上低減される、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。

請求項42

前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して、少なくとも6、7、8、9、10、11、12又はそれ以上のパーセント低減される、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。

請求項43

前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15又はそれ以上のパーセント低減される、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。

請求項44

前記患者が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の前に、130mmHg〜200mmHgの収縮期血圧を有した、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。

請求項45

前記患者が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の前に、135mmHg〜200mmHgの収縮期血圧を有した、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。

請求項46

前記患者が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の前に、140mmHg〜200mmHgの収縮期血圧を有した、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。

請求項47

前記患者が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の前に、143mmHg〜200mmHgの収縮期血圧を有した、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。

請求項48

前記患者が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の前に、145mmHg〜180mmHgの収縮期血圧を有した、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。

請求項49

前記患者が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の前に、148mmHg〜180mmHgの収縮期血圧を有した、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。

請求項50

前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の少なくとも90%の期間にわたって130mmHgを下回って維持される、請求項1〜49のいずれか一項に記載の方法。

請求項51

前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の少なくとも90%の期間にわたって80mmHgを下回って維持される、請求項1〜50のいずれか一項に記載の方法。

請求項52

前記患者が、アルドステロンアンタゴニストによる治療を受けていない、請求項1〜50のいずれか一項に記載の方法。

請求項53

前記患者が、高血圧症を引き起こす別の状態を有していない、請求項1〜52のいずれか一項に記載の方法。

請求項54

前記患者が2型糖尿病を有していない、請求項53に記載の方法。

請求項55

前記患者が、クラスII又はクラスIII心不全(HF)を有していない、請求項53に記載の方法。

請求項56

前記患者が、心不全療法による治療を受けていない、請求項1〜55のいずれか一項に記載の方法。

請求項57

前記心不全療法が、アンギオテンシン変換酵素インヒビター(ACEI)、アンギオテンシンレセブタブロッカー(ARB)、ベータブロッカー(BB)又はこれらの組み合わせである、請求項56に記載の方法。

請求項58

前記患者が、利尿薬カルシウムチャンネルブロッカーアルファブロッカー、神経系インヒビター血管拡張薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター(ACEI)、アンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)、ベータブロッカー(BB)又はこれらの組み合わせを含む降圧剤による治療を受けていない、請求項1〜57のいずれか一項に記載の方法。

請求項59

前記患者が正常カリウム血性である、請求項1、2及び4〜58のいずれか一項に記載の方法。

請求項60

高血圧症を、必要性のある慢性腎臓疾患患者において治療する方法であって、前記患者が有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けており、有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。

請求項61

高血圧症を、必要性のある心不全患者において治療する方法であって、前記患者が有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けており、有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。

請求項62

高血圧症を、必要性のある2型真性糖尿病患者において治療する方法であって、前記患者が有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けており、有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。

請求項63

前記カリウム結合剤が、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーである、請求項60〜62のいずれか一項に記載の方法。

請求項64

前記患者が、心不全及び2型真性糖尿病に更に罹患している、請求項60及び63に記載の方法。

請求項65

前記患者が慢性腎臓疾患を更に罹患している、請求項61〜63のいずれか一項に記載の方法。

請求項66

前記患者が心不全を更に罹患している、請求項62又は63に記載の方法。

請求項67

前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して、5、6、7、8mmHg低減される、請求項60〜66のいずれか一項に記載の方法。

請求項68

前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して、9、10、11、12、13、14、15、16、17mmHg又はそれ以上低減される、請求項60〜66のいずれか一項に記載の方法。

請求項69

前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、2、3、4、5、6mmHg低減される、請求項60〜68のいずれか一項に記載の方法。

請求項70

前記患者の拡張期血圧が、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、7、8、9、10、11、12、13mmHg又はそれ以上低減される、請求項60〜68のいずれか一項に記載の方法。

請求項71

前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して少なくとも6、7、8、9、10、11、12又はそれ以上のパーセント低減される、請求項60〜66及び68〜70のいずれか一項に記載の方法。

請求項72

前記患者の拡張期血圧が、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15又はそれ以上のパーセント低減される、請求項60〜68、70及び71のいずれか一項に記載の方法。

請求項73

高カリウム血症を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与すること及び前記患者の腎臓機能の増加又は安定化を示す、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の血清クレアチニンベルと比較した、前記患者の血清クレアチニンレベルの減少を観察することを含む、前記方法。

請求項74

高カリウム血症を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与すること及び前記患者の腎臓機能の増加又は安定化を示す、前記カリウム結合剤による治療ではなく、RAAS剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較した、末期腎疾患の進行への時間の増加を観察することを含む、前記方法。

請求項75

高カリウム血症を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与すること及び前記患者の腎臓機能の増加又は安定化を示す、前記カリウム結合剤による治療ではなく、RAAS剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較した生存率の増加を観察することを含む、前記方法。

請求項76

高カリウム血症を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与すること及び前記患者の腎臓機能の増加又は安定化を示す、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の推定糸球体濾過率(eGFR)と比較したeGFRの増加又は安定化がを観察することを含む、前記方法。

請求項77

慢性腎臓疾患を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与して、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の血清クレアチニンレベルと比較して、前記患者の血清クレアチニンレベルを減少させることにより、前記患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む、前記方法。

請求項78

慢性腎臓疾患を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与して、前記カリウム結合剤による治療ではなく、RAAS剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して、末期腎疾患の進行への時間を増加することにより、前記患者の腎臓機能を増加又は安定化することを含む、前記方法。

請求項79

慢性腎臓疾患を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与して、前記カリウム結合剤による治療ではなく、RAAS剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して、生存率を増加することにより、前記患者の腎臓機能を増加又は安定化することを含む、前記方法。

請求項80

慢性腎臓疾患を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与して、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の推定糸球体濾過率(eGFR)と比較して、eGFRを増加又は安定化させることにより、前記患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む、前記方法。

請求項81

前記カリウム結合剤が、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーである、請求項73〜80のいずれか一項に記載の方法。

請求項82

高カリウム血症を、必要性のある患者において治療することを更に含む請求項77〜80のいずれか一項に記載の方法。

請求項83

前記治療期間が、1、2、4、6、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52又はそれ以上の週間である、請求項1〜82のいずれか一項に記載の方法。

請求項84

前記患者が、約15mL/分/1.73m2〜約44mL/分/1.73m2のベースライン推定糸球体濾過率(eGFR)を有する、請求項1〜83のいずれか一項に記載の方法。

請求項85

前記カリウム結合剤による治療の後の前記患者のeGFRが、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者のeGFRと有意に異なっていない、請求項1〜84のいずれか一項に記載の方法。

請求項86

前記患者のeGFRが、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者のeGFRと比較して、2、3、4、5、6か月間又はそれ以上の治療の後に増加する、請求項1〜85のいずれか一項に記載の方法。

請求項87

前記カリウム結合剤による治療の後の前記患者のeGFRが、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者のeGFRと比較して、少なくとも4、5、6mL/分/1.73m2又はそれ以上増加する、請求項86に記載の方法。

請求項88

前記患者の血清カリウムレベルが、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の血清カリウムレベルと比較して、1、2、3、4、5、6、7日間又はそれ以上の治療の後に減少する、請求項1〜87のいずれか一項に記載の方法。

請求項89

前記患者の尿アルブミンクレアチニン比ACR)が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の尿ACRと比較して、2、3、4、5、6か月間又はそれ以上の治療の後に有意に異なっていない、請求項1〜88のいずれか一項に記載の方法。

請求項90

前記患者の収縮期及び拡張期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の収縮期及び拡張期血圧と比較して、1、2、3、4、5、6、7日間又はそれ以上の治療の後に減少する、請求項60〜89のいずれか一項に記載の方法。

請求項91

前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して、5、6、7、8mmHg又はそれ以上低減される、請求項90に記載の方法。

請求項92

前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して9、10、11、12、13、14、15、16、17mmHg又はそれ以上低減される、請求項90に記載の方法。

請求項93

前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、2、3、4、5、6mmHg低減される、請求項90〜92のいずれか一項に記載の方法。

請求項94

前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、7、8、9、10、11、12、13mmHg又はそれ以上低減される、請求項90又は92のいずれか一項に記載の方法。

請求項95

前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して、6、7、8、9、10、11、12又はそれ以上のパーセント低減される、請求項90及び92〜94のいずれか一項に記載の方法。

請求項96

前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、8、9、10、11、12、13、14、15又はそれ以上のパーセント低減される、請求項90〜92、94及び95いずれか一項に記載の方法。

請求項97

前記患者の血清アルドステロンレベルが、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の血清アルドステロンレベルと比較して、4週間以上の治療の後に減少する、請求項1〜96のいずれか一項に記載の方法。

請求項98

前記カリウム結合剤の前記有効量が、60グラムまでの最大1日用量を含む、請求項1〜97のいずれか一項に記載の方法。

請求項99

前記カリウム結合剤の前記有効量が、10グラムから60グラムの1日用量を含む、請求項98に記載の方法。

請求項100

前記カリウム結合剤の前記有効量が、18グラムから40グラムの1日用量を含む、請求項98に記載の方法。

請求項101

前記用量が、前記患者の血清カリウムレベルを正常範囲に維持するように調整される、請求項1〜100のいずれか一項に記載の方法。

請求項102

塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーが、塩の形態である、請求項35〜59、63〜72及び81〜101のいずれか一項に記載の方法。

請求項103

前記塩の形態が、ナトリウムカルシウムマグネシウムアンモニウム又はこれらの組み合わせを含む、請求項102に記載の方法。

請求項104

前記塩の形態が、カルシウム塩形態を含む、請求項103に記載の方法。

請求項105

前記塩の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーが、線状ポリオールにより安定化されている、請求項102〜104のいずれか一項に記載の方法。

請求項106

前記塩形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーが、ソルビトールにより安定化されている、請求項105に記載の方法。

請求項107

前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーが、前記患者において長期間の耐容性を示す、請求項1〜106のいずれか一項に記載の方法。

請求項108

前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーが、前記患者において長期間の安全性を示す、請求項1〜107のいずれか一項に記載の方法。

請求項109

前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーが、前記患者において長期間の効力を示す、請求項1〜108のいずれか一項に記載の方法。

請求項110

前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーが、8週間を越えて前記患者に毎日投与される、請求項1〜109のいずれか一項に記載の方法。

請求項111

前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーが、1年間を越えて前記患者に毎日投与される、請求項1〜109のいずれか一項に記載の方法。

請求項112

前記患者が、有効量のRAAS剤により治療されており又は更に治療されており、前記RAAS剤が、アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)、アルドステロンアンタゴニスト(AA)、アルドステロンシンターゼインヒビター又はこれらの組み合わせである、請求項1〜51、53〜55及び59〜111のいずれか一項に記載の方法。

請求項113

前記RAAS剤が、前記ACEインヒビター、前記ARB又はこれらの組み合わせである、請求項112に記載の方法。

請求項114

前記RAAS剤の前記有効量が、最大1日耐容用量を含む、請求項112又は113に記載の方法。

請求項115

請求項116

前記RAAS剤がホシノプリルを含み、前記最大1日耐容用量が40mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項117

前記RAAS剤がラミプリルを含み、前記最大1日耐容用量が20mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項118

前記RAAS剤がカプトプリルを含み、前記最大1日耐容用量が300mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項119

前記RAAS剤がリシノプリルを含み、前記最大1日耐容用量が40mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項120

前記RAAS剤がトランドラプリルを含み、前記最大1日耐容用量が4mgである、請求項115に記載の方法。

請求項121

前記RAAS剤がモエキシプリルを含み、前記最大1日耐容用量が30mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項122

前記RAAS剤がキナプリルを含み、前記最大1日耐容用量が80mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項123

前記RAAS剤がエナラプリルを含み、前記最大1日耐容用量が40mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項124

前記RAAS剤がベナゼプリルを含み、前記最大1日耐容用量が40mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項125

前記RAAS剤がペリンドプリルを含み、前記最大1日耐容用量が8mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項126

前記RAAS剤がエプロサルタンを含み、前記最大1日耐容用量が800mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項127

前記RAAS剤がオルメサルタンを含み、前記最大1日耐容用量が40mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項128

前記RAAS剤がロサルタンを含み、前記最大1日耐容用量が100mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項129

前記RAAS剤がテルミサルタンを含み、前記最大1日耐容用量が80mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項130

前記RAAS剤がバルサルタンを含み、前記最大1日耐容用量が320mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項131

前記RAAS剤がカンデサルタンを含み、前記最大1日耐容用量が32mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項132

前記RAAS剤がイルベサルタンを含み、前記最大1日耐容用量が300mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項133

前記RAAS剤がアジルサルタンメドキソミルを含み、前記最大1日耐容用量が80mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項134

前記RAAS剤がスピロノラクトンを含み、前記最大1日耐容用量が200mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項135

前記RAAS剤がエプレレノンを含み、前記最大1日耐容用量が50mg/日である、請求項115に記載の方法。

請求項136

前記患者が、有効量のベータアドレナリン作動性遮断剤による治療を更に受けている、請求項1〜55及び59〜135のいずれか一項に記載の方法。

請求項137

前記ベータアドレナリン作動性遮断剤が、ベタキソロールビソプロロールアテノロールメトプロロールネビボロール、メトプロロール、エスモロールアセブトロールプロプラノロールナドロールカルベジロールラベタロールソタロールチモロールカルテオロールペンブトロールピンドロール又はこれらの組み合わせを含む、請求項136に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、一般に、必要性のある患者において高血圧症HTN)を治療する方法に関し、患者は、場合により、慢性腎臓疾患CKD)又はII型真性糖尿病(T2DM)に更に罹患している。また本発明は、必要性のある患者において腎臓疾患を治療する方法に関し、患者は、場合により、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤により治療を受けている。また本発明は、必要性のある患者において高カリウム血症を治療する方法に関し、患者は、CKD、T2DM又はHTNに罹患しており、かつ場合により、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤により治療を受けている。方法は、有効量のカリウム結合剤を患者に投与して、患者の血圧を低下させること及び/又は患者の腎臓機能を増加若しくは安定化させることを含むことができる。

背景技術

0002

正常な腎臓機能は、カリウム恒常性の維持にとって重要である。腎臓がカリウム恒常性を維持する能力は、アルドステロンの正常な産生、遠位ネフロンへのカリウム送達及び皮質集合管における適切なナトリウム−カリウム交換を含む幾つかの要素によって左右される(Palmer,B.F.,N.Engl.J.Med.2004,351:585−92)。これらの要素のうち、アルドステロン産生及び作用は、血圧、血液量及び心血管機能を制御する調節成分要石である、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)により厳密に調節されている。したがって、アルドステロン産生及び機能を制限するように設計されたRAAS阻害は、高血圧症、糖尿病、慢性腎臓疾患及び心不全にとって重要な治療戦略である。幾つかの研究は、ロサルタン又はイルベサルタンのようなアンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)の腎保護効果を実証しており(Brenner,B.M.et al.,N.Engl.J.Med.2001,345:861−869;de Zeeuw,D.et al.Kidney Intl.2004,65:2309−2320;Miao,Y.et al.,Diabetologia 2010;Lewis,E.J.et al.,N.Engl.J.Med.2001,345:851−860;Atkins,R.C.et al.,Am.J.Kidney Dis.2005,45:281−287)、一方、アンギオテンシン変換酵素インヒビター(ACEI)又はARB療法のいずれかに加えた、RAASとアルドステロンアンタゴニストスピロノラクトン又はエプレレノン)の二重遮断を使用した研究は、心不全又は心筋梗塞後の患者における心血管性終点の実質的な低減を示した(Pitt,B.et al.,N.Engl.J.Med.1999,341:709−717;Pitt,B.,Molecular & Cellular Endocrinol.2004,217:53−58;Zannad,F.et al.,European J.Heart Failure 2010)。
RAASインヒビターの実証された臨床的な利益にもかかわらず、薬剤の基本的な作用様式は、腎臓尿細管におけるナトリウムとカリウムの交換を妨げる。その結果、カリウム保持は、>5.0mEq/Lの血清カリウム値と定義される高カリウム血症を誘起しうる。このことは、慢性腎臓疾患、並びに高血圧症、糖尿病及び心不全のような一般的な共存症からもたらされる低減された腎機能を有する患者において、特に問題である。この状況において、RAAS阻害と低減された腎機能との組み合わせは、新生陽性カリウムバランスを悪化させ、高カリウム血症の事象を誘発しうる。RAASインヒビターの中断又はその用量の低減が、異常に上昇した血清カリウムレベルを示す、RAASインヒビターを摂取している患者への一般的な介入であり、これはRAASインヒビターの利益を患者から奪うことになる。したがって、患者において血圧を制御し、高カリウム血症を治療する必要性が存在する。

先行技術

0003

Palmer,B.F.,N.Engl.J.Med.2004,351:585−92
Brenner,B.M.et al.,N.Engl.J.Med.2001,345:861−869
de Zeeuw,D.et al.Kidney Intl.2004,65:2309−2320
Miao,Y.et al.,Diabetologia 2010
Lewis,E.J.et al.,N.Engl.J.Med.2001,345:851−860
E.J.et al.,N.Engl.J.Med.2001,345:851−860
Atkins,R.C.et al.,Am.J.Kidney Dis.2005,45:281−287
Pitt,B.et al.,N.Engl.J.Med.1999,341:709−717
Pitt,B.,Molecular & Cellular Endocrinol.2004,217:53−58
Zannad,F.et al.,European J.Heart Failure 2010

課題を解決するための手段

0004

本発明の1つの態様は、必要性のある患者において高血圧症を治療する方法である。方法は、必要性のある患者の血清カリウムを正常な範囲に制御する、有効量の医薬を投与することを含む。方法は、必要性のある患者の血清カリウムを正常な範囲に治療の2日間以内に制御する有効量の医薬を、特に慢性的な投与より、更には少なくとも1か月、とりわけ少なくとも3か月間、好ましくは少なくとも6か月間、より好ましくは少なくとも9か月間の期間にわたって慢性的に投与することを含む。とりわけ、方法は、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレートジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーのような有効量のカリウム結合剤を、患者に投与することを含む。

0005

本発明の別の態様は、必要性のある患者において高血圧症を治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を、高カリウム血症又はタンパク尿症のいずれかを罹患している患者に投与することを含む方法である。カリウム結合剤がポリマーである場合、ポリマーは、脂肪族架橋カチオン交換ポリマーを含み、架橋剤はポリマーの5mol%〜15mol%を占める。

0006

なお別の態様は、必要性のある患者において高血圧症を治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を、高カリウム血症又はタンパク尿症のいずれかを罹患している患者に投与することを含む方法である。カリウム結合剤がポリマーである場合、ポリマーは、ポリスチレンカチオン交換ポリマー以外の架橋カチオン交換ポリマーを含み、かつ5mol%〜12mol%の架橋剤を含む。

0007

別の態様は、必要性のある慢性腎臓疾患患者において高血圧症を治療する方法である。患者は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤により場合により治療されており、方法は、有効量のカリウム結合剤(例えば、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー)を患者に投与して、患者の血清カリウムを正常な範囲に制御することを含む。

0008

更なる態様は、必要性のある心不全患者において高血圧症を治療する方法である。患者は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤により場合により治療されており、方法は、有効量のカリウム結合剤(例えば、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー)を患者に投与して、患者の血清カリウムを正常な範囲に制御することを含む。

0009

なお別の態様は、必要性のある2型真性糖尿病患者において高血圧症を治療する方法である。患者は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤により場合により治療されており、方法は、有効量のカリウム結合剤(例えば、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー)を患者に投与して、患者の血清カリウムを正常な範囲に制御することを含む。

0010

なお更なる態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において高カリウム血症を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤(例えば、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー)を患者に投与して、カリウム結合剤(例えば、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー)による治療の前の患者の血清クレアチニンベルと比較して、患者の血清クレアチニンレベルを減少させることにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む。

0011

本発明の別の態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において高カリウム血症を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤(例えば、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー)を患者に投与して、カリウム結合剤による治療ではなく、RAAS剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して、末期腎疾患の進行への時間を増加することにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化することを含む。

0012

更なる態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において高カリウム血症を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤(例えば、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー)を患者に投与して、カリウム結合剤による治療ではなく、RAAS剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して、生存率を増加することにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化することを含む。

0013

なお別の態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において高カリウム血症を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤(例えば、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー)を患者に投与して、カリウム結合剤による治療の前の患者の推定糸球体濾過率(eGFR)と比較して、eGFRを増加又は安定化させることにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む。

0014

別の態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において慢性腎臓疾患を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤(例えば、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー)を患者に投与して、カリウム結合剤による治療の前の患者の血清クレアチニンレベルと比較して、患者の血清クレアチニンレベルを減少させることにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む。

0015

更なる態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において慢性腎臓疾患を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤(例えば、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー)を患者に投与して、カリウム結合剤による治療ではなく、RAAS剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して、末期腎疾患の進行への時間を増加することにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化することを含む。

0016

なお別の態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において慢性腎臓疾患を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤(例えば、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー)を患者に投与して、カリウム結合剤による治療ではなく、RAAS剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して、生存率を増加することにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化することを含む。

0017

別の態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において慢性腎臓疾患を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤(例えば、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー)を患者に投与して、カリウム結合剤による治療の前の患者の推定糸球体濾過率(eGFR)と比較して、eGFRを増加又は安定化させることにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む。

0018

他の目的及び特徴は、本明細書以降において部分的に明らかになり、部分的に指摘される。

図面の簡単な説明

0019

実施例2に記載されているプロトコールによる6か月間の治療を受けており、かつ任意のアルブミンクレアチニン比ACR)、ACR≧30及びACR>300、並びに推定糸球体濾過率(eGFR)の15〜44mL/分/1.73m2を有する患者の、治療時間に対する中央実験室血清カリウム濃度(mEq/L)のグラフである。
実施例2に記載されているプロトコールによる6か月間の治療を受けており、かつ任意のアルブミンクレアチニン比(ACR)、ACR≧30及びACR>300、並びに推定糸球体濾過率(eGFR)の15〜44mL/分/1.73m2を有する患者の、治療時間に対する収縮期血圧(SBP)(mmHg)のグラフである。
実施例2に記載されているプロトコールによる6か月間の治療を受けており、かつ任意のアルブミンクレアチニン比(ACR)、ACR≧30及びACR>300、並びに推定糸球体濾過率(eGFR)の15〜44mL/分/1.73m2を有する患者の、治療時間に対する拡張期血圧(DBP)(mmHg)のグラフである。
実施例2に記載されているプロトコールによる6か月間の治療を受けており、かつ任意のアルブミンクレアチニン比(ACR)、ACR≧30及びACR>300、並びに推定糸球体濾過率(eGFR)の15〜44mL/分/1.73m2を有する患者の、治療時間に対する尿ACR(mg/g)のグラフである。
実施例2に記載されているプロトコールによる6か月間の治療を受けており、かつ任意のアルブミンクレアチニン比(ACR)、ACR≧30及びACR>300、並びに推定糸球体濾過率(eGFR)の15〜44mL/分/1.73m2を有する患者の、治療時間に対するeGFR(mL/分/1.73m2)のグラフである。
実施例2に記載されているように12か月間治療を受けた、順応期間なしで試験を受けに来た、RAASインヒビターの安定した用量を受けている既存の高カリウム血症を有する患者のコホートの、治療時間に対するeGFRのグラフである。図6〜9では、データは、ベースラインBL)、1か月(M1)、2か月間(M2)、6か月間(M6)及び12か月間(M12)と表される。
実施例2に記載されているように12か月間治療され、順応期間なしで試験を受けに来た、RAASインヒビターの安定した用量を受けている既存の高カリウム血症を有する患者のコホートの、治療時間に対する血清カリウムのグラフである。
実施例2に記載されているように12か月間治療され、順応期間なしで試験を受けに来た、RAASインヒビターの安定した用量を受けている既存の高カリウム血症を有する患者のコホートの、治療時間に対する尿ACRのグラフである。
実施例2に記載されているように12か月間治療され、順応期間なしで試験を受けに来た、RAASインヒビターの安定した用量を受けている既存の高カリウム血症を有する患者のコホートの、治療時間に対する収縮期及び拡張期血圧のグラフである。

0020

慢性的又は急性的に現れうる高カリウム血症は、生命脅かす心不整脈及び突然死を含む、重篤医学合併症をもたらしうる。高カリウム血症は、典型的には、1リットルあたり5.0ミリ当量(mEq/L)を超える血清カリウムレベル、すなわち血中カリウムと定義される。本発明者たちが中程度から重篤な高カリウム血症と定義する5.5mEq/L以上の血清カリウムレベルを有する患者は、24時間以内の死亡率が10倍増加することが独立した研究において見出された。高カリウム血症は、カリウムを排出する患者の腎臓の能力が損なわれている、慢性腎臓疾患(CKD)を有する患者において最も頻繁に生じる。血清カリウムレベルの正常範囲は、約3.8mEq/l〜5.0mE1/Lである。

0021

カリウム結合剤は、胃腸管からカリウムを除去し、血清カリウムレベルを低減し、高カリウム血症を治療することができる。特に、カリウム結合ポリマーは、胃腸管からカリウムを除去し、血清カリウムレベルを低減することができる(米国特許第7,566,799号)。多様な研究は、血清カリウムレベルの増加が、アルドステロンレベルを増加し、血清カリウムレベルの減少が、アルドステロンレベルを減少することを示す(T.Himathongkam,et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.1975,41(1):153−159)。これらの研究は、血清カリウムレベルの小さな増加又は減少が、アルドステロンレベルに大きな変化を引き起こしうることを示す。更に、他の研究は、カリウム取り込みの増加が血圧を低減しうることを示す(He,F.J.,et al.,Hypertension 2005,45:571−574)。患者における血清カリウムレベルの低下は血圧も低下させることが、現在発見され、臨床的に観察されている。この知見は、カリウム結合ポリマーの意図される主な利益が血清カリウムを低下させることであることを考慮すると、予想外であった。カリウム結合ポリマーを使用するカリウム及び血圧の低下は、腎機能障害、高カリウム血症及び高血圧を有する患者において、これらの患者が罹患率及び死亡率の増加の有意な危険性があることを考慮すると、有益である。血圧の低下も、高血圧に罹患している、そのような共存症のない患者において有益である。

0022

カリウム結合剤は、カリウムに結合する作用物質でありうる。カリウム結合剤の1つの部類は、カリウム結合ポリマーである。架橋カチオン交換ポリマーを含む多様なカリウム結合ポリマーを、本明細書に記載されている方法に使用することができる。カリウム結合剤は、ジルコニウムシリケート又はジルコニウムゲルマネーモレキュラーシーブのようなゼオライトでもありうる。

0023

本明細書に記載されている方法に有用な架橋カチオン交換ポリマーは、実質的に球状粒子の形態である。本明細書で使用されるとき、用語「実質的」は、一般に約1.0〜約2.0の平均アスペクト比を有する丸形粒子を意味する。アスペクト比は、粒子の最大線状寸法と粒子の最小線状寸法との比である。アスペクト比は、当業者により容易に決定されうる。この定義には、定義上1.0のアスペクト比を有する球状粒子が含まれる。

0024

粒子は、約1.0、1.2、1.4、1.6、1.8又は2.0の平均アスペクト比を有することができる。粒子は、拡大して観察すると丸形又は楕円形であってもよく、ここで視野は、粒子の直径の少なくとも2倍である。

0025

架橋カチオン交換ポリマー粒子は、約20μm〜約200μmの平均直径を有する。特定の範囲は、架橋カチオン交換ポリマー粒子が約20μm〜約200μm、約20μm〜約150μm又は約20μm〜約125μmの平均直径を有するものである。他の範囲には、約35μm〜約150μm、約35μm〜約125μm又は約50μm〜約125μmが含まれる。平均直径を含む粒径分布などは、当業者に既知の技術を使用して決定することができる。例えば、米国薬局方(USP)<429>は、粒径を決定する方法を開示する。

0026

多様な架橋カチオン交換ポリマー粒子は、また、約10μm未満の直径を有する粒子を約4体積パーセント未満、特に、約10μm未満の直径を有する粒子を約2体積パーセント未満、とりわけ、約10μm未満の直径を有する粒子を約1体積パーセント未満、更にとりわけ、約10μm未満の直径を有する粒子を約0.5体積パーセント未満有する。他の場合では、特定の範囲は、約20μm未満の直径を有する粒子が約4体積パーセント未満、約20μm未満の直径を有する粒子が約2体積パーセント未満、約20μm未満の直径を有する粒子が約1体積パーセント未満、約20μm未満の直径を有する粒子が約0.5体積パーセント未満、約30μm未満の直径を有する粒子が約2体積パーセント未満、約30μm未満の直径を有する粒子が約1体積パーセント未満、約30μm未満の直径を有する粒子が約1体積パーセント未満、約40μm未満の直径を有する粒子が約1体積パーセント未満又は約40μm未満の直径を有する粒子が約0.5体積パーセント未満である。

0027

架橋カチオン交換ポリマーは、約5体積%以下の粒子が約30μm未満の直径を有する(すなわち、D(0.05)<30μm)、約5体積%以下の粒子が約250μmを越える直径を有する(すなわち、D(0.05)>250μm)及び少なくとも約50体積%の粒子が約70〜約150μmの範囲の直径を有する、粒径分布を有することができる。

0028

架橋カチオン交換ポリマーの粒子分布を、範囲として記載することができる。粒子分布の範囲は、(D(0.9)〜D(0.1))/D(0.5)と定義され、レーザー回折により測定して、D(0.9)は、90%の粒子がその値を下回る直径を有する値であり、D(0.1)は、10%の粒子がその値を下回る直径を有する値であり、D(0.5)は、50%の粒子がその値を上回る直径を有し、50%の粒子がその値を下回る直径を有する値である。粒子分布の範囲は、典型的には、約0.5〜約1、約0.5〜約0.95、約0.5〜約0.90又は約0.5〜約0.85である。粒径分布は、Malvern Mastersizerを使用して、GEA Niro,Denmarkから入手可能なNiro Method No A 8 d(2005年9月改訂)の使用により測定することができる。

0029

架橋カチオン交換ポリマーが有しうる別の望ましい特性は、水和及び沈降した場合、約10,000Pa・s〜約1,000,000Pa・s、約10,000Pa・s〜約800,000Pa・s、約10,000Pa・s〜約600,000Pa・s、約10,000Pa・s〜約500,000Pa・s、約10,000Pa・s〜約250,000Pa・s又は約10,000Pa・s〜約150,000Pa・s、約30,000Pa・s〜約1,000,000Pa・s、約30,000Pa・s〜約500,000Pa・s又は約30,000Pa・s〜約150,000Pa・sの粘度であり、粘度は、0.01秒−1の剪断速度により測定される。この粘度は、ポリマーを僅かな過剰量の模擬腸液により十分に混合し(USP<26>に準拠)、混合物を37℃で3日間沈降させ、自由液を沈降湿潤ポリマーからデカントすることによって調製された湿潤ポリマーを使用して、測定される。この湿潤ポリマーの定常状態剪断粘度は、平行板形状(直径15mmの上側板、直径30mmの下側板及び1mmの板間隙間)、並びに37℃に維持された温度を用いるBohlinVORRheometer(Malvern Instruments Ltd.,Malvern,U.K.から入手可能)又は同等物を使用して決定することができる。

0030

架橋カチオン交換ポリマーは、約150Pa〜約4000Pa、約150Pa〜約3000Pa、約150Pa〜約2500Pa、約150Pa〜約1500Pa、約150Pa〜約1000Pa、約150Pa〜約750Pa又は約150Pa〜約500Pa、約200Pa〜約4000Pa、約200Pa〜約2500Pa、約200Pa〜約1000Pa又は約200Pa〜約750Paの水和及び沈降降伏応力を更に有することができる。動的応力掃引測定(すなわち、降伏応力)は、当業者に既知の方法により、ReologicaSTRESSTECH Rheometer(Reologica Instruments AB Lund,Swedenから入手可能)又は同等物を使用して行うことができる。このレオメーターも平行板形状(直径15mmの上側板、直径30mmの下側板及び1mmの板間隙間)を有し、温度は、37℃に維持される。2つの積分期間において1Hzの定周波を使用することができ、一方、剪断応力は、1から104Paに増加される。

0031

本明細書に記載されている方法に有用な架橋カチオン交換ポリマーは、乾燥粉末の形態のとき、望ましい圧縮性及び嵩密度も有する。乾燥形態の架橋カチオン交換ポリマーの幾つかの粒子は、約0.8g/cm3〜約1.5g/cm3、約0.82g/cm3〜約1.5g/cm3、約0.84g/cm3〜約1.5g/cm3、約0.86g/cm3〜約1.5g/cm3、約0.8g/cm3〜約1.2g/cm3又は約0.86g/cm3〜約1.2g/cm3の嵩密度を有する。嵩密度は、患者に投与する必要のある架橋カチオン交換ポリマーの体積に影響を与える。例えば、高い嵩密度は、低い体積が同じグラム数の架橋カチオン交換ポリマーを提供することを意味する。この低い体積は、小さい体積に起因して少量を摂取していると患者に感知させるので、患者の服薬遵守を改善することができる。

0032

乾燥形態の架橋カチオン交換ポリマーの粒子から構成される粉末は、約3〜約15、約3〜約14、約3〜約13、約3〜約12、約3〜約11、約5〜約15、約5〜約13又は約5〜約11の圧縮性指数を有する。圧縮性指数は、100*(TD−BD)/TDと定義され、BD及びTDは、それぞれ嵩密度及びタップ密度である。嵩密度及びタップ密度を測定する手順は、下記の実施例3に記載されている。更に、カチオン交換ポリマーの粉末形態は、高カリウム血症の治療に従来使用されているポリマーより容易に最小体積に沈降する。このことは、嵩密度とタップ密度(所定回数タップした後に測定された粉末密度)との間に、約3%〜約14%、約3%〜約13%、約3%〜約12%、約3%〜約11%、約3%〜約10%、約5%〜約14%、約5%〜約12%又は約5%〜約10%の嵩密度との差を生じる。

0033

一般に、粒子形態のカリウム結合ポリマーは、胃腸管から吸収されない。用語「吸収されない」及びその文法上の同等物は、投与されたポリマーの全体量が吸収されないことを意味することを意図しない。ある特定の量のポリマーが吸収されうることが予測される。特に、約90%以上のポリマーが吸収されず、より特定的には約95%以上が吸収されず、更により特定的には約97%以上が吸収されず、最も特定的には約98%以上のポリマーが吸収されない。

0034

胃腸管を表す生理学等張緩衝液中のカリウム結合ポリマーの膨張比は、典型的には約1〜約7、特に約1〜約5、より特定的には約1〜約3、とりわけ約1〜約2.5である。

0035

架橋カチオン交換ポリマーは、5未満、約4未満、約3未満、約2.5未満又は約2未満の膨張比を有することができる。本明細書で使用されるとき、「膨張比」は、水性環境において平衡したとき、1グラムの、そうでなければ非溶媒和架橋ポリマーにより取り込まれる溶媒のグラム数を意味する。膨張の1つを越える測定が所定のポリマーから取られる場合、測定値の平均が膨張比となる。ポリマー膨張は、溶媒に取り込まれたときの、そうでなければ非溶媒和ポリマーの増量パーセントにより計算することもできる。例えば、膨張比の1は、ポリマー膨張の100%に相当する。

0036

有利な表面形態を有する架橋カチオン交換ポリマーは、実質的に平滑な表面を有する実質的に球状の粒子の形態のポリマーである。実質的に平滑な表面は、幾つかの異なる表面特徴にわたって及び幾つかの異なる粒子にわたって無作為に決定された表面特徴の山から谷への平均距離が、約2μm未満、約1μm未満又は約0.5μm未満である表面である。典型的には、表面特徴の山と谷の平均距離は、約1μm未満である。

0037

表面形態は、粗さを測定するものを含む幾つかの技術を使用して測定することができる。粗さは、表面の組織測度である。これは実際の表面と理想的な形態との垂直偏差により定量化される。この偏差が大きい場合、表面は粗く、小さい場合、表面は平滑である。粗さは、典型的には、測定された表面の短い波長成分である高い周波数と考慮される。例えば、粗さは、接触又は非接触法を使用して測定することができる。接触法は、表面を横切って測定触針を移動させることを伴い、これらの器具は、側面計及び原子間力顕微鏡AFM)を含む。非接触法には、干渉法共焦点顕微鏡法電気容量及び電子顕微鏡法が含まれる。これらの方法は、Chapter 4:Surface Roughness and Microtopography by L.Mattson in Surface Characterization,ed.by D.Brune,R.Hellborg,H.J.Whitlow,O.Hunderi,Wiley−VCH,1997において詳細に記載されている。

0038

三次元測定では、プローブが表面の二次元領域にわたって走査するように操作される。データポイント間の間隔は、両方向で同じでなくてもよい。この方法によって、表面の側面図が得られ、表面の浮き上がりを測定することができる。

0039

表面粗さは、多数の方法によって制御することができる。例えば、3つの手法が、より平滑な表面を有するポリ(α−フルオロアクリレート)粒子を調製するために決定された。第1の手法は、モノマー及びポリマー生成物許容可能な溶媒である溶媒を含むことであった。第2の手法は、塩析過程により水相における有機相の溶媒和を減少させることであった。第3の手法は、出発フルオロアクリレートモノマー疎水性を増加することであった。

0040

高カリウム血症の慢性治療のための投与レジメンは、特に、グラム量で摂取される架橋カチオン交換ポリマーへの患者の服薬遵守を増加することができる。本発明は、また、必要性のある哺乳動物からカリウムを慢性的に除去する方法、特に、架橋脂肪族カルボン酸ポリマー、好ましくは線状ポリオールにより安定化されたそのようなポリマーの塩であるカリウム結合剤により高カリウム血症を慢性的に治療する方法を対象とし、ここでポリマーは、実質的に球状粒子の形態である。

0041

したがって、本発明は、必要性のある患者において高血圧症又は高カリウム血症又は腎臓疾患を治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を患者に投与することを含む方法を対象とする。特に、本発明は、必要性のある患者において高血圧症及び高カリウム血症を治療する方法を対象とする。また特に、本発明は、必要性のある患者において腎臓疾患及び高カリウム血症を治療する方法を対象とする。

0042

本明細書に記載される方法において、カリウム結合剤は、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーでありうる。

0043

高血圧症又は腎臓疾患を治療する方法は、カリウム結合剤の慢性投与を含むことができる。カリウム結合剤は、長期間の耐容性、長期間の安全性及び/又は長期間の効力を患者において示す。長期間の耐容性、長期間の安全性及び長期間の効力は、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52又はそれ以上の週間の治療期間にわたって観察される。治療期間は、2年間、3年間、4年間、5年間又はそれ以上でもありうる。特に、カリウム結合剤を、患者に、8週間を越えて毎日又は1年を越えて毎日投与することができる。

0044

特に、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーは、長期間の耐容性、長期間の安全性及び/又は長期間の効力を患者において示す。長期間の耐容性、長期間の安全性及び長期間の効力は、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52又はそれ以上の週間の治療期間にわたって観察される。治療期間は、2年間、3年間、4年間、5年間又はそれ以上でもありうる。特に、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーを、患者に、8週間を越えて毎日又は1年を越えて毎日投与することができる。

0045

高血圧症及び高カリウム血症の治療方法は、また、患者の収縮期血圧を、カリウム結合剤による治療の前の患者の収縮期血圧と比較して、5、6、7、8mmHg低減すること及び/又は患者の拡張期血圧を、カリウム結合剤による治療の前の患者の拡張期血圧と比較して、2、3、4、5、6mmHg低減することができる。

0046

高血圧症及び高カリウム血症の治療方法は、また、患者の収縮期血圧を、カリウム結合剤による治療の前の患者の収縮期血圧と比較して、9、10、11、12、13、14、15、16、17mmHg若しくはそれ以上低減すること及び/又は患者の拡張期血圧を、カリウム結合剤による治療の前の患者の拡張期血圧と比較して、7、8、9、10、11、12、13mmHg若しくはそれ以上低減することができる。

0047

高血圧症及び高カリウム血症の治療方法は、また、患者の収縮期血圧を、カリウム結合剤による治療の前の患者の収縮期血圧と比較して、少なくとも6、7、8、9、10、11、12若しくはそれ以上のパーセント低減すること及び/又は患者の拡張期血圧を、カリウム結合剤による治療の前の患者の拡張期血圧と比較して8、9、10、11、12、13、14、15若しくはそれ以上のパーセント低減することができる。

0048

カリウム結合剤を、カリウム結合剤による治療の前に130mmHgを越える又は130〜200mmHg、135〜200mmHg、140〜200mmHg、145〜200mmHg若しくは150〜180mmHgの範囲の収縮期血圧を有する患者に投与することができる

0049

カリウム結合剤を、カリウム結合剤による治療の前に143mmHgを越える又は143〜200mmHg若しくは143〜180mmHgの範囲の収縮期血圧を有する患者に投与することができる

0050

患者の収縮期血圧を、カリウム結合剤による治療の期間の少なくとも90%にわたって、130、135又は149mmHを下回って維持することができる。患者の拡張期血圧を、カリウム結合剤による治療の期間の少なくとも90%にわたって、80、85又は90mmHを下回って維持することができる。

0051

高血圧症を治療する方法は、有効量のカリウム結合剤を、高血圧症治療の必要な心不全患者、2型真性糖尿病患者及び/又は慢性腎臓疾患患者に投与することを含むことができ、患者は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている。

0052

高血圧症の治療方法を、慢性腎臓疾患、心不全、2型真性糖尿病患又はこれらの組み合わせを罹患している患者に投与することができる。

0053

カリウム結合剤を、アルドステロンアンタゴニストによる治療を受けていない患者に投与することができる。特に、患者はスピロノラクトンによる治療を受けていない。

0054

高血圧症を治療する方法は、カリウム結合剤を、2型糖尿病、慢性腎臓疾患、慢性心不全又はこれらの組み合わせのような高血圧症を引き起こす別の状態を有していない患者に投与することを含むことができる。特に患者は、2型真性糖尿病を有さず、慢性腎臓疾患(CKD)を有さない患者である。

0055

高血圧症を治療する方法は、カリウム結合剤を、クラスII又はクラスIII心不全(HF)を有さない患者に投与することを含むことができる。

0056

高血圧症を治療する方法は、また、カリウム結合剤を、心不全療法による治療を受けていない患者に投与することを含むことができ、心不全療法は、アンギオテンシン変換酵素インヒビター(ACEI)、アンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)、ベータブロッカー(BB)又はこれらの組み合わせでありうる。

0057

本発明の治療方法を受ける患者は、利尿薬カルシウムチャンネルブロッカーアルファブロッカー、神経系インヒビター、血管拡張薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター(ACEI)、アンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)、ベータブロッカー(BB)又はこれらの組み合わせを含む降圧剤により治療されている必要がない。

0058

本発明の高血圧症を治療する方法を、正常カリウム血性である患者に投与することができる。正常カリウム血性患者は、3.5〜5.0mEq/Lの血清カリウムレベルを有する。

0059

本発明は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において高カリウム血症を治療する方法を対象とする。方法は、一般に、有効量のカリウム結合ポリマーを患者に投与して、患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む。

0060

本発明は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において慢性腎臓疾患を治療する方法を対象とする。方法は、一般に、有効量のカリウム結合ポリマーを患者に投与して、患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む。

0061

腎臓疾患を治療する方法において、患者の血清クレアチニンレベルを、カリウム結合剤による治療の前の患者の血清クレアチニンレベルと比較して減少させること;末期腎疾患の進行への時間の増加を、カリウム結合剤による治療ではなく、RAAS剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して増加させること;生存率を、カリウム結合剤による治療ではなく、RAAS剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して増加させること;及び/又は推定糸球体濾過率(eGFR)を、カリウム結合剤による治療の前の患者のeGFRと比較して増加若しくは安定化させることのように、方法が患者の腎臓機能の増加又は安定化を示すことができる幾つかの方法が存在する。

0062

高血圧症、高カリウム血症、慢性腎臓疾患、末期腎疾患などの治療を含むこれらの治療方法の全てにおいて、カリウム結合剤は、カリウム結合ポリマーでありうる。

0063

本明細書に記載されている治療方法において、カリウム結合ポリマーは、架橋カチオン交換ポリマーでありうる。

0064

本明細書に記載されている治療方法において、カリウム結合ポリマーは、脂肪族架橋カチオン交換ポリマーでありうる。

0065

本明細書に記載されている治療方法において、カリウム結合ポリマーは、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーでありうる。

0066

本明細書に記載されている治療方法において、カリウム結合剤は、ジルコニウムシリケート又はジルコニウムゲルマネートモレキュラーシーブでありうる。

0067

本明細書に記載されている治療方法において、カリウム結合剤は、Na2.19ZrSi3.01O 9.11・2.71・H2Oでありる。

0068

実施例2に記載されているように、慢性腎臓疾患(CDK)第3/4相を有する2型真性糖尿病(T2DM)患者において実施された第II相臨床試験が、有益である。全ての患者は、RAASインヒビターにより治療され、患者の約40%は、心不全(HF)も有する。そして、終点測定は、多様な時点においてベースラインから変わっている。試験は、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーの最適な出発用量を決定する、8週間非盲検無作為化用量範囲研究である。加えて、研究は、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーの慢性的使用を支持する1年間の安全性データを収集するため、44週間の長期安全性延長成分を含有する。正常な血清K+レベルの4.3〜5.0mEq/Lを有する患者は、順応期間に登録し、その間に最大表示用量のロサルタン及び/又は必要であれば追加のスピロノラクトンを受けた。ベースラインで>5.0mEq/Lの血清K+レベルを有する患者は、順応期間なしで研究に登録した(これら患者の一部のデータを図6〜9に示す)。高カリウム血症(血清K+>5.0mEq/L)の治療ではACEI/ARB用量変更における高カリウム血症及び血清カリウムカットオフポイントのNational Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Guideline 11(KDOQI,2004)の定義に基づいて、2つのカリウム層が選択された(層1=血清K+>5.0〜5.5mEq/L、層2=血清K+>5.5〜<6.0mEq/L)。

0069

この第II相試験には、平均9.5か月間治療されている、合計で306人の対象が登録した。全ての対象が試験を完了し、266人の対象が8週間を完了し、226人の対象が6か月間を完了し、197人の患者が1年間を完了した。

0070

幾つかの主な観察を行うことができる。中間データを見ると、ベースラインにおいて、統計的に有意な数の182人の患者がアルブミンクレアチニン比(ACR)の≧30mg/gを有し、他は、ACRの>300mg/gを有し、推定糸球体濾過率(eGFR)の15〜44mL/分/1.73m2を有した。図1に示されているように、これらの患者の全てにおいて、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均5.27mEq/Lから24週目の平均4.57mEq/Lに減少した。ACR≧30mg/gを有する患者において、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均5.28mEq/Lから24週目の平均4.60mEq/Lに減少した。ACR>300mg/gを有する患者において、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均5.35mEq/Lから24週目の平均4.65mEq/Lに減少した。eGFRの15〜44mL/分/1.73m2を有する患者において、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均5.33mEq/Lから24週目の平均4.59mEq/Lに減少した。

0071

図2に示されているように、これらの患者の全てにおいて、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均154から24週目の平均137に減少し、ACR≧30mg/gを有する患者では、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均154から24週目の平均138に減少し、ACR>300mg/gを有する患者では、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均154から24週目の平均137に減少し、eGFRの15〜44mL/分/1.73m2を有する患者では、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均152から24週目の平均135に減少した。

0072

図3に示されているように、これらの患者の全てにおいて、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均83から24週目の平均74に減少し、ACR≧30mg/gを有する患者では、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均84から24週目の平均74に減少し、ACR>300mg/gを有する患者では、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均86から24週目の平均73に減少し、eGFRの15〜44mL/分/1.73m2を有する患者では、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均82から24週目の平均73に減少した。

0073

図4に示されているように、全ての群及び各個別群(例えば、ACRの≧30mg/g、ACRの>300mg/g、eGFRの15〜44mL/分/1.73m2)の患者では、ACRは、24週間の治療期間にわたって有意に変化しなかった。

0074

図5に示されているように、eGFRの15〜44mL/分/1.73m2を有する患者において、患者のeGFRは、ベースラインの平均32mL/分/1.73m2から24週目の平均38mL/分/1.73m2に増加した。これらの患者におけるeGFRのこの増加は、統計的に有意であった。

0075

上記に記載されたように、図6〜9は、順応期間なしで試験に来た、安定用量のRAASインヒビターを摂取している概存の高カリウム血症を有する、ある特定の患者コホートのデータを示す。図6に示されているように、これらの患者のeGFRのベースラインの平均46mL/分/1.73m2は、これらの患者から予測されうるように、経時的に減少しなかった。更なるデータは、患者の部分集団において、eGFRが1年で増加すると思われることを示唆している。図7に示されているように、これらの患者の血清カリウムレベルの平均は、ベースラインの5.3mEq/Lから12か月目の正常範囲(4.6mEq/L)に有意に減少した。図8に示されているように、これらの患者の尿ACRのペースラインの平均853mg/gは、患者の尿ACRの他の任意の時点の平均と有意に異ならなかった。図9に示されているように、これらの患者の収縮期血圧の平均は、157mmHgから134mmHgに減少し、これらの患者の拡張期血圧の平均は、85mmHgから77mmHgに減少した。

0076

追加の観察を研究結果から行うことができる。第1には、出発血清カリウムは、酸又は塩の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーの効力を決定する要素である。304人の対象において実施された8週間処理開始期間の中間分析は、上側血清カリウム層(層2:血清K+>5.50〜<6.0mEq/L)の対象においてベースラインから8週目に血清カリウムの平均減少を示し、これは下側血清カリウム層(層1:K+>5.0〜5.5mEq/L)における対象のおよそ2倍であった(それぞれ、−0.90mEq/L対−0.47mEq/L)。ベースライン効果は、治療の第1週の範囲内で見ることができる。第2には、基礎にあるRAASインヒビター治療は、酸又は塩の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーの効力に影響を及ぼさないと思われる。第3には、酸又は塩の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーの効力は、共存症と無関係であると思われる。

0077

カリウム結合ポリマーは、少なくとも1つの架橋剤及びスルホン硫黄カルボキシルホスホン、リン若しくはスルファミン基又はこれらの組み合わせのようなプロトン化又はイオン化形態の酸基を含有する少なくとも1つのモノマーから誘導される、架橋カチオン交換ポリマーでありうる。一般に、本発明に使用されるポリマーの酸性基イオン化の割合は、結腸の生理学的pH(例えば、約pH6.5)において約75%を越え、インビボにおけるカリウム結合能は、0.6mEq/グラムを越え、より特定的には約0.8mEq/グラムを越え、更により特定的には約1.0mEq/グラムを越える。一般に、酸性基のイオン化は、結腸の生理学的pH(例えば、約pH6.5)において約80%を越え、より特定的には約90%を越え、最も特定的には約100%を越える。

0078

酸含有ポリマーは、1つを越える種類の酸性基を含有することができる。他の場合において、酸含有ポリマーは、実質的に無水又は塩の形態で投与され、生理学的流体と接触するとイオン化形態を生じる。これらのカリウム結合ポリマーの代表的な構造単位を表1に示し、結合の末端星印は、結合が、別の構造単位又は架橋単位と結合することを示す。

0079

他の適切なカチオン交換ポリマーは、以下の構造を有する反復単位を有する。



ここで、R1は、結合又は窒素であり、R2は、水素又はZであり、R3は、Z又は−CH(Z)2であり、各Zは、独立して、SO3H又はPO3Hであり、xは、2又は3であり、yは、0又は1であり、nは、約50以上であり、より特定的には、nは約100以上であり、更により特定的には、nは約200以上であり、最も特定的には、nは約500以上である。

0080

スルファミン酸(すなわち、Z=SO3H)又はホスホロアミド酸(すなわち、Z=PO3H)ポリマーは、三酸化硫黄アミン付加物のようなスルホン化剤又はP2O5のようなホスホン化剤により処理されたアミンポリマー又はモノマー前駆体からそれぞれ得ることができる。典型的には、ホスホン基酸性プロトンは、約6〜約7のpHにおいてナトリウム又はカリウムのようなカチオンと交換可能である。

0081

適切なホスホネートモノマーには、ビニルホスホネート、ビニル−1,1−ビスホスホネートホスホノカルボン酸エステルエチレン性誘導体オリゴメチレンホスホネート)及びヒドロキシエタン−1,1−ジホスホン酸が含まれる。これらのモノマーの合成方法は、当該技術において良く知られている。

0082

上記に記載された酸性基を含有するカチオン交換構造単位及び反復単位は、架橋されて、本発明の架橋カチオン交換ポリマーを形成する。代表的な架橋モノマーには、表2に示されるものが含まれる。






反復単位と架橋剤の比は、ポリマー粒子の所望の物理的特性に基づいて、当業者により選択されうる。例えば、膨張比を、架橋が増加すると膨張比が一般に減少するという当業者の一般的な理解に基づいて、架橋の量を決定するために使用することができる

0083

重合反応混合物における架橋剤の量は、重合反応に添加されたモノマー及び架橋剤の総重量に基づいて、3wt%〜15wt%の範囲、とりわけ5wt%〜15wt%の範囲、更にとりわけ8wt%〜12wt%の範囲でありうる。架橋剤には、表2のものの1つ又はそれらの混合物が含まれうる。

0084

架橋カチオン交換ポリマーは、酸性基に隣接して、好ましくは酸性基のアルファ又はベータ位に位置する、pKa減少基、好ましくは電子吸引置換基を含むこともできる。電子吸引基の好ましい位置は、酸性基の炭素原子アルファに結合される。一般に、電子吸引置換基は、ヒドロキシル基エーテル基エステル基、酸性基又はハロゲン化物原子である。より好ましくは、電子吸引置換基は、ハロゲン化物原子である。最も好ましくは、電子吸引基は、フッ化物であり、酸性基の炭素原子アルファに結合される。酸性基は、カルボキシル基、ホスホン基、リン基又はこれらの組み合わせである。

0085

他の特定的に好ましいポリマーは、アルファ−フルオロアクリル酸ジフルオロマレイン酸又はその無水物の重合によってもたらされる。本明細書に使用されるモノマーには、α−フルオロアクリレート及びジフルオロマレイン酸が含まれ、α−フルオロアクリレートが最も好ましい。このモノマーは、多様な経路から調製することができる。例えば、Gassen et al,J.Fluorine Chemistry,55,(1991)149−162,KF Pittman,C.U.,M.Ueda,et al.(1980).Macromolecules 13(5):1031−1036を参照すること。ジフルオロマレイン酸は、フルオロ芳香族化合物(Bogachev et al,Zhurnal Organisheskoi Khimii,1986,22(12),2578−83)又はフッ素化フラン誘導体(米国特許第5,112,993号を参照すること)の酸化により調製される。α−フルオロアクリレートの合成様式は、EP415214に提示されている。

0086

更に、カリウム結合ポリマーは、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーでありうる。特に塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーは、塩形態である。塩形態は、ナトリウム、カルシウムマグネシウムアンモニウム又はこれらの組み合わせを含み、好ましくは、塩形態はカルシウム塩形態を含む。

0087

また、塩形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーは、線状ポリオールにより安定化されうる。。特に、塩形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーは、組成物の総重量に基づいて10wt%〜約40wt%の線状ポリオールにより安定化されうる。

0088

線状ポリオールは、カリウム結合ポリマーの塩(例えば、塩形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー)を含有する組成物に、ポリマー塩を安定化する有効量、一般に組成物の総重量に基づいて約10wt%〜約40wt%の線状ポリオールにより添加される。

0089

線状ポリオールは、好ましくは線状糖(すなわち、線状糖アルコール)である。線状糖アルコールは、好ましくは、D−(+)アラビトールエリトリトールグリセロールマルチトール、D−マンニトールリビトールD−ソルビトールキシリトールトレイトールガラクチトールイソマルトイジトールラクチトール及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくは、D−(+)アラビトール、エリトリトール、グリセロール、マルチトール、D−マンニトール、リビトール、D−ソルビトール、キシリトール及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、最も好ましくは、キシリトール、ソルビトール及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。

0090

好ましくは、薬学的組成物は、組成物の総重量に基づいて約15wt%〜約35wt%の安定化ポリオールを含有する。この線状ポリオール濃度は、貯蔵時のカチオン交換ポリマーからのフッ化物イオンの放出を、安定化ポリオールを含有しない、そうでなければ同一の組成物と同じ温度及び貯蔵時間で比較して低減するのに十分でありうる。

0091

更に、カリウム結合ポリマーは、以下の構造により表される式1、2及び3を有する単位を含む架橋カチオン交換ポリマーでありうる。



式中、R1及びR2は、水素、アルキルシクロアルキル又はアリールから独立して選択され、A1は、カルボキシル基、ホスホン基又はリン基の塩又は酸の形態であり、X1は、アリーレンであり、X2は、アルキレンエーテル部分又はアミド部分であり、重合混合物に添加されるモノマー及び架橋剤の比に基づいて計算すると、mは、約85〜約93mol%の範囲であり、nは、約1〜約10mol%の範囲であり、pは、約1〜約10mol%の範囲である。

0092

X2が、エーテル部分である場合、エーテル部分は、−(CH2)d−O−(CH2)e−又は−(CH2)d−O−(CH2)e−O−(CH2)d−でありうる。ここでd及びeは、独立して、1〜5の整数である。

0093

好ましくは、dは1〜2の整数であり、eは1〜3の整数である。

0094

X2が、アミド部分である場合、アミド部分は、−C(O)−NH−(CH2)p−NH−C(O)−でありうる。ここでpは、1〜8の整数である。好ましくは、pは4〜6の整数である。

0095

式2に対応する単位は、式:CH2=CH−X1−CH=CH2を有する二官能性架橋モノマーから誘導されうる。ここでX1は、式2に関連して定義されたとおりである。

0096

式3に対応する単位は、式:CH2=CH−X2−CH=CH2を有する二官能性架橋モノマーから誘導されうる。ここでX2は、式3に関連して定義されたとおりである。

0097

式1に関連して、R1及びR2は水素であり、A1はカルボキシル基である。

0098

式2に関連して、X1は場合により置換されているフェニレン、好ましくはフェニレンである。

0099

式3に関連して、X2は、場合により置換されているエチレンプロピレンブチレンペンチレン又はヘキシレンであり、より好ましくは、X2は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンであり、好ましくは、X2はブチレンである。特に、R1及びR2は水素であり、A1はカルボン酸であり、X1はフェニレンであり、X2はブチレンである。

0100

一般に、ターポリマーの式1、2及び3の構造単位は、特定の比を有し、例えば、式1に対応する構造単位は、重合反応に使用される式11、22及び33のモノマーに基づいて計算され、ポリマーにおける式1、2及び3の構造単位の総重量に基づいて、少なくとも約80wt%、特に少なくとも約85wt%、より特定的には少なくとも約90wt%又は約80wt%〜約95wt%、約85wt%〜約95wt%、約85wt%〜約93wt%若しくは約88wt%〜92wt%を構成し、式2に対応する構造単位と式3に対応する構造単位の重量比は、約4:1〜約1:4又は約1:1である。

0101

更に、構造単位の比は、ポリマーにおける式1の構造単位のモル分率として表されるとき、式1、2及び3の構造単位の総モル数に基づいて、少なくとも約0.87又は約0.87〜約0.94若しくは約0.9〜約0.92であり、式2の構造単位と式3の構造単位のモル比は、約0.2:1〜約7:1、約0.2:1〜約3.5:1、約0.5:1〜約1.3:1、約0.8〜約0.9又は約0.85:1であり、ここでもこれらの計算は、重合反応に使用される式11、22及び33のモノマーの量を使用して実施される。変換を計算する必要はない。

0102

幾つかの態様において、架橋カチオン交換ポリマーは、式1A、2A及び3Aに対応する単位を含み、ここで、式1A、2A及び3Aは以下の構造に対応する。

0103

式1又は1Aにおいて、カルボン酸は、酸性形態(すなわち、水素により平衡されている)、塩形態(すなわち、Ca2+、Mg2+、Na+、NH4+などのような対イオンにより平衡されている)又はエステル形態(すなわち、メチルのようなアルキルにより平衡されている)でありうる。好ましくは、カルボン酸は塩形態であり、Ca2+対イオンにより平衡されている。

0104

架橋カチオン交換形態のカルボン酸が二価対イオンにより平衡されている場合、2つのカルボン酸基は、1つの二価カチオン会合しうる。

0105

本明細書に記載されているポリマーは、一般にランダムポリマーであり、式1、2若しくは3(式11、22若しくは33のモノマーから誘導される)又は式1A、2A若しくは3A(式11A、22A若しくは33Aのモノマーから誘導される)の構造単位の正確な順番は、予め決められていない。

0106

式11、22及び33のモノマーから誘導されるカチオン交換ポリマーは、加水分解の後に、以下のような構造を有することができる。



ここで、R1、R2、A1、X1及びX2は、式1、2及び3に関連して定義されたとおりであり、重合混合物に添加されるモノマー及び架橋剤の比に基づいて計算すると、mは、約85〜約93mol%の範囲であり、nは、約1〜約10mol%の範囲であり、pは、約1〜約10mol%の範囲である。式40のポリマー構造における波形結合は、構造単位の互いのランダム結合を表すために含まれ、式1の構造単位は、式1の別の構造単位、式2の構造単位又は式3の構造単位と結合することができ、式2及び3の構造単位は、同じ範囲の結合可能性を有する。

0107

式11A、22A及び33Aのモノマーを用いる、本明細書に記載されている重合過程を使用し、加水分解及びカルシウムイオン交換の後、下記に示される一般構造を有するポリマーが得られる。




ここで、重合混合物に添加されるモノマー及び架橋剤の比に基づいて計算すると、mは、約85〜約93mol%の範囲であり、nは、約1〜約10mol%の範囲であり、pは、約1〜約10mol%の範囲である。式40Aのポリマー構造における波形結合は、構造単位の互いのランダム結合を表すために含まれ、式1Aの構造単位は、式1Aの別の構造単位、式2Aの構造単位又は式3Aの構造単位と結合することができ、式2A及び3Aの構造単位は、同じ範囲の結合可能性を有する。

0108

架橋カチオン交換ポリマーは、一般に、重量条件に付される重合混合物の反応生成物である。重合混合物は、ポリマーに化学的に組み込まれない成分を含有してもよい。架橋カチオン交換ポリマーは、典型的には、1つのモノマーがフルオロ基及び酸性基を含み、別のモノマーが二官能性アリーレンモノマーであり、第3のモノマーが二官能性アルキレンエーテル又ははアミド含有モノマーである、3つの異なるモノマー単位の重合の生成物であるフルオロ基及び酸性基を含む。とりわけ、架橋カチオン交換ポリマーは、式11、22,33のモノマーを含む重合混合物の反応生成物でありうる。式11のモノマー、式22のモノマー及び式33のモノマーは、一般式



を有し、式中、R1及びR2は、式1に関連して定義されたとおりであり、X1は、式2に関連して定義されたとおりであり、X2は、式3に関連して定義されたとおりであり、A11は、場合により保護されているカルボキシル基、ホスホン基又はリン基である。

0109

好ましくは、A11は、保護されているカルボキシル基、ホスホン基又はリン基である。

0110

重合混合物は、典型的には、重合開始剤を更に含む。

0111

式11、22、33を含む重合混合物の反応生成物は、保護酸性基を有し、かつ式10に対応する単位と、式2及び3に対応する単位とを含むポリマーを含む。保護酸性基を有するポリマー生成物を加水分解して、非保護酸性基を有し、かつ式1、2及び3に対応する単位を含むポリマーを形成することができる。式10に対応する構造単位は、構造:



を有し、ここで、R1、R2及びA11は、式11に関連して定義されたとおりであり、mは、式1に関連して定義されたとおりである。

0112

架橋カチオン交換ポリマーがモノマーの重合混合物の反応生成物である、本発明の方法のいずれにおいても、A11は、保護されているカルボキシル基、ホスホン基又はリン基でありうる。重合反応により形成されたポリマーは、保護されているカルボキシル基、ホスホン基又はリン基を含有する。加水分解剤を、重合反応により形成されたポリマーに加えて、これらの保護基を加水分解し、カルボキシル基、ホスホン基又はリン基に変換することができる、或いは当該技術において周知の他の脱保護の方法を使用することができる。加水分解されたポリマーは、好ましくはイオン交換に付されて、治療用途に好ましいポリマー塩を得る。

0113

一般に、重合反応混合物は、式11、22及び33に対応するモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約85wt%又は約80wt%〜約95wt%の式11に対応するモノマーを含み、混合物は、式22に対応するモノマーと式33に対応するモノマーの重量比の、約4:1〜約1:4、約2:1〜1:2又は約1:1を有する。

0114

重合反応混合物は、式11、22及び33に対応するモノマーの総モル数に基づいて、少なくとも0.87又は約0.87〜約0.94のモル分率を有する式11に対応する単位を含むことができ、混合物は、式22に対応するモノマーと式33に対応するモノマーのモル比の、約0.2:1〜約7:1、約0.2:1〜約3.5:1、約0.5:1〜約1.3:1、約0.8〜約0.9又は約0.85:1を有する。

0115

特定の架橋カチオン交換ポリマーは、式11Aに対応するモノマー、式22Aに対応するモノマー、式33Aに対応するモノマー及び重合開始剤の反応生成物である。式11A、22A及び33Aに対応するモノマーは、構造:



を有し、ここでアルキルは、好ましくは、メチル、エチルプロピルイソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、sec−ペンチル又はtert−ペンチルから選択される。最も好ましくは、アルキル基はメチル又はtert−ブチルである。−O−アルキル部分は、カルボキシル部分を、重合反応の際に他の反応性部分との反応から保護し、下記により詳細に記載されるように、加水分解又は他の脱保護方法により除去されうる。

0116

更に、反応混合物は、式11A、22A及び33Aのモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約80wt%、特に少なくとも約85wt%、より特定的には少なくとも約90wt%又は約80wt%〜約95wt%、約85wt%〜約95wt%、約85wt%〜約93wt%若しくは約88wt%〜約92wt%の、式11Aに対応するモノマーを含有し、式22Aに対応するモノマーと式33Aに対応するモノマーの重量比の、約4:1〜約1:4又は約1:1を有する。加えて、反応混合物は、式11A、22A及び33Aに対応するモノマーの総モル数に基づいて、少なくとも約0.87又は約0.87〜約0.94の、式11Aのモノマーのモル分率を有することができ、混合物は、式22Aのモノマーと式33Aのモノマーのモル比の約0.2:1〜約7:1、約0.2:1〜約3.5:1、約0.5:1〜約1.3:1、約0.8〜約0.9又は約0.85:1を有する。

0117

一般に、反応混合物は、式11A、22A及び33Aに対応するモノマーの総重量に基づいて、約80wt%〜約95wt%の、式11Aに対応するモノマーを含有する。加えて、式22Aに対応するモノマーと式33Aに対応するモノマーの重量比の、約4:1〜約1:4又は約1:1。更に、反応混合物は、式11A、22A及び33Aのモノマーの総モル数に基づいて、約0.9〜約0.92のモル分率の、式11Aのモノマーを有することができる。また、混合物は、式22Aのモノマーと式33Aのモノマーの約0.2:1〜約7:1、約0.2:1〜約3.5:1、約0.5:1〜約1.3:1、約0.8〜約0.9又は約0.85:1のモル比を有する。

0118

重合開始剤が重合反応混合物に使用されて重合反応の開始を助ける、開始させる重合反応が用いられる。懸濁重合反応においてポリ(メチルフルオロアクリレート)若しくは(ポリMeFA)又は本発明の任意の他の架橋カチオン交換ポリマーを調製する場合、フリーラジカル開始剤性質が、ポリマー粒子の安定性、ポリマー粒子の収率及びポリマー粒子の形状に関する懸濁品質において役割を果たす。過酸化ラウロイルのような水不溶性フリーラジカル開始剤の使用は、高収率でポリマー粒子を生成することができる。任意の特定の理論に束縛されることなく、水不溶性フリーラジカル開始剤は、式11、22及び33のモノマーを含有する分散相内で主に重合を開始すると考えられる。そのような反応スキームは、塊状ポリマーゲルではなくポリマー粒子をもたらす。したがって、プロセスは、0.1g/Lより低い、特に0.01g/Lより低い水溶性を有するフリーラジカル開始剤を使用する。ポリメチルフルオロアクリレート粒子は、低い水溶性のフリーラジカル開始剤と、水相における塩化ナトリウムのような塩の存在との組み合わせにより生成されうる。

0119

重合開始剤は、多様な部類の開始剤から選択されうる。例えば、熱への曝露によりポリマー開始ラジカルを生成する開始剤には、過酸化物過硫酸塩又はアゾ型開始剤(例えば、2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)、過酸化ラウロイル(LPO)、tert−ブチルヒドロペルオキシドジメチル−2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオネート)、2,2’−アゾビス[2−メチル−N−(2−ヒドロキシエチルプロピオンアミド]、2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イルプロパン]、(2,2”−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)、アゾビスイソブチロニトリルAIBN)又はこれらの組み合わせが含まれる。別の部類のポリマー開始ラジカルは、過硫酸塩又はアミンのようなレドックス反応により生成されるラジカルである。またラジカルは、ある特定の開始剤をUV光に曝露することにより又は空気に曝露することにより生成されうる。

0120

ポリマーに組み込まれることが意図されない追加の成分を重合混合物に含有する重合反応では、そのような追加の成分は、典型的には、界面活性剤、溶媒、塩、緩衝液、水相重合抑制剤及び/又は当業者に既知の他の成分を含む。

0121

重合が懸濁様式で実施される場合、追加の成分は、水相に含有されてもよく、一方、モノマー及び開始剤は、有機相に含有されてもよい。水相が存在する場合、水相は、水、界面活性剤、安定剤、緩衝液、塩及び重合抑制剤から構成されうる。

0122

界面活性剤は、アニオン性カチオン性非イオン性両性双性イオン性又はこれらの組み合わせからなる群から選択されうる。アニオン性界面活性剤は、典型的には、硫酸塩、スルホン酸塩又はカルボン酸塩アニオンに基づいている。これらの界面活性剤には、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、ラウリル硫酸アンモニウム、他のアルキル硫酸塩ラウレス硫酸ナトリウム(又はナトリウムラウリルエーテルスルフェートSLES))、N−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、ラウリルジメチルアミンオキシド(LDAO)、エチルトリメチルアンモニウンブロミド(CTAB)、ビス(2−エチルヘキシルスルホスクシネートナトリウム塩アルキルベンゼンスルホネート石鹸脂肪酸塩又はこれらの組み合わせが含まれる。

0123

カチオン性界面活性剤は、例えば、第四級アンモニウムカチオン包含する。これらの界面活性剤は、臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB又は臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム)、塩化セチルピリジニウム(CPC)、ポリエトキシル化タローアミン(POEA)、塩化ベンザルコニウム(BAC)、塩化ベンゼトニウム(BZT)又はこれらの組み合わせである。

0124

双性イオン性又は両性界面活性剤には、ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシドコカミドプロピルベタインココアホグリシネート又はこれらの組み合わせが含まれる。

0125

非イオン性界面活性剤には、アルキルポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)とポリ(プロピレンオキシド)コポリマー(Poloxamer又はPoloxamineと商業的に呼ばれる)、アルキルポリグルコシドオクチルグルコシドデシルマルトシドを含む)脂肪アルコールセチルアルコールオレイルアルコールコカミドMEA、コカミドDEA又はこれらの組み合わせが含まれる。他の薬学的に許容される界面活性剤は、当該技術において良く知られており、McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents,N.American Edition(2007)に記載されている。

0126

重合反応安定過剤は、有機ポリマー及び無機粒状安定剤からなる群から選択されうる。例には、ポリビニルアルコール−コ−ビニルアセテート及びその一連加水分解生成物ポリ酢酸ビニルポリビニルピロリジノンポリアクリル酸の塩、セルロースエーテル天然ゴム又はこれらの組み合わせが含まれる。

0127

緩衝液は、例えば、4−2−ヒドロキシエチル−1−ピペラジンエタンスルホン酸、2−{[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ}エタンスルホン酸、3−(N−モルホリノプロパンスルホン酸、ピペラジン−N,N’−ビス(2−エタンスルホン酸)、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物又はこれらの組み合わせからなる群から選択されうる。

0128

重合反応塩は、塩化カリウム塩化カルシウム臭化カリウム臭化ナトリウム重炭酸ナトリウムペルオキソ二硫酸アンモニウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択されうる。

0129

重合抑制剤は、当該技術において既知のものを使用することができ、1,1,3−トリス(2−メチル−4−ヒドロキシ−5−tert−ブチルフェニルブタン、1,3,5−トリメチル−2,4,6−トリス(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジルベンゼン、1−アザ−3,7−ジオキサビシクロ[3.3.0]オクタン−5−メタノール、2,2’−エチリデン−ビス(4,6−ジ−tert−ブチルフェノール)、2,2’−エチリデンビス(4,6−ジ−tert−ブチルフェニル)フルオロホスファイト、2,2’−メチレンビス(6−tert−ブチル−4−エチルフェノール)、2,2’−メチレンビス(6−tert−ブチル−4−メチルフェノール)、2,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシフェノール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−(ジメチルアミノメチルフェノール2−ヘプタノンオキシム、3,3’,5,5’−テトラメチルビフェニル−4,4’−ジオール、3,9−ビス(2,4−ジクミルフェノキシ)−2,4,8,10−テトラオキサ−3,9−ジホスファスピロ[5.5]ウンデカン、4,4−ジメチルオキサゾリジン、4−メチル−2−ペンタノンオキシム、5−エチル−1−アザ−3,7−ジオキサビシクロ[3.3.0]オクタン、6,6’−ジヒドロキシ−5,5’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3,3’−ジカルボキサルデヒド、ジステアリル−3,3’−チオジプロピオネート、ジテトラデシル−3,3’−チオジプロピオネート、ジトリデシル−3,3’−チオジプロピオネート、オクタデシル−3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニルプロピオネートペンタエリトリトールテトラキス(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシヒドロシンナメート)、ポリ(1,2−ジヒドロ−2,2,4−トリメチルキノリン)、D−イソアスコルビン酸ナトリウム一水和物、テトラキス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)−4,4’−ビフェニルジホスホナイト、トリス(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジル)イソシアヌレート、トリス(4−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジル)イソシアヌレート、亜硝酸ナトリウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択されうる。

0130

一般に、重合混合物は、重合条件に付される。懸濁重合が好ましい場合、本明細書において既に考察されたように、本発明のポリマーは、塊状、溶液又は乳化重合過程によっても調製することができる。そのような過程の詳細は、本発明の開示に基づいて、当業者の技能の範囲内である。重合条件は、典型的には、重合反応温度、圧力、混合及び反応器の形状、重合混合物の添加の順序及び速度などが含まれる。

0131

重合温度は、典型的には、約50〜100℃の範囲である。重合圧力は、典型的には大気圧であるが、より高い圧力(例えば、130PSIの窒素)で実施することができる。重合は、重合及び使用される機器規模よって左右され、当業者の技能の範囲内である。多様なアルファ−フルオロアクリレートポリマー及びこれらのポリマーの合成は、米国特許出願公開第2005/0220752号に記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。

0132

本明細書の実施例に関連してより詳細に記載されているように、架橋カチオン交換ポリマーは、有機相及び水相を調製することによって重合懸濁重合反応において合成されうる。有機相は、典型的には、式11のモノマー、式22のモノマー、式33のモノマー及び重合開始剤を含有する。水相は、懸濁安定剤水溶性塩、水及び場合により緩衝液を含有する。次に有機相及び水相が合わされ、窒素下で撹拌される。混合物は、一般に約60℃〜約80℃に約2.5〜約3.5時間にわたって加熱され、重合が開始した後に95℃まで上昇され、次に室温に冷却される。冷却した後、水相が除去される。水が混合物に添加され、混合物が撹拌され、得られた固体濾過される。固体は、水、アルコール又はアルコール/水混合物により洗浄される。

0133

上記に記載されたように、ポリビニルアルコールのような重合懸濁安定剤が、重合過程の際に粒子の合体を防止するために使用される。更に、水相への塩化ナトリウムの添加は、合体及び粒子凝集を減少させることが観察されている。この目的に適した他の塩には、水相に可溶性である塩が含まれる。水溶性塩は、約0.1wt%〜約10wt%、特に約2wt%〜約5wt%、更により特定的には約3wt%〜約4wt%の濃度で添加される。

0134

好ましくは、有機相のメチル2−フルオロアクリレート(90wt%)、1,7−オクタジエン(5wt%)及びジビニルベンゼン(5wt%)が調製され、0.5wt%の過酸化ラウロイルが添加されて、重合反応を開始させる。加えて、水相の水、ポリビニルアルコール、リン酸塩、塩化ナトリウム及び亜硝酸ナトリウムが調製される。窒素下で、温度を約30℃を下回って保持しながら、水及び有機相が一緒に混合される。完全に混合されると、反応混合物は、連続的な撹拌を伴って徐々に加熱される。重合反応が開始した後、反応混合物の温度は、約95℃まで上昇される。重合反応が完了すると、反応混合物は室温に冷却され、水相が除去される。固体は、水が混合物に添加された後、濾過により単離されうる。得られた生成物は、架橋された(メチル2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンターポリマーである。

0135

本明細書において考察されたように、重合の後、生成物は加水分解されうる、そうでなければ当該技術において既知の方法により脱保護されうる。エステル基を有するポリマーから、カルボン酸基を有するポリマーを形成するための加水分解では、好ましくは、ポリマーを強塩基(例えば、NaOH、KOH、Mg(OH)2又はCa(OH)2)により加水分解して、アルキル(例えば、メチル)基を除去し、カルボン酸塩を形成する。加水分解混合物のpHに応じて、プロトン形態の(2−フルオロアクリル酸)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンターポリマーが形成される。或いは、ポリマーを強酸(例えば、HCl)により加水分解して、カルボン酸塩を形成することができる。好ましくは、(メチル2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンターポリマーは、過剰量の水酸化ナトリウム水溶液により、約30℃〜約100℃の温度で加水分解されて、(ナトリウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンターポリマーを生じる。典型的には、加水分解反応は、約15〜25時間にわたって実施される。加水分解の後、固体は濾過され、水及び/又はアルコールにより洗浄される。

0136

加水分解反応又は他の脱保護工程において形成されたポリマー塩のカチオンは、この工程に使用された塩基によって決まる。例えば、水酸化ナトリウムが塩基として使用される場合、ポリマーのナトリウム塩が形成される。このナトリウムイオンは、ナトリウム塩を過剰量の金属塩水溶液と接触させて、所望のポリマー塩の不溶性固体を生じることによって、別のカチオンに交換されうる。所望のイオン交換の後、生成物は、アルコール及び/又は水により洗浄され、直接乾燥される又は変性アルコールによる脱水処理の後に乾燥される。好ましくは、生成物は水により洗浄され、直接乾燥される。例えば、カチオン交換ポリマーのナトリウム塩は、ナトリウムをカルシウムに置換する溶液により、例えば、塩化カルシウム、酢酸カルシウムグルコン酸乳酸カルシウム又はこれらの組み合わせを使用することにより洗浄して、カルシウム塩に変化される。そして、とりわけ、ナトリウムイオンをカルシウムイオンに交換するため、(ナトリウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンターポリマーを、過剰量の塩化カルシウム水溶液と接触させて、架橋(カルシウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンターポリマーの不溶性固体を生じる。加水分解混合物のpHが十分に低い場合、プロトン形態の(2−フルオロアクリル酸)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンターポリマーが形成される。

0137

この懸濁重合過程を使用して、架橋ポリMeFAポリマーが、一般に約85%を上回る、とりわけ約90%を上回る、更にとりわけ約93%を上回る、良好な収率で単離される。第2工程(すなわち、加水分解)の収率は、好ましくは100%で生じ、加水分解後の約85%を上回る、とりわけ約90%を上回る、更にとりわけ約93%を上回る全収率をもたらす。

0138

線状ポリオールを組成物に添加するため、ポリマーの塩はポリオール(例えば、ソルビトール)の水溶液によりスラリー化され、典型的には、スラリーはポリオールの重量に基づいて過剰量のポリオールを含有する。この工程を実施して、組成物中の無機フッ化物を低減することができる。スラリーは、少なくとも3時間、並びに周囲温度及び圧力のような当業者に既知の条件下で維持される。次に固体が濾取され、所望の含水量に乾燥される。

0139

高血圧症、高カリウム血症及び慢性腎臓疾患の治療方法を、1、2、4、6、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52又はそれ以上の週間の治療期間を含む、多様な治療期間にわたって使用することができる。治療期間は、2年間、3年間、4年間、5年間又はそれ以上でもありうる。

0140

本発明の方法を使用して高カリウム血症又は慢性腎臓疾患の患者を治療するとき、患者は、約15mL/分/1.73m2〜44mL/分/1.73m2の推定糸球体濾過率(eGFR)を有しうる。

0141

本発明の、高カリウム血症を治療する方法、慢性腎臓疾患、2型糖尿病、心不全又はこれらの組み合わせを有する患者において高血圧症を治療する方法及び慢性相疾患を治療する方法は、カリウム結合剤による治療の前の患者の血清カリウムレベルと比較した、48時間以上の治療の後の患者の血清カリウムレベルの減少;カリウム結合剤による治療の前の患者のeGFRと比較した、2、3、4、5、6か月若しくはそれ以上の治療の後の患者のeGFRの増加;カリウム結合剤による治療の前の患者の尿アルブミン:クレアチニン比(ACR)と比較した、2、3、4、5、6か月若しくはそれ以上の治療の後の患者の尿ACRの減少;カリウム結合剤による治療の前の患者の収縮期及び拡張期血圧と比較した、1、2、3、4、5、6、7日間若しくはそれ以上の治療の後の患者の収縮期及び拡張期血圧の減少;カリウム結合剤による治療の前の患者の血清アルドステロンレベルと比較した、6、12、24、48、72時間若しくはそれ以上の治療の後の患者の血清アルドステロンレベルの減少;又はこれらの組み合わせのような、幾つかの改善を引き起こすことができる。

0142

血清カリウムレベル、eGFR、血圧及びACRの変化において、カリウム結合剤は、方法が塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーの投与に関して記載されている場合であっても、本明細書に記載されている作用物質のいずれかでありうることが理解される。

0143

高カリウム血症を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤により場合により治療を受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において治療する方法は、有効量のカリウム結合剤を患者に投与すること及び(i)カリウム結合剤による治療の前の患者の血清クレアチニンレベルと比較した、患者の血清クレアチニンレベルの減少、(ii)カリウム結合剤による治療ではなく、RAAS剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較した、末期腎疾患の進行への時間の増加、(iii)カリウム結合剤による治療ではなく、RAAS剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較した、生存率の増加又は(iv)カリウム結合剤による治療の前の患者の推定糸球体濾過率(eGFR)と比較した、eGFRの増加若しくは安定化を観察することを含み、これらは全て患者の腎臓機能の増加又は安定化を示す。

0144

カリウム結合剤は、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーでありうる。

0145

高カリウム血症を治療する方法、慢性腎臓疾患、2型糖尿病、心不全又はこれらの組み合わせを有する患者において高血圧症を治療する方法及び慢性腎相疾患を治療する方法は、カリウム結合剤による治療の後の患者のeGFRが、カリウム結合剤による治療の前の患者のeGFRと比較して、少なくとも4、5、6mL/分/1.73m2又はそれ以上増加されることをもたらすことができる。

0146

高血圧症、高カリウム血症又は慢性腎臓を必要性のある患者において治療する場合、カリウム結合剤の有効量は、60グラムまでの最大1日用量を含む。カリウム結合剤の有効量は、約3グラムから約60グラム、約5グラムから約60グラム、約7グラムから約60グラム、約10グラムから約60グラム、約12グラムから約60グラム又は約15グラムから約60グラムの1日用量でありうる。

0147

カリウム結合剤の有効量は、約3グラムから約40グラム、約5グラムから約40グラム、約10グラムから約40グラム又は約15グラムから約40グラムの1日用量でありうる。

0148

特に、カリウム結合剤の有効量は、約18グラムから約60グラム又は約18グラムから約40グラムの1日用量でありうる。

0149

カリウム結合剤が塩形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーである場合、用量のグラムは、塩形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー+カルシウム対イオンの量を決定することにより計算される。このように、この用量は、患者に投与される粉末剤に含有されうる水及びソルビトールを含まない。

0150

投与は、1日1回、1日2回又は1日あたり3回でありうるが、1日1回又は1日2回が好ましく、1日1回が最も好ましい。

0151

本発明の高血圧症、高カリウム血症又は慢性腎臓疾患を治療する方法は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤を患者に投与すること、患者の血清カリウムレベルを決定すること、続いて患者に投与されるカリウム結合剤の量を、5.1mEq/L以上の場合の血清カリウムレベルに基づいて増加することを、更に含むことができる。高血圧症、高カリウム血症又は慢性腎臓疾患の方法は、カリウム結合剤の量が1日あたり5g又は10gずつ増加した工程を更に含むことができる。

0152

本発明の高血圧症、高カリウム血症又は慢性腎臓疾患を治療する方法は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)剤を患者に投与すること、患者の血清カリウムレベルを決定すること、続いて患者に投与されるカリウム結合剤の量を、4.0mEq/L未満の場合の血清カリウムレベルに基づいて減少することを、更に含むことができる。高血圧症、高カリウム血症又は慢性腎臓疾患を治療する方法は、カリウム結合剤の量が1日あたり5g又は10gずつ減少した工程を更に含むことができる。

0153

本発明の高血圧症、高カリウム血症又は慢性腎臓疾患方法は、タンパク尿症を治療することを更に含むことができる。

0154

更に、高血圧症、高カリウム血症、タンパク尿症又は慢性腎臓疾患を治療する方法は、患者を有効量のRAAS剤により治療することを含むことができ、RAAS剤がはアンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)、アルドステロンアンタゴニスト(AA)、アルドステロンシンターゼインヒビター又はこれらの組み合わせである。特に、患者は有効量のRAAS剤により治療されていてもよく、RAAS剤は、ACEインヒビター、ARB又はこれらの組み合わせである。

0155

患者が有効量のRAAS剤による治療を受けている場合の方法では、有効量のRAAS剤は、最大1日耐容用量までを含む。

0156

RAAS剤は、ホシプリルラミプリルカプトプリルリシノプリルトランドラプリル、モエキシプリル、キナプリルエナラプリルベナゼプリルペリンドプリルエプロサルタンオルメサルタン、ロサルタン、テルミサルタンバルサルタンカンデサルタン、イルベサルタン、アジルサルタンメドキソミル、スピロノラクトン、エプレレノン又はこれらの組み合わせを含む。

0157

特定のRAAS剤の最大1日耐容用量は、4mg/日(トランドラプリル)、8mg/日(ペリンドプリル)、20mg/日(ラミプリル)、30mg/日(モエキシプリル)、32mg/日(カンデサルタン)、40mg/日(ホシノプリル、リシノプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、オルメサルタン)、80mg/日(キナプリルテルミサルタン、アジルサルタン、メドキソミル)、100mg/日(ロサルタン)、300mg/日(カプトプリル、イルベサルタン)、320mg/日(バルサルタン)又は800mg/日(エプロサルタン)である。

0158

RAAS剤がスピロノラクトンを含む場合、最大1日耐容用量は200mg/日である。

0159

RAAS剤がエプレレノンを含む場合、最大1日耐容用量は50mg/日である。

0160

本発明の高血圧症、高カリウム血症又は慢性腎臓疾患を治療する方法による治療を受けている患者は、有効量のベータアドレナリン作動性遮断剤により更に治療されうる。ベータアドレナリン作動性遮断剤は、ベタキソロールビソプロロールアテノロールメトプロロールネビボロール、メトプロロール、エスモロールアセブトロールプロプラノロールナドロールカルベジロールラベタロールソタロールチモロールカルテオロールペンブトロールピンドロール又はこれらの組み合わせを含むことができる。

0161

本明細書上記に記載された全ての方法において、カリウム結合剤は、塩又は酸の形態の架橋された2−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーでありうる。

0162

用語「治療する」は、本明細書で使用されるとき、治療利益を達成することを含む。治療利益とは、治療される基礎にある障害根絶寛解又は予防を意味する。例えば、高カリウム血症の患者では、治療利益は、基礎にある高カリウム血症の根絶又は寛解を含む。また、治療利益は、患者が依然として基礎にある障害に罹患していることがあっても、改善が患者において観察されるような、基礎にある障害に関連する生理学的症状の1つ以上の根絶、寛解又は予防により達成される。例えば、高カリウム血症を経験している患者へのカリウム結合剤の投与は、患者の血清カリウムレベルが減少した場合のみならず、腎不全のような高カリウム血症に付随する他の障害に関して、改善が患者において観察される場合でも、治療利益をもたらす。幾つかの治療レジメンにおいて、本発明の架橋カチオン交換ポリマー又は組成物を、高カリウム血症を発症する危険性のある患者又は高カリウム血症の診断がなされていないことがあっても、高カリウム血症の1つ以上の生理学的症状が報告されている患者に、投与することができる。

0163

末期腎疾患は、患者が透析を受けている又は腎移植を有することによって特徴付けられる。

0164

タンパク尿症は、アルブミン尿症又はアルブミン尿(urine albuminis)としても知られており、尿が異常量のタンパク質を含有する状態である。アルブミンは、血中の主要なタンパク質である。タンパク質は、筋肉、骨、毛髪及び爪を含む、全ての身体部分の構成要素である。血中のタンパク質も、多数の重要な機能を発揮する。これらは、身体を感染から保護し、血液が凝固するのを助け、身体を循環する体液の適正な量を保つ。

0165

血液が健康な腎臓を通過すると、老廃物を濾過して取り除き、アルブミン及び他のタンパク質のような、身体が必要なものを残す。大部分のタンパク質は、腎臓のフィルターを通過して尿に入るには大きすぎる。しかし、血液からのタンパク質は、糸球体と呼ばれる腎臓のフィルターが損傷している場合、漏出して尿に入りうる。

0166

タンパク尿症は、糖尿病、高血圧及び腎臓に炎症を引き起こす疾患によりもたらされうる慢性腎臓疾患(CKD)の兆候である。このため、尿中のアルブミンを検査することは、全ての人にとって日常的な医学的評価の一部である。腎臓疾患は、時々腎疾患と呼ばれる。CKDが進行すると、腎臓が完全に不全になる、末期腎疾患(ESRD)をもたらしうる。ESRDの個人は、腎臓移植又は透析を呼ばれる定期的な血液清浄処理を受けなければならない。

0167

本発明の方法に使用されるカリウム結合ポリマーを、有効量の、すなわち治療又は予防利益を達成するのに有用な量のカリウム結合ポリマー及び薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物として、投与することができる。特定の用途に有効な実際の量は、患者(例えば、年齢、体重など)、治療される状態及び投与経路によって決まる。有効量の決定は、とりわけ本明細書の開示を踏まえると、十分に当業者の能力の範囲内である。ヒトに使用される有効量は、動物モデルによって決定することができる。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることが見出されている胃腸濃度を達成するように処方することができる。

0168

本明細書に記載されているポリマー及び組成物を、食品及び/又は食品添加物として使用することができる。これらを消費前又包装している間に加えることができる。

0169

本明細書に記載されているポリマー若しくはその薬学的に許容される塩又は組成物を、多種多様な投与経路又は様式を使用して、患者に送達することができる。最も好ましい投与経路は、経口、腸内又は直腸内である。直腸内投与経路は、当業者に知られている。腸内投与経路は、一般に、胃腸管の区域に、例えば胃腸チューブ又は瘻孔を介して直接的に投与されることを意味する。最も好ましい投与経路は、経口である。

0170

ポリマー(又はその薬学的に許容される塩)を、そのまま又は活性化合物が1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合されている又はとの混合物である薬学的組成物の形態で投与することができる。本発明に使用される薬学的組成物は、生理学的に使用されうる調合剤への活性成分の加工を促進する担体、希釈剤及び補助剤を含む、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を使用して、従来の方法により処方されうる。適切な組成物は、選択される投与経路によって決まる。

0171

経口投与では、本発明のポリマー又は組成物は、ポリマー又は組成物を当該技術において周知の薬学的に許容される賦形剤と合わせることにより、容易に処方することができる。そのような賦形剤は、本発明の組成物を、治療される患者による経口摂取のために、錠剤丸剤糖衣錠カプセル剤液剤ゲル剤シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤ウエハ剤などに処方することを可能にする。

0172

経口組成物は、腸溶性被覆を有することができない。

0173

経口投与用の薬学的調合剤は、得られた混合物を場合により粉砕し、望ましい場合に適切な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して、錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって、固体賦形剤として得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース又はスクロースを含む糖のような充填剤、例えば、トウモロコシデンプンコムギデンプンコメデンプンジャガイモデンプンゼラチントラガカントガムメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドンPVP)のようなセルロース調製物、並びに当該技術において既知の多様な風味剤である。望ましい場合、架橋ポリビニルピロリドン寒天又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を、加えることができる。

0174

活性成分(例えば、ポリマー)は、経口剤形の約20重量%を越えて、より特定的には約40重量%を越えて、更により特定的には約50重量%を越えて、最も特定的には約60重量%を越えて構成することができ、残りの部分を適切な賦形剤が占める。水及び線状ポリオールを含有する組成物において、ポリマーは、経口剤形の好ましくは約20重量%を越えて、より特定的には約40重量%を越えて、更により特定的には約50重量%を越えて構成する。

0175

本発明のポリマーは、液体組成物の形態で薬学的組成物として提供されうる。薬学的組成物は、適切な液体賦形剤に分散されたポリマーを含有することができる。適切な液体賦形剤は、当該技術において知られている。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciencesを参照すること。

0176

特に指示のない限り、本明細書に記載されているアルキル基は、単独で又は別の基の一部として、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子を含有する、場合により置換されている直鎖飽和一価炭化水素ラジカル又は3〜20個の炭素原子、好ましくは3〜8個の炭素原子を含有する、場合により置換されている分岐鎖飽和一価炭化水素ラジカルである。非置換アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、s−ペンチル、t−ペンチルなどが含まれる。

0177

用語「アミド部分」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも1つの−C(O)−NRA−RC−NRB−C(O)−のようなアミド結合(すなわち、



)を含む二価(すなわち、二官能性)基を表し、ここで、RA及びRBは、独立して水素又はアルキルであり、RCは、アルキレンである。例えば、アミド部分は、−C(O)−NH−(CH2)p−NH−C(O)−でありうる。ここでpは、1〜8の整数である。

0178

用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、単独で又は別の基の一部として、フェニル、ビフェニル、ナフチル置換フェニル置換ビフェニル又は置換ナフチルのような、場合により置換されている一価芳香族炭化水素ラジカル、好ましくは、環部分に6〜12個の炭素を含有する一価単環式又は二環式基を示す。フェニル及び置換フェニルが最も好ましいアリール基である。用語「アリール」には、ヘテロアリールも含まれる。

0179

用語「カルボン酸基」、「カルボキシル基」又は「カルボキシル」は、一価ラジカル−C(O)OHを示す。pH条件に応じて、一価ラジカルは、Q+がカチオン(例えば、ナトリウム)である−C(O)O−Q+の形態でありうる又は近接している2つの一価ラジカルは、二価カチオンQ2+(例えば、カルシウム、マグネシウム)により結合しうる又はこれらの一価ラジカルと−C(O)OHの組み合わせが存在する。

0180

用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、1つの環に3〜8個の炭素原子及び複数の環基に20個までの炭素原子を含有する、場合により置換されている環状飽和一価架橋又は非架橋炭化水素ラジカルを場合により示す。例示的な非置換シクロアルキル基には、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル、アダマンチルノルボルニルなどが含まれる。

0181

用語「−エン」は、別の基の一部として、接尾辞として使用されるとき、水素原子が基の2つの末端炭素のそれぞれから又は基が環状である場合は環の2つの異なる炭素原子のそれぞれから除去されている、二価ラジカルを示す。例えば、アルキレンは、メチレン−(CH2−)又はエチレン(−CH2CH2−)のような二価アルキルを示し、アリーレンは、o−フェニレン、m−フェニレン又はp−フェニレンのような二価アリール基を示す。

0182

用語「エーテル部分」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも1つのエーテル結合(すなわち、−O−)を含む二価(すなわち、二官能性)基を表す。例えば、本明細書において定義されている式3又は33では、エーテル部分は、−RAORB−又は−RAORCORB−でありうる。ここでRA、RB及びRCは、独立してアルキレンである。

0183

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、単独で又は別の基の一部として、5〜10個の環原子の場合により置換されている一価単環式又は二環式芳香族ラジカルを示し、1個以上、好ましくは1、2又は3個の環原子は、N、O及びSから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である。例示的なヘテロアリール部分には、ベンゾフラニル、ベンゾ[d]チアゾリルイソキノリニルキノリニルチオフェニル、イミダゾリルオキサゾリル、キノリニル、フラニル、タゾリルピリジニルフリルチエニルピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルなどが含まれる。

0184

用語「ヘテロシクロ」は、本明細書で使用されるとき、単独で又は別の基の一部として、4〜8個の環原子の飽和又は不飽和一価単環式基を示し、1又は2個の環原子は、N、O及びSから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。加えて、複素環式環は、複素環式環の全体が完全に芳香族ではない限り、フェニル又はヘテロアリール環縮合されうる。例示的なヘテロシクロ基には、上記に記載されたへテロアリール基ピロリジノピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノなどが含まれる。

0185

用語「炭化水素」は、本明細書で使用されるとき、炭素及び水素の元素のみからなる化合物又はラジカルを記載する。

0186

用語「ホスホン基」又は「ホルスホニル」は、一価ラジカル



を示す。

0187

用語「リン基」又は「ホルスホリル」は、一価ラジカル



を示す。

0188

用語「保護されている」は、本明細書で使用されるとき、別の基の一部として、化合物の保護されている部分で反応を阻止するが、化合物の他の置換基を妨げないように十分に穏やかである条件下で容易に除去される基を示す。例えば、保護されているカルボン酸基−C(O)OPg又は保護されているリン酸基−OP(O)(OH)OPg又は保護されているホスホン酸基−P(O)(OH)OPgは、それぞれ、酸性基の酸素と会合する保護基Pgを有し、Pgは、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、s−ペンチル、t−ペンチルなど)、ベンジル、シリル(例えば、トリメチルシリルTMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、トリフェニルシリル(TPS)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)でありうる。多様な保護基及びその合成方法が、“Protective Groups in Organic Synthesis”by T.W. Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,1999において見出されうる。用語「保護されている」が可能な保護されている基のリストを提示するとき、用語はその基の全てのメンバーに当てはまることが意図される。すなわち、語句「保護されているカルボキシル基、ホスホン基又はリン基」は、「保護されているカルボキシル基、保護されているホスホン基又は保護されているリン基」と解釈されるべきである。同様に、語句「場合により保護されているカルボキシル基、リン基又はホスホン基」は、「場合により保護されているカルボキシル基、場合により保護されているホスホン基又は場合により保護されているリン基」と解釈されるべきである。

0189

「置換されているアリール」、「置換されているアルキル」などにおける用語「置換されている」は、当該基(すなわち、用語の後に続くアルキル、アリール又は他の基)において、炭素原子に結合している少なくとも1個の水素原子が、ヒドロキシ(−OH)、アルキルチオホスフィノ、アミド(−CON(RA)(RB)、ここでRA及びRBは、独立して水素、アルキル又はアリールである)、アミノ(−N(RA)(RB)、ここでRA及びRBは、独立して水素、アルキル又はアリールである)、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)、シリル、ニトロ(−NO2)、エーテル(−ORA、、ここでRAは、アルキル又はアリールである)、エステル(−OC(O)RA、ここでRAは、アルキル又はアリールである)、ケト(−C(O)RA、ここでRAは、アルキル又はアリールである)、ヘテロシクロなどのような1つ以上の置換基に代えられていることを意味する。 用語「置換されている」が可能な置換されている基のリストを提示するとき、用語はその基の全てのメンバーに当てはまることが意図される。すなわち、語句「場合により置換されているアルキル又はアリール」は、「場合により置換されているアルキル又は場合により置換されているアリール」と解釈されるべきである。

0190

本発明を詳細に記載してきたが、修正及び変更は、添付の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲を逸脱しない限り可能であることが、明白である。

0191

以下の非限定的な実施例は、本発明を更に例示するために提供される。
実施例1:ソルビトール装填、架橋(カルシウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー

0192

メチル2−フルオロアクリレート(MeFA)を購入し、使用前に真空蒸留した。ジビニルベンゼン(DVB)をAldrichから、工業銘柄、80%、異性体の混合物として購入し、受け取ったままで使用した。1,7−オクタジエン(ODE)、過酸化ラウロイル(LPO)、ポリビニルアルコール(PVA)(典型的な分子量85,000〜146,000、87〜89%加水分解)、塩化ナトリウム(NaCl)、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物(Na2HPO4・7H2O)及び一塩基性リン酸ナトリウム一水和物(NaH2PO4・H2O)を商業的供給源から購入し、受け取ったままで使用した。

0193

適切な撹拌及び他の機器を有する適切なサイズの反応器中に、モノマーの有機相の90:5:5重量比の混合物を、メチル2−フルオロアクリレート−、1,7−オクタジエン及びジビニルベンゼンを混合することにより調製した。過酸化ラウロイルの半分を重合反応の開始剤として加えた。安定化水相を、水、ポリビニルアルコール、リン酸塩、塩化ナトリウム及び亜硝酸ナトリムから調製した。水及びモノマー相を、温度を30℃を下回って維持しながら、窒素下で大気圧により一緒に混合した。反応混合物を、連続して撹拌しながら、徐々に加熱した。重合反応が開始すると、反応混合物の温度を、最大の95℃まで上昇させた。

0194

重合反応が完了した後、反応混合物を冷却し、水相を除去した。水を加え、混合物を撹拌し、固体材料を濾過により単離した。次に固体を水で洗浄して、架橋された(メチル2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーを生じた。(メチル2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーを、過剰量の水酸化ナトリウム水溶液により、90℃で24時間加水分解して、(ナトリウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーを生じた。加水分解の後、固体を濾過し、水で洗浄した。(ナトリウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーを、過剰量の塩化カルシウム水溶液に室温で曝露して、不溶性の架橋された(カルシウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマーを生じた。

0195

カルシウムイオン交換の後、湿潤ポリマーを、25〜30%w/wのソルビトール水溶液により周囲温度でスラリー化して、ソルビトール装填ポリマーを生じる。過剰量のソルビトールを濾過により除去した。得られたポリマーを、所望の含水量(10〜25w/w%)が達成されるまで、20〜30℃で乾燥した。これは、ソルビトール装填、架橋(カルシウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンコポリマー(5016CaS)をもたらした。
実施例2:第II相臨床試験

0196

研究設計の概観。研究は、2つの5016CaS治療期間を有し、8週間の治療開始期間、後に続く、合計で1年間(すなわち、52週間)までの5016CaSによる治療を可能にする、追加の44週間の長期維持期間である。適格な非高カリウム血症患者が、1〜4週間にわたる順応期間を開始する(コホート1及び2)。適格な高カリウム血症患者が、5016CaSによる治療を直ぐに開始する(コホート3)。血清カリウム(K+)の>5.0〜<6.0mEq/Lが最初に生じたとき、3つのコホート全ての適格な患者は、ベースライン血清カリウムにより2層のうちの1つに割り当てられ、10〜40g/日の範囲の出発用量に無作為に割り当てられた5016CaS治療を受けた。用量の量は、ポリマーアニオン+カルシウム(例えば、水及びソルビトール遊離塩基)の量に基づいている。10gの用量のポリマーアニオン+カルシウムは、8.4g用量のポリマーアニオンと同等である。研究期間は、患者1人あたり62週間までであり(スクリーニング及び追跡調査を含む)、研究集団は、およそ306人の患者である。研究変数には、血清カリウム、血圧、推定GFR及びACRの変化が含まれた。

0197

適格な患者を2つの5016CaS治療層のうちの1つに割り当て、層1は、血清K+が>5.0〜5.5mEq/Lの患者を含み、これらの患者は、10g/日、20g/日又は30g/日の5016CaS出発用量のいずれかを受けるため、それぞれの研究コホート内で1:1:1の比に無作為化される。層2は、血清K+が>5.5〜<6.0mEq/Lの患者を含み、これらの患者は、20g/日、30g/日又は40g/日の5016CaS出発用量のいずれかを受けるため、それぞれの研究コホート内で1:1:1の比に無作為化される。

0198

患者は、5016CaS治療を、割り当てられた用量レベルで1日目の午後から開始する。彼らは、ロサルタン100mg/日(スピロノラクトン25〜50mg/日を伴う若しくは伴わない)又はスピロノラクトン25〜50mg/日を伴う研究前ACEI及び/若しくはARB(コホート1又は2の割り当てに従って)、並びに任意の他のプロトコール許容降圧療法を摂取し続けている。コホート3の患者は、研究前ACEI及び/又はARBを続けている。

0199

5016CaS投与の用量及び経路。5016CaSは、均等に分割された用量で1日2回、1日目(午後の用量のみ)から出発して52週間まで経口摂取された。患者は、通常の食事朝食及び夕食)と共に5016CaSを1日2回摂取した。5016CaSの用量は、3日目から出発して51週目の来診まで適切な滴定アルゴリズム(治療開始又は長期維持)に従って、必要に応じて調整される。最小許容用量は、0g/日(分配された5016CaSなし)であり、最大用量は60g/日である。

0200

図1〜5は、以下の患者亜型によるカリウム低減、血圧制御、eGFR変化及びタンパク質尿変化を示す。(1)尿に任意の量のタンパク質を有する患者、(2)微量アルブミン尿を有する患者、(3)顕性アルブミン尿(macroalbuminuria)を有する患者及び(4)第4期慢性腎臓疾患を有する患者。図1は、血清カリウム低減がこれらの患者型の全てにおいて経験されたことを示す。図2及び3は、血圧低減を示し、5016CaSが患者型の全てにおいて血圧の低減に有効であったことを示す。図4は、患者型のいずれにおいてもタンパク質尿レベルに有意な増加がなく、5016CaSが患者のタンパク質排泄を有効に安定化させたことを示す。図5は、腎機能が、第4期CKDの患者の腎機能における潜在的な改善を伴って、全ての患者型において安定化したと思われることを示す。

0201

研究プロトコールは、この実施例2に従った分析により、182人の患者が完了した。ベースラインにおいて、統計的に有意な数のこれらの患者がアルブミンクレアチニン比(ACR)の≧30mg/gを有し、他は、ACRの>300mg/gを有し、推定糸球体濾過率(eGFR)の15〜44mL/分/1.73m2を有した。これらの患者の全てにおいて、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均5.27mEq/Lから24週目の平均4.57mEq/Lに減少した。ACR≧30mg/gを有する患者において、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均5.28mEq/Lから24週目の平均4.60mEq/Lに減少した。ACR>300mg/gを有する患者において、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均5.35mEq/Lから24週目の平均4.65mEq/Lに減少した。eGFRの15〜44mL/分/1.73m2を有する患者において、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均5.33mEq/Lから24週目の平均4.59mEq/Lに減少した。

0202

eGFRの15〜44mL/分/1.73m2を有する患者において、患者のeGFRは、ベースラインの平均32mL/分/1.73m2から24週目の平均38mL/分/1.73m2に増加した。これらの患者におけるeGFRのこの増加は、統計的に有意であった。

0203

全ての群及び各個別群(例えば、ACRの≧30mg/g、ACRの>300mg/g、eGFRの15〜44mL/分/1.73m2)の患者では、ACRは、24週間の治療期間にわたって有意に変化しなかった。

0204

これらの患者の全てにおいて、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均154から24週目の平均137に減少し、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均83から24週目の平均74に減少した。ACR≧30mg/gを有する患者において、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均154から24週目の平均138に減少し、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均84から24週目の平均74に減少した。ACR>300mg/gを有する患者において、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均154から24週目の平均137に減少し、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均86から24週目の平均73に減少した。eGFRの15〜44mL/分/1.73m2を有する患者において、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均152から24週目の平均135に減少し、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均82から24週目の平均73に減少した。

0205

図6〜9は、順応期間なしで試験に来た、安定用量のRAASインヒビターを摂取している概存の高カリウム血症を有する、90人の患者のある特定のコホートからの1年間のデータを表す。これらの図は、腎臓機能(図6)及び尿タンパク質排泄(図8)が、血清カリウム(図7)及び血圧(図9)の低減を伴って安定化したと思われることを示す。これらの患者の12か月間のデータを分析すると、平均eGFRは、ベースライン(BL)で46mL/分/1.73m2、1か月目(M1)で49mL/分/1.73m2、2か月目(M2)で51mL/分/1.73m2、6か月目(M6)で49mL/分/1.73m2及び12か月目(M12)で48mL/分/1.73m2であった(図6)。これらの患者のeGFRは、12か月間の治療期間にわたって有意に変化しなかった。これらの患者は、血清カリウムレベルに有意な減少も経験した。(図7)例えば、平均血清カリウムレベルは、ベースライン(BL)で5.3mEq/L、1か月目(M1)で4.5mEq/L、2か月目(M2)で4.5mEq/L、6か月目(M6)で4.6mEq/L及び12か月目(M12)で4.6mEq/Lであった。これらの患者は、ベースライン(BL)で853mg/g、1か月目(M1)で900mg/g、2か月目(M2)で971mg/g、6か月目(M6)で930mg/g及び12か月目(M12)で802mg/gの平均尿ACRも有した。これらの患者の平均収縮期血圧は、ベースライン(BL)で157mmHg、1か月目(M1)で138mmHg、2か月目(M2)で139mmHg、6か月目(M6)で138mmHg及び12か月目(M12)で134mmHgであった。これらの患者の平均拡張期血圧は、ベースライン(BL)で85mmHg、1か月目(M1)で74mmHg、2か月目(M2)で73mmHg、6か月目(M6)で73mmHg及び12か月目(M12)で77mmHgであった。

0206

ベースラインから、4週目又は最初の用量滴定のいずれか早い方までの血清カリウムの平均変化を、層によりに表1に表す。試験プロトコールと一致するように、血清カリウムの直近の無欠測定を、4週目の来診の前に滴定しなかった患者に使用した(最後の観察を繰り越した、すなわち、LOCF)。5016CaSは、両方の層の全ての用量群において血清カリウムを低下した。p値は低減がゼロと統計的に有意に異なることを示す。両方の層における基準群は、第III相試験のために選択された無作為化出発用量である。

0207

5016CaSは、3日目の早さで用量滴定が開始され、およそ2週間後に安定化されたにもかかわらず、両方の層の全ての用量群において血清カリウムを低下した。大部分の患者は、血清カリウムを、用量滴定の前後に、両方の層の全ての用量群において4.0mEq/L〜5.0mEq/Lの範囲に維持することができた。

0208

主な結果である、平行線NCOVAモデルを使用して分析された4週目又は最初の5016CaS用量滴定での血清K(mEq/L)のベースラインからの平均変化は、S1では0.47±0.038(p<0.001)であり、S2では−0.90±0.076(p<0.001)であった。2日間の治療中央値後の平均K低減は、−0.29±0.03(S1)及び−0.55±0.05mEq/L(S2)であった。表2は、滴定を許容する、平均及びベースラインからの変化をまとめる。

0209

5016CaSは、治療開始の数日以内に血清Kを低減し、効果は、有意な有害作用なしで12か月間にわたって持続した。
実施例3:第II相臨床試験における収縮期血圧の分析

0210

以下のセクションは、実施例2に開示された第II相臨床試験の8週間治療開始期間の際の平均収縮期血圧の反復測定分析の結果を含む。表3〜表6は、ベースラインからの平均変化の分析を表す。表3及び4は、全ての患者の結果を表し、表5及び6は、スクリーニング時の高カリウム血症状態による分析の部分集団(コホート3)を表す。一般に、層2の患者(血清K+>5.5〜<6.0mEq/Lを有する患者)は、層1の患者(血清K+>5.0〜5.5mEq/Lを有する患者)より小さな血圧の平均減少を経験する。高カリウム血症で研究に参加し、順応相に参加しなかったコホート3の患者は、平均収縮期血圧の低減を提供した(表5及び6)。

0211

表3〜6では、列の見出し計数は、層内のそれぞれの無作為化出発用量によりRLY5016を受けた全ての無作為化患者(治療意図集団)を含む。データは、反復測定の混合モデルから誘導され、結果の変数は、ベースラインからの収縮期血圧(SBP)の変化であった。各層を別々に分析した。各モデルは、コホート、無作為化出発用量、時間(来診)、連続ベースラインSBP及び来診の相互作用よる無作為化出発用量の固定効果を含んだ。患者内相関関係を、不均質Toeplitz構造を使用してモデル形成した。それぞれの無作為化出発用量の推定値標準誤差(SE)及び信頼区間は、共変数の観察値にわたる線形対比を使用して生成した。無作為化投与群にわたる全体的な推定値、標準誤差及び信頼区間は、投与群にわたる等しい分布を想定する。分析における患者の総計Nは、RLY5016を受け、ベースライン測定を有し、かつ少なくとも1つのベースライン後測定値をこの分析に提供した、無作為化患者の数により決定した。全ての患者がそれぞれの来診時に測定値を提供したわけではない。
表3.層1の全ての患者の、無作為化出発用量による収縮期血圧のベースラインからの推定平均変化



表4.層2の全ての患者の、無作為化出発用量による収縮期血圧のベースラインからの推定平均変化



表5.層1のスクリーニング時に高カリウム血症であったの患者の、無作為化出発用量による収縮期血圧のベースラインからの推定平均変化



表6.層2のスクリーニング時に高カリウム血症であったの患者の、無作為化出発用量による収縮期血圧のベースラインからの推定平均変化

0212

実施例4:第II相臨床試験における拡張期血圧の分析
このセクションは、実施例2に開示された第II相臨床試験の8週間治療開始期間の際の拡張縮期血圧の反復測定分析の結果を含む。表7〜表10は、ベースラインからの拡張期血圧の平均変化の分析を表す。表7及び8は、全ての患者の結果を表し、表9及び10は、スクリーニング時の高カリウム血症状態による分析の部分集団(コホート3)を表す。両方のコホート及び層の患者は、拡張期血圧に穏やかな平均低減を経験した。

0213

表7〜10では、列の見出し計数は、層内のそれぞれの無作為化出発用量によりRLY5016を受けた全ての無作為化患者(治療意図集団)を含む。データは、反復測定の混合モデルから誘導され、結果の変数は、ベースラインからの拡張期血圧(DBP)の変化であった。各層を別々に分析した。各モデルは、コホート、無作為化出発用量、時間(来診)、連続ベースラインDBP及び来診の相互作用よる無作為化出発用量の固定効果を含んだ。患者内相関関係を、不均質Toeplitz構造を使用してモデル形成した。それぞれの無作為化出発用量の推定値、標準誤差(SE)及び信頼区間は、共変数の観察値にわたる線形対比を使用して生成した。無作為化投与群にわたる全体的な推定値、標準誤差及び信頼区間は、投与群にわたる等しい分布を想定する。分析における患者の総計Nは、RLY5016を受け、ベースライン測定を有し、かつ少なくとも1つのベースライン後測定値をこの分析に提供した、無作為化患者の数により決定した。全ての患者がそれぞれの来診時に測定値を提供したわけではない。
表7.層1の全ての患者の、無作為化出発用量による拡張期血圧のベースラインからの推定平均変化



表8.層2の全ての患者の、無作為化出発用量による拡張期血圧のベースラインからの推定平均変化



表9.層1のスクリーニング時に高カリウム血症であった患者の、無作為化出発用量による拡張期血圧のベースラインからの推定平均変化



表10.層2のスクリーニング時に高カリウム血症であった患者の、無作為化出発用量による拡張期血圧のベースラインからの推定平均変化



実施例5:血清カリウムと血清アルドステロンレベルの関係の研究

0214

雄の一側性腎摘出された自然発症高血圧ラット(SHR)(N=32)をこの研究の実験群に使用した。非操作SHR(N=6)を対照群として使用した。動物を、2週間かけて低Ca2+及びMg2+食餌(TD04498)に順化させた。次に実験群の食餌を、スピロノラクトンが補充されたもの(0.4%w/w、TD120436)に交換し、飲料水には、アミロライド(0.05mM)及びキナプリル(30mg/L)を研究の期間にわたって補充した。

0215

対照群の動物には、TD04498の食餌及び非補充水を研究の期間にわたって維持した。

0216

ベースライン採血を、16日後に全ての動物において実施した。動物を、ベースライン血清カリウムレベルに基づいて4群に無作為化し、下記の表に記載されているカリウム結合治療レジメンに付した。

0217

血液、糞便及び尿を、治療レジメンが開始した9及び15日後に収集した。近位及び遠位胃腸区域を、研究の終了時に採取した。血清、糞便及び尿カリウムレベル及び血清アルドステロンレベルを、対応する時点において決定した。

0218

ベースライン、9日目及び15日目における対照未治療及び実験群の血清カリウムレベル(mmol/L)を分析した。未治療群と比較した平均血清カリウム低減レベルは、9日目には−9.1%(2%カリウム結合剤)、−18.2%(4%カリウム結合剤)及び−20.3%(6%カリウム結合剤)であり、15日目には−6.9%(2%カリウム結合剤)、−13.2%(4%カリウム結合剤)及び−17.4%(6%カリウム結合剤)であった。9日目にカリウム結合剤により及び15日目により高い2つの用量により治療された全ての群における血清カリウムレベルに有意な低減が、未治療群と比較して観察された。分析は、2方向ANOVAボンフェローニ事後検定を使用して実施した(未治療に対して**P<0.01、***P<0.001)。

0219

ベースライン、9日目及び15日目における対照、未治療及び実験群の血清アルドステロンレベル(pg/mL)も分析した。未治療群と比較した平均血清アルドステロン低減レベルは、9日目には−22.7%(2%カリウム結合剤)、−53.0%(4%カリウム結合剤)及び−57.6%(6%カリウム結合剤)であり、15日目には−16.6%(2%カリウム結合剤)、−37.9%(4%カリウム結合剤)及び−50.3%(6%カリウム結合剤)であった。血清アルドステロンレベルに有意な低減が、9日目にカリウム結合剤により及び15日目により高い2つの用量により治療された全ての群において、未治療群と比較して観察された。分析は、2方向ANOVA+ボンフェローニ事後検定を使用して実施した(未治療に対して*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001)。

0220

全ての治療群において、尿カリウム排泄レベルに差はなかった。

0221

研究は、血清アルドステロンの低減が血清カリウムの低減を伴って観察されたことを示した。

0222

本発明又はその好ましい実施形態の要素を紹介するとき、詞の「a」、「an」、「the」及び「said」は、1つ以上の要素が存在することを意味することが意図される。用語「含む」、「含まれる」及び「有する」は、包括的であることが意図され、提示された要素以外の追加の要素がありうることを意味する。

0223

上記を考慮すると、本発明の幾つかの目的が達成され、他の有益な結果が得られることが分かる。

実施例

0224

多様な変更を、本発明の範囲から逸脱することなく上記の方法に行うことができるので、上記の記載に含まれ、添付の図面に示されている全ての事項は、例示的であり、制限する意味ではないと解釈されることが意図される。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ