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課題

優れた特性を有し、結晶構造を有する14−O−{[(4−アミノ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリン薬学的に受容可能な塩を提供する。

解決手段

結晶性形状での単一の立体異性体を形成する、化学式

化1

化合物

概要

背景

概要

優れた特性を有し、結晶構造を有する14−O−{[(4−アミノ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリン薬学的に受容可能な塩を提供する。結晶性形状での単一の立体異性体を形成する、化学式Iの化合物

目的

本発明は、結晶性形状での単一な立体異性体の形態にて化学式I







の化合物を調製するためのプロセスを提供する

効果

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請求項1

結晶性形状での単一の立体異性体を形成する、化学式Iの化合物

請求項2

結晶性形状1での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシシクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンであり、上記結晶性形状1は、10.6、11.1、12.0、14.3、15.1、16.1、21.1(±0.2度)の2シータピークを有する粉末X線回析パターンによって特徴づけられる、請求項1に記載の化合物。

請求項3

9.8、11.1、13.1、14.1、17.6、19.7、22.2(±0.2度)の2シータピークを有する粉末X線回析パターンによって特徴づけられる、n−ブタノール溶媒和物の形態における結晶性形状2での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンである、請求項1に記載の化合物。

請求項4

結晶構造を有する塩の形態での単一の立体異性体を形成する、請求項1にて定義した化学式Iの化合物。

請求項5

酢酸塩乳酸塩またはマレイン酸水素である、請求項4に記載の結晶構造を有する塩。

請求項6

7.0、7.7、11.6、12.1、12.6、13.5、13.7、15.4、15.7、16.9、17.3、19.0、19.9、21.1、23.4、24.2、24.4(±0.2度)の2シータピークを有する粉末X線回析パターンによって特徴づけられる、結晶性形状Aでの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩、10.3、10.7、12.7、14.3、15.5、16.0、17.2、19.5、20.6、22.9(±0.2度)の2シータピークを有する粉末X線回析パターンによって特徴づけられる、結晶性形状Bでの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩、7.0、11.6、12.0、12.5、13.4、13.6、13.9、15.3、16.8、18.8、19.5、19.8、20.9、23.3、23.9、24.2(±0.2度)の2シータピークを有する粉末X線回析パターンによって特徴づけられる、結晶性形状1での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンL−乳酸塩、および、7.0、11.3、11.7、12.5、13.5、13.8、15.3、16.7、18.3、19.4、19.7、21.1、22.2、23.8、23.9(±0.2度)の2シータピークを有する粉末X線回析パターンによって特徴づけられる、結晶性形状1での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンマレイン酸水素からなる群より選択される、請求項4または5に記載の化合物。

請求項7

結晶構造を有する14−O−{[((1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]アセチル}ムチリンを含んでいる、或いは、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて活性因子として、結晶構造を有する14−O−{[((1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)スルファニル]アセチル}ムチリンの酢酸塩、乳酸塩、またはマレイン酸水素を含んでいる、医薬組成物

発明の詳細な説明

0001

本発明は、結晶構造を有する14−O−{[(4−アミノ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリンおよびその結晶構造の塩を調製するための新たなプロセスに関する。
化学式

0002

0003

で示される化合物であるプレウロムチリンは、天然に存在している抗生物質であり、例えば、担子菌類であるプレウロタス・ムチラス(Pleurotus mutilus)およびP.パセケリナス(P. passeckerianus)によって生産される(例えば、The Merck Index、12版、アイテム7694を参照のこと)。

0004

プレウロムチリンの主な環構造を有し、そして第一級ヒドロキシル基置換されている多くのさらなるプレウロムチリンが、例えば抗菌薬として、開発されている。その顕著な抗菌活性のために、WO2008/113089に開示されている、アミノ−ヒドロキシ基にて置換されているシクロヘキシルスルファニルアセチルムチリンである、プレウロムチリン誘導体の群は、格別な関心を集めている。WO2008/113089に開示されている、14−O−{[(4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリンは、例えば、気道および皮膚、並びに皮膚組織の感染に関連した、グラム陽性病原体およびグラム陰性の病原体に対して活性を示すため、特に有効な化合物である。この群の化合物の実質的に純粋なアイソマージアステレオマーを生産するために、工場規模にて使用することができるほど簡便であり、高価な原材料、環境的に危険な試薬および溶媒、または時間が掛かって困難な精製工程を使用することもまた回避する生産プロセスが必要である。WO2008/113089に開示されている生産プロセスは、個々の合成工程に従って調製された化合物をクロマトグラフにて精製することを含んでおり、最終的なジアステレオマーは、工場規模では用いることができないキラルHPLCクロマトグラフィーによって分離される。

0005

一方、驚くべきことに、クロマトグラフの精製工程および分離工程を回避しており、アミノ−ヒドロキシ基にて置換されている純粋なシクロヘキシルスルファニルアセチルムチリンを生産するプロセスのために重要であり、化学的に精製することができる、予測されない結晶構造を有する中間体が見出されている。

0006

相当するICH(日米EU医薬規制調和国際会議)のガイドラインにて定義されている法的な要求事項を有している生産者のために、14−O−{[(4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリンが、可能性がある新たな製剤原料であるということが指摘されている。新たな製剤原料(Q3A(R2))における不純物に対するICHガイドラインは、以下の許容限界を含む:

0007

0008

上記のICHの許容限界から分かることができるように、0.1%面積以下の公知でない不純物、および0.15%面積以下の解明された構造の不純物をそれぞれ全て含むことが求められている。本発明にて提供されるプロセスは、求められている仕様内であり、かつICHの要求を満たすAPIs(医薬品有効成分)を生産することができる。

0009

一方、さらに驚くべきことに、結晶構造を有する中間体は、より安価なラセミ化合物原料またはほぼキラルでない純粋な出発原料から開始している純粋な立体異性体を生産することにおいて、非常に大きい利益を有する、有効なキラル濃縮をもたらす。開示されるプロセスは、WO2008/113089に開示されている合成手順とは対照的に、例えば、正常相のクロマトグラフィーの後に、14−O−{[(4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリンを、無色の非晶質の泡としてジアステレオマーの混合物の形態にて分離した、実施例1のステップBにて開示されているように、正常相、またはキラル相の何れのクロマトグラフの精製も伴わない/含まない。WO2008/113089にて開示された、例えば、実施例1Aでは、混合物をキラル・クロマトグラフィーにかけた後に、分離した純粋なジアステレオマーを、無色の非晶質の泡の形態にて分離した、キラル純粋なジアステレオマーが開示されている。しかし、キラル・クロマトグラフィーは、大きな工業規模に用いることができる技術ではなく、その上、14−O−{[(4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリンの結晶構造を有する塩は、WO2008/113089によると得られなかった。

0010

WO2008/113089とは対照的に、本発明によると、WO2008/113089に開示されている、先行技術の非晶質の塩よりも驚くべきことに優れた特性を有し、結晶構造を有する14−O−{[(4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリンの薬学的に受容可能な塩を見出した;例えば、本発明の結晶構造を有する塩の化学的安定性は、上記非晶質の塩の泡よりも驚くほどに改善されている;そして、その上、本発明の結晶構造を有する塩は、驚くほど低い吸湿性を示す。

0011

14−O−{[(4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリンから単一の立体異性の形態にて得られることができる、結晶構造を有する塩を調製するためのプロセス、および上記結晶構造を有する塩の主成分として、結晶性形状での立体異性的に純粋な14−O−{[(4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリンを調製するためのプロセスがまた見出されている。

0012

一形態において、本発明は、結晶性形状での単一な立体異性体の形態にて化学式

0013

0014

の化合物を調製するためのプロセスを提供する。上記プロセスは、化学式IIa

0015

0016

の化合物にて、または化学式IIaの化合物と化学式IIb

0017

0018

の化合物との混合物にてアミン基を脱保護すること(ここで、Rはアミン保護基である)、および結晶性形状での単一のジアステレオマーの形態にて得られた化学式Iの化合物を、反応混合物から直接的に、または有機溶媒中にて再結晶することによって分離することを含んでいる。

0019

他の一形態において、本発明は、結晶性形状での単一の立体異性体の形態にて、上述にて定義された化学式Iの化合物を提供する。

0020

化学式IIaの化合物は、新たなものであり、そして本発明の役割もまた果たす。

0021

さらに他の一形態において、本発明は、化学式IIaの化合物を提供する。

0022

化学式Iまたは化学式IIaの化合物のそれぞれにおいて、ヒドロキシ基、アミン基およびスルファニル−アセチル−ムチリン基が結合したシクロヘキシル環炭素原子は、Rの構造において全てであり、このような化学式Iまたは化学式IIaの化合物は、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを必要に応じて保護するアミンを示す。これとは対照的に、化学式Ib

0023

0024

または化学式IIbの化合物において、ヒドロキシ基、アミン基およびスルファニル−アセチル−ムチリン基が結合したシクロヘキシル環の炭素原子は、Sの構造において全てであり、このような化学式IIbの化合物は、14−O−{[(1S,2S,4S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを必要に応じて保護するアミノを示す。

0025

アミノ保護基は、酸性下、塩基性下、水素添加すること、酸化的な方法、または還元的な方法(例えば、水素化分解、酸、塩基水素化物または硫化物を用いた処理)にて除去することができる、当業者にとって公知の保護基を含む。適切なアミノ保護基は、例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th edition, 2007, particularly p. 696-868に開示されている。

0026

本発明によると、プロセスにおいて簡便に用いることができるアミノ保護基の例としては、
例えば、水素化分解によって除去することができるベンジルオキシカルボニルCbz)、
例えば、水素化分解によって除去することができるp−メトキシベンジルカルボニル(MozまたはMeOZ)、
例えば、強酸(例えば、HCl、H3PO4またはCF3COOH)を用いて処理することによって除去することができるt−ブトキシカルボニル(BOC)、
例えば、強塩基(例えば、NaOH、K2CO3、Cs2CO3)を用いて処理することによって除去することができるトリフルオロアセチル
例えば、強塩基(例えば、ピペリジン)を用いて処理することによって除去することができる9−フルオレニルメチルオキシカルボニルFMOC)、
例えば、水素化分解によって除去することができるベンジル(Bn)、
例えば、水素化分解によって除去することができるp−メトキシベンジル(PMB)、
例えば、水素化分解によって除去することができる3,4−ジメトキシベンジルDMPM)、
例えば、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(CAN)を用いて処理することによって除去することができるp−メトキシフェニル(PMP)、
例えば、濃酸(例えば、HBr、H2SO4)を用いて、または強い還元剤(例えば、液体アンモニア中のナトリウムナフタレンナトリウム)を用いて処理することによって除去することができるトシル(Tos)、
例えば、ヨウ化サマリウムまたはトリブチルすずヒドリドを用いて処理することによって除去することができる、アミンと、Tos−アミドを除くスルホンアミドを形成する官能基(例えば、2−ニトロベンゼンスルホンアミド(ノシル基)またはo−ニトロフェニルスルフェニル(Nps)を含んでいる)、
例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロ酢酸硫化ジメチルを用いて処理することによって除去することができるベンジリデン
例えば、酸(例えば、トリフルオロ酢酸)を用いて処理することによって除去することができるトリフェニルメチルトリチル、Tr)、ジメトキシトリチル(DMT)、
が挙げられ、好ましくは、トリフルオロアセチルまたはt−ブチロキシバルニル(BOC)である。

0027

トリフルオロアセチルの場合、例えば、無機の塩基(例えば、NaOH、KOH、Cs2CO3およびK2CO3)または有機の塩基(例えば、エタノールアミン)の塩基は、化学式IIaおよび化学式IIbの化合物を効果的に保護するために用いられ、単一の立体異性体の形態にて化学式Iの化合物を得ることができる。好ましい実施形態においては、無機の塩基(例えば、NaOHおよびK2CO3)が用いられる。

0028

t−ブチロキシカルボニル(BOC)の場合、無機の酸(例えば、鉱酸)または有機酸の酸は、化学式IIaおよび化学式IIbの化合物を効果的に保護するために用いられ、単一の立体異性体の形態にて化学式Iの化合物を得ることができる。好ましい実施形態においては、有機酸(例えば、トリフルオロ酢酸(TFA))または鉱酸(例えば、o−リン酸)が用いられる。

0029

或いは、Rと反応して複素環を形成する窒素原子(例えば、シクロヘキシル基と反応する窒素原子はフタルイミド環の一部である)は、ヒドラジンによって処理することで除去することができる。この場合、窒素原子上に水素原子は存在しない(実施例17を参照)。

0030

化学式IIaの化合物を保護することによって、単一の生成物の形態にて化学式Iの化合物をもたらすことができる。化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物を保護する場合、化学式Iaおよび化学式Ibの得られた生成物は、結晶化/再結晶が行われ、そして化学式Iの化合物が混合物から得られる。

0031

アミンの脱保護反応中において、チオ基、ヒドロキシ基およびアミノ基が、それぞれ反応する、シクロヘキシル部位の炭素原子の立体化学が、出発原料として使用される化学式IIaおよび化学式IIbの化合物を保護したアミン中に維持されることが見出された。

0032

驚くべきことに、化学式Iの化合物が、分離された後に結晶化され得ること、またはアミン基を脱保護した後に反応混合物中から直接的にでも得られ得ることが見出された。例えば、有機溶媒中、好ましくは極性有機溶媒(例えば、CH2Cl2)中にて得られた単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物の溶液は、エーテルのような逆溶剤(antisolvent)(例えば、ジイソプロピルエーテルDIPE)またはt−ブチルメチルエーテルMTBE))、好ましくはDIPEを用いて、処理される;或いは、有機溶媒中、好ましくは極性有機溶媒(例えば、CH2Cl2)中にて得られた単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物の溶液は、有機溶媒、好ましくはアルコール(例えば、n−ブタノール)を用いて濃縮された後に処理される;或いは、単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物の分離された未精製材料は、エーテルのような有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF))中に取り上げ、そしてエーテルのような逆溶剤(例えば、DIPEまたはMTBE)を用いて必要に応じて処理される。単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物は、結晶化されることができ、そして結晶性形状にて分離されることができる。

0033

結晶化は、分離および分離された材料の処理を単純化し、そして生成物をさらに精製するための良好な機会を提供する。

0034

本発明に従って得られた結晶構造を有する化合物は、例えば、有機溶媒、好ましくはアルコール(例えば、n−ブタノール)からの再結晶といった更なる精製をすることができる。

0035

(再)結晶化は、希望するならば繰り返し行うことができ、そして結果として高い回収率および良好な精製をすることができる。

0036

下記の表1において、結晶構造を有する化学式Iの化合物が驚くほど高純度である可能性が示されている。

0037

0038

上記表1から理解できる明らかなこととして、化学式IIaの化合物を脱保護した後の化学式Iの化合物の純度は、結晶化およびDCM(CH2Cl2)/DIPEからの分離した後に、87.3%から95.0%に向上される。n−ブタノールによる(再)結晶化によって、純度はさらに向上され、分離された化学式Iの化合物の最終的な純度は、99.7%にまで向上される。

0039

下記の表2は、選択された不純物の除去、およびn−ブタノールによる再結晶化を行った後にプロセスの母液から回収された化学式Iの化合物の総合的な精製を示す:

0040

0041

結晶化は、種結晶を使用することによって向上させることおよび促進させることができる。種結晶は、本明細書中にて実証されたプロセスにて得ることができる。化学式Iの化合物の結晶化プロセスおよび再結晶化プロセスは、好ましい純度を導出し、そして工業規模において非常に有用である。クロマトグラフによる、扱い難くかつ高価な精製は回避され、産業利用可能なプロセスとなる。

0042

さらに驚くことに、化学式Iの化合物と化学式Ibの化合物との混合物から開始する場合、化合物Iの結晶化が、化学式Iの化合物を選択して、きれいなジアステレオマーの増加をもたらす。化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物を脱保護し、有機溶媒または溶媒混合物(例えば、DCM/DIPE)中に得られている固体を結晶化した後に、結果として有用なジアステレオマーの増加となる。有機溶媒、好ましくはアルコール(例えば、n−ブタノール)からの再結晶が行われた場合、ジアステレオマーの増加は、さらに断言される。

0043

以下の表3において、結晶性形状での化学式Iの化合物のキラル濃縮が示されている。

0044

0045

表3より、脱保護のステップにおいて化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物とのジアステレオマーの混合物から開始すること、およびDCM/DIPE結晶化を通して、反応混合物から得られた生成物を分離することによって、化学式Iの化合物を選択して、59:41の驚くべきことにキラルの増加を生じることが明らかである。結果として濃縮された化学式Iの化合物と化学式Ibの化合物との混合生成物の、n−ブタノールによる再結晶を行うことは、分離した生成物における化学式Iの化合物を選択して、大量の、そしてさらに驚くほどの増加という結果になる(93:7)。濃縮された化学式Iの化合物の分離した生成物とは対照的に、n−ブタノール母液は、化学式Ibの化合物をほぼ単独的に含む(84%)。必要に応じた再結晶は、好ましい光学的な純度が得られるまで繰り返されることができる。

0046

表1、表2および表3にて示されている、結晶性形状での化学式Iの化合物の驚くべき特性は、薬剤の化合物の調製において非常に有効であることである。

0047

本発明は、結晶性形状における単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物を提供する。

0048

驚くべきことに、化学式Iの化合物の2つの異なる結晶性形状が分離され、そして粉末X線回析によって特徴付けられる。

0049

他の形態において、本発明は、結晶性形状1での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを提供する。ここで、結晶性形状1は、2シータピーク(特に、±0.2度):
10.6、11.1、12.0、14.3、15.1、16.1、21.1;例えば、
10.6、11.1、12.0、14.3、15.1、16.1、18.2、19.2、20.7、21.1、21.3、21.8、22.6、23.5、24.7、28.2、30.2
を有する粉末X線回析パターンによって特徴付けられる。

0050

他の形態において、本発明は、1:1のn−ブタノール溶媒和物として得られる結晶性形状2での、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを提供する。ここで、結晶性形状2は、2シータピーク(特に、±0.2度):
9.8、11.1、13.1、14.1、17.6、19.7、22.2;例えば、
9.6、9.8、11.1、13.1、14.1、16.0、17.6、19.7、22.2、22.7、23.0
を有する粉末X線回析パターンによって特徴付けられる。結晶性形状2での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのn−ブタノールの含有率は、10%w/wから18%w/wの間、一般的には、11%w/wから14%w/wの間である。

0051

化学式Iの化合物は、好ましくは塩の形態(例えば、薬学的に受容可能な塩)にて分離される。そのような塩は、好ましくは、アンモニウム塩、主にシクロヘキシル環と反応するアミノ基の酸付加塩であり、酢酸塩乳酸塩(例えば、L−乳酸塩)またはマレイン酸塩(例えば、マレイン酸水素)を含む。

0052

他の形態において、本発明は、単一の立体異性体の形態、かつ塩(例えば、結晶構造を有する塩)の形態での化学式Iの化合物を提供する。ここで、化学式Iの化合物は、単一の立体異性体の形態である;上記塩は、好ましくは、酢酸塩、乳酸塩(例えば、L−乳酸塩)またはマレイン酸塩(例えば、マレイン酸水素)である。

0053

本発明に従って得られた、化学式Iの単一の立体異性体の形態(例えば、塩の形態)での結晶構造を有する化合物は、医薬組成物において有用である。

0054

さらに他の形態において、本発明は、結晶構造を有する、14−O−{[((1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)スルファニル]アセチル}ムチリンを含んでいる医薬組成物、または薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて、必要に応じて活性成分として、結晶構造を有する、14−O−{[((1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)スルファニル]アセチル}ムチリンの酢酸塩、乳酸塩、またはマレイン酸水素を含んでいる医薬組成物を提供する。

0055

このように得られた自由形態および単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物は、化学式Iの化合物の遊離塩基に酸を加えることによって、塩に変換することができる。例えば、化学式Iの化合物は、溶解されること、または懸濁されること、或いは、有機溶媒中に、好ましくは、溶媒、または溶媒混合物(例えば、アルコール(例えば、メタノールエタノール);ハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロロメタン);エーテル(例えば、テトラヒドロフラン)、酢酸塩(例えば、酢酸メチル酢酸エチル酢酸プロピル酢酸イソプロピル);アルコールと酢酸塩との溶媒混合物(例えば、メタノール/酢酸イソプロピル)、ハロゲン化炭化水素と酢酸塩との溶媒混合物(例えば、ジクロロメタン/酢酸イソプロピル))中に溶解した形態にて、または懸濁した形態にて得ることができ、そして酸(例えば、有機酸、または無機(鉱酸)酸(例えば、酢酸乳酸(例えば、L−乳酸)、マレイン酸))を得た混合物に加えられる。塩(例えば、結晶構造を有する塩)の形態での化学式Iの化合物は、得られることができ、そして分離されることができる。

0056

塩を形成するステップにおいて、チオ基、ヒドロキシル基またはアミノ基が反応されるシクロヘキシル環の炭素原子の立体化学が、維持されており、自由形態での化学式Iの化合物と同じ状態であることが見出された。

0057

WO2008/113089に開示されている薬学的に活性のある化合物(例えば、化学式Iおよび化学式Ia)を分離することは、それぞれ、有益である;しかし、本発明に従った、結晶構造を有する塩(例えば、結晶構造を有する塩の形態での化学式Iの化合物)を分離することは、さらにずっと有益である。例えば、本発明に従った結晶構造を有する塩の、改善された純度および驚くべき程に改善された安定性は、獣医学およびヒトの使用を対象とした医薬組成物を調製するために非常に重要であり、有益である。化学式Iの化合物の結晶構造を有する塩は、相当する非晶質の形態よりも改善された安定性を実証し、そして90%以上(例えば、95%以上)の化学的純度およびキラル純度により分離される。

0058

下記の表4において、化合物Iの結晶構造を有する塩と非晶質の塩とを比較した安定性のデータが示されている。

0059

0060

薬学的に活性のある化合物の溶解性は、インビボでの利用可能性(例えば、経口の生物学的利用能)において、重要な特性である。静脈内の適用において、選択された形態(例えば、塩)の溶解性はまた、大変重要であり、そして極めて高度な技術または実験(exipients)を必要としない処方であることが求められている。本発明の結晶構造を有する酢酸塩、乳酸塩およびマレイン酸塩(マレイン酸水素)の、水および水性ベース媒体(例えば、0.9%NaCl水溶液)に対する溶解性、または擬似消化液(biorelevant media)(例えば、FaSSIF(絶食状態擬似腸液(Fasted State Simulated Intestinal Fluid))およびFeSSIF(摂食状態擬似腸液(Fed State Simulated Intestinal Fluid)))に対する溶解性は、本発明の結晶構造を有する塩をさらに薬学的に実用可能とするほど、驚くほどに高い。

0061

抗菌薬(例えば、14−O−{[(4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリンの抗菌活性)は、WO2008/113089にて開示されている。例えば、本発明の化合物(例えば、化学式Iの化合物)は、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌(例えば、黄色ブドウ球菌)および連鎖球菌(例えば、肺炎連鎖球菌)のようなグラム陽性菌(例えば、黄色ブドウ球菌ATCC49951および肺炎連鎖球菌ATCC49619に対して示しているMICsが0.4μg/mlより小さい)に対して抗菌薬の活性(例えば、抗菌活性)を示す。最小阻止濃度(MIC)は、CLSIの推奨に従って決定された。

0062

さらに他の形態において、本発明は、結晶性形状Aにおける酢酸塩の形態での、結晶構造を有する14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを提供する。ここで、結晶性形状Aは、2シータピーク(特に、±0.2度):
7.0、7.7、11.6、12.1、12.6、13.5、13.7、15.4、15.7、16.9、17.3、19.0、19.9、21.1、23.4、24.2、24.4;例えば、
7.0、7.7、11.6、12.1、12.6、13.5、13.7、14.1、15.4、15.7、16.5、16.9、17.3、19.0、19.6、19.9、20.1、21.1、22.2、22.5、23.4、24.2、24.4、26.7、29.1、29.6、31.0
を有する粉末X線回析パターンによって特徴付けられる。

0063

さらに他の形態において、本発明は、結晶性形状Bにおける酢酸塩の形態での、結晶構造を有する14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを提供する。ここで、結晶性形状Bは、2シータピーク(特に、±0.2度):
10.3、10.7、12.7、14.3、15.5、16.0、17.2、19.5、20.6、22.9;例えば、
9.0、10.3、10.7、12.7、14.3、15.5、16.0、17.2、19.5、20.6、21.7、22.3、22.7、22.9、24.4
を有する粉末X線回析パターンによって特徴付けられる。

0064

さらに他の形態において、本発明は、結晶性形状1におけるL−乳酸塩の形態での、結晶構造を有する14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを提供する。ここで、結晶性形状1は、2シータピーク(特に、±0.2度):
7.0、11.6、12.0、12.5、13.4、13.6、13.9、15.3、16.8、18.8、19.5、19.8、20.9、23.3、23.9、24.2;例えば、
7.0、7.6、11.6、12.0、12.5、13.4、13.6、13.9、15.3、15.5、16.8、17.2、18.8、19.5、19.8、20.0、20.9、22.0、22.4、22.7、23.3、23.9、24.2、25.3、28.9、29.4、30.8
を有する粉末X線回析パターンによって特徴付けられる。

0065

さらに他の形態において、本発明は、結晶性形状1におけるマレイン酸水素の形態での、結晶構造を有する14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを提供する。ここで、結晶性形状1は、2シータピーク(特に、±0.2度):
7.0、11.3、11.7、12.5、13.5、13.8、15.3、16.7、18.3、19.4、19.7、21.1、22.2、23.8、23.9;例えば、
7.0、11.3、11.7、12.5、13.3、13.5、13.8、14.1、15.3、16.7、17.2、18.0、18.3、19.4、19.7、20.4、21.1、21.9、22.2、22.8、23.8、23.9、24.9、27.1、27.8、28.7、29.3、30.6、30.8
を有する粉末X線回析パターンによって特徴付けられる。

0066

(結晶構造を有する)遊離塩基の形態での化学式Iの化合物は、(結晶構造を有する)塩の形態での本発明の化合物と比べて、同等の薬学的活性(例えば、抗菌薬の活性)を示す。

0067

単一の立体異性体の形態での化学式IIaの化合物、または化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物は、必要に応じて(従来の方法と、例えば、一致している、例えば、同じように)調製することができる。好ましくは、単一の立体異性体の形態での化学式IIaの化合物、または化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物は、化学式IIIaのアミノ−ヒドロキシ−メルカプトシクロヘキサン化合物、または化学式IIIaの化合物と化学式IIIbの化合物との混合物のカップリングによって調製される。ここで、アミノ基は、活性化した14−O−アセチル−ムチリンを有するアミノ保護基を用いて保護されている。

0068

さらに他の形態において、本発明は、本発明に従ったプロセスを提供する。ここで、化学式IIaの化合物、または化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物は、化学式IIIa

0069

0070

の化合物、または化学式IIIaの化合物と化学式IIIb

0071

0072

の化合物との混合物のどちらかそれぞれのカップリングによって(ここでRは、上述したように、化学式

0073

0074

の活性化した14−O−AKT−アセチル−ムチリンを用いて定義されるものであり、ここで、AKTは、活性化基であり、必要に応じて、メシル、ベシル、トシルまたは−O−AKTは、ハロゲンであり;必要に応じて14−O−AKT−アセチル−ムチリンは化学式

0075

0076

の化合物である)、そして反応混合物から得られた、化学式IIaの化合物、または化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物を分離することによって得られる。

0077

Rが上述したように定義されている、化学式IIIaの化合物は、新たなものであり、また、本発明の役割を果たす。

0078

他の形態において、本発明は、単一の立体異性体の形態での化学式IIIaの化合物を提供する。

0079

化学式IIIaの化合物において、ヒドロキシ基、アミン基およびチオ基が反応する、シクロヘキシル環の炭素原子は、全てR配位であり、そしてそのために化学式IIIaの化合物は、必要に応じてアミノ基が保護された(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−1−メルカプト−シクロヘキサンを表す;そして、化学式IIIbの化合物において、ヒドロキシ基、アミン基およびチオ基が反応するシクロヘキシル環の炭素原子はそれぞれ、全てS配位であり、そしてそのために化学式IIIbの化合物は、必要に応じて、アミノ基が保護された(1S,2S,4S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−1−メルカプト−シクロヘキサンを表す。

0080

上述にて定義されたRの化学式IIaの化合物、または化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物を得るために、上述にて定義されたAKTである、活性化された14−O−AKT−アセチル−ムチリンを有し、上述にて定義されたRの、化学式IIIaの化合物、または化学式IIIaの化合物と化学式IIIbの化合物との混合物のカップリング反応はそれぞれ、(従来の方法と、例えば、一致している、例えば、同じように)適切に(例えば、これらの反応において公知の標準状態下;例えば、塩基(例えば、NaOHのような水酸化物といった無機の強塩基)存在下にて、例えば、2層系下にて、および反応が2層系にて行われる場合、好ましくは触媒(例えば、塩化ベンジルトリブチルアンモニウムのような相間移動触媒)存在下にて)行うことができる。カップリング反応はまた、塩基、好ましくはDBUのような有機塩基の存在下にて、単一の溶媒(例えば、有機溶媒(例えば、ハロゲン化炭化水素、クロロベンゼン、ジクロロメタン、芳香族の溶媒(例えば、トルエン)、ニトリル(例えば、アセトニトリル)、またはエーテル(例えば、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン)))系にて行うことができる。

0081

好ましくは、カップリング反応は、有機溶媒(エーテルのような無極性溶媒(例えば、t−ブチルメチルエーテル(MTBE))、またはハロゲン化炭化水素のような極性溶媒(例えば、ジクロロメタン))中にて;好ましくは、NaOHのような塩基性水溶液の存在下にて;或いは、有機溶媒中の塩基の存在(例えば、DBU、DBN)下にて、好ましくは、塩基性水溶液を用いる場合、相間移動触媒(例えば、塩化ベンジル−トリ−ブチルアンモニウム)の存在下にて行われる。

0082

カップリング反応中において、チオ基、ヒドロキシ基およびアミノ基が反応される、シクロヘキシル部位の炭素原子の立体化学が維持され、そして出発原料として使用される化学式IIIaおよび化学式IIIbの化合物のそれぞれにおいて、同じ状態のままであることが見出された。

0083

単一の立体異性体の形態での化学式IIIaの化合物、または化学式IIIaの化合物と化学式IIIbの化合物との混合物はそれぞれ、(従来の方法と、例えば、一致している、例えば、同じように)適切に調製することができる。好ましくは、化学式IIIaの化合物、または化学式IIIaの化合物と化学式IIIbの化合物との混合物はそれぞれ、アミノ基とチオール基の両方が保護されているアミノ−ヒドロキシ−メルカプトシクロヘキサン中のチオール基を脱保護することによって、調製される。

0084

他の形態において、本発明は、本発明に従ったプロセスを提供する。ここで、化学式IIIaの化合物、または化学式IIIaの化合物と化学式IIIbの化合物との混合物は、化学式IVa

0085

0086

の化合物、または、
化学式IVaの化合物と化学式IVb

0087

0088

の化合物との混合物のどちらかのチオール基を脱保護することによって(ここでRは、上述にて定義したものであり、R1は、チオール保護基である)、そして反応混合物から得られた、化学式IIIaの化合物、または化学式IIIaの化合物と化学式IIIbの化合物との混合物を分離することによって得られる。

0089

チオール保護基(例えば、本発明による化学式IVaおよび化学式IVbの化合物におけるR1が意味しているもの)は、例えば、
(C1−6)アルキル(ここで、アルキルは、必要に応じてさらに置換される(例えば、さらに(C6−12)アリールによって置換される);例えば、強酸またはAgNO3の処理によって除去される)、
(C1−6)アルキルカルボニル(例えば、アセチルであり、例えば、ナトリウムメトキシドのような塩基の処理によって除去される)、
ベンゾイルのような(C6−12)アリールカルボニル(例えば、DIBALのような還元剤を用いた処理によって、またはヒドラジンのような塩基を用いた処理によって除去される)、
好ましくは、−C(=O)−(C6−12)アリール;より好ましくはベンゾイルを含む。

0090

適切な硫黄保護基は、例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2007(特に647ページから695ページ)に開示されている。

0091

化学式IVaの化合物において、ヒドロキシ基、アミン基およびチオ基が反応する、シクロヘキシル環の炭素原子は、全てR配位であり、そしてそのために化学式IVaの化合物は、アミンおよびチオ基が保護された(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−1−メルカプト−シクロヘキサンを表す;そして、化学式IVbの化合物において、ヒドロキシ基、アミン基およびチオ基が反応するシクロヘキシル環の炭素原子はそれぞれ、全てS配位であり、そしてそのために化学式IVbの化合物は、アミノ基およびチオ基が保護された(1S,2S,4S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−1−メルカプト−シクロヘキサンを表す。

0092

チオールの脱保護反応中において、チオ基、ヒドロキシ基およびアミノ基が反応される、シクロヘキシル部位の炭素原子の立体化学が維持され、そして出発原料として使用される化学式IVaの化合物および化学式IVbの化合物のそれぞれにおいて、同じ状態のままであることが見出された。

0093

チオール基の脱保護は、例えば、開裂試薬(例えば、ヒドラジン水化物)を用いることによって、適切に行われる。脱保護の反応は、ハロゲン化炭化水素のような有機溶媒(例えば、クロロベンゼン、ジクロロメタン)、トルエンのような芳香族の溶媒、アセトニトリルのようなニトリル、またはエーテル(例えば、t−ブチル−メチルエーテル、テトラヒドロフラン)中にて行われる。ジスルフィドの形成を最小限にするために、脱保護は、必要に応じて酸化防止剤または還元剤(例えば、ジチオスレイトール(DTT))の存在下にて行われる。

0094

化学式IVaの化合物、または化学式IVaの化合物と化学式IVbの化合物との混合物はそれぞれ、例えば、従来の方法と同じように、または本明細書中(例えば、実施例)にて開示されているように、適切に調製することができる。

0095

他の形態において、本発明は、
単一の立体異性体の形態での化学式IIaの化合物、または化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物をそれぞれ用いることを包含しており、並びに/或いは、単一の立体異性体の形態での化学式IIIaの化合物、または化学式IIIaの化合物と化学式IIIbの化合物との混合物をそれぞれ用いることを包含しており、並びに/或いは、単一の立体異性体の形態での化学式IVaの化合物、または化学式IVaの化合物と化学式IVbの化合物との混合物をそれぞれ中間体として用いることを包含している、単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物を生産するためのプロセス、並びに、
単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物を生産するためのプロセスにおいて、中間体として用いるための、単一の立体異性体の形態での化学式IIaの化合物、および/または、単一の立体異性体の形態での化学式IIIaの化合物、および/または、単一の立体異性体の形態での化学式IVaの化合物を提供する。

0096

さらに他の形態において、本発明は、単一の立体異性体の形態での化学式IIIaの化合物、または化学式IIIaの化合物と化学式IIIbの化合物との混合物(ここで、Rは、上述したように、活性化した14−O−AKT−アセチル−ムチリンを用いて定義されるものであり、AKTは、メシル、ベシル、トシルまたは−O−AKTが、ハロゲン、好ましくは、トシルである活性化基である)(例えば、化学式Tos−PLEUの化合物)がカップリングし、化学式IIaの化合物または化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物(ここで、Rは上述にて定義したものである)を得ること、
単一の立体異性体の形態での化学式IIaの化合物、または化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物(ここで、Rは上述にて定義したものである)をそれぞれ必要に応じて分離して、反応混合物を得ること、単一の立体異性体の形態での化学式IIの化合物、または化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物(ここで、Rは上述にて定義したものである)のアミン基を脱保護すること、および、単一の立体異性体の形態、必要に応じて塩の形態での化学式Iの化合物を分離すること;必要に応じて再結晶化によって反応混合物を形成すること、必要であれば、自由形態にて得られた単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物を、単一の立体異性体の形態における塩の形態での化学式Iの化合物に置き換えること、またはその反対に置き換えること、を包含している、単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物を生産するためのプロセスを提供する;ここで、単一の立体異性体の形態での化学式IVaの化合物、または化学式IVaの化合物と化学式IVbの化合物との混合物(ここで、RおよびR1は上述にて定義したものである)のチオール基を脱保護することによって、単一の立体異性体の形態での化学式IIIaの化合物、または化学式IIIaの化合物と化学式IIIbの化合物との混合物(ここで、Rは上述にて定義したものである)は、それぞれ必要に応じて得られる。

0097

化学式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVaまたはIVbの化合物中のアミノ保護基として、従来のアミノ保護基、好ましくはトリフルオロアセチル基またはt−ブトキシカルボニル基を用いることができる。アミン基が反応されるシクロヘキシル環の炭素原子が、例えば、アミン基の脱保護の後に、異なるアミノ保護基を用いて保護することを通して、その配位、すなわち、立体化学を変えない点において、適切な場合、化学式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVaまたはIVbの化合物中のアミノ保護基Rは変えることができる。

0098

本発明のプロセスは、結晶性形状における単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物を分離することを可能にする。プロセスを制御する一方、キラル純粋な出発原料から開始した場合、クロマトグラフィー(例えば、正常相またはキラル相、例えば、キラルHPLC)のような高度な方法を用いない、単一の立体異性体の形態における立体化学および収集生成物が、ジアステレオマーと位置異性体との混合物を分離するために必要である。ジアステレオマーと位置異性体との混合物を分離することは、例えば、WO2008/113089に開示されているように、産業上適用可能なプロセスについて大きな利益となる。結晶構造を有する化学式Iの化合物の発見は、重要な発明であり、かつ化学物質の純度を完全に制御することを可能にする。化学式Iの化合物の結晶性形状の望ましい収量が観測されたことと関連して、本発明のプロセスは、経済的な観点から、適当な/良い収量が必要とされ、そして純度を制御することが、医薬品有効成分(API)の最終品質のために必要である、医薬品を製造するために非常に実行可能なものである。

0099

一方、本発明に従ったプロセスは、結晶構造を有する化合物Iの驚くほどの特性に重ねて、化学式Iの化合物のキラル純度をさらに驚くほどに制御する。結晶構造を有する化合物Iの驚くほどの特性は、高額なジアステレオマーの混合物ではないものから開始することを可能にする。結晶構造を有する化合物Iにおいて、キラル純度が制御されるために、化合物Iは、結晶構造を有する固体の形態にて分離され、不要なジアステレオマーは、母液に消耗される。

0100

結晶性形状での化学式Iの化合物の存在は、WO2008/113089に決して開示されていない。WO2008/113089の実施例1のステップBにおいて、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン(本発明の化合物I)と14−O−{[(1S,2S,4S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンとの混合物は、非晶質の泡として分離されている。WO2008/113089の実施例1Aは、キラル・クロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離を開示しており、分離した、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン(本発明の化合物I)および14−O−{[(1S,2S,4S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン(本発明の化合物Ib)は再び非晶質の泡として分離されている。

0101

化合物Iの化学的純度およびキラル純度を制御している結晶構造を有する化合物Iの驚くほどの特性は、ヒトまたは動物投与されるための薬学的に活性のある化合物を生産するために非常に有益である。

0102

本発明は、さらに酢酸塩、L−乳酸塩またはマレイン酸水素の形態での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの新たな結晶性形状に関する。14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンは、塩を形成する試薬を用いた有機媒体中における結晶化のプロセスに用いる結晶構造を有する塩の形態に変換することができる。新たな結晶構造を有する塩を生産するためのプロセスは、向上させることができ、そして種結晶を使用することによって促進させることができる。種結晶は、実証されたプロセスによって得ることができる。

0103

本発明の結晶構造を有する塩は、単一の立体異性体の形態において自由形態での化学式Iの化合物の立体化学が維持されることを見出した。本発明に従った結晶構造を有する塩は、明らかに予期しない効果、すなわち、例えば、表4から明らかであるように、非晶質の塩の形態に相当しているよりも向上した安定性を有する。

0104

さらに、予想以上に驚くべきことに、薬剤的に実行できる優れた化学安定性と関連する塩を形成する、本発明の結晶構造を有する塩、好ましくは、結晶性形状BでのL−乳酸塩および酢酸塩の吸収性は、適切な湿度のレベルが小さい、すなわち、2%以下の水を有する0〜80%の相対湿度である。

0105

望ましく、そして変化しない化学的純度およびキラル純度である本発明の結晶構造を有する塩は、凍結乾燥された非晶質の形態と比較して、貯蔵において有利であり、医薬組成物を調製するために、より高い安定性を有する。化学式Iの化合物の結晶構造を有する塩の形態は、これまで(例えば、WO2008/113089)に開示されていない。

0106

全体的に、化学式Iの化合物の結晶構造を有する塩は、優れた純度を有し、観測された安定性は、非晶質の塩の泡に対して優れているだけでなく、一般的な貯蔵条件の範囲内において、完全に薬学的に実用可能であることを証明している。

0107

本明細書中にて使用される「単一の立体異性体の形態」は、化合物が、示された立体化学の90%以上のジアステレオマーまたはエナンチオマーを示す形態を表す。

0108

特に好ましい本発明の化合物は、実施例1〜17の化合物、例えば、
t−ブチル[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−カルバメート
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、
結晶性形状1の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、
結晶性形状2の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、
2,2,2−トリフルオロ−N−[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−アセトアミド
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、
結晶性形状Aの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩、
結晶性形状Bの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩、
結晶性形状1の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンL−乳酸塩、
結晶性形状1の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンマレイン酸水素、
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−エトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、および、
14−O−{[(1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(フタルイミド−N−イル)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンからなる群より選択される化合物を含む。

0109

[図面の簡単な説明]
図1において、形態1の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの粉末回折が示されている。

0110

図2において、形態2の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの粉末回折が示されている。

0111

図3において、形態Aの酢酸塩の形態での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの粉末回折が示されている。

0112

図4において、形態Bの酢酸塩の形態での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの粉末回折が示されている。

0113

図5において、形態1のL−乳酸塩の形態での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの粉末回折が示されている。

0114

図6において、形態1のマレイン酸水素の形態での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの粉末回折が示されている。

0115

キラルの前駆物質IIa、IIIaおよびIVaから開始している化学式Iの化合物を合成するプロセスは、下記の反応スキーム1にて要約されている;

0116

0117

反応スキーム1において、上述にて定義したように、Rは、アミノ保護基を表しており、R1は、硫黄保護基を表している。

0118

化学式IIaとIIbとの混合物、化学式IIIaとIIIbとの混合物および化学式IVaとIVbとの混合物から開始している化学式Iの化合物を合成するプロセスは、下記の反応スキーム2にて要約されている;

0119

0120

反応スキーム2において、(上述にて定義したように、)Rは、アミノ保護基を表しており、R1は、硫黄保護基を表している。

0121

ここで、実施例および反応スキーム1、2、3、4、5および6において、以下の省略形が用いられる:
摂氏
1H NMRプロトン核磁気共鳴分光法
13C NMRカーボン核磁気共鳴分光法
[α]D 589nmでの比旋光度
BnBu3NClベンジルトリブチルアンモニウムクロリド
BOC t−ブトキシカルボニル
d 日
DCM CH2Cl2
DIBALヒドリドジイソブチルアルミニウム
DBN 1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIPEジイソプロピルエーテル
DMFN,N−ジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
DMTFジメチルチオホルムアミド
DPPAジフェニルリン酸アジド
DTT 1,4−ジチオ−DL−トレイトール
ESエレクトロスプレーイオン化
EtOAc酢酸エチル
GFグラスファイバー
h 時間
ヘプタンn−ヘプタン
HPLC高性能液体クロマトグラフィ
KFカールフィッシャー
モル濃度
CPBAメタクロペルオキシ安息香酸
MTBEメチルt−ブチルエーテル
min 分
MS質量分析
m/z 質量/電荷比
t−BuOHt−ブチルアルコール
Bu4NCl塩化テトラn−ブチルアンモニウム
PhCOSHチオ安息香酸
rt 室温
TLC薄層クロマトグラフィー
TEA、Et3Nトリエチルアミン
TFAトリフルオロ酢酸
THFテトラヒドロフラン
Wt 重量
w/w 重量/重量
XRPD粉末X線回析。

0122

実施例中に示されているように、「ストリップウェイトアッセイ(strip weight assay)」は、以下のように定義される:溶媒を除去すること、および内部標準若しくは外部標準を用いているHPLCまたはNMRによって内容物を決定することによって、並びに/或いは化合物から公知の不純物を取り除くことによって、バッチを分割した、またはバッチ全体の内容量が決定される。分割する場合、合計質量/合計体積から元の推測が行われる。

0123

実施例中に示されているように「洗浄系(line rinse)」は、生成物の損失および試料投入量を最小限にする適切な溶媒を用いた洗浄する系である。

0124

Tos−PLEUは、化学式

0125

0126

の化合物である。

0127

PLEUは、化学式

0128

0129

残留物である。

0130

本発明によって提供される何れの化合物もまた、「本発明の(による)化合物」として本明細書中に表されており、本発明によって提供される何れのプロセスも、「本発明の(による)プロセス」として本明細書中に表されている。

0131

本発明の何れの化合物も、例えば、従来の方法または本明細書中に開示されている方法と同じように、必要に応じて得ることができる。

0132

以下の実施例において、全ての温度は、摂氏温度(℃)であり、訂正されていない。用いられる省略形は、(反応スキーム2の後の)上記にて示している。

0133

[実施例1]
[t−ブチル[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−カルバメート]

0134

0135

3.94Kgの{(1R,2R,4R)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼンカルボチオアートと37LのCH2Cl2とを容器仕込み、得られた混合液を15〜25℃で攪拌した。上記混合液に0.39Kgの1,4−ジチオ−DL−トレイトール(10%wt)を加え、2LのCH2Cl2を用いて洗浄した。得られた混合液に0.84Kgのヒドラジン一水和物を加えた。得られた混合液を18℃〜22℃で3時間にわたって攪拌し、HPLCにより反応を追った。反応が完了した状態にて、1Mのリン酸水溶液39Lを加え、得られた混合液をさらに15〜30分間攪拌した。形成された2層を分離し、1Mのリン酸水溶液39L、その後に1%のNaCl水溶液を用いて得られた有機層を洗浄した。得られた有機層を40℃より低い温度で真空下にて濃縮し、濃縮した残渣に20LのCH2Cl2を加え、そして得られた混合液を再び濃縮した。得られた濃縮した残渣に、さらに8LのCH2Cl2を加え、得られた混合液を乾燥状態まで濃縮した。白色固体の形態にて2.89Kgのt−ブチル[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−カルバメートを得た。

0136

1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm)δ6.79(d、J=7.8Hz、1H)、4.99(d、J=5.8Hz、1H)、3.34−3.24(m、1H)、3.14−3.04(m、1H)、2.37(d、J=3.8Hz、1H)、2.00−1.89(m、1H)、1.87−1.82(m、1H)、1.73−1.67(m、1H)、1.47−1.04(m、12H)。

0137

[実施例2]
[22−O−トシルプレウロムチリン(22-O-Tosylpleuromutilin)]

0138

0139

22−O−トシルプレウロムチリンは、文献から公知の化合物である。しかし、以下に調製手順を説明する。10℃から15℃の42.1LのCH2Cl2に溶解させた13.0kgのプレウロムチリンと6.57kgの塩化4−トルエンスルホニルとを、5.7MのNaOH水溶液9.1Lを用いて20分間以上にわたって処理し、25℃より低い温度を維持した。結果として生じた灰色がかった白色の懸濁液を還流するまで20時間にわたって加熱し、HPLCによって完了が確定されるまで反応を続けた。反応が完了した状態にて、得られた混合液を20℃〜30℃まで冷却し、52LのCH2Cl2を用いて希釈し、15℃〜25℃で10分間攪拌し、得られた層を分離した。得られた有機層を、水層のpHが9より低く調整されるまで、52Lの水を用いて数回にわたって洗浄した。得られた有機層を4容量まで濃縮し、52LのCH2Cl2を用いて2回共沸乾燥させた。得られた溶液に52Lのヘプタンを滴下して加え、得られた溶液を40℃より低い温度でおおよそ4容量になるまで濃縮した。得られた濃縮液に52Lのヘプタンを加え、結果として生じた懸濁液を20℃〜25℃で2時間から2.5時間にわたって攪拌し、濾過し、得られた濾過ケーキを39Lのヘプタンを用いて洗浄し、濾過を用いて吸引乾燥させた。固体を40℃より低い温度で真空下にて少なくとも12時間にわたって乾燥させ、白色の固体の形態にて16.9kgの22−O−トシルプレウロムチリンを得た。

0140

1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm、inter alia)δ7.81(d、2H)、7.47(d、2H)、6.14−6.0(m、1H)、5.54(d、J=7.8Hz、1H)、5.08−4.99(m、2H)、4.70(AB、J=16.2Hz、2H)、3.41(d、J=5.2Hz、1H)、2.41(s、4H)、1.04(s、3H)、0.81(d、3H)、0.51(d、3H)。

0141

[実施例3]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]

0142

0143

4.75Kgのプレウロムチリントシラート(Tos−PLEU)および44.4LのMTBEを容器に仕込み、その混合液に0.31Kgの塩化ベンジルトリ−n−ブチルアンモニウムを加え、そして2.4LのMTBEを用いて洗浄した。得られた混合液に1MのNaOH水溶液20Lおよび2.84Kgのt−ブチル[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−カルバメートに加え、そして得られた混合液を17℃〜23℃で3時間にわたって攪拌した。(HPLCによって確定した)反応が完了した状態にて、形成された2層を分離し、下部の水層を除去した。得られた有機層を19Lの1MのNaOH水溶液、0.1Mのリン酸20Lで2回、10%のNaHCO3水溶液20L、および水20Lで2回洗浄した。得られた有機溶液を濃縮し、得られた濃縮物を7.46Kgの2−プロパノール中に取り上げ、得られた混合液を再び濃縮し、40℃より低い温度で真空下にて乾燥させた。白色の泡の形態にて、6.66Kgの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンが得られた。

0144

1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm、inter alia)δ6.78(d、J=7.8Hz、1H)、6.22−6.08(m、1H)、5.55(d、J=7.8Hz、1H)、5.13−5.02(m、2H)、4.95(d、J=5Hz、1H)、4.52(d、J=6Hz、1H)、3.36(AB、J=15Hz、2H)、2.40(s、broad、1H)、2.15−2.0(m、3H)、1.9−1.8(m、1H)、1.35(s、9H)、0.81(d、J=7hz、3H)、0.62(d、J=6.6hz、3H)
MS(ESI,g/mol):m/z653[M+2Na]+。

0145

[実施例4]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、結晶性形状2]

0146

0147

[ステップA:結晶性形状1での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]
6.6Kgの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび13.2Lのイソプロパノールを容器に仕込み、20℃〜25℃で攪拌した。85%のリン酸11.20Kgを加え、その得られた混合液を少なくとも16時間にわたって約50℃まで加熱した。反応の完了のために、HPLCによって得られた混合物を分析した。反応が完了した状態にて、上記混合物を20℃〜25℃まで冷却し、52LのCH2Cl2を加えた。得られた混合液を0℃〜5℃まで冷却し、30%のK2CO3水溶液51Lを25℃より低い温度で1時間にわたって加えた。得られた混合液を室温まで加温し、30分間攪拌し、水層のpHを確定した。25℃より低い温度にて、得られた混合液に30%のK2CO3水溶液をさらに15L加え、得られた混合液を15℃〜25℃で30分間攪拌し、そして得られた2層を分離した。51LのCH2Cl2を用いて得られた水層を抽出し、1つにまとめた有機層を51Lの純水を用いて洗浄した。得られた混合液を25Lの容量まで濃縮し、33.6KgのCH2Cl2を加え、そして得られた混合液を25Lの容量まで濃縮した。得られた濃縮液に33.6KgのCH2Cl2を加え、得られた混合液を10Lまで濃縮した。得られた濃縮後の残渣を18℃〜22℃まで冷却し、50Lのジイソプロピルエーテルを1時間以上にわたって加えた。得られた懸濁液を15℃〜25℃で最低でも2時間にわたって攪拌し、濾過し、10Lジイソプロピルエーテルを用いて得られた固体を洗浄し、乾燥させた。結晶性形状1での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン3.79Kgを得た。

0148

[ステップB:結晶性状態2での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]
更なる精製のために、ステップAの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび18.75Lのn−ブタノールを完全に溶解するまで、88℃〜92℃まで加熱し、30分〜60分間攪拌した。少なくとも2時間にわたって、得られた混合液を40℃〜45℃まで冷却し、さらに上記温度にて2時間攪拌した。得られた混合液を濾過し、得られた沈殿物を3.75Lのn−ブタノール、続けて3.75LのMTBEを用いて洗浄した。精製手順を繰り返し、結果として得られた生成物を40℃より低い温度で真空下にて乾燥させた。結晶性形状2での結晶構造を有する14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン3.27Kgを白色固体の形態にて得た。

0149

1H NMR(400MHz、CDCl3、ppm、inter alia)δ6.51−6.44(m、1H)、5.78(d、J=8Hz、1H)、5.38−5.20(m、2H)、3.48−3.40(m、1H)、3.36(d、J=7Hz、1H)、3.25(AB、J=15Hz、2H)、2.92−2.82(m、1H)、2.6−2.5(m、1H)、1.45(s、3H)、1.20(s、3H)、0.88(d、J=7Hz、3H)、0.73(d、J=8Hz、3H)
MS(ESI,g/mol):m/z508[M+H]+。

0150

[実施例5]
[結晶性形状1での、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]

0151

0152

15℃〜25℃で9LのCH2Cl2に溶解させた900gの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの溶液を、15℃〜25℃で1.8LのTEAに加え、結果として得られた溶液を2時間にわたって攪拌した。反応が完了した後に続けて、反応混合液を真空下にて濃縮し、9LのCH2Cl2を用いて濃縮して得られた残渣を共沸乾燥させた。得られた濃縮液を4.5LのCH2Cl2に溶解させ、その得られた溶液を0℃〜5℃まで冷却し、(2.5Mの)K2CO3溶液3.6Lを用いて、pHをpH11まで調整した。得られた2層の混合液を15℃〜20℃まで加温し、5分〜10分間攪拌した。得られた層を分離し、1.8LのCH2Cl2を用いて得られた水層を抽出し、得られた有機層を1つにまとめ、2.3LのH2Oを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、40℃より低い温度で真空下にて乾燥状態まで濃縮した。未精製の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを得た。収量:744g。

0153

更なる精製のために、以下の手順を用いた。未精製の14−O−{[(1R,2R,4R)−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン744gに、2.23LのTHFを加え、結果として得られた懸濁液を15℃〜25℃で60分間攪拌した。15分〜30分間以上にわたって、得られた混合液に7.44LのMTBEを加え、得られた懸濁液を60分間静置させ、窒素雰囲気下にて濾過した。合計3LのMTBEを用いて回収した固体を洗浄し、1.5時間にわたって窒素雰囲気下にて濾過し、吸引乾燥させた。結晶性形状1での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン626gを得た。

0154

1HNMRパターンを用いて14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの構造を確認した。14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのNMRパターンは、実施例4に記載されている。

0155

[実施例6]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]
[製造1]

0156

0157

45.3gの{(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアートおよび453mLのCH2Cl2をフラスコに仕込み、アルゴンを用いて得られた混合液を15℃〜25℃で25分間脱気した。得られた混合液に、12.79gのヒドラジン一水和物を滴下して加え、続けて90.6mLのCH2Cl2を用いて洗浄した。得られた混合液を20℃〜25℃で2時間にわたって攪拌し、TLCによって完了が確定されるまで反応を続けた。反応が完了した状態にて、得られた混合液を15℃〜20℃まで冷却し、2MのHCl溶液158.6mlを用いて洗浄した。得られた層を分離し、得られた水層を容器に戻し、NaCl飽和水溶液158.6mlを加え、得られた混合液を78.8ml×2のCH2Cl2を用いて抽出した。1つにまとめた有機層を90.6mlのNaCl飽和水溶液を用いて洗浄し、得られた有機層を40℃より低い温度で真空下にて2容量となるまで濃縮した。得られた濃縮液に、226.5mlのCH2Cl2を加え、得られた混合液を2容量となるまで濃縮した。得られた濃縮液に、362.4mlのCH2Cl2を加えた。得られた混合液のストリップウェイトアッセイを、2,2,2−トリフルオロ−N−[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−アセトアミドの含有量を確認するために行い、収量が27.1gであることを確認した。

0158

(27.1g含まれている)得られた2,2,2−トリフルオロ−N−[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−アセトアミド溶液を上述したように、アルゴンを用いて脱気した。56.5gのプレウロムチリントシラートを加え、続けて54.3mlのCH2Cl2を用いて洗浄し、得られた混合液を20℃〜25℃で15分間攪拌した。得られた混合液に、34mLのCH2Cl2に溶解させた34.0gのDBUを30分間以上にわたって加え、反応が完了するまで得られた混合液を20℃〜25℃で1時間にわたって攪拌した。得られた混合液を222.5mL×2の2MのH2SO4、続けて222.5mL×2の5%NaHCO3水溶液を用いて洗浄し、得られた混合液を40℃で真空下にて乾燥状態まで濃縮した。灰色がかった白色の泡の形態にて、72.7gの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを得た。

0159

1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm、inter alia)δ9.31(d、1H)、6.15(dd、J=17.8Hz、J=11.1Hz、1H)、5.55(d、J=7.8Hz、1H)、5.17−5.02(m、3H、H−20)、5.53(d、J=5.8Hz、1H)、3.80−3.60(m、1H)、3.50−3.20(m、4H)、2.65−2.41(m、2H)、2.29−1.84(m、6H)、1.80−1.40(m、6H)、1.40−1.17(m、9H)、1.17−0.95(m、5H)、0.82(d、J=6.8Hz、3H)、0.63(d、J=5.8Hz、3H)。

0160

[製造2]

0161

0162

[ステップA:2,2,2−トリフルオロ−N−[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−アセトアミド]
5.79gの{(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアートを、81mlのジクロロメタンに溶解させ、1.67g(1.62ml)のヒドラジン水和物を加え、結果として得られた溶液を室温で3.5時間にわたって攪拌した。得られた混合液に1MのHCl40mlを加え、得られた2層の混合液を10分間、十分に攪拌した。層を分離し、1MのHCl40mlを用いて得られた有機層を洗浄した。1つにまとめて得られた水層をNaClで飽和させ、30mlのDCMを用いて洗浄した;そして、無水硫酸ナトリウムを用いて1つにまとめて得られた有機層を乾燥させ、乾燥状態まで濃縮した。無色の結晶の形態にて、3.41gの2,2,2−トリフルオロ−N−[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−アセトアミドを得た。

0163

1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm、inter alia)δ9,31(d、J=7,2Hz、1H)、5,12(d、J=5,1Hz、1H)、3,82−3,6(m、1H)、3,24−3,09(m、1H)、2,62−2,5(m、1H)、2,40(s、broad、1H)、2,03−1,84(m、2H)、1,74−1,71(m、1H)、1,47−1,21(m、3H)。

0164

[ステップB:14−O−{[(1R,2R,4R)−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]
5.91gの2,2,2−トリフルオロ−N−[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−アセトアミドおよび11.78gのプレウロムチリントシラートを、82.5mlのDCM中に溶解させ、アルゴンを用いて得られた溶液を20分間脱気した。得られた混合液に、27.5mlのDCMに溶解させた6.91gのDBUを30分間にわたって加えた。反応が完了した状態(TLCにて制御)にて、得られた混合液に2MのHCl25mlを加え、得られた混合液を10分間、十分に攪拌した。得られた層を分離し、2MのHCl12.5ml、続けて5%の炭酸水素ナトリウム溶液25mlを用いて得られた有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過した。得られた濾液を真空下にて蒸発させた。無色の泡の形態にて16.8gの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを得た(上記材料は、DBUトシラート塩および未処理のDCMを含む)。

0165

1HNMRパターンを用いて14−O−{[(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの構造を確認した。14−O−{[(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのNMRパターンは、実施例6の製造1に記載されている。

0166

[実施例7]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、結晶性形状2]

0167

0168

72.7gの未精製の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、419.9mlのメタノールおよび168mlの水をフラスコに仕込み、得られた混合液を40℃〜45℃まで加温した。得られた混合液に67.3gのK2CO3を加え、得られた混合液を40℃〜45℃で5時間にわたって攪拌した。HPCLによって完了が確定されるまで反応を続けた。反応が完了した状態にて、得られた混合液を20℃〜25℃まで冷却し、588mlのCH2Cl2および2Mのリン酸588mlを加え、得られた混合液を20℃〜25℃で15分間攪拌した。得られた混合液を二層に濾過し、分離し、そして得られた有機層を1Mのリン酸588mlを用いて抽出した。得られた層を分離し、1つにまとめて得られた水層(生成物)に588mlのCH2Cl2を加え、得られた混合液を10℃〜15℃まで冷却した。25℃より低い温度にて、得られた混合液に、pHが9より大きくなるまで6MのNaOHを滴下して加えた(275mlが必要だった)。2層性の得られた混合液を濾過し、得られた層を分離した。得られた有機層(生成物)を約5容量になるまで、40℃より低い温度で真空下にて濃縮し、176mlのCH2Cl2を加え、得られた混合液を2容量になるまで、40℃より低い温度で真空下にて再度濃縮した。得られた濃縮液に、323.5mlのn−ブタノールを滴下して加え、得られた混合液を約5容量になるまで、40℃より低い温度で真空下にて濃縮し、得られた濃縮液を20℃〜25℃で2時間にわたって攪拌した。得られた混合液を濾過し、117.6mlのn−ブタノールを用いて得られた沈殿物を洗浄し、得られた固体を40℃で真空下にて一晩にわたって乾燥させ、44.2gの結晶性形状2での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを生成した。

0169

44.2gの未精製の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンをきれいな容器に仕込み、211mlのn−ブタノールを加えた。得られた混合液を88℃〜92℃まで加熱し、40分間攪拌し、3時間にわたって一定の速度にて40℃〜45℃まで冷却し、さらに2時間にわたって攪拌した。得られた混合液を濾過し、44.2mlのn−ブタノール、続けて44.2mlのMTBEを用いて洗浄し、40℃より低い温度で真空下にて乾燥させた。結晶構造を有する白色固体の形態にて、37.6gの結晶性形状2での結晶構造を有する14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを得た。

0170

1HNMRパターンを用いて14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの構造を確認した。14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのNMRパターンは、実施例4に記載されている。

0171

[実施例8]
[t−ブチル[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−カルバメートおよびt−ブチル[(1S,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−カルバメート]

0172

0173

{(1R,2R,4R)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアートと{(1S,2S,4S)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアートとの混合物7.22g、および72mlのCH2Cl2をフラスコに仕込み、得られた混合液を15℃〜25℃で攪拌した。アルゴンを用いて得られた混合液を20分間脱気した。得られた混合液に、0.72gの1,4−ジチオ−DL−トレイトールを加え、1.5gのヒドラジン一水和物を滴下して加えた。TLCによって完了が確定されるまで反応を続けた。反応が完了した状態にて(2.5h)、得られた混合液に1Mのリン酸水溶液72mlを加え、得られた混合液を15分間攪拌した。得られた層を分離し、1Mのリン酸72ml、続けて1%のHCl溶液72mlを用いて下部の有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)を用いて乾燥させ、濾過し、固体を10ml×2のCH2Cl2を用いて洗浄した。40℃以下の温度で真空下にて得られた混合液を濃縮した。白色固体の形態にて、t−ブチル[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−カルバメートとt−ブチル[(1S,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−カルバメートとの混合物5.01gを得た。

0174

1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm、inter alia)δ6.79(d、J=7.8Hz、1H)、5.01(d、J=5.6Hz、1H)、3.40−3.20(m、1H)、3.1−3.0(m、1H)、2,38(d、J=3.8Hz、1H)、2.01−1.78(m、2H)、1.73−1.61(m、1H)、1.47−1.01(m、12H)。

0175

[実施例9]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび14−O−{[(1S,2S,4S)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]

0176

0177

9.68gのプレウロムチリントシラートおよび101mlのMTBEをフラスコに仕込み、アルゴンを用いて得られた混合液を室温にて5分〜10分間脱気した。得られた混合液に、0.64gの塩化ベンジルトリ−n−ブチルアンモニウム、t−ブチル[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−カルバメートとt−ブチル[(1S,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−カルバメートとの混合物4.72g、および1MのNaOH水溶液40mlを攪拌しながら加えた。得られた混合液を20℃〜25℃で攪拌し、HPCLによって完了が確定されるまで反応を続けた。反応が完了した状態にて(1h)、得られた層を分離し、下部の水層を除去した。1MのNaOH水溶液40ml、0.1Mのリン酸2×40ml、続けて10%のNaHCO3溶液40mlおよびH2O40mlを用いて、得られた有機層を洗浄した。得られた有機溶液を濃縮し、40℃以下の温度で真空下にて乾燥させた。(残った溶媒とは一致しない)白色の泡の形態にて、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンと14−O−{[(1S,2S,4S)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンとの混合物11.88gを得た。

0178

1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm、inter alia)δ6.79(d、J=7.8Hz、1H)、6.22−6.07(m、1H)、5.55(d、J=8Hz、1H)、5.12−4.96(m、3H)、4.54(d、J=6Hz、1H)、3.55−3.24(m、4H)、2.54−2.50(m、1H)、2.41(s、broad、1H)、2.23−1.80(m、5H)、1.71−1.56(m、3H)、1.56−1.43(m、2H)、1.42−1.31(m、14H)、1.31−1.18(m、4H)、1.10−0.91(m、5H)、0.82(d、J=6.6Hz、3H)、0.63(d、J=5.8Hz、3H)。

0179

[実施例10]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、結晶性形状2]

0180

0181

14−O−{[(1R,2R,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンと14−O−{[(1S,2S,4S)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンとの混合物10.69g(残った溶媒を含む)、および24mlのイソプロパノールをフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合液に、85%のリン酸12mlを加え、得られた混合液を一晩にわたって50℃まで加熱した。HPLCによって確定され反応が完了した状態にて、得られた混合液を室温まで冷却し、119mlのCH2Cl2を加えた。得られた混合液を0℃〜5℃まで冷却し、30%のK2CO3水溶液119mlを1時間にわたって滴下して加えた。得られた混合液を室温まで加温し、静置させた。形成された層を分離し、下部の得られた有機層(生成物)を除去した。119mlのCH2Cl2を用いて、(測定したところpH10の)得られた水層を抽出し、119mlのH2Oを用いて、1つにまとめて得られた有機層を洗浄した。得られた有機層を約5容量になるまで濃縮し、59mlのCH2Cl2を加え、そして得られた混合液を約5容量になるまで再び濃縮した。得られた濃縮液に、59mlのジクロロメタンを再び加え、得られた混合液を2容量になるまで濃縮した。得られた濃縮液に、119mlのジイソプロピルエーテルを1時間にわたって攪拌しながら滴下して加えた。高粘度のオイル状の沈殿物が得られ、約1時間後に白色結晶になった。得られた混合液を15℃〜25℃で2時間にわたって攪拌し、濾過し、24mlのジイソプロピルエーテルを用いて得られた沈殿物を洗浄し、濾過によって吸引乾燥させた。固体の形態にて、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンと14−O−{[(1S,2S,4S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンとの混合物(比率59:41)8.28g(残った溶媒を含めない)を得た。得られた未精製の混合物8.28g、およびn−ブタノール41mlをフラスコに仕込み、得られた混合液を88℃〜92℃まで攪拌しながら30分間加熱した。得られた混合液を約3時間にわたって室温まで冷却した。50℃以下の温度にて開始するために沈殿物を観察し、得られた混合液を室温にて一晩にわたって攪拌した。得られた混合物を濾過し、16.6mlのn−ブタノール、続けて16.6mlのMTBEを用いて得られた沈殿物を洗浄し、40℃以下の温度で真空下にて乾燥させた。結晶構造を有する白色固体の形態にて、結晶性形状2の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン4.27gを得た。キラルHPLCによって決定された光学純度は、93%であり、RP HPLCによって決定されたキラル純度は、99.14%面積であった。

0182

さらに、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの基準試料旋光性と、上述したように得られた14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの旋光性とを比較することによってキラル純度が良好であることを確認した;(基準試料の+25.9°に対して[α]D(CHCl3)=+24.9°)。

0183

n−ブタノールの再結晶から結果として得られた母液を乾燥状態まで蒸発させ、白色の泡を得た。14−O−{[(1S,2S,4S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンと14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンとの混合物(比率84.0:16.0;キラルHPLCによって決定した)3.67gを得た。

0184

1HNMRパターンを用いて14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの構造を確認した。14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのNMRパターンは、実施例4に記載されている。

0185

[実施例11]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩、結晶性形状A]

0186

0187

12.3Lの酢酸メチルに溶解させた615gの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの懸濁液に、62mlの水を50℃〜55℃で加え、結果として得られた濁りのある溶液をGF濾紙に通して浄化した。得られた濾液(透明な溶液)を50℃〜55℃まで加熱し、123mlの酢酸を加え、結果として得られた混合液を50℃〜55℃で25分間攪拌し、80分間かけて15℃〜25℃まで冷却し、さらに60分間かけて0℃〜5℃まで冷却した。結果として得られた懸濁液を80分間、0℃〜5℃で静置させ、濾過し、3.08Lの酢酸メチルを用いて濾過ケーキを洗浄した。上記濾過ケーキを窒素雰囲気下にて2時間にわたって濾過による吸引乾燥を行った。結晶性形状Aでの良好な白色粉末の結晶の形態であり、かつ酢酸塩の形態にて、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン574.1gを得た。

0188

1HNMRパターンを用いて14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩の構造を確認した。14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩のNMRパターンは、実施例12に記載されている。

0189

[実施例12]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩、結晶性形状B]

0190

0191

[製造1]
56.8Lの酢酸イソプロピルに溶解させた3260gの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの懸濁液に、結晶性形状Bでの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの種結晶10gを加えた。また、種結晶なしでも結晶化を行った。結果として得られた懸濁液を20℃〜25℃で10分間以上攪拌した。得られた混合液に、353mlの酢酸を加え、得られた混合液を20℃〜25℃で1時間にわたって攪拌し、XRPDによって完了していることおよび多形相であることを確かめた。得られた懸濁液を、20℃〜25℃でさらに1時間にわたって攪拌し、濾過し、そして2.84Lの酢酸イソプロピルを用いて得られた濾過ケーキを洗浄した。得られた固体を50℃で真空下にて少なくとも12時間にわたって乾燥させた。結晶性形状Bでの結晶構造を有する白色固体の形態にて、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩3.15Kgを得た。

0192

[製造2]
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン2.00gを6mlのメタノールに溶解させた。得られた混合液に0.338mlの酢酸を分割して加え、得られた溶液を15分間攪拌した。得られた混合液に、30mlの酢酸イソプロピルを30分間にわたって加え、結果として得られた懸濁液を30分間攪拌した。得られた懸濁液を30℃まで加熱し、15容量を蒸留し、酢酸イソプロピルの(それぞれ3容量の)3ストリップ法を行った。得られた懸濁液を濾過し、得られた白色沈殿物を分離し、酢酸イソプロピルを用いて洗浄し、一晩乾燥させた。結晶性形状Bでの結晶構造を有する白色固体の形態にて、{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩1.74gを得た。

0193

1H NMR(500MHz、DMSO−d6、ppm、inter alia)δ6.16−6.10(m、1H)、5.54(d、J=8.3Hz、1H)、5.09−5.02(m、2H)、3.42(d、J=6Hz、1H)、3.37(AB、J=15Hz、2H)、3.29−3.25(m、1H)、2.77−2.67(m、1H)、2.55−2.5(m、1H)、2.40(s、broad、1H)、2.23−2.12(m、1H)、2.12−2.03(m、3H)、2.03−1.95(m、1H)、1.94−1.85(m、1H)、1.77(s、3H)、1.77−1.71(m、1H)、1.7−1.57(m、2H)、1.52−1.43(m、1H)、1.43−1.37(m、1H)、1.36(s、3H)、1.37−0.96(m、10H)、0.81(d、J=7Hz、3H)、0.62(d、J=7Hz、3H)。

0194

[実施例13]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンL−乳酸塩、結晶性形状1]

0195

0196

22gの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび1.1LのEtOAcを容器に仕込んだ。得られた懸濁液を50℃まで加熱し、溶解するまで放置した。得られた混合液に、98%のL−乳酸1当量を加え、得られた混合液を3時間にわたって25℃まで少しずつ冷却した。必要に応じて、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン L−乳酸塩の種結晶を加えた。また、種結晶なしでも結晶化を行った。結果として得られた懸濁液を20℃〜25℃で一晩攪拌し、さらに1時間にわたって5℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過によって分離し、40℃で真空下にて一晩乾燥させた。結晶性形状1での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン L−乳酸塩23.7gを得た。

0197

1H NMR(400MHz、DMSO−d6、ppm、inter alia)δ6.13(dd、J=11 and 18Hz、1H)、5.54(d、J=8Hz、1H)、5.10−5.01(m、2H)、4.53(d、broad、1H)、3.60(dd、J=7 and 14Hz、1H)、3.40(AB、J=15Hz、2H)、2.93(m、1H)、2.55−2.48(m、1H)、2.39(s、broad、1H)、1.36(s、3H)、1.09(d、J=7Hz、3H)、1.04(s、3H)、0.81(d、J=7Hz、3H)、0.61(d、J=7Hz、3H)。

0198

[実施例14]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンhydrogenmaleate,結晶性形状1]

0199

0200

5.5gの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび110mlのEtOAcをフラスコに仕込んだ。得られた懸濁液を80℃まで加熱し、溶解するまで放置した。得られた混合液に、THFに溶解させた1Mのマレイン酸10.8mlを添加し、そして得られた混合液を一晩かけて攪拌しながら室温まで冷却した。必要に応じて14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンマレイン酸水素の種結晶を加えた。また、種結晶なしでも結晶化を行った。結晶性形状1での結晶構造を有するマレイン酸水素の塩の形態にて、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン6.16gを濾過によって分離し、真空下にて6時間にわたって乾燥させた。

0201

1H NMR(400MHz、DMSO−d6、ppm、inter alia)δ6.13(dd、J=11 and 18Hz、1H)、6.00(s、2H)、5.54(d、J=8Hz、1H)、5.10−5.01(m、2H)、4.54(d、J=6Hz、1H)、3.40(AB、J=15Hz、2H)、3.05(m、1H)、2.56−2.49(m、1H)、2.40(s、broad、1H)、1.36(s、3H)、1.05(s、3H)、0.81(d、J=7Hz、3H)、0.61(d、J=7Hz、3H)。

0202

化学式Iの化合物のアミノ保護基Rを変換するプロセスを下記の反応スキーム3にて示す:

0203

0204

反応スキーム3にて、Rは、上述にて定義したようにアミノ保護基を表す。

0205

[実施例15]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]

0206

0207

1gの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび10mlのDCMを室温にてフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合液に、0.41mlのトリエチルアミン、続けて0.29mlの無水トリフルオロ酢酸を滴下して加え、(TLCによって決定される)反応が完了するまで得られた混合液を攪拌した。0.1MのHCl10ml、続けて5%のNaHCO310ml、そして水10mlを用いて得られた混合液を洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。泡の形態にて14−O−{[(1R,2R,4R)−4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン1.20gを得た。

0208

1HNMRパターンを用いて14−O−{[(1R,2R,4R)−4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの構造を確認した。14−O−{[(1R,2R,4R)−4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのNMRパターンは、実施例6に記載されている。

0209

[実施例16]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−エトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]

0210

0211

1gの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび10mlのDCMを室温にてフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合液に、0.41mlのトリエチルアミン、続けて0.2mlのエチルクロロホルメートを滴下して加え、(TLCによって決定される)反応が完了するまで、得られた混合液を攪拌した。0.1MのHCl10ml、続けて5%のNaHCO310ml、そして水10mlを用いて、得られた混合液を洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。泡の形態にて、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−エトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン1.05gを得た。

0212

1H NMR(400MHz、DMSO−d6、ppm、inter alia)δ7.07(d、J=7.6Hz、1H)、6.16(dd、J=17.6Hz、J=11.0Hz、1H)、5.55(d、1H、J=8.0Hz)、5.13−4.96(m、3H)、4.54(d、1H、J=5.8Hz)、4.00−3.89(q、2H)、3.56−3.14(m、5H)、2.51−2.36(m、2H)、2.18−1.80(m、5H)、1.80−1.40(m、5H)、1.40−0.88(m、17H)、0.82(d、J=6.8Hz、3H)、0.63(d、J=5.8Hz、3H)。

0213

[実施例17]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(フタルイミド−N−イル)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]

0214

0215

1gの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび40mlのトルエンを室温にてフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合液に、0.41mlのトリエチルアミン、続けて0.30gの無水フタル酸を滴下して加え、得られた混合液を還流するまで加熱し、(HPLCによって決定される)反応が完了するまで、ディーン・スターク条件下にて水を除去した。0.1MのHCl10ml、続けて5%のNaHCO310ml、そして水10mlを用いて、得られた混合液を洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、乾燥状態まで濃縮した。青白い結晶の形態にて、14−O−{[(1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(フタルイミド−N−イル)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン0.87gを得た。

0216

1H NMR(400MHz、DMSO−d6、ppm、inter alia)δ7.9−7.7(m、4H)、6.17(dd、J=17.6Hz、J=11.2Hz、1H)、5.58(d、1H、J=7.8Hz)、5.16−5.06(m、3H)、4.54(d、1H、J=6.0Hz)、4.13−4.01(m、1H)、3.62−3.29(m、4H)、2.69−2.60(m、1H)、2.43(m、1H)、2.30−1.80(m、8H)、1.80−1.15(m、12H)、1.1−0.9(m、4H)、0.83(d、J=6.6Hz、3H)、0.65(d、J=5.8Hz、3H)。

0217

化学式IIIaの化合物を生産するために有用な化学式IVaの出発原料のプロセスについて、下記の反応スキーム4にて概要を示す。

0218

0219

反応スキーム4にて、上述にて定義したように、Rは、アミノ保護基を表し、R1は、硫黄保護基を表している。

0220

[実施例18]
[{(1R,2R,4R)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアート]
[ステップA:t−ブチルシクロヘキサ−3−エニル−1(R)−カルバメート]
[A.シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸塩形成

0221

0222

1000gのラセミのシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸をフラスコ仕込み、5容量のアセトンを加えた。得られた混合液を攪拌し、55℃〜60℃まで加熱し、30分間攪拌した。得られた混合液に、2容量のアセトンに溶解させた960.5gの(S)−(−)−α−メチルベンジルアミンを約25分間にわたって滴下して加えた。透明な有機溶液を得て、ゆっくりと冷却した。結晶化が(30分後の)53℃で開始した。49℃で1時間後までに十分な結晶化が行われた。氷浴を用いて得られた混合液をさらに3時間にわたって室温まで冷却し、次いでさらに1.5時間にわたって室温にて攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、アセトンを用いて洗浄した。上の反応スキームに示したようにシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸のα−メチルベンジルアミン塩を得た。収量(液体):1966.9g;旋光性:20[α]D=+8.05°(c=1、MeOH)。

0223

[B.塩の分解]
ステップAにて示した塩1966.9g(液体)および3.8容量のアセトンを10Lの容器に仕込み、得られた混合液を55℃〜60℃まで加熱した。生成物を溶解させるために、得られた混合液をさらに15分間攪拌し、次いで室温までゆっくりと冷却した。1時間10分後(53℃にて)結晶化が開始した。得られた混合液を4.5時間にわたって20℃〜25℃まで冷却し、さらに1.5時間にわたって室温まで攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、アセトンを用いて洗浄した。R−異性体が濃縮されたシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸のα−メチルベンジルアミン塩を得た。収量(液体):1143g;旋光性:20[α]D=+20.65°(c=1、MeOH)。ステップBでは、必要とされている旋光性(20[α]D>40°)を達成することが報告されている。

0224

[C.シクロヘキサ−3−エン−1(R)カルボン酸]

0225

0226

シクロヘキサ−3−エン−1(R)−カルボン酸(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン塩579.6gおよび5容量のMTBEを20℃〜25℃でフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合液に、1MのHCl10容量を加え、得られた混合液を5〜10分間攪拌し、2層を形成させた。得られた層を分離し、MTBEを用いて水層を抽出した。得られた有機層を1つにまとめ、食塩水を用いて洗浄した。Na2SO4を用いて得られた有機層を乾燥させ、濾過し、MTBEを用いて得られた濾過ケーキを洗浄した。得られた濾液から、真空下にて溶媒を除去した。透明なオイル状の形態にてシクロヘキサ−3−エン−1(R)−カルボン酸を得た。収量:301.78g;旋光性20[α]D=+83.1°(c=1、CHCl3)。シクロヘキサ−3−エン−1(R)−カルボン酸は、Schwartz, H. M.; et al. JACS 1978, 100, 5199-5203に開示された方法と同様に得ることができる。

0227

[D.t−ブチルシクロヘキサ−3−エニル−(R)−カルバメートを得るためのクルチウス転位

0228

0229

305gのシクロヘキサ−3−エン−1(R)−カルボン酸および10容量のトルエンを20℃〜25℃でフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合液に、1当量のトリエチルアミンを15分間にわたって滴下して加え、得られた混合液をさらに20分間攪拌した。得られた混合液に1.05当量のDPPAを約20分間にわたって滴下して加え、活発ガスの発生を伴い、温度を95℃まで上昇させた(発熱反応)。得られた混合液を15分間攪拌し、還流するまで加熱した。1HNMR測定よって、反応の進行を完了するまで続けた。得られた混合液を35分間にわたって85℃まで冷却し、5当量のt−ブタノールを10分間にわたって滴下し、続けて7.65gのCuClを滴下して加えた。得られた混合液を100℃まで加温し、さらに40分間攪拌した。1H NMR測定よって完了が確定されるまで反応を続けた。得られた混合液を冷却し、5容量の飽和NaHCO3水溶液を10分間にわたって加えた。得られた混合液を20分間攪拌し、一晩放置した。得られた混合液を濾過し、トルエンを用いて残った固体を2回洗浄した。有機層を分離し、トルエンを用いて水層を2回洗浄した。得られた全ての有機層を1つにまとめ、H2Oを用いて洗浄し、真空下にて溶媒を除去した。淡褐色の固体の形態にてt−ブチルシクロヘキサ−3−エニル−1(R)−カルバメートを得た。未精製の収量:479.7g。

0230

得られた未精製のt−ブチルシクロヘキサ−3−エニル−1(R)−カルバメートのクロマトグラフィーを行った。未精製の生成物160gに対して、カラムに1.5Kgのシリカゲルを2.5Lのシクロヘキサンを用いて充填し、砂を用いて上面を覆った。未精製の生成物を5% EtOAc/シクロヘキサン0.8L中に取り込んだ。そして、以下の勾配系(各時間にて回収された分離したフラクション)を用いてカラムを洗浄(flashed)した:
2% EtOAc/シクロヘキサン(9×0.8Lフラクション)
5% EtOAc/シクロヘキサン(7×0.8Lフラクション)
10% EtOAc/シクロヘキサン(4×0.8Lフラクション)
クロマトグラフィー後の全収量:理論値の81.3%。

0231

1H NMR(CDCl3、500MHz、ppm):δ5.64−5.67(m、1H)、5.56−5.60(m、1H)、4.54(s、broad、1H)、3.77(s、broad、1H)、2.32−2.34(m、1H)、2.07−2.17(m、2H)、1.81−1.87(m、2H)、1.48−1.56(m、1H)、1.44(s、9H)
13C NMR(CDCl3、500MHz、ppm)δ55.3、126.9、124.5、79.1、45.7、32.1、28.4、23.6。

0232

[ステップB:t−ブチル(1R,3R,6S)−(7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−カルバメート]

0233

0234

4500gのmCPBA(70%)および24LのCH2Cl2を容器に仕込み、得られた混合液を15℃まで冷却した。4.5LのCH2Cl2に溶解させた3000gのt−ブチルシクロヘキサ−3−エニル−1(R)−カルバメートを、15℃〜25℃の温度に維持しながら約30分間にわたって滴下して加えた。得られた混合液に、1.5LのCH2Cl2を加え、得られた混合液を20℃〜25℃で1時間にわたって攪拌し、2時間にわたって還流する(40℃)まで加熱した。(1H NMR制御で)反応か完了した状態にて、混合液を−5℃〜0℃まで冷却し、一晩攪拌し、得られた固体の沈殿物を濾過し、CH2Cl2を用いて洗浄した。過酸化物を除去するために、10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液を用いて、水層のpHが7より大きくなるまで、結果として得られた濾液を洗浄し、続けて水を用いて洗浄した。得られた有機層を最小体積となるまで濃縮し、15Lのトルエンを加え、得られた混合液を再び最小体積となるまで濃縮した。このストリッププロセスは2回以上繰り返した。トルエンに溶解した溶液の形態にて、t−ブチル (1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−カルバメートを2.63Kg(2.05Kgは残ったmCBAおよびトルエンに相当する)得た。

0235

1H NMR(200MHz、CDCl3、ppm)δ4.85(d、J=7Hz、1H)、3.6−3.54(m、1H)、3.10(s、broad、2H)、2.23−1.99(m、2H)、1.92−1.67(m、2H)、1.54−1.27(m、11H)。

0236

[ステップC:{(1R,2R,4R)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアート]

0237

0238

上記ステップBより、トルエンに溶解した溶液の形態でのt−ブチル(1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−カルバメート2630g(正確には2050g)、および3.1Lのトルエンを容器に仕込み、得られた混合液を15℃〜25℃で攪拌した。得られた混合液に、1.44Lのチオ安息香酸(10%)を滴下して加えた。温度は30℃より低く維持した。さらに1.9Lのトルエンおよび85.3gの塩化テトラブチルアンモニウム一水和物を分割して加え、外部での温度制御をやめ、得られた混合液の発熱反応を行った。得られた混合液を40℃〜45℃まで加熱し、4時間にわたって攪拌した。(TLCおよび1H NMR制御による)反応が完了した状態にて、得られた混合液を15℃〜20℃まで冷却し、5%のNaHCO3水溶液を用いて2回、続けてH2Oを用いて2回洗浄した。得られた有機層を真空下にて最小体積となるまで濃縮した。10.25Lのトルエンを加え、得られた混合液を再び最小体積となるまで濃縮した。上記プロセスを繰り返し、得られた乾燥した重量を確定した。この後の全ての再懸濁溶液の容量は、この重量と比較した。得られた未精製の濃縮した残渣に、0.5容量のトルエンを攪拌しながら加え、得られた混合液を15℃〜25℃で30分間攪拌した。得られた混合液に0.5容量のヘプタンを15分間にわたって滴下して加え、得られた混合液を15℃〜25℃で40分間攪拌した。得られた固体を濾過し、0.25容量のトルエン−ヘプタン(1:1)を用いて洗浄し、続けて0.5容量のトルエン−ヘプタン(1:1)を用いて懸濁液を洗浄し、続けて0.25容量のトルエン−ヘプタン(1:1)を用いて固体を洗浄した。この手順により、不必要な位置異性体および検知不可能なチオ安息香酸の量を減少させることができる。得られた固体を分離し、30℃で真空下にて乾燥させた。白色固体の形態にて{(1R,2R,4R)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアート1090gを得た。

0239

1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm)δ7.92−7.87(m、2H)、7.71−7.63(m、1H)、7.58−7.49(m、2H)、6.85(d、J=8Hz、1H)、5.11(d、J=5.6Hz、1H)、3.49−3.25(m、3H)、2.12−1.95(m、2H)、1.79−1.69(m、1H)、1.54−1.14(m、12H)。

0240

化学式IIIaの化合物を生産するために有用な化学式IVaの出発原料を得るための、他のプロセス(テレスコープ)について、下記の反応スキーム5にて概要を示す。

0241

0242

上述にて定義したように、ここでRは、アミノ保護基を表しており、R1は、硫黄保護基を表している。

0243

[実施例19]
[{(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアート]

0244

0245

[ステップA:N−(3−シクロヘキセン−1(R)−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド]
50gの3−シクロヘキセン−1−(R)−カルボン酸および425mlのクロロベンゼンを20℃〜25℃でフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合物に、110mlのトリエチルアミン、続けて25mlのクロロベンゼンを滴下して加えた。得られた混合液を78℃〜82℃まで加温し、80℃〜90℃の温度および一定のガス発生を維持し、様式を制御した投与にて109.2gのDPPAを加え、20mlのクロロベンゼンの洗浄系を行った。TLCによって反応の完了が確定するまで、得られた混合液を1時間にわたって78℃〜82℃で攪拌した。得られた混合液を約70℃まで冷却し、温度を70℃〜80℃に維持した状態にて34mlのクロロベンゼンに溶解させた226gのトリフルオロ酢酸、続けて1.57gのCuClを滴下して加え、そして20mlのクロロベンゼンの洗浄系を行った。得られた混合液を90℃〜95℃で2時間にわたって攪拌し、TLCによる完了まで反応を続けた。得られた混合液を15℃〜25℃まで冷却し、20%のK2CO3水溶液375mlを加え、得られた混合液を15分間攪拌した。得られた層を分離し、得られた上部の有機層に20%のK2CO3水溶液375mlを加えた。得られた混合液をセライトに通して濾過し、残った固体を除去し、50mlのクロロベンゼンを用いて上記セライトを洗浄した。得られた層を分離した。250mlのクロロベンゼンを用いて1つにまとめて得られた水層を抽出し、0.5Mのリン酸500mlを用いて1つにまとめて得られた有機層を洗浄した。300mlのクロロベンゼンを用いて得られた水層を抽出し、5%のNaCl水溶液500mlを用いて1つにまとめて得られた有機層を洗浄した。ストリップウェイトアッセイを行い、以下のステップBのエポキシ化において使用するためのN−(3−シクロヘキセン−1(R)−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドの含有量を決定した。得られたクロロベンゼンの溶液は、69.52gのN−(3−シクロヘキセン−1(R)−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを含んでいた。

0246

1H NMR(200MHz、D6−DMSO、ppm)δ9.33(d、1H)、5.69−5.56(m、2H)、3.82(s、broad、1H)、2.25−1.96(m、4H)、1.81−1.74(m、1H)、1.66−1.58(m、1H)。MS(ESI,g/mol):m/z194[M+H]+。

0247

[ステップB:2,2,2−トリフルオロ−N−(1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−アセトアミド]
30℃より低い温度を維持したステップAの、(10℃〜15℃に)冷却した69.5gのN−(3−シクロヘキセン−1(R)−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド溶液を含んでいる容器に、106.5gのm−クロロ過安息香酸(70%)を滴下して加え、69.5mlのクロロベンゼンを用いて洗浄した。得られた混合液を20℃〜25℃で1時間にわたって攪拌し、TLCによって反応の完了が確定するまで反応を続けた。反応が完了した状態にて、得られた混合液を0℃〜−5℃まで冷却し、30分間攪拌し、得られた固体の沈殿物(mCBA)を濾過し、2×34.8mlのクロロベンゼンを用いて洗浄した。10%のチオ硫酸ナトリウム溶液347.6mlを用いて、結果として得られた濾液を洗浄し、過酸化物を除去し、そして208.6mlのクロロベンゼンを用いて得られた水層を抽出した。5%の炭酸水素ナトリウム溶液347.6mlを用いて1つにまとめて得られた有機層を洗浄し、水層のpHを7より大きくし、208.6mlのクロロベンゼンを用いて結果として得られた水層を抽出した。347.6mlの水を用いて1つにまとめた有機層を洗浄した。

0248

ストリップウェイトアッセイを行い、2,2,2−トリフルオロ−N−(1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−アセトアミドの含有量を決定した。得られたクロロベンゼン溶液には、約11%のアンチトランスエポキシドを含んでいる2,2,2−トリフルオロ−N−(1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−アセトアミドを58.64g含んでおり、上記有機溶液を以下のステップC(開環)において用いた。

0249

1H NMR(400MHz、D6−DMSO、ppm)δ9.21(d、J=7.2Hz、1H)、3.80−3.52(m、1H)、3.10−3.09(m、2H)、2.22−1.66(m、4H)、2.03−2.10(m、1H)、1.91−1.78(m、1H)、1.76−1.68(m、1H)、1.52−1.30(m、2H)。MS(ESI,g/mol):m/z208[MH]−。

0250

[ステップC:{(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアート]
58.64gの2,2,2−トリフルオロ−N−(1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−アセトアミドを含んでいるステップBにおけるクロロベンゼンの溶液を、エポキシドを基準にして約5容量まで濃縮した。アルゴンを用いて得られた濃縮液を15℃〜25℃で30分間脱気し、温度を15℃〜20℃に調節した。温度を30℃より低くしながら、得られた混合液に58.1gのチオ安息香酸(90%)を滴下して加えた。得られた混合液に17.6mlのクロロベンゼンを洗浄系として容器に加え、2.49gの塩化テトラブチルアンモニウム一水和物を30℃より低い温度にて分割して加えた。得られた混合液を40℃〜45℃まで加熱し、攪拌し、TLCによって反応の完了が確定するまで反応を続けた。反応が完了した状態にて、得られた混合液を0℃〜5℃まで冷却し、1時間にわたって攪拌し、濾過し、2×58.64mlのクロロベンゼンを用いて得られた濾過ケーキを洗浄した。得られた固体を40℃より低い温度で真空下にて乾燥させた。固体の形態にて、{(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアート45.5gを得た。

0251

1H NMR(400MHz、DMSO−d6、ppm)δ9.38(s、1H)、7.91(m、2H)、7.68(m、1H)、7.55(m、2H)、5.23(s、1H)、3.80(m、1H)、3.55−3.49(m、1H)、3.41−3.34(m、1H)、2.13−2.03(m、2H)、1.82−1.79(m、1H)、1.60−1.38(m、3H)。MS(ESI,g/mol):m/z348.0[M+H]+。

0252

化学式IIIaの化合物と化学式IIIbの化合物との混合物を生産するために有用な化学式IVaの化合物と化学式IVbの化合物との混合物の出発原料のプロセスについて、以下の反応スキーム6にて概要を示す:

0253

0254

ここで、上述にて定義したように、Rは、アミノ保護基であり、R1は、硫黄保護基である。

0255

[実施例20]
[{(1R,2R,4R)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアートおよび{(1S,2S,4S)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアート]
[ステップA:t−ブチルシクロヘキサ−3−エニル−1(R)−カルバメートおよびt−ブチル シクロヘキサ−3−エニル−1(S)−カルバメート]

0256

0257

50.0gの3−シクロヘキセン−1−カルボン酸および500mlのトルエンを20℃〜25℃で2Lのフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌し、60.7mlのトリエチルアミンを15分間にわたって滴下して加え、続けて、89.7mlのDPPAを20分間にわたって滴下して加えた(ガス発生、50℃まで発熱)。得られた混合液に、50mlのトルエンを洗浄系として加えた。得られた混合液を還流するまで加熱し、TLCおよび1H NMRよって反応の完了が確定するまで攪拌した。反応は1時間後に完了したことを示した。得られた混合液を80℃まで冷却し、186mlのt−BuOHを10分間にわたって滴下して加え、続けて、1.26gのCuClを加え、得られた混合液を還流するまで加熱した。1H NMRによって反応の完了が確定するまで反応を続け、1時間後に完了したことを示した。得られた混合液を20℃〜25℃まで冷却し、250mlの飽和NaHCO3溶液を5分〜10分間にわたって加えた。得られた混合液を30分間攪拌し、濾過し、残った固体を除去し、25mlのトルエンを用いて固体を洗浄した。層を分離し、2×150mlのトルエンを用いて水層を抽出した。得られた有機層を、150mlの水を用いて洗浄し、真空下にて濃縮した。色の固体の形態にてt−ブチルシクロヘキサ−3−エニル−1(R)−カルバメートとt−ブチル シクロヘキサ−3−エニル−1(S)−カルバメートとの混合物79.8gを得た。旋光性:[α]D(CHCl3)=0°。

0258

カラムクロマトグラフィーによる精製]
t−ブチルシクロヘキサ−3−エニル−1(R)−カルバメートとt−ブチル シクロヘキサ−3−エニル−1(S)−カルバメートとの未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/EtOAc 9:1)によって精製した。必要な透明のフラクションを同定し、1つにまとめた。真空下にて濃縮することによって必要とする生成物を得た。白色の固体の形態にて、t−ブチル シクロヘキサ−3−エニル−1(R)−カルバメートとt−ブチル シクロヘキサ−3−エニル−1(S)−カルバメートとの混合物60.88gを得た。旋光性:[α]D(CHCl3)=0°。

0259

1H NMR(200MHz、CDCl3、ppm)δ5.69−5.53(m、2H)、4.55(s、broad、1H)、3.76(s、broad、1H)、2.41−2.30(m、1H)、2.12−2.08(m、2H)、1.91−1.76(m、2H)、1.6−1.48(m、1H)、1.43(s、9H)。

0260

[ステップB:t−ブチル(1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−カルバメートおよびt−ブチル (1S,3S,6R)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−カルバメート]

0261

0262

45gのm−クロロ過安息香酸(70%)および240mlのCH2Cl2を1Lのフラスコに仕込み、得られた混合液を10℃〜15℃まで冷却した。得られた混合液に、45mlのCH2Cl2に溶解させた30.0gのt−ブチルシクロヘキサ−3−エニル−1(R)−カルバメートとt−ブチル シクロヘキサ−3−エニル−1(S)−カルバメートとの混合物を、25℃より低い温度を維持した状態で、約30分間にわたって滴下して加えた。得られた混合液に、15mlのCH2Cl2を洗浄系として加え、得られた混合液を1時間にわたって室温にて攪拌し、還流する(40℃)まで2時間にわたって加熱し、HPLCおよびTLCによって反応の完了が確定するまで続けた。反応が完了した状態にて、得られた混合液を0℃〜5℃まで冷却し、30分間攪拌し、得られた固体の沈殿物(mCBA)を濾過し、2×15mlのCH2Cl2を用いて洗浄した。10%のチオ硫酸ナトリウム溶液3×150mlを用いて、結果として得られた濾液を洗浄し、過酸化物を除去し、続けて飽和炭酸水素ナトリウム溶液3×150mlを用いて洗浄し、pHを7より大きくし(pH8〜9を記録した)、続けて水2×150mlを用いて洗浄した。得られた有機層を濃縮し、150mlのトルエンを加え、得られた混合液を再び濃縮した。得られた濃縮液に、150mlのトルエンを加え、得られた混合液を乾燥状態まで濃縮し、約2容量までトルエンを加え、次のステップに用いるまで得られた混合液を冷蔵庫保管した。t−ブチル (1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−カルバメートとt−ブチル (1S,3S,6R)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)カルバメートとの混合物25.73gを得た(全てのバッチを乾燥状態まで蒸発させ、エポキシド、mCBAおよびトルエンの重量および含有率をNMR分析によって決定した)。上記材料は、mCBAおよびトルエンをまだ含んでいた。syn:anti比は、1H NMRによって100:0であることが決定された。旋光性:[α]D(CHCl3)=0°。

0263

1H NMR(200MHz、CDCl3、ppm)δ4.82(s、broad、1H)、3.63−3.54(m、1H)、3.13(s、2H)、2.26−2.03(m、2H)、1.96−1.70(m、2H)、1.49−1.28(m、11H)。

0264

[ステップC:{(1R,2R,4R)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアートおよび{(1S,2S,4S)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアート]

0265

0266

t−ブチル(1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−カルバメートおよびt−ブチル (1S,3S,6R)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−カルバメートを含んでいる、ステップBにおいて得られた生成物の溶液並びに60mlのトルエンをフラスコに加え、得られた混合液を15℃〜25℃で攪拌し、30℃より低い温度を維持して、溶解させた15mlのチオ安息香酸を得られた混合液に滴下して加えた。得られた混合液に18mlのトルエンを洗浄系として加え、0.8gの塩化テトラブチルアンモニウム一水和物を分割して加え、外部の温度制御を停止し、得られた混合液を昇温させた。得られた混合液を40℃〜45℃まで加熱し、TLCによって反応の完了が確定するまで反応を続けた。反応が完了した状態(3時間)にて、得られた混合液を室温まで冷却し、5%の炭酸水素ナトリウム溶液2×101mlを用いて2回、続けて水2×101mlを用いて洗浄した。得られた有機層を真空下にて最小体積まで濃縮した。101mlのトルエンを加え、バッチを再び最小体積まで濃縮した。このプロセスを繰り返し、101mlのトルエンを得られた混合液に加え、上記混合液を40mlよりも少なくなるまで濃縮した。KFによって含水率を測定した(0.04%)。得られた混合液に101mlのトルエンを加え、得られた混合液を乾燥状態まで濃縮した。未精製の材料の収量:35.29gであった。得られた未精製の材料に17.6mlのトルエンを加え、得られた混合液を攪拌しながら、10℃〜15℃(固体が沈殿する点)まで冷却した。得られた懸濁液を45分間攪拌した。得られた混合液に、17.6mlのヘプタンを滴下して加え、得られた混合液を1時間にわたって攪拌した。得られた混合液を濾過し、得られた固体を吸引乾燥させ、トルエン−ヘプタン(1:1、17.6ml)を用いて置換洗浄し、続けて、NMR分析では検出できない不要な位置異性体の量を低減させるために、トルエン−ヘプタン(1:1、17.6ml)を用いて懸濁液を洗浄した。得られた固体を40℃以下の温度で真空下にて乾燥させた。灰色がかった白色の固体の形態にて{(1R,2R,4R)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアートと{(1S,2S,4S)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアートとの混合物8.24gを得た。旋光性:[α]D(CHCl3)=0°。

0267

1H NMR(200MHz、DMSO−d6、ppm)δ7.91−7.87(m、2H)、7.70−7.50(m、3H)、6.85(d、J=6Hz、1H)、5.13(d、J=5,6Hz、1H)、3.50−3.26(m、3H)、2.13−1.96(m、2H)、1.79−1.69(m、1H)、1.54−1.15(m、12H)。

図面の簡単な説明

0268

形態1の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの粉末回折を示す。
形態2の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの粉末回折を示す。
形態Aの酢酸塩の形態での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの粉末回折を示す。
形態Bの酢酸塩の形態での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの粉末回折を示す。
形態1のL−乳酸塩の形態での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの粉末回折を示す。
形態1のマレイン酸水素の形態での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの粉末回折を示す。

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