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技術 MGLUR5の負のアロステリック調節剤としての6−アルキル−N−(ピリジン−2−イル)−4−アリールオキシピコリンアミド類似体ならびにそれを作製および使用する方法

出願人 ヴァンダービルトユニバーシティー
発明者 コーンピージェフリーリンズレイクレイグダブリューエミットカイルエーロドリゲスアリスエルフェルツアンドリューエスジョーンズキャリーケーベイツブリットニーエスチャウダーブライアンエー
出願日 2016年6月22日 (4年1ヶ月経過) 出願番号 2016-123582
公開日 2016年9月23日 (3年10ヶ月経過) 公開番号 2016-169231
状態 拒絶査定
技術分野 ピリジン系化合物 複数複素環系化合物 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 触媒を使用する低分子有機合成反応
主要キーワード 丸テーブル ビー玉 精神衛生 カウンターバランス システム法 例示的構造 トリフル酸塩 秩序状態
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (20)

課題

mGluR5受容体に対する選択的な負のアロステリック調節剤を効果的に提供する方法および組成物を提供すること。

解決手段

代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5(mGluR5)の負のアロステリック調節剤、本化合物を作製するための合成方法、本化合物を含む薬学的組成物、ならびに本化合物および組成物を使用してグルタミン酸機能不全と関連する神経および精神障害治療する方法を開示する。本要約書は、特定の技術分野において検索するための目通し手段として意図されており、本発明を限定することを意図するものではない。

概要

背景

グルタミン酸塩(L−グルタミン酸)は、哺乳動物中枢神経系における主要な興奮性伝達物質であり、イオンチャネル型および代謝型の両方のグルタミン酸受容体を通じて、その効果を発揮する。代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)は、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)のファミリーC(ファミリー3としても既知)に属する。それらは、高システイン領域を介して、大きな分葉細胞外アミノ末端ドメインに結合される、7回膜貫通(7TM)α−へリックスドメインによって特徴付けられる(図1)。オルソステリック結合部位は、アミノ末端ドメイン内に含まれるが、現在既知のアロステリック結合部位は、7TMドメイン内に存在する。mGluRファミリーは、8つの既知のmGluR受容体型(mGluR1〜mGluR8として表記される)を含む。受容体型のうちのいくつかは、特定のスプライス変異型、例えば、mGluR5aおよびmGluR5b、またはmGluR8a、mGluR8b、およびmGluR8cとして発現される。このファミリーは、それらの構造、好ましいシグナル伝達機構、および薬理学に基づいて、3つのグループ分類されている。グループI受容体(mGluR1およびmGluR5)は、Gαqに結合し、ホスホリパーゼC刺激、ならびに細胞カルシウムおよびリン酸イノシトールベルの増加をもたらすプロセスである。グループII受容体(mGluR2およびmGluR3)ならびにグループIII受容体(mGluR4、mGluR6、mGluR7、およびmGluR8)は、Gαiに結合し、これが環状アデノシン一リン酸塩(cAMP)レベルの減少をもたらす。グループI受容体は、主にシナプス後に位置し、典型的にはシナプス後シグナル伝達を強化するが、グループIIおよびグループIII受容体は、シナプス前に位置し、典型的には神経伝達物質放出に対する阻害効果を有する。理論に束縛されることを望むものではないが、mGluRがシナプス伝達における持続的変化に重要な役割を果たすことをますます多くの証拠が示しており、Fmr1ノックアウトマウスにおけるシナプス可塑性の研究では、脆弱表現型とmGluRシグナル伝達との間の関連性が確認されている。

オルソステリック部位で結合する小分子mGluRアンタゴニストの同定は、これらの受容体が果たす役割および疾患に対するそれらの対応する関連性の理解を大幅に増加させている。これらのアンタゴニストの大部分は、グルタミン酸塩の類似体として設計されているため、それらは、典型的に、経口バイオアベイラビリティおよび/または中枢神経系(CNS)への分配等、mGluRを標的とする薬物に所望される特徴を欠いている。さらに、グルタミン酸塩結合部位の高度に保存された性質のため、ほとんどのオルソステリックアンタゴニストは、種々のmGluR間での選択性を欠いている。

前述の問題への取り組みを成功させることが可能となった、より最近の戦略は、オルソステリック結合部位とは組織分布的に異なる部位、すなわちアロステリック結合部位で、mGluRに結合する化合物の設計である。選択的な負のアロステリック調節剤(NAM)は、それら自体によって受容体を直接的に不活性化するものではないが、その細胞外N末端結合部位におけるグルタミン酸塩部位アゴニストの親和性を減少させる化合物である。負のアロステリック調節は、したがって、適切な生理学受容体活性化を阻害するための魅力的な機構である。最も研究され特性評価されている小分子には、mGluR5NAM、2−メチル−6−(フェニルエチニルピリジンMPEP)、および3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イルエチニル]ピリジン(MTEP)がある。MPEPおよびMTEPの両方が、薬物依存症および疼痛ならびに不安症のものを含む、多数の疾患の齧歯類モデルにおいて、有効であると証明されている。これらの化合物はまた、イヌおよびフェレットにおける、胃食道逆流症(GERD)の主要な原因である、一過性下部食道括約筋弛緩TLESD)を阻害することが可能であった。さらに、MPEPは、脆弱X症候群(FXS)およびパーキンソン病(PD)のマウスモデル、ならびに過食障害ヒヒモデルにおいて、有効であった。

ツール化合物としてのMPEPおよびMTEPの有用性が明確に実証されているが、いずれの分子も、治療用分子としてのさらなる開発を複雑化するかまたはそれを妨げる問題を有する。MPEPは、より高い濃度でN−メチル−D−アスパラ酸塩NMDA)受容体活性を直接的に阻害することが示されており、mGluR4の正のアロステリック調節剤である。これらの選択性の問題は、MTEPでは軽減されるが、それは、シトクロムP450 1 A2の強力な阻害剤であり、アカゲザルへの静脈内投与後に効率的に排除される。

しかしながら、既知のmGluR5NAMの潜在的な副作用は、それらの最終的な治療的有用性を低下させる可能性があった。さらに、オルソステリック結合部位を標的とする従来のmGluR5受容体調節剤は、十分な水溶解度を欠いており、不十分な経口アベイラビリティを示す、および/または副作用を示す可能性がある。したがって、これらの欠点を克服し、mGluR5受容体に対する選択的な負のアロステリック調節剤を効果的に提供する方法および組成物に対する必要性が残る。

概要

mGluR5受容体に対する選択的な負のアロステリック調節剤を効果的に提供する方法および組成物を提供すること。代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5(mGluR5)の負のアロステリック調節剤、本化合物を作製するための合成方法、本化合物を含む薬学的組成物、ならびに本化合物および組成物を使用してグルタミン酸機能不全と関連する神経および精神障害を治療する方法を開示する。本要約書は、特定の技術分野において検索するための目通し手段として意されており、本発明を限定することを意するものではない。なし

目的

したがって、これらの欠点を克服し、mGluR5受容体に対する選択的な負のアロステリック調節剤を効果的に提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

式によって表される構造を有し、式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の部分的または全面的阻害を、前記化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する前記応答と比較して、前記化合物の存在下で、ラットmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す、化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項2

前記化合物は、mGluR5応答の部分的阻害を示す、請求項1に記載の化合物。

請求項3

前記化合物は、mGluR5応答の全面的阻害を示す、請求項1に記載の化合物。

請求項4

前記化合物は、約30×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項1に記載の化合物。

請求項5

前記化合物は、約10×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項1に記載の化合物。

請求項6

前記化合物は、約1.0×10-6未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項1に記載の化合物。

請求項7

前記化合物は、約1.0×10-7未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項1に記載の化合物。

請求項8

前記化合物は、約1.0×10-8未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項1に記載の化合物。

請求項9

前記化合物は、約1.0×10-9未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項1に記載の化合物。

請求項10

Aは、CR2である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。

請求項11

R2は、水素、CN、ハロゲン、およびメチルから選択される、請求項10に記載の化合物。

請求項12

R2は、水素である、請求項11に記載の化合物。

請求項13

R2は、メチルである、請求項11に記載の化合物。

請求項14

R2は、CNである、請求項11に記載の化合物。

請求項15

R2は、ハロゲンである、請求項11に記載の化合物。

請求項16

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項15に記載の化合物。

請求項17

前記ハロゲンは、クロロである、請求項15に記載の化合物。

請求項18

前記ハロゲンは、フルオロである、請求項15に記載の化合物。

請求項19

R2は、水素、CN、クロロ、フルオロ、およびメチルから選択される、請求項10に記載の化合物。

請求項20

R2は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、およびC1−C2ポリハロアルキルから選択される、請求項10に記載の化合物。

請求項21

Aは、Nである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。

請求項22

R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。

請求項23

R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される、請求項22に記載の化合物。

請求項24

R1は、メチル、エチル、CHF2、およびCF3から選択される、請求項23に記載の化合物。

請求項25

R1は、メチル、エチル、CHF2、およびシクロプロピルから選択される、請求項23に記載の化合物。

請求項26

R1は、メチル、エチル、およびCHF2から選択される、請求項23に記載の化合物。

請求項27

R1は、メチル、エチル、およびCF3から選択される、請求項23に記載の化合物。

請求項28

R1は、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択される、請求項23に記載の化合物。

請求項29

R1は、メチルである、請求項23に記載の化合物。

請求項30

R1は、エチルである、請求項23に記載の化合物。

請求項31

R1は、CHF2である、請求項23に記載の化合物。

請求項32

R1は、CF3である、請求項23に記載の化合物。

請求項33

R1は、シクロプロピルである、請求項23に記載の化合物。

請求項34

R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項1〜33のいずれかに記載の化合物。

請求項35

R3は、水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項34に記載の化合物。

請求項36

R3は、水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項1〜33のいずれかに記載の化合物。

請求項37

R3は、水素、メチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルから選択される、請求項36に記載の化合物。

請求項38

存在する場合のR2およびR3のうちの1つは、水素でなければならない、請求項1〜33のいずれかに記載の化合物。

請求項39

R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項1〜38のいずれかに記載の化合物。

請求項40

R4は、水素である、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項41

R4、R5、およびR6のうちの1つは、水素でなければならない、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項42

R4、R5、およびR6のうちの2つは、水素でなければならない、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項43

R4およびR5は、いずれも水素である、請求項42のいずれかに記載の化合物。

請求項44

R4およびR6は、いずれも水素である、請求項42のいずれかに記載の化合物。

請求項45

R5およびR6は、いずれも水素である、請求項42のいずれかに記載の化合物。

請求項46

R4は、水素、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項47

R4は、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項48

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項47に記載の方法。

請求項49

R4は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項50

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項49に記載の方法。

請求項51

R4は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項52

R4は、水素、ハロゲン、およびC1−C3アルキルから選択される、請求項51に記載の化合物。

請求項53

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項51に記載の化合物。

請求項54

R4は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、およびエチルから選択される、請求項51に記載の化合物。

請求項55

R4は、水素、メチル、およびエチルから選択される、請求項51に記載の化合物。

請求項56

R4は、水素、クロロ、およびフルオロから選択される、請求項51に記載の化合物。

請求項57

R5は、水素である、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項58

R5は、水素、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項59

R5は、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項60

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項59に記載の方法。

請求項61

R5は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項62

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項61に記載の方法。

請求項63

R5は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項64

R5は、水素、ハロゲン、およびC1−C3アルキルから選択される、請求項63に記載の化合物。

請求項65

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項63に記載の化合物。

請求項66

R5は、水素、クロロ、フルオロ、CN、メチル、トリフルオロメチル、およびエチルから選択される、請求項63に記載の化合物。

請求項67

R5は、水素、メチル、トリフルオロメチル、およびエチルから選択される、請求項63に記載の化合物。

請求項68

R5は、水素、CN、クロロ、およびフルオロから選択される、請求項63に記載の化合物。

請求項69

R6は、水素である、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項70

R6は、水素、ハロゲン、CN、およびC1−C3アルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項71

R6は、水素、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項72

R6は、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項73

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項72に記載の方法。

請求項74

R6は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項75

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項74に記載の化合物。

請求項76

前記ハロゲンは、フルオロである、請求項74に記載の化合物。

請求項77

R6は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項78

R6は、水素、ハロゲン、およびC1−C3アルキルから選択される、請求項77に記載の化合物。

請求項79

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項77に記載の化合物。

請求項80

前記ハロゲンは、フルオロである、請求項77に記載の化合物。

請求項81

R6は、水素、クロロ、フルオロ、CN、およびメチルから選択される、請求項77に記載の化合物。

請求項82

R6は、水素、フルオロ、CN、およびメチルから選択される、請求項77に記載の化合物。

請求項83

R6は、水素、CN、およびメチルから選択される、請求項77に記載の化合物。

請求項84

R6は、水素、CN、クロロ、およびフルオロから選択される、請求項77に記載の化合物。

請求項85

R6は、水素、CN、およびフルオロから選択される、請求項77に記載の化合物。

請求項86

R6は、水素、CN、フルオロ、およびメチルから選択される、請求項77に記載の化合物。

請求項87

R6は、水素、CN、クロロ、フルオロ、およびメチルから選択される、請求項77に記載の化合物。

請求項88

R4は、水素であり、R5およびR6のそれぞれは、独立して、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項89

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項88に記載の化合物。

請求項90

R5およびR6のそれぞれは、独立して、ハロゲン、CN、およびC1−C3アルキルから選択される、請求項88に記載の化合物。

請求項91

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項90に記載の化合物。

請求項92

R5およびR6のそれぞれは、独立して、クロロ、フルオロ、CN、メチル、およびエチルから選択される、請求項90に記載の化合物。

請求項93

R5およびR6のそれぞれは、独立して、フルオロ、CN、メチル、およびエチルから選択される、請求項90に記載の化合物。

請求項94

R5は、水素であり、R4およびR6のそれぞれは、独立して、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項95

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項94に記載の化合物。

請求項96

R4およびR6のそれぞれは、独立して、ハロゲン、CN、およびC1−C3アルキルから選択される、請求項94に記載の化合物。

請求項97

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項96に記載の化合物。

請求項98

R4およびR6のそれぞれは、独立して、クロロ、フルオロ、CN、メチル、およびエチルから選択される、請求項96に記載の化合物。

請求項99

R4およびR6のそれぞれは、独立して、フルオロ、CN、メチル、およびエチルから選択される、請求項96に記載の化合物。

請求項100

R6は、水素であり、R4およびR5のそれぞれは、独立して、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。

請求項101

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項100に記載の化合物。

請求項102

R4およびR5のそれぞれは、独立して、ハロゲン、CN、およびC1−C3アルキルから選択される、請求項100に記載の化合物。

請求項103

前記ハロゲンは、クロロまたはフルオロである、請求項102に記載の化合物。

請求項104

R4およびR5のそれぞれは、独立して、ハロゲン、CN、およびC1−C3アルキルから選択される、請求項102に記載の化合物。

請求項105

R4およびR5のそれぞれは、独立して、フルオロ、CN、メチル、およびエチルから選択される、請求項102に記載の化合物。

請求項106

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項107

から選択される、請求項106に記載の化合物。

請求項108

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項109

から選択される、請求項108に記載の化合物。

請求項110

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項111

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項112

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項113

から選択される、請求項112に記載の化合物。

請求項114

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項115

から選択される、請求項0に記載の化合物。

請求項116

式によって表される構造を有する、請求項0に記載の化合物。

請求項117

から選択される、請求項116に記載の化合物。

請求項118

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項119

から選択される、請求項118に記載の化合物。

請求項120

式によって表される構造を有する、請求項118に記載の化合物。

請求項121

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項122

式によって表される構造を有する、請求項121に記載の化合物。

請求項123

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項124

式によって表される構造を有する、請求項123に記載の化合物。

請求項125

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項126

式によって表される構造を有する、請求項125に記載の化合物。

請求項127

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項128

から選択される、請求項127に記載の化合物。

請求項129

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項130

から選択される、請求項129に記載の化合物。

請求項131

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項132

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項133

式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項134

から選択される、請求項133に記載の化合物。

請求項135

から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項136

から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項137

から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項138

から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項139

前記mGluR5は、ラットmGluR5である、請求項1〜138のいずれかに記載の化合物。

請求項140

前記mGluR5は、ヒトmGluR5である、請求項1〜138のいずれかに記載の化合物。

請求項141

請求項1〜140のいずれかに記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物

請求項142

化合物を調製するための方法であって、(a)式によって表される構造を有し、式中、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、(b)還流条件下で、濃HClと反応させることによって塩素化し、それによって、式によって表される構造を有する化合物を形成するステップと、を含む、方法。

請求項143

R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項142に記載の方法。

請求項144

R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される、請求項143に記載の方法。

請求項145

R1は、メチルである、請求項143に記載の方法。

請求項146

R1は、エチルである、請求項143に記載の方法。

請求項147

形成された前記化合物をシアン化し、それによって、式によって表される構造を有する化合物を形成するステップをさらに含む、請求項142に記載の方法。

請求項148

シアン化は、トリメチルシリルシアニドと反応させることである、請求項147に記載の方法。

請求項149

シアン化は、塩化ジメチルカルバモイルおよび塩化ベンゾイルから選択される添加剤を含む、請求項147に記載の方法。

請求項150

形成された前記化合物を、式によって表される化合物と反応させるステップをさらに含む、請求項147に記載の方法。

請求項151

形成された前記化合物は、によって表される構造を有する、請求項150に記載の方法。

請求項152

前記反応は、塩基の存在下で行われる、請求項150に記載の方法。

請求項153

Aは、CR2である、請求項150に記載の方法。

請求項154

Aは、Nである、請求項150に記載の方法。

請求項155

形成された前記化合物を、水酸化物水溶液と反応させ、それによって、式によって表される化合物を形成するステップをさらに含む、請求項150に記載の方法。

請求項156

化合物を調製するための方法であって、(a)式によって表される構造を有し、式中、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、(b)前記化合物を、式によって表され、式中、R4、R5、およびR6のそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物とカップリングさせるステップと、を含む、方法。

請求項157

提供されるのは、提供された前記化合物と、活性化剤との反応である、請求項156に記載の方法。

請求項158

前記活性化剤は、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム、O(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン塩化オキサリル塩化チオニル、およびオキシ塩化リンから選択される、請求項157に記載の方法。

請求項159

形成された前記化合物は、式によって表される、請求項157に記載の方法。

請求項160

化合物を調製するための方法であって、(a)式によって表される構造を有し、式中、式中、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、(b)水酸化物水溶液と反応させ、それによって、式によって表される化合物を提供するステップと、を含む、方法。

請求項161

R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項160に記載の方法。

請求項162

R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される、請求項161に記載の方法。

請求項163

R1は、メチルである、請求項161に記載の方法。

請求項164

R1は、エチルである、請求項161に記載の方法。

請求項165

形成された前記化合物を、還流温度で、酸の存在下においてR7OHと反応させ、それによってエステルを形成するステップをさらに含み、R7は、C1−C5アルキルである、請求項160に記載の方法。

請求項166

形成された前記エステルは、式によって表される化合物である、請求項165に記載の化合物。

請求項167

化合物を調製するための方法であって、(a)式によって表される構造を有し、式中、式中、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R7は、C1−C5アルキルである、化合物を提供するステップと、(b)シアン化反応を行い、それによって、式によって表される構造を有する化合物を提供するステップと、を含む、方法。

請求項168

前記シアン化反応は、パラジウム触媒の存在下で行われる、請求項167に記載の方法。

請求項169

前記パラジウム触媒は、トリス(ジ−ベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム、およびテトラキストリフェニルホスフィン)−パラジウムから選択される、請求項168に記載の方法。

請求項170

前記シアン化反応は、リガンドの存在下で行われる、請求項167に記載の方法。

請求項171

前記リガンドは、トリフェニルホスフィン、1,1′−ビスジフェニルホスフィノフェロセン、および1,4−ビス(ジフェニルホスフィノブタンから選択される、請求項170に記載の方法。

請求項172

前記シアン化反応は、シアン化物源の存在下で行われる、請求項167に記載の方法。

請求項173

前記シアン化物源は、シアン化亜鉛フェリシアン化カリウム、トリメチルシリルシアニド、およびシアン化カリウムから選択される、請求項172に記載の方法。

請求項174

形成された前記生成物を、式によって表される構造を有し、式中、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物と反応させるステップをさらに含む、請求項167に記載の方法。

請求項175

前記反応は、塩基の存在下で行われる、請求項174に記載の方法。

請求項176

前記塩基は、ビス(トリメチルシリルアミドナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化カリウム、および水素化ナトリウムから選択される、請求項174に記載の方法。

請求項177

形成された前記化合物は、式によって表される、請求項174に記載の方法。

請求項178

請求項[0011]〜177のいずれかに記載の方法の生成物。

請求項179

請求項179に記載の生成物の治療有効量と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。

請求項180

請求項1〜138のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物または請求項178に記載の少なくとも1つの生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む、薬品を製造するための方法。

請求項181

哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性と関連する障害の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、式によって表される構造を有し、式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法。

請求項182

R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項181に記載の方法。

請求項183

R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される、請求項182に記載の方法。

請求項184

R1は、メチルおよびエチルから選択される、請求項182に記載の方法。

請求項185

R1は、メチルである、請求項182に記載の方法。

請求項186

R1は、エチルである、請求項182に記載の方法。

請求項187

投与される前記化合物は、請求項1〜138のいずれかに記載の化合物、または請求項178に記載の少なくとも1つの生成物である、請求項181に記載の方法。

請求項188

前記哺乳動物は、ヒトである、請求項181に記載の方法。

請求項189

前記代謝型グルタミン酸受容体は、mGluR5である、請求項181に記載の方法。

請求項190

前記化合物は、mGluR5応答の部分的阻害を示す、請求項181に記載の方法。

請求項191

前記化合物は、mGluR5応答の全面的阻害を示す、請求項181に記載の方法。

請求項192

前記化合物は、約30×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項181に記載の方法。

請求項193

前記化合物は、約10×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項181に記載の方法。

請求項194

前記化合物は、約1.0×10-6未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項181に記載の方法。

請求項195

前記化合物は、約1.0×10-7未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項181に記載の化合物。

請求項196

前記化合物は、約1.0×10-8未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項181に記載の方法。

請求項197

前記化合物は、約1.0×10-9未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項181に記載の方法。

請求項198

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、前記障害の治療が必要であると診断されている、請求項181に記載の方法。

請求項199

前記障害の治療を必要とする哺乳動物を同定するステップをさらに含む、請求項181に記載の方法。

請求項200

前記障害は、グルタミン酸機能不全と関連する神経および/または精神障害である、請求項199に記載の方法。

請求項201

前記神経および/または精神障害は、依存症、不安症、脆弱X症候群胃食道逆流症(GERD)、パーキンソン病、および疼痛から選択される、請求項200に記載の方法。

請求項202

前記神経および/または精神障害は、感情障害加齢関連認知低下アルツハイマー病健忘障害、筋委縮性側索硬化症、不安障害、アンジェルマ症候群アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害双極性障害脳浮腫慢性疼痛精神錯乱認知症うつ病糖尿病ダウン症候群ジストニア摂食障害てんかん線維筋痛症ハンチントン関連舞踏病レボドパ誘発性ジスキネジア躁うつ病偏頭痛運動障害多発性硬化症ナルコレプシー神経線維腫症1型神経障害性疼痛肥満症、疼痛、妄想性障害、パーキンソン病、帯状疱疹後神経障害性疼痛、精神障害、PTEN過誤腫症候群、老年性認知症、睡眠障害物質関連障害、または単極性うつ病から選択される、請求項200に記載の方法。

請求項203

前記神経および/または精神障害は、自閉症スペクトラム障害である、請求項200に記載の方法。

請求項204

前記自閉症スペクトラム障害は、自閉症、古典的自閉症、アスペルガー症候群、時には非定型自閉症と称される特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、脆弱X症候群、レット症候群、および小児期崩壊性障害から選択される、請求項203に記載の方法。

請求項205

前記障害は、無制御な細胞増殖の疾患である、請求項199に記載の方法。

請求項206

無制御な細胞増殖の前記疾患は、癌である、請求項205に記載の方法。

請求項207

無制御な細胞増殖の前記疾患は、乳癌腎臓癌胃癌、および結腸直腸癌から選択される、請求項205に記載の方法。

請求項208

無制御な細胞増殖の前記疾患は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される、請求項205に記載の方法。

請求項209

哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性を減少させるための方法であって、前記哺乳動物に、式によって表される構造を有し、式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法。

請求項210

R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項209に記載の方法。

請求項211

R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される、請求項210に記載の方法。

請求項212

R1は、メチルおよびエチルから選択される、請求項210に記載の方法。

請求項213

R1は、メチルである、請求項210に記載の方法。

請求項214

R1は、エチルである、請求項210に記載の方法。

請求項215

投与される前記化合物は、請求項1〜138のいずれかに記載の化合物、または請求項178に記載の少なくとも1つの生成物である、請求項209に記載の方法。

請求項216

前記哺乳動物は、ヒトである、請求項209に記載の方法。

請求項217

前記代謝型グルタミン酸受容体は、mGluR5である、請求項209に記載の方法。

請求項218

前記化合物は、約30×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項209に記載の方法。

請求項219

前記化合物は、約10×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項209に記載の方法。

請求項220

前記化合物は、約1.0×10-6未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項209に記載の方法。

請求項221

前記化合物は、約1.0×10-7未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項209に記載の方法。

請求項222

前記化合物は、約1.0×10-8未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項209に記載の方法。

請求項223

前記化合物は、約1.0×10-9未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項209に記載の方法。

請求項224

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性を減少させる必要があると診断されている、請求項209に記載の方法。

請求項225

代謝型グルタミン酸受容体活性を減少させることを必要とする哺乳動物を同定するステップをさらに含む、請求項209に記載の方法。

請求項226

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性に関連する障害の治療が必要であると診断されている、請求項209に記載の方法。

請求項227

前記障害は、グルタミン酸機能不全と関連する神経および/または精神障害である、請求項226に記載の方法。

請求項228

前記神経および/または精神障害は、依存症、不安症、脆弱X症候群、胃食道逆流症(GERD)、パーキンソン病、および疼痛から選択される、請求項227に記載の方法。

請求項229

前記神経および/または精神障害は、感情障害、加齢関連認知低下、アルツハイマー病、健忘障害、筋委縮性側索硬化症、不安障害、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害、双極性障害、脳浮腫、慢性疼痛、精神錯乱、認知症、うつ病、糖尿病、ダウン症候群、ジストニア、摂食障害、てんかん、線維筋痛症、ハンチントン関連舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、躁うつ病、偏頭痛、運動障害、多発性硬化症、ナルコレプシー、神経線維腫症1型、神経障害性疼痛、肥満症、疼痛、妄想性障害、パーキンソン病、帯状疱疹後神経障害性疼痛、精神障害、PTEN過誤腫症候群、老年性認知症、睡眠障害、物質関連障害、または単極性うつ病から選択される、請求項227に記載の方法。

請求項230

前記神経および/または精神障害は、自閉症スペクトラム障害である、請求項227に記載の方法。

請求項231

前記自閉症スペクトラム障害は、自閉症、古典的自閉症、アスペルガー症候群、時には非定型自閉症と称される特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、脆弱X症候群、レット症候群、および小児期崩壊性障害から選択される、請求項230に記載の方法。

請求項232

前記障害は、無制御な細胞増殖の疾患である、請求項226に記載の方法。

請求項233

無制御な細胞増殖の前記疾患は、癌である、請求項232に記載の方法。

請求項234

無制御な細胞増殖の前記疾患は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される、請求項232に記載の方法。

請求項235

無制御な細胞増殖の前記疾患は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される、請求項232に記載の方法。

請求項236

哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物に、式によって表される構造を有し、式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法。

請求項237

R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項236に記載の方法。

請求項238

R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される、請求項237に記載の方法。

請求項239

R1は、メチルおよびエチルから選択される、請求項237に記載の方法。

請求項240

R1は、メチルである、請求項237に記載の方法。

請求項241

R1は、エチルである、請求項237に記載の方法。

請求項242

投与される前記化合物は、請求項1〜138のいずれかに記載の化合物、または請求項178に記載の少なくとも1つの生成物である、請求項236に記載の方法。

請求項243

前記哺乳動物は、ヒトである、請求項236に記載の方法。

請求項244

前記代謝型グルタミン酸受容体は、mGluR5である、請求項236に記載の方法。

請求項245

前記化合物は、約30×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項236に記載の方法。

請求項246

前記化合物は、約10×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項236に記載の方法。

請求項247

前記化合物は、約1.0×10-6未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項236に記載の方法。

請求項248

前記化合物は、約1.0×10-7未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項236に記載の方法。

請求項249

前記化合物は、約1.0×10-8未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項236に記載の方法。

請求項250

前記化合物は、約1.0×10-9未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項236に記載の方法。

請求項251

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性を阻害する必要があると診断されている、請求項236に記載の方法。

請求項252

代謝型グルタミン酸受容体活性を阻害することを必要とする哺乳動物を同定するステップをさらに含む、請求項236に記載の方法。

請求項253

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性に関連する障害の治療が必要であると診断されている、請求項236に記載の方法。

請求項254

前記障害は、グルタミン酸機能不全と関連する神経および/または精神障害である、請求項253に記載の方法。

請求項255

前記神経および/または精神障害は、依存症、不安症、脆弱X症候群、胃食道逆流症(GERD)、パーキンソン病、および疼痛から選択される、請求項254に記載の方法。

請求項256

前記神経および/または精神障害は、感情障害、加齢関連認知低下、アルツハイマー病、健忘障害、筋委縮性側索硬化症、不安障害、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害、双極性障害、脳浮腫、慢性疼痛、精神錯乱、認知症、うつ病、糖尿病、ダウン症候群、ジストニア、摂食障害、てんかん、線維筋痛症、ハンチントン関連舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、躁うつ病、偏頭痛、運動障害、多発性硬化症、ナルコレプシー、神経線維腫症1型、神経障害性疼痛、肥満症、疼痛、妄想性障害、パーキンソン病、帯状疱疹後神経障害性疼痛、精神障害、PTEN過誤腫症候群、老年性認知症、睡眠障害、物質関連障害、または単極性うつ病から選択される、請求項254に記載の方法。

請求項257

前記神経および/または精神障害は、自閉症スペクトラム障害である、請求項254に記載の方法。

請求項258

前記自閉症スペクトラム障害は、自閉症、古典的自閉症、アスペルガー症候群、時には非定型自閉症と称される特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、脆弱X症候群、レット症候群、および小児期崩壊性障害から選択される、請求項257に記載の方法。

請求項259

前記障害は、無制御な細胞増殖の疾患である、請求項253に記載の方法。

請求項260

無制御な細胞増殖の前記疾患は、癌である、請求項259に記載の方法。

請求項261

無制御な細胞増殖の前記疾患は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される、請求項259に記載の方法。

請求項262

無制御な細胞増殖の前記疾患は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される、請求項259に記載の方法。

請求項263

哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節のための方法であって、前記哺乳動物に、式によって表される構造を有し、式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法。

請求項264

R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項263に記載の方法。

請求項265

R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される、請求項264に記載の方法。

請求項266

R1は、メチルおよびエチルから選択される、請求項264に記載の方法。

請求項267

R1は、メチルである、請求項264に記載の方法。

請求項268

R1は、エチルである、請求項264に記載の方法。

請求項269

投与される前記化合物は、請求項1〜138のいずれかに記載の化合物、または請求項178に記載の少なくとも1つの生成物である、請求項263に記載の方法。

請求項270

前記哺乳動物は、ヒトである、請求項263に記載の方法。

請求項271

前記代謝型グルタミン酸受容体は、mGluR5である、請求項263に記載の方法。

請求項272

前記化合物は、約30×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項263に記載の方法。

請求項273

前記化合物は、約10×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項263に記載の方法。

請求項274

前記化合物は、約1.0×10-6未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項263に記載の方法。

請求項275

前記化合物は、約1.0×10-7未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項263に記載の方法。

請求項276

前記化合物は、約1.0×10-8未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項263に記載の方法。

請求項277

前記化合物は、約1.0×10-9未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項263に記載の方法。

請求項278

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節が必要であると診断されている、請求項263に記載の方法。

請求項279

代謝型グルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節を必要とする哺乳動物を同定するステップをさらに含む、請求項263に記載の方法。

請求項280

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性に関連する障害の治療が必要であると診断されている、請求項263に記載の方法。

請求項281

代謝型グルタミン酸受容体活性に関連する前記障害は、グルタミン酸機能不全と関連する神経および/または精神障害である、請求項280に記載の方法。

請求項282

前記神経および/または精神障害は、依存症、不安症、脆弱X症候群、胃食道逆流症(GERD)、パーキンソン病、および疼痛から選択される、請求項281に記載の方法。

請求項283

前記神経および/または精神障害は、感情障害、加齢関連認知低下、アルツハイマー病、健忘障害、筋委縮性側索硬化症、不安障害、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害、双極性障害、脳浮腫、慢性疼痛、精神錯乱、認知症、うつ病、糖尿病、ダウン症候群、ジストニア、摂食障害、てんかん、線維筋痛症、ハンチントン関連舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、躁うつ病、偏頭痛、運動障害、多発性硬化症、ナルコレプシー、神経線維腫症1型、神経障害性疼痛、肥満症、疼痛、妄想性障害、パーキンソン病、帯状疱疹後神経障害性疼痛、精神障害、PTEN過誤腫症候群、老年性認知症、睡眠障害、物質関連障害、または単極性うつ病から選択される、請求項281に記載の方法。

請求項284

前記神経および/または精神障害は、自閉症スペクトラム障害である、請求項281に記載の方法。

請求項285

前記自閉症スペクトラム障害は、自閉症、古典的自閉症、アスペルガー症候群、時には非定型自閉症と称される特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、脆弱X症候群、レット症候群、および小児期崩壊性障害から選択される、請求項284に記載の方法。

請求項286

代謝型グルタミン酸受容体活性に関連する前記障害は、無制御な細胞増殖の疾患である、請求項280に記載の方法。

請求項287

無制御な細胞増殖の前記疾患は、癌である、請求項286に記載の方法。

請求項288

無制御な細胞増殖の前記疾患は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される、請求項286に記載の方法。

請求項289

無制御な細胞増殖の前記疾患は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される、請求項286に記載の方法。

請求項290

哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アンタゴニズムのための方法であって、前記哺乳動物に、式によって表される構造を有し、式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法。

請求項291

R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項290に記載の方法。

請求項292

R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される、請求項291に記載の方法。

請求項293

R1は、メチルおよびエチルから選択される、請求項291に記載の方法。

請求項294

R1は、メチルである、請求項291に記載の方法。

請求項295

R1は、エチルである、請求項291に記載の方法。

請求項296

投与される前記化合物は、請求項1〜138のいずれかに記載の化合物、または請求項178に記載の少なくとも1つの生成物である、請求項290に記載の方法。

請求項297

前記哺乳動物は、ヒトである、請求項290に記載の方法。

請求項298

前記代謝型グルタミン酸受容体は、mGluR5である、請求項290に記載の方法。

請求項299

前記化合物は、約30×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項290に記載の方法。

請求項300

前記化合物は、約10×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項290に記載の方法。

請求項301

前記化合物は、約1.0×10-6未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項290に記載の方法。

請求項302

前記化合物は、約1.0×10-7未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項290に記載の方法。

請求項303

前記化合物は、約1.0×10-8未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項290に記載の方法。

請求項304

前記化合物は、約1.0×10-9未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項290に記載の方法。

請求項305

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アンタゴニズムが必要であると診断されている、請求項290に記載の方法。

請求項306

代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アンタゴニズムを必要とする哺乳動物を同定するステップをさらに含む、請求項290に記載の方法。

請求項307

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性に関連する障害の治療が必要であると診断されている、請求項290に記載の方法。

請求項308

前記障害は、グルタミン酸機能不全と関連する神経および/または精神障害である、請求項307に記載の方法。

請求項309

前記神経および/または精神障害は、依存症、不安症、脆弱X症候群、胃食道逆流症(GERD)、パーキンソン病、および疼痛から選択される、請求項308に記載の方法。

請求項310

前記神経および/または精神障害は、感情障害、加齢関連認知低下、アルツハイマー病、健忘障害、筋委縮性側索硬化症、不安障害、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害、双極性障害、脳浮腫、慢性疼痛、精神錯乱、認知症、うつ病、糖尿病、ダウン症候群、ジストニア、摂食障害、てんかん、線維筋痛症、ハンチントン関連舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、躁うつ病、偏頭痛、運動障害、多発性硬化症、ナルコレプシー、神経線維腫症1型、神経障害性疼痛、肥満症、疼痛、妄想性障害、パーキンソン病、帯状疱疹後神経障害性疼痛、精神障害、PTEN過誤腫症候群、老年性認知症、睡眠障害、物質関連障害、または単極性うつ病から選択される、請求項308に記載の方法。

請求項311

前記神経および/または精神障害は、自閉症スペクトラム障害である、請求項308に記載の方法。

請求項312

前記自閉症スペクトラム障害は、自閉症、古典的自閉症、アスペルガー症候群、時には非定型自閉症と称される特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、脆弱X症候群、レット症候群、および小児期崩壊性障害から選択される、請求項311に記載の方法。

請求項313

代謝型グルタミン酸受容体に関連する前記障害は、無制御な細胞増殖の疾患である、請求項307に記載の方法。

請求項314

無制御な細胞増殖の前記疾患は、癌である、請求項313に記載の方法。

請求項315

無制御な細胞増殖の疾患は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される、請求項313に記載の方法。

請求項316

無制御な細胞増殖の前記疾患は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される、請求項313に記載の方法。

請求項317

哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性を調節するための方法であって、前記哺乳動物に、式によって表される構造を有し、式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法。

請求項318

R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項317に記載の方法。

請求項319

R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される、請求項318に記載の方法。

請求項320

R1は、メチルおよびエチルから選択される、請求項318に記載の方法。

請求項321

R1は、メチルである、請求項318に記載の方法。

請求項322

R1は、エチルである、請求項318に記載の方法。

請求項323

投与される前記化合物は、請求項1〜138のいずれかに記載の化合物、または請求項178に記載の少なくとも1つの生成物である、請求項317に記載の方法。

請求項324

前記哺乳動物は、ヒトである、請求項317に記載の方法。

請求項325

前記代謝型グルタミン酸受容体は、mGluR5である、請求項317に記載の方法。

請求項326

調節は、減少させることである、請求項317に記載の方法。

請求項327

調節は、非競合的阻害である、請求項317に記載の方法。

請求項328

調節は、非競合的アンタゴニズムである、請求項317に記載の方法。

請求項329

調節は、負のアロステリック調節である、請求項317に記載の方法。

請求項330

前記化合物は、約30×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項317に記載の方法。

請求項331

前記化合物は、約10×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項317に記載の方法。

請求項332

前記化合物は、約1.0×10-6未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項317に記載の方法。

請求項333

前記化合物は、約1.0×10-7未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項317に記載の方法。

請求項334

前記化合物は、約1.0×10-8未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項317に記載の方法。

請求項335

前記化合物は、約1.0×10-9未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項317に記載の方法。

請求項336

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アンタゴニズムが必要であると診断されている、請求項317に記載の方法。

請求項337

代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アンタゴニズムを必要とする哺乳動物を同定するステップをさらに含む、請求項317に記載の方法。

請求項338

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性に関連する障害の治療が必要であると診断されている、請求項317に記載の方法。

請求項339

代謝型グルタミン酸受容体活性に関連する前記障害は、グルタミン酸機能不全と関連する神経および/または精神障害である、請求項338に記載の方法。

請求項340

前記神経および/または精神障害は、依存症、不安症、脆弱X症候群、胃食道逆流症(GERD)、パーキンソン病、および疼痛から選択される、請求項339に記載の方法。

請求項341

前記神経および/または精神障害は、感情障害、加齢関連認知低下、アルツハイマー病、健忘障害、筋委縮性側索硬化症、不安障害、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害、双極性障害、脳浮腫、慢性疼痛、精神錯乱、認知症、うつ病、糖尿病、ダウン症候群、ジストニア、摂食障害、てんかん、線維筋痛症、ハンチントン関連舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、躁うつ病、偏頭痛、運動障害、多発性硬化症、ナルコレプシー、神経線維腫症1型、神経障害性疼痛、肥満症、疼痛、妄想性障害、パーキンソン病、帯状疱疹後神経障害性疼痛、精神障害、PTEN過誤腫症候群、老年性認知症、睡眠障害、物質関連障害、または単極性うつ病から選択される、請求項339に記載の方法。

請求項342

前記神経および/または精神障害は、自閉症スペクトラム障害である、請求項339に記載の方法。

請求項343

前記自閉症スペクトラム障害は、自閉症、古典的自閉症、アスペルガー症候群、時には非定型自閉症と称される特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、脆弱X症候群、レット症候群、および小児期崩壊性障害から選択される、請求項342に記載の方法。

請求項344

代謝型グルタミン酸受容体活性に関連する前記障害は、無制御な細胞増殖の疾患である、請求項338に記載の方法。

請求項345

無制御な細胞増殖の前記疾患は、癌である、請求項341に記載の方法。

請求項346

無制御な細胞増殖の前記疾患は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される、請求項341に記載の方法。

請求項347

無制御な細胞増殖の前記疾患は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される、請求項341に記載の方法。

請求項348

少なくとも1つの細胞における代謝型グルタミン酸受容体活性を調節するための方法であって、前記少なくとも1つの細胞を、式によって表される構造を有し、式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量と接触させるステップを含む、方法。

請求項349

R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項348に記載の方法。

請求項350

R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される、請求項349に記載の方法。

請求項351

R1は、メチルおよびエチルから選択される、請求項349に記載の方法。

請求項352

R1は、メチルである、請求項349に記載の方法。

請求項353

R1は、エチルである、請求項349に記載の方法。

請求項354

前記化合物は、請求項1〜138のいずれかに記載の化合物、または請求項178に記載の少なくとも1つの生成物である、請求項348に記載の方法。

請求項355

前記細胞は、哺乳動物のものである、請求項348に記載の方法。

請求項356

前記細胞は、ヒトのものである、請求項348に記載の方法。

請求項357

前記代謝型グルタミン酸受容体は、mGluR5である、請求項348に記載の方法。

請求項358

調節は、阻害である、請求項348に記載の方法。

請求項359

調節は、非競合的阻害である、請求項348に記載の方法。

請求項360

調節は、非競合的アンタゴニズムである、請求項348に記載の方法。

請求項361

調節は、負のアロステリック調節である、請求項348に記載の方法。

請求項362

前記化合物は、約30×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項348に記載の方法。

請求項363

前記化合物は、約10×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項348に記載の方法。

請求項364

前記化合物は、約1.0×10-6未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項348に記載の方法。

請求項365

前記化合物は、約1.0×10-7未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項348に記載の方法。

請求項366

前記化合物は、約1.0×10-8未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項348に記載の方法。

請求項367

前記化合物は、約1.0×10-9未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項348に記載の方法。

請求項368

接触は、哺乳動物への投与を介する、請求項348に記載の方法。

請求項369

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、mGluR5活性を調節する必要があると診断されている、請求項[00349]に記載の方法。

請求項370

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、mGluR5活性に関連する障害の治療が必要であると診断されている、請求項[00349]に記載の方法。

請求項371

mGluR5活性に関連する前記障害は、グルタミン酸機能不全と関連する神経および/または精神障害である、請求項370に記載の方法。

請求項372

前記神経および/または精神障害は、依存症、不安症、脆弱X症候群、胃食道逆流症(GERD)、パーキンソン病、および疼痛から選択される、請求項371に記載の方法。

請求項373

前記神経および/または精神障害は、感情障害、加齢関連認知低下、アルツハイマー病、健忘障害、筋委縮性側索硬化症、不安障害、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害、双極性障害、脳浮腫、慢性疼痛、精神錯乱、認知症、うつ病、糖尿病、ダウン症候群、ジストニア、摂食障害、てんかん、線維筋痛症、ハンチントン関連舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、躁うつ病、偏頭痛、運動障害、多発性硬化症、ナルコレプシー、神経線維腫症1型、神経障害性疼痛、肥満症、疼痛、妄想性障害、パーキンソン病、帯状疱疹後神経障害性疼痛、精神障害、PTEN過誤腫症候群、老年性認知症、睡眠障害、物質関連障害、または単極性うつ病から選択される、請求項371に記載の方法。

請求項374

前記神経および/または精神障害は、自閉症スペクトラム障害である、請求項371に記載の方法。

請求項375

前記自閉症スペクトラム障害は、自閉症、古典的自閉症、アスペルガー症候群、時には非定型自閉症と称される特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、脆弱X症候群、レット症候群、および小児期崩壊性障害から選択される、請求項374に記載の方法。

請求項376

mGluR5活性に関連する前記障害は、無制御な細胞増殖の疾患である、請求項370に記載の方法。

請求項377

無制御な細胞増殖の前記疾患は、癌である、請求項376に記載の方法。

請求項378

無制御な細胞増殖の前記疾患は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される、請求項376に記載の方法。

請求項379

無制御な細胞増殖の前記疾患は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される、請求項376に記載の方法。

請求項380

少なくとも1つの細胞における代謝型グルタミン酸受容体活性を阻害するための方法であって、前記少なくとも1つの細胞を、式によって表される構造を有し、式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法。

請求項381

R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項380に記載の方法。

請求項382

R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される、請求項381に記載の方法。

請求項383

R1は、メチルおよびエチルから選択される、請求項381に記載の方法。

請求項384

R1は、メチルである、請求項381に記載の方法。

請求項385

R1は、エチルである、請求項381に記載の方法。

請求項386

前記化合物は、請求項1〜138のいずれかに記載の化合物、または請求項178に記載の少なくとも1つの生成物である、請求項380に記載の方法。

請求項387

前記細胞は、哺乳動物のものである、請求項380に記載の方法。

請求項388

前記細胞は、ヒトのものである、請求項380に記載の方法。

請求項389

前記代謝型グルタミン酸受容体は、mGluR5である、請求項380に記載の方法。

請求項390

阻害は、アンタゴニズムである、請求項380に記載の方法。

請求項391

阻害は、非競合的アンタゴニズムである、請求項380に記載の方法。

請求項392

阻害は、負のアロステリック調節である、請求項380に記載の方法。

請求項393

前記化合物は、約30×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項380に記載の方法。

請求項394

前記化合物は、約10×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す、請求項380に記載の方法。

請求項395

前記化合物は、約1.0×10-6未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項380に記載の方法。

請求項396

前記化合物は、約1.0×10-7未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項380に記載の方法。

請求項397

前記化合物は、約1.0×10-8未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項380に記載の方法。

請求項398

前記化合物は、約1.0×10-9未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す、請求項380に記載の方法。

請求項399

接触は、哺乳動物への投与を介する、請求項380に記載の方法。

請求項400

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、mGluR5活性を阻害する必要があると診断されている、請求項380に記載の方法。

請求項401

前記哺乳動物は、前記投与ステップの前に、mGluR5活性に関連する障害の治療が必要であると診断されている、請求項380に記載の方法。

請求項402

mGluR5活性に関連する前記障害は、グルタミン酸機能不全と関連する神経および/または精神障害である、請求項401に記載の方法。

請求項403

前記神経および/または精神障害は、依存症、不安症、脆弱X症候群、胃食道逆流症(GERD)、パーキンソン病、および疼痛から選択される、請求項402に記載の方法。

請求項404

前記神経および/または精神障害は、感情障害、加齢関連認知低下、アルツハイマー病、健忘障害、筋委縮性側索硬化症、不安障害、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害、双極性障害、脳浮腫、慢性疼痛、精神錯乱、認知症、うつ病、糖尿病、ダウン症候群、ジストニア、摂食障害、てんかん、線維筋痛症、ハンチントン関連舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、躁うつ病、偏頭痛、運動障害、多発性硬化症、ナルコレプシー、神経線維腫症1型、神経障害性疼痛、肥満症、疼痛、妄想性障害、パーキンソン病、帯状疱疹後神経障害性疼痛、精神障害、PTEN過誤腫症候群、老年性認知症、睡眠障害、物質関連障害、または単極性うつ病から選択される、請求項402に記載の方法。

請求項405

前記神経および/または精神障害は、自閉症スペクトラム障害である、請求項402に記載の方法。

請求項406

前記自閉症スペクトラム障害は、自閉症、古典的自閉症、アスペルガー症候群、時には非定型自閉症と称される特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、脆弱X症候群、レット症候群、および小児期崩壊性障害から選択される、請求項405に記載の方法。

請求項407

mGluR5活性に関連する前記障害は、無制御な細胞増殖の疾患である、請求項401に記載の方法。

請求項408

無制御な細胞増殖の前記疾患は、癌である、請求項404に記載の方法。

請求項409

無制御な細胞増殖の前記疾患は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される、請求項404に記載の方法。

請求項410

無制御な細胞増殖の前記疾患は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される、請求項404に記載の方法。

請求項411

式によって表される構造を有し、式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全と関連する障害の治療のための薬品の製造における、使用。

請求項412

R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項411に記載の使用。

請求項413

R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される、請求項412に記載の使用。

請求項414

R1は、メチルおよびエチルから選択される、請求項412に記載の使用。

請求項415

R1は、メチルである、請求項412に記載の使用。

請求項416

R1は、エチルである、請求項412に記載の使用。

請求項417

前記化合物は、請求項1〜138のいずれかに記載の化合物、または請求項178に記載の少なくとも1つの生成物である、請求項411に記載の使用。

請求項418

前記化合物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の部分的または全面的阻害を、前記化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、前記化合物の存在下で、mGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す、請求項411に記載の使用。

請求項419

前記ヒト胎児由来腎臓細胞は、ラットmGluR5をトランスフェクトされている、請求項418に記載の使用。

請求項420

前記ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトmGluR5をトランスフェクトされている、請求項418に記載の使用。

請求項421

前記化合物は、グルタミン酸機能不全と関連する神経および/または精神障害を治療する、請求項411に記載の使用。

請求項422

前記神経および/または精神障害は、依存症、不安症、脆弱X症候群、胃食道逆流症(GERD)、パーキンソン病、および疼痛から選択される、請求項421に記載の使用。

請求項423

前記神経および/または精神障害は、感情障害、加齢関連認知低下、アルツハイマー病、健忘障害、筋委縮性側索硬化症、不安障害、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害、双極性障害、脳浮腫、慢性疼痛、精神錯乱、認知症、うつ病、糖尿病、ダウン症候群、ジストニア、摂食障害、てんかん、線維筋痛症、ハンチントン関連舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、躁うつ病、偏頭痛、運動障害、多発性硬化症、ナルコレプシー、神経線維腫症1型、神経障害性疼痛、肥満症、疼痛、妄想性障害、パーキンソン病、帯状疱疹後神経障害性疼痛、精神障害、PTEN過誤腫症候群、老年性認知症、睡眠障害、物質関連障害、または単極性うつ病から選択される、請求項421に記載の使用。

請求項424

前記神経および/または精神障害は、自閉症スペクトラム障害である、請求項421に記載の使用。

請求項425

前記自閉症スペクトラム障害は、自閉症、古典的自閉症、アスペルガー症候群、時には非定型自閉症と称される特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、脆弱X症候群、レット症候群、および小児期崩壊性障害から選択される、請求項424に記載の使用。

請求項426

前記は、無制御な細胞増殖の疾患を治療する、請求項411に記載の使用。

請求項427

無制御な細胞増殖の前記疾患は、癌である、請求項426に記載の使用。

請求項428

無制御な細胞増殖の前記疾患は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される、請求項426に記載の使用。

請求項429

無制御な細胞増殖の前記疾患は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される、請求項426に記載の使用。

請求項430

薬学的に許容される担体と、式によって表され、式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量と、を含む、薬学的組成物。

請求項431

前記有効量は、治療有効量である、請求項430に記載の組成物

請求項432

前記有効量は、予防有効量である、請求項430に記載の組成物。

請求項433

R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項430に記載の組成物。

請求項434

R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される、請求項433に記載の組成物。

請求項435

R1は、メチルおよびエチルから選択される、請求項433に記載の組成物。

請求項436

R1は、メチルである、請求項433に記載の組成物。

請求項437

R1は、エチルである、請求項433に記載の組成物。

請求項438

前記化合物は、請求項1〜138のいずれかに記載の化合物、または請求項178に記載の少なくとも1つの生成物である、請求項430に記載の組成物。

請求項439

前記化合物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の部分的または全面的阻害を、前記化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、前記化合物の存在下で、mGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す、請求項430に記載の組成物。

請求項440

前記ヒト胎児由来腎臓細胞は、ラットmGluR5をトランスフェクトされている、請求項439に記載の組成物。

請求項441

前記ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトmGluR5をトランスフェクトされている、請求項439に記載の組成物。

請求項442

式によって表される構造を有し、式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、(a)mGluR5活性を増加させることが既知の少なくとも1つの薬剤、(b)mGluR5活性を減少させることが既知の少なくとも1つの薬剤、(c)神経および/もしくは精神障害を治療することが既知の少なくとも1つの薬剤、(d)無制御な細胞増殖の疾患を治療することが既知の少なくとも1つの薬剤、または(e)グルタミン酸機能不全と関連する障害を治療するための説明書のうちの1つ以上と、を含む、キット

請求項443

R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、請求項442に記載のキット。

請求項444

R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される、請求項443に記載のキット。

請求項445

R1は、メチルおよびエチルから選択される、請求項443に記載のキット。

請求項446

R1は、メチルである、請求項443に記載のキット。

請求項447

R1は、エチルである、請求項443に記載のキット。

請求項448

前記化合物は、請求項1〜138のいずれかに記載の化合物、または請求項178に記載の少なくとも1つの生成物である、請求項442に記載のキット。

請求項449

前記化合物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の部分的または全面的阻害を、前記化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、前記化合物の存在下で、mGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す、請求項442に記載のキット。

請求項450

前記ヒト胎児由来腎臓細胞は、ラットmGluR5をトランスフェクトされている、請求項449に記載のキット。

請求項451

前記ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトmGluR5をトランスフェクトされている、請求項449に記載のキット。

請求項452

前記少なくとも1つの薬剤は、抗精神病薬選択的セロトニン再取り込み阻害剤中枢交感神経様作用薬イミダゾリン受容体アゴニストプロピオン酸誘導体ベンゾジアゼピン、交感神経様作用薬、脂肪酸誘導体ビタミン剤または総合ビタミン剤(ミネラル含有もしくは不含)、ピペラジン誘導体アニリド脂質修飾剤、アミノアルキルエーテル類似体、マクロライドメラトニン受容体アゴニストペニシリン誘導体テトラサイクリン類似体、去痰薬抗ヒスタミン剤アザスピロデカンジオン誘導体中枢作用剤、カルボキサミドアヘンアルカロイドまたは誘導体、抗うつ剤抗てんかん薬β遮断薬神経刺激薬、プロトンポンプ阻害剤、5HTアンタゴニストビタミンD類似体ジアゼピンインドール誘導体HMGCoA還元酵素阻害剤局所抗生物質プロゲステロン類似体エストロゲン類似体、アンギオテンシン変換酵素阻害剤麻酔薬抗真菌剤止瀉薬オキサゼピンチアゼピンワクチンスルホンアミドロイコトリエン受容体アンタゴニストリンコサミド、ニューロアミダーゼ阻害剤、非選択的モノアミン再取り込み阻害剤、およびサリチル酸類似体から選択される、請求項442に記載のキット。

請求項453

前記少なくとも1つの薬剤は、アリピプラゾールアセトミノフェンアセチルカルニチンアセチルサリチル酸アルプラゾラムアミトリプチリンアモキシシリン、オーグメンチン、アジスロマイシンバクロフェンベンジルペニシリンブプロピオンブスピロンカルバマゼピンセチリジンシメチジンシプロフロキサシンシタロプラムクロニジンクロザピンコンタック、デキサンフェタミン、デクメチルフェニデートデキストロメトルファンジアゼパムディメタップ、ジフェンヒドラミンドネペジルエチニルエストラジオールと配合したドロスピレノンエルゴカルシフェロールエスシタロプラム、エキセドリン、魚油フルオキセチンフルボキサミングアイフェネシングアンファシンハロペリドールイブプロフェンイミプラミンラモトリジンランソプラゾール、レボセテリジンリスデキサンフェタミンロラタジンロラゼパムメラトニン、メチルフェニデート、ミダゾラムミノサイクリンモダフィニルムピロシンナプロキセン、オベトロールオランザピンオメガ−3TG、オメプラゾールオンダンセトロンオキシカルバゼピンパリペリドンパラセタモール、ペディアケアフェノバルビタールフェニレフリンフェニトインコデインと併用するプロメタジンプロプラノロールプソイドエフェドリンリスペリドンセルトラリンシンバスタチンスタチントピラマートトラゾドン三環系抗うつ剤バルプロ酸塩ベンラファキシンジプラシドン、およびゾニサミドから選択される、請求項442または請求項452に記載のキット。

請求項454

前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つの薬剤は、共製剤化される、請求項442に記載のキット。

請求項455

前記少なくとも1つの薬剤は、から選択され、前記少なくとも1つの薬剤は、抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、中枢交感神経様作用薬、イミダゾリン受容体アゴニスト、プロピオン酸誘導体、ベンゾジアゼピン、交感神経様作用薬、脂肪酸誘導体、ビタミン剤または総合ビタミン剤(ミネラル含有もしくは不含)、ピペラジン誘導体、アニリド、脂質修飾剤、アミノアルキルエーテル類似体、マクロライド、メラトニン受容体アゴニスト、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン類似体、去痰薬、抗ヒスタミン剤、アザスピロデカンジオン誘導体、中枢作用剤、カルボキサミド、アヘンアルカロイドまたは誘導体、抗うつ剤、抗てんかん薬、β遮断薬、神経刺激薬、プロトンポンプ阻害剤、5HT3アンタゴニスト、ビタミンD類似体、ジアゼピン、インドール誘導体、HMGCoA還元酵素阻害剤、局所抗生物質、プロゲステロン類似体、エストロゲン類似体、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、麻酔薬、抗真菌剤、止瀉薬、オキサゼピン、チアゼピン、ワクチン、スルホンアミド、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、リンコサミド、ニューロアミダーゼ阻害剤、非選択的モノアミン再取り込み阻害剤、およびサリチル酸類似体から選択される、請求項454に記載のキット。

請求項456

前記少なくとも1つの薬剤は、アリピプラゾール、アセトミノフェン、アセチルカルニチン、アセチルサリチル酸、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモキシシリン、オーグメンチン、アジスロマイシン、バクロフェン、ベンジルペニシリン、ブプロピオン、ブスピロン、カルバマゼピン、セチリジン、シメチジン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロニジン、クロザピン、コンタック、デキサンフェタミン、デクスメチルフェニデート、デキストロメトルファン、ジアゼパム、ディメタップ、ジフェンヒドラミン、ドネペジル、エチニルエストラジオールと配合したドロスピレノン、エルゴカルシフェロール、エスシタロプラム、エキセドリン、魚油、フルオキセチン、フルボキサミン、グアイフェネシン、グアンファシン、ハロペリドール、イブプロフェン、イミプラミン、ラモトリジン、ランソプラゾール、レボセテリジン、リスデキサンフェタミン、ロラタジン、ロラゼパム、メラトニン、メチルフェニデート、ミダゾラム、ミノサイクリン、モダフィニル、ムピロシン、ナプロキセン、オベトロール、オランザピン、オメガ−3TG、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシカルバゼピン、パリペリドン、パラセタモール、ペディアケア、フェノバルビタール、フェニレフリン、フェニトイン、コデインと併用するプロメタジン、プロプラノロール、プソイドエフェドリン、リスペリドン、セルトラリン、シンバスタチン、スタチン、トピラマート、トラゾドン、三環系抗うつ剤、バルプロ酸塩、ベンラファキシン、ジプラシドン、およびゾニサミドから選択される、請求項455に記載のキット。

請求項457

前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つの薬剤は、共パッケージ化される、請求項442に記載のキット。

請求項458

前記少なくとも1つの薬剤は、から選択され、前記少なくとも1つの薬剤は、抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、中枢交感神経様作用薬、イミダゾリン受容体アゴニスト、プロピオン酸誘導体、ベンゾジアゼピン、交感神経様作用薬、脂肪酸誘導体、ビタミン剤または総合ビタミン剤(ミネラル含有もしくは不含)、ピペラジン誘導体、アニリド、脂質修飾剤、アミノアルキルエーテル類似体、マクロライド、メラトニン受容体アゴニスト、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン類似体、去痰薬、抗ヒスタミン剤、アザスピロデカンジオン誘導体、中枢作用剤、カルボキサミド、アヘンアルカロイドまたは誘導体、抗うつ剤、抗てんかん薬、β遮断薬、神経刺激薬、プロトンポンプ阻害剤、5HT3アンタゴニスト、ビタミンD類似体、ジアゼピン、インドール誘導体、HMGCoA還元酵素阻害剤、局所抗生物質、プロゲステロン類似体、エストロゲン類似体、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、麻酔薬、抗真菌剤、止瀉薬、オキサゼピン、チアゼピン、ワクチン、スルホンアミド、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、リンコサミド、ニューロアミダーゼ阻害剤、非選択的モノアミン再取り込み阻害剤、およびサリチル酸類似体から選択される、請求項457に記載のキット。

請求項459

前記少なくとも1つの薬剤は、アリピプラゾール、アセトミノフェン、アセチルカルニチン、アセチルサリチル酸、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモキシシリン、オーグメンチン、アジスロマイシン、バクロフェン、ベンジルペニシリン、ブプロピオン、ブスピロン、カルバマゼピン、セチリジン、シメチジン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロニジン、クロザピン、コンタック、デキサンフェタミン、デクスメチルフェニデート、デキストロメトルファン、ジアゼパム、ディメタップ、ジフェンヒドラミン、ドネペジル、エチニルエストラジオールと配合したドロスピレノン、エルゴカルシフェロール、エスシタロプラム、エキセドリン、魚油、フルオキセチン、フルボキサミン、グアイフェネシン、グアンファシン、ハロペリドール、イブプロフェン、イミプラミン、ラモトリジン、ランソプラゾール、レボセテリジン、リスデキサンフェタミン、ロラタジン、ロラゼパム、メラトニン、メチルフェニデート、ミダゾラム、ミノサイクリン、モダフィニル、ムピロシン、ナプロキセン、オベトロール、オランザピン、オメガ−3TG、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシカルバゼピン、パリペリドン、パラセタモール、ペディアケア、フェノバルビタール、フェニレフリン、フェニトイン、コデインと併用するプロメタジン、プロプラノロール、プソイドエフェドリン、リスペリドン、セルトラリン、シンバスタチン、スタチン、トピラマート、トラゾドン、三環系抗うつ剤、バルプロ酸塩、ベンラファキシン、ジプラシドン、およびゾニサミドから選択される、請求項458に記載のキット。

技術分野

0001

本発明は、国立精神衛生研究所(National Institute of Mental Health)(NIMH)によって付与された認可番号第2R01−MH062646−12号、NIMHによって付与された認可番号第5R01−MH073676−04号、国立神経疾患・脳卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)(NINDS)によって付与された認可番号第5R01−NS031373−15号、および国立薬物乱用研究所(National Institute on Drug Abuse)(NIDA)によって付与された認可番号第1R01−DA023947−01号のもとに、政府支援によりなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。

背景技術

0002

グルタミン酸塩(L−グルタミン酸)は、哺乳動物中枢神経系における主要な興奮性伝達物質であり、イオンチャネル型および代謝型の両方のグルタミン酸受容体を通じて、その効果を発揮する。代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)は、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)のファミリーC(ファミリー3としても既知)に属する。それらは、高システイン領域を介して、大きな分葉細胞外アミノ末端ドメインに結合される、7回膜貫通(7TM)α−へリックスドメインによって特徴付けられる(図1)。オルソステリック結合部位は、アミノ末端ドメイン内に含まれるが、現在既知のアロステリック結合部位は、7TMドメイン内に存在する。mGluRファミリーは、8つの既知のmGluR受容体型(mGluR1〜mGluR8として表記される)を含む。受容体型のうちのいくつかは、特定のスプライス変異型、例えば、mGluR5aおよびmGluR5b、またはmGluR8a、mGluR8b、およびmGluR8cとして発現される。このファミリーは、それらの構造、好ましいシグナル伝達機構、および薬理学に基づいて、3つのグループ分類されている。グループI受容体(mGluR1およびmGluR5)は、Gαqに結合し、ホスホリパーゼC刺激、ならびに細胞カルシウムおよびリン酸イノシトールベルの増加をもたらすプロセスである。グループII受容体(mGluR2およびmGluR3)ならびにグループIII受容体(mGluR4、mGluR6、mGluR7、およびmGluR8)は、Gαiに結合し、これが環状アデノシン一リン酸塩(cAMP)レベルの減少をもたらす。グループI受容体は、主にシナプス後に位置し、典型的にはシナプス後シグナル伝達を強化するが、グループIIおよびグループIII受容体は、シナプス前に位置し、典型的には神経伝達物質放出に対する阻害効果を有する。理論に束縛されることを望むものではないが、mGluRがシナプス伝達における持続的変化に重要な役割を果たすことをますます多くの証拠が示しており、Fmr1ノックアウトマウスにおけるシナプス可塑性の研究では、脆弱表現型とmGluRシグナル伝達との間の関連性が確認されている。

0003

オルソステリック部位で結合する小分子mGluRアンタゴニストの同定は、これらの受容体が果たす役割および疾患に対するそれらの対応する関連性の理解を大幅に増加させている。これらのアンタゴニストの大部分は、グルタミン酸塩の類似体として設計されているため、それらは、典型的に、経口バイオアベイラビリティおよび/または中枢神経系(CNS)への分配等、mGluRを標的とする薬物に所望される特徴を欠いている。さらに、グルタミン酸塩結合部位の高度に保存された性質のため、ほとんどのオルソステリックアンタゴニストは、種々のmGluR間での選択性を欠いている。

0004

前述の問題への取り組みを成功させることが可能となった、より最近の戦略は、オルソステリック結合部位とは組織分布的に異なる部位、すなわちアロステリック結合部位で、mGluRに結合する化合物の設計である。選択的な負のアロステリック調節剤(NAM)は、それら自体によって受容体を直接的に不活性化するものではないが、その細胞外N末端結合部位におけるグルタミン酸塩部位アゴニストの親和性を減少させる化合物である。負のアロステリック調節は、したがって、適切な生理学受容体活性化を阻害するための魅力的な機構である。最も研究され特性評価されている小分子には、mGluR5NAM、2−メチル−6−(フェニルエチニルピリジンMPEP)、および3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イルエチニル]ピリジン(MTEP)がある。MPEPおよびMTEPの両方が、薬物依存症および疼痛ならびに不安症のものを含む、多数の疾患の齧歯類モデルにおいて、有効であると証明されている。これらの化合物はまた、イヌおよびフェレットにおける、胃食道逆流症(GERD)の主要な原因である、一過性下部食道括約筋弛緩TLESD)を阻害することが可能であった。さらに、MPEPは、脆弱X症候群(FXS)およびパーキンソン病(PD)のマウスモデル、ならびに過食障害ヒヒモデルにおいて、有効であった。

0005

ツール化合物としてのMPEPおよびMTEPの有用性が明確に実証されているが、いずれの分子も、治療用分子としてのさらなる開発を複雑化するかまたはそれを妨げる問題を有する。MPEPは、より高い濃度でN−メチル−D−アスパラ酸塩NMDA)受容体活性を直接的に阻害することが示されており、mGluR4の正のアロステリック調節剤である。これらの選択性の問題は、MTEPでは軽減されるが、それは、シトクロムP450 1 A2の強力な阻害剤であり、アカゲザルへの静脈内投与後に効率的に排除される。

0006

しかしながら、既知のmGluR5NAMの潜在的な副作用は、それらの最終的な治療的有用性を低下させる可能性があった。さらに、オルソステリック結合部位を標的とする従来のmGluR5受容体調節剤は、十分な水溶解度を欠いており、不十分な経口アベイラビリティを示す、および/または副作用を示す可能性がある。したがって、これらの欠点を克服し、mGluR5受容体に対する選択的な負のアロステリック調節剤を効果的に提供する方法および組成物に対する必要性が残る。

課題を解決するための手段

0007

本発明の目的(複数可)によると、本明細書に具体化され広く記載されるように、本発明は、一態様において、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5(mGluR5)の負のアロステリック調節剤として有用な化合物、それを作製する方法、それを含む薬学的組成物、ならびにそれを使用して、グルタミン酸機能不全と関連する障害を治療する方法に関する。

0008





によって表される構造を有し、
式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、C3シクロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示され、この化合物は、mGluR5応答の部分的または全面的阻害を、この化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、この化合物の存在下で、ラットmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す。

0009

開示される化合物の治療有効量と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物もまた開示される。

0010

化合物を調製するための方法であって、(a)式



によって表される構造を有し、
式中、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、(b)還流条件下で濃HClと反応させることによって塩素化し、それによって、式



によって表される構造を有する化合物を形成すること、とを含む、方法もまた開示される。

0011

化合物を調製するための方法であって、(a)式



によって表される構造を有し、
式中、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、(b)その化合物を、式



によって表される構造を有し、
式中、R4、R5、およびR6のそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物とカップリングさせるステップと、を含む、方法もまた開示される。

0012

化合物を調製するための方法であって、(a)式



によって表され、
式中、式中、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、(b)水酸化物水溶液と反応させ、それによって、式



によって表される化合物を提供するステップと、を含む、方法もまた開示される。

0013

化合物を調製するための方法であって、(a)式



によって表される構造を有し、
式中、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R7は、C1−C5アルキルである、化合物を提供するステップと、(b)シアン化反応を行い、それによって、式



によって表される化合物を提供するステップと、を含む、方法もまた開示される。

0014

開示される方法の生成物もまた開示される。

0015

開示される生成物の治療有効量と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物もまた開示される。

0016

さらに、少なくとも1つの開示される化合物または少なくとも1つの開示される生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む、薬品を製造するための方法も開示される。

0017

哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性と関連する障害の治療のための方法であって、哺乳動物に、式



によって表される構造を有し、
式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法もまた開示される。

0018

哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性を減少させるための方法であって、哺乳動物に、式



によって表される構造を有し、
式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法もまた開示される。

0019

哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性を阻害するための方法であって、哺乳動物に、式



によって表される構造を有し、
式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法もまた開示される。

0020

哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節のための方法であって、哺乳動物に、式



によって表される構造を有し、
式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法もまた開示される。

0021

哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アンタゴニズムのための方法であって、哺乳動物に、式



によって表される構造を有し、
式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法もまた開示される。

0022

哺乳動物におけるmGluR5活性を調節するための方法であって、哺乳動物に、式



によって表される構造を有し、
式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法もまた開示される。

0023

少なくとも1つの細胞におけるmGluR5活性を調節するための方法であって、少なくとも1つの細胞を、式



によって表される構造を有し、
式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量と接触させるステップを含む、方法もまた開示される。

0024

少なくとも1つの細胞におけるmGluR5活性を阻害するための方法であって、少なくとも1つの細胞を、式



によって表される構造を有し、
式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法もまた開示される。

0025





によって表される構造を有し、
式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全と関連する障害の治療のための薬品の製造における、使用もまた開示される。

0026

薬学的に許容される担体と、式



によって表される構造を有し、
式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量と、を含む、薬学的組成物もまた開示される。

0027





によって表される構造を有し、
式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、(a)mGluR5活性を増加させることが既知の少なくとも1つの薬剤、(b)mGluR5活性を減少させることが既知の少なくとも1つの薬剤、(c)神経および/もしくは精神障害を治療することが既知の少なくとも1つの薬剤、(d)無制御な細胞増殖の疾患を治療することが既知の少なくとも1つの薬剤、または(e)グルタミン酸機能不全と関連する障害を治療するための説明書のうちの1つ以上と、を含む、キットもまた開示される。

0028

本発明の態様は、システム法定分類(system statutory class)等の特定の法定分類において記載され、特許請求され得るが、これは便宜上のものにすぎず、当業者であれば、本発明の各態様が、任意の法定分類において記載され、特許請求され得ることを理解するであろう。別途明確に示されない限り、本明細書に記述されるいずれの方法または態様も、決して、そのステップが特定の順序で行われる必要があると解釈されることを意図するものではない。したがって、方法の請求項が、特許請求の範囲または明細書において、そのステップが特定の順序に限定されるべきことを特記していない場合には、いかなる観点においても、決して、順序が推論されることを意図するものではない。これは、ステップまたは作業フローの配置に関する論理上の事柄、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、または本明細書に記載される態様の数または種類を含む、解釈のためのいずれの可能性のある言外の基準にも適用される。

0029

本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図は、本発明の複数の態様を例証し、かつ説明と一緒に、本発明の原則を説明する機能を果たす。

図面の簡単な説明

0030

mGluRの概略図である。
mGluR5のアロステリック調節を例示する。
抗不安挙動のマウスモデルにおける、例示的な化合物(本明細書に記載の化合物(2)に対応する、試験化合物2)の効果の代表的データを示す。
抗不安挙動のマウスモデルにおける、例示的な化合物(本明細書に記載の化合物(2)に対応する、試験化合物2)の効果の代表的データを示す。
抗不安挙動のマウスモデルにおける、例示的な化合物(本明細書に記載の化合物(2)に対応する、試験化合物2)の効果の代表的データを示す。
抗不安挙動のマウスモデルにおける、例示的な化合物(本明細書に記載の化合物(11)に対応する、試験化合物1)の効果の代表的データを示す。
抗不安挙動のマウスモデルにおける、例示的な化合物(本明細書に記載の化合物(11)に対応する、試験化合物1)の効果の代表的データを示す。
抗不安挙動のマウスモデルにおける、例示的な化合物(本明細書に記載の化合物(11)に対応する、試験化合物1)の効果の代表的データを示す。
FvB Audiogenic Seizure(AGS)試験において研究された、試験化合物1および2(本明細書に記載の化合物(11)および(2))の効果の代表的データを示す。
FvB Audiogenic Seizure(AGS)試験において研究された、試験化合物1および2(本明細書に記載の化合物(11)および(2))の効果の代表的データを示す。
FvB Audiogenic Seizure(AGS)試験において研究された、試験化合物1および2(本明細書に記載の化合物(11)および(2))の効果の代表的データを示す。
FvB Audiogenic Seizure(AGS)試験において研究された、試験化合物1および2(本明細書に記載の化合物(11)および(2))の効果の代表的データを示す。
FvB Audiogenic Seizure(AGS)試験において研究された、試験化合物1および2(本明細書に記載の化合物(11)および(2))の効果の代表的データを示す。
FvB Audiogenic Seizure(AGS)試験において研究された、試験化合物1および2(本明細書に記載の化合物(11)および(2))の効果の代表的データを示す。
2つの試験化合物(本明細書に記載される化合物(23)および(7))についての例示的な薬理学データを示す。
2つの試験化合物(本明細書に記載される化合物(23)および(7))についての例示的な薬理学データを示す。
2つの試験化合物(本明細書に記載される化合物(23)および(7))についての例示的な薬理学データを示す。
2つの試験化合物(本明細書に記載される化合物(23)および(7))についての例示的な薬理学データを示す。
2つの試験化合物(本明細書に記載される化合物(23)および(7))についての例示的な薬理学データを示す。
抗不安挙動のモデルである、高架式十字迷路において測定された、2つの試験化合物(1)および(2)(本明細書に記載の化合物(11)および(2))に対する代表的データを示す。本発明のさらなる利点は、以下に続く説明に部分的に記述され、その説明から部分的に明白となるか、または本発明の実践によって知られ得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において具体的に指摘される要素および組み合わせを用いて実現され、達成されるであろう。前述の概要および次の詳細な説明のいずれも、例示および説明にすぎず、特許請求される本発明を制限しないことを理解されたい。

実施例

0031

本発明は、以下の本発明の詳細な説明ならびに本明細書に含まれる実施例および図面への参照によってより容易に理解することができる。

0032

本化合物、組成物、物品、システムデバイス、および/または方法を開示および記載する前に、それらが、別途明記されない限り特定の合成方法に、または別途明記されない限り特定の試薬に限定されず、したがって当然のことながら、異なり得ることを理解されたい。本明細書に使用される専門用語は、特定の態様を説明するためのものにすぎず、限定することを意図するものではないこともまた理解されたい。本明細書に記載されるものに類似するかまたは同等である任意の方法および材料を、本発明の実践または試験に使用することができるが、例示的な方法および材料をここに記載する。

0033

本発明の態様は、システム法定分類等の特定の法定分類において記載され、特許請求され得るが、これは便宜上のものにすぎず、当業者であれば、本発明の各態様が、任意の法定分類において記載され、特許請求され得ることを理解するであろう。別途明確に示されない限り、本明細書に記述されるいずれの方法または態様も、決して、そのステップが特定の順序で行われる必要があると解釈されることを意図するものではない。したがって、方法の請求項が、特許請求の範囲または明細書において、ステップは特定の順序に限定されるべきことを特記していない場合には、いかなる観点においても、決して、順序が推論されることを意図するものではない。これは、ステップまたは作業フローの配置に関する論理上の事柄、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、または本明細書に記載される態様の数または種類を含む、解釈のためのいずれの可能性のある言外の基準にも適用される。

0034

本出願全体を通じて、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物のそれら全体の開示は、本出願が属する当該技術分野の状況をより完全に説明するために、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。開示される参考文献はまた、参考文献が利用される文章で考察される、それらに含まれる内容に関して本明細書で参照することにより、個別かつ具体的に本明細書に組み込まれる。本明細書には、先願発明に基づいて本発明がこのような刊行物に先行する権利がないことが認められると解釈されるものは何もない。さらに、本明細書に提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる可能性があり、独立して確認する必要があり得る。

A.定義

0035

本明細書に使用される際、有機化合物を含む化合物に対する命名は、一般的名称、命名に関するIUPAC、IUBMB、またはCASの推奨を使用して付与することが可能である。1つ以上の立体化学的特徴が存在する場合、立体化学的優先順位、E/Z表記等を指定するために、立体化学についてのカーンインルドプレローグ則を用いることができる。当業者は、名称を与えられれば、命名規則を使用した化合物構造系統的な単純化(systemic reduction)によって、またはCHEMDRAW(商標)(Cambridgesoft Corporation,U.S.A.)等の市販のソフトウェアによってのいずれかで、化合物の構造を容易に確かめることができる。

0036

本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される際、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「官能基(a functional group)」、「アルキル(an alkyl)」、または「残基(a residue)」への言及は、2つ以上のこのような官能基、アルキル、または残基等の混合物を含む。

0037

範囲は、本明細書において、「約」1つの特定の値から、および/または「約」別の特定の値までとして表すことができる。このような範囲が表される場合、さらなる態様は、1つ特定の値から、および/または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として示される場合、「約」という先行詞の使用によって、特定の値は、さらなる態様を形成することが理解されよう。範囲のそれぞれの終点は、他方の終点に関連しておよび他方の終点から独立しての両方において、有意であることがさらに理解されよう。本明細書に開示される多くの値が存在し、各値がまた、その値自体に加えて「約」その特定の値として本明細書に開示されることもまた理解される。例えば、値「10」が開示される場合、「約10」もまた開示される。2つの特定の単位の間の各単位がまた、開示されることもまた理解される。例えば、10および15が開示される場合、11、12、13、および14もまた、開示される。

0038

本明細書および結びの特許請求の範囲における、組成物中の特定の要素または構成成分の重量部への言及は、重量部が表される組成物または物品中の、その要素または構成成分と、任意の他の要素または構成成分との間の重量関係を表す。したがって、2重量部の構成成分Xおよび5重量部の構成成分Yを含有する化合物中において、XおよびYは、2:5の重量比で存在し、さらなる構成成分が化合物中に含有されているかどうかにかかわらず、このような比率で存在する。

0039

構成成分の重量パーセント(重量%)は、具体的にそうでない旨が記載されない限り、構成成分を含む製剤または組成物の総重量に基づく。

0040

本明細書に使用される際、「任意の」または「任意に」という用語は、後述の事象または状況が生じる可能性も生じない可能性もあり、その説明が、前記事象または状況が生じる事例、およびそれが生じない事例を含むことを意味する。

0041

本明細書に使用される際、「オルソステリック部位」という用語は、その受容体に対する内在性リガンドまたはアゴニストによって認識される、受容体上の主要な結合部位を指す。例えば、mGluR5受容体におけるオルソステリック部位は、グルタミン酸塩が結合する部位である。

0042

本明細書に使用される際、「mGluR5受容体の負のアロステリック調節剤」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、内在性リガンド(グルタミン酸塩等)の存在下で、mGluR5受容体の活性を直接的または間接的に阻害する、任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指す。この用語は、「mGluR5受容体アロステリック阻害剤」、「mGluR5受容体非競合的阻害剤」、「mGluR5受容体アロステリックアンタゴニスト」、および「mGluR5受容体非競合的アンタゴニスト」という用語と同義である。

0043

本明細書に使用される際、「対象」という用語は、哺乳類魚類鳥類爬虫類、または両生類等の脊椎動物であり得る。したがって、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類ウマブタウサギ、イヌ、ヒツジヤギウシネコモルモット、または齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を指定しない。したがって、成体および新生の対象ならびに胎児が、雄性または雌性にかかわらず、包含されることが意図される。一態様において、対象は、哺乳動物である。患者は、疾患または障害を患う対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学的対象を含む。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップの前に、グルタミン酸機能不全と関連する1つ以上の神経および/または精神障害の治療の必要があると診断されている。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節を行う必要があると診断されている。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップの前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アンタゴニズムの必要があると診断されている。

0044

本明細書に使用される際、「治療」という用語は、疾患、病的状態、または障害の治癒寛解、安定化、または予防を行う意図での患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的治療、すなわち、特に疾患、病的状態、または障害の改善を目的とする治療を含み、さらに、原因治療、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の原因の除去を目的とする治療も含む。さらに、この用語は、一時緩和治療、すなわち、疾患、病的状態、または障害の治癒よりもむしろ症状の軽減のために設計される治療;予防的治療、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の発達を最小化するか、または部分的もしくは全面的に阻害することを目的とする治療;ならびに支持治療、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の改善を目的とする別の具体的な療法を補うために用いられる治療を含む。種々の態様において、この用語は、哺乳動物(たとえば、ヒト)を含む対象のいずれの治療をも包含し、(i)疾患の素因を有し得るが、未だそれを有するとは診断されていない対象において、疾患が生じるのを予防すること、(ii)疾患を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること、または(iii)疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退縮をもたらすこと、を含む。一態様において、対象は、霊長類等の哺乳動物であり、さらなる態様において、対象は、ヒトである。「対象」という用語はまた、家畜動物(例えば、ネコ、イヌ等)、家畜(例えば、畜牛、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等)、および実験動物(例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエ等)も含む。

0045

本明細書に使用される際、「予防する」または「予防すること」という用語は、とりわけ事前行為によって、何かが起こることを排除する、回避する、未然に防ぐ、食い止める、停止する、または妨げることを指す。低減、阻害、または予防が本明細書で使用される場合、別途具体的な記載のない限り、他の2つの語の使用もまた明示的に開示されることが理解される。

0046

本明細書に使用される際、「診断された」という用語は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、本明細書に開示される化合物、組成物、または方法によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「mGluR5の調節によって治療可能な障害であると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、mGluR5を調節することができる化合物または組成物によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。さらなる例として、「mGluR5の調節の必要があると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、mGluR5活性によって特徴付けられる病態を有することが見出されたことを意味する。このような診断は、本明細書で考察される、神経変性疾患等の障害に関するものであり得る。例えば、「代謝型グルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節の必要があると診断された」という用語は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、代謝型グルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アンタゴニズムの必要があると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的アンタゴニズムによって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「グルタミン酸機能不全と関連する1つ以上の神経および/または精神障害の治療の必要があると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、グルタミン酸機能不全と関連する1つ以上の神経および/または精神障害を有することが見出されたことを意味する。

0047

本明細書に使用される際、「障害の治療を必要とすることが同定される」等の語句は、障害の治療に対する必要性に基づく対象の選択を指す。例えば、対象は、当業者による先の診断に基づいて、障害(例えば、mGluR5活性に関連する障害)の治療を行う必要性を有するとして同定され、その後、その障害に対する治療を受けることが可能である。同定は、一態様において、診断を行う人物とは異なる人物によって行われ得ることが企図される。さらなる態様において、投与は、その後の投与を行う人物によって行われ得ることもまた企図される。

0048

本明細書に使用される際、「投与すること」および「投与」という用語は、対象に薬学的調製物を提供する任意の方法を指す。このような方法は、当業者に周知であり、経口投与経皮投与吸入による投与、経鼻投与局所投与内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与舌下投与頬側投与、ならびに注射によって可能である、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与等を含む、非経口投与を含むが、これらに限定されない。投与は、連続的または断続的であってもよい。種々の態様において、調製物は、治療的に投与することができ、すなわち、既存の疾患または病態を治療するために投与される。さらなる種々の態様において、調製物は、予防的に投与することができ、すなわち、疾患または病態の予防のために投与される。

0049

本明細書に使用される際、「接触させる」という用語は、開示される化合物と、細胞、標的である代謝型グルタミン酸受容体、または他の生物学的実体とを、化合物が、標的(例えば、スプライソソーム、細胞等)の活性に、直接的に、すなわち、標的自体との相互作用によって、または間接的に、すなわち、標的の活性が依存している別の分子、補因子因子、もしくはタンパク質との相互作用のいずれかによって、影響を及ぼし得るような方法で、一緒にすることを指す。

0050

本明細書に使用される際、「有効量」および「有効な量」という用語は、所望の結果を達成するか、または所望でない病態に対して効果を有するのに十分な量を指す。例えば、「治療有効量」は、所望の治療的結果を達成するか、または所望でない症状に対して効果を有するのに十分であるが、一般に、有害な副作用を引き起こすには満たない量を指す。任意の特定患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療されている障害およびその障害の重症度;用いられる具体的な組成物;患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活;投与時間;投与経路;用いられる具体的な化合物の排出率;治療の持続期間;用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含む、種々の要因、ならびに医療分野において周知の同様の要因に依存することになる。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために要求される用量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、十分に当該技術分野の技術の範囲内である。所望される場合、有効な1日用量は、投与目的のために複数の用量に分割することができる。結果的に、単回用量組成物は、合わせて1日用量となる、そのような量またはその約数を含有し得る。投与量は、何らかの禁忌の場合には、個々の医師によって調整することができる。投与量は、多様であり得、毎日、1回以上の用量投与で、1日または数日にわたって投与され得る。所与集合薬学的生成物に対する適切な投与量についての指針は、文献において見出すことができる。さらなる種々の態様において、調製物は、「予防有効量」、すなわち、疾患または病態の予防に有効な量で投与することができる。

0051

本明細書に使用される際、「EC50」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット細胞小器官リボ核タンパク質等を含む、プロセスの構成要素の50%アゴニズムに必要とされる物質(例えば、化合物または薬物)の濃度を指すことが意図される。一態様において、EC50は、本明細書の他の部分でさらに定義されるように、インビボでの50%アゴニズムに必要とされる物質の濃度を指し得る。さらなる態様において、EC50は、ベースラインと最大応答との中間の応答を引き起こすアゴニストの濃度を指す。なおもさらなる態様において、応答は、インビトロでのものである。なおもさらなる態様において、応答は、ヒトmGluR5をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞におけるものである。なおもさらなる態様において、応答は、ラットmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞におけるものである。なおもさらなる態様において、応答は、哺乳動物のmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞におけるものである。

0052

本明細書に使用される際、「IC50」とは、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質等を含む、プロセスの構成要素の50%阻害に必要とされる物質(例えば、化合物または薬物)の濃度を指すことが意図される。一態様において、IC50は、本明細書の他の部分でさらに定義されるように、インビボでの50%阻害に必要とされる物質の濃度を指し得る。さらなる態様において、IC50は、物質の最大半量(50%)阻害濃度(IC)を指す。なおもさらなる態様において、阻害は、インビトロで測定される。なおもさらなる態様において、阻害は、ヒトmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞において測定される。なおもさらなる態様において、阻害は、ラットmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞において測定される。なおもさらなる態様において、阻害は、哺乳動物のmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞において測定される。

0053

「薬学的に許容される」という用語は、生物学的または他の点で望ましくないものではない、すなわち、許容できないレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、有害な様態で相互作用することもない、物質を説明する。

0054

本明細書に使用される際、「誘導体」という用語は、親化合物(例えば、本明細書に開示される化合物)の構造に由来する構造を有し、その構造が、本明細書に開示されるものと十分に類似しており、その類似性に基づいて、特許請求される化合物と同じもしくは類似の活性および有用性を示すこと、または前駆体として、特許請求される化合物と同じもしくは類似の活性および有用性を誘導することが、当業者によって予想されるであろう、化合物を指す。例示的な誘導体には、親化合物の塩、エステルアミド、エステルまたはアミドの塩、およびN−オキシドが挙げられる。

0055

本明細書に使用される際、「薬学的に許容される担体」という用語は、滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、ならびに使用直前に滅菌注射液もしくは分散液に再構成するための滅菌粉末を指す。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノールポリオールグリセロールプロピレングリコールポリエチレングリコール等)、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの好適な混合物、植物油オリーブ油等)、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。これらの組成物はまた、防腐剤湿潤剤乳化剤、および分散剤等のアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、パラベンクロロブタノールフェノールソルビン酸等の種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むこともまた望ましい場合がある。注射用剤形の持続的吸収は、吸収を遅延させるモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の薬剤の包含によってもたらすことができる。注射用デポー形態は、薬物のマイクロカプセル封入マトリックスを、ポリラクチドポリグリコライドポリオルトエステル)、およびポリ(無水物)等の生分解性ポリマー中に形成することによって作製される。薬物とポリマーの比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。デポー注射用製剤はまた、薬物を、身体組織適合性リポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することによって調製される。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射剤媒体中に溶解もしくは分散させることが可能な滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。好適な不活性担体には、ラクトース等の糖類が含まれ得る。望ましくは、活性成分粒子の少なくとも95重量%が、0.01〜10マイクロメートルの範囲内の有効粒径を有する。

0056

本明細書および結びの特許請求の範囲に使用される、化学種の残基とは、特定の反応スキームまたはその後の製剤もしくは化学生成物における化学種の結果として得られる生成物である部分を指し、その部分が実際に化学種から得られたかどうかにかかわらない。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールがポリエステルの調製に使用されたかどうかにかかわらず、ポリエステル中の1つ以上の−OCH2CH2O−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、その残基が、ポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させることによって得られたかにかかわらず、ポリエステル中の1つ以上の−CO(CH2)8CO−部分を指す。

0057

本明細書に使用される際、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容される置換基には、有機化合物の、非環式および環式分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、ならびに芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、後述のものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について、1つ以上であり、同じまたは異なってもよい。本開示の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、および/またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有することができる。本開示は、決して、有機化合物の許容される置換基によって限定されるように意図されるものではない。さらに、「置換」または「で置換された」という用語は、このような置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびにその置換が安定な化合物、例えば、転位環化、脱離等によって自発的に変換を行わない化合物をもたらすこと、という暗黙の条件を含む。ある特定の態様において、そうでないことが明確に示されない限り、個々の置換基は、さらに任意に置換されてもよい(すなわち、さらに置換されるか、または非置換である)こともまた企図される。

0058

種々の用語を定義する際、「A1」、「A2」、「A3」、および「A4」は、本明細書において、種々の特定の置換基を表す包括記号として使用される。これらの記号は、任意の置換基であり得、本明細書で開示されるものに限定されず、それらが、1つの事例において、ある特定の置換基であると定義された場合、それらは、別の事例においては、何らかの他の置換基として定義されてもよい。

0059

本明細書に使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、s−ペンチル、ネオペンチルヘキシルヘプチルオクチル、ノニルデシルドデシルテトラデシルヘキサデシルエイコシルテトラコシル等、1〜24個の炭素原子の、分岐または非分岐の飽和炭化水素基である。アルキル基は、環式または非環式であり得る。アルキル基は、分岐または非分岐であり得る。アルキル基はまた、置換または非置換であり得る。例えば、アルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシアミノエーテルハロゲン化物ヒドロキシニトロ、シリルスルホオキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換されてもよい。「低級アルキル」基は、1〜6個の(例えば、1〜4個の)炭素原子を含有するアルキル基である。

0060

本明細書全体を通じて、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指して使用されるが、置換アルキル基はまた、アルキル基上の特定の置換基(複数可)を同定することによって、本明細書に具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、1つ以上のハロゲン化物、例えば、フッ素塩素臭素、またはヨウ素で置換されたアルキル基を具体的に指す。「アルコキシアルキル」という用語は、後述の1つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を具体的に指す。「アルキルアミノ」という用語は、後述の1つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を具体的に指し、その他も同様である。「アルキル」が1つの事例で使用され、「アルキルアルコール」等の特定の用語が別の事例で使用される場合、「アルキル」という用語が、「アルキルアルコール」等の特定の用語もまた指すわけではないことを暗示するように意図されるものではない。

0061

この慣習はまた、本明細書に記載される他の基についても使用される。すなわち、「シクロアルキル」等の用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分は、さらに、本明細書で具体的に同定され得る、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば「アルキルシクロアルキル」と称され得る。同様に、置換アルコキシは、具体的に、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と称されてもよく、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」であってもよく、その他も同様である。さらに、「シクロアルキル」等の一般的用語および「アルキルシクロアルキル」等の具体的な用語を使用する慣習は、一般的用語が具体的な用語も含むわけではないことを暗示するように意図されるものではない。

0062

本明細書に使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも3個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上に定義されるシクロアルキル基の一種であり、「シクロアルキル」という用語の意味に含まれ、ここで環の炭素原子のうちの少なくとも1つは、限定されないが、窒素、酸素硫黄、またはリン等のヘテロ原子で置換される。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換され得る。

0063

本明細書に使用される「ポリアルキレン基」という用語は、互いに結合された2つ以上のCH2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−(CH2)a−によって表すことができ、式中、「a」は、2〜500の整数である。

0064

エーテル結合を通じて結合されるアルキル基またはシクロアルキル基、すなわち、「アルコキシ」基を指して本明細書に使用される、「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、−OA1として定義することができ、式中、A1は、上に定義されるアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」はまた、直前で定義したアルコキシ基のポリマーを含み、すなわち、アルコキシは、−OA1−OA2または−OA1−(OA2)a−OA3等のポリエーテルであり得、式中、「a」は、1〜200の整数であり、A1、A2、およびA3は、アルキル基および/またはシクロアルキル基である

0065

本明細書に使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する、2〜24個の炭素原子の炭化水素基である。(A1A2)C=C(A3A4)等の不斉構造は、EおよびZ異性体の両方を含むことが意図される。これは、不斉アルケンが存在する本明細書の構造式において推定することができるか、または結合記号C=Cによって明示的に示され得る。アルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニルアルキニルシクロアルキニルアリールヘテロアリールアルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトンアジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない1個以上の基で置換され得る。

0066

本明細書に使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも3個の炭素原子から構成され、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合、すなわち、C=Cを含有する、非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニルシクロブテニルシクロペンテニルシクロペンタジエニルシクロヘキセニルシクロヘキサジエニル、ノルボルネニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上に定義されるシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルケニル」という用語の意味に含まれ、ここで、環の炭素原子のうちの少なくとも1つは、限定されないが、窒素、酸素、硫黄、またはリン等のヘテロ原子で置換される。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換され得る。

0067

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式を有する、2〜24個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、非置換であるか、または、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、もしくはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換されていてもよい。

0068

本明細書に使用される「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも7個の炭素原子から構成され、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有する、非芳香族炭素系環である。シクロアルキニル基の例としては、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、上に定義されるシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルキニル」という用語の意味に含まれ、ここで、環の炭素原子のうちの少なくとも1つは、限定されないが、窒素、酸素、硫黄、またはリン等のヘテロ原子で置換される。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換され得る。

0069

本明細書に使用される「アリール」という用語は、ベンゼンナフタレンフェニルビフェニルフェノキシベンゼン等を含むがこれらに限定されない任意の炭素系芳香族基を含有する基である。「アリール」という用語はまた、「ヘテロアリール」を含み、これは、少なくとも1つのヘテロ原子が芳香族基の環内に組み込まれている、芳香族基を含有する基として定義される。ヘテロ原子の例には、限定されないが、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられる。同様に、これもまた「アリール」という用語に含まれる「非ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を定義する。アリール基は、置換または非置換であり得る。アリール基は、限定されないが、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む、1つ以上の基で置換され得る。「ビアリール」という用語は、アリール基の具体的な種類であり、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンにあるように、縮合環構造を介して一緒に結合されるか、またはビフェニルにあるように、1つ以上の炭素−炭素結合を介して結合される、2つのアリール基を指す。

0070

本明細書に使用される「アルデヒド」という用語は、式−C(O)Hによって表される。本明細書全体を通じて、「C(O)」は、カルボニル基、すなわち、C=Oに対する略語である。

0071

本明細書に使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、式−NA1A2によって表され、式中、A1およびA2は、独立して、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。

0072

本明細書に使用される「アルキルアミノ」という用語は、式−NH(−アルキル)によって表され、式中のアルキルは、本明細書に記載されるとおりである。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、(sec−ブチル)アミノ基、(tert−ブチル)アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、(tert−ペンチル)アミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。

0073

本明細書で使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、式−N(−アルキル)2によって表され、式中のアルキルは、本明細書に記載されるとおりである。代表的な例としては、ジメチルアミノ基ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ(sec−ブチル)アミノ基、ジ(tert−ブチル)アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ(tert−ペンチル)アミノ基、ジヘキシルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基、N−メチル−N−プロピルアミノ基、N−エチル−N−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。

0074

本明細書に使用される「カルボン酸」という用語は、式−C(O)OHによって表される。

0075

本明細書に使用される「エステル」という用語は、式−OC(O)A1または−C(O)OA1によって表され、式中、A1は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書に使用される「ポリエステル」という用語は、式−(A1O(O)C−A2−C(O)O)a−または−(A1O(O)C−A2−OC(O))a−によって表され、式中、A1およびA2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「a」は、1〜500の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも2つのカルボン酸基を有する化合物と、少なくとも2つのヒドロキシル基を有する化合物との間の反応によって生成される基を表して使用される用語としてのものである。

0076

本明細書に使用される「エーテル」という用語は、式A1OA2によって表され、式中、A1およびA2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書に使用される「ポリエーテル」という用語は、式−(A1O−A2O)a−によって表され、式中、A1およびA2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「a」は、1〜500の整数である。ポリエーテル基の例には、ポリエチレンオキシドポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが挙げられる。

0077

本明細書に使用される「ハロゲン化物」という用語は、ハロゲンであるフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。

0078

本明細書に使用される「複素環」という用語は、環員のうちの少なくとも1つが炭素以外である、単環式または多環式の芳香族または非芳香族環系を指す。複素環には、ピリジンド(pyrinde)、ピリミジンフランチオフェンピロールイソオキサゾールイソチアゾールピラゾールオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、および1,3,4−オキサジアゾールを含むオキサゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,5−チアジアゾール、および1,3,4−チアジアゾールを含むチアジアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,3,4−トリアゾールを含むトリアゾール、1,2,3,4−テトラゾールおよび1,2,4,5−テトラゾールを含むテトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,4−トリアジンおよび1,3,5−トリアジンを含むトリアジン、1,2,4,5−テトラジンを含むテトラジン、ピロリジンピペリジンピペラジンモルホリンアゼチジンテトラヒドロピランテトラヒドロフランジオキサン等が含まれる。

0079

本明細書に使用される「ヒドロキシル」という用語は、式−OHによって表される。

0080

本明細書に使用される「ケトン」という用語は、式A1C(O)A2によって表され、式中、A1およびA2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。

0081

本明細書に使用される「アジド」という用語は、式−N3によって表される。

0082

本明細書に使用される「ニトロ」という用語は、式−NO2によって表される。

0083

本明細書に使用される「ニトリル」という用語は、式−CNによって表される。

0084

本明細書に使用される「シリル」という用語は、式−SiA1A2A3によって表され、式中、A1、A2、およびA3は、独立して、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。

0085

本明細書に使用される「スルホ−オキソ」という用語は、式−S(O)A1、−S(O)2A1、−OS(O)2A1、または−OS(O)2OA1によって表され、式中、A1は、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書全体を通じて、「S(O)」は、S=Oに対する略語である。「スルホニル」という用語は、本明細書において、式−S(O)2A1によって表されるスルホ−オキソ基を指して使用され、式中、A1は、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書に使用される「スルホン」という用語は、式A1S(O)2A2によって表され、式中、A1およびA2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書に使用される「スルホキシド」という用語は、式A1S(O)A2によって表され、式中、A1およびA2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。

0086

本明細書に使用される「チオール」という用語は、式−SHによって表される。

0087

本明細書に使用される「R1」、「R2」、「R3」、「Rn」(nは整数である)は、独立して、上に列挙される基のうちの1つ以上を有し得る。例えば、R1が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうちの1つは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物等で任意に置換され得る。選択される基に応じて、第1の基は、第2の基の中に組み込まれ得るか、または代替的に、第1の基は、第2の基に対してペンダント(すなわち、結合される)であり得る。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句では、アミノ基は、アルキル基の主鎖内に組み込まれ得る。あるいは、アミノ基は、アルキル基の主鎖に結合され得る。選択される基(複数可)の性質が、第1の基が、第2の基に埋め込まれるか、または結合されるかを決定する。

0088

本明細書に記載のように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含有してもよい。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語に先行されるか否かにかかわらず、指定の部分の1つ以上の水素が好適な置換基で置換されていることを意味する。別途指定されない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造における1つを上回る位置が、指定の基から選択される1つを上回る置換基で置換され得る場合、その置換基は、全ての位置で同じであっても、異なってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。ある特定の態様において、そうでないことが明確に示されない限り、個々の置換基がさらに任意に置換されてもよい(すなわち、さらに置換されるか、または非置換である)こともまた企図される。

0089

本明細書に使用される「安定な」という用語は、化合物が、それらの生成、検出、ならびに、ある特定の態様では、本明細書に開示される目的のうちの1つ以上のためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物を指す。

0090

「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン;−(CH2)0-4R°;−(CH2)0-4OR°;−O(CH2)0-4R°、−O−(CH2)0-4C(O)OR°;−(CH2)0-4CH(OR°)2;−(CH2)0-4SR°;R°で置換され得る−(CH2)0-4Ph;R°で置換され得る−(CH2)0−4O(CH2)0-1Ph;R°で置換され得る−CH=CHPh;R°で置換され得る−(CH2)0-4O(CH2)0-1ピリジル;−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0-4N(R°)2;−(CH2)0-4N(R°)C(O)R°;−N(R°)C(S)R°;−(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2;−N(R°)C(S)NR°2;−(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°;−N(R°)N(R°)C(O)R°;−N(R°)N(R°)C(O)NR°2;−N(R°)N(R°)C(O)OR°;−(CH2)0-4C(O)R°;−C(S)R°;−(CH2)0-4C(O)OR°;−(CH2)0-4C(O)SR°;−(CH2)0-4C(O)OSiR°3;−(CH2)0-4OC(O)R°;−OC(O)(CH2)0−4SR−、SC(S)SR°;−(CH2)0-4SC(O)R°;−(CH2)0-4C(O)NR°2;−C(S)NR°2;−C(S)SR°;−SC(S)SR°、−(CH2)0-4OC(O)NR°2;−C(O)N(OR°)R°;−C(O)C(O)R°;−C(O)CH2C(O)R°;−C(NOR°)R°;−(CH2)0-4SSR°;−(CH2)0-4S(O)2R°;−(CH2)0-4S(O)2OR°;−(CH2)0-4OS(O)2R°;−S(O)2NR°2;−(CH2)0-4S(O)R°;−N(R°)S(O)2NR°2;−N(R°)S(O)2R°;−N(OR°)R°;−C(NH)NR°2;−P(O)2R°;−P(O)R°2;−OP(O)R°2;−OP(O)(OR°)2;SiR°3;−(C1-4直鎖もしくは分岐鎖アルキレン)O−N(R°)2;または−(C1-4直鎖もしくは分岐鎖アルキレン)C(O)O−N(R°)2であり、式中、各R°は、下に定義されるように置換されてもよく、独立して、水素、C1-6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0-1Ph、−CH2−(5〜6員のヘテロアリール環)、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和部分不飽和、もしくはアリールの環であるか、あるいは、上の定義にもかかわらず、R°の2つの独立した存在は、それらの介在原子(複数可)と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式または二環式環を形成し、下に定義されるように置換されてもよい。

0091

R°(または、R°の2つの独立した存在がそれらの介在原子と一緒なって形成された環)上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−(CH2)0−2R●、−(ハロR●)、−(CH2)0-2OH、−(CH2)0-2OR●、−(CH2)0-2CH(OR●)2;−O(ハロR●)、−CN、−N3、−(CH2)0-2C(O)R●、−(CH2)0-2C(O)OH、−(CH2)0-2C(O)OR●、−(CH2)0-2SR●、−(CH2)0-2SH、−(CH2)0−2NH2、−(CH2)0-2NHR●、−(CH2)0-2NR●2、−NO2、−SiR●3、−OSiR●3、−C(O)SR●、−(C1-4直鎖もしくは分岐鎖アルキレン)C(O)OR●、または−SSR●であり、式中、各R●は、非置換であるか、あるいは「ハロ」に続く場合、1つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、C1-4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0-1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分飽和、もしくはアリールの環から選択される。R°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、=Oおよび=Sが挙げられる。

0092

「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、次の=O、=S、=NNR*2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、−O(C(R*2))2-3O−、または−S(C(R*2))2-3S−が挙げられ、式中、R*の各独立した存在は、水素、下に定義されるように置換され得るC1-6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環から選択される。「任意に置換された」基の近接する置換可能炭素に結合する好適な二価置換基には、−O(CR*2)2-3O−が含まれ、式中、R*の各独立した存在は、水素、下に定義されるように置換され得るC1-6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、不飽和、もしくはアリールの環から選択される。

0093

R*の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR●2、または−NO2が挙げられ、式中、各R●は、非置換であるか、または「ハロ」に先行される場合、1つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、C1-4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0-1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環である。

0094

「任意に置換された」基の置換可能窒素上の好適な置換基には、−R†、−NR†2、−C(O)R†、−C(O)OR†、−C(O)C(O)R†、−C(O)CH2C(O)R†、−S(O)2R†、−S(O)2NR†2、−C(S)NR†2、−C(NH)NR†2、または−N(R†)S(O)2R†が挙げられ、式中、各R†は、独立して、水素、下に定義されるように置換され得るC1-6脂肪族、非置換−OPh、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であるか、あるいは、上述の定義にもかかわらず、R†の2つの独立した存在は、それらの介在原子(複数可)と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、非置換の3〜12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式または二環式環を形成する。

0095

R†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR●2、または−NO2であり、式中、各R●は、非置換であるか、または「ハロ」に先行される場合、1つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、C1-4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0-1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和、またはアリールの環である。

0096

脱離基」という用語は、結合電子を一緒に伴って安定な種として置換することができる、電子吸引能力を有する原子(または原子の群)を指す。好適な脱離基の例としては、限定されないが、トリフル酸塩メシル酸塩トシル酸塩、およびブロシル酸塩(brosylate)を含む、ハロゲン化物およびスルホン酸エステルが挙げられる。

0097

加水分解性基」および「加水分解性部分」という用語は、例えば、塩基性または酸性条件下で、加水分解を受けることが可能な官能基を指す。加水分解性残基の例としては、限定することなく、酸ハロゲン化物、活性カルボン酸、および当該技術分野で既知の種々の保護基が挙げられる(例えば、″Protective Groups in Organic Synthesis,″T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley−Interscience,1999を参照されたい)。

0098

有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも1個の炭素原子を含む残基を定義し、上に定義される炭素含有基、残基、またはラジカルを含むが、これらに限定されない。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有し得るか、または酸素、窒素、硫黄、リン等を含むヘテロ原子を通じて、別の分子に結合され得る。有機残基の例には、限定されないが、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基等が挙げられる。有機残基は、好ましくは、1〜18個の炭素原子、1〜15個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含み得る。さらなる態様において、有機残基は、2〜18個の炭素原子、2〜15個の炭素原子、2〜12個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2〜4個の炭素原子を含み得る。

0099

「残基」という用語に非常に近い同義語は、「ラジカル」という用語であり、それは本明細書および結びの特許請求の範囲に使用される際、分子がどのように調製されるかにかかわらず、本明細書に記載される分子の断片、基、または部分構造を指す。例えば、特定の化合物中の2,4−チアゾリジンジオンラジカルは、チアゾリジンジオンがその化合物の調製に使用されるかどうかにかかわらず、構造



を有する。いくつかの実施形態において、ラジカル(例えば、アルキル)は、1つ以上の「置換基ラジカル」がそこに結合されていることによって、さらに修飾され得る(すなわち、置換アルキル)。本明細書の他の部分において、そうでないことが示されない限り、所与のラジカルにおける原子の数は、本発明に重要なわけではない。

0100

有機ラジカル」は、この用語が本明細書に定義され使用される際、1つ以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、1〜26個の炭素原子、1〜18個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を有し得る。さらなる態様において、有機ラジカルは、2〜26個の炭素原子、2〜18個の炭素原子、2〜12個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、2〜6個の炭素原子、または2〜4個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルは、しばしば、有機ラジカルの炭素原子のうちの少なくともいくつかに結合された水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態において、有機ラジカルは、そこにまたはその中に結合した、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む、1〜10個の無機ヘテロ原子を含有し得る。有機ラジカルの例としては、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシシアノ、カルボキシカルボアルコキシアルキルカルボキサミド置換アルキルカルボキサミドジアルキルカルボキサミド置換ジアルキルカルボキサミドアルキルスルホニルアルキルスルフィニルチオアルキルチオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式のラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、ここでの用語は、本明細書の他の部分で定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルの一部の非限定的例としては、アルコキシラジカルトリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル等が挙げられる。

0101

無機ラジカル」は、この用語が本明細書に定義され使用される際、炭素原子を含有せず、したがって、炭素以外の原子のみを含有する。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、ならびにフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素等のハロゲンから選択される原子の結合された組み合わせを含み、それは個々に存在するか、またはそれらの化学的に安定な組み合わせで一緒に結合され得る。無機ラジカルは、上に列挙された、10個以下、または好ましくは1〜6個もしくは1〜4個の無機原子が一緒に結合されている。無機ラジカルの例としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、および同様の一般に既知の無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、周期表金属元素アルカリ金属アルカリ土類金属遷移金属ランタニド金属、またはアクチニド金属等)がその中に結合されていないが、このような金属イオンは、時に、硫酸塩、リン酸塩等の陰イオン性無機ラジカル、または同様の陰イオン性無機ラジカルに対して、薬学的に許容される陽イオンとして機能することができる。本明細書の他の部分で特に別途指示されない限り、無機ラジカルは、ボロンアルミニウムガリウムゲルマニウムヒ素、スズ、鉛、もしくはテルル等の半金属元素、または貴ガス元素を含まない。

0102

本明細書に記載される化合物は、1つ以上の二重結合を含有し得、したがって、シス/トランス(E/Z)異性体、ならびに他の立体配座異性体を生じさせる可能性がある。そうでないことが示されない限り、本発明は、全てのこのような可能性のある異性体、ならびにこのような異性体の混合物を含む。

0103

そうでないことが示されない限り、実線としてのみ示され、くさび形または破線としては示されない化学結合を有する式は、各可能性のある異性体、例えば、各鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミまたは非ラセミ(scalemic)混合物等の異性体の混合物を企図する。本明細書に記載される化合物は、1つ以上の不斉中心を含有することができ、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせる可能性がある。そうでないことが示されない限り、本発明は、全てのこのような可能性のあるジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解鏡像異性体、全ての可能性のある幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特異的な立体異性体もまた含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成手順過程において、または当業者に既知のラセミ化もしくは異性化手順を使用する際、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。

0104

多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心(複数可)の周りの分子の絶対配置を表して使用される。接頭辞dおよびlまたは(+)および(−)は、化合物による平面偏光の回転の符号を表記するために用いられ、このうち(−)またはlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdの接頭辞を有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と称されるこれらの化合物は、それらが互いに重ね合わせ不可能な鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体と称され得、このような異性体の混合物は、しばしば鏡像異性体混合物と称される。鏡像異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書に記載される化合物の多くは、1つ以上のキラル中心を有し得、したがって、異なる鏡像異性型で存在し得る。所望される場合、キラル炭素を、アスタリスク(*)で表記することができる。キラル炭素への結合が、開示される式において直線として図示される場合、キラル炭素の(R)および(S)の両方の配置、ならびにしたがってその鏡像異性体および混合物の両方が式に包含されることが理解される。当該技術分野で使用されるように、キラル炭素の周囲の絶対配置を明記することが所望される場合、キラル炭素への結合の一方は、くさび形として図示されてもよく(平面より上の原子への結合)、他方は、一連のまたはくさび形の短い平行線として図示されてもよい(平面より下の原子への結合)。カーンインゴルドプレローグシステムを使用して、(R)または(S)配置をキラル炭素に割り当てることができる。

0105

本明細書に記載される化合物は、それらの天然同位体存在度および非天然の存在度の両方で原子を含む。開示される化合物は、1つ以上の原子が、自然界で典型的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実に関して、記載のものと同一である、同位体標識または同位体置換される化合物であり得る。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、および36Cl等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。化合物は、そのプロドラッグをさらに含み、上述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する、前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩が本発明の範囲内にある。本発明のある特定の同位体標識された化合物、例えば、3Hおよび14C等の放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識同位体、すなわち3H、および炭素−14同位体、すなわち14Cは、それらの調製の簡便性および検出性のため、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2H等のより重い同位体での置換は、より優れた代謝安定性からもたらされるある特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の低減を提供することができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記の手順を行うことによって、容易に入手可能な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬と置き換えることにより調製することができる。

0106

本発明に記載される化合物は、溶媒和物として存在し得る。いくつかの場合において、溶媒和物の調製に使用される溶媒は水溶液であり、そのためその溶媒和物は、しばしば水和物と称される。化合物は、水和物として存在してもよく、これは、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。この関連において、1つ、2つ、3つ、またはあらゆる任意の数の溶媒和物または水分子は、本発明による化合物と合わさり、溶媒和物および水和物を形成することができる。そうでないことが示されない限り、本発明は、全てのこのような可能性のある溶媒和物を含む。

0107

共結晶」という用語は、それらの安定性が非共有結合性の相互作用から得られる、2つ以上の分子の物理会合を意味する。この分子複合体の1つ以上の構成成分は、結晶格子における安定なフ枠組みを提供する。ある特定の事例において、ゲスト分子は、無水物または溶媒和物として結晶格子中に組み込まれ、例えば、″Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co−crystals Represent a New Path to Improved Medicines?″Almarasson,O.,et al.,The Royal Society of Chemistry,1889−1896,2004を参照されたい。共結晶の例としては、p−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。

0108

本明細書に記載のある特定の化合物は、互変異性体平衡として存在し得ることもまた理解される。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト型およびエノール型の平衡で存在し得る。



同様に、N−水素を有するアミドは、アミド型およびイミド酸型の平衡で存在し得る。そうでないことが示されない限り、本発明は、全てのこのような可能性のある互変異性体を含む。

0109

化学物質は、多形形態または修飾と称される、異なる秩序状態で存在する固体を形成することが既知である。多形物質の異なる修飾は、それらの物理的特性において大幅に異なり得る。本発明による化合物は、異なる多形形態で存在し得、特定の修飾が準安定であることが可能である。そうでないことが示されない限り、本発明は、全てのこのような可能性のある多形形態を含む。

0110

いくつかの態様において、化合物の構造は、式



によって表すことができ、これは、式



と同等であることが理解され、式中、nは、典型的には整数である。すなわち、Rnは、5つの独立した置換基、Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)を表すと理解される。「独立した置換基」とは、各R置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、一事例において、Rn(a)がハロゲンである場合、Rn(b)は、その事例において必ずしもハロゲンであるわけではない。

0111

本明細書に開示される、ある特定の材料、化合物、組成物、および構成成分は、市販入手可能であるか、または一般的に当業者に既知である技術を使用して容易に合成することができる。例えば、開示される化合物および組成物の調製に使用される出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Co.,(Milwaukee,Wis.)、Acros Organics(Morris Plains,N.J.)、Fisher Scientific(Pittsburgh,Pa.)、もしくはSigma(St.Louis,Mo.)等の商業的な供給業者から入手可能であるか、または、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1−17(John Wiley and Sons,1991)、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1−5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)、Organic Reactions,Volumes 1−40(John Wiley and Sons,1991)、March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,4th Edition)、およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)等の参考文献に記述される手順に従って、当業者に既知の方法によって調製することができる。

0112

次の略語を本明細書で使用する。AcOEt:酢酸エチル。AcOH:酢酸。ACN:アセトニトリル。BuOH:1−ブタノールDIPEAまたはDIEA:ジイソプロピルエチルアミンDMAP:4−ジメチルアミノピリジン。DCM:ジクロロメタンDCE:1,2−ジクロロエタン。DIPE:ジイソプロピルエーテル。DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン。DMF:N,N−ジメチルホルムアミドDMSO:ジメチルスルホキシド。EDC:1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩。EtOAc:酢酸エチル。EtOH:エタノール。h:時間。HPLC高速液体クロマトグラフィー。HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール。iPrOH:2−プロパノール。LC−MSまたはLCMS:液体クロマトグラフィー質量分析。[M+H]+:化合物の遊離塩基プロトン化質量。M.p.:融点。MeCN:アセトニトリル。MeOH:メタノール。Min:分。NMR核磁気共鳴。RP:逆相。Rt:保持時間(分単位)。RT:室温。TEA:トリエチルアミン。THF:テトラヒドロフラン。TMEDA:N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン

0113

別途明確に示されない限り、本明細書に記述されるいずれの方法または態様も、決して、そのステップが特定の順序で行われる必要があると解釈されることを意図するものではない。したがって、方法の特許請求が、そのステップが従うべき順序を実際に列挙しない場合、または特許請求の範囲もしくは明細書において、そのステップが特定の順序に限定されるべきことを特記していない場合、いかなる観点においても、決して、順序が推定されるように意図されるものではない。これは、ステップまたは作業フローの配置に関する論理上の問題、文法構成または句読点から生じる明白な意味、および本明細書に記載の実施形態の数または種類を含む、解釈に対するいずれの可能性のある非明示的根拠にも適用される。

0114

本発明の組成物を調製するために使用される構成成分、ならびに本明細書に開示される方法において使用される組成物自体が開示される。これらおよび他の材料が本明細書に開示されており、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群等が開示される場合、これらの化合物の各種々の個別のおよび集合的な組み合わせ、ならびに入れ替えの具体的な言及は明示的に開示されない可能性があるが、それぞれが具体的に企図され、本明細書に記載されることが理解される。例えば、特定の化合物が開示および考察され、その化合物を含む多数の分子になされ得る多数の修飾が考察される場合、そうでないことが具体的に示されない限り、化合物のあらゆる組み合わせおよび入れ替え、ならびに可能な修飾が具体的に企図される。したがって、分子A、B、およびCの集合、ならびに分子D、E、およびFの集合が開示され、組み合わせ例の分子A−Dが開示される場合、それぞれが個別に列挙されていない場合であっても、それぞれが個別かつ集合的に企図され、組み合わせA−E、A−F、B−D、B−E、B−F、C−D、C−E、およびC−Fが、開示されていると見なされることを意味する。同様に、これらのいずれのサブセットまたは組み合わせもまた開示される。したがって、例えば、A−E、B−F、およびC−Eのサブグループは、開示されていると見なされる。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法におけるステップを含むが、これらに限定されない、本出願の全ての態様に適用される。したがって、実行することが可能な種々の追加的ステップが存在する場合、これらの追加的ステップのそれぞれは、本発明の方法のいずれかの特定の実施形態または実施形態の組み合わせで行われ得ることが理解される。

0115

本明細書に開示される組成物は、ある特定の機能を有することが理解される。開示される機能を実行するためのある特定の構造上の要件が本明細書に開示され、開示される構造に関連する同じ機能を実行することが可能な種々の構造が存在し、これらの構造は典型的に同じ結果を達成するであろうことが理解される。

B.MGLUR5の負のアロステリック調節剤

0116

一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5(mGluR5)の負のアロステリック調節剤として有用な化合物に関する。負のアロステリック調節剤は、非競合的アンタゴニストであり、部分的アンタゴニストから逆アゴニストまで、広範な最大アンタゴニスト活性を含み得る。一態様において、本発明は、それら自体がオルソステリックアゴニストとして作用することなくmGluR5受容体活性をアロステリック調節し、アゴニストに対するmGluR5受容体の感受性に影響を及ぼす、化合物に関する。化合物は、一態様において、サブタイプ選択性を示すことができる。本発明の化合物は、本明細書にさらに記載されるように、グルタミン酸機能不全と関連する神経および精神障害、ならびに代謝型グルタミン酸受容体が関与する他の疾患の治療に有用であり得る。一般に、開示される化合物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の負のアロステリック調節を、化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、化合物の存在下で、ラットmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す。さらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトmGluR5をトランスフェクトされている。なおもさらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞は、哺乳動物のmGluR5をトランスフェクトされている。

0117

各開示される誘導体は、任意にさらに置換され得ることが企図される。いずれか1つ以上の誘導体が、本発明から任意に省略され得ることもまた企図される。開示される化合物は、開示される方法によって提供され得ることが理解される。開示される化合物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。

1.構造

0118

一態様において、本発明は、式



によって表される構造を有し、
式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、この化合物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の部分的または全面的阻害を、化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、化合物の存在下で、ラットmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞におけるグルタミン酸塩の非最大濃度の応答の減少として、示す。

0119

さらなる態様において、本化合物は、mGluR5応答の部分的阻害を示す。なおもさらなる態様において、本化合物は、mGluR5応答の全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、本化合物は、約30×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す。なおもさらなる態様において、本化合物は、約10×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、本化合物は、約1×10-6未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、本化合物は、約1×10-7未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、本化合物は、約1.0×10-8未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、本化合物は、約1.0×10-9未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。さらなる態様において、mGluR5は、ラットmGluR5である。なおもさらなる態様において、mGluR5は、ヒトmGluR5である。

0120

さらなる態様において、開示される化合物または開示される作製方法の生成物の治療有効量と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。

0121

さらなる態様において、化合物は、



から選択される構造を有する。

0122

さらなる態様において、化合物は、



から選択される構造を有する。

0123

さらなる態様において、化合物は、



から選択される構造を有する。

0124

さらなる態様において、化合物は、



から選択される構造を有する。

a.A基

0125

一態様において、Aは、CR2またはNである。さらなる態様において、Aは、Nである。なおもさらなる態様において、Aは、CR2である。

b.R1基

0126

一態様において、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。

0127

さらなる態様において、R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される。なおもさらなる態様において、R1は、メチルである。なおもさらなる態様において、R1は、エチルである。なおもさらなる態様において、R1は、CHF2である。なおもさらなる態様において、R1は、CF3である。なおもさらなる態様において、R1は、シクロプロピルである。なおもさらなる態様において、R1は、メチルおよびエチルから選択される。なおもさらなる態様において、R1は、メチル、エチル、またはCHF2から選択される。なおもさらなる態様において、メチル、エチル、CHF2、およびCF3。

c.R2基

0128

一態様において、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。

0129

さらなる態様において、R2は、水素、CN、ハロゲン、およびメチルから選択される。なおもさらなる態様において、R2は、水素である。なおもさらなる態様において、R2は、メチルである。なおもさらなる態様において、R2は、CNである。

0130

さらなる態様において、R2は、ハロゲンである。なおもさらなる態様において、ハロゲンは、クロロまたはフルオロである。なおもさらなる態様において、ハロゲンは、クロロである。なおもさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロである。

0131

さらなる態様において、R2は、水素、CN、クロロ、フルオロ、およびメチルから選択される。なおもさらなる態様において、R2は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、およびC1−C2ポリハロアルキルから選択される。

0132

さらなる態様において、存在する場合のR2およびR3のうちの1つは、水素でなければならない。

d.R3基

0133

一態様において、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。

0134

さらなる態様において、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R3は、水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。

0135

さらなる態様において、R3は、水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R3は、水素、メチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルから選択される。

e.R4基

0136

一態様において、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。

0137

さらなる態様において、ハロゲンは、クロロおよびフルオロから選択される。なおもさらなる態様において、ハロゲンは、クロロである。なおもさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロである。なおもさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択される。

0138

さらなる態様において、R4は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R4は、水素、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R4は、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R4は、水素である。さらなる態様において、R4は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。

0139

さらなる態様において、R4は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R4は、水素、ハロゲン、およびC1−C3アルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R4は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、およびエチルから選択される。なおもさらなる態様において、R4は、水素、メチル、およびエチルから選択される。なおもさらなる態様において、R4は、水素、クロロ、およびフルオロから選択される。

0140

さらなる態様において、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。

0141

さらなる態様において、R4、R5、およびR6のうちの1つは、水素でなければならない。なおもさらなる態様において、R4、R5、およびR6のうちの2つは、水素でなければならない。なおもさらなる態様において、R4およびR5は、いずれも水素である。なおもさらなる態様において、R4およびR6は、いずれも水素である。

0142

さらなる態様において、R4は、水素であり、R5およびR6のそれぞれは、独立して、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R4は、水素であり、R5およびR6のそれぞれは、独立して、ハロゲン、CN、およびC1−C3アルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R4は、水素であり、R5およびR6のそれぞれは、独立して、クロロ、フルオロ、CN、メチル、およびエチルから選択される。なおもさらなる態様において、R4は、水素であり、R5およびR6のそれぞれは、独立して、フルオロ、CN、メチル、およびエチルから選択される。

f.R5基

0143

一態様において、R5は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。さらなる態様において、R5は、水素である。なおもさらなる態様において、R5およびR6は、いずれも水素である。

0144

さらなる態様において、ハロゲンは、クロロおよびフルオロから選択される。なおもさらなる態様において、ハロゲンは、クロロである。なおもさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロである。なおもさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択される。

0145

さらなる態様において、R5は、水素、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R5は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。

0146

さらなる態様において、R5は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R5は、水素、ハロゲン、およびC1−C3アルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R5は、水素、クロロ、フルオロ、CN、メチル、トリフルオロメチル、およびエチルから選択される。なおもさらなる態様において、R5は、水素、メチル、トリフルオロメチル、およびエチルから選択される。なおもさらなる態様において、R5は、水素、CN、クロロ、およびフルオロから選択される。

0147

さらなる態様において、R5は、水素であり、R4およびR6のそれぞれは、独立して、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R5は、水素であり、R4およびR6のそれぞれは、独立して、ハロゲン、CN、およびC1−C3アルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R5は、水素であり、R4およびR6のそれぞれは、独立して、クロロ、フルオロ、CN、メチル、およびエチルから選択される。なおもさらなる態様において、R5は、水素であり、R4およびR6のそれぞれは、独立して、フルオロ、CN、メチル、およびエチルから選択される。

g.R6基

0148

一態様において、R6は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、水素である。

0149

さらなる態様において、ハロゲンは、クロロおよびフルオロから選択される。なおもさらなる態様において、ハロゲンは、クロロである。なおもさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロである。なおもさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択される。

0150

さらなる態様において、R6は、水素、ハロゲン、CN、およびC1−C3アルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、水素、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。

0151

さらなる態様において、R6は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、水素、ハロゲン、およびC1−C3アルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、水素、クロロ、フルオロ、CN、およびメチルから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、水素、フルオロ、CN、およびメチルから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、水素、CN、およびメチルから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、水素、CN、クロロ、およびフルオロから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、水素、CN、およびフルオロから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、水素、CN、フルオロ、およびメチルから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、水素、CN、クロロ、フルオロ、およびメチルから選択される。

0152

さらなる態様において、R6は、水素であり、R4およびR5のそれぞれは、独立して、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、水素であり、R4およびR5のそれぞれは、独立して、ハロゲン、CN、およびC1−C3アルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、水素であり、R4およびR5のそれぞれは、独立して、ハロゲン、CN、およびC1−C3アルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R6は、水素であり、R4およびR5のそれぞれは、独立して、フルオロ、CN、メチル、およびエチルから選択される。

2.例示的構造

0153

一態様において、化合物は、









として存在し得る。

0154

さらなる態様において、化合物は、





として存在し得る。

0155

なおもさらなる態様において、化合物は、



として存在し得る。

0156

なおもさらなる態様において、化合物は、









として存在し得る。

0157

なおもさらなる態様において、化合物は、







として存在し得る。

0158

さらなる態様において、化合物は、



として存在し得る。

0159

なおもさらなる態様において、化合物は、



として存在し得る。

0160

なおもさらなる態様において、化合物は、



として存在し得る。

0161

なおもさらなる態様において、化合物は、



として存在し得る。

0162

さらなる態様において、化合物は、













として存在し得る。

0163

なおもさらなる態様において、化合物は、











として存在し得る。

0164

なおもさらなる態様において、化合物は、









として存在し得る。

0165

さらなる態様において、化合物は、








として存在し得る。

0166

なおもさらなる態様において、本化合物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の負のアロステリック調節を、化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、化合物の存在下で、ラットmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す。さらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトmGluR5をトランスフェクトされている。なおもさらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞は、哺乳動物のmGluR5をトランスフェクトされている。さらなる態様において、本化合物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の部分的または全面的阻害を、化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、化合物の存在下で、ヒト、ラット、または哺乳動物のmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す。なおもさらなる態様において、本化合物は、mGluR5を発現する細胞と接触した後に、mGluR5の負のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、生成される化合物は、mGluR5を発現する細胞と接触した後に、mGluR5の部分的または全面的阻害を示す。

0167

さらなる態様において、本化合物は、mGluR5応答の部分的阻害を示す。なおもさらなる態様において、本化合物は、mGluR5応答の全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、本化合物は、約30×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す。なおもさらなる態様において、本化合物は、約10×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、本化合物は、約1.0×10-6未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、本化合物は、約1.0×10-7未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、本化合物は、約1.0×10-8未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、本化合物は、約1.0×10-9未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。さらなる態様において、mGluR5は、ラットmGluR5である。なおもさらなる態様において、mGluR5は、ヒトmGluR5である。

0168

さらなる態様において、化合物の治療有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。

0169

1つ以上の例示的な構造は、開示される発明から任意に省略されてもよいことが企図される。

3.アトロプ異性体

0170

アトロプ異性体は、回転に対する立体障害的歪みが配座異性体を単離させるのに十分に高い、単結合を中心とする妨げられた回転からもたらされる立体異性体である。アトロプ異性体は、軸性キラリティーを示すが、それらが、熱的に平衡化可能であり、一方で他のキラル形態においては、異性化は、通常、化学的にのみ可能であるという点で、他のキラル化合物とは異なる。ある特定の態様において、開示される化合物は、アトロプ異性体化合物として提供されてもよい。例えば、開示される化合物は、単一のアトロプ異性体またはアトロプ異性体の混合物として提供されてもよい。

0171

1つのアトロプ異性体は、他の点では構造的に同一である別のアトロプ異性体よりも、優れたグルタミン酸塩に対するmGluR5応答の負のアロステリック調節を示し得ることが企図される。したがって、開示される化合物の個々のアトロプ異性体を単離し、開示される方法で使用することができる。アトロプ異性体の分離は、選択的結晶化等のキラル分割方法によって、達成することができる。

0172

アトロプ−エナンチオ選択的またはアトロプ選択的合成において、一方のアトロプ異性体は、もう一方を犠牲にして形成される。したがって、特定のアトロプ異性体が優先的に調製され得ることもまた企図され、アトロプ選択的合成は、異性化反応が、一方のアトロプ異性体に対してもう一方よりも有利に働く場合に、キラル補助基の使用によって、または熱力学的平衡に基づくアプローチによって、行うことができる。

4.MGLUR5応答の負のアロステリック調節

0173

一態様において、本化合物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の負のアロステリック調節を、化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、化合物の存在下で、ラットmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す。さらなる態様において、本化合物は、mGluR5応答の部分的阻害を示す。さらなる態様において、本化合物は、mGluR5応答の全面的阻害を示す。さらなる態様において、本化合物は、約30×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、本化合物は、約10×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、本化合物は、約1.0×10-6未満、約1.0×10-7未満、約1.0×10-8未満、または約1.0×10-9未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。さらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトmGluR5をトランスフェクトされている。なおもさらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞は、哺乳動物のmGluR5をトランスフェクトされている。

C.代謝型グルタミン酸受容体活性

0174

代謝型グルタミン酸受容体活性、特にmGluR5活性の負のアロステリック調節剤としての本発明による化合物の有用性は、当該技術分野で既知の手法によって実証することができる。ラットまたはヒトのmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児腎臓(HEK)細胞を、Functional Drug Screening System(FDSS)におけるアッセイのために、底が透明なアッセイプレートに蒔いた。細胞に、Ca2+感受性蛍光染料(例えば、Fluo−4)を充填し、プレート洗浄し、FDSS機器に入れた。試験化合物を、ベースラインの読み取りを行った3秒後に、細胞に適用した。細胞を、試験化合物とともに140秒間インキュベートし、次いで、EC20濃度のmGluR5アゴニスト(例えば、グルタミン酸塩、3,5−ジヒドロキシフェニルグリシン、またはキスカル酸塩)で刺激し、60〜80秒後にEC80濃度のアゴニストを添加し、さらに40秒間読み取りを行った。データを、1Hzで収集した。本発明における化合物によるmGluR5のアゴニスト応答の負のアロステリック調節を、化合物の非存在下でのアゴニストに対する応答と比較して、化合物の存在下で、非最大濃度のアゴニスト(ここでは、グルタミン酸塩)に対する応答の減少として観察した。濃度応答曲線を、4パラメーターロジスティック方程式を使用して生成した。

0175

上述のアッセイは、2つのモードで操作した。第1のモード(3回の添加プロトコルを使用)においては、広範な濃度の本化合物を細胞に添加し、2つの単一固定濃度のアゴニスト(EC20、続いてEC80)を添加した。化合物が増強剤として作用した場合、このアゴニスト濃度での化合物によるEC20応答の増強作用および増強作用の最大範囲に対するEC50値を、非線形曲線の当てはめによって判定した。化合物がアンタゴニストとして作用した場合、このアゴニスト濃度での化合物によるEC80応答のアンタゴニズムおよびアンタゴニズムの最大範囲に対するIC50値を、非線形曲線の当てはめによって判定した。第2のモード(2回の添加プロトコルを使用)においては、いくつかの固定濃度の本化合物を、プレート上の種々のウェルに添加し、続いて、各濃度の本化合物に広範な濃度のアゴニストを添加し、各化合物濃度でのアゴニストに対するEC50値を、非線形曲線の当てはめによって判定した。本化合物の濃度の増加に伴うアゴニストのEC50値の減少(アゴニスト濃度−応答曲線の左方向シフト)は、本化合物の所与の濃度でのmGluR5の正のアロステリック調節の程度を示す。本化合物の濃度の増加に伴うアゴニストのEC50値の増加(アゴニスト濃度応答曲線の右方向シフト)は、本化合物の所与の濃度でのmGluR5アンタゴニズムの程度を示す。第2のモードはまた、本化合物が、アゴニストに対するmGluR5の最大応答にも影響を及ぼすかどうかを示す。例示的なデータを、以下の表1に提供する。

0176

特に、開示される化合物は、前述のアッセイにおいて、一般に、調節に対するIC50が約30μM未満で、mGluR5受容体を調節する活性を有した。本発明の範囲内の好ましい化合物は、負のアロステリック調節に対するIC50が約500nM未満で、mGluR5受容体を調節する活性を有した。好ましい化合物は、EC80濃度のグルタミン酸塩に対する応答を、最大応答の50%未満まで低減させ、さらに、グルタミン酸塩濃度応答曲線の右下方向シフトを誘発した。これらの化合物は、ヒトおよびラットのmGluR5の負のアロステリック調節剤であり、代謝型グルタミン酸受容体の他の6つのサブタイプと比較して、mGluR5に選択的であった。

D.化合物を作製する方法

0177

一態様において、本発明は、グルタミン酸機能不全と関連する神経および精神障害、ならびに代謝型グルタミン酸受容体が関与する他の疾患の治療に有用な可能性のある、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5(mGluR5)の負のアロステリック調節剤として有用な化合物を作製する方法に関する。

0178

本発明の化合物は、実験の部分で例証されるか、または当業者には明らかである、文献において既知の他の標準的な操作に加えて、次のスキームに示される反応を用いることによって調製することができる。明確さのため、本明細書に開示される定義の下に複数の置換基が許容される場合、単一の置換基を有する例が示される。

0179

本発明の化合物を生成するために使用される反応は、以下に記載および例示されるように、次の反応スキームに示される反応を採用することによって調製される。ある特定の実施形態において、開示される化合物は、以下に記載および例示されるように、経路Iおよび経路IIによって調製することができる。以下の実施例は、本発明がより完全に理解され得るように提供され、例示にすぎず、制限するものとして解釈されるべきではない。

0180

一態様において、開示される化合物は、本明細書に記載の合成方法の生成物を含む。さらなる態様において、開示される化合物は、本明細書に記載の合成方法によって生成される化合物である。なおもさらなる態様において、本発明は、開示される方法の生成物の治療有効量と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を含む。なおもさらなる態様において、本発明は、開示されるあらゆる化合物のうち少なくとも1つの化合物または開示される方法の少なくとも1つの生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む、薬品を製造するための方法を含む。

0181

さらなる態様において、生成された化合物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の部分的または全面的阻害を、化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、化合物の存在下で、ラットmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す。

1.経路I

0182

一態様において、置換6−アルキル−N−(ピリジン−2−イル)−4−アリールオキシピコリンアミド類似体は、以下に示されるように調製することができる。

0183

化合物は、一般的な形態で表され、置換基は本明細書の他の部分の化合物の説明に記載の通りである。より具体的な例を以下に記載する。

0184

一態様において、経路Iは、置換4−ニトロピリジンN−オキシドで開始する。このような4−ニトロピリジン−N−オキシドは、市販入手可能であるか、または文献に記載の方法に従って、当業者によって容易に調製することができる(Taylor,E.C.Jr.;Crovetti,A.J.Organic Syntheses 1956,36)。濃HCl中において還流温度での反応により、置換4−クロロ−ニトロピリジン−N−オキシドを得る。あるいは、経路1は、市販入手可能な置換4−クロロピリジンで開始する。酸化剤との反応により、置換4−クロロ−ニトロピリジン−N−オキシドを得る。好適な酸化剤の例には、限定されないが、過酸化水素尿素トリフルオロ無水酢酸が挙げられる(Caron,S.;Do,N.M.;Sieser,J.E.Tetrahedron Lett.2000,41,2299−2302)。トリメチルシリルシアニドでの中間体N−オキシドの処理により、置換4−クロロピコリノニトリルを得る(Fife,W.K.J.Org.Chem.1983,48,1375−1377)。添加剤を、シアン化反応に使用してもよく、または使用しなくてもよいことが理解されるであろう。好適な添加剤の例には、塩化ジメチルカルバモイルおよび塩化ベンゾイルが挙げられるが、これらに限定されない。塩基性条件下におけるヘテロアリールアルコールでの中間体4−クロロピコリノニトリルの反応により、塩化アリールSNAr転位をもたらし、ビアリールエーテルを得る。結果として得られる中間体ニトリルを、水酸化ナトリウム水溶液で処理し、置換ピコリン酸を得ることができる。カルボン酸と置換または非置換2−アミノピリジンとのカップリングにより、アミド生成物を得ることができる。このようなカップリング反応は、一般的に周知である。例えば、カルボン酸を、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウムHATU)、Ghosez′s試薬(1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン)、およびその混合物を含むオキシ塩化リン/ピリジン等の活性化試薬で処理し、次いで、アミンと反応させることができる。残りの置換基の官能基変換により、さらなる類似体を得ることができる。

0185

したがって、一態様において、本発明は、化合物を調製するための方法であって、(a)式



によって表される構造を有し、
式中、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、(b)還流条件下で濃HClと反応させることによって塩素化し、それによって、式



によって表される構造を有する化合物を形成するステップと、を含む、方法に関する。

0186

さらなる態様において、R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される。なおもさらなる態様において、R1は、メチルである。なおもさらなる態様において、R1は、エチルである。

0187

さらなる態様において、本方法は、形成された化合物をシアン化し、それによって、式



によって表される構造を有する化合物を形成するステップをさらに含む。
なおもさらなる態様において、シアン化は、トリメチルシリルシアニドとの反応である。
なおもさらなる態様において、シアン化は、塩化ジメチルカルバモイルおよび塩化ベンゾイルから選択される、添加剤を含む。

0188

さらなる態様において、本方法は、シアン化により形成された生成物を、式



によって表される化合物と反応させるステップをさらに含む。
なおもさらなる態様において、この反応から形成された生成物は、式



によって表される構造を有する。
なおもさらなる態様において、反応は、塩基の存在下で行われる。なおもさらなる態様において、Aは、CR2である。なおもさらなる態様において、Aは、Nである。

0189

さらなる態様において、本方法は、上述の形成される化合物を、水酸化物水溶液と反応させ、それによって、式



によって表される化合物を形成するステップをさらに含む。

0190

したがって、一態様において、本発明は、化合物を調製するための方法であって、(a)式



によって表される構造を有し、
式中、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、(b)その化合物を、式



によって表され、
式中、R4、R5、およびR6のそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物とカップリングさせるステップと、を含む、方法に関する。

0191

さらなる態様において、提供されるのは、提供される化合物と活性化剤との反応である。なおもさらなる態様において、活性化剤は、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファートメタンアミニウム、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化オキサリル塩化チオニル、およびオキシ塩化リンから選択される。

0192

さらなる態様において、上述の形成される化合物は、式



によって表される。

0193

さらなる態様において、生成される化合物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の負のアロステリック調節を、化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、化合物の存在下で、ラットmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す。さらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトmGluR5をトランスフェクトされている。なおもさらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞は、哺乳動物のmGluR5をトランスフェクトされている。さらなる態様において、生成される化合物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の部分的または全面的阻害を、化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、化合物の存在下で、ヒト、ラット、または哺乳動物のmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、mGluR5を発現する細胞と接触した後に、mGluR5の負のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、生成される化合物は、mGluR5を発現する細胞と接触した後に、mGluR5の部分的または全面的阻害を示す。

0194

さらなる態様において、生成される化合物は、mGluR5応答の部分的阻害を示す。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、mGluR5応答の全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、約30×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、約10×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、生成される化合物は、約1.0×10-6未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、約1.0×10-7未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、約1.0×10-8未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、約1.0×10-9未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。さらなる態様において、mGluR5は、ラットmGluR5である。なおもさらなる態様において、mGluR5は、ヒトmGluR5である。

0195

さらなる態様において、生成される化合物は、薬学的組成物の構成成分である。なおもさらなる態様において、薬学的組成物は、生成された化合物の治療有効量と薬学的に許容される担体とを含む。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、少なくとも1つの生成される化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む、薬品の製造に使用される、構成成分である。

2.経路II

0196

一態様において、置換ヘテロアリールアミド類似体は、以下に示されるように調製することができる。

0197

化合物は、一般的な形態で表され、置換基は本明細書の他の部分の化合物の説明に記載の通りである。より具体的な例を以下に記載する。

0198

一態様において、経路IIは、経路1に記載の方法に従って調製された、置換または非置換4−((5−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)−6−アルキルピコリノニトリルで開始する。置換ピコリノニトリルを、水酸化ナトリウム水溶液で処理し、置換ピコリン酸を得ることができる。酸の存在下において、アルコール溶媒中での還流を使用して、エステルを得ることができる。エステルの調製に他の周知の方法を採用してもよいことが理解されるであろう。パラジウム触媒シアン化反応を使用して、臭化ヘテロアリール中間体からヘテロアリールニトリル化合物を生成することができる。種々のパラジウム触媒、リガンド、およびシアン化物源が、このカップリング反応に好適であり得ることが理解されるであろう(例えば、Synthetic Comm.2007,37,431−438、およびその中の参考文献を参照されたい)。このカップリングに有用であり得るパラジウム触媒の例には、トリス(ジ−ベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム、およびテトラキストリフェニルホスフィン)−パラジウムが挙げられるが、これらに限定されない。このカップリングに有用であり得るホスフィンリガンドの例には、トリフェニルホスフィン、1,1′−ビスジフェニルホスフィノフェロセン、および1,4−ビス(ジフェニルホスフィノブタンが挙げられるが、これらに限定されない。このカップリングに有用であり得るシアン化物源の例には、シアン化亜鉛フェリシアン化カリウム、トリメチルシリルシアニド、およびシアン化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。エステルを、置換または非置換2−アミノピリジンおよび好適な塩基で処理し、アミド生成物を得ることができる。多数の塩基が、この種類の変換に好適であり得ることが理解されるであろう。好適であり得る塩基の例には、カリウムビストリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。残りの置換基の官能基変換により、さらなる類似体を得ることができる。

0199

したがって、一態様において、本発明は、化合物を調製するための方法であって、(a)式



によって表される構造を有し、
式中、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物を提供するステップと、(b)水酸化物水溶液と反応させ、それによって、式



によって表される化合物を提供するステップと、を含む、方法に関する。

0200

さらなる態様において、R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される。なおもさらなる態様において、R1は、メチルである。なおもさらなる態様において、R1は、エチルである。

0201

さらなる態様において、本方法は、形成された化合物を、還流温度で、酸の存在下においてR7OHと反応させ、それによって、エステルを形成するステップをさらに含み、R7は、C1−C5アルキルである。

0202

さらなる態様において、形成されるエステルは、式



によって表される化合物である。

0203

したがって、さらなる態様において、本発明は、化合物を調製するための方法であって、(a)式



によって表される構造を有し、
式中、式中、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R7は、C1−C5アルキルである、化合物を提供するステップと、(b)シアン化反応を行い、それによって、式



によって表される構造を有する化合物を提供するステップと、を含む、方法に関する。

0204

さらなる態様において、シアン化反応は、パラジウム触媒の存在下で行われる。なおもさらなる態様において、パラジウム触媒は、トリス(ジ−ベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウムから選択される。

0205

さらなる態様において、シアン化反応は、リガンドの存在下で行われる。なおもさらなる態様において、リガンドは、トリフェニルホスフィン、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、および1,4−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)ブタンから選択される。

0206

さらなる態様において、シアン化反応は、シアン化物源の存在下で行われる。なおもさらなる態様において、シアン化物源は、シアン化亜鉛、フェリシアン化カリウム、トリメチルシリルシアニド、およびシアン化カリウムから選択される。

0207

さらなる態様において、本方法は、形成された生成物を、式



によって表される構造を有し、
式中、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物と反応させるステップをさらに含む。なおもさらなる態様において、反応は、塩基の存在下で行われる。なおもさらなる態様において、塩基は、ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化カリウム、および水素化ナトリウムから選択される。なおもさらなる態様において、形成される化合物は、式



によって表される。

0208

さらなる態様において、生成される化合物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の負のアロステリック調節を、化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、化合物の存在下で、ラットmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す。さらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトmGluR5をトランスフェクトされている。なおもさらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞は、哺乳動物のmGluR5をトランスフェクトされている。さらなる態様において、生成される化合物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の部分的または全面的阻害を、化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、化合物の存在下で、ヒト、ラット、または哺乳動物のmGluR5をトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、mGluR5を発現する細胞と接触した後に、mGluR5の負のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、生成される化合物は、mGluR5を発現する細胞と接触した後に、mGluR5の部分的または全面的阻害を示す。

0209

さらなる態様において、生成される化合物は、mGluR5応答の部分的阻害を示す。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、mGluR5応答の全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、約30×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、約10×10-6未満のIC50で負のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、生成される化合物は、約1.0×10-6未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、約1.0×10-7未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、約1.0×10-8未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、約1.0×10-9未満のIC50で部分的または全面的阻害を示す。さらなる態様において、mGluR5は、ラットmGluR5である。なおもさらなる態様において、mGluR5は、ヒトmGluR5である。

0210

さらなる態様において、生成される化合物は、薬学的組成物の構成成分である。なおもさらなる態様において、薬学的組成物は、生成された化合物の治療有効量と薬学的に許容される担体とを含む。なおもさらなる態様において、生成される化合物は、少なくとも1つの生成される化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む、薬品の製造に使用される、構成成分である。

0211

各開示される方法は、追加のステップ、操作、および/または構成要素をさらに含んでもよいことが企図される。任意の1つ以上のステップ、操作、および/または構成要素が、本発明から任意に省略されてもよいこともまた、企図される。開示される方法を使用して、開示される化合物を得ることができることが理解される。開示される方法の生成物を、開示される使用方法に用いることができることもまた、理解される。

0212

以下の表1は、特定の化合物、ならびにその合成に好ましい経路、実験的に決定される分子量、および細胞に基づくアッセイにおいて判定されるmGluR5活性を列挙する。mGluR5活性は、本明細書に記載のように、ヒト胎児由来腎臓細胞における代謝型グルタミン酸受容体活性アッセイを使用して判定され、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ラットmGluR5をトランスフェクトされている。いくつかの化合物に対するmGluR5活性のデータを、これらの事例における標準誤差とともに、少なくとも3回の実験の平均値として示す。mGluR5活性について誤差が示されていない場合、与えられた値は、1回の実験の結果または2回の実験の平均を表す。表1内の化合物は、本明細書に示されるものと同一または類似の方法で合成した。必須の出発物質は、市販入手可能であるか、文献に記載されているか、または有機合成分野の当業者によって容易に合成されるものであった。
































E.薬学的組成物

0213

一態様において、本発明は、開示される化合物を含む薬学的組成物に関する。すなわち、少なくとも1つの開示される化合物、開示される方法の少なくとも1つの生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体の治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物が提供され得る。

0214

一態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と、式



によって表され、
式中、Aは、CR2またはNであり、R1は、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R2は、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R3は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択され、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、CN、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量と、を含む、薬学的組成物に関する。

0215

さらなる態様において、有効量は、治療有効量である。なおもさらなる態様において、有効量は、予防有効量である。

0216

さらなる態様において、R1は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、およびC3シクロアルキルから選択される。なおもさらなる態様において、R1は、メチル、エチル、CHF2、CF3、およびシクロプロピルから選択される。なおもさらなる態様において、R1は、メチルおよびエチルから選択される。なおもさらなる態様において、R1は、メチルである。なおもさらなる態様において、R1は、エチルである。

0217

さらなる態様において、薬学的組成物は、開示される化合物を含む。なおもさらなる態様において、薬学的組成物は、開示される作製方法の生成物を含む。

0218

さらなる態様において、薬学的組成物は、グルタミン酸塩に対するmGluR5応答の部分的または全面的阻害を、化合物の非存在下でのグルタミン酸塩に対する応答と比較して、化合物の存在下で、mGluR5をトランスフェクトしたヒトヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタミン酸塩に対する応答の減少として、示す、化合物を含む。なおもさらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ラットmGluR5をトランスフェクトされている。なおもさらなる態様において、ヒト胎児由来腎臓細胞は、ヒトmGluR5をトランスフェクトされている。

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