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課題

特定の不純物量が低減した、高純度の(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐2‐アゼチジノンを効率的に製造する方法を提供する。

解決手段

触媒量のパラジウム炭素存在下、(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐[4‐(フェニルメトキシ)‐フェニル]‐2‐アゼチジノンの脱保護を行い、(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐2‐アゼチジノンを製造する際、水素源としてギ酸ギ酸塩を併用して反応を行う。

概要

背景

下記式(2)

で示される(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐2‐アゼチジノン)(以下、エゼチミブとも言う。)は、小腸における胆汁性及び食事性コレステロールの吸収を選択的に阻害し、血中のコレステロールを低下させる治療薬として知られている。このような治療薬として用いられるエゼチミブは、非常に高純度であることが望まれることから、製造過程において不純物の生成を抑制することが極めて重要である。

エゼチミブの製造方法としては、下記式(1)

で示される(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐[4‐(フェニルメトキシフェニル]‐2‐アゼチジノン(以下、ベンジル保護体とも言う。)を触媒量のパラジウム炭素の存在下、水素添加反応によって脱保護を行うことによって製造する方法が知られている。

そして、上記脱保護反応の方法について、例えば特許文献1には、エタノール溶媒中、加圧条件水素ガスと反応させる方法が記載されている。また、特許文献2には、イソプロピルアルコール中、加圧条件で水素ガスと反応させる方法が記載されている。そして、特許文献3には、エタノール溶媒中、常圧で水素ガスと反応させる方法が記載されている。さらに特許文献4には、エタノール酢酸混合溶媒中でギ酸アンモニウム水素源として用いて反応させる方法が記載されている。

概要

特定の不純物量が低減した、高純度の(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐2‐アゼチジノンを効率的に製造する方法を提供する。触媒量のパラジウム炭素存在下、(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐[4‐(フェニルメトキシ)‐フェニル]‐2‐アゼチジノンの脱保護を行い、(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐2‐アゼチジノンを製造する際、水素源としてギ酸ギ酸塩を併用して反応を行う。 なし

目的

本発明の目的は、ベンジル保護体を脱保護してエゼチミブを製造する方法において、脱ヒドロキシ体、及び脱フルオロ体の生成量が低減された、高純度のエゼチミブを製造する方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
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請求項1

触媒量のパラジウム炭素存在下、下記式(1)で示される(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐[4‐(フェニルメトキシフェニル]‐2‐アゼチジノンを脱保護し、下記式(2)で示される(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐2‐アゼチジノンを製造する方法において、水素源としてギ酸ギ酸塩を併用して反応させることを特徴とする(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐2‐アゼチジノンの製造方法。

請求項2

前記脱保護反応において、ギ酸の使用量が(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐[4‐(フェニルメトキシ)フェニル]‐2‐アゼチジノン1.0モルに対して2.0モル以上、20.0モル以下であり、ギ酸塩の使用量が(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐[4‐(フェニルメトキシ)フェニル]‐2‐アゼチジノン1.0モルに対して0.2モル以上、2.0モル以下である請求項1に記載の方法。

請求項3

前記脱保護反応において、ギ酸とギ酸塩の使用量の総量が(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐[4‐(フェニルメトキシ)フェニル]‐2‐アゼチジノン1.0モルに対して3.0モル以上22.0モル以下であり、ギ酸の使用量がギ酸塩1モルに対して1モル以上20モル以下である請求項1〜2に記載の方法。

請求項4

前記ギ酸塩がギ酸アンモニウムである請求項1〜3に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、エゼチミブ化学名称:(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐2‐アゼチジノン)の新規な製造方法に関する。

背景技術

0002

下記式(2)

0003

0004

で示される(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐2‐アゼチジノン)(以下、エゼチミブとも言う。)は、小腸における胆汁性及び食事性コレステロールの吸収を選択的に阻害し、血中のコレステロールを低下させる治療薬として知られている。このような治療薬として用いられるエゼチミブは、非常に高純度であることが望まれることから、製造過程において不純物の生成を抑制することが極めて重要である。

0005

エゼチミブの製造方法としては、下記式(1)

0006

0007

で示される(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(S)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐[4‐(フェニルメトキシフェニル]‐2‐アゼチジノン(以下、ベンジル保護体とも言う。)を触媒量のパラジウム炭素の存在下、水素添加反応によって脱保護を行うことによって製造する方法が知られている。

0008

そして、上記脱保護反応の方法について、例えば特許文献1には、エタノール溶媒中、加圧条件水素ガスと反応させる方法が記載されている。また、特許文献2には、イソプロピルアルコール中、加圧条件で水素ガスと反応させる方法が記載されている。そして、特許文献3には、エタノール溶媒中、常圧で水素ガスと反応させる方法が記載されている。さらに特許文献4には、エタノール酢酸混合溶媒中でギ酸アンモニウム水素源として用いて反応させる方法が記載されている。

先行技術

0009

特許第2803908号公報
国際公開第2008/032338号パンフレット
国際公開第2007/144780号パンフレット
特許第3155759号公報

発明が解決しようとする課題

0010

本発明者が、前記特許文献の条件に基づいてエゼチミブの精製を行ったところ、特許文献1から3に記載の方法、即ち水素源として水素ガスを用いる方法では、副生成物として下記式(3)

0011

0012

で示される(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐2‐アゼチジノン(以下、脱ヒドロキシ体とも言う。)が多量に生成し、当該不純物は通常の晶析操作によって除去することが困難であった。また、特許文献4に記載の方法、即ち水素源としてギ酸アンモニウムを使用する方法では、脱ヒドロキシ体の生成量は少ないが、副生成物として下記式(4)

0013

0014

で示される(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐(3(S)‐ヒドロキシ‐3‐フェニルプロピル)‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐2‐アゼチジノン(以下、脱フルオロ体とも言う。)が多量に生成し、当該不純物は晶析吸着剤処理カラムクロマトグラフィーなどあらゆる精製操作を実施しても除去することが困難であった。

0015

したがって、本発明の目的は、ベンジル保護体を脱保護してエゼチミブを製造する方法において、脱ヒドロキシ体、及び脱フルオロ体の生成量が低減された、高純度のエゼチミブを製造する方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

0016

本発明者は、上記課題を解決するために、脱保護反応の方法について鋭意検討を行った。その結果、水素源としてギ酸とギ酸アンモニウムを併用して当該脱保護反応を行うことによって、驚くべきことに、脱ヒドロキシ体の生成量の増加もなく、且つ脱フルオロ体の生成が効果的に抑制され、高純度のエゼチミブが得られることが分かった。

0017

水素源としてギ酸アンモニウムを使用した際に脱フルオロ体が生成する機構は、アゼチジン環3位の側鎖上のフルオロフェニル基パラジウム酸化的付加し、パラジウム錯体を形成し、続いて系中に存在するアンモニウムイオンフッ化物イオン捕捉し、パラジウムが還元的脱離して生成していると推定された。そこで、水素源としてギ酸とギ酸アンモニウムを併用し、系中のアンモニウムイオンの量を低減することで、脱フルオロ体の生成量を低減することができたと考えている。

0018

また、本発明者がさらに検討したところ、上記ギ酸アンモニウムの代わりに別のギ酸塩、具体的にはアルカリ金属ギ酸塩を使用しても同等の反応性が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。

0019

すなわち、本発明は、触媒量のパラジウム炭素存在下、ベンジル保護体の脱保護を行い、エゼチミブを製造する方法において、水素源としてギ酸とギ酸塩を併用して反応させることを特徴とするエゼチミブの製造方法である。

発明の効果

0020

本発明によれば、触媒量のパラジウム炭素存在下、水素源としてギ酸とギ酸塩を併用してベンジル保護体を脱保護することで、不純物、特に脱フルオロ体が低減され、且つ脱ヒドロキシ体の少ない高純度のエゼチミブを効率的に製造することができる。

0021

本発明は、触媒量のパラジウム炭素存在下、ベンジル保護体を脱保護してエゼチミブを製造する方法において、水素源としてギ酸とギ酸塩を併用することを特徴とする方法である。

0022

本発明では、エゼチミブを製造する方法を実施するのに、原料としてベンジル保護体を用い、触媒量のパラジウム炭素存在下、ギ酸及びギ酸塩を添加することによって脱保護を行うことで、不純物、特に脱フルオロ体及び脱ヒドロキシ体の含有量が低減された高純度のエゼチミブを得られる。さらに、反応液から触媒を除去し、エゼチミブを含む溶液貧溶媒を添加することでエゼチミブを脱フルオロ体及び脱ヒドロキシ体の含有量が低減された高純度の結晶として効率的に取得することができて好ましい。

0023

すなわち、本発明では、ベンジル保護体を触媒量のパラジウム炭素存在下、ギ酸及びギ酸塩を用いて脱保護を行う反応工程、当該反応工程によって得られた反応液から触媒が除去されたエゼチミブを含む溶液に貧溶媒を添加し、エゼチミブを析出させる析出工程を連続して行うのが最も好ましい態様である。以下に、反応工程、及び析出工程を順に説明する。

0024

まず、本発明で使用されるベンジル保護体について説明する。

0025

<反応工程>
反応工程とは、ベンジル保護体を触媒量のパラジウム炭素存在下、ギ酸及びギ酸塩を用いて脱保護してエゼチミブを製造する工程である。尚、反応工程で得られたエゼチミブを含む溶液を反応液とも言う。

0026

(ベンジル保護体)
本発明で使用されるベンジル保護体は、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。具体的には、特許文献1に記載された方法、すなわち、下記式(5)

0027

0028

で示される(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3‐オキソ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐[4‐(フェニルメトキシ)フェニル]‐2‐アゼチジノンを、触媒量の(R)‐5,5‐ジフェニル‐2‐メチル‐3,4‐プロパノ‐1,3,2‐オキサザボロリジン存在下、ジメチルスルフィドボランを用いて還元することで製造することができる。

0029

ベンジル保護体の純度は、特に制限されるものではない。すなわち、上記方法で得られたベンジル保護体を公知の方法で高度に精製したものであってもよいし、精製していない粗体(粗ベンジル保護体)であってもよい。粗体を対象物とする場合には、下記の実施例で詳述する高速液体クロマトグラフィーHPLC)で測定された純度(ピーク面積比により求めた純度)が、80%以上の純度である粗体であることが好ましい。最終的に得られるエゼチミブの結晶の純度や収率を考慮すると、該純度が85%以上である粗体より好ましく、90%以上である粗体がさらに好ましく、95%以上である粗体が特に好ましい。

0030

ベンジル保護体の結晶形態は、特に制限されず、反応溶媒に溶解または分散すればよく、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であってもよい。また、ベンジル保護体の形態も、特に制限されるものではなく、粉末塊状物、またはこれらが混合した形状であってもよい。その他、対象物は、無水物、水和物、溶媒和物、またはこれらが混合した形態であってもよく、本反応工程で使用する溶媒を含む湿体であってもよい。また、当該ベンジル保護体は、反応に影響を及ぼさない範囲でその他の溶媒を含んでいてもよい。

0031

(パラジウム炭素)
本反応工程は、ベンジル保護体を触媒量のパラジウム炭素存在下で水素ガスを用いて脱保護反応を行うものであり、反応系中にパラジウム炭素が存在している必要がある。本反応工程で使用されるパラジウム炭素は上記のような水素化反応に用いられるものであればよく、公知のものが使用できる。具体的には、パラジウムの担持量が5%から20%のものが使用することができ、含水品であってもよい。反応性や安全性を考慮すると、パラジウムの担持量が5%、または10%のものが好ましく、40%から60%程度水を含んでいるものが好ましい。

0032

当該パラジウム炭素の使用量は、ベンジル保護体1gに対して0.01g以上0.5g以下であればよく、0.02g以上0.3g以下であることが好ましい。

0033

(反応溶媒)
本反応工程に使用される反応溶媒は、炭素数1〜4のアルコールが使用される。具体的には、メタノール、エタノール、1‐プロパノール、イソプロピルアルコール、t‐ブチルアルコールが挙げられ、操作性や反応性、本反応工程で得られた反応液をそのまま後述する析出工程に用いることができることを考慮すると、エタノール、イソプロピルアルコール、t‐ブチルアルコールが好ましく、特にイソプロピルアルコールが好ましい。これらは単独で使用することも複数種混合して使用することもできる。

0034

また、本反応溶媒の使用量は、使用する反応溶媒の種類や反応条件、後述する析出工程で使用する貧溶媒の使用量等によって適宜決定すれば良く、反応後に生成するエゼチミブが溶解する量を用いれば良い。操作性や反応性を考慮すると、ベンジル保護体1gに対して、2mL以上50mL以下であることが好ましく、3mL以上40mL以下であることがより好ましく、4mL以上30mL以下であることが特に好ましい。

0035

(ギ酸)
本反応工程に使用されるギ酸は、試薬や工業品等を特に制限使用することができる。本反応工程におけるギ酸の使用量はベンジル保護体1.0モルに対して2.0モル以上20.0モル以下であれば良く、3.0モル以上10.0モル以下であることが好ましい。

0036

(ギ酸塩)
本反応工程に使用されるギ酸塩としては、ギ酸アンモニウム、アルカリ金属ギ酸塩が挙げられ、アルカリ金属ギ酸塩としては、具体的にはギ酸リチウムギ酸ナトリウムギ酸カリウム、ギ酸ルビジウムギ酸セシウムを挙げることができる。反応性や前記反応溶媒に対する溶解度を考慮すると、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウムを用いることが好ましく、ギ酸アンモニウムを用いることが特に好ましい。これらのギ酸塩は単独で用いても良いし、複数種を併せて用いることもできる。

0037

また、当該ギ酸塩の形態は特に制限されるものではなく、使用するギ酸塩に固有の態様そのままを用いることができる。

0038

本反応工程におけるギ酸塩の使用量は、ベンジル保護体1.0モルに対して0.2モル以上2.0モル以下であれば良く、0.3モル以上1.0モル以下であることが好ましい。ギ酸塩の使用量が、ベンジル保護体1.0モルに対して0.2モル未満の場合は、反応液のpHが低下して反応が進行せず、2.0モルより多い場合は脱フルオロ体の生成量が増加するため好ましくない。

0039

本反応工程において、使用するギ酸とギ酸塩の総量は、ベンジル保護体1モルに対して3.0モル以上22.0モル以下であれば良い。ギ酸とギ酸塩の使用量の比は、ギ酸塩1モルに対してギ酸が1モル以上20モル以下であることが好ましく、2モル以上15モル以下であることがより好ましい。

0040

(反応工程の条件)
本反応工程において、ベンジル保護体、パラジウム炭素、ギ酸、ギ酸塩及び反応溶媒を混合して脱保護を行い、エゼチミブを含む反応液を得る方法は、ベンジル保護体、パラジウム炭素及び溶媒を予め混合し、この混合液にギ酸及びギ酸塩を加えれば良い。具体的には、ベンジル保護体と反応溶媒とを混合し、撹拌、分散させておいたところに、パラジウム炭素を加え、その後ギ酸及びギ酸塩を添加する方法が好ましい。ギ酸及びギ酸塩の添加順序に制限はなく、ギ酸及びギ酸塩の混合物を添加しても良い。反応工程において、反応温度は反応性やエゼチミブの溶解度を考慮すると、10℃以上60℃以下であればよく、15℃以上55℃以下であることが好ましく、20℃以上50℃以下であることがより好ましい。また、反応時間は、反応の進行状況に応じて適宜決定すれば良く、通常は1時間以上48時間以下である。

0041

本反応工程で得られた反応液には、適宜後処理がおこなわれる。具体的には、濾過によって触媒を濾去し、エゼチミブを含む溶液を得、当該溶液から減圧留去等によって溶媒を除去することによって、エゼチミブを粗体として取得することができる。このようにして得られたエゼチミブの粗体は、脱フルオロ体及び脱ヒドロキシ体の含有量が低減された高純度のものであり、当該粗体を精製することによって高純度のエゼチミブを高収率で取得することができる。一方、エゼチミブを含む溶液を次の析出工程に用いることによって、より高純度のエゼチミブの結晶を効果的に取得することができて好ましい。

0042

<析出工程>
析出工程は、前記反応工程で得られた反応液に貧溶媒を添加して、エゼチミブの結晶を析出させる工程である。

0043

(エゼチミブの溶液)
本析出工程で用いられるエゼチミブの溶液は、前記反応工程で得られた反応液について適宜後処理を行い、パラジウム炭素が除去されたものである。当該溶液を為す溶媒(良溶媒)としては、前記反応工程において使用できるエタノール、イソプロピルアルコール、t‐ブチルアルコール等のアルコールをそのまま使用することができる。また、溶媒交換を行い、酢酸エチル酢酸イソプロピル等の酢酸エステルアセトニトリルを使用しても良い。これらの溶媒は、単独で使用することも複数種混合して使用することもできる。前記反応工程では、反応溶媒としてアルコールを使用していることから、本析出工程において良溶媒としてアルコールを使用することが、溶媒交換をする必要がないことから効率的で好ましい。

0044

また、当該溶液におけるエゼチミブの濃度は、操作性や収率を考慮すると、エゼチミブ1gに対して3mL以上50mL以下であることが好ましく、4mL以上40mL以下であることがより好ましい。

0045

(貧溶媒)
本析出工程において添加する貧溶媒は、エゼチミブの溶解度が低く、前記エゼチミブの溶液を為す溶媒と混和するものであればよく、具体的には水、または脂肪族炭化水素が挙げられ、脂肪族炭化水素としては、ヘキサンまたはヘプタンが使用することができる。これらは前記エゼチミブの溶液を為す溶媒の種類に応じて適宜選択される。

0046

本析出工程において添加する貧溶媒の量は、使用する良溶媒の量に応じて適宜決定すれば良いが、操作性や収率を考慮すると、良溶媒100容量部に対して、10容量部以上200容量部以下であることが好ましく、15容量部以上150容量部以下であることがより好ましい。

0047

(析出工程の条件)
本析出工程において、エゼチミブの溶液に貧溶媒を添加してエゼチミブの結晶を析出させる温度は、使用する良溶媒及び貧溶媒の種類や量等により適宜決定すれば良く、エゼチミブが結晶化する温度であればよく、操作性を考慮すると10℃以上55℃以下であることが好ましく、15℃以上50℃以下であることがより好ましい。また、結晶を成長させる温度も使用する良溶媒及び貧溶媒の種類や量等により適宜決定すれば良く、操作性や収率、得られる結晶の純度等を考慮すると、−20℃以上20℃以下であることが好ましく。−15℃以上15℃以下であることがより好ましく、−10℃以上10℃以下であることがさらに好ましい。結晶を成長させる時間は特に制限されないが、通常2〜24時間である。

0048

本析出工程で析出したエゼチミブの結晶は濾過性が良く、濾過や遠心分離等の方法により容易に固液分離され、得られた固体自然乾燥送風乾燥真空乾燥等にて乾燥することによって、エゼチミブの結晶を得ることができる。

0049

本発明で得られたエゼチミブは、不純物である脱フルオロ体の生成量が大きく低減され、且つ脱ヒドロキシ体の少ないものであり、非常に高純度である。そのため、過度な精製操作を行うことなく、効率的に、高収率で、医薬品用途とし得る高純度のエゼチミブを製造することができる。

0050

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。

0051

本実施例において、エゼチミブの純度、並びに、脱フルオロ体の不純物量の測定は、以下のように高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により行なった。なお、本発明において、溶液の体積は25℃におけるものとする。

0052

<純度及び不純物量測定方法
装置:高速液体クロマトグラフ装置ウォーターズ社製)。
検出器紫外吸光光度検出器(ウォーターズ社製)。
測定波長:230nm。
カラム:ZORBAX SB‐C18、内径4.6mm、長さ150mm(アジレント・テクノロジー社製)。
カラム温度:25℃付近の一定温度。
緩衝液リン酸二水素ナトリウム2.4gを水1000mLに溶解させた水溶液水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をpH5.0としたもの。
移動相A:緩衝液/アセトニトリル=800/200(体積比)。
移動相B:緩衝液/アセトニトリル=200/800(体積比)。
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を表1のように変えて濃度勾配制御する。
流速:毎分1.0mL。
測定時間:45分。

0053

上記条件において、エゼチミブは約9分、ベンジル保護体は22分、脱フルオロ体は約8分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、上記化合物の純度または含有量は、上記条件で測定される全ピークの面積値溶媒由来のピークを除く)の合計に対する各化合物のピークの面積値の割合である。

0054

0055

製造例
撹拌翼温度計冷却器を取り付けた3L三つ口フラスコ内を窒素置換し、テトラヒドロフラン1000mL及び(R)‐5,5‐ジフェニル‐2‐メチル‐3,4‐プロパノ−1,3,2‐オキサザボロリジン11.1gを投入し、撹拌混合した。反応液を−10℃まで冷却し、ジメチルスルフィドボラン13.0gを加え、同温で30分間撹拌した。反応液に(3R,4S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3‐オキソ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐[4‐(フェニルメトキシ)フェニル]‐2‐アゼチジノン100gを投入し、同温で2時間撹拌した。反応液にメタノール100mLを加え、30分間撹拌し、1M塩酸250mLを加え、さらに30分間撹拌した。反応液を25℃付近まで昇温し、酢酸エチル500mL及び10%食塩水200mLを加え、有機層を抽出した。得られた有機層を10%食塩水200mLで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール500mLを加え、75℃に加熱し固体を溶解させ、反応液にヘプタン500mLを加えた。反応液を2℃付近まで冷却して固体を析出させ、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、イソプロピルアルコール50mLとヘプタン50mLの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、ベンジル保護体74.8g(ベンジル保護体:純度98.8%)を得た(収率74.5%)。

0056

以下の実施例、比較例では、製造例で得られたベンジル保護体を用いた。

0057

実施例1
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた100mLの三つ口フラスコに、ベンジル保護体3.0g(純度98.8%)を投入し、イソプロピルアルコール30mLを加え撹拌混合し、パラジウム炭素0.15gを分散させた。反応液に、ギ酸1.11g(ベンジル保護体に対して4当量)及びギ酸アンモニウム0.38g(ベンジル保護体に対して1当量)を投入し、40℃付近で3時間撹拌した。反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は0.03%、脱ヒドロキシ体の含有量は0.02%であった。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水15mLを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを3℃に冷却して8時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール2mLと水1mLの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶2.0g(エゼチミブ:純度99.8%、脱フルオロ体含有量0.02%、脱ヒドロキシ体含有量0.02%)を得た(収率82.7%)。

0058

実施例2
実施例1において、反応溶媒をイソプロピルアルコールからt−ブチルアルコールに変更した以外は同様の操作を行い、エゼチミブの結晶1.9g(エゼチミブ:純度99.6%、脱フルオロ体0.02%、脱ヒドロキシ体含有量0.02%)を得た(収率77.3%)。尚、反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は0.03%、脱ヒドロキシ体の含有量は0.03%であった。

0059

実施例3
実施例1において、イソプロピルアルコールをエタノールに変更した以外は同様の操作を行い、エゼチミブの結晶1.9g(エゼチミブ:純度99.7%、脱フルオロ体含有量0.02%、脱ヒドロキシ体含有量0.02%)を得た(収率75.2%)。尚、反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は0.03%、脱ヒドロキシ体の含有量は0.02%であった。

0060

実施例4
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた100mLの三つ口フラスコに、ベンジル保護体3.0g(純度98.8%)を投入し、イソプロピルアルコール30mLを加え撹拌混合し、パラジウム炭素0.30gを分散させた。反応液に、ギ酸1.11g(ベンジル保護体に対して4当量)及びギ酸ナトリウム0.41g(ベンジル保護体に対して1当量)を投入し、50℃付近で3時間撹拌した。反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は0.03%、脱ヒドロキシ体の含有量は0.02%であった。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水15mLを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを3℃に冷却して8時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール2mLと水1mLの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶2.0g(エゼチミブ:純度99.6%、脱フルオロ体含有量0.03%、脱ヒドロキシ体含有量0.02%)を得た(収率79.7%)。

0061

実施例5
実施例4において、ギ酸ナトリウム0.41gをギ酸カリウム0.51g(ベンジル保護体に対して1当量)に変更した以外は同様の操作を行い、エゼチミブの結晶2.1g(エゼチミブ:純度99.5%、脱フルオロ体含有量0.03%、脱ヒドロキシ体含有量0.03%)を得た(収率85.8%)。尚、反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は0.03%、脱ヒドロキシ体の含有量は0.03%であった。

0062

実施例6
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた100mLの三つ口フラスコに、ベンジル保護体3.0gを投入し、イソプロピルアルコール30mLを加え撹拌混合し、パラジウム炭素0.15gを分散させた。反応液にギ酸1.11g(ベンジル保護体に対して4当量)及びギ酸アンモニウム0.08g(ベンジル保護体に対して0.2当量)を加え、50℃付近で5時間撹拌した。反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は0.01%、脱ヒドロキシ体の含有量は0.02%であった。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水15mLを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを3℃に冷却して8時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール2mLと水1mLの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶2.0g(エゼチミブ:純度99.5%、脱フルオロ体含有量0.01%、脱ヒドロキシ体含有量0.02%)を得た(収率83.0%)。

0063

実施例7
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた100mLの三つ口フラスコに、ベンジル保護体3.0gを投入し、イソプロピルアルコール30mLを加え撹拌混合し、パラジウム炭素0.15gを分散させた。反応液にギ酸5.53g(ベンジル保護体に対して20当量)、及びギ酸アンモニウム0.76g(ベンジル保護体に対して2当量)を加え、50℃付近で6時間撹拌した。反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は0.03%、脱ヒドロキシ体の含有量は0.02%であった。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水15mLを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを3℃に冷却して8時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール2mLと水1mLの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶1.9g(エゼチミブ:純度99.1%、脱フルオロ体含有量0.04%、脱ヒドロキシ体含有量0.02%)を得た(収率78.9%)。

0064

実施例8
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた100mLの三つ口フラスコに、ベンジル保護体3.0gを投入し、イソプロピルアルコール30mLを加え撹拌混合し、パラジウム炭素0.15gを分散させた。反応液にギ酸0.56g(ベンジル保護体に対して2当量)、及びギ酸アンモニウム0.76g(ベンジル保護体に対して2当量)を加え、30℃付近で3時間撹拌した。反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は0.04%、脱ヒドロキシ体の含有量は0.02%であった。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水15mLを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを3℃に冷却して8時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール2mLと水1mLの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶2.0g(エゼチミブ:純度99.3%、脱フルオロ体含有量0.04%、脱ヒドロキシ体含有量0.02%)を得た(収率80.9%)。

0065

比較例1
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた100mLの三つ口フラスコに、ベンジル保護体3.0gを投入し、イソプロピルアルコール27mL、及び酢酸3mLを加え撹拌混合し、パラジウム炭素0.15gを分散させた。反応液にギ酸アンモニウム1.51g(ベンジル保護体に対して4当量)を加え、25℃付近で4時間撹拌した。反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は0.10%、脱ヒドロキシ体の生成量は0.03%であった。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水15mLを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを3℃に冷却して8時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール2mLと水1mLの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶2.0g(エゼチミブ:純度99.3%、脱フルオロ体含有量0.10%、脱ヒドロキシ体含有量0.02%)を得た(収率80.5%)。

0066

比較例2
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた100mLの三つ口フラスコに、ベンジル保護体3.0gを投入し、イソプロピルアルコール30mLを加え撹拌混合し、パラジウム炭素0.15gを分散させた。反応液にギ酸1.39g(ベンジル保護体に対して5当量)を加え、40℃付近で48時間撹拌したが、反応転化率8%で反応が停止した。

実施例

0067

比較例3
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた100mLの三つ口フラスコに、ベンジル保護体3.0gを投入し、エタノール30mLを加え撹拌混合した。反応液にパラジウム炭素0.15gを分散させ、反応器内を水素置換し、25℃付近で5時間撹拌した。反応終了時点での脱フルオロ体の含有量は0.03%、脱ヒドロキシ体の含有量は5.53%であった。反応液を濾過して不溶物を除去し、ろ液に水15mLを加えて固体を析出させた。得られたスラリーを3℃に冷却して8時間撹拌した後、析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、エタノール2mLと水1mLの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、エゼチミブの結晶2.0g(エゼチミブ:純度95.3%、脱フルオロ体含有量0.03%、脱ヒドロキシ体含有量4.49%)を得た(収率80.5%)。

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