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図面 (9)

課題

脂質コアプラーク(LCP)被膜コラーゲン構造的完全性分類器構築するためのコンピュータで実現される方法を含む、方法、デバイスおよびシステムを提供する。

解決手段

血管壁に対して近赤外線照射される。血管壁から反射された近赤外線が受光される。血管壁から反射された近赤外線に基づき反射スペクトルが決定される。反射スペクトルがLCPの存在を示すかどうかが判定される。血管壁に関連づけられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定する。LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器は、反射スペクトルとコラーゲンの構造的完全性の指標データに基づいて生成される。

概要

背景

脂質コアプラーク(LCP)の場所および特性は、プラークが急性冠動脈イベントを引き起こす危険性を評価するための重要な考慮事項である。膨張リモデリング、プラーク容積増大、炎症、脂質コア、および閾値未満の被膜厚さなどの特性を示すLCPは、不安定LCP(バルラブルLCP:vulnerable LCPs)に分類されうる。不安定LCPは、冠動脈血栓による突然死における責任病変として、死後に、ほとんどの場合に関与している構造である。その結果、不安定LCPの検出は、LCPが将来破裂する危険性を評価するためのツールとして、インターベンション心臓病学コミュニティでは大きな関心を寄せている。いくつかの既存のシステムは、脂質充満コア(lipid-filled core)の上に被さる線維性被膜の厚さの予測を試みている。例えば、そのようなシステムの1つは、2015年2月17日に発行された、マッデンおよびレイクルンの米国特許第8,958,867号に記載されている。しかしながら、被膜の厚さは、破裂に対するLCP被膜不安定性(または脆弱性)を評価するための、LCP被膜の構造についての十分な情報を提供しないだろう。

概要

脂質コアプラーク(LCP)被膜のコラーゲン構造的完全性分類器構築するためのコンピュータで実現される方法を含む、方法、デバイスおよびシステムを提供する。血管壁に対して近赤外線照射される。血管壁から反射された近赤外線が受光される。血管壁から反射された近赤外線に基づき反射スペクトルが決定される。反射スペクトルがLCPの存在を示すかどうかが判定される。血管壁に関連づけられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定する。LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器は、反射スペクトルとコラーゲンの構造的完全性の指標データに基づいて生成される。

目的

効果

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請求項1

脂質コアプラーク(LCP)被膜コラーゲン構造的完全性分類器構築するための、コンピュータにより実現される方法であって、a.複数の血管壁上の複数の場所のそれぞれの場所について、プローブを使って、2つ以上の波長近赤外線を前記場所に照射するステップと、前記プローブによって、前記場所から反射された近赤外線を受光するステップと、コンピューティングデバイスにより、前記場所から前記反射された近赤外線に基づき反射スペクトルを決定するステップと、前記コンピューティングデバイスにより、前記反射スペクトルが前記場所にLCPが存在することを示すかどうかをLCP分類器を前記反射スペクトルに適用することによって判定するステップと、前記コンピューティングデバイスにより、前記反射スペクトルが前記場所に前記LCPが存在することを示す場合に前記場所を選択するステップと、前記コンピューティングデバイスにより、前記場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定するステップと、b.前記コンピューティングデバイスにより、ステップaからのそれぞれの選択された場所の前記反射スペクトルおよびコラーゲンの構造的完全性の指標データに基づき前記LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を生成するステップと、を含む方法。

請求項2

前記コンピューティングデバイスにより、前記場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定するステップは、a.前記場所に関連付けられた架橋コラーゲンの測定を判定するために、コンピューティングデバイスにより前記場所の断面の画像を分析することを含み、前記画像はピクロシリウスレッドで染色した前記断面の偏光コントラスト画像である、請求項1に記載の方法。

請求項3

前記画像はカラー画像であり、前記コンピューティングデバイスにより、前記場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定するステップは、a.前記コンピューティングデバイスにより、前記画像中で、前記場所に関連付けられた赤色、オレンジ色、黄色および緑色のすくなくとも1つのピクセルの数を数えることを含む、請求項2に記載の方法。

請求項4

前記画像はグレースケール画像であり、前記コンピューティングデバイスにより、前記場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定するステップは、a.前記コンピューティングデバイスにより、前記画像中で、前記場所に関連付けられたピクセル閾値を超えるピクセルの数を数えることを含む、請求項2に記載の方法。

請求項5

さらに、a.前記コンピューティングデバイスにより、コラーゲンの構造的完全性の閾値を受信するステップと、b.前記コンピューティングデバイスにより、さらに前記コラーゲンの構造的完全性の閾値に基づいて、前記LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を生成するステップと、を含む、請求項1に記載の方法。

請求項6

コンピュータ装置であって、 a.分析コンポーネントは、i.複数の血管壁上の複数の場所のそれぞれの場所について、反射スペクトルを受信し、前記反射スペクトルは、2つ以上の波長の近赤外線を照射されたときに前記場所から反射される反射近赤外線に基づいており、前記反射スペクトルが前記場所に脂質コアプラーク(LCP)が存在することを示すかどうかをLCP分類器を前記反射スペクトルに適用することによって判定し、前記反射スペクトルが前記場所にLCPが存在することを示す場合に前記場所を選択し、および前記場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定することができるように、ならびにii.ステップiからのそれぞれの選択された場所の前記反射スペクトルおよびコラーゲンの構造的完全性の指標データに基づき前記LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を生成することを行わせるように、構成されている、コンピュータ装置。

請求項7

前記分析コンポーネントは、さらに、a.前記場所に関連付けられている架橋コラーゲンの測定を判定するために、前記場所の断面の画像を分析することであって、前記画像はピクロシリウスレッドで染色した断面の偏光コントラスト画像である、前記画像を分析すること、によって、前記場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定できるように構成されている、請求項6に記載のコンピュータ装置。

請求項8

前記画像はカラー画像であり、前記分析コンポーネントは、さらに、a.画像中で、前記場所に関連付けられている赤色、オレンジ色、黄色および緑色のすくなくとも1つのピクセルの数を数えること、によって、前記場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定できるように構成されている、請求項7に記載のコンピュータ装置。

請求項9

前記画像はグレースケール画像であり、前記分析コンポーネントは、さらに、a.画像中で、前記場所に関連付けられているピクセル閾値を超えるピクセルの数を数えること、によって、前記場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定できるように構成されている、請求項7に記載のコンピュータ装置。

請求項10

前記分析コンポーネントは、さらに、a.コラーゲンの構造的完全性の閾値を受信し、そしてb.前記コラーゲンの構造的完全性の閾値に基づいて、前記LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を生成する、ように構成されている、請求項6に記載のコンピュータ装置。

技術分野

0001

<関連出願の相互参照
本願は、「プラーク被膜完全性の特性(Characterization of Plaque Cap Integrity)」と題する、2015年3月10日に出願された米国特許出願第62/131,140号の利益および優先権を主張し、その内容を参照により本明細書に援用する。

0002

<技術分野>
本発明の技術は、一般的に脂質コアプラーク被膜の評価および検出の分野に関するものであり、より具体的には、近赤外分光法を使用した脂質コアプラーク被膜の完全性(integrity)の評価に関するものである。

背景技術

0003

脂質コアプラーク(LCP)の場所および特性は、プラークが急性冠動脈イベントを引き起こす危険性を評価するための重要な考慮事項である。膨張リモデリング、プラーク容積増大、炎症、脂質コア、および閾値未満の被膜厚さなどの特性を示すLCPは、不安定LCP(バルラブルLCP:vulnerable LCPs)に分類されうる。不安定LCPは、冠動脈血栓による突然死における責任病変として、死後に、ほとんどの場合に関与している構造である。その結果、不安定LCPの検出は、LCPが将来破裂する危険性を評価するためのツールとして、インターベンション心臓病学コミュニティでは大きな関心を寄せている。いくつかの既存のシステムは、脂質充満コア(lipid-filled core)の上に被さる線維性被膜の厚さの予測を試みている。例えば、そのようなシステムの1つは、2015年2月17日に発行された、マッデンおよびレイクルンの米国特許第8,958,867号に記載されている。しかしながら、被膜の厚さは、破裂に対するLCP被膜不安定性(または脆弱性)を評価するための、LCP被膜の構造についての十分な情報を提供しないだろう。

先行技術

0004

米国特許第8,958,867号明細書

0005

被膜の完全性および破裂の可能性を評価するために、例えばLCPの上に被さる被膜内の架橋コラーゲン(cross-linked collagen)の相対的な存在または減少を測定するための技術の必要性は依然としてある。

0006

一態様では、LCP被膜のコラーゲン構造的完全性の分類器(LCP cap collagen structural integrity classifier)を構築するための、コンピュータにより実現される方法がある。いくつかの実施形態では、複数の血管壁上の複数の場所のそれぞれの場所のためのものであり、この方法は、プローブを使って、近赤外線の2つ以上の波長をその場所に照射するステップを含む。この方法は、プローブにより、その場所から反射された近赤外線を受光するステップを含むことができる。この方法は、コンピューティングデバイスにより、その場所から反射された近赤外線に基づき反射スペクトルを決定するステップを含むことができる。この方法は、コンピューティングデバイスにより、反射スペクトルがその場所のLCPの存在を示すかどうかをLCP分類器を反射スペクトルに適用することによって判定するステップを含むことができる。この方法は、コンピューティングデバイスにより、反射スペクトルがその場所にLCPの存在を示す場合にその場所を選択するステップを含むことができる。この方法は、コンピューティングデバイスにより、その場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データ(collagen structural integrity indicator data)を決定するステップを含むことができる。この方法は、コンピューティングデバイスにより、それぞれの選択された場所の反射スペクトルおよびコラーゲンの構造的完全性の指標データに基づきLCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を生成するステップを含むことができる。

0007

いくつかの実施形態では、コンピューティングデバイスにより、その場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定するステップは、その場所に関連付けられている架橋コラーゲンの測定を判定するために、コンピューティングデバイスによりその場所の断面の画像を分析することを含み、その画像はピクロシリウスレッド(Picrosirius red)で染色した断面の偏光コントラスト画像である。

0008

いくつかの実施形態では、画像はカラー画像であり、コンピューティングデバイスにより、その場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定するステップは、コンピューティングデバイスにより、画像中で、その場所に関連付けられている赤色、オレンジ色、黄色および緑色のすくなくとも1つのピクセルの数を数えることを含む。いくつかの実施形態では、画像はグレースケール画像であり、コンピューティングデバイスにより、その場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定するステップは、コンピューティングデバイスにより、画像中で、その場所に関連付けられているピクセル閾値を超えるピクセルの数を数えることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、コンピューティングデバイスにより、コラーゲンの構造的完全性の閾値を受信するステップと、コンピューティングデバイスにより、さらにコラーゲンの構造的完全性の閾値に基づいて、LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を生成するステップと、を含むことができる。

0009

別の態様では、分析コンポーネントを含むコンピュータデバイスがある。分析コンポーネントは、複数の血管壁上の複数の場所のそれぞれの場所について、近赤外線の2つ以上の波長を照射したときにその場所から反射された近赤外線に基づいている、反射スペクトルを受光でき、反射スペクトルがその場所にLCPが存在することを示すかどうかをLCP分類器を反射スペクトルに適用することによって判定でき、反射スペクトルがその場所にLCPが存在することを示す場合にその場所を選択でき、その場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定できるように構成することができる。分析コンポーネントは、複数の血管壁上の複数の場所のそれぞれの場所について、それぞれの選択された場所の反射スペクトルおよびコラーゲンの構造的完全性の指標データに基づいて、LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を生成するように構成することができる。

0010

いくつかの実施形態では、コンピュータデバイスの分析コンポーネントは、さらに、その場所に関連付けられている架橋コラーゲンの測定を判定するために、その場所の断面の画像を分析することによってその場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定できるように構成することができ、その画像はピクロシリウスレッドで染色した断面の偏光コントラスト画像である。

0011

いくつかの実施形態では、画像はカラー画像であり、分析コンポーネントは、さらに、画像中で、その場所に関連付けられている赤色、オレンジ色、黄色および緑色のすくなくとも1つのピクセルの数を数えることによって、その場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定できるように構成することができる。いくつかの実施形態では、画像はグレースケール画像であり、分析コンポーネントは、さらに、画像中で、その場所に関連付けられているピクセル閾値を超えるピクセルの数を数えることにより、その場所に関連付けられているコラーゲンの構造的完全性の指標データを決定できるように構成することができる。いくつかの実施形態では、コンピュータデバイスの分析コンポーネントは、さらに、コラーゲンの構造的完全性の閾値を受信し、そして、コラーゲンの構造的完全性の閾値に基づいて、LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を生成するように構成することができる。

0012

本技術の他の態様および利点は、例によってのみ本技術の原理を示す、添付図面と併せて、以下の詳細な説明を読むと明らかになるであろう。
本発明の技術の前記の、ならびに他の、目的、特徴、および利点、さらには本発明の技術それ自体は、添付図面と併せて読んだときに、さまざまな実施形態の以下の説明から、より完全に理解されるであろう。

図面の簡単な説明

0013

それぞれがLCPを含む2つの冠動脈試料を示す図である。
光学分光カテーテルシステムを示す図である。
図2Aカテーテルの一部の代替的図面である。
冠動脈の断面試料についてのピクロシリウス(PS)レッドで染色した画像を示す。
PSレッドで染色した断面試料の画像を分析する方法を示す流れ図である。
LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を構築する方法を示す流れ図である。
血管壁を調査し、LCP被膜のコラーゲン含有量空間マップを生成するための方法を示す流れ図である。
LCP被膜のコラーゲン含有量の空間マップを表示するための例示的なグラフィックディスプレイを示す図である。

実施例

0014

この技術は、血管壁のインビボ調査を行うために近赤外分光法を使用する方法および装置、ならびにLCP被膜の完全性の分類を行う。この技術は、LCP被膜の完全性を評価するために、LCPのさまざまな生化学的成分の間の近赤外スペクトル差を利用して、LCP被膜中の架橋コラーゲンの相対的な存在または減少を特徴付ける。

0015

いくつかの実施形態では、この技術は、破裂に対するLCPの不安定さに関連すると考えられるプラーク特性を識別するために使用されうる。このような不安定LCPは、一般的に、トリガーとなる活動または患者側事象がある場合、またはない場合に、急性冠動脈症候群の原因となる血栓症に至る潰瘍形成、破裂、または腐食などの事象を生じる傾向のあるLCPとして記述することができる。例えば、この技術は、不安定で、破裂する可能性が高い場合のある、架橋コラーゲンの量が少ないアテローム性動脈硬化LCPを非破壊的に識別するために使用されうる。いくつかのアプリケーションでは、この技術によってもたらされる特定のLCPに関する情報は、医師がこれらのLCPに対処するために適切な薬剤または手術による介入を決定する際に役立ちうる。いくつかのアプリケーションでは、この技術によってもたらされる特定のLCPに関する情報は、LCPの治療に関して特定の薬剤の有効性を評価するステップを円滑にすることができる。

0016

図1は、それぞれがLCPを含む2つの動脈試料を示す図である。動脈断面100は、内腔115、線維性組織105、およびLCPと整合性のとれている脂質の豊富な構造、すなわち脂質プール120および壊死性コア125を示す。線維性組織105は、プラークの脂質含有部分の上に載る、高コラーゲン含有量(コラーゲン含有量が高い:high collagen content)の厚い被膜110を構成する。被膜の高コラーゲン含有量は大きい構造的完全性を与え、被膜は破裂に対して強くなる。動脈断面150は、内腔165、線維性組織155、LCPと整合性のとれている脂質の豊富な構造、すなわち脂質プール170および壊死性コア175を示す。LCP構造を内腔165から分離する線維性組織155は、低コラーゲン含有量(コラーゲン含有量が低い:low collagen content)の極薄領域160を有する。断面150内に示されているプラークは、領域160が脂質プール170および壊死性コア175を破裂させてその内容物を内腔165内に放出する可能性が高く、延いては心臓組織への血流を妨げる血栓症が引き起こされうるため、不安定であると考えることができる。

0017

近赤外分光法を実行するためにこの技術の一部として、またはこの技術と併せてさまざまな器具が使用されうる。図2Aは、光学分光カテーテルシステム200を示す図である。カテーテルシステム200は、一般的に、血管分析に使用されうる。例えば、カテーテルシステム200は、近赤外線を血管壁に照射し、血管壁から反射された近赤外線を受光するために使用することができる。この技術では、受光した反射近赤外線を使用して、検出されたLCPの被膜の完全性およびコラーゲン含有量を評価することができる。カテーテルシステム200は、プローブもしくはカテーテル205、およびスペクトロメーターシステム210を備える。カテーテル205は、カテーテルヘッド207を備えることができる。スペクトロメーターシステム210は、プルバックおよび回転デバイス215、光源220、検出器システム225、および波長走査または波長復号化デバイス230を備える。

0018

カテーテルヘッド207が血管内の調査のためある部位に配置された後、放射線が生成されうる。示されている例では、光源220によって近赤外線が発生され、注目する1つまたは複数のスペクトル帯域にまたがる波長帯上で同調される。いくつかの実施形態では、注目するスペクトル帯域を供給するために1つまたは複数の広帯域光源が使用され、スペクトロメーターまたは波長符号化方式を使用してさまざまな波長の信号強度が決定される。光信号がカテーテル205の光ファイバー内に結合され、カテーテルヘッド207に伝送されうる。

0019

いくつかの実施形態では、近赤外スペクトル帯域分光法のために使用される。例示的なスペクトル帯域は、1000から1450ナノメートル(nm)、1000nmから1350nm、1100nmから1900nm、1150nmから1250nm、1175nmから1280nm、および1190nmから1250nmまでの波長を有する光を含む。他の例示的なスペクトル帯域は、1660nmから1740nm、および1630nmから1800nmまでの波長を含む。いくつかの実装では、スペクトル応答は、完全なスペクトル領域について最初に得られ、次いで、さらなる分析のために完全なスペクトル領域内の帯域が選択される。

0020

いくつかの実施形態では、受光した拡散反射近赤外線がカテーテル205の光ファイバー内を下って伝送されプルバックおよび回転デバイス215に向かうか、または別の光ファイバー内に入る。これは、受光した放射線または光信号を、1つまたは複数の検出器を備えることができる、検出器システム225に供給する。波長走査または復号化デバイス230は、標的領域(例えば、血管の内壁)のスペクトル応答を探るために光源220を制御しながら、また典型的には流体である、介在する血液または不要な信号源を通して、カテーテルシステム200の応答監視する。その結果、スペクトロメーターシステム210が、血管壁上の複数の場所のスペクトルを収集することができる。スペクトルの収集が完了すると、次いで、スペクトロメーターシステム210は、データをアナライザー270に供給することができる。

0021

図2Bは、図2Aのカテーテル205の一部の代替的図面である。カテーテル205の光ファイバーからの光信号275(例えば、近赤外線)は、例えば、折り返し鏡277によって向き付けられて、カテーテルヘッド207から出て、血管壁282の標的領域280に当たる。次いで、カテーテルヘッド207は、標的領域280および介在する流体から拡散反射された光を集光し、反射光線(reflected radiation)285を下方のカテーテル205へ返す。一実施形態では、カテーテルヘッド207は、矢印287によって例示されているようにスピンする。これにより、カテーテルヘッド207は、血管壁282の周全体を走査することができる。他の実施形態では、カテーテルヘッド207は、複数の放射体および検出器窓を備え、これは好ましくはカテーテルヘッド207の周上に分配される。いくつかの例では、カテーテルヘッド207は、分析されている血管の一部分の長さを通して引き戻されている間にスピンする。

0022

アナライザー270は、反射光線285を受光し、血管壁282または注目する他の組織(例えば、カテーテルヘッド207の反対側にある領域280にある組織)の評価を行うことができる。いくつかの実施形態では、アナライザー270は、反射光線285に基づき反射スペクトルを決定する。いくつかの実施形態では、反射スペクトルは、拡散反射スペクトルまたは対数変換反射スペクトルであるものとしてよい。いくつかの実施形態では、吸光度スペクトルが決定されうるが、ただし、吸光度は式1で与えられる。

0023

吸光度=−log(I/If) 式1
式1において、Iは、反射された放射線の検出された強度であり、Ifは、入射強度である。以下で詳しく説明されるように、アナライザー270は、決定されたスペクトルに基づき、コラーゲンの構造的完全性の分類器を用いてLCPの被膜の完全性およびコラーゲン含有量を評価することができる。

0024

<LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器の構築>
上で指摘されているように、この技術は、さまざまな生化学的成分の間の近赤外スペクトル差を利用して、LCPの上に被さる架橋コラーゲンの相対的な存在または減少を判定(例えば予測)し、そしてこの情報に基づいて、被膜の完全性を評価する。いくつかの実施形態では、この技術は、LCP被膜の完全性を分類するための数学的分類器またはモデルを構築するステップを伴う。数学的分類器は、既知組織試料(例えば、LCP被膜のコラーゲン含有量が既知の試料)の組織状態と、関連付けられたそれらの試料のスペクトルとの間の関係をモデル化することによって作成することができる。

0025

分類器の構築の一部として、LCP被膜中のコラーゲンの存在を測定するために、血管の場所を分析することができる。例えば、血管を薄い切片に切って、一連の断面試料を形成してもよい。その後、コラーゲンを特定するピクロシリウス(PS)レッドで試料を染色してもよい。PSレッド染色は、コラーゲンを組織学的に可視化するための市販されている方法である。例えば、PSレッドで染色した血管試料は、包埋、薄い切片化、およびPSレッド染色のプロセスにより調製することができる。そして、試料の偏光コントラスト画像を撮影することがえきる。有益なことに、画像は、コラーゲンの架橋に起因する複屈折(birefringence)を明るく(または強調:highlight)することができる。偏光コントラスト画像は、LCP被膜のコラーゲン線維束の定量的形態分析(quantitative morphometric analysis)に使用することができる。有益なことに、PSレッド染色した断面試料の偏光コントラスト画像では、コラーゲンは赤色/オレンジ色、または緑色/黄色に見え、その一方で脂質コアは黒く見える。技術的には、このことによって、試料の画像中でのコラーゲンの存在をコンピュータで実施する分析(computer-implemented analysis)が容易になる。図3は、血管の薄い断面試料300の画像を示す。上述したように、断面試料300をPSレッドで染色して調製し、そして偏光コントラスト画像を取得する。図3に示すように、断面300は内腔305、脂質コア310、およびプラーク被膜315(例えば、内腔305と脂質コア310の間の領域)を含む。技術的には、断面試料300の画像を分析して、プラーク被膜315中の架橋コラーゲンの存在を判定することができる。

0026

図4は、PSレッド染色した断面試料の画像の分析についての流れ図を示す。分析した試料から得られるデータは、試料から収集したスペクトルと関連付けて用いられて、コラーゲンの構造的完全性の分類器を構築することができる。工程410では、内腔の輪郭が描かれる。例えば、内腔は、PSレッド染色した断面試料の画像上で、組織学者によって輪郭を描かれてもよい。内腔の輪郭を描くことは、内腔の境界を決定することを含むことができる。例えば、断面試料300の画像を参照すると、輪郭を描くことは、内腔305の周り境界線320を引くことを含むことができる。同様に、脂質コアの輪郭を描くことができる。断面試料300の画像を参照すると、輪郭を描くことは、脂質コア310の周りに境界線325を引くことを含むことができる。いくつかの実施形態では、脂質コアの境界線は、当業者がよく用いているAHA(米国心臓協会)の定義に基づいて決定することができる。工程420では、内腔中心の中心から脂質コアの向こう側(遠い側:far side)まで、プラークの円弧全体にわたって一定の間隔(例えば1°間隔)で放射状の線(rays)を引くことができる。例えば、図3を参照すると、放射状の線330は、内腔の中心335から、脂質コア310の円弧全体にわたって、一定の間隔で引くことができる。

0027

工程430では、対象領域(the region of interest)は、放射状の線の一組目によって決定することができ、対象領域は、2本の放射状の線とプラーク被膜の縁部とで囲まれる。例えば、図3を参照すると、対象領域350は、隣接する放射状の線330a、330bとプラーク被膜315の2つの輪郭縁部(the two contoured edges)とで囲まれて、示されている。いくつかの実施形態では、隣接する対象領域を結合して、例えば45°または90°(四分円)などの大きい対象領域を形成してもよい。例えば、大きい対象領域は、収集したスペクトルと、工程440で決定するコラーゲンの構造的完全性の指標(the collagen structural integrity indicators)との間における角度登録(angular registration)の不確実性を低減するために用いることができる。他の例では、大きい対象領域は、スペクトルの空間分解能限界を説明するのに用いることができる。

0028

工程440では、対象領域におけるコラーゲンの構造的完全性の指標についての1つ以上の値を決定することができる。構造的完全性の指標は、PSレッド染色した断面試料の偏光コントラスト画像の分析によって決定することができる。高コラーゲン含有量は、対象領域内のピクセルの色および/または強度の測定値が高いことに対応してもよく、および/または低コラーゲン含有量は、対象領域内のピクセルの色および/または強度の測定値が低いことに対応してもよい。いくつかの実施形態では、コラーゲンの構造的完全性の指標は、対象領域内におけるLCP被膜の架橋コラーゲンの存在を定量化する。いくつかの実施形態では、コラーゲンの構造的完全性の指標は、LCP被膜の完全性(LCP cap integrity)の基準として用いることができる。いくつかの実施形態では、コラーゲンの構造的完全性の指標は、対象領域内のピクセルの色および/または強度の測定値に基づいていてもよい。例えば、指標は、赤色/オレンジ色および緑色/黄色のピクセルの数を数えることによって算出してもよく、数えた数が多いことは、対象領域中にコラーゲンが多く存在することを意味する。他の例では、指標は、対象領域中の各ピクセルのグレースケールの強度を加算することによって算出してもよい。他の例では、対象領域中の閾値(例えば、16ビットのグレースケール画像で300〜500)を超えるグレースケールピクセルの数を加算してもよい。他の例では、閾値を超える単位面積当たりのピクセルの数を測定してもよい。他の例では、最大および最小のピクセル強度、または対象領域中にピクセルが全く存在しないことを判定してもよい。一般に、コラーゲンの構造的完全性の指標は、対象領域中にコラーゲンが存在しているおよび/または架橋している程度を反映した定性的な測定値であってもよい。いくつかの実施形態では、コラーゲンの構造的完全性の指標についての1つ以上の値は、対象領域を結合する前に決定してもよい。いくつかの実施形態では、コラーゲンの構造的完全性の指標についての1つ以上の値は、対象領域を結合した後に決定してもよい。

0029

図5は、LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を構築する方法を示す流れ図500である。いくつかの実施形態では、図2A分光カテーテルシステム200は、LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を構築する方法を実行することができる。いくつかの実施形態では、別のコンピューティングデバイスが、LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を構築する方法を実行することができる。

0030

ステップ510で、血管内の場所に対して近赤外線が照射される。図2Aを参照しつつ上で説明されているように、カテーテルシステム200は、例えば、血管内の場所に近赤外線を照射するために使用されうる。近赤外線は、特定のスペクトル帯域内の近赤外線を含むことができる。例示的なスペクトル帯域は、1000から1450ナノメートル(nm)、1000nmから1350nm、1100nmから1900nm、1150nmから1250nm、1175nmから1280nm、および1190nmから1250nmまでを含む。他の例示的なスペクトル帯域は、1660nmから1740nm、および1630nmから1800nmまでの波長を含む。ステップ520で、その場所から反射された近赤外線が受光される。例えば、カテーテルシステム200は、その場所から反射された近赤外線を受光することができる。

0031

ステップ530で、反射スペクトルは、その場所から反射された近赤外線に基づき決定される。いくつかの実施形態では、アナライザー270が、その場所から反射された近赤外線に基づき反射スペクトルを決定することができる。いくつかの実施形態では、反射スペクトルは、拡散反射スペクトルまたは対数変換反射スペクトルであるものとしてよい。いくつかの実施形態では、吸光度スペクトルが決定されうる。

0032

ステップ540で、反射スペクトルがLCPの存在を示しているかどうかが判定される。いくつかの実施形態では、反射スペクトルがLCPの存在を示しているかどうかは、参照により本明細書に組み込まれている、Sumらにより2007年1月3日に出願された米国特許第8,000,774号、名称「Method and System for Intra Luminal Thrombosis Detection」において説明されている方法を使用して判定されうる。いくつかの実施形態では、反射スペクトルがLCPの存在を示しているかどうかは、参照により本明細書に組み込まれている、Morenoらにより2001年1月24日に出願された米国特許第6,816,743号、名称「Methodsand Apparatus for in vivo Identification and Characterization of Vulnerable Atherosclerotic Plaques」において説明されている方法を使用して判定されうる。ステップ550で、反射スペクトルがその場所にLCPが存在することを示す場合にその場所が選択される。

0033

ステップ560で、その場所に関連付けられている被膜完全性のデータが受信される。被膜完全性のデータは、図4に関連して説明された場所に対して決定された被膜のコラーゲンの構造的完全性の指標を含むことができる。ステップ570で、データの収集元となる血管壁の場所がさらにあるかどうかが判定される。残されている複数の血管内に、スペクトルおよび組織病理学データ送り元である場所がさらにある場合、残りの場所毎にステップ510〜560が繰り返される。そうでない場合、この方法は、ステップ580に進む。

0034

ステップ580で、LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器が、ステップ510〜570からのそれぞれの選択された場所の反射スペクトルおよび組織病理学データ基づき生成される。いくつかの実施形態では、データは、それぞれの行が対応する場所に対するスペクトルを表す「xブロック」行列、および対応する場所に対する被膜のコラーゲンの構造的完全性のデータ(例えば、コラーゲンの構造的完全性の指標値)の「yブロック」ベクトルとして設定される。いくつかの実施形態では、コラーゲンの構造的完全性の閾値が被膜のコラーゲンの構造的完全性のデータのベクトルに適用される。いくつかの実施形態では、被膜の完全性の閾値が被膜のコラーゲンの構造的完全性のデータのベクトルに適用され、その結果、「yブロック」は被膜完全性の閾値より小さいコラーゲン含有量の被膜の有無を示す。コラーゲンの構造的完全性の閾値の適用は、被膜のコラーゲンの構造的完全性のデータの値を分類することを含んでもよい。例えば、被膜のコラーゲンの値は、閾値に基づいて、「架橋コラーゲン含有量が高い」と「架橋コラーゲン含有量が低い」に分類される。得られた「yブロック」は、「架橋コラーゲン含有量が高い」または「架橋コラーゲン含有量が低い」のいずれかを示すそれぞれのスペクトルの適用(indication for)を含むだろう。いくつかの実施形態では、1つ以上のコラーゲンの構造的完全性の閾値を用いて、データを2つ以上に分類してもよい。

0035

次いで、被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器は、それぞれの場所に対する反射スペクトルと組織病理学データとの間の関係をモデル化することによって作成される多変数数学的モデルなどの、いくつかの多変数技術のうちのどれかを使用して生成されうる。これらの数学的モデルは、部分最小二乗判別分析法(Partial Least Squares Discrimination Analysis)(PLS−DA)、マハラノビス距離および大きい残差を用いる主成分分析法(Principle Component Analysis with Mahalanobis Distance and augmented Residuals)(PCA/MDR)、およびK最近傍を用いるPCA、ユークリッド距離を用いるPCA、SIMCA、ブートストラップ誤差調整一サンプル法(bootstrap error-adjusted single-sample technique)(BEST)、ニューラルネットワーク、およびサポートベクタマシンなどの他の方法、ならびに他の種類の判別手段などの技術に基づくものとすることができる。

0036

いくつかの実施形態では、反射スペクトルがその場所にLCPの存在を示すかどうかを判定する(例えばステップ540)ことなしに、被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を生成してもよい。もし、(例えば、その場所に関連付けられた試料の組織学的分析で判定されたように)反射スペクトルがLCPのない場所に関連付けられているなら、関連付けられた被膜のコラーゲンの構造的完全性の指標として、所定値を使用してもよい。例えば、被膜のコラーゲンの構造的完全性の指標の値を、コラーゲンが多く存在することを示す値に自動的に設定してもよい。

0037

<血管壁の調査>
いくつかの実施形態では、この技術は、血管壁を調査し、LCP被膜中のコラーゲンの含有量の空間マップ(spatial map)を生成する方法を伴う。図6は、血管壁を調査するための方法を表す流れ図600である。いくつかの実施形態では、図2Aの分光カテーテルシステム200は、血管壁を調査する方法を実行することができる。いくつかの実施形態では、別のコンピューティングデバイスが、血管壁を調査する方法を実行することができる。

0038

ステップ610で、血管壁に対して近赤外線が照射される。図2Aを参照しつつ上で説明されているように、カテーテルシステム200は、例えば、血管壁に近赤外線を照射するために使用されうる。近赤外線は、特定のスペクトル帯域内の近赤外線を含むことができる。例示的なスペクトル帯域は、1000から1450ナノメートル(nm)、1000nmから1350nm、1100nmから1900nm、1150nmから1250nm、1175nmから1280nm、および1190nmから1250nmまでを含む。他の例示的なスペクトル帯域は、1660nmから1740nm、および1630nmから1800nmまでの波長を含む。ステップ620で、血管壁から反射された近赤外線が受光される。例えば、カテーテルシステム200は、その場所から反射された近赤外線を受光することができる。

0039

ステップ630で、反射スペクトルは、血管壁から反射された近赤外線に基づき決定される。いくつかの実施形態では、アナライザー270が、血管壁から反射された近赤外線に基づき反射スペクトルを決定することができる。いくつかの実施形態では、反射スペクトルは、拡散反射スペクトルまたは対数変換拡散反射スペクトルであるものとしてよい。いくつかの実施形態では、吸光度スペクトルが決定されうる。

0040

ステップ640で、反射スペクトルがLCPの存在を示しているかどうかが判定される。図5のステップ550に関してすでに説明されている技術のどれかが使用されうる。反射スペクトルがLCPの存在を示している場合、この方法はステップ650に進む。

0041

ステップ650で、LCP被膜中の架橋コラーゲンの存在は、反射スペクトルがLCPの存在を示す場合にLCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を反射スペクトルに適用することによって決定される。いくつかの実施形態では、LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器は、図4を参照しつつ上で説明されているように生成された分類器とすることができる。LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器は、血管壁にそった特定の場所の組織を特徴付けるためにスペクトルに適用されてもよい。例えば、LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を反射スペクトルに適用することで、スペクトルがLCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を構築するために使用される被膜完全性の閾値より大きいコラーゲン含有量を持つLCP被膜を示す確率が求められる。架橋コラーゲンの存在は、分類器によって与えられる確率が閾値(例えば、0.6)を超えた場合に被膜完全性の閾値より大きいと判定される。LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を反射スペクトルに適用することで、スペクトルがLCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を構築するために使用される被膜完全性の閾値より小さい架橋コラーゲンの存在を持つLCP被膜を示す確率が求められる。そのような実施形態では、被膜中の架橋コラーゲンの存在は、分類器によって与えられる確率が閾値(例えば、0.6)を超えた場合に被膜完全性の閾値より小さいと判定される。別の実施例では、例えば、被膜完全性の閾値を使用しないでLCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を構築する場合には、LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を反射スペクトルに適用することにより、LCP被膜の関連部分のための被膜のコラーゲンの構造的完全性の指標の予測値を提供してもよい。

0042

いくつかの実施形態では、複数の分類器が適用されうる。例えば、第1の分類器は、高コラーゲン含有量のLCP被膜に対応する被膜完全性の閾値を用いて適用されるものとしてよく、また、第2の分類器は、低コラーゲン含有量のLCP被膜に対応する被膜完全性の閾値を使用して適用されるものとしてよい。

0043

ステップ660で、LCP被膜中の架橋コラーゲンの存在の空間マップを示す指標が表示される。いくつかの実施形態では、LCP被膜のコラーゲン含有量を示す空間マップが、グラフィックディスプレイ上に表示される。図7は、LCP被膜のコラーゲン含有量の空間マップを表示するための例示的なグラフィックディスプレイ700を示す図である。空間マップでは、x軸のスケールは、プルバック(pull back)(例えば、内腔の半径と直交する距離)をミリメートル(mm)で表しており、y軸は、360°におよぶ内腔周上の角度位置(position in degree)を表している。グラフィックディスプレイ700は、例えば、LCP分類器によって与えられるような、LCPの存在を示す空間分解図を示している。上で説明されているように、LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を反射スペクトルに適用することで、スペクトルがLCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器を構築するために使用される被膜完全性の閾値より大きい架橋コラーゲンの存在を持つLCP被膜を示す確率が求められる。シェーディングスケール(shading scale)710は、LCPの存在確率を、ツーシェードスケール(two-shade scale)にマッピングする。濃陰影領域(heavy shaded region)は、LCPの確率が低い血管内の場所、例えば場所715と、陰影スケール710上でそれに対応するスケール位置720を示している。薄陰影領域(lightly-shaded region)は、LCPの確率が高い血管内の場所、例えば場所725と、陰影スケール710上でそれに対応するスケール位置730を示す。識別されたLCP内において、陰影スケール740は、ツーシェードスケール内での被膜の完全性の確率を示す。LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器の適用により予測されるように、LCP内の濃陰影領域、例えば、場所745と、陰影スケール740上でそれに対応するスケール位置750は、高被膜完全性(被覆完全性が高い:high cap integrity)の確率が低い血管の場所を示す。LCP被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器の適用により予測されるように、LCP内の薄陰影領域、例えば、場所755と、陰影スケール740上でそれに対応するスケール位置760は、高被膜完全性の確率が高い血管の場所を示す。図示した実施形態では、2つの陰影スケール710および740を結合または重ねることで複合画像スケール770を得て、LCPの確率および被膜のコラーゲンの構造的完全性の確率を示してもよい。

0044

いくつかの実施形態では、血管壁を調査する方法は、反射スペクトルがその場所にLCPの存在を示しているかどうかを判定する(例えばステップ640)ことなしに、行ってもよい。いくつかの実施形態では、被膜のコラーゲンの構造的完全性の分類器は、受信した反射スペクトルの全てに適用してもよい。

0045

上述の技術は、デジタル電子回路で、またはコンピュータのハードウェアファームウェアソフトウェア、またはこれらの組み合わせで実装することができる。実装は、データ処理装置、例えば、プログラム可能プロセッサ、1つのコンピュータ、もしくは複数のコンピュータによる実行のため、またはこれらのオペレーションを制御するために、コンピュータプログラム製品、つまり、情報媒体内に、例えば、機械可読記憶装置デバイス内に、明確に具現化されるコンピュータプログラムとしてなされうる。コンピュータプログラムは、コンパイル言語またはインタプリタ言語を含む、任意の形態のプログラミング言語で書かれ、スタンドアロンプログラム、またはモジュールコンポーネントサブルーチン、またはコンピューティング環境において使用するのに適している他のユニットを含む、任意の形態で配備されうる。コンピュータプログラムは、1つのコンピュータ上で、または1つのサイトにあるか、または複数のサイトにまたがって分散され、通信ネットワークによって相互接続されている複数のコンピュータ上で実行されるように配備されうる。

0046

方法ステップは、入力データを操作し、出力を生成することによりコンピュータプログラムを実行して本発明の機能を実行する1つまたは複数のプログラム可能なプロセッサによって実行されうる。方法ステップは、専用論理回路、例えば、FPGA(フィールドプログラマブルゲートアレイ)、またはASIC特定用途向け集積回路)によっても実行され、また装置は、専用論理回路、例えば、FPGA(フィールドプログラマブルゲートアレイ)、またはASIC(特定用途向け集積回路)として実装されうる。モジュールは、その機能を実装するコンピュータプログラムおよび/またはプロセッサ/専用回路の部分を指すものとしてよい。

0047

コンピュータプログラムの実行に適しているプロセッサとしては、例えば、汎用マイクロプロセッサ、専用マイクロプロセッサ、および任意の種類のデジタルコンピュータの任意の1つまたは複数のプロセッサが挙げられる。一般に、プロセッサは、読み取り専用メモリまたはランダムアクセスメモリまたはその両方から命令およびデータを受け取る。一般に、コンピュータは、データを格納するための1つまたは複数の大容量記憶装置デバイス、例えば、磁気ディスク磁気光または光ディスクも備え、これらからデータを受け取るか、またはこれらにデータを転送するか、またはその両方を行うように動作可能なように結合されうる。データ伝送および命令も、通信ネットワークを経由してなされるものとしてよい。コンピュータプログラムの命令およびデータを具現化するのに好適な情報媒体は、例えば、EPROM、EEPROM、およびフラッシュメモリデバイスなどの半導体メモリデバイス、磁気ディスク、例えば、内蔵ハードディスクまたはリムーバブルディスク光磁気ディスク、ならびにCD−ROMおよびDVD−ROMディスクを含む、あらゆる形態の不揮発性メモリを含む。プロセッサおよびメモリは、専用論理回路で補完されるか、または専用論理回路に組み込まれうる。

0048

ユーザーと情報のやり取りを行うために、上述の技術は、ユーザーに情報を表示するための表示デバイス(例えば、CRT陰極線管)またはLCD(液晶ディスプレイモニタ)ならびにキーボードおよびユーザーがコンピュータに入力を送るために(例えば、ユーザーインターフェース要素とやり取りするために)使用できるポインティングデバイス、例えば、マウスもしくはトラックボールを有するコンピュータ上に実装することができる。他の種類のデバイスも、ユーザーと情報をやり取りするために使用することができ、例えば、ユーザーに返されるフィードバックは、任意の形態の感覚フィードバック、例えば、視覚フィードバック聴覚フィードバック、または触覚フィードバックとすることができ、ユーザーからの入力は、音響、話し声、または触覚入力を含む、任意の形態で受け取ることができる。

0049

上述の技術は、バックエンドコンポーネントを、例えば、データサーバーとして、および/またはミドルウェアコンポーネントを、例えば、アプリケーションサーバとして、および/またはフロントエンドコンポーネントを、例えば、ユーザーと例示的実装との情報のやり取りに使用されるグラフィカルユーザーインターフェースおよび/またはウェブブラウザを有するクライアントコンピュータとして、またはそのようなバックエンド、ミドルウェア、またはフロントエンドコンポーネントの任意の組み合わせを備える分散コンピューティングシステム内に実装することができる。システムのコンポーネントは、デジタルデータ通信の任意の形態または媒体、例えば、通信ネットワークによって相互接続することができる。通信ネットワークの例としては、ローカルエリアネットワーク(「LAN」)、ワイドエリアネットワーク(「WAN」)、例えばインターネットが挙げられ、有線ワイヤレスの両方がある。

0050

コンピューティングシステムは、クライアントおよびサーバーを備えることができる。クライアントおよびサーバーは、一般に、互いに隔てられており、典型的には、通信ネットワークを通じて情報のやり取りを行う。クライアントとサーバーとの関係は、コンピュータプログラムが各コンピュータ上で実行され、互いとの間にクライアント-サーバー関係を有することによって発生する。

0051

本発明の技術は、特定の実施形態に関して説明されている。本明細書で説明されている代替的形態は、例示することのみを目的とする例であり、いかなる形でも代替的形態を制限することはない。説明されている方法のステップは、異なる順序で実行されうるが、それでも、所望の結果が得られる。他の実施形態も、以下の請求項の範囲内に収まる。

0052

100動脈断面
105、155線維性組織
115、165内腔
120、170脂質プール
125、175壊死性コア
150 動脈断面
200光学分光カテーテルシステム
240患者
245大腿動脈
250冠動脈
255心臓
260頸動脈
277折り返し鏡
280 標的領域
300断面試料
500、600 流れ図
700グラフィックディスプレイ

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