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技術 光学活性トリエチレンジアミン誘導体及びその製造方法

出願人 東ソー株式会社公益財団法人相模中央化学研究所
発明者 井上宗宣潮崎雅宏鈴木孝生
出願日 2015年2月10日 (5年0ヶ月経過) 出願番号 2015-024592
公開日 2016年8月18日 (3年6ヶ月経過) 公開番号 2016-147820
状態 特許登録済
技術分野 微生物による化合物の製造 窒素含有縮合複素環(3) 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 濾過母液 抽出洗浄 カルボン酸系溶媒 有機触媒 加溶媒分解反応 反応粗生成物 スルホナート基 ビニルエステル誘導体
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課題

不斉試薬として有用な光学活性トリエチレンジアミン誘導体及びその製造方法を提供する。

解決手段

式(1b)

化1

(式中、*は不斉中心を表す。)で表される光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンを、加水分解酵素を用いた不斉アシル化反応を経て得る。

概要

背景

トリエチレンジアミン誘導体は、含有する窒素原子の強い求核性により有機触媒として、また強い塩基性により塩基及び配位子として利用されている。中でも、(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン誘導体は分子内に不斉点を有しているため、その光学活性体は不斉有機触媒や不斉配位子などの不斉試薬として有用であり、不斉Baylis−Hillman反応(例えば、非特許文献1参照)や不斉エポキシ化(例えば、非特許文献2参照)に利用されている。しかしながら、その光学活性(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン誘導体の調製法多段階を要していた。また、これまでに、2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンラセミ体は簡便に合成する方法が報告されているが(例えば、特許文献1,2参照)、その光学活性体の製造法は全く報告されていなかった。

概要

不斉試薬として有用な光学活性トリエチレンジアミン誘導体及びその製造方法を提供する。 式(1b)(式中、*は不斉中心を表す。)で表される光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンを、加水分解酵素を用いた不斉アシル化反応を経て得る。 なし

目的

本発明の課題は、不斉試薬として有用な新規な光学活性トリエチレンジアミン誘導体及びその簡便な製造方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

一般式(1)(式中、R5は水素原子又は一般式−C(O)R1[式中、R1は炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のハロアルキル基又は炭素数6〜12のアリール基を表す。]で表されるアシル基を表し、Xは窒素原子又は一般式≡N+R6X−[式中、R6は炭素数1〜8のアルキル基を表し、Xはハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキルスルホネート基又は炭素数1〜4のハロアルキルスルホネート基を表す。]で表される置換基を表し、*は不斉中心を表す。)で表される光学活性トリエチレンジアミン誘導体

請求項2

光学純度が80%ee以上であることを特徴とする請求項1に記載の光学活性トリエチレンジアミン誘導体。

請求項3

式(1a)で表される(ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンと、一般式(2)(式中、R1は炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のハロアルキル基又は炭素数6〜12のアリール基を表し、R2、R3及びR4は各々独立に水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を表す。)で表されるビニルエステル誘導体とを、加水分解酵素存在下、接触させることを特徴とする、一般式(1c)(式中、R1は前記と同じ意味を表し、*は不斉中心を表す。)で表される光学活性(R又はS)−(アシルオキシメチル)トリエチレンジアミン、及び式(1b)(式中、*は前記と同じ意味を表す。)で表される光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンの製造方法。

請求項4

加水分解酵素がリパーゼであることを特徴とする請求項3に記載の光学活性(R又はS)−(アシルオキシメチル)トリエチレンジアミン、及び光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンの製造方法。

請求項5

一般式(1c)(式中、R1は炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のハロアルキル基又は炭素数6〜12のアリール基を表し、*は不斉中心を表す。)で表される光学活性(R又はS)−(アシルオキシメチル)トリエチレンジアミンを加溶媒分解することを特徴とする、式(1b)(式中、*は前記と同じ意味を表す。)で表される光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンの製造方法。

請求項6

一般式(1f)(式中、R5は水素原子又は一般式−C(O)R1[式中、R1は炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のハロアルキル基又は炭素数6〜12のアリール基を表す。]で表されるアシル基を表し、*は不斉中心を表す。)で表される光学活性トリエチレンジアミン誘導体と、式(3)(式中、R6は炭素数1〜8のアルキル基を表し、Xはハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキルスルホネート基又は炭素数1〜4のハロアルキルスルホネート基を表す。)で表される化合物とを、反応させることを特徴とする、一般式(1g)(式中、R5、R6、X及び*は前記と同じ意味を表す。)で表される光学活性トリエチレンジアミン誘導体の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、不斉試薬として有用な光学活性トリエチレンジアミン誘導体及びその製造方法に関する。

背景技術

0002

トリエチレンジアミン誘導体は、含有する窒素原子の強い求核性により有機触媒として、また強い塩基性により塩基及び配位子として利用されている。中でも、(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン誘導体は分子内に不斉点を有しているため、その光学活性体は不斉有機触媒や不斉配位子などの不斉試薬として有用であり、不斉Baylis−Hillman反応(例えば、非特許文献1参照)や不斉エポキシ化(例えば、非特許文献2参照)に利用されている。しかしながら、その光学活性(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン誘導体の調製法多段階を要していた。また、これまでに、2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンラセミ体は簡便に合成する方法が報告されているが(例えば、特許文献1,2参照)、その光学活性体の製造法は全く報告されていなかった。

0003

特許第5640332号公報
特許第5640337号公報

先行技術

0004

Tetrahedron: Asymmetry,6巻,1241−1244ページ,1995年
Tetrahedron Letters,33巻,639−642ページ,1992年

発明が解決しようとする課題

0005

光学活性トリエチレンジアミン誘導体は不斉試薬として有用であるにも拘わらず、その製造方法は多段階を要し、効率的な方法ではなかった。本発明の課題は、不斉試薬として有用な新規な光学活性トリエチレンジアミン誘導体及びその簡便な製造方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

0006

本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、ビニルエステル誘導体及び加水分解酵素存在下、(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンの不斉アシル化反応を行うことにより、光学活性(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンを簡便に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

0007

すなわち本発明は、一般式(1)

0008

0009

(式中、R5は水素原子又は一般式−C(O)R1
[式中、R1は炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のハロアルキル基又は炭素数6〜12のアリール基を表す。]
で表されるアシル基を表し、Xは窒素原子又は一般式≡N+R6X−
[式中、R6は炭素数1〜8のアルキル基を表し、Xはハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキルスルホネート基又は炭素数1〜4のハロアルキルスルホネート基を表す。]
で表される置換基を表し、*は不斉中心を表す。)
で表される光学活性トリエチレンジアミン誘導体に関するものである。

0010

また、本発明は、式(1a)

0011

0012

で表される(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンと、一般式(2)

0013

0014

(式中、R1は炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のハロアルキル基又は炭素数6〜12のアリール基を表し、R2、R3及びR4は各々独立に水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を表す。)
で表されるビニルエステル誘導体とを、加水分解酵素存在下、接触させることを特徴とする、一般式(1c)

0015

0016

(式中、R1は前記と同じ意味を表し、*は不斉中心を表す。)
で表される光学活性(R又はS)−(アシルオキシメチル)トリエチレンジアミン、及び式(1b)

0017

0018

(式中、*は前記と同じ意味を表す。)
で表される光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンの製造方法に関するものである。

0019

また、本発明は、一般式(1c)

0020

0021

(式中、R1は炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のハロアルキル基又は炭素数6〜12のアリール基を表し、*は不斉中心を表す。)
で表される光学活性(R又はS)−(アシルオキシメチル)トリエチレンジアミンを加溶媒分解することを特徴とする、式(1b)

0022

0023

(式中、*は前記と同じ意味を表す。)
で表される光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンの製造方法に関するものである。

0024

また、本発明は、一般式(1f)

0025

0026

(式中、R5は水素原子又は一般式−C(O)R1
[式中、R1は炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のハロアルキル基又は炭素数6〜12のアリール基を表す。]
で表されるアシル基を表し、*は不斉中心を表す。)
で表される光学活性トリエチレンジアミン誘導体と、式(3)

0027

0028

(式中、R6は炭素数1〜8のアルキル基を表し、Xはハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキルスルホネート基又は炭素数1〜4のハロアルキルスルホネート基を表す。)
で表される化合物とを、反応させることを特徴とする、一般式(1g)

0029

0030

(式中、R5、R6、X及び*は前記と同じ意味を表す。)
で表される光学活性トリエチレンジアミン誘導体の製造方法に関するものである。

発明の効果

0031

本発明の光学活性トリエチレンジアミン誘導体は、不斉有機触媒や不斉配位子といった不斉試薬として用いることができる。

0032

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。

0033

本明細書におけるR1、R2、R3、R4、R6及びXについて説明する。

0034

R1及びR6で表される炭素数1〜8のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、メチル基エチル基プロピル基イソプロピル基ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基ヘキシル基、2−エチルヘキシル基、オクチル基等を例示することができる。

0035

R1で表される炭素数1〜8のハロアルキル基としては、フルオロメチル基、クロロメチル基ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基トリフルオロメチル基トリクロロメチル基、1−クロロエチル基、1−フルオロエチル基、ペルフルオロエチル基、3−クロロプロピル基、3−クロロブチル基、ペルフルオロブチル基、ペルフルオロヘキシル基、ペルフルオロオクチル基等を例示することができる。

0036

R1で表される炭素数6〜12のアリール基としては、フェニル基ナフチル基アントリル基ビフェニリル基等を例示することができる。

0037

収率が良い点で、R1はメチル基が好ましい。

0038

収率が良い点で、R6はメチル基が好ましい。

0039

R2、R3及びR4で表される炭素数1〜4のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等を例示することができる。

0040

収率が良い点で、R2、R3及びR4はメチル基又は水素原子が好ましく、さらに水素原子が好ましい。

0041

Xで表されるハロゲン原子としては、塩素原子臭素原子ヨウ素原子等を例示することができる。

0042

Xで表される炭素数1〜4のアルキルスルホナート基としては、メチルスルホナート基、エチルスルホナート基、ブチルスルホナート基等を例示することができる。

0043

Xで表される炭素数1〜4のハロアルキルスルホナート基としては、トリフルオロメチルスルホナート基、ペンタフルオロエチルスルホナート基、ペルフルオロブチルスルホナート基等を例示することができる。

0044

次に、本発明の製造方法について説明する。本発明の光学活性トリエチレンジアミン誘導体(1)の製造方法は、下記反応式に示す通りである。

0045

0046

(式中、R1、R2、R3、R4、R6、X及び*は前記と同じ意味を表す。)
工程1は、(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1a)とビニルエステル誘導体(2)を加水分解酵素存在下接触させ、光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1b)と光学活性(R又はS)−(アシルオキシメチル)トリエチレンジアミン(1c)を製造する方法である。

0047

工程1の原料である(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1a)は、文献記載の方法(例えば、特許文献1,2参照)で調製することができる。また、本発明の製造方法(工程1及び工程2)で得られる光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1b)を用いることもできる。

0048

工程1の原料であるビニルエステル誘導体(2)としては、酢酸ビニル酢酸イソプロペニルプロピオン酸ビニルプロピオン酸イソプロペニル酪酸ビニル酪酸イソプロペニル、カプロン酸ビニル、カプロン酸イソプロペニル、クロロ酢酸ビニル、クロロ酢酸イソプロペニル、ピバル酸ビニル、ピバル酸イソプロペニル、安息香酸ビニル等を例示することができる。これらビニルエステル誘導体(2)は市販されているが、文献記載の方法で調製することもできる(Chemical Communications,706−707ページ,2003年)。収率が良い点で、酢酸ビニル又は酢酸イソプロペニルを用いることが好ましく、さらに酢酸ビニルを用いることが好ましい。

0049

工程1で使用することのできる加水分解酵素としては、リパーゼプロテアーゼアミラーゼ等が例示でき、リパーゼを用いることが好ましい。用いることのできるリパーゼとしては、カンジダ・シリンドラセア(Candida cylindracea)、カンジダ・ルゴサ(Candida rugosa)、ペニシリウム・ロクエフルティ(Penicillium roqueforti)、バークホルデリアセパシア(Burkholderia cepacia)、アルカリゲネス・エスピー(Alcaligenes sp.)及びアスペルギルスニガー(Aspergillus niger)由来のリパーゼを例示することができる。カンジダ・シリンドラセア由来のリパーゼ商品としては、LipaseOF(商品名:名糖産業より入手)が挙げられる他、Lipase from Candida cylindracea(商品名、シグマアルドリッチジャパンより入手)を挙げることができる。カンジダ・ルゴサ由来のリパーゼ商品としては、LipaseAY「アマノ」30G(商品名、天野エンザイムより入手)やLipaseAYS「アマノ」(商品名、天野エンザイムより入手)およびLipase from Candida rugosa(商品名、シグマアルドリッチジャパンより入手)を挙げることができる。ペニシリウム・ロクエフォルティ由来のリパーゼ商品としてはLipaseR「アマノ」(商品名、天野エンザイムより入手)を挙げることができる。バークホルデリア・セパシア由来のリパーゼ商品としては、LipasePS「アマノ」SD(商品名、天野エンザイムより入手)、LipasePS「アマノ」IM(商品名、天野エンザイムより入手)を挙げることができる。アルカリゲネス・エスピー由来のリパーゼ商品としては、LipaseQLM(商品名:名糖産業より入手)、LipasePL(商品名:名糖産業より入手)を挙げることができる。アスペルギルス・ニガー由来の商品としては、LipaseAS「アマノ」(商品名、天野エンザイムより入手)、SumizymeNSL3000(商品名、新日本化学工業より入手)、LipaseA「アマノ」6(商品名、天野エンザイムより入手)を挙げることができる。本発明で用いる加水分解酵素は、遊離状態でも、不溶性担体担持された状態で使用してもよい。

0050

工程1において使用する加水分解酵素の使用量は、特に制限はないが、反応効率の観点から、(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1a)1重量部に対して、0.001〜5重量部が好ましく、0.1〜2重量部がさらに好ましい。

0051

工程1において使用するビニルエステル誘導体(2)の使用量は、特に制限はないが、(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1a)に対して、1〜10当量用いることが好ましい。より好ましくは1〜5当量である。

0052

工程1の反応において、酸を添加して行ってもよい。用いることのできる酸としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、酢酸塩酸硫酸p−トルエンスルホン酸トリフルオロ酢酸等を例示することができる。(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1a)に対して1〜2当量用いることが好ましい。より好ましくは1当量である。

0053

工程1の反応は、溶媒中で行ってもよく、用いることのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。例えば、ジメチルエーテルジエチルエーテルテトラヒドロフランジオキサン等のエーテル系溶媒アセトンメチルエチルケトンメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒酢酸メチル酢酸エチル酢酸ブチルプロピオン酸エチル等のエステル系溶媒ベンゼントルエンキシレンメシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒モノクロロベンゼンジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒ヘキサンヘプタンオクタンシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒ジクロロメタンクロロホルムエチレンジクロリド等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリルプロピオニトリルベンゾニトリル等のニトリル系溶媒などを使用することができ、これらの溶媒のうち2種類以上を混合して使用することもできる。反応溶媒の使用量に特に制限はない。

0054

工程1の反応は、当業者酵素反応を行う場合に用いる温度範囲で行うことができる。例えば、0〜70℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応速度と反応効率の観点から、室温〜50℃がさらに好ましい。

0055

必要に応じて反応後の溶液から、用いた加水分解酵素などの不溶物濾別し、濾過母液から光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1b)及び光学活性(R又はS)−(アシルオキシメチル)トリエチレンジアミン(1c)を単離・精製することができる。単離・精製する方法に特に限定はなく、当業者に公知の方法、例えば、溶媒抽出蒸留シリカゲルカラムクロマトグラフィー分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー等の汎用的な方法で、光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1b)及び光学活性(R又はS)−(アシルオキシメチル)トリエチレンジアミン(1c)を単離・精製することができる。

0056

工程1の反応で得られる光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1b)は、再度、工程1の原料である(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1a)として用いることができる。本発明の製造方法を繰り返すことにより、光学純度の高い光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンを得ることができる。

0057

工程2は、光学活性(R又はS)−(アシルオキシメチル)トリエチレンジアミン(1c)を加溶媒分解し、光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1b)を製造する方法である。

0058

加溶媒分解の方法としては、当業者に公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd.ed.,P.G.M.Wuts&T.W.Greene,John Wily&Sons,Inc,pp.369−453,1999)で行うことができる。

0059

工程2の反応は、水酸化ナトリウム水酸化カリウム炭酸カリウムシアン化ナトリウム塩基性陰イオン交換樹脂アンバーライトアンバージェット)などの塩基又は塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸やp−トルエンスルホン酸などの酸存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールエタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1b)を得ることができる。

0060

工程2の反応において塩基を用いる場合の使用量は、特に制限はないが、光学活性(R又はS)−(アシルオキシメチル)トリエチレンジアミン(1c)に対して、1〜10当量用いることが好ましい。より好ましくは1〜5当量である。

0061

工程2の反応において酸を用いる場合の使用量は、特に制限はないが、光学活性(R又はS)−(アシルオキシメチル)トリエチレンジアミン(1c)に対して、0.01〜10当量用いることが好ましい。より好ましくは0.1〜5当量である。

0062

工程2の反応は、当業者が加溶媒分解反応を行う場合に用いる温度範囲で行うことができる。例えば、0〜120℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応速度と反応効率の観点から、室温〜100℃がさらに好ましい。

0063

反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶又は昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。

0064

得られた光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1b)は、再度、工程1の原料である(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1a)として用いることができる。

0065

工程3は、光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1b)とハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート(3)とを反応させて、光学活性トリエチレンジアミン誘導体(1d)を製造する方法である。

0066

工程3において使用するハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート(3)は、市販されているものを用いることができる。

0067

工程3において使用するハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート(3)の使用量は、光学活性(R又はS)−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1b)に対して、0.5〜1.5当量用いることが好ましい。より好ましくは0.7〜1.2当量である。

0068

工程3の反応は、溶媒中で行ってもよく、用いることのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレンジクロリド等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒などを使用することができ、これらの溶媒のうち2種類以上を混合して使用することもできる。反応溶媒の使用量に特に制限はない。

0069

工程3の反応は、0〜120℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応速度と反応効率の観点から、室温〜100℃がさらに好ましい。

0070

反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶又は昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。

0071

工程4は、光学活性(R又はS)−(アシルオキシメチル)トリエチレンジアミン(1c)とハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート(3)とを反応させて、光学活性トリエチレンジアミン誘導体(1e)を製造する方法である。

0072

工程4において使用するハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート(3)は、市販されているものを用いることができる。

0073

工程4において使用するハロゲン化アルキル又はアルキルスルホナート(3)の使用量は、光学活性(R又はS)−(アシルオキシメチル)トリエチレンジアミン(1c)に対して、0.5〜1.5当量用いることが好ましい。より好ましくは0.7〜1.2当量である。

0074

工程4の反応は、溶媒中で行ってもよく、用いることのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレンジクロリド等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒などを使用することができ、これらの溶媒のうち2種類以上を混合して使用することもできる。反応溶媒の使用量に特に制限はない。

0075

工程4の反応は、0〜120℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応速度と反応効率の観点から、室温〜100℃がさらに好ましい。

0076

反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶又は昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。

0077

次に、本発明を実施例及び参考例によってさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0078

実施例−1

0079

0080

2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(14.2g,100mmol)に、ジクロロメタン(200mL)、酢酸(5.7mL,100mmol)、LipasePL(16g)、酢酸ビニル(9.2mL,100mmol)を加え、室温で撹拌した。14時間後、NMRにて反応比率が5:1[2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン:2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン]であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液減圧濃縮した。得られた粗生成物に、THF(120mL)、アンバーリストA21(40g)を加え、2時間撹拌した後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。得られた粗生成物に、水(100mL)を加え、クロロホルム−メタノール(4:1)混合溶媒(500mL×4)で抽出した。有機層を減圧濃縮し、(S)−2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン(10.1g)を得た。水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール(20mL)、アンバーライトIRA400(OH−)(7g)を加え、撹拌した。2時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで(R)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1.8g,13%)を得た。

0081

得られた(R)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1.8g,12.7mmol)に、ジクロロメタン(26.4mL)、酢酸(726μL)、LipasePL(910mg)、酢酸ビニル(1.46mL)を加え、室温で撹拌した。21時間後、NMRにて反応比率が3:1[2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン:2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン]であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物に、THF(12mL)、アンバーリストA21(4g)を加え、2時間撹拌した後、減圧濃縮を行った。得られた粗生成物に、水(50mL)を加え、クロロホルム−メタノール(4:1)混合溶媒(200mL×4)で抽出洗浄した。

0082

水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール(3mL)、アンバーライトIRA400(OH−)(3g)を加え、撹拌した。2時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。その後、酢酸エチルで洗浄、濾過をし、減圧濃縮をすることで(R)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(300mg,17%,88%ee)を得た。光学純度及び絶対立体配置は、得られた2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンを(S)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸((S)−MTPA)と反応させて対応するMTPAエステルとして、参考例−7の生成物と比較することにより決定した。

0083

(R)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ3.54(dd,J=10.0,12.2Hz,1H),3.50(dd,J=4.8,12.2Hz,1H),2.97−2.86(m,4H),2.86−2.76(m,3H),2.76−2.62(m,2H),2.58(m,1H),2.20(m,1H)。

0084

(S)−2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ4.20(dd,J=8.6Hz,11.9Hz,1H),4.07(dd,J=5.5Hz,11.9Hz,1H),3.08(m,1H),3.02−2.91(m,3H),2.91−2.80(m,1H),2.80−2.71(m,2H),2.71−2.61(m,3H),2.39(ddd,J=1.9Hz,7.5Hz,13.1Hz,1H),2.09(s,3H)。

0085

実施例−2

0086

0087

2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(2.84g,20mmol)に、クロロホルム(40mL)、酢酸(1.14mL,20mmol)、LipasePS「アマノ」IM(1.92g)、酢酸ビニル(3.68mL,40mmol)を加え、室温で撹拌した。45時間後、NMRにて反応比率が2:1[2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン:2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン]であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、THF(24mL)、アンバーリストA21(8g)を加え、撹拌した。2時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水(20mL)を加え、クロロホルム−メタノール(4:1)混合溶媒(100mL×4)で抽出洗浄した。有機層を減圧濃縮し、(R)−2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン(1.7g)を得た。水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール(4mL)、アンバーライトIRA400(OH−)(1.4g)を加え、撹拌した。2時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(984mg,35%)を得た。

0088

得られた(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(984mg,6.97mmol)に、クロロホルム(13.9mL)、酢酸(398μL,7.0mmol)、LipasePS「アマノ」IM(953mg)、酢酸ビニル(1.28mL,13.9mmol)を加え、室温で撹拌した。45時間後、NMRにて反応比率が6:1[2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン:2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン]であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、THF(8.3mL)、アンバーリストA21(2.8g)を加え、撹拌した。2時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水(15mL)を加え、クロロホルム−メタノール(4:1)混合溶媒(100mL×4)で抽出洗浄した。水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール(3mL)、アンバーライトIRA400(OH−)(300mg)を加え、撹拌した。2時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(95mg,10%,78%ee)を得た。

0089

さらに、得られた(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(62mg,0.436mmol)に、クロロホルム(872μL)、酢酸(25μL,0.44mmol)、LipasePS「アマノ」IM(43mg)、酢酸ビニル(80μL,0.87mmol)を加え、室温で撹拌した。26時間後、さらに酢酸ビニル(80μL,0.87mmol)を加え、24時間撹拌した。NMRにて反応比率が0.6:1[2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン:2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン]であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、THF(1mL)、アンバーリストA21(176mg)を加え、撹拌した。2時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水(10mL)を加え、クロロホルム−メタノール(4:1)混合溶媒(33mL×4)で抽出洗浄した。水層をトルエン共沸し、得られた粗生成物に、メタノール(1mL)、アンバーライトIRA400(OH−)(82mg)を加え、撹拌した。2時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮した。酢酸エチルで洗浄、濾過をし、濾液を減圧濃縮することで(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(32mg,52%,88%ee)を得た。光学純度及び絶対立体配置は、得られた2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンを(S)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸((S)−MTPA)と反応させて対応するMTPAエステルとして、参考例−7の生成物と比較することにより決定した。

0090

(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ3.54(dd,J=10.0,12.2Hz,1H),3.50(dd,J=4.8,12.2Hz,1H),2.97−2.86(m,4H),2.86−2.76(m,3H),2.76−2.62(m,2H),2.58(m,1H),2.20(m,1H)。

0091

(R)−2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ4.20(dd,J=8.6Hz,11.9Hz,1H),4.07(dd,J=5.5Hz,11.9Hz,1H),3.08(m,1H),3.02−2.91(m,3H),2.91−2.80(m,1H),2.80−2.71(m,2H),2.71−2.61(m,3H),2.39(ddd,J=1.9Hz,7.5Hz,13.1Hz,1H),2.09(s,3H)。

0092

実施例−3

0093

0094

2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(14.2g,100mmol)に、塩化メチレン(200mL)、酢酸(5.70mL,100mmol)、LipasePL(16.2g)、酢酸ビニル(9.2mL,100mmol)を加え、室温で撹拌した。5時間後、NMRにて反応比率が0.8:1.0[2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン:2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン]であることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、THF(100mL)、アンバーリストA21(40g)を加え、撹拌した。2時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水(100mL)を加え、クロロホルム−メタノール(4:1)混合溶媒(500mL×4)で抽出した。抽出液硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して(S)−2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン(7.9g,43%)を得た。得られた生成物に、メタノール(34mL)、アンバーライトIRA−400(OH−)(11.9g)を加え、50℃で撹拌した。2時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(6.1g,99%,36%ee)を得た。

0095

得られた(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(6.1g,43mmol)に、塩化メチレン(86mL)、酢酸(2.45mL,43mmol)、LipasePL(6.9g)、酢酸ビニル(4.0mL,43mmol)を加え、室温で撹拌した。25時間後、NMRにて反応比率が0.9:1.0[2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン:2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン]になっていることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、THF(43mL)、アンバーリストA21(17.2g)を加え、撹拌した。2時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水(43mL)を加え、クロロホルム−メタノール(4:1)混合溶媒(215mL×4)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、(S)−2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン(3.2g,40%)を得た。得られた生成物に、メタノール(13.6mL)、アンバーライトIRA−400(OH−)(4.76g)を加え、50℃で撹拌した。2時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(2.4g,40%,54%ee)を得た。

0096

得られた(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(2.4g,17mmol)に、塩化メチレン(34mL)、酢酸(980μL,17mmol)、LipasePL(2.8g)、酢酸ビニル(1.6mL,17mmol)を加え、室温で撹拌した。5時間後、NMRにて反応比率が0.8:1.0[2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン:2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン]になっていることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、THF(17mL)、アンバーリストA21(6.9g)を加え、撹拌した。2時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水(17.2mL)を加え、クロロホルム−メタノール(4:1)混合溶媒(86mL×4)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、(S)−2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン(1.4g,43%)を得た。得られた生成物に、メタノール(5.8mL)、アンバーライトIRA−400(OH−)(2.0g)を加え、50℃で撹拌した。2時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1.0g,99%,75%ee)を得た。

0097

得られた(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(1.0g,7.3mmol)に、塩化メチレン(14.6mL)、酢酸(421μL,7.3mmol)、LipasePL(240mg)、酢酸ビニル(688μL,7.3mmol)を加え、室温で撹拌した。25時間後、NMRにて反応比率が0.9:1.0[2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン:2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン]になっていることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、THF(7.3mL)、アンバーリストA21(3.0g)を加え、撹拌した。2時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水(7.4mL)を加え、クロロホルム−メタノール(4:1)混合溶媒(37mL×4)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、(S)−2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン(560mg,40%)を得た。得られた生成物に、メタノール(2.3mL)、アンバーライトIRA−400(OH−)(800mg)を加え、50℃で撹拌した。2時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(400mg,99%,83%ee)を得た。

0098

得られた(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(400mg,2.9mmol)に、塩化メチレン(5.8mL)、酢酸(168μL,2.9mmol)、LipasePL(96mg)、酢酸ビニル(275μL,2.9mmol)を加え、室温で撹拌した。25時間後、NMRにて反応比率が0.7:1.0[2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン:2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン]になっていることを確認した。セライト濾過を行ない、濾液を減圧濃縮した。その後、反応粗生成物に、THF(2.9mL)、アンバーリストA21(1.2g)を加え、撹拌した。2時間後、濾過を行い、減圧濃縮を行った。水(2.96mL)を加え、クロロホルム−メタノール(4:1)混合溶媒(15mL×4)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、(S)−2−(アセトキシメチル)トリエチレンジアミン(160mg,30%)を得た。得られた生成物に、メタノール(1mL)、アンバーライトIRA−400(OH−)(240mg)を加え、50℃で撹拌した。2時間後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮することで(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(120mg,99%,90%ee)を得た。光学純度及び絶対立体配置は、得られた2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンを(S)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸((S)−MTPA)と反応させて対応するMTPAエステルとして、参考例−7の生成物と比較することにより決定した。

0099

実施例−4

0100

0101

(R)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(142mg,1mmol)の酢酸エチル(3.3mL)溶液に、0℃でヨウ化メチル(114mg,0.8mmol)を加え1時間撹拌した。反応終了後反応溶液を減圧濃縮した。反応粗生成物を酢酸エチル、クロロホルムでデカンテーションし、(R)−2−(ヒドロキシメチル)−4−メチルトリエチレンジアミンヨージド(157mg,70%)を得た。

0102

1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ4.90(dd,J=4.8,6.7Hz,1H),3.55−3.43(m,2H),3.37(s,1H),3.25−3.20(m,3H),3.20−3.10(m,3H),3.10−3.00(m,3H),2.95(s,3H),2.81(s,1H)。

0103

実施例−5

0104

0105

(S)−2−(アシロキシメチル)トリエチレンジアミン(142mg,1mmol)の酢酸エチル(3.3mL)溶液に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸メチル(90.5μL,0.8mmol)を加え、1時間撹拌した。反応溶液を濾過し、得られた固体をさらにクロロホルムで洗浄した。得られた洗液を減圧濃縮し、(R)−2−(アシロキシメチル)−4−メチルトリエチレンジアミントリフラート(66mg,27%)を得た。

0106

1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ4.25(dd,J=7.8,11.7Hz,1H),4.01(dd,J=5.3,11.7Hz,1H),3.48−3.38(m,2H),3.28−3.14(m,4H),3.14−3.02(m,3H),3.13−2.86(m,5H),2.03(s,3H)。

0107

19F−NMR(376MHz,DMSO−d6)δ−77.8(s,3F)。

0108

参考例−1

0109

0110

(R)−ピペラジン−2−イルカボン二塩酸塩(100mg,0.492mmol)を水(1mL)、1,4−ジオキサン(1.6mL)に溶解し、50%水酸化ナトリウム溶液を用いてpH=11にした。その後、クロロギ酸ベンジル(140μL,0.984mmol)を滴下し、室温で撹拌した。1時間後、反応溶液を再びpH=11に戻し、クロロギ酸ベンジル(20μL,0.14mmol)を滴下し、30分間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテルで洗浄した後、水層をpH=2にして酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、(R)−1,4−ビスベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−2−イルカルボン酸(145mg,73%)を得た。

0111

[α]D22=+10.0°(C 0.174,CHCl3)。

0112

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36−7.32(m,10H),5.21−5.17(m,4H),4.80−4.62(m,2H),4.12−3.88(m,2H),3.38−3.10(m,2H),2.99−2.87(m,1H)。

0113

13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ172.7(1C),156.3−155.3(m,2C),136.1(1C),136.0(1C),128.56(4C),128.3(1C),128.2(1C),128.0(4C),68.0(1C),67.8(1C)54.3(0.5C),53.8(0.5C),44.5(0.5C),44.3(0.5C),43.1(1C),41.2(0.5C),40.8(0.5C)。

0114

同様の方法により、(S)−ピペラジン−2−イルカルボン酸二塩酸塩(4.0g)から(S)−1,4−ビス(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−2−イルカルボン酸(5.8g,73%)を得た。

0115

参考例−2

0116

0117

アルゴン雰囲気下、(R)−1,4−ビス(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−2−イルカルボン酸(129mg,0.32mmol)のTHF溶液に、BH3−THF(713μL,0.68mmol)をゆっくり滴下した。その後50℃に昇温し、4時間撹拌した。反応後、室温に戻し、メタノール(76μL)を滴下し、1時間加熱還流した。その後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1,Rf=0.13)で精製することで(R)−1,4−ビス(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−2−イルメタノール(88mg,73%)を得た。

0118

[α]D22=+21.9°(C 0.200,CHCl3)。

0119

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37−7.33(m,10H),5.18−5.11(m,4H),4.32−3.87(m,4H),3.68−3.45(m,2H),3.19−2.89(m,3H)。

0120

13C−NMR(400MHz,CDCl3)δ156.2−155.1(m,2C),136.2(2C),128.6(2C),128.6(2C),128.3(1C),128.2(1C),128.0(4C),67.6(2C),60.4−58.3(m,1C),52.5(1C),43.9−43.1(m,2C),39.6(1C)。

0121

同様の方法により、(S)−1,4−ビス(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−2−イルカルボン酸(5.8g)から(S)−1,4−ビス(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−2−イルメタノール(4.0g,72%)を得た。

0122

参考例−3

0123

0124

(R)−1,4−ビス(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−2−イルメタノール(384mg,1.0mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)に、4−ジメチルアミノピリジン(122mg,1mmol)、トリエチルアミン(167μL,1.2mmol)、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(312μL,1.2mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1,Rf=0.42)で精製することで、(R)−1,4−ビス(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−2−イルメチルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル(563mg,90%)を得た。

0125

[α]D22=+11.8°(C 0.200,CHCl3)。

0126

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65−7.55(m,4H),7.43−7.37(m,2H),7.37−7.24(m,14H),5.22−5.06(m,3H),4.97(m,1H),4.40−4.18(m,2H).4.09−3.77(m,2H),3.77−3.60(m,2H),3.09(dd,J=4.3Hz,13.6Hz,1H),3.07−2.93(m,2H)1.00(s,9H)。

0127

13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ156.2−155.8(m,2C),136.9(2C),136.1(4C),133.7(1C),133.7(1C),130.3(1C),130.3(1C),129.0(4C),128.6(2C),128.5(2C),128.5(2C),128.3(2C),128.3(2C),68.0(2C),60.8(1C),53.1(1C),43.9(1C),43.3(1C),40.1(1C),27.2(3C),19.7(1C)。

0128

同様の方法により、(S)−1,4−ビス(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−2−イルメタノール(4.0g)から(S)−1,4−ビス(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−2−イルメチルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル(5.4g,84%)を得た。

0129

参考例−4

0130

0131

(R)−1,4−ビス(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−2−イルメチルtert−ブチルジメチルシリルエーテル(563mg,0.9mmol)のエタノール溶液(9mL)に、パラジウム炭素(143mg)を加えた後に水素雰囲気下にし、室温で激しく撹拌した。2時間後、アルゴン雰囲気下にして反応を停止させた。反応液をセライト濾過し、パラジウム炭素を除去した。その後、濾液を減圧濃縮し、(R)−ピペラジン−2−イルメチル tert−ブチルジフェニルシリルエーテル(32mg,定量的)を得た。

0132

[α]D22=−2.9°(C 0.200,CHCl3)。

0133

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67−7.63(m,4H),7.45−7.36(m,6H),3.58(dd,J=4.7Hz,10.1Hz,1H),3.51(dd,J=7.4Hz,10.1Hz,1H),3.01(d,J=11.2Hz,1H),2.95−2.82(m,4H),2.82−2.70(m,1H),2.43(dd,J=11.2Hz,11.4Hz,1H),1.05(s,9H)。

0134

13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ136.1(2C),136.1(2C),134.0(1C),133.9(1C),130.3(2C),128.3(4C),77.8(1C),66.9(1C),58.2(1C),47.3(1C),47.3(1C),27.5(3C),19.8(1C)。

0135

同様の方法により、(S)−1,4−ビス(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−2−イルメチルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル(5.4g)から(S)−ピペラジン−2−イルメチル tert−ブチルジフェニルシリル エーテル(3.0g,定量的)を得た。

0136

参考例−5

0137

0138

アルゴン雰囲気下、(R)−ピペラジン−2−イルメチルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル(1.97g,5.55mmol)のトルエン溶液(18.5mL)に、トリエチルアミン(1.7mL,12.4mmol)と1,2−ジブロモエタン(478μL,5.64mmol)を加え、110℃で加熱撹拌した。24時間後、室温に戻し、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=10/1,Rf=0.4)にて精製し、(R)−2−[(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]トリエチレンジアミン(442mg,21%)を得た。

0139

[α]D22=+45.5°(C 0.200,CHCl3)。

0140

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68−7.65(m,4H),7.45−7.36(m,6H),3.79(dd,J=1.1Hz,6.08Hz,2H),2.98−2.91(m,2H),2.91−2.77(m,3H),2.72−2.63(m,5H),2.55(dd,J=8.1Hz,13.0Hz,1H),1.06(s,9H)。

0141

13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ135.6(4C),133.4(1C),133.3(1C),129.7(2C),127.7(4C),65.5(1C),56.0(1C),50.6(1C),49.9(1C),47.1(1C),46.3(1C),42.4(1C),26.8(3C),19.2(1C)。

0142

同様の方法により、(S)−ピペラジン−2−イルメチルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル(3.0g)から(S)−2−[(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]トリエチレンジアミン(500mg,20%)を得た。

0143

参考例−6

0144

0145

((R)−2−[(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]トリエチレンジアミン(207mg,0.541mmol)を10%水酸化ナトリウムメタノール溶液(3.1mL)に溶かし、2時間加熱還流を行った。反応終了後、ヘキサンで反応溶液を洗い、反応液を減圧濃縮した。粗生成物をTHF(1.8mL)に溶かし、4M−HCl(135μL,0.541mmol)を加え、撹拌した。30分後、反応溶液を濾過し、得られた固体をメタノール(2mL)に溶かし、アンバーライトIRA400(OH−)(207mg)を加え、撹拌した。1時間後、濾過を行い、濾液を濃縮することで(R)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(17mg,22%)を得た。

0146

[α]D22=71.8°(C 0.200,MeOH)。

0147

1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ3.59(dd,J=10.0Hz,10.6Hz,1H),3.50(dd,J=4.5Hz,10.6Hz,1H),3.0−2.87(m,4H),2.87−2.75(m,3H),2.75−2.65(m,2H),2.65−2.52(m,1H),2.25−2.17(m,2H)。

0148

同様の方法により、(S)−2−[(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]トリエチレンジアミン(500mg)から(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(71mg,38%)を得た。

0149

[α]D21=−74.9°(C 0.21,MeOH)。

0150

参考例−7

0151

0152

アルゴン雰囲気下、(S)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸(20mg,0.085mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)に、p−トシルクロリド(19.4mg,0.10mmol)及びN−メチルイミダゾール(20μL,0.256mmol)を氷浴中で加えた。30分撹拌後、(R)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミン(12.1mg0.085mmol)を加え、0〜5℃で3時間撹拌した。

0153

応終了後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=9/1,Rf=0.3)にて精製した。[(R)−1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタ−2−イルメチル]=(S)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステル(27%,90%)を得た。

0154

[(R)−1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタ−2−イルメチル]=(S)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステル:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57−7.55(m,2H),7.43−7.37(m,3H),4.52(dd,J=7.64,11.3,1H),4.18(dd,J=6.36Hz,11.3Hz,1H),3.56(s,3H),3.09−3.03(m,1H),2.95−2.74(m,4H),2.73−2.57(m,5H),2.39−2.34(m,1H)。

0155

19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−71.65(s,3F)。

0156

同様に、(RS)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンから[(RS)−1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタ−2−イルメチル]=(S)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステルを得た。

0157

測定したNMRスペクトルと[(R)−1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタ−2−イルメチル]=(S)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステルのNMRスペクトルとを比較することにより、[(S)−1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタ−2−イルメチル]=(S)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステル由来のNMRスペクトルを帰属した。

0158

[(S)−1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタ−2−イルメチル]=(S)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステル:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57−7.55(m,2H),7.43−7.37(m,3H),4.60(dd,J=7.64Hz,11.3Hz,1H),4.26(dd,J=6.36Hz,11.3Hz,1H),3.57(s,3H),3.09−3.03(m,1H),2.95−2.74(m,4H),2.73−2.57(m,5H),2.39−2.34(m,1H)。

0159

19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−71.54(s,3F)。

実施例

0160

(R)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンと(S)−MTPAとのエステル化体の19F−NMRは、−71.65ppmにピークがあり、(S)−2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンと(S)−MTPAとのエステル化体の19F−NMRは、−71.54にピークがある。従って、2−(ヒドロキシメチル)トリエチレンジアミンの光学純度は、(S)−MTPAと反応させて対応するエステルに変換し、エステル化体の19F−NMRを測定することにより算出できる。

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