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技術 (2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンの製造方法

出願人 公益財団法人相模中央化学研究所東ソー・ファインケム株式会社
発明者 山川哲大塚雄紀
出願日 2015年2月10日 (5年10ヶ月経過) 出願番号 2015-023856
公開日 2016年8月18日 (4年4ヶ月経過) 公開番号 2016-147812
状態 特許登録済
技術分野 触媒を使用する低分子有機合成反応 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード アセチルアセトナト鉄 プロペン酸エステル ペンタカルボニル鉄 トリフルオロメチル化剤 ヨウ化トリフルオロメチル 導入速度 シュウ酸鉄 ヨウ化鉄
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課題

医薬品の含フッ素ビルディングブロックとして重要な化合物である(2,2,2−トリフルオロエチルケトンを、効率よく製造する方法の提供。

解決手段

式(1)で表される3−オキソ−2−(トリフルオロメチルプロパン酸エステルを、酸の存在下に反応させて式(3)で表される(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを製造。(R1はC1〜4のアルキル基;R2はFで置換/未置換のC1〜8のアルキル基等)

概要

背景

(2,2,2−トリフルオロエチルケトンは、医薬合成原料として用いられている化合物である(例えば特許文献1)。そのため、これまでに数多くの製造方法が開示されている(例えば、非特許文献1−5)。

3−オキソプロパン酸エステルは、塩基次いで酸と反応して、メチルケトンを与えることが知られている(例えば、非特許文献6)。一方、3−オキソプロパン酸エステルとヨウ化トリフルオロメチルを反応させることにより、3−オキソ−2−(トリフルオロメチルプロパン酸エステルが得られることが特許文献2に開示されている。しかしながら、3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルを原料とし、塩基次いで酸との反応で(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを製造する報告は、これまでに一切ない。

また、3−オキソプロパン酸エステルを酢酸アンモニウムアルコール中で反応させる(非特許文献6)により得られる3−アミノ−2−プロペン酸エステルも、ヨウ化トリフルオロメチルと反応させて3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステルに転換できることが特許文献2に記載されている。しかし、得られた3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステルと酸の反応による3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルの製造や、このようにして得られる3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルを原料とする(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトン製造についてはこれまでに一切報告はない。

類縁反応として、水素ガス雰囲気下で、パラジウム炭素触媒の存在下、2位に置換基をもつ3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸ベンジルエステルから、1位に置換基をもつ(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを製造する方法が開示されている(特許文献3)が、1位に置換基をもたない(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンの製造に関しては、一切記述がない。

概要

医薬品の含フッ素ビルディングブロックとして重要な化合物である(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを、効率よく製造する方法の提供。式(1)で表される3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルを、酸の存在下に反応させて式(3)で表される(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを製造。(R1はC1〜4のアルキル基;R2はFで置換/未置換のC1〜8のアルキル基等)なし

目的

既報の(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンの製造は、(トリフルオロメチル)銅(I)、Togni試薬ジフェニル(トリフルオロメチル)スルホニウム塩のような高価なトリフルオロメチル化剤や、光照射のような特殊な条件が必要であり、工業的な方法ではなかった。また、特許文献2に記載の製造方法で得た3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルは、塩基の存在下では原料は消失するものの、目的物は一切得られないことがわかった(比較例−1)。
本発明の目的は、入手容易かつ安価な試薬を用いて、(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを製造する方法を提供することにある。

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

一般式(1)(式中、R1は、炭素数1〜4のアルキル基を示す。R2は、フッ素原子置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキル基;または、一般式(2)(式中、R3、R4、R5、R6およびR7は、各々独立に、水素原子ハロゲン原子;フッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基;またはニトロ基を示す。)で表されるフェニル基を示す。)で表される3−オキソ−2−(トリフルオロメチルプロパン酸エステルを、酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式(3)(式中、R2は、前記と同じ内容を示す。)で表される(2,2,2−トリフルオロエチルケトンの製造方法。

請求項2

酸が、塩酸酢酸または塩酸と酢酸の混合物である請求項1に記載の製造方法。

請求項3

3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)と酸のモル比が、1:10から1:500の範囲から選ばれたモル比である請求項1または2のいずれかに記載の製造方法。

請求項4

以下の工程Aから工程Cを含む工程からなることを特徴とする(2,2,2−トリフルオロエチルケトン)の製造方法。工程A:鉄化合物過酸化水素および一般式(4)R8−S(=O)−R8(4)(式中、R8は炭素数1〜4のアルキル基またはフェニル基を示す。)で表されるスルホキシドの存在下、一般式(5)(式中、R1は、炭素数1〜4のアルキル基を示す。R2は、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキル基;または、一般式(3)(式中、R3、R4、R5、R6およびR7は、各々独立に、水素原子;ハロゲン原子;フッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基;またはニトロ基を示す。)で表されるフェニル基を示す。)で表される3−アミノ−2−プロペン酸エステルヨウ化トリフルオロメチルを反応させることを特徴とする、一般式(6)(式中、R1およびR2は、前記と同じ内容を示す。)で表される3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステルを得る工程。工程B:3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステル(6)と酸を反応させることを特徴とする一般式(1)(式中、R1およびR2は、前記と同じ内容を示す。)で表される3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルを得る工程。工程C:3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)を酸と反応させることを特徴とする一般式(3)(式中、R2は、前記と同じ内容を示す。)で表される(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを得る工程。

請求項5

工程AのR8が、メチル基である請求項4に記載の製造方法。

請求項6

工程Aの鉄化合物が、硫酸鉄(II)またはフェロセンである請求項4または5のいずれかに記載の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、(2,2,2−トリフルオロエチルケトンの製造方法に関するものである。

背景技術

0002

(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンは、医薬合成原料として用いられている化合物である(例えば特許文献1)。そのため、これまでに数多くの製造方法が開示されている(例えば、非特許文献1−5)。

0003

3−オキソプロパン酸エステルは、塩基次いで酸と反応して、メチルケトンを与えることが知られている(例えば、非特許文献6)。一方、3−オキソプロパン酸エステルとヨウ化トリフルオロメチルを反応させることにより、3−オキソ−2−(トリフルオロメチルプロパン酸エステルが得られることが特許文献2に開示されている。しかしながら、3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルを原料とし、塩基次いで酸との反応で(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを製造する報告は、これまでに一切ない。

0004

また、3−オキソプロパン酸エステルを酢酸アンモニウムアルコール中で反応させる(非特許文献6)により得られる3−アミノ−2−プロペン酸エステルも、ヨウ化トリフルオロメチルと反応させて3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステルに転換できることが特許文献2に記載されている。しかし、得られた3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステルと酸の反応による3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルの製造や、このようにして得られる3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルを原料とする(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトン製造についてはこれまでに一切報告はない。

0005

類縁反応として、水素ガス雰囲気下で、パラジウム炭素触媒の存在下、2位に置換基をもつ3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸ベンジルエステルから、1位に置換基をもつ(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを製造する方法が開示されている(特許文献3)が、1位に置換基をもたない(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンの製造に関しては、一切記述がない。

0006

WO2007−052492.
特5424283.
特開2013−043831.

先行技術

0007

Journal of the American Chemical Society,134巻,16167ページ,2012年.
Organic Letters,13巻,5762ページ,2011年.
Organometallics,14巻,3081ページ,1995年.
Chemical Communications,47巻,6632ページ,2011年.
Angewandte Chemie,International Edition,52巻,9747ページ,2013年.
Comprehensive Organic Transformations,2nd ed.Wiley−VCH,1999年,1542ページ.

発明が解決しようとする課題

0008

既報の(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンの製造は、(トリフルオロメチル)銅(I)、Togni試薬ジフェニル(トリフルオロメチル)スルホニウム塩のような高価なトリフルオロメチル化剤や、光照射のような特殊な条件が必要であり、工業的な方法ではなかった。また、特許文献2に記載の製造方法で得た3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルは、塩基の存在下では原料は消失するものの、目的物は一切得られないことがわかった(比較例−1)。
本発明の目的は、入手容易かつ安価な試薬を用いて、(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを製造する方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

0009

本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、特許文献2に記載の方法で得られる3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルを、酸と反応させることにより、効率良く(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
(i)一般式(1)

0010

0011

(式中、R1は炭素数1〜4のアルキル基を示す。R2は、フッ素原子置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基;または、一般式(2)

0012

0013

(式中、R3、R4、R5、R6およびR7は、各々独立に、水素原子ハロゲン原子;フッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基;またはニトロ基を示す。)で表されるフェニル基を示す。)で表される3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルを、酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式(3)

0014

0015

(式中、R2は、前記と同じ内容を示す。)で表される(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンの製造方法;
(ii)酸が、塩酸酢酸または塩酸と酢酸の混合物である(i)に記載の製造方法;
(iii)3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)と酸のモル比が、1:10から1:500の範囲から選ばれたモル比である(i)または(ii)のいずれかに記載の製造方法;
(iv)以下の工程Aから工程Cを含む工程からなることを特徴とする(2,2,2−トリフルオロエチルケトン)の製造方法;
工程A:鉄化合物過酸化水素水および一般式(4)R8−S(=O)−R8(4)(式中、R8は炭素数1〜4のアルキル基またはフェニル基を示す。)で表されるスルホキシドの存在下、一般式(5)

0016

0017

(式中、R1は炭素数1〜4のアルキル基を示す。R2は、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキル基;または、一般式(3)

0018

0019

(式中、R3、R4、R5、R6およびR7は、各々独立に、水素原子;ハロゲン原子;フッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基;またはニトロ基を示す。)で表されるフェニル基を示す。)で表される3−アミノ−2−プロペン酸エステルとヨウ化トリフルオロメチルを反応させることを特徴とする、一般式(6)

0020

0021

(式中、R1およびR2は、前記と同じ内容を示す。)で表される3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステルを得る工程。
工程B:3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステル(6)と酸を反応させることを特徴とする一般式(1)

0022

0023

(式中、R1およびR2は、前記と同じ内容を示す。)で表される3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルを得る工程。
工程C:3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)を酸と反応させることを特徴とする一般式(3)

0024

0025

(式中、R2は、前記と同じ内容を示す。)で表される(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを得る工程。
(v)工程AのR8が、メチル基である(iv)に記載の製造方法;
(vi)工程Aの鉄化合物が、硫酸鉄(II)またはフェロセンである(iv)または(v)のいずれかに記載の製造方法;に関するものである。以下に本発明を詳細に説明する。

0026

R1で示される炭素数1〜4のアルキル基は、直鎖または分岐のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基プロピル基イソプロピル基ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が例示できる。R1は、これらのアルキル基のいずれでもよいが、入手容易であり、収率が良い点でメチル基またはエチル基が好ましい。

0027

R2で示されるフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキル基は、直鎖、分岐、環状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基ヘキシル基、シクロヘキシル基オクチル基、シクロオクチル基、ジフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、1,1−ジフルオロエチル基、1,1,1−トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)エチル基、ペルフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基、ペルフルオロイソプロピル基等を例示することができる。

0028

R3、R4、R5、R6およびR7で示されるハロゲン原子は、具体的には、フッ素原子、塩素原子臭素原子ヨウ素原子を例示することができる。

0029

R3、R4、R5、R6およびR7で示されるフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基は、直鎖、分岐のいずれでもよく具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、1,1−ジフルオロエチル基、1,1,1−トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)エチル基、ペルフルオロイソプロピル基等を例示することができる。

0030

R3、R4、R5、R6およびR7で表される炭素数1〜3のアルコキシ基は、直鎖、分岐のいずれでもよく具体的には、メトキシ基エトキシ基プロポキシ基、イソプロポキシ基等を例示することができる。

0031

R8で示される炭素数1〜4のアルキル基は、直鎖または分岐のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が例示できる。R8は、これらのアルキル基またはフェニル基のいずれでもよいが、入手容易な点および収率が良い点で、メチル基またはフェニル基が好ましく、メチル基がさらに好ましい。

0032

次に、本発明の製造方法について、詳細に述べる。

0033

はじめに、工程Cについて説明する。工程Cは、3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)を酸と反応させて(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトン(3)を製造する工程である。
工程C

0034

0035

(式中、R1およびR2は、前記と同じ内容を示す。)

0036

原料の3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)は、対応する3−オキソプロパン酸エステルから、特許文献2に記載の方法で、得ることができる。

0037

工程Cは、無溶媒で反応を行うことが、収率および利便性が良い点で好ましいが、反応に害を及ぼさない溶媒であればこれを用いることもできる。具体的には、N,N−ジメチルホルムアミドヘキサメチルリン酸トリアミドN−メチル−2−ピロリドン等のアミド、1,4−ジオキサンテトラヒドロフランジエチルエーテル等のエーテル酢酸メチル酢酸エチル等のエステル、アセトンメチルイソブチル)ケトン等のケトン、水等を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率および利便性が良い点で、水が好ましい。

0038

工程Cで用いることのできる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸ヨウ化水素酸硝酸リン酸ヘキサフルオロリン酸またはテトラフルオロホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸シュウ酸p−トルエンスルホン酸トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等の有機酸を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いてもよい。入手容易な点および収率が良い点で、塩酸または酢酸が好ましく、この2つを組み合わせることがさらに好ましい。

0039

酸の量に特に制限はないが、3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)に対して、10から500倍モル用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。

0040

反応温度は20℃から200℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で50℃から150℃が好ましい。

0041

反応時間は反応温度にもよるが、0.5時間以上行うことで、目的物を収率良く得ることができる。

0042

反応後の溶液から目的物である(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトン(3)を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出カラムクロマトグラフィー分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー蒸留再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。

0043

原料である3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)のR2が、トリフルオロメチル基、ペルフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基、ペルフルオロイソプロピル基等の炭素数1〜3のペルフルオロアルキル基である一般式(1a)

0044

0045

(式中、R1は、前記と同じ内容を示す。R2aは、炭素数1〜3のペルフルオロアルキル基を示す。)で表される3−オキソ−3−ペルフルオロアルキル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルである場合、(1a)に水和した一般式(1aa)

0046

0047

(式中、R1およびR2aは、前記と同じ内容を示す。)で表される3,3−ジヒドロキシ−3−ペルフルオロアルキル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルとして入手できる。本特許に記載の3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)は、この3,3−ジヒドロキシ−3−ペルフルオロアルキル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1aa)も含むものである。

0048

3,3−ジヒドロキシ−3−ペルフルオロアルキル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1aa)を原料として用いた場合、得られる生成物は、一般式(3a)

0049

0050

(式中、R2aは、前記と同じ内容を示す。)で表される(2,2,2−トリフルオロエチル)(ペルフルオロアルキル)ケトンの水和物は、(3a)に水和した一般式(3aa)

0051

0052

(式中、R2aは、前記と同じ内容を示す。)で表される1,1−(3,3,3−トリフルオロ−1−ペルフルオロアルキル)プロパンジオールとして得られる。

0053

3,3−ジヒドロキシ−3−ペルフルオロアルキル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1aa)から1,1−(3,3,3−トリフルオロ−1−ペルフルオロアルキル)プロパンジオール(3aa)を製造する際の、反応条件や目的物の単離方法は、工程Cの説明に記載した反応条件や単離方法を用いることができる。

0054

次に工程Aについて説明する。工程Aは、3−アミノ−2−プロペン酸エステル(5)とヨウ化トリフルオロメチルを反応させ、3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステル(6)を得る工程である。
工程A

0055

0056

(式中、R1およびR2は、前記と同じ内容を示す。)

0057

工程Aで用いることのできるスルホキシド(4)としては、具体的には、ジメチルスルホキシドジエチルスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ジイソプロピルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジ(sec−ブチル)スルホキシド、ジ(tert−ブチル)スルホキシド、ジフェニルスルホキシドが例示できる。入手容易な点および収率が良い点で、ジメチルスルホキシドまたはジフェニルスルホキシドが好ましく、ジメチルスルホキシドがさらに好ましい。

0058

工程Aでは、反応に害を及ぼさない溶媒を用いることができる。具体的には、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル、アセトン、メチル(イソブチル)ケトン等のケトン、または水等を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。また、ジメチルスルホキシドのように、常温液体のスルホキシド(4)を、そのまま溶媒として用いても良い。収率および利便性が良い点で、水、ジメチルスルホキシド、または水とジメチルスルホキシドの混合溶媒を用いることが好ましい。

0059

工程Aで用いることのできる鉄化合物は、収率が良い点で鉄(II)塩が好ましく、例えば、硫酸鉄(II)、硫酸鉄(II)アンモニウム、テトラフルオロホウ酸鉄(II)、塩化鉄(II)、臭化鉄(II)またはヨウ化鉄(II)等の無機酸塩や、酢酸鉄(II)、シュウ酸鉄(II)、ビスアセチルアセトナト鉄(II)、フェロセンまたはビス(η5−ペンタメチルシクロペンタジエニル)鉄等の有機金属化合物を例示することができ、これらを適宜組み合わせて用いても良い。また、鉄粉ペンタカルボニル鉄(0)等の鉄(0)化合物またはペンタアコニトロシル)鉄(I)等の鉄(I)化合物と過酸化物のような酸化試薬を組み合わせて、系内で鉄(II)塩を発生させて用いることもできる。その際、反応に用いる過酸化水素をそのまま酸化試薬として用いることもできる。収率が良い点で硫酸鉄(II)またはフェロセンを用いることが好ましい。

0060

これらの鉄化合物は、固体のまま用いても良いが、溶液として用いることもできる。溶液として用いる場合、溶媒としては上記の溶媒のいずれでも良いが、鉄化合物の溶解性が良い点で、水、ジメチルスルホキシドまたは水とジメチルスルホキシドの混合溶媒が好ましい。その際の鉄化合物溶液の濃度は、収率が良い点で、0.1から10mol/Lが望ましく、0.5から5mol/Lがさらに好ましい。

0061

3−アミノ−2−プロペン酸エステル(5)と鉄化合物のモル比は、1:0.01から1:10が望ましく、収率が良い点で1:0.1から1:1がさらに望ましい。

0062

過酸化水素は、水で希釈して用いることが安全な点で好ましい。その際の濃度は、3から70重量%であれば良い。収率が良く、かつ取扱いが安全な点で、市販の30重量%をそのまま用いるか、水で下限3重量%まで希釈して用いることが好ましい。

0063

3−アミノ−2−プロペン酸エステル(5)と過酸化水素のモル比は、1:0.1から1:10が好ましく、収率が良い点で1:1.5から1:3がさらに好ましい。

0064

3−アミノ−2−プロペン酸エステル(5)とスルホキシド(4)とのモル比は、1:1から1:200が好ましく、収率が良い点で1:10から1:100がさらに好ましい。

0065

3−アミノ−2−プロペン酸エステル(5)とヨウ化トリフルオロメチルとのモル比は、1:1から1:100が好ましく、収率が良い点で1:1.5から1:10がさらに好ましい。

0066

反応温度は20℃から100℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で20℃から70℃が好ましい。

0067

反応は、大気圧(0.1MPa)から1.0MPaの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン窒素等の不活性ガスでも良いが、空気中でも充分に進行する。

0068

ヨウ化トリフルオロメチルは、気体のまま用いてもよく、その際、アルゴン、窒素、空気、ヘリウム酸素等の気体で希釈して、ヨウ化トリフルオロメチルのモル分率が1%以上の混合気体として用いることができる。また、ヨウ化トリフルオロメチルまたは混合気体をバブリングして反応溶液中に導入しても良い。その際のヨウ化トリフルオロメチルまたは混合気体の導入速度は、反応のスケール触媒量、反応温度、混合気体のヨウ化トリフルオロメチルのモル分率にもよるが、毎分1mLから200mLの範囲から選ばれた速度で良い。

0069

また、ヨウ化トリフルオロメチルを上記の反応溶媒に溶解させて溶液として用いても良い。ヨウ化トリフルオロメチルの溶解度が高い点、および利便性の点で、ジメチルスルホキシドが好ましい。その際の濃度は、0.05〜5mol/Lが好ましく、0.1〜2mol/Lがさらに好ましい。

0070

反応時間は反応温度にもよるが、0.5時間以上行うことで、目的物を収率良く得ることができる。

0071

工程Aの後、3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステル(6)は、反応溶液から溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、蒸留、再結晶または昇華等の方法で行うことができる。

0072

工程Aで得られた3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステル(6)は、単離して次の工程Bに供することができるが、単離せずに工程A終了後の3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステル(6)を含む反応溶液をそのまま次の工程Bに供することもできる。

0073

次に工程Bについて説明する。工程Bは、3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステル(6)と酸を反応させて、3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)を得る工程である。
工程B

0074

0075

(式中、R1およびR2は、前記と同じ内容を示す。)

0076

工程Bで用いることのできる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸またはテトラフルオロホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等の有機酸を例示することができる。収率が良い点、および、入手容易な点で塩酸が好ましい。

0077

酸の量に特に制限はないが、3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステル(6)に対して、10から500倍モル用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。

0078

反応温度は0℃から100℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができるが、室温でも十分に反応は進行し、良好な収率が得られる。
反応時間は反応温度にもよるが、0.5時間以上行うことで、目的物を収率良く得ることができる。

0079

工程Bの後、3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)は、反応溶液から溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、蒸留、再結晶または昇華等の方法で行うことができる。

0080

工程Bで得られた3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)は、単離して次の工程Cに供することができるが、単離せずに工程C終了後の3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)を含む反応溶液をそのまま次の工程Cに供することもできる。

0081

工程Bと工程Cを、3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)を単離せずにワンポットで行う場合、用いる酸および反応条件は工程Cの条件で行うことが、収率が良い点で好ましい。すなわち、用いることのできる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸またはテトラフルオロホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等の有機酸を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いてもよい。入手容易な点および収率が良い点で、塩酸または酢酸が好ましく、この2つを組み合わせることがさらに好ましい。

0082

酸の量に特に制限はないが、3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステル(6)に対して、10から500倍モル用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。

0083

反応温度は0℃から100℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で0℃から50℃が好ましい。

0084

反応時間は反応温度にもよるが、0.5時間以上行うことで、目的物を収率良く得ることができる。

0085

原料である3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステル(6)のR2がトリフルオロメチル基、ペルフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基、ペルフルオロイソプロピル基等の炭素数1〜3のペルフルオロアルキル基である一般式(6a)

0086

0087

(式中、R1およびR2aは、前記と同じ内容を示す。)で表される3−アミノ−3−ペルフルオロアルキル−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステルである場合、得られる生成物は、一般式(1a)

0088

0089

(式中、R1およびR2aは、前記と同じ内容を示す。)で表される3−オキソ−3−ペルフルオロアルキル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルに水和した一般式(1aa)

0090

0091

(式中、R1およびR2aは、前記と同じ内容を示す。)で表される3,3−ジヒドロキシ−3−ペルフルオロアルキル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステルとなる。本特許に記載の3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1)は、この3,3−ジヒドロキシ−3−ペルフルオロアルキル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1aa)も含むものである。

0092

3−アミノ−3−ペルフルオロアルキル−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステル(6a)から3,3−ジヒドロキシ−3−ペルフルオロアルキル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エステル(1aa)を製造する際の、反応条件や目的物の単離方法は、工程Bの説明に記載した反応条件や単離方法を用いることができる。

0093

工程Aの後に、3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステル(6)を単離せずに工程Bを行い、得られた3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エステル(6)を含む反応溶液をそのまま工程Cに供することもできる。この場合も、工程Bと工程Cをワンポットで行う場合と同様に、工程Aの後に用いる酸および反応条件は工程Cの条件で行うことが、収率が良い点で好ましい。

発明の効果

0094

本発明は、医薬品の含フッ素ビルディングブロックとして重要な化合物である(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを、効率よく製造する方法として有効である。

0095

次に本発明を実施例および比較例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、1H NMRは400MHz、19F NMRは376MHzで測定した。

0096

実施例−1

0097

0098

反応容器に3−アミノ−3−フェニルアクリル酸エチル0.382g(2.0mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド8.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液2.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル6.0mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.6mL(硫酸鉄0.60mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.4mL(過酸化水素4.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。得られた3−アミノ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)プロペン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸2.0mLを加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウム脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−オキソ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチルを無色油状液体として得た(0.489g,94%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ1.09(3H,t,J=7.1Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),6.31(1H,q,JHF=8.5Hz),7.58−7.63(2H,m),7.72−7.77(1H,m),8.05−8.09(2H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−63.4(d,JFH=8.5Hz).

0099

0100

得られた3−オキソ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル0.520g(2.0mmol)を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸2.0mL、濃塩酸2.0mLを加え、100℃で8時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3,3,3−トリフルオロ−1−フェニル−1−プロパノンを淡黄色固体として得た(0.331g,88%)。
1H−NMR(重クロロホルム):δ3.80(2H,q,JHF=10.0Hz),7.48−7.56(2H,m),7.61−7.67(1H,m),7.92−7.97(2H,m).
19F−NMR(重クロロホルム):δ−62.0(t,JFH=10.0Hz).

0101

実施例−2

0102

0103

反応容器に3−アミノ−3−フェニルアクリル酸エチル0.382g(2.0mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド8.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液2.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル6.0mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.6mL(硫酸鉄0.60mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.4mL(過酸化水素4.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。反応後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−アミノ−3−フェニル−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エチルを淡黄色固体として得た(0.480g,93%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ1.22(3H,t,J=7.1Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),7.31−7.37(2H,m),7.41−7.50(3H,m),8.10(1H,brs),9.13(1H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−47.6.

0104

0105

得られた3−アミノ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)−2−プロペン酸エチル0.259g(1.0mmol)をジメチルスルホキシド5.0mLに溶解し、濃塩酸1.0mLを加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−オキソ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチルを無色油状液体として得た(0.243g,93%)。

0106

0107

得られた3−オキソ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル0.520g(2.0mmol)を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸2.0mL、濃塩酸2.0mLを加え、100℃で8時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3,3,3−トリフルオロ−1−フェニル−1−プロパノンを淡黄色固体として得た(0.331g,88%)。

0108

実施例−3

0109

0110

反応容器に3−アミノ−3−フェニルアクリル酸エチル0.096g(0.5mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド2.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液0.5mL(ヨウ化トリフルオロメチル1.5mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.15mL(硫酸鉄0.15mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.1mL(過酸化水素1.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。反応後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、濃縮した。得られた3−アミノ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)プロペン酸エチルを含む粗生成物に、酢酸1.0mL、濃塩酸1.0mLを加え、100℃で4時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3,3,3−トリフルオロ−1−フェニル−1−プロパノンを淡黄色固体として得た(0.071g,76%)。

0111

実施例−4

0112

0113

反応容器に3−アミノ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)アクリル酸エチル0.130g(0.5mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。得られた3−オキソ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチルを含む粗生成物に、酢酸1.0mL、濃塩酸1.0mLを加え、100℃で4時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3,3,3−トリフルオロ−1−フェニル−1−プロパノンを淡黄色固体として得た(0.072g,77%)。

0114

実施例−5

0115

0116

反応容器に3−アミノ−3−フェニルアクリル酸エチル0.096g(0.5mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド2.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液0.5mL(ヨウ化トリフルオロメチル1.5mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.15mL(硫酸鉄0.15mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.1mL(過酸化水素1.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。得られた混合物に、濃塩酸1.0mL、酢酸1.0mLを加え、100℃で4時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3,3,3−トリフルオロ−1−フェニル−1−プロパノンを淡黄色固体として得た(0.026g,28%)。

0117

実施例−6

0118

0119

反応容器内をアルゴン置換した。ここに、ジメチルスルホキシド8.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液2.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル6.0mmol)、3−アミノ−2−ブテン酸エチル0.258g(2.0mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.6mL(硫酸鉄0.60mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.4mL(過酸化水素4.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。得られた3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−ブテン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸2.0mLを加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチルを無色油状液体として得た(0.254g,64%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ1.21(3H,t,J=7.1Hz),2.31(3H,s),4.23(2H,q,J=7.1Hz),5.34(1H,q,JHF=9.0Hz).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−63.8(d,JFH=9.0Hz).

0120

実施例−7
反応容器にフェロセン0.112g(0.6mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド8.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液2.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル6.0mmol)、3−アミノ−2−ブテン酸エチル0.258g(2.0mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.4mL(過酸化水素4.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。得られた3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−ブテン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸2.0mLを加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応溶液に2,2,2−トリフルオロエタノールを加え、19F−NMRにより、3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチルが生成率41%で生成していることを確認した。

0121

実施例−8

0122

0123

得られた3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル0.198g(1.0mmol)を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸2.0mL、濃塩酸2.0mLを加え、100℃で4時間加熱した。反応溶液に2,2,2−トリフルオロエタノールを加え、19F−NMRにより、1,1,1−トリフルオロ−3−ブタノンが生成率74%で生成していることを確認した。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ2.16(3H,s),3.74(2H,q,JHF=11.2Hz).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−61.7(t,JFH=11.2Hz).

0124

実施例−9

0125

0126

反応容器に3−アミノ−2−ヘキセン酸エチル0.314g(2.0mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド8.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液2.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル6.0mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.6mL(硫酸鉄0.60mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.4mL(過酸化水素4.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。得られた3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−ヘキセン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸2.0mLを加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサン酸エチルを淡黄色油状液体として得た(0.312g,69%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ0.84(3H,t,J=7.2Hz),1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.51(2H,sextet,J=7.2Hz),2.64(2H,t,J=7.2Hz),4.21(2H,q,JHF=7.1Hz),5.35(1H,q,J=9.0Hz).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−63.4(d,JFH=9.0Hz).

0127

0128

得られた3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサン酸エチル0.226g(1.0mmol)を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸2.0mL、濃塩酸2.0mLを加え、100℃で4時間加熱した。反応溶液に2,2,2−トリフルオロエタノールを加え、19F−NMRにより、1,1,1−トリフルオロ−3−ヘキサノンが生成率73%で生成していることを確認した。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.49(2H,sextet,J=7.3Hz),2.47(2H,t,J=7.3Hz),3.69(2H,q,JHF=11.2Hz).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−61.7(t,JFH=11.2Hz).

0129

実施例−10

0130

0131

反応容器に3−アミノ−4−メチル−2−ペンテン酸エチル0.314g(2.0mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド8.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液2.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル6.0mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.6mL(硫酸鉄0.60mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.4mL(過酸化水素4.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。得られた3−アミノ−4−メチル−2−トリフルオロメチル−2−ペンテン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸2.0mLを加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−オキソ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ペンタン酸エチルを淡黄色油状液体として得た(0.299g,66%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ1.06(6H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,t,J=7.1Hz),2.86(1H,septet,J=6.8Hz),4.20(2H,q,J=7.1Hz),5.59(2H,q,JHF=8.8Hz).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−63.7(d,JFH=8.8Hz).

0132

0133

得られた3−オキソ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ペンテン酸エチル0.294g(1.3mmol)を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸2.0mL、濃塩酸2.0mLを加え、100℃で4時間加熱した。反応溶液に2,2,2−トリフルオロエタノールを加え、19F−NMRにより、1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−3−ペンタノンが生成率83%で生成していることを確認した。
1H−NMR(重クロロホルム):δ1.15(6H,d,J=6.9Hz),2.68(1H,septet,J=6.9Hz),3.28(2H,q,JHF=10.3Hz).
19F−NMR(重クロロホルム):δ−62.5(t,JFH=10.3Hz).

0134

実施例−11

0135

0136

反応容器に3−アミノ−2−ヘプテン酸エチル0.342g(2.0mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド8.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液2.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル6.0mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.6mL(硫酸鉄0.60mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.4mL(過酸化水素4.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。得られた3−アミノ−2−トリフルオロメチル−2−ヘプテン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸2.0mLを加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ヘプタン酸エチルを淡黄色油状液体として得た(0.365g,76%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.26(2H,sextet,J=7.3Hz),1.48(2H,quintet,J=7.3Hz),2.62−2.69(2H,m),4.21(2H,q,J=7.1Hz),5.36(1H,q,JHF=9.0Hz).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−63.4(d,JFH=9.0Hz).

0137

0138

得られた3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)ヘプタン酸エチル0.240g(1.0mmol)を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸2.0mL、濃塩酸2.0mLを加え、100℃で4時間加熱した。反応溶液に2,2,2−トリフルオロエタノールを加え、19F−NMRにより、1,1,1−トリフルオロ−3−ヘプタノンが生成率87%で生成していることを確認した。
1H−NMR(重クロロホルム):δ0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.31(2H,sextet,J=7.3Hz),1.59(2H,quintet,J=7.3Hz),2.53(2H,t,J=7.3Hz),3.22(1H,q,JHF=10.5Hz).
19F−NMR(重クロロホルム):δ−62.8(t,JFH=10.5Hz).

0139

実施例−12

0140

0141

反応容器に3−アミノ−3−(p−トリル)−2−プロペン酸エチル0.411g(2.0mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド8.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液2.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル6.0mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.6mL(硫酸鉄0.60mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.4mL(過酸化水素4.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。得られた3−アミノ−3−(p−トリル)−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸2.0mLを加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し3−オキソ−3−(p−トリル)−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチルを無色油状液体として得た(0.491g,90%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ1.09(3H,t,J=7.1Hz),2.40(3H,s),4.16(2H,q,J=7.1Hz),6.27(1H,q,JHF=8.5Hz),7.41(2H,d,J=8.2Hz),7.97(2H,d,J=8.2Hz).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−63.4(d,JFH=8.5Hz).

0142

0143

得られた3−オキソ−3−(p−トリル)−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル274mg(1.0mmol)を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸2.0mL、濃塩酸2.0mLを加え、100℃で4時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(p−トリル)(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを無色固体として得た(152mg,75%)。
1H−NMR(重クロロホルム):δ2.44(3H,s),3.76(2H,q,JHF=10.1Hz),7.30(2H,d,J=8.2Hz),7.83(2H,d,J=8.2Hz).
19F−NMR(重クロロホルム):δ−62.0(t,JFH=10.1Hz).

0144

実施例−13

0145

0146

反応容器に3−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−2−プロペン酸エチル0.451g(2.0mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド8.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液2.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル6.0mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.6mL(硫酸鉄0.60mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.4mL(過酸化水素4.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。得られた3−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸2.0mLを加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチルを無色油状液体として得た(0.540g,92%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ1.09(3H,t,J=7.1Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),6.34(1H,q,JHF=8.4Hz),7.70(2H,d,J=8.5Hz),8.08(2H,d,J=8.5Hz).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−63.3(d,JFH=8.4Hz).

0147

0148

得られた3−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル0.236g(0.8mmol)を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸3.0mL、濃塩酸3.0mLを加え、100℃で4時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(4−クロロフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを白色固体として得た(0.140g,79%)。
1H−NMR(重クロロホルム):δ3.77(2H,q,JHF=9.9Hz),7.49(2H,d,J=8.7Hz),7.88(2H,d,J=8.7Hz).
19F−NMR(重クロロホルム):δ−62.0(t,JFH=9.9Hz).

0149

実施例−14

0150

0151

反応容器に3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロペン酸エチル0.518g(2.0mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド8.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液2.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル6.0mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.6mL(硫酸鉄0.60mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.4mL(過酸化水素4.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。得られた3−アミノ−2−トリフルオロメチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロペン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸2.0mLを加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−オキソ−2−トリフルオロメチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸エチルを淡黄色油状液体として得た(0.538g,82%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ1.07(3H,t,J=7.1Hz),4.12−4.22(2H,m),6.50(1H,q,JHF=8.4Hz),7.83−7.90(1H,m),8.11−8.16(1H,m),8.31−8.37(1H,m),8.38−8.43(1H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−61.4(3F,s),−63.1(3F,d,JFH=8.4Hz).

0152

0153

得られた3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸エチル0.328g(1.0mmol)を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸2.0mL、濃塩酸2.0mLを加え、100℃で4時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(4−クロロフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを白色固体として得た(0.159g,62%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ4.53(2H,q,JHF=10.8Hz),7.78−7.85(1H,m),8.04−8.10(1H,m),8.24−8.30(2H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−61.1(3F,t,JFH=10.8Hz),−61.2(3F,s).

0154

実施例−15

0155

0156

反応容器に3−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−2−プロペン酸エチル0.443g(2.0mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド8.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液2.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル6.0mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.6mL(硫酸鉄0.60mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.4mL(過酸化水素4.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。得られた3−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸2.0mLを加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチルを無色油状液体として得た(0.462g,80%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ1.09(3H,t,J=7.1Hz),3.83(3H,s),4.17(2H,q,J=7.1Hz),6.33(1H,q,JHF=8.6Hz),7.29−7.34(1H,m),7.48−7.58(2H,m),7.64−7.69(1H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−63.1(d,JFH=8.6Hz).

0157

0158

得られた3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル0.290g(1.0mmol)を反応容器にとり、アルゴン置換した。酢酸3.0mL、濃塩酸3.0mLを加え、100℃で4時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(3−メトキシフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを無色油状液体として得た(0.190g,87%)。
1H−NMR(重クロロホルム):δ3.78(2H,q,JHF=9.9Hz),3.87(3H,s),7.15−7.20(1H,m),7.38−7.44(1H,m),7.45−7.50(2H,m).
19F−NMR(重クロロホルム):δ−62.1(t,JFH=10.3Hz).

0159

実施例−16

0160

0161

反応容器に3−アミノ−3−(2−メトキシフェニル)−2−プロペン酸エチル0.443g(2.0mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド8.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液2.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル6.0mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.6mL(硫酸鉄0.60mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.4mL(過酸化水素4.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。得られた3−アミノ−3−(2−メトキシフェニル)−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸2.0mLを加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−(2−メトキシフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチルを淡黄色油状液体として得た(0.499g,86%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ1.13(3H,t,J=7.1Hz),3.86(3H,s),4.13−4.23(2H,m),5.66(1H,q,JHF=8.9Hz),7.06−7.12(1H,m),7.20−7.25(1H,m),7.62−7.68(1H,m),7.73−7.77(1H,m).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−62.8(d,JFH=8.9Hz).

0162

0163

得られた3−(2−メトキシフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル0.290g(1.0mmol)を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸2.0mL、濃塩酸2.0mLを加え、100℃で4時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(2−メトキシフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを白色固体として得た(0.188g,86%)。
1H−NMR(重クロロホルム):δ3.88(2H,q,JHF=10.3Hz),3.95(3H,s),6.97−7.01(1H,m),7.02−7.07(1H,m),7.50−7.56(1H,m),7.79−7.84(1H,m).
19F−NMR(重クロロホルム):δ−62.5(t,J=10.3Hz).

0164

実施例−17

0165

0166

反応容器に3−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)−2−プロペン酸エチル0.472g(2.0mmol)を量り取り、容器内をアルゴン置換した。さらに、ジメチルスルホキシド8.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液2.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル6.0mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.6mL(硫酸鉄0.60mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.4mL(過酸化水素4.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で1時間攪拌した。得られた3−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)−2−トリフルオロメチル−2−プロペン酸エチルを含む粗生成物に、濃塩酸2.0mLを加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−(4−ニトロフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチルを淡黄色固体として得た(0.521g,85%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ1.08(3H,t,J=7.1Hz),4.14−4.21(2H,m),6.46(1H,q,JHF=8.4Hz),8.29(2H,d,J=9.0Hz),8.41(2H,d,J=9.0Hz).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−63.0(d,JFH=8.4Hz).

0167

0168

得られた3−(4−ニトロフェニル)−3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル0.305g(1.0mmol)を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸2.0mL、濃塩酸2.0mLを加え、100℃で4時間加熱した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(4−ニトロフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)ケトンを白色固体として得た(0.205g,88%)。
1H−NMR(重クロロホルム):δ3.85(2H,q,JHF=9.7Hz),8.11(2H,d,J=9.0Hz),8.37(2H,d,J=9.0Hz).
19F−NMR(重クロロホルム):δ−61.9(t,J=9.7Hz).

0169

実施例−18

0170

0171

反応容器内をアルゴン置換した。ここに、ジメチルスルホキシド15mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液5.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル15.0mmol)、3−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン酸エチル0.916g(5.0mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液1.5mL(硫酸鉄1.5mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水1.0mL(過酸化水素10mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で30分攪拌した。反応後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−2−ブテン酸エチルを無色油状液体として得た(0.793g,63%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ1.21(3H,t,J=7.1Hz),4.21(2H,q,J=7.1Hz),9.06(2H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−52.3(3F,q,J=15.4Hz),−64.3(3F,q,J=15.4Hz).

0172

0173

得られた3−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−2−ブテン酸エチル0.290g(1.15mmol)を反応容器にとり、アルゴン置換した。酢酸2.0mL、濃塩酸2.0mLを加え、100℃で15時間加熱した。反応溶液に2,2,2−トリフルオロエタノールを加え、19F−NMRにより、1,1,1,4,4,4−ヘキサフルオロ−2,2−ブタンジオールが、生成率23%で生成していることを確認した。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ2.69(2H,q,J=11.0Hz),7.38(2H,s).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−59.0(3F,m),−84.4(3F,q,J=3.4Hz).

0174

実施例−19

0175

0176

反応容器内をアルゴン置換した。ここに、ジメチルスルホキシド8.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液2.0mL(ヨウ化トリフルオロメチル6.0mmol)、3−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン酸エチル0.366g(2.0mmol)および硫酸鉄の1.0mol/L水溶液0.6mL(硫酸鉄0.6mmol)を加えた。得られた混合物に30%過酸化水素水0.4mL(過酸化水素4.0mmol)を毎分0.04mLの速度で滴下した後、室温で30分攪拌した。次いで、濃塩酸2.0mLを加え、さらに室温で2時間攪拌した。反応後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチルを無色油状液体として得た(0.361g,67%)。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ1.19(3H,t,J=7.1Hz),3.85(1H,q,JHF=8.7Hz),4.11−4.20(2H,m),7.79(2H,brs).
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−61.0(3F,m),−82.5(3F,q,J=4.1Hz).

0177

0178

得られた4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ブタン酸エチル0.190g(0.70mmol)を反応容器に量り取り、アルゴン置換した。酢酸2.0mL、濃塩酸2.0mLを加え、100℃で15時間加熱した。反応溶液に2,2,2−トリフルオロエタノールを加え、19F−NMRにより、1,1,1,4,4,4−ヘキサフルオロ−2,2−ブタンジオールが、生成率39%で生成していることを確認した。

0179

比較例−1
3−オキソ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチル0.130g(0.5mmol)を反応容器にとり、アルゴン置換した。メタノール6.0mL、水酸化ナトリウムの2.0mol/L水溶液3.0mL(水酸化ナトリウム6.0mmol)加え、室温で2時間撹拌した。反応液を一部取り19F−NMRで分析したところ、原料である3−オキソ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸エチルは消失したが、3,3,3−トリフルオロ−1−フェニル−1−プロパノンに対応するシグナル出現は確認されず、また他の含フッ素も一切検出されなかった。

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