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技術 ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

出願人 ミレニアムファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド協和発酵キリン株式会社
発明者 ジェイ・アール・ルーリー中里宜資大島悦男ジェラルディン・シー・ビー・ハリマンケネス・ジー・カーソンショミール・ゴシュエイミー・エム・エルダーカレン・エム・マッティア
出願日 2016年3月1日 (3年11ヶ月経過) 出願番号 2016-039332
公開日 2016年8月4日 (3年6ヶ月経過) 公開番号 2016-138122
状態 拒絶査定
技術分野 窒素含有縮合複素環(3) 水添ピリジン系化合物 複数複素環系化合物 その他のN系縮合複素環2 O,S系縮合複素環 Nおよび(O又はS)縮合複素環 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード プロペンアルデヒド フラッシュシステム イソシアン酸プロピル 白色粉状物 ブラストシールド 水性ブライン 高温溶液 リンオキシクロリド
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年8月4日)のものです。
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図面 (20)

課題

解決手段

有効量の式(I)及び(II)で表される化合物およびその生理学上許容される塩を対象に投与する方法。(nは1〜4の整数;>NR2、>CR1R2、−O−CR1R2−O−又は−CH2−CR1R2−O−;q1は0〜3の整数;q2は0又は1;R1はH、OH、N3、ハロゲン置換/非置換脂肪族基、−SH、CN等;R2はOH、ハロゲン、置換/非置換のアルキル置換アミノ脂肪族基芳香族基等)

概要

背景

化学誘引物質サイトカインまたはケモカインは、多系統白血球およびリンパ球動員および活性化を促進する前炎症メディエーターファミリーである。それらは、活性化の後、多種の組織細胞によって遊離され得る。炎症部位でのケモカインの継続的な遊離は、慢性炎症におけるエフェクター細胞の進行する遊走を媒介する。現在までに特徴付けられたケモカインは、一次構造で関連付けられている。それらは、ジスルフィド結合を形成する4つの保存されたシステイン共有する。この保存されたシステインモチーフに基づき、該ファミリーは、C−X−Cケモカイン(α−ケモカイン)およびC−Cケモカイン(β−ケモカイン)と命名される2つの主な分流に分けられ、最初の2つの保存されたシステインは、各々、介在残基によって分離されているか、または隣接している(Baggiolini,M.およびDahinden,C. A.,Immunology Today,15:127-133(1994))。

C−X−Cケモカインには、インターロイキン8(IL−8)、PF4および好中球活性化ペプチド−2(NAP−2)のごとき好中球の多数の強力な化学誘引物質およびアクチベーターが含まれる。C−Cケモカインには、RANTES(Regulated on Activatlon,Normal T Expressed and Secreted)、マクロファージ炎症タンパク質1αおよび1β(MIP−1αおよびMIP−1β)、エオタキシン(eotaxin)および、単球およびリンパ球の化学誘引物質およびアクチベーターとして特徴付けられているが、好中球についての化学誘引物質ではないようであるヒト単球走化性タンパク質1−3(MCP−1、MCP−2、MCP−3)が含まれる。RANTESおよびMIP−1αのごときケモカインは、喘息およびアレルギー疾患のごとき呼吸器疾患を含めた広範囲なヒトの急性および慢性炎症疾患に関係付けられている。

ケモカイン受容体は、情報伝達の共通の作用機序を反映する構造的特徴を共有するGタンパク質共役型受容体(GPCR)のスーパーファミリーメンバーである(Gerard,C.およびGerard,N. P.,Annu Rev. Immunol.,12:775-808(1994);Gerard,C.およびGerard,N. P.,Curr. Opin. Immunol.,6:140-145(1994))。保存された特徴は原形質膜ひろがる7つの疎水性ドメインを含み、それは親水性細胞外および細胞内ループによって連結されている。大部分の一次配列ホモロジーは、疎水性膜貫通領域において生じ、親水性領域はより多様である。クローン化発現されたC−Cケモカインに対する最初の受容体は、ケモカインであるMIP−1αおよびRANTESと結合する。したがって、このMIP−1α/RANTES受容体は、C−Cケモカイン受容体1と命名された(また、CCR−1ともいう;Neote,K.ら,Cell,72:415-425(1993);Horuk,R.ら,1994年5月26日のWO 94/11504;Gao,J.‐I.ら,J. Exp. Med.,177:1421-1427(1993))。RANTESに応答して結合しおよび/またはシグナルを発する3つの受容体が特徴付けられており:CCR3は、エオタキシン、RANTESおよびMCP−3を含むケモカインの結合またはシグナリングを媒介し(Ponathら,J. Exp. Med.,183:2437(1996))、CCR4は、RANTES、MIP−1αおよびMCP−1を含めたケモカインと結合し(Powerら,J. Biol. Chem.,270:19495(1995))、およびCCR5は、MIP−1α、RANTESおよびMIP−1βを含めたケモカインと結合する(Samsonら,Biochem. 35:3362-3367(1996))。RANTESは、単球、好酸球およびT細胞のサブセットを含めた種々の細胞タイプに対する走化性ケモカインである。これらの異なる細胞の応答は、同一受容体によって全てが媒介できるのではなく、受容体CCR1、CCR4およびCCR5は、CCR3について既に示された(Ponathら)ごとく、白血球タイプ間の受容体分布および機能においていくらか選択性を示すであろう。特に、単球の指令された遊走および循環T細胞のメモリー集団誘導するRANTESの能力は、慢性炎症疾患がT細胞および単球の破壊浸潤物によって特徴付けられるので、このケモカインおよびその受容体が該疾患において非常に重要な役割を演じ得ることを示唆する(Schall,T.ら,Nature,347:669-71(1990))。

多くの現存する薬物は、生物起源アミンに対する受容体のアンタゴニスト、例えば、ドーパミンおよびヒスタミン受容体のアンタゴニストとして開発されてきた。ケモカインおよびC5aのごとき大きなタンパク質についての受容体に対して開発され、成功したアンタゴニストは依然としてない。C−Cケモカイン受容体ならびにRANTESおよびMIP−1αを含めたそれらのリガンド間の相互作用の低分子アンタゴニストは、受容体リガンド相互作用によって「トリガーされる」有害な炎症プロセス阻害するのに有用な化合物、ならびに受容体−リガンド相互作用の研究につき有益なツールを提供するであろう。

概要

ケモカイン受容体機能のアンタゴニストである低分子化合物の提供。有効量の式(I)及び(II)で表される化合物およびその生理学上許容される塩を対象に投与する方法。(nは1〜4の整数;>NR2、>CR1R2、−O−CR1R2−O−又は−CH2−CR1R2−O−;q1は0〜3の整数;q2は0又は1;R1はH、OH、N3、ハロゲン置換/非置換脂肪族基、−SH、CN等;R2はOH、ハロゲン、置換/非置換のアルキル置換アミノ脂肪族基芳香族基等)なし

目的

C−Cケモカイン受容体ならびにRANTESおよびMIP−1αを含めたそれらのリガンド間の相互作用の低分子アンタゴニストは、受容体リガンド相互作用によって「トリガーされる」有害な炎症プロセスを阻害するのに有用な化合物、ならびに受容体−リガンド相互作用の研究につき有益なツールを提供する

効果

実績

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請求項1

式:[式中、nは1ないし4であり;Mは>NR2または>CR1R2であり;R1は−H、−OH、−N3、ハロゲン脂肪族基置換型脂肪族基、アミノアルキル基、−O−(脂肪族基)、−O−(置換型脂肪族基)、−SH、−S−(脂肪族基)、−S−(置換型脂肪族基)、−OC(O)−(脂肪族基)、−O−C(O)−(置換型脂肪族基)、−C(O)O−(脂肪族基)、−C(O)O−(置換型脂肪族基)、−COOH、−CN、−CO−NR3R4または−NR3R4であるか、あるいは、R1はMにおける環原子およびMを含む環中隣接炭素原子の間の共有結合となり;R2は−OH、ハロゲン、アシル基、置換型アシル基、−NR5R6、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基置換型芳香族基ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基、−O−(置換型または非置換型芳香族基)、−O−(置換型または非置換型脂肪族基)、−C(O)−(置換型または非置換型芳香族基)または−C(O)−(置換型または非置換型脂肪族基)であり;R3、R4、R5およびR6は独立して−H、アシル基、置換型アシル基、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基または置換型非芳香族複素環基であるか;あるいは、R1およびR2、R3およびR4、またはR5およびR6はそれらが結合した原子一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成し;R70およびR71は独立して−H、−OH、−N3、ハロゲン、脂肪族基、置換型脂肪族基、アミノアルキル基、−O−(脂肪族基)、−O−(置換型脂肪族基)、−SH、−S−(脂肪族基)、−S−(置換型脂肪族基)、−OC(O)−(脂肪族基)、−O−C(O)−(置換型脂肪族基)、−C(O)O−(脂肪族基)、−C(O)O−(置換型脂肪族基)、−COOH、−CN、−CO−NR3N4、−NR3R4、アシル基、置換型アシル基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基または−O−(置換型または非置換型芳香族基)であり;R72およびR73は独立して−OH、−N3、ハロゲン、脂肪族基、置換型脂肪族基、アミノアルキル基、−O−(脂肪族基)、−O−(置換型脂肪族基)、−SH、−S−(脂肪族基)、−S−(置換型脂肪族基)、−O−C(O)−(脂肪族基)、−O−C(O)−(置換型脂肪族基)、−C(O)O−(脂肪族基)、−C(O)O−(置換型脂肪族基)、−COOH、−CN、−CO−NR3N4、−NR3R4、アシル基、置換型アシル基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基または−O−(置換型または非置換型芳香族基)であり;Zは式中、X1は−CH2−O−、−O−CH2−、−S−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−NRc−CH2−、−CH2−NRc−、−SO−CH2−、−CH2−SO−、−S(O)2−CH2−、−CH2−S(O)2−、−CH=CH−、−NRc−CO−、結合、−O−または−CO−NRc−であり;Rcは−H、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基または置換型ベンジル基であり;環AおよびBは独立して非置換型または置換型であり;該アシル基は脂肪族カルボニル芳香族カルボニル、脂肪族スルホニルまたは芳香族スルホニルであり;該脂肪族基はC1−C6アルキルアルケニルまたはアルキニルであり;該芳香族基はフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシル、2−アントラシル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−チエニル、3−チエニル、2−フラニル、3−フラニル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、5−テトラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、テトラヒドロナフチル、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル、2−インドリル、3−インドリル、2−キノリニル、3−キノリニル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾオキサゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、1−イソキノリニル、3−キノリニル、1−イソインドリル、3−イソインドリル、アクリジニル、3−ベンゾイソキサゾリル、ベンゾシクロペンチルまたはベンゾシクロヘキシルよりなる群から選択され;該非芳香族複素環基は窒素酸素または硫黄よりなる群から独立して選択される1またはそれを超えるヘテロ原子を含む5ないし8員の非芳香族環であり;該置換型脂肪族基はオキソ基エポキシ基非芳香族複素環、ベンジル基、置換型ベンジル基、芳香族基または置換型芳香族基電子求引性基ハロアジド、−CN、−CONR24R25、−NR24R25、−OS(O)2NR24R25、−S(O)2NR24R25、−SO3H、グアニジノオキサロ、−C(=NR60)NR21R22、=NR60、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22、−(O)u−(CH2)t−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)−、−Q−(CH2)p−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)または−Q−(CH2)p−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基置換されており;該置換型非芳香族複素環は=O、=S、電子求引性基、ハロ、アジド、−CN、−CONR24R25、−NR24R25、−OS(O)2NR24R25、−S(O)2NR24R25、−SO3H、グアニジノ、オキサロ、−C(=NR60)NR21R22、=NR60、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22、−(O)u−(CH2)t−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)−、−Q−(CH2)p−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)または−Q−(CH2)p−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基で置換されており;該置換型芳香族基、置換型ベンジル基、置換された場合の環Aおよび置換された場合の環Bは電子求引性基、ハロ、アジド、−CN、−CONR24R25、−NR24R25、−OS(O)2NR24R25、−S(O)2NR24R25、−SO3H、グアニジノ、オキサロ、−C(=NR60)NR21R22、=NR60、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22、−(O)u−(CH2)t−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)、−Q−(CH2)p−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)または−Q−(CH2)p−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基で置換されており;Qは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−C(NR23)NHNH−、−NHNHC(NR23)−、−NR24C(O)−または−NR24S(O)2−であり;R20、R21およびR22は独立して−H、脂肪族基、芳香族基、非芳香族複素環基、−NHC(O)−O−(脂肪族基)、−NHC(O)−O−(芳香族基)または−NHC(O)−O−(非芳香族複素環基)であるか、あるいは、R21およびR22はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得;R23は−H、脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基であり;R24およびR25は独立して−H、脂肪族基、置換型脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基であるか、あるいは、R24およびR25はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得;R60は−H、−OH、−NH2、芳香族基または置換型芳香族基であり;tは0ないし3であり;uは0または1であり;pは0ないし5である]を有する化合物またはその生理学上許容される塩。

請求項2

環Aが非置換型であり、環Bが環C中のX1に結合する環Bの炭素原子に対してパラ位で置換されており、およびZが構造式:[式中、R40は−OH、−COOH、−NO2、ハロゲン、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、−NR24R25、−CONR24R25、−NR24C(O)−(脂肪族基)、−NR24C(O)−(置換型脂肪族基)、−NR24S(O)2−(脂肪族基)、−NR24S(O)2−(置換型脂肪族基)、−C(O)O−(脂肪族基)、−C(O)O−(置換型脂肪族基)、−C(O)−(脂肪族基)、−C(O)−(置換型脂肪族基)、−O−(脂肪族基)、−O−(置換型脂肪族基)、−O−(芳香族基)、−O−(置換型芳香族基)、電子吸引性基、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22または−(O)u−(CH2)t−NHC(O)O−R20であり;R20、R21またはR23は独立して−H、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基または非芳香族複素環基であるか;あるいは、R21およびR22はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を形成し;R24およびR25は独立して−H、脂肪族基または置換型脂肪族基であり;uは0または1であり;およびtは0ないし3の整数である]によって表される請求項1記載の化合物。

請求項3

Mが>CR1R2であり;R1が−Hまたは−OHであり;およびR2が置換型芳香族基であり、ここに該置換型芳香族基が4−ハロフェニルである請求項2記載の化合物。

請求項4

該4−ハロフェニルが4−クロロフェニル、4−ブロモフェニルおよび4−フルオロフェニルよりなる群から選択される請求項3記載の化合物。

請求項5

該4−ハロフェニルが4−クロロフェニルである請求項4記載の化合物。

請求項6

X1が−CH2−O−である請求項3記載の化合物。

請求項7

R70、R71、R72およびR73の少なくとも1が脂肪族基または置換型脂肪族基であり;ここに該脂肪族基がC1−C6アルキルであって、該置換型脂肪族基が−OH、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20および−O−(脂肪族基)よりなる群から選択される置換基で置換されたC1−C6アルキルであり;tが0ないし3であり;uが0または1であり;およびR20がC1−C6アルキルである請求項2記載の化合物。

請求項8

R70およびR71が両方とも−Hであり;R72およびR73が独立してC1−C6アルキルおよび置換型C1−C6アルキルよりなる群から選択される請求項7記載の化合物。

請求項9

R72が−CH3である請求項8記載の化合物。

請求項10

有効量の請求項1記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、異常な白血球動員活性化または動員および活性化と関連した疾患を治療する方法。

請求項11

請求項1記載の化合物および生理学上許容される担体を含む医薬組成物

請求項12

式:{式中、nは1ないし4であり;Mは>CR1R2であり;R1は−OHであり;R2は4−ハロフェニルであり;R70およびR71は−Hであって、R72およびR73は−CH3であるか;またはR70およびR71は−CH3であって、R72およびR73は−Hであり;Zは[式中、X1は−CH2−O−であり;およびR40は:よりなる群から選択される]である}を有する化合物またはその生理学上許容される塩。

請求項13

R40がである請求項12記載の化合物。

請求項14

該4−ハロフェニルが4−クロロフェニル、4−ブロモフェニルおよび4−フルオロフェニルよりなる群から選択される請求項12記載の化合物。

請求項15

該4−ハロフェニルが4−クロロフェニルである請求項14記載の化合物。

請求項16

R70およびR71が−Hであり、R72およびR73が−CH3であり、nが2であって、化合物が構造:を有する請求項15記載の化合物。

請求項17

有効量の請求項12記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、異常な白血球の動員、活性化または動員および活性化と関連した疾患を治療する方法。

請求項18

請求項12記載の化合物および生理学上許容される担体を含む医薬組成物。

請求項19

構造:[式中、R2は4−ハロフェニルであり;およびR40はよりなる群から選択される]を有する化合物またはその生理学上許容される塩。

請求項20

R40がである請求項19記載の化合物。

請求項21

R2が4−クロロフェニル、4−ブロモフェニルおよび4−フルオロフェニルよりなる群から選択される請求項19記載の化合物。

請求項22

R2が4−クロロフェニルである請求項21記載の化合物。

請求項23

請求項18記載の化合物および生理学上許容される担体を含む医薬組成物。

請求項24

有効量の請求項18記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、異常な白血球の動員、活性化または動員および活性化と関連した疾患を治療する方法。

請求項25

請求項26

該疾患が多発性硬化症である請求項25記載の方法。

請求項27

該疾患が関節炎であって、該関節炎が慢性関節リューマチである請求項25記載の方法。

請求項28

式:[式中、nは1ないし4の整数であり;Mは>NR2、>CR1R2、−O−CR1R2−O−または−CH2−CR1R2−O−であり;q1は0ないし3の整数であり;q2は0または1であり;R1は−H、−OH、−N3、ハロゲン、脂肪族基、置換型脂肪族基、アミノアルキル基、−O−(脂肪族基)、−O−(置換型脂肪族基)、−SH、−S−(脂肪族基)、−S−(置換型脂肪族基)、−OC(O)−(脂肪族基)、−O−C(O)−(置換型脂肪族基)、−C(O)O−(脂肪族基)、−C(O)O−(置換型脂肪族基)、−COOH、−CN、−CO−NR3R4または−NR3R4であるか、あるいは、R1はMにおける環原子およびMを含む環中の隣接炭素原子の間の共有結合となり;R2は−OH、ハロゲン、アシル基、置換型アシル基、−NR5R6、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基、−O−(置換型または非置換型芳香族基)または−O−(置換型または非置換型脂肪族基)であり;R3、R4、R5およびR6は独立して−H、アシル基、置換型アシル基、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基または置換型非芳香族複素環基であり;あるいは、R1およびR2、R3およびR4、またはR5およびR6はそれらが結合した原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成し;Zは:式中、X1は−S−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−NRc−CH2−、−CH2−NRc−、−SO−CH2−、−CH2−SO−、−S(O)2−CH2−、−CH2−S(O)2−、−CH=CH−、−NRc−CO−、結合、−O−、または−CO−NRc−であり;Rcは−H、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基または置換型ベンジル基であり;該アシル基は脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニルまたは芳香族スルホニルであり;該脂肪族基はC1−C6アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;該芳香族基はフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシル、2−アントラシル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−チエニル、3−チエニル、2−フラニル、3−フラニル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、5−テトラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、テトラヒドロナフチル、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル、2−インドリル、3−インドリル、2−キノリニル、3−キノリニル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾオキサゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、1−イソキノリニル、3−キノリニル、1−イソインドリル、3−イソインドリル、アクリジニル、3−ベンゾイソキサゾリル、ベンゾシクロペンチルまたはベンゾシクロヘキシルよりなる群から選択され;該非芳香族複素環基は窒素、酸素または硫黄よりなる群から独立して選択される1またはそれを超えるヘテロ原子を含む5ないし8員の非芳香族環であり;該置換型脂肪族基はオキソ基、エポキシ基、非芳香族複素環、ベンジル基、置換型ベンジル基、芳香族基または置換型芳香族基電子求引性基、ハロ、アジド、−CN、−CONR24R25、−NR24R25、−OS(O)2NR24R25、−S(O)2NR24R25、−SO3H、グアニジノ、オキサロ、−C(=NR60)NR21R22、=NR60、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22、−(O)u−(CH2)t−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)−、−Q−(CH2)p−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)または−Q−(CH2)p−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基で置換されており;該置換型非芳香族複素環は=O、=S、電子求引性基、ハロ、アジド、−CN、−CONR24R25、−NR24R25、−OS(O)2NR24R25、−S(O)2NR24R25、−SO3H、グアニジノ、オキサロ、−C(=NR60)NR21R22、=NR60、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22、−(O)u−(CH2)t−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)−、−Q−(CH2)p−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)または−Q−(CH2)p−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基で置換されており;該置換型芳香族基および置換型ベンジル基は電子求引性基、ハロ、アジド、−CN、−CONR24R25、−NR24R25、−OS(O)2NR24R25、−S(O)2NR24R25、−SO3H、グアニジノ、オキサロ、−C(=NR60)NR21R22、=NR60、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22、−(O)u−(CH2)t−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)、−Q−(CH2)p−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)または−Q−(CH2)p−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基で置換されており;Qは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−C(NR23)NHNH−、−NHNHC(NR23)−、−NR24C(O)−または−NR24S(O)2−であり;R20、R21およびR22は独立して−H、脂肪族基、芳香族基、非芳香族複素環基、−NHC(O)−O−(脂肪族基)、−NHC(O)−O−(芳香族基)または−NHC(O)−O−(非芳香族複素環基)であるか、あるいは、R21およびR22はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得;R23は−H、脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基であり;R24およびR25は独立して−H、−OH、脂肪族基、置換型脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基であるか、あるいは、R24およびR25はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得;R60は−H、−OH、−NH2、芳香族基または置換型芳香族基であり;tは0ないし3であり;uは0または1であり;pは0ないし5であり;およびR40はよりなる群から選択される]を有する化合物またはその生理学上許容される塩。

請求項29

q1が1であり;q2が1であり;Mが>CR1R2であり;R1が−Hまたは−OHであり;およびR2が置換型芳香族基である請求項28記載の化合物。

請求項30

R2がハロゲンで置換されたフェニルである請求項29記載の化合物。

請求項31

R2が4−クロロフェニルである請求項30記載の化合物。

請求項32

nが2であり、X1が−CH2−O−であって、R1が−OHである請求項31記載の化合物。

請求項33

有効量の請求項28記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、異常な白血球の動員、活性化または動員および活性化と関連した疾患を治療する方法。

請求項34

請求項28記載の化合物および生理学上許容される担体を含む医薬組成物。

請求項35

式:[式中、nは1ないし4であり;R2は−OH、ハロゲン、アシル基、置換型アシル基、−NR5R6、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基、−O−(置換型または非置換型芳香族基)または−O−(置換型または非置換型脂肪族基)であり;R5およびR6は独立して−H、アシル基、置換型アシル基、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基または置換型非芳香族複素環基であり;あるいは、R5およびR6はそれらが結合した原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成し;Zは:式中、X1は−S−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−NRc−CH2−、−CH2−NRc−、−SO−CH2−、−CH2−SO−、−S(O)2−CH2−、−CH2−S(O)2−、−CH=CH−、−NRc−CO−、結合、−O−または−CO−NRc−であり;Rcは−H、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基または置換型ベンジル基であり;環AおよびBは独立して非置換型または置換型であり;該アシル基は脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニルまたは芳香族スルホニルであり;該脂肪族基はC1−C6アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;該芳香族基はフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシル、2−アントラシル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−チエニル、3−チエニル、2−フラニル、3−フラニル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、5−テトラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、テトラヒドロナフチル、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル、2−インドリル、3−インドリル、2−キノリニル、3−キノリニル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾオキサゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、1−イソキノリニル、3−キノリニル、1−イソインドリル、3−イソインドリル、アクリジニル、3−ベンゾイソキサゾリル、ベンゾシクロペンチルまたはベンゾシクロヘキシルよりなる群から選択され;該非芳香族複素環基は窒素、酸素または硫黄よりなる群から独立して選択される1またはそれを超えるヘテロ原子を含む5ないし8員の非芳香族環であり;該置換型脂肪族基はオキソ基、エポキシ基、非芳香族複素環、ベンジル基、置換型ベンジル基、芳香族基または置換型芳香族基電子求引性基、ハロ、アジド、−CN、−CONR24R25、−NR24R25、−OS(O)2NR24R25、−S(O)2NR24R25、−SO3H、グアニジノ、オキサロ、−C(=NR60)NR21R22、=NR60、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22、−(O)u−(CH2)t−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)−、−Q−(CH2)p−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)または−Q−(CH2)p−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基で置換されており;該置換型非芳香族複素環は=O、=S、電子求引性基、ハロ、アジド、−CN、−CONR24R25、−NR24R25、−OS(O)2NR24R25、−S(O)2NR24R25、−SO3H、グアニジノ、オキサロ、−C(=NR60)NR21R22、=NR60、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22、−(O)u−(CH2)t−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)−、−Q−(CH2)p−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)または−Q−(CH2)p−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基で置換されており;該置換型芳香族基、置換型ベンジル基、置換された場合の環Aおよび置換された場合の環Bは電子求引性基、ハロ、アジド、−CN、−CONR24R25、−NR24R25、−OS(O)2NR24R25、−S(O)2NR24R25、−SO3H、グアニジノ、オキサロ、−C(=NR60)NR21R22、=NR60、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22、−(O)u−(CH2)t−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)、−Q−(CH2)p−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)または−Q−(CH2)p−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基で置換されており;Qは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−C(NR23)NHNH−、−NHNHC(NR23)−、−NR24C(O)−または−NR24S(O)2−であり;R20、R21およびR22は独立して−H、脂肪族基、芳香族基、非芳香族複素環基、−NHC(O)−O−(脂肪族基)、−NHC(O)−O−(芳香族基)または−NHC(O)−O−(非芳香族複素環基)であるか、あるいは、R21およびR22はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得;R23は−H、脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基であり;R24およびR25は独立して−H、−OH、脂肪族基、置換型脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基であるか、あるいは、R24およびR25はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得;R60は−H、−OH、−NH2、芳香族基または置換型芳香族基であり;tは0ないし3であり;uは0または1であり;pは0ないし5である]を有する化合物またはその生理学上許容される塩。

請求項36

R2が−NR5R6である請求項35記載の化合物。

請求項37

R5が脂肪族基または置換型脂肪族基であり;およびR6がベンジルまたは置換型ベンジルであり;あるいは、R5およびR6がそれらが結合した原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成する請求項36記載の化合物。

請求項38

R5がエチルであって、R6が置換型ベンジルであり、ここに該置換型ベンジルがハロゲンで置換されている請求項37記載の化合物。

請求項39

有効量の請求項35記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、異常な白血球の動員、活性化または動員および活性化と関連した疾患を治療する方法。

請求項40

請求項35記載の化合物および生理学上許容される担体を含む医薬組成物。

請求項41

請求項12記載の化合物のプロドラッグ

技術分野

0001

関連出願
本願は、1998年9月4日に出願された米国特許出願番号09/148,823号の一部継続出願である1999年1月21日に出願された米国特許出願番号09/235,102号の一部継続出願である1999年7月28日に出願された米国特許出願番号09/362,837号の一部継続出願である2000年7月28日に出願された米国特許出願番号09/627,886号の一部継続出願である2001年11月21日に出願された米国特許出願番号09/989,086号の一部継続出願であり;上記に参照したすべての出願に含まれるすべての教示を出典明示して本明細書の一部とみなす

背景技術

0002

化学誘引物質サイトカインまたはケモカインは、多系統白血球およびリンパ球動員および活性化を促進する前炎症メディエーターファミリーである。それらは、活性化の後、多種の組織細胞によって遊離され得る。炎症部位でのケモカインの継続的な遊離は、慢性炎症におけるエフェクター細胞の進行する遊走を媒介する。現在までに特徴付けられたケモカインは、一次構造で関連付けられている。それらは、ジスルフィド結合を形成する4つの保存されたシステイン共有する。この保存されたシステインモチーフに基づき、該ファミリーは、C−X−Cケモカイン(α−ケモカイン)およびC−Cケモカイン(β−ケモカイン)と命名される2つの主な分流に分けられ、最初の2つの保存されたシステインは、各々、介在残基によって分離されているか、または隣接している(Baggiolini,M.およびDahinden,C. A.,Immunology Today,15:127-133(1994))。

0003

C−X−Cケモカインには、インターロイキン8(IL−8)、PF4および好中球活性化ペプチド−2(NAP−2)のごとき好中球の多数の強力な化学誘引物質およびアクチベーターが含まれる。C−Cケモカインには、RANTES(Regulated on Activatlon,Normal T Expressed and Secreted)、マクロファージ炎症タンパク質1αおよび1β(MIP−1αおよびMIP−1β)、エオタキシン(eotaxin)および、単球およびリンパ球の化学誘引物質およびアクチベーターとして特徴付けられているが、好中球についての化学誘引物質ではないようであるヒト単球走化性タンパク質1−3(MCP−1、MCP−2、MCP−3)が含まれる。RANTESおよびMIP−1αのごときケモカインは、喘息およびアレルギー疾患のごとき呼吸器疾患を含めた広範囲なヒトの急性および慢性炎症疾患に関係付けられている。

0004

ケモカイン受容体は、情報伝達の共通の作用機序を反映する構造的特徴を共有するGタンパク質共役型受容体(GPCR)のスーパーファミリーメンバーである(Gerard,C.およびGerard,N. P.,Annu Rev. Immunol.,12:775-808(1994);Gerard,C.およびGerard,N. P.,Curr. Opin. Immunol.,6:140-145(1994))。保存された特徴は原形質膜ひろがる7つの疎水性ドメインを含み、それは親水性細胞外および細胞内ループによって連結されている。大部分の一次配列ホモロジーは、疎水性膜貫通領域において生じ、親水性領域はより多様である。クローン化発現されたC−Cケモカインに対する最初の受容体は、ケモカインであるMIP−1αおよびRANTESと結合する。したがって、このMIP−1α/RANTES受容体は、C−Cケモカイン受容体1と命名された(また、CCR−1ともいう;Neote,K.ら,Cell,72:415-425(1993);Horuk,R.ら,1994年5月26日のWO 94/11504;Gao,J.‐I.ら,J. Exp. Med.,177:1421-1427(1993))。RANTESに応答して結合しおよび/またはシグナルを発する3つの受容体が特徴付けられており:CCR3は、エオタキシン、RANTESおよびMCP−3を含むケモカインの結合またはシグナリングを媒介し(Ponathら,J. Exp. Med.,183:2437(1996))、CCR4は、RANTES、MIP−1αおよびMCP−1を含めたケモカインと結合し(Powerら,J. Biol. Chem.,270:19495(1995))、およびCCR5は、MIP−1α、RANTESおよびMIP−1βを含めたケモカインと結合する(Samsonら,Biochem. 35:3362-3367(1996))。RANTESは、単球、好酸球およびT細胞のサブセットを含めた種々の細胞タイプに対する走化性ケモカインである。これらの異なる細胞の応答は、同一受容体によって全てが媒介できるのではなく、受容体CCR1、CCR4およびCCR5は、CCR3について既に示された(Ponathら)ごとく、白血球タイプ間の受容体分布および機能においていくらか選択性を示すであろう。特に、単球の指令された遊走および循環T細胞のメモリー集団誘導するRANTESの能力は、慢性炎症疾患がT細胞および単球の破壊浸潤物によって特徴付けられるので、このケモカインおよびその受容体が該疾患において非常に重要な役割を演じ得ることを示唆する(Schall,T.ら,Nature,347:669-71(1990))。

0005

多くの現存する薬物は、生物起源アミンに対する受容体のアンタゴニスト、例えば、ドーパミンおよびヒスタミン受容体のアンタゴニストとして開発されてきた。ケモカインおよびC5aのごとき大きなタンパク質についての受容体に対して開発され、成功したアンタゴニストは依然としてない。C−Cケモカイン受容体ならびにRANTESおよびMIP−1αを含めたそれらのリガンド間の相互作用の低分子アンタゴニストは、受容体リガンド相互作用によって「トリガーされる」有害な炎症プロセス阻害するのに有用な化合物、ならびに受容体−リガンド相互作用の研究につき有益なツールを提供するであろう。

発明が解決しようとする課題

0006

今回、1クラスの有機低分子が、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストであり、白血球の活性化および/または動員を阻害し得ることが判明した。ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、RANTES、MIP−1α、MCP−2、MCP−3およびMCP−4のごときC−Cケモカインを含めた1以上のケモカインの、白血球および/または他の細胞型上の1以上のケモカイン受容体に対する結合および/または活性化を阻害し得る分子である。結果的に、ケモカイン受容体によって媒介されるプロセスおよび細胞応答は、これらの有機低分子で阻害し得る。この発見に基づき、異常な白血球の動員および/または活性化と関連した疾患を治療する方法、ならびにケモカイン受容体機能によって媒介される疾患を治療する方法を開示する。該方法は、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストである化合物または有機低分子の有効量を必要とする対象に投与することを含む。ケモカイン受容体機能のアンタゴニストとして同定された化合物または有機低分子は以下に詳細に論じ、これらは異常な白血球の動員および/または活性化と関連する疾患の治療用または予防用の薬物を製造するために用いることができる。

課題を解決するための手段

0007

1つの態様において、該化合物は、式:

0008

[式中、Z、n、M、R70、R71、R72およびR73は本明細書中に記載するものと同じ]またはその生理学上許容される塩を有する。

0009

また、本発明は、異常な白血球の動員および/または活性化と関連した疾患の治療または予防において使用される開示した化合物および有機低分子に関する。また、本発明は、ケモカイン機能のアンタゴニストとして本明細書中で同定された1以上の化合物または有機低分子および適当な医薬担体を含む医薬組成物を含む。本発明は、さらに、異常な白血球の動員および/または活性化と関連した疾患に罹った個人を治療するのに用いることができる新規な化合物ならびにその調製方法に関する。

図面の簡単な説明

0010

図1は、構造式(I)によって表される化合物の調製を示す模式図である。
図2は、化合物(VI−b)によって表される化合物の調製を示す模式図である。
図3は、構造式(I)によって表される化合物の調製を示す模式図である。
図4は、構造式(I)によって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Zは構造式(III)によって表され、Z中の環Aおよび/または環BはR40で置換される。
図5は、構造式(I)によって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Zは構造式(III)によって表され、Z中の環Aおよび/または環Bは、−(O)u−(CH2)t−COOR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22または−(O)u−(CH2)t−NHC(O)−O−R20R40で置換される。
図6Aは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Bは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Cは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Dは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Eは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Fは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Gは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Hは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Iは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Jは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Kは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Lは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Mは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Nは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Oは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Pは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Qは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Rは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Sは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Tは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Uは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6はV、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Wは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Xは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Yは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図6Zは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図7は、構造式(I)によって表される化合物の調製を示し、ここに、Z中は構造式(III)によって表され、Z中の環Aおよび/または環BはR40で置換される。
図8Aは、4-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピペリジンの調製を示す模式図である。
図8Bは、4-4-アジド-4-(4-クロロフェニル)ピペリジンの調製を示す模式図である。
図8Cは、4-(4-クロロフェニル)-4-メチルピペリジンの調製を示す模式図である。
図9Aは、構造式(I)、(VIII)および(VIII)によって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、R1はアミンである。
図9Bは、構造式(I)、(VIII)および(VIII)によって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、R1はアルキルアミンである。
図9Cは、2-(4-クロロフェニル)-1-(N-メチルエチルアミンの調製を示す模式図である。
図9Dは、3-(4-クロロフェニル)-3-クロロ-1-ヒドロキシプロパンの調製を示す模式図である。
図9Eは、3-(4-クロロフェニル)-1-N-メチルアミノプロパンの調製を示す模式図である。
図10Aは、3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-N-メチルアミノプロパンの調製を示す模式図である。
図10Bは、1-(4-クロロベンゾイル)-1,3-プロピレンジアミンの調製を示す模式図である。
図10Cは、構造式(I)、(VII)、(VIII)、(IX)および(XI)によって表される化合物の調製についての3つの手法を示す模式図であり、ここに、Zは構造式(III)によって表され、Z中の環Aまたは環Bは、R40で置換される。図10Cにおいて、R40は、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22、uは1、tは0である。
図10Dは、4-(4-クロロフェニル)-4-ピリジンの調製を示す模式図である。
図11Aは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Bは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Cは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Dは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Eは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Fは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Gは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Hは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Iは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Jは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Kは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Lは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Mは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Nは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Oは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Pは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Qは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Rは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Sは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図11Tは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図12は、式(VI−c)の化合物の調製を示す模式図である。
図13は、式(VI−e)の化合物の調製を示す模式図である。
図14は、本発明の化合物の調製を示す模式図である。
図15は、本発明の化合物の調製を示す模式図である。
図16は、本発明の化合物の調製を示す模式図である。
図17は、本発明の化合物の調製を示す模式図である。
図18は、本発明の化合物の調製を示す模式図である。
図19は、本発明の化合物の調製を示す模式図である。
図20は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図21は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図22は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図23は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図24は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図25は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図26は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図27は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。
図28は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

0011

本発明は、ケモカイン受容体機能のモジュレーターである低分子化合物に関する。好ましい具体例において、該低分子化合物はケモカイン受容体機能のアンタゴニストである。したがって、受容体へのケモカインの結合によって媒介されるプロセスまたは細胞応答は、白血球遊走インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウム濃度[Ca++]iの一過性の上昇、および/または前炎症性メディエーター顆粒放出を含めて阻害できる(全体的または部分的に低下または妨げ得る)。

0012

本発明は、さらに、限定されるものではないが、関節炎(例えば、慢性関節リウマチ)、アテローム性動脈硬化症動脈硬化症再発狭窄症虚血再灌流傷害真性糖尿病(例えば、1型真性糖尿病)、乾癬多発性硬化症潰瘍性大腸炎およびクローン病のごとき炎症性腸疾患移植臓器および移植組織拒絶反応(すなわち、急性同種移植片拒絶反応慢性同種移植片拒絶反応)、対宿主性移植片病、ならびにアレルギーおよび喘息を含む、RANTES、MIP−1α、MCP−2、MCP−3および/またはMCP−4応答性のT細胞、単球および/または好酸球の存在によって特徴付けられる慢性炎症疾患を含めた、異常な白血球の動員および/または活性化と関連した、またはケモカインまたはケモカイン受容体機能によって媒介される疾患の予防的処理および治療的処理を含めた治療方法に関する。本明細書に開示された方法で(予防的処理を含めて)治療し得る異常な白血球の動員および/または活性化と関連した他の疾患は、ヒト免疫不全ウイルスHIV)感染、例えば、AIDS関連脳炎、AIDS関連斑状丘疹性皮発疹、AIDS関連間質性肺炎、AIDS関連腸疾患、AIDS関連門脈周囲肝炎およびAIDS関連糸球体腎炎と関連した炎症性疾患である。該方法は、ケモカイン受容体機能を阻害する、白血球および/または他の細胞型へのケモカインの結合を阻害する、および/または炎症部位への白血球遊走および/または炎症部位での活性化を阻害する有効量の化合物(すなわち、1以上の化合物)を、治療を必要とする対象に投与することを含む。

0013

本発明は、さらに、本明細書に記載したごとき化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてCCR1のごときケモカイン受容体を拮抗する方法に関する。
該方法によれば、ケモカインに対する受容体を担う前炎症性細胞のケモカイン媒介走化性および/または活性化を阻害し得る。ケモカイン受容体はニューロンおよび上皮細胞のごとき他の細胞型で発現し得るため、本明細書中で用いる「前炎症性細胞」には白血球が含まれるが、それに限定されるものではない。

0014

いずれの特定の理論または機序によっても拘束されるつもりはないが、本発明の化合物は、ケモカイン受容体CCR1のアンタゴニストであり、本発明の方法に由来する治療上の利点はCCR1機能の拮抗の結果であると考えられる。かくして、本発明の方法および化合物を用いて、その表面にCCR1を発現し、CCR1を介して伝達されたシグナルに応答する細胞が関与する医学的症状、ならびに前記に列挙した具体的症状を治療し得る。

0015

1つの具体例において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式(I):

0016

0017

およびその生理学上許容される塩によって表わされる。
Zは、1、2またはそれを超える芳香族環縮合したシクロアルキルまたは非芳香族複素環基であり、ここに、Z中の各環は独立して置換されているかまたは置換されていない。
nは1ないし4の整数のごとき整数である。好ましくは、nは1、2または3である。より好ましくは、nは2である。別の具体例において、他の脂肪族または芳香族スぺーサー基(L)を(CH2)nに用いることができる。
Mは>NR2または>CR1R2である。Mは好ましくは>C(OH)R2である。

0018

R1は、−H、−OH、−N3、ハロゲン脂肪族基置換型脂肪族基、アミノアルキル基、−O−(脂肪族基)、−O−(置換型脂肪族基)、−SH、−S−(脂肪族基)、−S−(置換型脂肪族基)、−OC(O)−(脂肪族基)、−O−C(O)−(置換型脂肪族基)、−C(O)O−(脂肪族基)、−C(O)O−(置換型脂肪族基)、−COOH、−CN、−CO−NR3R4、−NR3R4であるか;あるいは、R1は、Mにおける環原子およびMを含む環中隣接炭素原子の間の共有結合となり得る。R1は好ましくは−Hまたは−OHである。

0019

R2は、−H、−OH、ハロゲン、アシル基、置換型アシル基、−NR5R6、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基置換型芳香族基ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基、−O−(置換型または非置換型芳香族基)、−O−(置換型または非置換型脂肪族基)、−C(O)−(置換型または非置換型芳香族基)または−C(O)−(置換型または非置換型脂肪族基)である。R2は好ましくは芳香族基または置換型芳香族基である。

0020

R3、R4、R5およびR6は独立して−H、アシル基、置換型アシル基、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基または置換型非芳香族複素環基である。

0021

あるいは、R1およびR2、R3およびR4、またはR5およびR6はそれらが結合した原子一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成することもできる。

0022

Mが>CR1R2であって、R1がMにおける炭素原子およびMを含む環中の隣接炭素原子の間の共有結合である具体例において、ケモカイン機能のアンタゴニストは、構造式(Ia)によって表わされる。

0023

0024

Z、nおよびR2は、構造式(I)における記載に同じである。

0025

一つの具体例において、Zは5員、6員、7員または8員のシクロアルキル基または非芳香族複素環に縮合した2つの炭素環芳香族基を含む三環系である。一つの例において、Zは、構造式(II):

0026

0027

によって表される。

0028

「A」および「B」で表示された構造式(II)のフェニル環は、本明細書中で各々、「環A」および「環B」という。「C」で表示された中央の環は、「環C」といい、例えば、5員、6員、7員または8員の非芳香族炭素環(例えば、シクロヘプタンまたはシクロオクタン環)または非芳香族複素環であり得る。環Cが非芳香族複素環である場合、それは、窒素硫黄または酸素のごとき1または2個のヘテロ原子を含むことができる。特定の具体例において、環CがZが構造式(II)によって表される場合、該三環系は、環C中の炭素原子および構造式(I)に示すごときZに結合する炭素原子の間の共有二重結合によって分子のの残部に結合し得る。

0029

構造式(II)における環Aおよび/または環Bは、置換されていなくてもよい。あるいは、環Aおよび/または環Bは、1以上の置換基を有することもできる。適当な置換基は、本明細書中に後記する通りである。一つの例において、環Aまたは環Bは、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22または−(O)u−(CH2)t−NHC(O)−O−R20で置換される。
uは0または1である。
tは0ないし3の整数のごとき整数であり、メチレン基−(CH2)t−は、脂肪族基につき本明細書中に記載するごとく置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい。

0030

R20、R21またはR22は独立して−H、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基または非芳香族複素環基である。あるいは、R21およびR22は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を形成し得る。

0031

環Cは、所望により、本明細書中に後記する1以上の置換基を含んでいてもよい。適当な三環系Zの例は、構造式(III):

0032

0033

によって提供される。
構造式(III)における環Aおよび環Bは、構造式(II)についての記載に同じである。
X1は、結合、−O−、−S−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−NRc−CH2−、−CH2−NRc−、−SO−CH2−、−CH2−SO−、−S(O)2−CH2−、−CH2−S(O)2−、−CH=CH−、−NRc−CO−または−CO−NRc−である。好ましくは、X1は−CH2−O−、−CH2−CH2−、−CH2−S−、−NRc−CO−または−CO−NRc−である。

0034

Rcは、水素、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基または置換型ベンジル基である。
一つの例において、Rcは、−(CH2)S−COOR30、−(CH2)S−C(O)−NR31R32または−(CH2)S−NHC(O)−O−R30であり、ここに、sは1ないし3の整数のごとき整数であり;

0035

R30、R31およびR32は、独立して、−H、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、または非芳香族複素環基である。あるいは、R31およびR32は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を形成する。
Zについての適当な三環系の他の例には、ベンゾジアゼピンベンゾオキサゼピンベンゾオキサジンフェノチアジンおよび以下の構造式:

0036

0037

によって表される基が含まれる。
他の具体例において、Zは、7員または8員のシクロアルキル基に、または非芳香族複素環に縮合した2つの芳香族基を含む三環系であり、ここに、少なくとも1つの芳香族基はヘテロアリール基である。一つの例において、Zは構造式(IV):

0038

0039

によって表される。
構造式(IV)における環Aは、置換型または非置換型ヘテロアリール基となり得る。構造式(IV)における環Bは、置換型または非置換型芳香族基、例えば、ヘテロアリール基または炭素環アリール基であってもよい。適当な置換基は、本明細書に後記する通りである。一つの例において、環Aおよび/または環Bは、前記のごとき−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22または−(O)u−(CH2)t−NHC(O)−O−R20で置換される。u、t、R20、R21およびR22は前記に同じである。X1およびRCは、構造式(III)についての前記に同じであり得る。

0040

本発明のもう一つの具体例において、Zは、構造式(IV)によって表され、式中、環Aはピリジル基であって、環Bは芳香族基または複素環芳香族基である。一つの例において、Zは、構造式(IVa):

0041

0042

によって表される。この具体例において、環Aおよび環Bは独立して置換されていてもまたは置換されていなくてもよく、環Bは好ましくはフェニル基である。X1およびRCは、構造式(III)についての前記に同じであり得る。

0043

もう一つの具体例において、環Aおよび環Bの双方は、ピリジル基であって、Zは構造式(IVb):

0044

0045

によって表される。

0046

環Aおよび環Bは、構造式(II)において前記のごとく、独立して、置換されていても、または置換されていなくてもよく、X1は、構造式(III)についての前記に同じであり得る。

0047

好ましい具体例において、Zは、構造式(V):

0048

0049

によって表される。環Aおよび環Bは、構造式(II)において前記のごとく独立して、置換されていても、または置換されていなくてもよく、X1は、構造式(III)について記載したものと同じとなり得る。

0050

特に好ましい具体例において、構造式(V)中の環Bは、環CのX1に結合する環Bの炭素原子に対してパラに置換されており、Zは構造式(VI):

0051

0052

によって表される。
X1は、構造式(II)における前記したものと同じとなり得る。好ましくは、X1は、−CH2−O−、−CH2−CH2−または−CH2−S−である。

0053

R40は、芳香族基について本明細書に記載のごとき置換基である。一つの具体例において、R40は、−OH、−COOH、ハロゲン、−NO2、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、−NR24R25、−CONR24R25、−C(=NR60)NR21R22、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−O−(脂肪族基)、−O−(置換型脂肪族基)、−O−(芳香族基)−、−O−(置換型芳香族基)、電子求引性基、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22または−(O)u−(CH2)t−NHC(O)−O−R20である。Q、R20、R21、R22、R24、R25、R60、uおよびtは、本明細書に記載するものと同じである。

0054

好ましくは、R40は、脂肪族基、置換型脂肪族基、−O−(脂肪族基)または−O−(置換型脂肪族基)である。ある種の具体例において、R40は、−O−CH3、−O−C2H5、−O−C3H7または−O−C4H9のごとき−O−アルキルである。

0055

もう一つの具体例において、R40は、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22によって表されてもよく、ここに、uは1、tは0であって、R21およびR22は本明細書に記載するものと同じである。この具体例において、R21およびR22は、各々独立して、−H、置換型または非置換型脂肪族基、置換型または非置換型芳香族基であってもよく、あるいは、R21およびR22はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環(例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する。

0056

もう一つの具体例において、R40は、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22によって表されてもよく、ここに、uは0、tは1ないし約3であって、R21およびR22は本明細書に記載したものと同じである。

0057

もう一つの具体例において、R40は、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22によって表されてもよく、ここに、uおよびtは両方とも0であって、R21およびR22は本明細書に記載したものと同じである。

0058

もう一つの具体例において、R40は、−NR24R25または−CONR24R25で置換された脂肪族基(例えば、メチル、エチルプロピル)であり、ここに、R24およびR25は本明細書に記載したものと同じである。例えば、R40は、

0059

0060

によって表され得る。

0061

もう一つの具体例において、R40は、−O−C(O)−NR21R26であり、ここに、R21は本明細書に記載したものと同じであり、R26は−H、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、非芳香族複素環基、−C(O)−O−(置換型または非置換型脂肪族基)、−C(O)−O−(置換型または非置換型芳香族基)、−S(O)2−(置換型または非置換型脂肪族基)、−S(O)2−(置換型または非置換型芳香族基)となり得、あるいは、R21およびR26はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得る。

0062

さらなる具体例において、R40は−S(O)2−NR21R22または−N−C(O)−NR21R22であり得、ここに、R21およびR22は本明細書に記載したものと同じである。

0063

好ましい具体例において、ケモカイン受容体アンタゴニストは、構造式(I)によって表され得、式中、nは3、MはC(OH)R2、R2はフェニル基またはハロフェニル基(例えば、4−クロロフェニル)であって、Zは構造式(VI)によって表され、式中、X1は−CH2−O−である。この具体例の一つの例において、R40は、

0064

0065

のごとき−O−(置換型脂肪族基)となり得る。

0066

特に好ましくは具体例において、R40は、

0067

0068

である。
他の好ましい具体例において、R40は置換型脂肪族基、置換型芳香族基、−O−置換型脂肪族基または−O−置換型芳香族基である。好ましくは、置換型脂肪族基、置換型芳香族基、−O−置換型脂肪族基または−O−置換型芳香族基の脂肪族または芳香族部分は、−OH、−COOR、−Q−脂肪族基または−Q−芳香族基置換基よりなる群から選択される置換基を担っている。Qは本明細書に記載するものと同じである。好ましくは、Qは−C(O)O−である。例えば、R40は−OH、−COOH、−C(O)O−(C1−C6脂肪族)または−C(O)O−(芳香族)で置換された、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルのごとき1ないし6の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族基となり得る。

0069

もう一つの具体例において、ケモカイン活性のアンタゴニストは、構造式(VII):

0070

0071

およびその生理学上許容される塩によって表し得る。
nは構造式(I)に記載したものと同じである。Zは本明細書に記載したものと同じであり、好ましくは構造式(V)または(VI)に記載したものと同じである。
Mは>NR2、>CR1R2、−O−CR1R2−O−または−CH2−CR1R2−O−である。

0072

R1およびR2は構造式(I)に記載したものと同じである。
q1は0ないし約3の整数のごとき整数であり、q2は0ないし約1の整数である。Mを含む環は置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。

0073

かくして、ケモカイン機能のアンタゴニストは、例えば、構造式(VIIa)−(VIIk):

0074

0075

0076

およびその生理学上許容される塩によって表され得、式中、Z、nおよびMは、構造式(VII)に記載したものと同じであり、Mを含む環は置換されているかまたは置換されていない。Mを含む環は、同一または異なる1以上の適当な置換基を有し得る。Mを含む環および他の非芳香族複素環に適当な置換基は、本明細書に記載したものと同じである。例えば、Mを含む環は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはオキソ基で置換され得る。

0077

Mを含む環が置換されている場合、化合物は構造式(VIII):

0078

0079

またはその生理学上許容される塩によって表され得る。

0080

R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76およびR77は、独立して、−H、−OH、−N3、ハロゲン、脂肪族基、置換型脂肪族基、アミノアルキル基、−O−(脂肪族基)、−O−(置換型脂肪族基)、−SH、−S−(脂肪族基)、−S−(置換型脂肪族基)、−OC(O)−(脂肪族基)、−O−C(O)−(置換型脂肪族基)、−C(O)O−(脂肪族基)、−C(O)O−(置換型脂肪族基)、−COOH、−CN、−CO−NR3N4、−NR3R4、アシル基、置換型アシル基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基、−O−(置換型または非置換芳香族基)、またはR70、R71、R72、R73、R74、R75、R76およびR77のいずれか2つはそれらが結合した原子と一緒になって3ないし8員の環を形成する。

0081

nは構造式(I)で記載したものと同じである。Zは本明細書に記載したものと同じであり、好ましくは構造式(V)または(VI)で記載したものと同じである。Mは構造式(VII)で記載したものと同じである。好ましくは、Mは>NR2または>CR1R2である。

0082

ある種の具体例において、R74、R75、R76およびR77は−Hである。他の具体例において、R74、R75、R76およびR77は−Hであって、R70、R71、R72およびR73のうちの少なくとも1つは、脂肪族基または置換型脂肪族基である。R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76およびR77の好ましい脂肪族基はC1−C6アルキルであり、好ましい置換型脂肪族基は−OH、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20または−O−(脂肪族基)で置換されたC1−C6アルキルであり、ここに、tは0ないし3であり、uは0または1であって、R20はC1−C6アルキルである。より詳細な具体例において、化合物は構造式VIIIの式を有し、式中、R70、R73、R74、R75、R76およびR77は−Hであって、R71およびR72のうちの少なくとも1つは−CH3である。

0083

好ましい具体例において、ケモカイン受容体アンタゴニストは構造式VIIIによって表され、式中、nは2であり;Mは>C(OH)R2であり;R2はハロフェニル基(例えば、4−クロロフェニル)であり;
R72、R73、R74、R75、R76およびR77は−Hであって、R70およびR71は独立してC1−C6アルキルまたは置換型C1−C6アルキルであり;または、R70、R71、R74、R75、R76およびR77は−Hであって、R72およびR73は独立してC1−C6アルキルまたは置換型C1−C6アルキルであり;
Zは構造式(VI)によって表され、式中、X1は−CH2−O−である。
R72およびR73が各々−CH3である場合、この好ましい具体例の化合物は式:

0084

0085

またはその生理学上許容される塩を有し得る。式中、R2は4−ハロフェニルである。好ましくは、R2は4−クロロフェニル、4−ブロモフェニルおよび4−フルオロフェニルよりなる群から選択される。R40の好ましい基は、本明細書に記載したものと同じである。R40の特に好ましいものは、脂肪族基(例えば、C1−C6アルキル)および置換型脂肪族基である。

0086

特に好ましい具体例において、化合物は式(XII)の化合物の(S)−エナンチオマーであり、構造:

0087

0088

またはその生理学上許容される塩を有する。式中、R2は4−ハロフェニルである。

0089

本発明の特に好ましい化合物は式XIIIの構造を有し、式中、R2は4−クロロフェニルであって、R40は

0090

0091

よりなる群から選択される。

0092

もう1つの具体例において、化合物は構造式VIIi:

0093

0094

またはその生理学上許容される塩によって表され、式中、n、R1およびR2は構造式(I)に記載したものと同じであり、Zは構造式(V)または(VI)に記載したものと同じである。

0095

ある種の具体例において、Zは構造式(VI)によって表され、式中、X1はCH2−O−であり;nは2であり、R1は−Hであって、R2は−NR5R6である。好ましくは、これらの具体例の化合物は構造:

0096

0097

またはその生理学上許容される塩を有し、式中、R5およびR6は構造式Iに記載したものと同じであり、R40の好ましい基は本明細書に記載したものと同じである。

0098

詳細な具体例において、R5は脂肪族基(例えば、C1−C6アルキル)または置換型脂肪族基であって、R6はベンジルまたは置換型ベンジルであり;あるいは、R5およびR6はそれらが結合した原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成する。より詳細な具体例において、R5はC1−C6アルキルであって、R6はハロ−置換型ベンジルである。好ましい具体例において、R5はエチルであって、R6はクロロ−置換型ベンジル(例えば、4−クロロベンジル)である。

0099

Mを含む環中の窒素原子は、構造式(IV)に図示するごとく第三級窒素となり得、あるいは、該窒素原子は、C1ないし約C6またはC1ないし約C3の置換型または非置換型脂肪族基のごとき適当な置換基で四級化され得る。また、第四級窒素原子を含む化合物は、塩化物イオン臭化物イオンヨウ化物イオン酢酸イオン過塩素酸イオン等のごとき対アニオンを含み得る。

0100

ケモカイン機能のアンタゴニストは、構造式(VII)によって表わされ得、式中、Mを含む複素環は環中に存在する2つの原子に結合した適当な二価の基で置換され、それによって二環部分を形成する。適当な二価の基には、例えば、C1−C6アルキレン基のごとき置換型または非置換型の二価脂肪族基が含まれる。

0101

ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、種々の二環部分を含み得る。一つの具体例において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式(VIII):

0102

0103

およびその生理学上許容される塩によって表され得る。

0104

Mは>NR2、>CR1R2、−O−CR1R2−O−または−CH2−CR1R2−O−である。好ましくは、Mは>NR2または>CR1R2である。R1およびR2は構造式(I)に記載したものと同じであって、nおよびZは構造式(VII)に記載したものと同じである。

0105

もう一つの具体例において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式(IX):

0106

0107

およびその生理学上許容される塩によって表される。
Zは本明細書に記載したものと同じであり、好ましくは構造式(V)または(VI)に記載したものと同じである。

0108

nは1ないし約4の整数のごとき整数である。好ましくは、nは1、2または3である。より好ましくは、nは2である。別の具体例において、他の脂肪族または芳香族スペーサー基(L)を(CH2)nに使用し得る。

0109

R50およびR51は各々独立して−H、脂肪族基、置換型脂肪族基、アミノアルキル基、−NR3R4、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基、または窒素原子および隣接炭素原子の間の共有結合である。

0110

R3およびR4は独立して−H、アシル基、置換型アシル基、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基または置換型非芳香族複素環基である。

0111

あるいは、R3およびR4は、それらが結合した原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成し得る。

0112

好ましい具体例において、R50は置換されたC1ないし約C12のアルキル基のごとき置換型脂肪族基であって、R51は−Hまたは置換型もしくは非置換型脂肪族基である。より好ましくは、R50は置換された直鎖状または分岐したC2ないし約C7の脂肪族基であり、ここに、1以上の炭素原子は窒素、酸素または硫黄のごときヘテロ原子によって置き換わることができ、R51は−Hまたは直鎖状もしくは分岐したC1ないし約C6またはC1ないし約C3の脂肪族基であり、ここに、1以上の炭素原子はヘテロ原子によって置き換わることができる。R50およびR51は本明細書に記載したものと同じ1以上の適当な置換基、好ましくは、芳香族基(例えば、フェニル、4−ハロフェニル)で置換し得る。例えば、R50は、

0113

0114

よりなる群から選択し得る。

0115

構造式IXによって表されるケモカイン受容体アンタゴニストの活性は、R50およびR51が結合した窒素原子の特性によって影響を受け得る。該窒素原子が塩基性である化合物は、強力なケモカイン受容体アンタゴニスト活性を有し得ると考えられる。窒素原子の塩基性度は、該窒素原子がカルボニル基スルホニル基またはスルフィニル基に結合した場合、低下し得ることが知られている。したがって、R50およびR51のいずれも、該窒素原子に直接的に結合したカルボニル基、スルホニル基またはスルフィニル基を含まないことが好ましい。

0116

もう一つの態様において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは構造式(X):

0117

0118

およびその生理学上許容される塩によって表わされる。

0119

Zは1、2またはそれを超える芳香族環に縮合したシクロアルキルまたは非芳香族複素環基であり、ここに、Z中の各環は独立して置換されているかまたは置換されていない。好ましくは、Zは構造式(VI)に記載したものと同じである。
nは、1ないし約4の整数のごとき整数である。好ましくは、nは1、2または3である。より好ましくは、nは2である。別の具体例において、他の脂肪族または芳香族スペーサー基(L)を(CH2)nに使用し得る。
Mは>NR2または>CR2である。

0120

R2は−H、−OH、アシル基、置換型アシル基、−NR5R6、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基、−O−(置換型または非置換型芳香族基)または−O−(置換型または非置換型脂肪族基)である。R2は、好ましくは芳香族基または置換型芳香族基である。

0121

R5およびR6は独立して−H、アシル基、置換型アシル基、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基または置換型非芳香族複素環基である。

0122

あるいは、R5およびR6はそれらが結合した原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成し得る。
X−は、生理学上許容されるアニオンである。好ましくは、X−は、Cl−またはBr−である。

0123

本明細書に記載するケモカイン受容体アンタゴニストは、活性化合物またはプロドラッグとして調製および投与し得る。一般的には、プロドラッグは、代謝プロセスによって化学的変換を受けて十分に活性となる医薬剤アナログである。例えば、本発明のプロドラッグは、R40について適当な基を選択することによって調製し得る。一つの具体例において、プロドラッグは、構造式(XI):

0124

0125

によって表され得、
式中、R40はQ置換型脂肪族基であって、該脂肪族基は−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20で置換され、ここに、Qは−C(O)O−であり、uは1であり、tは0であって、R20は環状脂肪族基である。例えば、該置換型脂肪族基が置換型エチル基である場合、R40は、

0126

0127

によって表され得る。
かかるプロドラッグは、R40が−COOHである構造式XIによって表される活性ケモカイン受容体アンタゴニストに変換し得る。

0128

本発明のもう一つの具体例には、これらの方法に使用する新規な化合物が含まれる。
本明細書に開示した化合物は、E−およびZ−立体配置異性体として得ることができる。本発明がZの環Cを該分子の残部に結合する二重結合の回りのE−立体配置およびZ−立体配置の化合物、ならびにE−立体配置およびZ−立体配置の化合物ならびにその混合物で対象を治療する方法を含むことを明示的に指摘しておく。したがって、本明細書に示した構造式において、記号

0129

0130

を用いて、E−立体配置およびZ−立体配置の両者を表わす。好ましくは、環A、および環Cに結合したアルキレン鎖はシス立体配置で存在する。例えば、該化合物は:

0131

0132

の立体配置を有し得る。

0133

1つの立体配置がもう1つのものよりも大きな活性を有する場合があることは理解される。所望の立体配置は、本明細書に記載した方法を用いて、活性についてスクリーニングすることによって決定し得る。

0134

さらに、本発明のある種の化合物は、異なる立体異性体(例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー)として得ることができる。本発明の化合物は、ラセミ混合物または実質的に純粋な立体異性体として調製し得る。本発明の立体異性体(例えば、(S)−および(R)−エナンチオマー)はいずれの適当な方法を用いても調製し得る。例えば、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィーまたは再結晶化を用いてラセミ混合物から分割し得る。好ましくは、立体異性体(例えば、(S)−および/または(R)−エナンチオマー)は、本明細書に記載する立体特異的合成によって調製する。

0135

本発明の立体異性体の光学的立体配置は、Cahn−Ingold−Prelogの(R),(S)法を用いて割り当てる(J. March,"Advanced Organic Chemistry",第4版,Wiley Interscience,New York,pp.109-111(1992)を参照されたい)。

0136

本発明は、開示した化合物のすべての異性体形態およびラセミ体混合物、ならびに純粋な異性体およびラセミ体混合物を含めたその混合物で対象を治療する方法を含む。立体異性体は、クロマトグラフィーのごときいずれの適当な方法を用いても分離および単離し得る。再度、1つの立体異性体がもう1つのものよりも活性である場合もあり得ることは理解される。所望の異性体は、スクリーニングによって決定する。

0137

また、構造式(I)ないし(XIII)によって表される化合物の生理学上許容される塩も本発明に含まれる。アミンまたは他の塩基性基を含有する化合物の塩は、例えば、塩化水素臭化水素酢酸クエン酸過塩素酸等のごとき適当な有機酸または無機酸と反応させることによって得ることができる。また、第四級アンモニウム基を有する化合物は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン等のごとき対アニオンをも含む。カルボン酸または他の酸性官能基を含有する化合物の塩は、適当な塩基、例えば、水酸化物塩基と反応させることによって調製し得る。酸性官能基の塩は、ナトリウムカリウムアンモニウムカルシウム等のごとき対カチオンを含む(例えば、Berge S.M.ら,"Pharmaceutical Salts",J. Pharma. Sci.,66:1(1977)を参照されたい)。

0138

本明細書に用いるごとく、脂肪族基は、完全に飽和されたか、または1単位以上の不飽和を含む直鎖、分岐鎖もしくは環状のC1−C20炭化水素を含む。好ましい脂肪族基は、C1ないし約C10の炭化水素である。より好ましいのは、C1ないし約C6またはC1ないし約C3の炭化水素である。脂肪族基中の1以上の炭素原子は、窒素、酸素または硫黄のごときヘテロ原子で置き換え得る。例えば、適当な脂肪族基は、置換型または非置換型の直鎖状、分岐状もしくは環状のC1−C20アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む。

0139

アミノアルキル基は−NR24R25で置換されたアルキル基であり、R24およびR25は本明細書に記載したものと同じである。好ましくは、該アルキル基は、1ないし約12、より好ましくは1ないし約6の炭素原子を含む。アミノアルキル基のアルキル部分は、脂肪族基について本明細書に記載したごとく置換されていなくても、置換されていてもよい。適当なアミノアルキル基の例は、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチルジメチルアミノエチルジエチルアミノメチル、メチルアミノヘキシルアミノエチレニル等を含む。

0140

芳香族基は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシルおよび2−アントラシルのごとき炭素環芳香族基、ならびにN−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−チエニル、3−チエニル、2−フラニル、3−フラニル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、5−テトラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリルおよび5−オキサゾリルのごとき複素環芳香族基またはヘテロアリール基を含む。これらの環が例えば環Cに縮合する場合には、結合の表示点は2つの縮合結合のうちのいずれかとし得る。

0141

また、芳香族基は、炭素環芳香族環またはヘテロアリール環が1以上の他の環に縮合した縮合多環式芳香族環系も含む。例は、テトラヒドロナフチル、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル、2−インドリル、3−インドリル、2−キノリニル、3−キノリニル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾオキサゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、1−イソキノリニル、3−キノリニル、1−イソインドリル、3−イソインドリル、アクリジニル、3−ベンゾイソキサゾリル等を含む。また、本明細書で用いる「芳香族基」なる用語の範囲には、1以上の炭素環式芳香族環および/またはヘテロアリール環がシクロアルキルまたは非芳香族複素環に縮合した基、例えば、ベンゾシクロペンタン、ベンゾシクロヘキサンが含まれる。

0142

非芳香族複素環は、環中に窒素、酸素または硫黄のごとき1以上のヘテロ原子を含む非芳香族炭素環である。該環は、5員、6員、7員または8員となり得、および/または芳香族環上のシクロアルキルのごときもう1つの環に縮合し得る。例には、1,3−ジオキソラン−2−イル、3−1H−ベンゾイミダゾール−2−オン、3−1−アルキル−ベンゾイミダゾール−2−オン、3−1−メチル−ベンゾイミダゾール−2−オン、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリノ、3−モルホリノ、4−モルホリノ、2−チオモルホリノ、3−チオモルホリノ、4−チオモルホリノ、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、4−チアゾリジニル、ジアゾロニル、N−置換型ジアゾロニル、1−フタルイミジル、1−3−アルキルフタルイミジル、ベンゾオキサン、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾオキソラン、ベンゾチオラン、ベンゾチアン、テトラヒドロフラン−2−オン−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−チアジアゾール−3−イル、2−オキソ−3H−1,2,3,5−オキサチアジアゾール−4−イル、

0143

0144

が含まれる。

0145

脂肪族基、芳香族基(炭素環およびヘテロアリール)、非芳香族複素環またはベンジル基上の適当な置換基には、例えば、電子求引性基、ハロゲン(塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、ヨー化物イオン)、アジド、−CN、−COOH、−OH、−CONR24R25、−NR24R25、−OS(O)2NR24R25、−S(O)2NR24R25、−SO3H、−S(O)2NH2、グアニジノウレイド、オキサロ、アミジノ、−C(=NR60)NR21R22、=NR60、−(O)u−(CH2)t−C(O)OR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22、−(O)u−(CH2)t−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)、−Q−(CH2)p−(置換型または非置換型芳香族基)(ここに、pは1−5の整数である)、−Q−(非芳香族複素環基)または−Q−(CH2)p−(非芳香族複素環基)が含まれる。

0146

R20、R21またはR22は独立して−H、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、非芳香族複素環基、−NHC(O)−O−(脂肪族基)、−NHC(O)−O−(芳香族基)または−NHC(O)−O−(非芳香族複素環基)であり、ここに、R21およびR22はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得る。

0147

R60は、−H、−OH、−NH2、芳香族基または置換型芳香族基である。
tは0ないし約3の整数であって、メチレン基、−(CH2)t−は、脂肪族基について本明細書に記載したものと同様にして置換されていても、または置換されていなくてもよい。
uは、0または1である。

0148

Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−OS(O)2−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−N(R23)−、−C(NR23)NHNH−、−NHNHC(NR23)−、−NR24C(O)−または−NR24S(O)2−である。

0149

R23は−H、脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基である。
R24およびR25は独立して−H、−OH、脂肪族基、置換型脂肪族基、ベンジル基、アリール基、非芳香族複素環基であるか、あるいは、R24およびR25はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得る。

0150

また、置換型非芳香族複素環、ベンジル基または芳香族基は、置換基として、芳香族基、脂肪族または置換型脂肪族基を有し得る。非芳香族環(炭素環または複素環)または芳香族環(炭素環式芳香族またはヘテロアリール)がもう一つの環で置換される場合、該2つの環は縮合し得る。また、置換型脂肪族基は、置換基として、オキソ基、エポキシ基、非芳香族複素環、ベンジル基、置換型ベンジル基、芳香族基または置換型芳香族基を有し得る。また、置換型非芳香族複素環は、置換基として、=O、=S、=NHまたは=N(脂肪族、芳香族または置換型芳香族基)を有し得る。置換型脂肪族、置換型芳香族、置換型非芳香族複素環または置換型ベンジル基は、同一または異なっていてもよい1を超える置換基を有し得る。

0151

アシル基には、置換型および非置換型脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニルおよび芳香族スルホニルが含まれる。
適当な電子求引性基には、例えば、アルキルイミンアルキルスルホニルカルボキサミド、カルボン酸のアルキルエステル、−CH=NH、−CN、−NO2およびハロゲンが含まれる。本明細書に図示する構造式において、それにより化学基もしくは部位が分子または化合物の残部に結合する単結合または二重結合は、以下の記号:

0152

0153

によって示す。

0154

例えば、構造式(II)、(III)および(IV)における対応する記号は、三環系の中央の環が構造式(I)によって表される分子の残部に結合される二重結合を示す。

0155

「対象」とは、好ましくは、鳥類またはヒトのごとき哺乳動物であるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、家庭内動物(イヌネコ等)、農場動物(例えば、ウシヒツジニワトリブタウマ等)および実験動物(例えば、ラットマウスモルモット等)ともなり得る。

0156

化合物の「有効量」とは、異常な白血球の動員および/または活性化と関連した疾患に罹った対象において、受容体へのケモカインの結合によって媒介される1以上のプロセスの阻害を生じる量である。かかるプロセスの例には、白血球遊走、インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウム濃度[Ca2+]iの一過性の上昇および前炎症メディエーターの顆粒放出が含まれる。あるいは、化合物の「有効量」は、異常な白血球の動員および/または活性化と関連した疾患に関連した症状の予防または減少を生じる量のごとき、所望の治療および/または予防効果を達成するのに十分な量である。

0157

個人に投与される化合物の量は、疾患のタイプおよび重篤度ならびに一般的な健康状態年齢性別、体重および薬物に対する耐性のごとき個人の特性に依存するであろう。また、それは、疾患の程度、重度およびタイプにも依存するであろう。当業者であれば、これらの因子および他の因子に依存して適当な用量を決定し得るであろう。典型的には、化合物の有効量は、成人につき1日当り約0.1mgないし約100mgの範囲とし得る。好ましくは、用量は、1日当り約1mgないし約100mgの範囲である。また、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、1以上のさらなる治療剤、例えば、テオフィリン、β−アドレナリン作動性気管支拡張剤コルチコステロイド抗ヒスタミン剤抗アレルギー剤免疫抑制剤(例えば、サイクロスポリンA、FK−506、プレドニゾンメチルプレドニゾロン)、ホルモン(例えば、腎皮質刺激ホルモンACTH)、サイトカイン(例えば、インターフェロン(例えば、IFNβ−1a、IFNβ−1b)))等と組み合せて投与し得る。

0158

該化合物は、例えば、カプセル懸濁剤または錠剤中にて経口的に、または非経口的投与を含むいずれの適当な経路によっても投与し得る。非経口投与には、例えば、筋肉内注射静脈内注射皮下注射または腹腔内注射によるごとき全身投与が含まれ得る。また、該化合物は、治療すべき疾患または症状に依存して、経口投与(例えば、食事)、経皮投与局所投与吸入(例えば、気管支内鼻腔内、経口吸入または点鼻)による投与、または直腸投与し得る。経口投与または非経口投与は投与の好ましい様式である。

0159

該化合物は、HIV感染炎症疾患または上記の疾患を治療するための医薬組成物の一部として許容できる医薬上のまたは生理学上の担体と組み合せて個人に投与し得る。投与すべき化合物の処方は、選択した投与経路により変化するであろう(例えば、液剤乳剤カプセル剤)。適当な担体は、該化合物と相互作用しない不活性成分を含有し得る。Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PAに記載されているごとき、標準的な医薬処方技術を使用し得る。非経口投与のための適当な担体には、例えば、滅菌水生理的塩類溶液静菌的塩類溶液(約0.9%のベンジルアルコールを含有する塩類溶液)、リン酸緩衝塩類溶液ハンクス液乳酸加リンゲル液等が含まれる。(硬質ゼラチンまたはシクロデキストランコーティング中のごときに)組成物カプセル化する方法は、当該技術分野において知られている(Bakerら,「Controlled Release of Biological Active Agents」,John Wiley and Sons,1986)。

0160

組成物中の有効成分(本発明の1またはそれを超える化合物)の量は、約0.1重量%ないし約99.9重量%の範囲とし得る。好ましくは、有効成分の量は、約10重量%ないし約90重量%、または約20重量%ないし約80重量%である。ユニット用量調製物は、1mgないし約1000mgの有効成分、好ましくは約10mgないし約100mgの有効成分を含有し得る。望ましい場合には、組成物は、テオフィリン、β−アドレナリン作動性気管支拡張剤、コルチコイド、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤(例えば、サイクロスポリンA、FK−506、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン)、ホルモン(例えば、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、サイトカイン(例えば、インターフェロン(例えば、IFNβ−1a、IFNβ−1b))等のごとき他の混合してもそれぞれの作用に影響を及ぼさない治療剤も含み得る。

0161

1つの具体例において、医薬組成物には、本発明の化合物の(S)−エナンチオマー(例えば、構造式(XIII)の化合物)および生理学上許容される担体または賦形剤が含まれる。例えば、1つの具体例において、組成物には、(S)−4−(4−クロロフェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールおよび生理学上許容される担体または賦形剤が含まれる。ある種の具体例において、医薬組成物には、本発明の化合物の(S)−エナンチオマー(例えば、構造式(XIII)の化合物)が含まれ、対応する(R)−エナンチオマーは実質的に含まれない(少なくとも約98%または少なくとも約99%エナンチオマー過剰な(S)−エナンチオマーが含まれる)。もう1つの具体例において、組成物には、本発明の化合物の(S)−エナンチオマー(例えば、構造式(XII)の化合物、対応する(R)−エナンチオマーおよび生理学上許容される担体または賦形剤が含まれる。より詳細な具体例において、組成物には、構造式(XII)のラセミ化合物、例えば、ラセミ体4−(4−クロロフェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールが含まれる。他の具体例において、組成物中の(S)−エナンチオマー:(R)−エナンチオマーの比(w/w)は、少なくとも約2:1または約5:1または約10:1または約20:1または約50:1である。

0162

本発明の化合物の活性は、受容体結合アッセイおよび走化性アッセイのごとき適当なアッセイを用いて評価し得る。例えば、実施例セクションにおいて記載するごとく、RANTESおよびMIP−1α結合の低分子アンタゴニストが、白血球走化性モデルとして、RANTESおよびMIP−1αに応答して、RANTESを結合し、走化するTHP−1細胞を利用して同定されている。特に、THP−1細胞膜に結合する125I−RANTESおよび125I−MIP−1αをモニターするハイスループット受容体結合アッセイを用いて、RANTESおよびMIP−1αの結合をブロックする低分子アンタゴニストを同定した。また、本発明の化合物は、走化性、インテグリン活性化および顆粒メディエーター放出のごときその受容体へのケモカインの結合によってトリガーされた活性化工程を阻害するその能力により確認し得る。また、それらは、RANTESおよびMIP−1α媒介のHL−60、T細胞、末梢血単核球細胞、および好酸球の走化性応答をブロックするその能力によって同定し得る。

0163

本明細書に開示した化合物は、図1−5および7に示された反応図式に従って調製し得る。該反応図式を、以下により詳細に記載する。

0164

図1は、構造式(I)によって表される化合物の調製を示す。L1はPPh3Cl、PPh3Br、PPh3Iまたは(EtO)2P(O)であり、L2はハロゲン、p−トルエンスルホネートメシレートアルコキシおよびフェノキシのごとき適当な脱離基であり;Pgはテトラヒドロピラニルのごとき適当な保護基であって;他の記号は前記定義に同じである。

0165

図1の工程1において、ウィティッヒ反応は、5分間ないし72時間、0℃から溶媒還流温度までの温度にて、水素化ナトリウムn−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)のごとき塩基の存在下にて、エーテルまたはテトラヒドロフラン(THF)のごとき溶媒中で行う。図1中の式IIによって表わされる化合物は、出典明示してその全ての教示を本明細書の一部とみなすJP61/152673、米国特許第5089496号、WO89/10369、WO92/20681およびWO93/02081に開示された方法によって調製し得る。

0166

図1の工程2において、脱保護は、5分間ないし72時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、メタノールのごとき溶媒中で酸を用いて行う。別法として、図1中の式Vによって表わされる化合物は、中間体を単離することなく工程1から直接的に調製し得る。工程1に記載された反応の仕上処理の後に得られた反応混合物は、該溶媒に溶解でき、酸と反応し得る。

0167

図1の工程3において、ヒドロキシ基は、公知の方法によって脱離基に変換し得る。図1中の式VIによって表わされる化合物は、J. Med. Chem.,1992(35) 2074-2084およびJP 61/152673に開示された方法によって調製し得る。

0168

図1の工程4において、アルキル化反応は、5分間ないし72時間、室温から用いる溶媒についての還流温度までの温度にて、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのごとき塩基およびアルカリ金属ヨウ化物のごとき触媒の存在下、アセトンメチルエチルケトン酢酸エチルトルエン、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルホルムアミドDMF)のごとき溶媒中で行う。

0169

図2は、化合物(VI−b)によって表される化合物の調製を示す。図2の工程1において、グリニャール反応は、5分間ないし72時間、0℃から用いる溶媒についての還流温度までの温度にて、エーテルまたはテトラヒドロフラン(THF)のごとき溶媒中で行い得る。化合物VIIは、商業的に入手可能である。

0170

図2の工程2において、臭素化は、5分間ないし72時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、酢酸、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのごとき溶媒中、臭化水素酸ブロモトリメチルシランまたは三臭化ホウ素−硫化メチル錯体のごとき臭素化剤で行うことができる。

0171

図3は、構造式(I)で表される化合物の調製を示す。図3において、還元的アミノ化は、5分間ないし72時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのごとき溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのごとき還元剤で行い得る。

0172

図4は、構造式(I)によって表される化合物の調製を示し、ここに、Zは構造式(III)によって表され、Z中の環Aおよび/または環BはR40で置換されている。図4において、アルキル化反応は、5分間ないし72時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムのごとき塩基およびアルカリ金属ヨウ化物のごとき触媒の存在下にて、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロン(THF)またはジメチルホルムアミド(DMF)のごとき溶媒中で行い得る。

0173

図5は、構造式(I)によって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Zは構造式(III)によって表され、Z中の環Aおよび/または環Bは、−(O)u−(CH2)t−COOR20、−(O)u−(CH2)t−OC(O)R20、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22または−(O)u−(CH2)t−NHC(O)O−R20で置換されている。図5において、加水分解反応は、5分間ないし72時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、アルカリ金属水酸化物水溶液およびメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンのごとき溶媒の混合物中で行い得る。アシル化反応は、5分間ないし72時間、0ないし100℃の温度にて(必要な場合には)ピリジンまたはトリエチルアミンのごとき塩基の存在下、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)または塩化メチレンのごとき溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(DEC)を用いて行い得る。

0174

図7は、Zが構造式(III)によって表され、Z中の環Aまたは環BがR40で置換された構造式(I)によって表される化合物の調製を示す。L4は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホナートのごとき適当な脱離基である。図7において、Stilleカップリング、Suzukiカップリング、Heck反応のごときパラジウムカップリング反応または一酸化炭素を用いるカルボキシル化は、5分間ないし72時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、(必要な場合には)トリフェニルホスフィン、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウムテトラエチルアンモニウムクロリドまたは塩化リチウムのごとき添加剤の存在下、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド(DMF)またはジメチルスルホキシドDMSO)のごとき溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム塩化物、および酢酸パラジウムのごときパラジウム触媒を用いて行い得る。

0175

図10Cは、Zが構造式(III)によって表され、Z中の環Aまたは環BがR40で置換された構造式(I)、(VII)、(VIII)および(IX)によって表される化合物の調製についての3つの手法を示す。図10Cにおいて、R40は、−(O)u−(CH2)t−C(O)−NR21R22によって表され、uは1、tは0である。図10Cにおいて、フェノールを含む化合物は、約5分間ないし約72時間の期間、0℃ないし還流温度にて、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのごとき溶媒中で、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのごとき塩基の存在下にて、塩化カルバモイル(方法A)、イソシアネート(方法B)またはアシイミダゾール(方法C)のごとき炭酸塩同等物と反応し得る。

0176

Zが構造式(III)または(IV)によって表され、ここに、Xが−CO−NRc−であって、Rcが−(CH2)S−COOR30、−(CH2)S−C(O)−NR31R32または−(CH2)S−NHC(O)−O−R30である構造式(I)によって表される化合物は、図1〜5および7に示す反応図式の適当な変法によって調製し得る。一つの変法は、Xが−CO−NH−である図1に示す出発物質を利用する。ついで、該アミドを、前記のアルキル化手法を用いて、L3が適当な脱離基であるL3−(CH2)S−COOR30を用いてアルキル化する。残りの合成は、図1〜5および7に記載したものと同様である。

0177

図12は、式(VI−c)の化合物の調製を示す。フリーデルクラフツのアシル化は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ニトロベンゼンまたは二硫化炭素のごとき溶媒中、三塩化アルミニウムまたは四塩化チタンのごときルイス酸の存在下にて、酸塩化物を用いて行い得る。アシル化反応は、ほぼ室温ないし選択した溶媒の還流温度の温度にて、約5分間ないし約72時間行い得る。

0178

図13は、式(VI−e)の化合物の調製を示す。図13の工程1において、クロロスルホニル化は、約0℃ないし約60℃の温度にて、約5分間ないし約72時間の期間、ジクロロメタンのごとき溶媒中または溶媒不存在下にてクロロスルホン酸を用いて行い得る。図12の工程2において、カップリング反応は、ジクロロメタン、アセトン、エタノール、THFまたはDMFのごとき溶媒中、トリエチルアミンのごとき塩基の存在下にてアミンを用いて行い得る。該反応は、ほぼ室温ないし選択した溶媒の還流温度の温度にて、約5分間ないし約72時間の期間行い得る。

0179

図1〜5、7、12および13は、環AおよびBがフェニル環である化合物の調製を示すが、環AおよびBについてヘテロアリール基を有する類似化合物は、対応する位置にヘテロアリール基を有する出発物質を用いることによって調製し得る。これらの出発物質は、JP61/152673、米国特許第5089496号、WO89/10369、WO92/20681およびWO93/02081に開示された方法に従って調製し得る。
本発明を以下の実施例によって説明するが、如何なる場合においても本発明をそれらに限定することを意図するものではない。

0180

実施例1
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
DMF(10ml)中の5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン(JP48−030064に記述されている)(200mg)の溶液に、4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン(230mg)、炭酸カリウム(360mg)、およびヨウ化カリウム(50mg)を添加した。混合物を70℃にて24時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(250mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-2.11(5H,m),2.32-3.10(8H,m),3.22-3.67(4H,m),5.87(1H,t),7.03-7.44(12H,m).
MS m/z: 444(M+1).

0181

実施例2
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに11−(3−ブロモプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピンを用いる以外は実施例1の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.61-2.16(5H,m),2.37-2.80(8H,m),5.22(2H,brs),5.70(0.6x1H,t),6.03(0.4x1H,t),6.73-6.90(2H,m),7.09-7.45(10H,m).
MS m/z: 446(M+1).

0182

実施例3
ケモカイン結合のための膜調製および結合アッセイ
膜はTHP−1細胞(ATCC#TIB202)より調製した。細胞を遠心により回収し、PBS(リン酸緩衝塩類溶液)にて2回洗浄し、細胞ペレットを−70〜−85℃にて凍結した。凍結したペレットを、5mMHEPES(N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸)pH7.5、2mMEDTAエチレンジアミンテトラ酢酸)、各5μg/mlのアプロチニンロイペプチンおよびチモスタチンプロテアーゼインヒビター)、および100μg/mlPMSF(フッ化フェニルメタンスルホニル−プロテアーゼインヒビターも)からなる氷冷溶解緩衝液中に、1〜5×107細胞/mlの濃度で融解した。この手法により細胞溶解物を得た。懸濁液をよく混合し、すべての凍結細胞ペレットを再懸濁した。核および細胞のデブリを400×g、4℃、10分間の遠心によって除去した。上清新鮮チューブに移し、膜断片を25,000×g、4℃、30分間の遠心によって収集した。上清を吸引し、ペレットを10mM HEPES pH7.5、300mMスクロース、各1μg/ml アプロチニン、ロイペプチンおよびチモスタチン、および10μg/ml PMSFからなる凍結緩衝液(およそ0.1ml/各108細胞)中に再懸濁した。すべての塊をミニホモジナイザーを用いて再溶解し、全タンパク質濃度をタンパク質アッセイキット(Bio-Rad,Hercules,A,カタログ番号500-0002)を用いて測定した。ついで、膜溶液小分けし、必要になるまで−70〜−85℃にて凍結した。

0183

結合アッセイは、上記した膜を使用した。膜タンパク質(2〜20μg全膜タンパク質)を、非標識競合物質(PANTESまたはMIP−1α)または種々の濃度の化合物と一緒にまたはそれらを含ませずに0.1〜0.2nM 125I−標識PANTESまたはMIP−1αとともにインキュベートした。結合反応は、10mMHEPES pH7.2、1mM CaCl2、5mM MgCl2、および0.5%BSA(ウシ血清アルブミン)からなる60〜100μlの結合緩衝液中で、室温にて60分間行った。結合反応は、0.3%のポリエチレンイミンに予め浸漬したガラスファイバーフィルター(GF/BまたはGF/C、Packard)を通す急速濾過によって膜を回収することによって終了した。フィルターを、0.5M NaClを含むほぼ600μlの結合緩衝液で濯ぎ、乾燥させ、結合した放射活性量をTopcountベータプレートカウンターシンチレーション計数することによって測定した。

0184

試験化合物の活性は、IC50値、またはリガンドとして125I−RANTESまたは125I−MIP−1α、およびTHP−1細胞膜を使用した受容体結合アッセイにおける特異的結合の50%阻害に必要なインヒビター濃度として下記の表で報告する。特異的結合は(総結合)−(非特異的結合)として定義され;非特異的結合は、過剰量の非標識RANTESまたはMIP−1α存在下でもなお検出されるcpmの値である。

0185

0186

0187

0188

0189

実施例8
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
工程1
11−(3−ブロモプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピンは、5,11−ジヒドロ−7−メトキシピリド[2,3−c][1]ベンゾオキセピン−5−オンの代わりに6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−オンを用いる以外は実施例45、工程1および2の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.50-2.64(2H,m),3.36-3.47(3H,m),4.99(1H,d),5.94(1H,t),6.98-7.31(8H,m).

0190

工程2
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに工程1の生成物を用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-1.80(3H,m),1.95-2.70(10H,m),3.35(1H,d),4.98(1H,d),5.96(1H,t),7.09-7.43(12H,m).
MS m/z: 462(M+1).

0191

実施例12
1−[3−(5−ベンジル−6,11−ジヒドロ−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−11−イリデン)プロピル]−4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−4−オール
DMF(5ml)中の4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール塩酸塩(実施例39)(300mg)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の60%、200mg)、臭化ベンジル(0.15ml)を添加し、混合物を室温にて1時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(180mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.62-1.67(2H,m),1.99-2.20(3H,m),2.33-2.65(8H,m),5.10(1H,d),5.75(1H,d),5.94(1H,t),7.11-7.42(16H,m),7.91(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1).

0192

実施例17
1−[3−(5−カルボキシメチル−6,11−ジヒドロ−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−11−イリデン)プロピル]−4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−4−オール
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−5−エトキシカルボニルメチル−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール(実施例18)(1.0g)を、ジエチルエーテル中の1M塩酸に溶解し、室温にて24時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加し、水層を分離し、希塩酸にて中和した。沈殿物濾過して表題化合物(250mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.44-1.61(2H,m),2.07-2.17(1H,m),2.35-3.01(9H,m),4.28(1H,d),4.59(1H,d),5.83(1H,t),7.18-7.71(12H,m).
MS m/z: 517(M+1).

0193

実施例18
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−5−エトキシカルボニルメチル−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに11−(3−ブロモプロピリデン)−5−エトキシカルボニルメチル−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピンを用いる以外は実施例1の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30(3H,t),1.64-1.69(2H,m),1.97-2.10(3H,m),2.38-2.71(8H,m),4.27(2H,q),4.32(1H,d),4.84(1H,d),5.88(1H,t),7.16-7.45(11H,m),7.88(1H,dd).
MS m/z: 545(M+1).

0194

実施例19
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに11−(3−ブロモプロピリデン)−5−メチル−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピンを用いる以外は実施例1の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.58-2.06(5H,m),2.39-2.75(8H,m),3.53(3H,s),5.84(1H,t),7.10-7.44(11H,m),7.85-7.89(1H,m).
MS m/z: 473(M+1).

0195

実施例21
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに5−(3−ブロモプロピリデン)−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンを用いる以外は実施例1の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.58-1.63(2H,m),2.00-2.05(2H,m),2.26-2.46(6H,m),2.62-2.66(2H,m),5.55(1H,t),6.85(2H,s),7.24-7.40(12H,m).
MS m/z: 442(M+1).

0196

実施例22
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−メトキシカルボニルジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに11−(3−ブロモプロピリデン)−6,11−ジヒドロ−2−メトキシ−カルボニルジベンゾ[b,e]オキセピンを用いる以外は実施例1の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-1.70(2H,m),2.01-2.13(3H,m),2.41-2.80(7H,m),3.85(3H,s),5.40(2H,brs),5.73(0.6x1H,t),6.09(0.4x1H,t),6.76(0.6x1H,d),6.82(0.4x1H,d),7.21-7.43(8H,m),7.73(1H,dd),7.87(0.6x1H,d),7.97(0.4x1H,d).
MS m/z: 504(M+1).

0197

実施例23
1−[3−(2−ブトキシカルボニル−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オール
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに11−(3−ブロモプロピリデン)−2−ブトキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピンを用いる以外は実施例1の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96(3H,t),1.53(2H,q),1.70-1.77(3H,m),2.02-2.14(3H,m),2.39-2.78(5H,m),4.27(2H,t),5.27(2H,brs),5.75(0.8x1H,t),6.10(0.2x1H,t),6.78(1H,d),7.27-7.43(8H,m),7.76(1H,dd),7.89(0.8x1H,d),7.98(0.2x1H,d).
MS m/z: 546(M+1).

0198

実施例24
1−[3−(2−カルボキシル−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オール
エタノール(3ml)中の4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−メトキシカルボニルジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール(実施例22)(100mg)の溶液に、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.6ml)を添加し、混合物を12時間加熱還流した。溶媒を減圧下にて留去した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、水層を分離し、希塩酸で中和した。沈殿物を濾過して表題化合物(80mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ: 1.73-1.79(2H,m),2.14-2.19(2H,m),2.80-2.93(3H,m),3.02-3.11(3H,m),3.24-3.29(2H,m),5.25(2H,brs),5.61(0.7x1H,t),6.05(0.3x1H,t),6.72(1H,d),7.22-7.40(8H,m),7.52-7.65(1H,m),7.75(0.7x1H,d),7.80(0.3x1H,d).
MS m/z: 490(M+1).

0199

実施例25
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−ジメチルアミノカルボニルジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに11−(3−ブロモプロピリデン)−2−ジメチルアミノカルボニル−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピンを用いる以外は実施例1の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.62-1.67(2H,m),2.00-2.12(2H,m),2.37-2.47(8H,m),2.89(6H,s),5.25(2H,brs),5.68(0.7x1H,t),6.03(0.3x1H,t),6.71(0.3x1H,d),6.78(0.7x1H,d),7.13-7.40(10H,m).
MS m/z: 517(M+1).

0200

実施例26
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチルジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
THF(8ml)中の(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロメトキシカルボニルジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール(110mg)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム(1.0M、0.42ml)を0℃にて滴下し、混合物を室温にて1時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液(1M)を反応混合物に添加し、30分間攪拌し、ついで酢酸エチルおよびブラインを混合物に添加した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した。残渣を、ジクロロメタン−メタノール(10:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(90mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.61-1.66(2H,m),1.98-2.03(2H,m),2.39-2.48(3H,m),2.57-2.79(6H,m),4.52(2H,s),5.20(2H,brs),5.66(0.8x1H,t),6.01(0.2x1H,t),6.67(0.2x1H,d),6.79(0.8x1H,d),7.06(1H,dd),7.15-7.37(9H,m).
MS m/z: 476(M+1).

0201

実施例27
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチルジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
THF(6ml)中の4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−メトキシカルボニルジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール(60mg)の溶液に、塩化メチルマグネシウム(3.0M、0.16ml)を0℃にて滴下し、混合物を室温にて2時間攪拌し、反応混合物を飽和アンモニウム水溶液によってクエンチし、ついで酢酸エチルおよび水を混合物に添加した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、酢酸エチル−メタノール(95:5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(20mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.54(0.7x6H,s),1.62(0.3x6H,s),1.63-1.70(2H,m),2.03-2.10(3H,m),2.38-2.49(3H,m),2.62-2.82(4H,m),5.17(2H,brs),5.68(0.7x1H,t),6.05(0.3x1H,t),6.75(0.3x1H,d),6.83(0.7x1H,d),7.18-7.43(10H,m).
MS m/z: 504(M+1).

0202

実施例28
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(2−シアノ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに11−(3−ブロモプロピリデン)−2−シアノ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピンを用いる以外は実施例1の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.67-1.72(2H,m),2.02-2.13(2H,m),2.37-2.77(8H,m),5.35(2H,brs),5.75(0.7x1H,t),6.07(0.3x1H,t),6.78(0.3x1H,d),6.82(0.7x1H,d),7.25-7.51(10H,m).
MS m/z: 471(M+1).

0203

実施例29
1−「3−(2−アミノメチル−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オール
EtOH(20ml)中の4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(2−シアノ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール(380mg)の溶液に、ラネーニッケル(水中の50%スラリー、60mg)を添加し、混合物を15psiにて2時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で留去した。残渣をジクロロメタン−メタノール−アンモニウム水溶液(95:5:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(130mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.76-1.94(3H,m),2.18-2.34(2H,m),2.85-3.10(8H,m),3.88(2H,s),5.30(2H,brs),5.59(1H,t),6.78(1H,d),7.13-7.40(10H,m).
MS m/z: 475(M+1).

0204

実施例30
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−ニトロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに11−(3−ブロモプロピリデン)−6,11−ジヒドロ−2−ニトロジベンゾ[b,e]オキセピンを用いる以外は実施例1の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.62-1.67(2H,m),1.80-2.12(3H,m),2.28-2.78(8H,m),5.05(0.3x2H,brs),5.40(0.7x2H,brs),5.90(0.7x1H,t),6.17(0.3x1H,t),6.82(0.3x1H,d),6.92(0.7x1H),7.28-7.41(8H,m),7.82(1H,dd),8.15(0.7x1H,d),8.22(0.3x1H,d).
MS m/z: 491(M+1).

0205

実施例31
1−[3−(2−アミノ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オール
EtOH(15ml)中の4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−ニトロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール(120mg)の溶液に、塩化スズ(II)(190mg)を添加し、混合物を1時間加熱還流した。溶媒を減圧下にて留去した。残渣に酢酸エチルおよびナトリウム水溶液を添加して中和した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣をジクロロメタン−メタノール(95:5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(70mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.54-1.60(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.30-2.80(8H,m),3.88(2H,s). 5.07(2H,brs),5.66(1H,t),6.41-6.46(2H,m),6.59(1H,d),7.24-7.49(8H,m).
MS m/z: 461(M+1).

0206

実施例32
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−ヒドロキシジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
工程1
11−(3−ブロモプロピリデン)−6,11−ジヒドロ−2−ヒドロキシジベンゾ[b,e]オキセピンは、5,11−ジヒドロ−7−メトキシピリド[2,3−c][1]ベンゾオキセピン−5−オンの代わりに6,11−ジヒドロ−2−ヒドロキシジベンゾ[b,e]オキセピン−11−オンを用いる以外は実施例45、工程1および2の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.69(2H,q),3.39(2H,t),5.20(2H,brs),5.92(1H,t),6.50-6.81(4H,m),7.17-7.37(4H,m).

0207

工程2
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに工程1の生成物を用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.60-1.75(3H,m),1.95-2.10(2H,m),2.35-2.80(8H,m),5.10(2H,brs),5.93(1H,t),6.56(2H,brs),6.71(1H,brs),7.11-7.35(8H,m).
MS m/z: 462(M+1).

0208

実施例33
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−メトキシジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
工程1
11−(3−ブロモプロピリデン)−6,11−ジヒドロ−2−メトキシジベンゾ[b,e]オキセピンは、5,11−ジヒドロ−7−メトキシピリド[2,3−c][1]ベンゾオキセピン−5−オンの代わりに6,11−ジヒドロ−2−メトキシジベンゾ[b,e]オキセピン−11−オンを用いる以外は実施例45、工程1および2の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.74(2H,q),3.43(2H,t),3.77(3H,s),5.10(2H,brs),6.02(1H,t),6.70-6.83(3H,m),7.21-7.38(4H,m).

0209

工程2
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに工程1の生成物を用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.59-1.65(2H,m),1.95-2.66(11H,m),3.75(3H,s),5.10(2H,brs),6.03(1H,t),6.69(2H,brs),6.82(1H,brs),7.20-7.40(8H,m).
MS m/z: 476(M+1).

0210

実施例34
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−エトキシジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
DMF(5ml)中の4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−ヒドロキシジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール(実施例32)(200mg)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の60%、25mg)、ヨウ化エチル(0.052ml)を添加し、混合物を室温にて1時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(170mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.37(3H,t),1.60-1.65(2H,m),1.95-2.08(3H,m),2.28-75(8H,m),3.96(2H,q),5.15(2H,brs),6.02(1H,t),6.68(2H,brs),6.82(1H,brs),7.19-7.42(8H,m).
MS m/z: 490(M+1).

0211

実施例35
1−[3−(3−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オール
工程1
3−ブロモ−11−(3−ブロモプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピンは、5,11−ジヒドロ−7−メトキシピリド[2,3−c][1]ベンゾオキセピン−5−オンの代わりに3−ブロモ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−オンを用いる以外は実施例45、工程1および2の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.74(2H,q),3.43(2H,t),3.77(3H,s),5.10(2H,brs),6.02(1H,t),6.70-6.83(3H,m),7.21-7.38(4H,m).

0212

工程2
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに工程1の生成物を用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.63-1.70(3H,m),1.96-2.10(2H,m),2.32-2.69(8H,m),5.20(2H,brs),6.00(1H,t),6.92-7.00(2H,m),7.11-7.14(1H,m),7.24-7.42(8H,m).
MS m/z: 524,526(M+1)

0213

実施例36
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]−4−メトキシピペリジン
DMF(5ml)中の4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−メトキシジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール(実施例2)(400mg)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%、50mg)、ヨウ化メチル(0.07ml)を添加し、この混合物を室温にて1時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(100mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.90-2.04(4H,m),2.34-2.62(8H,m),2.93(3H,s),5.25(2H,brs),6.04(1H,t),6.75-6.91(3H,m),7.09-7.37(9H,m).
MS m/z: 460(M+1).

0214

実施例37
4−アセトキシ−4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン
ジクロロメタン(5ml)中の4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−メトキシジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール(実施例2)(200mg)の溶液に、塩化アセチル(0.06ml)、トリエチルアミン(0.19ml)を添加し、混合物を室温にて1時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(190mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.98-2.85(12H,m),2.02(3H,s),2.93(3H,s),5.23(2H,brs),6.01(1H,t),6.73-6.90(3H,m),7.11-7.40(9H,m).
MS m/z: 488(M+1).

0215

実施例38
1−[3−(8−ブロモ−4,10−ジヒドロチエノ[3,2−c][1]ベンゾオキセピン−10−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−(4−クロロフェニル)−4−オール
工程1
8−ブロモ−10−(3−ブロモプロピリデン)−4,10−ジヒドロチエノ[3,2−c][1]ベンゾオキセピンは、5,11−ジヒドロ−7−メトキシピリド[2,3−c][1]ベンゾオキセピン−5−オンの代わりに4,10−ジヒドロチエノ[3,2−c][1]ベンゾオキセピン−10−オンを用いる以外は実施例45、工程1および2の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.84(2H,q),3.45(2H,t),5.10(2H,s),6.11(1H,t),6.65(1H,d),7.03-7.08(2H,m),7.38-7.43(2H,m).

0216

工程2
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに工程1の生成物を用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.66-1.75(3H,m),2.03-2.16(2H,m),2.40-2.86(8H,m),5.09(0.7x2H,s),5.14(0.3x2H,s),5.90(0.3x1H,t),6.10(0.7x1H,t),6.64(0.7x1H,d),6.75(0.3x1H,d),6.90(0.3x1H,d),7.03-7.09(2H,m),7.21-7.45(6H,m).
MS m/z: 532(M+1).

0217

実施例39
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
工程1
11−(3−ブロモプロピリデン)−6,11−ジヒドロ−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピンは、5,11−ジヒドロ−7−メトキシピリド[2,3−c][1]ベンゾオキセピン−5−オンの代わりに6,11−ジヒドロ−6−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−6,11−ジオンを用いる以外は実施例45、工程1および2の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.70-2.92(2H,m),3.45(2H,t),5.92(1H,t),7.08-7.58(7H,m),8.05(1H,dd),9.00(1H,brs).

0218

工程2
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに工程1の生成物を用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.61-1.66(2H,m),1.97-2.20(3H,m),2.35-2.68(8H,m),5.80(1H,t),7.03-7.53(11H,m),8.02(1H,dd),9.27(1H,brs).
MS m/z: 459(M+1).

0219

実施例40
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−5−エチル−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、臭化ベンジルの代わりにヨウ化エチルを用いる以外は実施例12の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.19-1.28(3H,m),1.63-1.69(2H,m),1.99-2.16(3H,m),2.37-2.70(8H,m),3.77-3.85(1H,m),4.40-4.48(1H,m),5.85(1H,t),7.12-7.45(11H,m),7.85(1H,dd).
MS m/z: 487(M+1).

0220

実施例41
1−[3−(5−n−ブチル−6,11−ジヒドロ−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−11−イリデン)プロピル]−4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−4−オール
表題化合物は、臭化ベンジルの代わりにヨウ化n−ブチルを用いる以外は実施例12の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90-0.98(3H,m),1.25-2.20(9H,m),2.40-2.87(8H,m),3.62-3.72(1H,m),4.52-4.64(1H,m),5.85(1H,t),7.16-7.45(11H,m),7.88(1H,dd).
MS m/z: 515(M+1).

0221

実施例42
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−5−(3−ヒドロキシプロピル)−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
DMF(8ml)中の4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール塩酸塩(実施例39)(500mg)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の60%、200mg)、2−(3−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.5ml)を添加し、混合物を6時間室温にて攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣をジエチルエーテル中の1M塩酸に溶解し、室温にて1時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化水素水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(250mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.25-2.87(15H,m),3.51-3.56(2H,m),3.76-3.82(1H,m),4.81-4.87(1H,m),5.86(1H,t),7.16-7.45(11H,m),7.82(1H,dd).
MS m/z: 517(M+1).

0222

実施例43
1−[3−(5−tert−ブトキシカルボニルメチル−6,11−ジヒドロ−6−オキソ−5H−ジベンゾ[b,e]アゼピン−11−イリデン)プロピル]−4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−4−オール
表題化合物は、臭化ベンジルの代わりにブロモ酢酸tert−ブチルを用いる以外は実施例12の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.50(9H,s),1.65-1.70(2H,m),1.95-2.10(3H,m),2.42-2.75(8H,m),4.24(1H,d),4.75(1H,d),5.88(1H,t),7.16-7.46(11H,m),7.90(1H,dd).
MS m/z: 573(M+1).

0223

実施例44
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−ヒドロキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
工程1
ジクロロエタン(100ml)中の実施例45、工程1の生成物(4.3g)の溶液に、三臭化ホウ素−硫化メチル錯体(19.3g)を添加し、混合物を3時間加熱還流した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、希釈NaOH溶液で中和した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して5−(3−ブロモプロピリデン)−5,11−ジヒドロ−7−ヒドロキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン(3.2g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.72(2H,q),3.45(2H,t),5.28(2H,brs),6.03(1H,t),6.66-6.80(3H,m),7.26(1H,dd),7.58(1H,dd),8.51(1H,dd).

0224

工程2
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾキセピノ[2,3−b]ピリミジンの代わりに工程1の生成物を用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.46-1.51(2H,m),1.74-1.85(2H,m),2.29-2.51(8H,m),5.15(2H,brs),6.07(1H,t),6.61-6.70(3H,m),7.33-7.48(5H,m),7.73(1H,dd),8.47(1H,dd),9.06(1H,s).
MS m/z: 463(M+1).

0225

実施例45
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
工程1
THF(50ml)中の5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−オン(5.0g)溶液に、0℃の1.1M 臭化シクロプロピルマグネシウムTHF溶液(25ml)を添加した。反応混合物をまで温め、30分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を濾過し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2)で洗浄し、5−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−オール(5.0g)を得た。

0226

工程2
酢酸(30ml)中の工程1の生成物(4.3g)の溶液に、10℃の48%のHBr水溶液(25ml)を添加した。反応混合物を室温まで温め、12時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、希釈NaOH溶液で中和した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン(1:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して5−(3−ブロモプロピリデン)−5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン(5.6g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.74(2H,q),3.46(2H,t),3.78(3H,s),5.25(2H,brs),6.07(1H,t),6.72-6.82(3H,m),7.21-7.42(5H,m),7.56(1H,dd),8.45(1H,dd).

0227

工程3
DMF(15ml)中の工程2の生成物(1.1g)の溶液に、4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン(0.81g)および炭酸カリウム(0.53g)を添加し、混合物を室温にて3時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、塩化メチレン−メタノール(10:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を多量な方のレジオ異性体(0.86g)および少量な方のレジオ異性体(0.05g)として得た。
多量な方の異性体
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.64-1.69(2H,m),1.91-2.08(3H,m),2.34-2.69(8H,m),3.77(3H,s),5.25(2H,brs),6.07(1H,t),6.72-6.82(3H,m),7.21-7.42(5H,m),7.56(1H,dd),8.45(1H,dd).
MS m/z: 477(M+1).
少量な方の異性体
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-1.79(3H,m),2.01-2.13(2H,m),2.35-2.76(8H,m),3.76(3H,s),5.22(2H,brs),5.95(1H,t),6.72-6.80(2H,m),7.06(1H,d),7.16(1H,dd),7.28(2H,d),7.42(2H,d),7.66(1H,dd),8.39(1H,dd).
MS m/z: 477(M+1).

0228

実施例46
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−エトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−ヒドロキシジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オールの代わりに4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−ヒドロキシ[1]ベンゾキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール(実施例44)を用いる以外は実施例34の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.38(3H,t),1.67-1.72(3H,m),2.05-2.16(2H,m),2.40-2.80(8H,m),3.99(2H,q),5.26(2H,brs),6.05(1H,t),6.71-6.82(3H,m),7.23-7.43(5H,m),7.57(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 491(M+1).

0229

実施例47
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−イソプロポキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに臭化イソプロピルを用いる以外は実施例46の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30(6H,d),1.60-1.70(3H,m),1.99-2.09(2H,m),2.33-2.69(8H,m),4.37-4.48(1H,m),5.26(2H,brs),6.06(1H,t),6.73-6.82(3H,m),7.21-7.43(5H,m),7.55(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 505(M+1).

0230

実施例48
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−エトキシカルボニルメチルオキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりにブロモ酢酸エチルを用いる以外は実施例46の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.28(3H,t),1.63-1.68(2H,m),1.97-2.02(3H,m),2.33-2.68(8H,m),4.24(2H,q),4.55(2H,s),5.26(2H,brs),6.06(1H,t),6.73-6.88(3H,m),7.21-7.42(5H,m),7.55(1H,dd),8.44(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1).

0231

実施例49
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(7−シアノメチルオキシ−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりにブロモアセトニトリルを用いる以外は実施例46の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.62-1.67(2H,m),1.94-2.06(2H,m),2.21(1H,brs),2.34-2.66(8H,m),4.70(2H,s),5.26(2H,brs),6.10(1H,t),6.80(2H,brs),6.92(1H,brs),7.22-7.41(5H,m),7.56(1H,dd),8.44(1H,dd).
MS m/z: 502(M+1).

0232

実施例50
1−[3−(7−(2−アセトキシエチル)オキシ−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに酢酸2−ブロモエチルを用いる以外は実施例46の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-1.72(3H,m),1.97-2.09(5H,m),2.37-2.70(8H,m),4.11-4.14(2H,m),4.37-4.41(2H,m),5.25(2H,brs),6.07(1H,t),6.75-6.84(3H,m),7.23-7.43(5H,m),7.56(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1).

0233

実施例51
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−(2−ヒドロキシエチル)オキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
エタノール(5ml)中の1−[3−(7−(2−アセトキシエチル)オキシ−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オール(実施例50)(140mg)の溶液に、15%の水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を添加し、混合物を1時間加熱還流した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、塩化メチレン−メタノール(10:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(120mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.64-1.69(2H,m),1.98-2.10(3H,m),2.36-2.79(8H,m),3.89-3.94(2H,m),3.99-4.04(2H,m),5.24(2H,brs),6.04(1H,t),6.71-6.84(3H,m),7.23-7.41(5H,m),7.54(1H,dd),8.43(1H,dd).
MS m/z: 507(M+1).

0234

実施例52
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−(2−モルホリノエチル)オキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩を用いる以外は実施例46の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.62-1.67(2H,m),1.95-2.08(2H,m),2.20-2.67(13H,m),2.74(2H,t),3.67-3.71(4H,m),4.04(2H,t),5.23(2H,brs),6.05(1H,t),6.73-6.82(3H,m),7.20-7.41(5H,m),7.53(1H,dd),8.42(1H,dd).
MS m/z: 576(M+1).

0235

実施例53
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(5,11−ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
工程1
5−(3−ブロモプロピリデン)−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジンは、5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−オンの代わりに5,11−ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−オンを用いる以外は実施例45、工程1および2の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.71(2H,q),3.46(2H,t),5.33(2H,brs),6.04(1H,t),7.01-7.17(3H,m),7.29(1H,dd),7.56(1H,dd),8.53(1H,dd).

0236

工程2
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジンの代わりに工程1の生成物を用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.66-1.71(2H,m),2.00-2.20(3H,m),2.36-2.69(8H,m),5.34(2H,brs),6.10(1H,t),6.83-6.96(3H,m),7.17-7.44(6H,m),7.60(1H,dd),8.46(1H,dd).
MS m/z: 447(M+1).

0237

実施例54
1−[3−(8−ブロモ−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オール
工程1
8−ブロモ−5−(3−ブロモプロピリデン)−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジンは、5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−オンを8−ブロモ−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−オンを用いる以外は実施例45、工程1および2の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.75(2H,q),3.50(2H,t),5.38(2H,brs),6.08(1H,t),6.85-6.98(2H,m),7.18-7.35(3H,m),7.59(1H,dd),8.54(1H,dd).

0238

工程2
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジンの代わりに工程1の生成物を用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.64-1.69(2H,m),1.90-2.07(3H,m),2.30-2.67(8H,m),5.30(2H,brs),6.08(1H,t),7.00-7.07(2H,m),7.13(1H,d),7.25-7.42(5H,m),7.56(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 525,527(M+1).

0239

実施例55
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−5H−ピリド[2,3−c][2]ベンゾアゼピン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
工程1
5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−10−オキソ−5H−ピリド[2,3−c][2]ベンゾアゼピンは、5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−オンの代わりに10,11−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−c][2]ベンゾアゼピン−5,10−ジオンを用いる以外は実施例45、工程1および2の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.75-2.90(2H,m),3.45(2H,t),5.92(1H,t),7.04-7.70(5H,m),8.10(1H,dd),8.48(1H,dd),10.00(1H,brs).

0240

工程2
表題化合物は、5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代わりに工程1の生成物を用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.64-1.69(3H,m),2.00-2.12(2H,m),2.35-2.70(8H,m),5.82(1H,t),7.08(1H,dd),7.23-7.62(8H,m),8.04(1H,dd),8.32(1H,dd),8.76(1H,brs).
MS m/z: 460(M+1).

0241

実施例56
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(10,11−ジヒドロ−11−メチル−10−オキソ−5H−ピリド[2,3−c][2]ベンゾアゼピン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(6,11−ジヒドロ−2−メトキシジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オールの代わりに5−(3−ブロモプロピリデン)−10,11−ジヒドロ−10−オキソ−5H−ピリド[2,3−c][2]ベンゾアゼピンを用いる以外は実施例36の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.64-1.70(3H,m),2.00-2.10(2H,m),2.41-2.69(8H,m),3.62(3H,s),5.82(1H,t),7.07(1H,dd),7.25-7.54(8H,m),7.91(1H,dd),8.34(1H,dd).
MS m/z: 474(M+1).

0242

実施例57
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)エチル]ピペリジン−4−オール
工程1
THF(20ml)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(2.2g)の溶液に、0℃にて30分間、1.6Mn−ブチルリチウムヘキサン溶液(2.9ml)を添加した。0℃まで冷却した反応混合物に、5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−オン(1.0g)を、THF溶液(5ml)として滴下し、混合物を室温まで温め、3時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して5,11−ジヒドロ−7−メトキシ−5−メチレンピリド[2,3−c][1]ベンゾオキセピン(0.14g)を得た。

0243

工程2
DMF(0.54ml)の溶液に、0℃にて10分間、リンオキシクロリド(0.41ml)を添加した。反応混合物に、四塩化炭素(5ml)中の工程1の生成物(210mg)を添加し、混合物を5時間加熱還流した。重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して3−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)アセトアルデヒド(130mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.77(0.7x3H,s),3.79(0.3x3H,s),5.31(2H,s),6.46(0.7x1H,d),6.52(0.3x1H,d),6.78-7.40(4H,m),7.68(0.3x1H,dd),7.78(0.7x1H,dd),8.55(0.7x1H,dd),8.64(0.3x1H,dd),9.62(0.3x1H,d),9.79(0.7x1H,d).

0244

工程3
表題化合物は、3−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロパンアルデヒドの代わりに工程2の生成物を用いる以外は実施例58、工程2の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.64-1.82(2H,m),1.92-2.22(3H,m),2.43-2.58(2H,m),2.79-3.45(6H,m),3.68(0.3x3H,s),3.70(0.7x3H,s),5.24(2H,brs),6.18(0.7x1H,t),6.21(0.3x1H,t),6.72-7.42(8H,m),7.78(0.3x1H,dd),7.85(0.7x1H,dd),8.42(0.7x1H,dd),8.46(0.3x1H,dd).
MS m/z: 463(M+1).

0245

実施例58
4−(4−クロロフェニル)−1−[4−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)ブチル]ピペリジン−4−オール
工程1
3−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロペンアルデヒドは、5,11−ジヒドロ−7−メトキシ−5−メチレン[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジンの代わりに5,11−ジヒドロ−7−メトキシ−5−(プロピル−1−エン)[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン(実施例45、工程3の副生成物)を用いる以外は実施例57、工程2の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.78(0.3x3H,s),3.80(0.7x3H,s),-5.32(2H,brs),6.34-6.39(1H,m),6.72-7.38(6H,m),7.58(0.7x1H,dd),7.77(0.3x1H,dd),8.49(0.3x1H,dd),8.60(0.7x1H,dd),9.51(0.7x1H,d),9.54(0.3x1H,d).

0246

工程2
ジクロロメタン(6ml)中の工程1の生成物(90mg)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(170mg)、4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン(70mg)および酢酸(0.02ml)を添加し、混合物を室温にて24時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣をジクロロメタン−メタノール(95:5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して4−(4−クロロフェニル)−1−[4−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)ブテン−2−イル]ピペリジン−4−オール(110mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.68-1.73(2H,m),2.04-2.16(2H,m),2.43-2.72(3H,m),2.77-2.81(2H,m),3.08-3.13(2H,m),3.73(0.3x3H,s),3.77(0.7x3H,s),5.20(2H,brs),5.98-6.05(1H,m),6.23-7.43(10H,m),7.58(0.7x1H,dd),7.65(0.3x1H,dd),8.37(0.3x1H,dd),8.45(0.7x1H,dd).
MS m/z: 489(M+1).

0247

工程3
エタノール(2ml)中の工程2の生成物(8mg)の溶液に10%のPd−C(2mg)を添加し、水素下(バルーン下)、室温にて1時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で留去して表題化合物(6mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.68-3.00(15H,m),3.77(3H,s),5.18-5.35(2H,m),5.94(0.4H,t,E異性体),6.06(0.6H,t,Z異性体),6.65-6.88(3H,m),7.05-7.73(6H,m),8.30-8.56(1H,m).
MS m/z: 491(M+1).

0248

実施例59
1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−フェニル−4−オール
表題化合物は、4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに4−フェニル−4−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.68-1.73(2H,m),2.02-2.15(3H,m),2.38-2.72(8H,m),3.77(3H,s),5.26(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.83(3H,m),7.21-7.36(4H,m),7.46-7.49(2H,m),7.58(1H,dd),8.46(1H,dd).
MS m/z: 443(M+1).

0249

実施例60
4−(4−ブロモフェニル)−1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65-1.69(2H,m),2.00-2.10(3H,m),2.37-2.71(8H,m),3.76(3H,s),5.24(2H,brs),6.05(1H,t),6.70-6.82(3H,m),7.24(1H,dd),7.38(2H,d),7.44(2H,s),7.52(1H,dd),8.44(1H,dd).
MS m/z: 521,523(M+1).

0250

実施例61
1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに4−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.43-1.60(2H,m),1.80-1.98(2H,m),2.00-2.18(3H,m),2.34-2.48(4H,m),2.63-2.76(2H,m),3.64-3.73(1H,m),3.70(3H,s),5.35(2H,brs),6.06(1H,t),6.74-6.84(3H,m),7.25(1H,dd),7.60(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 367(M+1).

0251

実施例62
4−ベンジル−1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン−4−オール
表題化合物は、4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.42-1.57(3H,m),1.62-1.75(2H,m),2.22-2.70(8H,m),2.79(2H,s),3.80(3H,s),5.25(2H,brs),6.08(1H,t),6.73-6.84(3H,m),7.18-7.24(6H,m),7.57(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 457(M+1).

0252

実施例63
4−シアノ−1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]−4−フェニルピペリジン
表題化合物は、4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに4−シアノ−4−フェニルピペリジンを用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.97-2.06(4H,m),2.37-2.60(6H,m),2.85-2.90(2H,m),3.79(3H,s),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.84(3H,m),7.24-7.58(7H,m),8.49(1H,dd).
MS m/z: 452(M+1).

0253

実施例64
1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]−4−フェニルピペリジン
表題化合物は、4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに4−フェニルピペリジンを用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.73-1.79(4H,m),1.96-2.03(2H,m),2.37-2.52(5H,m),2.86-2.94(2H,m),3.77(3H,s),5.26(2H,brs). 6.08(1H,t),6.72-6.83(3H,m),7.17-7.31(6H,m),7.56(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 426(M+1).

0254

実施例65
4−(4−クロロフェニル)−1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]ピペリジン
表題化合物は、4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに4−(4−クロロフェニル)ピペリジンを用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.68-1.74(4H,m),1.96-2.03(2H,m),2.36-2.48(5H,m),2.89-2.94(2H,m),3.77(3H,s),5.27(2H,brs),6.07(1H,t),6.73-6.83(3H,m),7.10-7.27(5H,m),7.57(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 461(M+1).

0255

実施例66
1−[3−(5,11−ジヒドロ−7−メトキシ[1]ベンゾオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)プロピル]−4−ピペリジノピペリジン
表題化合物は、4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに4−ピペリジノピペリジンを用いる以外は実施例45、工程3の手法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.40-2.00(12H,m),2.15-2.60(9H,m),2.80-2.92(2H,m),3.80(3H,s),5.28(2H,brs),6.05(1H,t),6.75-6.86(3H,m),7.30(1H,dd),7.55(1H,dd),8.46(1H,dd).
MS m/z 434(M+1).

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