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技術 眼科用液剤

出願人 株式会社メニコンネクト
発明者 中嶋あゆみ水野秀人
出願日 2014年12月4日 (4年9ヶ月経過) 出願番号 2014-245659
公開日 2016年6月20日 (3年3ヶ月経過) 公開番号 2016-108260
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 利用タイプ 汚れ付着防止効果 定量容器 不適合品 防腐剤濃度 後発的 菌減少 クッション作用
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年6月20日)のものです。
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図面 (12)

課題

眼に対して安全な眼科用液剤を提供すること、そのために防腐剤として低濃度過酸化水素を使用し該過酸化水素をより確実に安定化した液剤を供給することを目的とする。

解決手段

有効量の過酸化水素源を含み、液剤中の過酸化水素濃度をXppmとし、過酸化水素安定化剤濃度をYppmとするときXとYが次の関係式(1)を満たす眼科用液剤。0.0045X+0.4712 ≦ Y ≦ 1.2544X+11.9680・・・(1)(但し、Xは5〜80)

概要

背景

眼科用液剤(例えば、点眼薬コンタクトレンズ用液剤など)は防腐剤フリーの一回使い切りタイプと、所定の容器内に保存されて複数回使用されるタイプがある。使い切りタイプは外出時や短期間の旅行携帯するのに便利であり、複数回利用タイプ自宅職場に置いて必要時に使用する等、それぞれのシーンに応じて使い分けができる。

一回使い切りタイプの液剤には基本的に開封までの無菌状態が容器によって保証されるので、防腐剤を添加する必要がなく、特に薬剤への抵抗がある消費者にとっては好まれるが、製法・容器代などに影響されて必然的に単価が高くなるので、複数回使用のタイプも必要とされる。

複数回使用の眼科用液剤は長期間使用するので、一般的に保存期間中の無菌性を維持するために、保存剤抗菌剤)が添加されている。このような抗菌剤としては、塩化ベンザルコニウムグルコン酸クロルヘキシジンメチルパラベンチメロサールなどが公知である。これらは広い抗菌スペクトルを有し、多くの商品汎用されている。

しかし、点眼薬として使用する場合は、鋭敏眼組織に直接投与されることから、既にいくつかの報告(例えば非特許文献1)にみられるように、前記抗菌剤がアレルゲンとなったり、眼粘膜刺激を与えることがあり、角膜表面に傷を負っている場合や過度の使用によって角膜上皮障害を起こすおそれがあるとも言われている。また、コンタクトレンズ用液剤として使用する場合には、レンズ素材に対してこれらの抗菌剤が過濃度に吸着し、変形・変色などが生じたり、当該レンズ装用することにより間接的に角膜に悪影響を与えることが懸念されている。

それに対して過酸化水素は、中西らの報告(非特許文献2)によれば一般に感作能はないものとされ、濃度によっては刺激性があるもののアレルギーを引き起こしたとする報告も見られないようである。水と酸素に分解するので他の化学物質に比較してアレルゲンとはなり難いのであろう。過酸化水素が殺菌作用を示す原因として、分解して生ずる発生機の酸素の酸化力によるものとされているが、殺菌機構については川崎らの報告(非特許文献3)により基礎的知見が得られている。前記文献によれば、殺菌効果の主因として菌体内酵素活性全体への阻害が指摘され、過酸化水素が菌体と接触することにより細胞膜系に影響を与えて、膜透過性の変化を引き起こすことも重要な要因と推察されている。

これらの文献に見られるように過酸化水素は、(濃度によるが)安全性と優れた殺菌効果を有しており、これを眼科用液剤に使用する試みが従来から行われている。例えば、0.5〜6重量%の過酸化水素と安定剤としてジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸)を含有するソフトコンタクトレンズ消毒剤(特許文献1)、前記構成にさらにグリセリンなどを第二の安定化剤として組み合わせたもの(特許文献2)、微量の過酸化水素と過酸化水素安定剤を含む眼の保護溶液用の緩衝化食塩水(特許文献3)などである。前2者の文献は過酸化水素を消毒剤として比較的高濃度(一般には3重量%)で使用したものであり、後者は防腐剤として低濃度で使用したものである。なお一般に、消毒とは病原微生物を殺菌または減少させ感染力をなくすことであり、防腐とは微生物侵入発育、増殖を防止し、腐敗発酵が起こらないようにすることを言う。

いずれにしても各文献が指摘するように、過酸化水素は安定性に問題がある。消毒剤として使用する場合には元々高濃度であることから過酸化水素が少々減少しても所望の消毒効果が得られるようにすることは可能である(また消毒後は過酸化水素を分解・洗浄等により系外に除くので、刺激のないようにすることができる)が、防腐剤として使用する場合には、液剤がそのまま眼に入ることを考慮しなければならないため、眼刺激のない濃度以下でかつ、防腐効力発現する濃度という、極めて厳格濃度管理が要求される。分解後は水と酸素になることからも容易に理解できるように、消毒・防腐等の効果を実現するためには液剤中に過酸化水素の状態で存在していることが必要である。そこで、各種の安定化剤を組み合わせることにより過酸化水素を安定化する技術が開発されているのである。

概要

眼に対して安全な眼科用液剤を提供すること、そのために防腐剤として低濃度の過酸化水素を使用し該過酸化水素をより確実に安定化した液剤を供給することを目的とする。有効量の過酸化水素源を含み、液剤中の過酸化水素濃度をXppmとし、過酸化水素安定化剤濃度をYppmとするときXとYが次の関係式(1)を満たす眼科用液剤。0.0045X+0.4712 ≦ Y ≦ 1.2544X+11.9680・・・(1)(但し、Xは5〜80)

目的

本発明は、眼に対して安全な眼科用液剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

有効量の過酸化水素源を含み、液剤中の過酸化水素濃度をXppmとし、過酸化水素安定化剤濃度をYppmとするときXとYが次の関係式(1)を満たす眼科用液剤。0.0045X+0.4712≦Y≦1.2544X+11.9680・・・(1)(但し、Xは5〜80)

請求項2

過酸化水素源が、過硼酸ナトリウム、その水和物および過酸化水素から選択される一種以上である請求項1に記載の眼科用液剤。

請求項3

過酸化水素安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸)である請求項1または2に記載の眼科用液剤。

請求項4

80℃で1週間保存したときの過酸化水素濃度残存率が、80%以上である請求項1乃至3のいずれかに記載の眼科用液剤。

請求項5

コンドロイチン硫酸及び/又はその塩をさらに含む請求項1乃至4のいずれかに記載の眼科用液剤。

請求項6

コンドロイチン硫酸ナトリウムが0.00001〜10w/v%の濃度である請求項5に記載の眼科用液剤。

技術分野

0001

本発明は、過酸化水素により防腐効果が付与された眼科用液剤係り、特に微量の過酸化水素を安定化剤と所定の比率に調整することで、低濃度過酸化水素の安定化を飛躍的に向上させた眼科用液剤に関するものである。

背景技術

0002

眼科用液剤(例えば、点眼薬コンタクトレンズ用液剤など)は防腐剤フリーの一回使い切りタイプと、所定の容器内に保存されて複数回使用されるタイプがある。使い切りタイプは外出時や短期間の旅行携帯するのに便利であり、複数回利用タイプ自宅職場に置いて必要時に使用する等、それぞれのシーンに応じて使い分けができる。

0003

一回使い切りタイプの液剤には基本的に開封までの無菌状態が容器によって保証されるので、防腐剤を添加する必要がなく、特に薬剤への抵抗がある消費者にとっては好まれるが、製法・容器代などに影響されて必然的に単価が高くなるので、複数回使用のタイプも必要とされる。

0004

複数回使用の眼科用液剤は長期間使用するので、一般的に保存期間中の無菌性を維持するために、保存剤抗菌剤)が添加されている。このような抗菌剤としては、塩化ベンザルコニウムグルコン酸クロルヘキシジンメチルパラベンチメロサールなどが公知である。これらは広い抗菌スペクトルを有し、多くの商品汎用されている。

0005

しかし、点眼薬として使用する場合は、鋭敏眼組織に直接投与されることから、既にいくつかの報告(例えば非特許文献1)にみられるように、前記抗菌剤がアレルゲンとなったり、眼粘膜刺激を与えることがあり、角膜表面に傷を負っている場合や過度の使用によって角膜上皮障害を起こすおそれがあるとも言われている。また、コンタクトレンズ用液剤として使用する場合には、レンズ素材に対してこれらの抗菌剤が過濃度に吸着し、変形・変色などが生じたり、当該レンズ装用することにより間接的に角膜に悪影響を与えることが懸念されている。

0006

それに対して過酸化水素は、中西らの報告(非特許文献2)によれば一般に感作能はないものとされ、濃度によっては刺激性があるもののアレルギーを引き起こしたとする報告も見られないようである。水と酸素に分解するので他の化学物質に比較してアレルゲンとはなり難いのであろう。過酸化水素が殺菌作用を示す原因として、分解して生ずる発生機の酸素の酸化力によるものとされているが、殺菌機構については川崎らの報告(非特許文献3)により基礎的知見が得られている。前記文献によれば、殺菌効果の主因として菌体内酵素活性全体への阻害が指摘され、過酸化水素が菌体と接触することにより細胞膜系に影響を与えて、膜透過性の変化を引き起こすことも重要な要因と推察されている。

0007

これらの文献に見られるように過酸化水素は、(濃度によるが)安全性と優れた殺菌効果を有しており、これを眼科用液剤に使用する試みが従来から行われている。例えば、0.5〜6重量%の過酸化水素と安定剤としてジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸)を含有するソフトコンタクトレンズ消毒剤(特許文献1)、前記構成にさらにグリセリンなどを第二の安定化剤として組み合わせたもの(特許文献2)、微量の過酸化水素と過酸化水素安定剤を含む眼の保護溶液用の緩衝化食塩水(特許文献3)などである。前2者の文献は過酸化水素を消毒剤として比較的高濃度(一般には3重量%)で使用したものであり、後者は防腐剤として低濃度で使用したものである。なお一般に、消毒とは病原微生物を殺菌または減少させ感染力をなくすことであり、防腐とは微生物侵入発育、増殖を防止し、腐敗発酵が起こらないようにすることを言う。

0008

いずれにしても各文献が指摘するように、過酸化水素は安定性に問題がある。消毒剤として使用する場合には元々高濃度であることから過酸化水素が少々減少しても所望の消毒効果が得られるようにすることは可能である(また消毒後は過酸化水素を分解・洗浄等により系外に除くので、刺激のないようにすることができる)が、防腐剤として使用する場合には、液剤がそのまま眼に入ることを考慮しなければならないため、眼刺激のない濃度以下でかつ、防腐効力発現する濃度という、極めて厳格濃度管理が要求される。分解後は水と酸素になることからも容易に理解できるように、消毒・防腐等の効果を実現するためには液剤中に過酸化水素の状態で存在していることが必要である。そこで、各種の安定化剤を組み合わせることにより過酸化水素を安定化する技術が開発されているのである。

0009

水谷聡,コンタクトレンズケア溶液、点眼薬−問題点とその対策−,vol37,35,1995.
中西健史,須哲郎,皮膚,vol35,217,1993.
川崎近太郎,永納秀ら,食衛誌,vol11,155,1970.

先行技術

0010

特開昭63−102760号公報
特開昭63−274602号公報
特開平2−96531号公報

発明が解決しようとする課題

0011

本発明は、眼に対して安全な眼科用液剤を提供すること、そのために防腐剤として低濃度の過酸化水素を使用し該過酸化水素をより確実に安定化した液剤を供給することを目的としている。さらに好適には、前記眼科用液剤をコンタクトレンズに適用した場合に、汚れ付着防止効果をも有する液剤とすることを課題とする。

課題を解決するための手段

0012

本発明の眼科用液剤は、有効量の過酸化水素源を含み、液剤中の過酸化水素濃度をXppmとし、過酸化水素安定化剤濃度をYppmとするときXとYが次の関係式(1)を満たすことを特徴とする。
0.0045X+0.4712 ≦ Y ≦ 1.2544X+11.9680・・・(1)
(但し、Xは5〜80)

0013

過酸化水素源とは、水と接触すると過酸化水素を生成する化合物であり、過酸化水素、過硼酸塩過硫酸塩過酸化物等、及び前記化合物の水和物等である。より具体的には、過硼酸ナトリウム、過硼酸ナトリウム1水和物、過硼酸ナトリウム4水和物、過酸化水素、過酸化ナトリウムおよび過酸化尿素等が挙げられる。本発明では、使用実績、安全性などの観点で、過硼酸ナトリウムおよびその水和物(1水和物、4水和物など)が好適である。

0014

前記過酸化水素安定化剤としては、例えば、ジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)または1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸の他、スズ酸ナトリウムエチレンジアミン四酢酸ニトリロ三酢酸等、および前記各化合物生理学的に許容される塩または水和物等が挙げられる。中でも、ジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)が好適である。

0015

そして、本発明では前記過酸化水素源が生成する過酸化水素濃度をXppmとしたとき、前記過酸化水素安定化剤濃度Yppmが関係式(1)を満たすことが必要である。前記関係式は、安定化剤濃度の上限と下限を定めたものであり、目的とする過酸化水素濃度によって微妙に調整が必要となる。特に本発明では過酸化水素を防腐剤として利用し、安全性を重視することから非常に低濃度で用いている。具体的には5〜80ppmで使用する。眼科用液剤は製造時には無菌的に調製されるので、過酸化水素は消費者が開封から使用期間内の無菌状態を維持するために必要な最小限とすることが望ましい。

0016

また、本発明の眼科用液剤はコンタクトレンズ(以下、単に「レンズ」とも言う)に適用することもできる。その際にはレンズ装着液やレンズケア用液剤等として使用し、レンズに対してたんぱく質等の汚れ付着防止効果の観点から、コンドロイチン硫酸及び/又はその塩を添加することが好ましい。より具体的にはコンドロイチン硫酸ナトリウムを0.00001〜10w/v%の濃度範囲で含むことが適当である。

発明の効果

0017

本発明の眼科用液剤は、アレルゲンの恐れがある防腐剤、殺菌剤等を使用せず、低濃度の過酸化水素によって防腐効果を得るものとした。従って、眼に対して安全性の高い液剤を提供することができ、しかも、過酸化水素安定化剤との比率を所定の範囲でコントロールすることによって、低濃度であっても過酸化水素濃度を適度に維持することができる。

0018

さらに、レンズに適用する場合には、コンドロイチン硫酸及び/又はその塩を添加することで、レンズに対する汚れ付着防止効果をも発現させることができる。

図面の簡単な説明

0019

図1安定性試験開始時の液剤中の過酸化水素濃度を2.5ppmに設定したときの、過酸化水素安定化剤濃度と過酸化水素残存率の関係を示す図である。
図2は安定性試験開始時の液剤中の過酸化水素濃度を5ppmに設定したときの、過酸化水素安定化剤濃度と過酸化水素残存率の関係を示す図である。
図3は安定性試験開始時の液剤中の過酸化水素濃度を10ppmに設定したときの、過酸化水素安定化剤濃度と過酸化水素残存率の関係を示す図である。
図4は安定性試験開始時の液剤中の過酸化水素濃度を20ppmに設定したときの、過酸化水素安定化剤濃度と過酸化水素残存率の関係を示す図である。
図5は安定性試験開始時の液剤中の過酸化水素濃度を40ppmに設定したときの、過酸化水素安定化剤濃度と過酸化水素残存率の関係を示す図である。
図6は安定性試験開始時の液剤中の過酸化水素濃度を60ppmに設定したときの、過酸化水素安定化剤濃度と過酸化水素残存率の関係を示す図である。
図7は安定性試験開始時の液剤中の過酸化水素濃度を80ppmに設定したときの、過酸化水素安定化剤濃度と過酸化水素残存率の関係を示す図である。
図8は安定性試験開始時の液剤中の過酸化水素濃度を100ppmに設定したときの、過酸化水素安定化剤濃度と過酸化水素残存率の関係を示す図である。
図9は過酸化水素の残存率を80%以上にするための、過酸化水素濃度と過酸化水素安定化剤濃度の関係を示す図である。
図10は過酸化水素の残存率を85%以上にするための、過酸化水素濃度と過酸化水素安定化剤濃度の関係を示す図である。
図11は過酸化水素の残存率を90%以上にするための、過酸化水素濃度と過酸化水素安定化剤濃度の関係を示す図である。

実施例

0020

本発明の眼科用液剤は、防腐効果と安全性といういわばトレードオフの(防腐効果を高めるには防腐剤濃度を所定量以上に使用すれば良いが、それが眼に持ち込まれた場合には安全性が損なわれるおそれがあるという)関係にある性質を兼ね備えた液剤を提供するものである。分解すれば安全な水と酸素になる過酸化水素を防腐剤として使用することで、他の化学物質のようにアレルゲンになるということはなく、極めて低濃度の過酸化水素であればそのまま眼に入っても刺激のない液剤とすることができる。

0021

過酸化水素は一旦分解すれば、通常の条件では再生することはできない。また、過酸化物の状態では活性が高いので、液剤のpHや温度、金属不純物などの影響によって徐々に分解が進むことは避けられないものである。従って液剤中でいかに分解反応遅延させるか、過酸化水素の状態で維持するのかが重要である。従来技術では、安定化剤の種類・組合せや各濃度を適宜調整したものは見られるものの、本発明で想定する程度の極めて低濃度における安定性に関して考察されたものは見当たらない。

0022

本発明の眼科用液剤は、防腐効果に有効量の過酸化水素を生成する過酸化水素源を含み、該過酸化水素を安定化剤と組み合わせて使用する際には、液剤中の濃度に関して両者の間に特定の関係式が成立するという知見を得て完成したものである。すなわち液剤中の過酸化水素濃度をXppmとし、過酸化水素安定化剤濃度をYppmとしたとき、XとYが次の関係式(1)を満たすことが特徴である。
0.0045X+0.4712 ≦ Y ≦ 1.2544X+11.9680・・・(1)
(但し、Xは5〜80)

0023

一般に、安定化剤濃度が高ければ被安定化物安定状態を維持できると考える傾向にある。最低限の必要濃度以上であれば極端な過剰量を配合しない限り、安定化剤が被安定化物を不安定にすることは考え難いからである。従って、従来技術(例えば特許文献3)でも、過酸化水素濃度が0.001〜0.10重量%に対して、安定化剤濃度が0.002〜0.03重量%である、というように、成分毎に個別の濃度範囲が定められており、前記過酸化水素濃度範囲であれば、安定化剤は最低限0.002重量%あれば良いことになる。そしてこのような記載によれば、例えば、(A)過酸化水素濃度が0.10重量%のとき、安定化剤濃度が0.002重量%であっても良く、また、(B)過酸化水素濃度が0.001重量%のとき、安定化剤濃度は最大0.03重量%であっても良いことになる。

0024

前記(A)のように過酸化水素濃度が元々高い場合には、安定化剤濃度が少々低くても、防腐効果の低下が認められる程度までに分解する前に製品有効期限を終了し得るので、問題が顕在化することはないかもしれない。但し、過酸化水素濃度が高いために、液剤が眼刺激を与えることになり、眼科用液剤としての実用上はもっと低濃度に設定する必要がある。一方、(B)のように過酸化水素濃度が元々低い場合には、眼刺激がない点で安全性は担保できるが、僅かな分解でも防腐効果の低下を招くおそれがあり、製品寿命を待たずに防腐効果がなくなれば、過酸化水素を添加した意味がなく眼科用液剤として不適合品になってしまうのである。

0025

本発明では、この(B)のようなケースにおいて、過酸化水素を安定化するにはこれまで提案されていた個別の濃度設定では必ずしも十分ではなく、特定の過酸化水素源と組み合わせて使用する特定の過酸化水素安定化剤については、相互の配合比率を考慮する必要があることを基に開発されたものである。

0026

前記関係式(1)は、後述する安定性試験により、液剤調製時の過酸化水素濃度の80%以上で残存させるために、安定化剤の最低濃度左辺)と最高濃度右辺)を規定したものである。もちろん、より高い残存率(例えば85%や90%など)とするためには、それぞれに関係式がある。ここで注目すべきは、安定化剤濃度は高くすれば良いのではなく、適量以下に設定しなければ却って安定性を損なうおそれがあるということである。

0027

前記の例(B)のケースでは当初の過酸化水素濃度が0.001重量%(10ppm)であるとき、80%以上の残存率を期待するならば、安定化剤は25ppm程度以下にする必要があり、0.03重量%(300ppm)では必ずしも安定とは言えないのである。

0028

この関係式については後述の実施例によってより詳細に述べる。本発明では、眼科用液剤を点眼薬やレンズの装着液などとして使用したとき、過酸化水素がそのまま眼に持ち込まれたとしてもほとんど刺激がないように、液剤中の過酸化水素濃度を5〜80ppm、好ましくは10〜60ppmとなるように調製される。このような低濃度で長期間の安定性を確保するためには、過酸化水素源から生成される過酸化水素濃度と、過酸化水素安定化剤濃度との関係に十分留意する必要があり、特に過酸化水素安定化剤の上限値との関係において極めて強い相関が認められることが分かった。

0029

本発明の過酸化水素源としては、過酸化水素、過硼酸塩、過硫酸塩、過酸化物等、及び前記化合物の水和物等である。より具体的には、過硼酸ナトリウム、過硼酸ナトリウム1水和物、過硼酸ナトリウム4水和物、過酸化水素、過酸化ナトリウムおよび過酸化尿素等が挙げられる。本発明では、使用実績、安全性に関するデータの蓄積もあるので、過硼酸ナトリウムおよびその水和物(1水和物、4水和物など)が好適である。

0030

過硼酸ナトリウムは、水に溶解して硼酸ナトリウムと過酸化水素に分解する。具体的には次式で表すことができる。
4NaBO3 + 5H2O → 4H2O2 + Na2B4O7 + 2NaOH
分解生成物である硼酸ナトリウムは眼科用液剤には汎用されており、水酸化ナトリウムは液剤のpHが中性付近に維持される範囲内であれば問題がなく、安全性の高いものであることがわかる。

0031

また、過硼酸ナトリウムおよびその水和物は、粉末状態で市販され、液剤を調製する際の溶解中に過酸化水素を生成するので、液体過酸化水素水を使用するよりも取り扱いが便利である。さらに、粉末状態であるため嵩張らず、湿気を避けて低温下で保管すれば比較的長期に渡って安定である。

0032

本発明の過酸化水素安定化剤としては、例えば、ジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)または1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸の他、スズ酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸等、および前記各化合物の生理学的に許容される塩または水和物等が挙げられる。過酸化水素の安定化には適量の範囲があり、過剰に存在すると却って過酸化水素を分解する方向に作用するおそれがある。そこで、関係式(1)に示すように、過酸化水素の濃度に応じて安定化剤の濃度が必然的に定まると考えている。

0033

前記例示の安定化剤の中でも、過去の使用実績、商業的入手のし易さ、眼科用液剤に使用したときの安全性などの点で、ジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)が最も適している。

0034

本発明の眼科用液剤の安定性としては、80℃で1週間保存した後の過酸化水素濃度が、試験開始時の過酸化水素濃度に対して何%残存しているかで評価している。医薬品の製造承認申請に際して添付すべき安定性試験に関するガイドラインによれば、加速試験として6ヶ月間の保存条件(40℃±2℃/75%RH±5%RH)におけるデータを提出することが必要とされる。一般に温度が10℃上昇すると反応は2倍に加速されると言われるので、例えば50℃の保存条件であれば3ヶ月間保存したデータは、前記加速試験と同じ程度に評価したものと推定される。同様に計算すると、80℃では約11日間保存すれば前記申請の加速試験の条件と同等であると考えられる(ただし、いずれにしても長期保存および加速試験のデータは申請上必要であるため、別途試験をする必要はある)。そこで、できるだけ短期間で判断できるように、前記「11日間」には拘せず、本発明では保存安定性の一評価として、80℃で1週間と定めたのである。

0035

さて、本発明の眼科用液剤には前記過酸化水素源および過酸化水素安定化剤の他に、過酸化水素の安定性を阻害しないものである限り、用途に応じて界面活性剤や、緩衝剤等張化剤増粘剤キレート剤清涼化剤、各種薬効成分、着色剤などを適宜添加することができる。これらの添加により眼科用液剤、好適にはレンズ用液剤に様々な機能を付与することができるからである。

0036

例えば、現在市販されている点眼薬には、眼の乾きを防ぐ成分としてコンドロイチン硫酸および/又はその塩を含むものがある。この成分は角膜保護作用もあると言われ、本発明の前記添加成分(増粘剤)とすることができる。同様な効果を示す成分には同じくムコ多糖ヒアルロン酸(低分子量のヒアルロン酸「マイクロヒアルロン酸」などを含む)、アルギン酸、又はそれらの塩等を添加することもできる。

0037

また、本発明では前記コンドロイチン硫酸および/又はその塩を添加して、これをレンズ用液剤として使用すると、レンズに対するタンパク質汚れ付着防止効果があることが判明した。コンドロイチン硫酸のマイナスに荷電した硫酸基が、タンパク質のプラスに荷電した基と結合して、レンズ素材への付着を防止していると考えられる。涙液中タンパク質成分は主としてリゾチームアルブミングロブリンである。等電点からすれば中性付近では、リゾチームはプラスに強く荷電し、アルブミンはややマイナス、グロブリンは荷電がほぼゼロの状態に近い。そしてレンズに対しては、タンパク質汚れは脂質や金属イオンなどとの複合型で固着するので、一概にこれが汚れ成分であると決めつけることはできないが、レンズの表面は(特に含水性レンズはアクリル酸などのカルボキシル基の影響が大きいので)マイナスに荷電しているものが多く、本発明ではリゾチームが付着する程度をもって汚れ付着防止効果の指標として評価した。

0038

前記コンドロイチン硫酸および/又はその塩として、より具体的にはコンドロイチン硫酸ナトリウムが好適である。日本薬局方外医薬品規格として収載されており、点眼薬としての使用実績も豊富である。すなわち、安全性が高いこと、および過酸化水素の安定性に悪影響を与えないことも有利な点である。コンドロイチン硫酸ナトリウムの配合量は、0.00001〜10w/v%、好ましくは0.0001〜1w/v%である。前記範囲よりも少量であると配合することによる汚れ付着防止効果を発現し難くなり、前記範囲よりも多くしてもそれによる汚れ付着防止効果のさらなる増強は期待し難いからである。

0039

また、他の増粘剤も任意に添加することができ、例えばメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体イソブチレン−無水マレイン酸共重合体などの無水マレイン酸共重合体およびこれらの開環生成物ポリビニルアルコールポリビニルピロリドンポリアクリルアミドポリエチレングリコールヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシエチルメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースメチルセルロース等のセルロース誘導体デキストランアラビアゴムトラガントゴムなどの眼科生理学的に許容しうる水溶性高分子があげられる。これらの増粘剤は、点眼薬・レンズ装着液として使用したときのレンズと角膜との間の、また、レンズ用液剤として使用したときの洗浄時における手指とレンズとの間の、それぞれクッション的な役割をはたし、保存中におけるレンズ表面の水濡れ性向上、良好な洗浄感などにも寄与する。

0040

前記増粘剤の液剤中における含有量は、前記コンドロイチン硫酸ナトリウムなどとの関係及び添加する増粘剤の種類により異なるため一概に決められないが、液剤の粘度(25℃における)が1〜30cpsの範囲になるように設定するために、0.00001〜10w/v%、好ましくは0.0001〜1w/v%とすることが望ましい。かかる増粘剤の含有量が少なすぎると増粘剤の添加の効果(クッション作用や水濡れ性向上など)が発揮できず、あまりにも多い場合には、えられる液剤がゲル化して取り扱いが困難となるからである。

0041

本発明の液剤に添加できる任意成分として緩衝剤を添加することもできる。緩衝剤は液剤のpHを所定の値に保持し、内容成分の変化、変性を防止するとともに、眼や皮膚に対して刺激を与えないようにするために用いられ、通常pH値は6.0〜8.0の範囲、好ましくは7.0付近中性に維持される。従来公知の緩衝剤としては、ホウ酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤クエン酸塩緩衝剤炭酸塩緩衝剤、トリスヒドロキシメチルアミノメタン緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、各種アミノ酸塩緩衝剤などを例示することができ、好ましくはホウ酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤である。これらの緩衝剤は、一般に0.01〜2w/v%程度とされるのであるが、後述の等張化剤の使用との調整により、液剤の浸透圧が高く成りすぎることのないように配合される。なお、前記の緩衝剤としての作用はないが、調製後の液剤のpHを単に中性付近に調節するために、水酸化ナトリウムや塩酸などを添加することも可能である。この場合pHが後発的に変化することのないような液剤であることが好ましい。

0042

等張化剤についても、従来公知のものが使用できる。具体的には、塩化ナトリウム塩化カリウムクエン酸ナトリウムホウ酸ホウ砂炭酸ナトリウムリン酸ナトリウム硫酸ナトリウムソルビトールグルコースマンニトールトレハロースプロピレングリコールエチレングリコール、グリセリンなどがあり、これらを組み合わせて用いてもよい。これら等張化剤の使用濃度は、0.01〜3w/v%程度とされ、調製後の液剤の浸透圧が実質的に生理浸透圧に等しい範囲の200〜400mOsmになるようにすることが好ましい。

0043

さらに、レンズ装用中に付着する涙液由来蛋白質や脂質等の汚れを取り除くために、液剤に洗浄効果を付与する目的で界面活性剤を添加することができる。そのような界面活性剤としては、生体への安全性が高く、またレンズ素材への影響がないことも要件として従来公知のものを採用可能であり、陰イオン界面活性剤非イオン界面活性剤陽イオン界面活性剤両性界面活性剤、のいずれか、またはこれらを適宜組み合わせて使用しても良い。一般には、陰イオン界面活性剤は脂質に対する洗浄効果が高く、非イオン界面活性剤は眼に対する刺激が抑えられているなどの特徴があるので、配合時には目的とする機能、適用するレンズの種類などに応じて適宜選択する。

0044

上記の陰イオン界面活性剤としては、例えば、α−オレフィンスルホン酸塩アルキルスルホン酸塩アルキルベンゼンスルホン酸塩ポリオキシエチレン鎖を有するカルボキシエーテル塩、アルキルリン酸塩、ポリオキシエチレン鎖を有するアルキルエーテルリン酸塩/硫酸塩、アルキル硫酸エーテル、N−アシルタウリン塩N−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩などが挙げられる。また、非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン置換エチレンジアミン類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルポリオキシエチレンアルキルフェニルホルムアルデヒド縮合物ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類ポリオキシエチレンステロール類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル類ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンラノリンアルコール類ポリオキシエチレン脂肪酸アミド類等を挙げることが出来るのであり、中でも、好ましくはポリオキシエチレン鎖構造を含有しているものが採用される。陽イオン界面活性剤としては、長鎖アルキルアミン酢酸塩長鎖アルキルトリメチルアンモニウムクロライドなどが使用でき、また、両性界面活性剤としては、アルキルポリアミノエチルグリシン等のグリシン型ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、等の酢酸ベタイン型、イミダゾリン型アルキルアミノプロピオン酸、アルキルアミノプロピオン酸塩等の両性界面活性剤等が挙げられる。

0045

上記界面活性剤の使用量は、使用する界面活性剤によって異なるが、一般に、0.005〜5.0w/v%の範囲とされ、0.01〜2.0w/v%がより好ましく、更に好ましくは0.05〜1.0w/v%程度とされる。その使用量が少ない場合には、得られる洗浄効果が不足し、多すぎる場合には、レンズ素材への吸着・蓄積などや、眼刺激の原因となり得るからである。

0046

前記任意成分を添加して調製された本発明の眼科用液剤は、各種のレンズに対して適用できる。水を含んで柔軟性を有する含水性ソフトレンズシリコーンヒドロゲルソフトレンズ、非含水性ソフトレンズ、酸素透過性ハードレンズのいずれであってもよい。近年のレンズ市場の主流は含水性ソフトレンズやシリコーンヒドロゲルソフトレンズであり、これらに対してより好適である。特に、含水性のレンズに対しては、例えば過酸化水素消毒をした前後のすすぎ液として使用することが好ましい。化合物防腐剤を含む液剤をすすぎ液に使用した場合には、(含水性のレンズ内に残存する消毒液中の)過酸化水素による酸化還元反応を考慮する必要がある。しかし、すすぎ液に防腐剤として微量の過酸化水素を含む本発明の液剤を適用しても前記問題は生じないからである。

0047

本発明の眼科用液剤を調製するにあたっては、通常の水溶液を調製する場合と同様に、所定量の滅菌精製水ないし脱イオン化された水中に各成分を添加後、均一に溶解させることにより容易に得られるものである。そのようにして得られる液剤は澄明であり、必要に応じて無菌濾過等を行うこともできる。また、前記所定の成分を錠剤もしくは粉末顆粒剤として供給し、使用者によって定量容器内で精製水等を混合溶解して調製してもよい。
以下本発明をより具体的に明らかにするために、いくつかの例を示す。

0048

(実施例1)
過酸化水素源として過硼酸ナトリウム4水和物、過酸化水素安定化剤としてジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)(以下「DTPMPA」と略す)を各種の濃度で蒸留水に溶解し本発明の眼科用液剤を調製した。各眼科用液剤には、緩衝剤として無水リン酸水素ナトリウムを0.1w/v%とリン酸二水素カリウムを0.05w/v%、等張化剤として塩化ナトリウムを0.83w/v%、増粘剤としてコンドロイチン硫酸ナトリウムを0.001w/v%、低分子量ヒアルロン酸を0.001w/v%、になるように添加した。

0049

過硼酸ナトリウム4水和物から生成する過酸化水素濃度を下記の方法により測定し、安定性試験として80℃で1週間保存した。安定性試験前後の過酸化水素濃度から、過酸化水素の残存率とDTPMPAの濃度との関係を図1図8に示す。

0050

−過酸化水素濃度の測定法
試験管に各眼科用液剤0.5mLを取り、5%濃度の硫酸チタン(IV)溶液を1.5mL加えて攪拌した。波長407nmにおける吸光度を測定して、検量線から過酸化水素濃度を計算した。

0051

図1〜8のグラフより、DTPMPAの濃度が低くても、逆に高くても過酸化水素の残存率は低下することが分かる。そこで、残存率80%、85%、90%について、DTPMPAの最小濃度最大濃度プロットしたのが図9〜11である。特に過酸化水素濃度と安定化剤濃度の最大値の間には、相関係数二乗値が0.97以上の極めて強い相関性が認められている。なお、安定化剤の最低濃度側については、相関性が低いものもあるが、図からは基本的に最低濃度を0.5ppmに設定すれば実用上間違いのない安定化効果が発現することが分かる。

0052

なお、過酸化水素源として過硼酸ナトリウム4水和物の代わりに、過酸化水素水を使用して40ppmの過酸化水素濃度に調製し、DTPMPAの濃度を3ppmに設定したときの液剤の前記安定性試験の結果の残存率は97.9%であった。

0053

(実施例2)
過硼酸ナトリウム4水和物の濃度を調整して、過酸化水素濃度が5、10、15、20、40ppmになるようにし、DTPMPAの濃度を3ppm、その他の成分は実施例1の液剤と同様に設定した眼科用液剤を調製した。この各液剤について、下記の保存効力試験を実施した。

0054

−保存効力試験—
第16改正日本薬局方参考情報に記載の保存効力試験に従って試験を実施した。細菌3種(黄色ブドウ球菌:S.a.、緑膿菌:P.a.、大腸菌:E.c.)、真菌1種(カンジダ菌:C.a.)及びカビ1種(黒麹菌:A.b.)を1mLあたり105〜106個になるように加え、23℃に静置した。7、14、21、28日目に菌を接種した溶液を適宜希釈し、それぞれを培養した後、生菌数を測定し、初期菌数からの変化量を対数表示で示した。
菌減少量[対数換算]=LOG(調製直後の菌懸濁液1ml中の生菌数)−LOG(期間経過後の菌懸濁液1ml中の生菌数)
前記試験の結果を対象微生物ごとに表1〜表5に示す。

0055

0056

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0059

0060

黄色ブドウ球菌(S.a.:Staphylococcus aureusATCC6538)、大腸菌(E.c.:Escherichia coli ATCC8739)、緑膿菌(P.a.:Pseudomonas aeruginosa ATCC9027)については減少量が3乗のオーダーであれば良く、カンジダアルビカンス(C.a.:Candida albicans ATCC 10231)、アスペルギルスブラジリエンシス(A.b. ATCC16404)については増殖がなければ合格と判断される。従って、いずれの菌体に対しても、本発明の眼科用液剤が十分な防腐効果を有することが分かる。

0061

(実施例3)
表6に示すような各処方の液剤を調製した。各液剤2.7mLに2.5w/v%のリゾチーム水溶液を0.3mL加えて、混合後のリゾチームの濃度が0.25w/v%となるようにした。リゾチームを含む各処方の液剤に、レンズ(医薬審第645号に記載されているグループ4に属するレンズ、含水率58%)1枚を入れて35℃のインキュベーター内で20時間静置した。0.9w/v%の塩化ナトリウム水溶液すすいだ後、蛍光光度計を用いてレンズを測定した(表7の「浸漬後の蛍光強度」)。蛍光光度計の測定条件は、励起光280nm、測定蛍光340nmである。

0062

0063

測定後のレンズを、各処方の液剤を数滴つけて指先でこすり洗いした後、再度、蛍光光度計を用いて測定した(表7の「洗浄後の蛍光強度」)。各処方についてn=5で試験し、浸漬後の蛍光強度の平均値、洗浄後の蛍光強度の平均値、処方No.3を100としたときの処方No.1及び2の蛍光強度の相対比を下記の表7に示す。

0064

0065

処方No.3にはコンドロイチン硫酸ナトリウムが含まれていないので、レンズとリゾチームとの付着量に関してコントロールと考えることができる。これを基準として、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含む各液剤に浸漬したところ、浸漬後、及び洗浄後で蛍光強度が低下した。すなわち、本発明の液剤によれば、リゾチームの付着を抑える効果と共に、洗浄によって除去し易くする効果もあることが認められる。タンパク質汚れの主因をリゾチームとすれば、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどを含む本発明の眼科用液剤には、汚れ付着防止効果があることが分かる。

0066

本発明の眼科用液剤は、防腐剤として低濃度の過酸化水素を使用しているのでアレルギーの心配のない、眼に対して安全な液剤を提供することができる。また極めて低濃度の過酸化水素を確実に安定化して保存効果を維持することができる。さらに、この眼科用液剤にコンドロイチン硫酸及び/又はその塩を添加することで、レンズに適用した場合に、汚れ付着防止効果をも有する液剤とすることが可能である。

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