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課題

ナルコレプシー処置のための、ドーパミンD1受容体細胞経路ホスホジエステラーゼ1(PDE1)により仲介される抑制を阻害するPDE1阻害化合物を含む医薬品。

解決手段

有効量の下記式で例示される様なプリン誘導体である、PDE1阻害剤を、それを必要とする患者投与することを含む、ナルコレプシーの処置または予防方法

概要

背景

発明の背景
ナルコレプシーは、脳が睡眠覚醒サイクルを正常に制御できないことによる慢性神経障害である。ナルコレプシーを有する人々は、1日を通して何時でも、一過性眠気衝動を経験する。衝動に抗し難いとき、患者は数秒から数分間の眠り落ちる。まれに、1時間以上ったままの人々もいる。

ナルコレプシー睡眠発作は、何時でも、時にはいきなり起こる可能性があり、患者が運転中または機械を操作中であれば、かなり危険であり得る。患者は、日中の眠気に加えて、脱力発作、または突然の筋緊張喪失;入眠時または起床時の鮮明な幻覚;睡眠開始時または終了時における短い金縛り;および/または、覚醒後におけるこれらの活動の記憶欠失、睡眠発作中の会話または日常活動の遂行のような無意識下での行動、を経験し得る。ほとんどの患者はまた、夜の睡眠中頻回の覚醒を経験する。これらの理由により、ナルコレプシーは、睡眠状態覚醒状態との正常な境界障害であると考えられている。

ホスホジエステラーゼ(PDE)の11ファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDEであるCa2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えば、cAMPおよびcGMPシグナル伝達経路の両方を仲介することが示されている。3個の既知のCaM−PDE遺伝子であるPDE1A、PDE1B、およびPDE1Cは全て、中枢神経系組織発現される。PDE1Aは脳全体で発現され、海馬のCA1からCA3層および小脳高レベルであり、線条体低レベルである。PDE1Aはまた、および心臓でも発現される。PDE1Bは、主に線条体、歯状回嗅索、および小脳で発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配を有する脳領域相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、心臓でも検出され得る。PDE1Cは主に嗅上皮小脳顆粒細胞および線条体で発現される。PDE1Cはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。

環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、これらの環状ヌクレオチドをそれぞれの不活性な5’−モノホスフェート(5’AMPおよび5’GMP)に加水分解することにより、細胞内cAMPおよびcGMPシグナル伝達下方制御する。CaM−PDEは、特に基底核または線条体として公知の脳領域内での脳細胞におけるシグナル伝達の仲介に重要な役割を果たす。例えば、NMDA型グルタミン酸受容体活性化および/またはドーパミンD2受容体活性化は、増大した細胞内カルシウム濃度をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼII(CaMKII)およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化ならびにCaM−PDEの活性化をもたらし、結果として減少したcAMPおよびcGMPをもたらす。一方、ドーパミンD1受容体活性化は、ヌクレオチドシクラーゼカルシウム依存性活性化をもたらし、結果として増加したcAMPおよびcGMPをもたらす。これらの環状ヌクレオチドは、次に、DARPP−32(ドーパミンおよびcAMPにより調節されるホスホタンパク質)およびcAMP応答配列結合タンパク質(CREB)のような下流のシグナル伝達経路要素をリン酸化する、タンパク質キナーゼA(PKA;cAMP依存性タンパク質キナーゼ)および/またはタンパク質キナーゼG(PKG;cGMP依存性タンパク質キナーゼ)を活性化する。

CaM−PDEは、故に、一酸化窒素ノルアドレナリンニューロテンシン、CCK、VIP、セロトニングルタミン酸(例えば、NMDA受容体AMPA受容体)、GABAアセチルコリンアデノシン(例えば、A2A受容体)、カンナビノイド受容体ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ANP、BNP、CNP)、およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、基底核(線条体)におけるドーパミンにより調節されるシグナル伝達経路および他の細胞内シグナル伝達経路に影響を与え得る。

ホスホジエステラーゼ(PDE)活性、特にホスホジエステラーゼ1(PDE1)活性は、脳組織内で自発運動ならびに学習および記憶の調節因子として機能する。PDE1は、ドーパミンD1受容体、ドーパミンD2受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、CCK、VIP、セロトニン、グルタミン酸(例えば、NMDA受容体、AMPA受容体)、GABA、アセチルコリン、アデノシン(例えば、A2A受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ANP、BNP、CNP)またはエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系における細胞内シグナル伝達経路の調節のための治療標的である。例えば、PDE1Bの阻害は、cGMPおよびcAMPを分解から保護することによりドーパミンD1アゴニスト作用を増強するように作用し、同様にPDE1活性を阻害することによりドーパミンD2受容体シグナル伝達経路を阻害し得る。故に、PDE1阻害剤は、低下したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患において有用な可能性がある。一般的に、WO03/020702を参照。

EP0201188およびEP0911333(その内容は、参照により本明細書中包含される)は、心血管疾患勃起不全および他の障害の処置に有用であると主張されている、特定の1,3,5,−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン化合物を開示する。しかしながら、これらの化合物は、ドーパミンD1受容体細胞内経路の障害を伴う疾患、特にナルコレプシーのような睡眠障害と関係する疾患の処置に有用であるとは考えられず、示唆もされない。PCT/US2006/33179(その内容は、参照により本明細書中に包含される)は、ドーパミンD1受容体細胞内経路の障害を伴う疾患の処置のための1,3,5,−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン化合物の使用を開示するが、ナルコレプシーの処置または予防におけるかかる化合物の使用を具体的に開示しない。PCT/US2006/022066(その内容は、参照により本明細書中に包含される)は、7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンまたは7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンであるPDE1阻害剤を開示するが、ナルコレプシーの処置または予防のためのそれらの使用を具体的に開示しない。WO03/042216、U.S.5,939,419、EP0538332、U.S.5,393,755、U.S.6,969,719B2、Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372−4377およびAhn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196−2210(その内容は、参照により本明細書中に包含される)は、高血圧心血管障害性機能障害および他のcGMP−PDEV関連障害の処置のために有用な置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、ピリミド[2,1−b]プリン−4−オンおよびイミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン類似体であるPDE1 cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤を開示するが、ナルコレプシーの処置または予防のためのそれらの使用を具体的に開示しない。

概要

ナルコレプシーの処置のための、ドーパミンD1受容体細胞内経路のホスホジエステラーゼ1(PDE1)により仲介される抑制を阻害するPDE1阻害化合物を含む医薬品。有効量の下記式で例示される様なプリン誘導体である、PDE1阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、ナルコレプシーの処置または予防方法。なし

目的

本発明は、新規のナルコレプシーの処置または予防方法であって、有効量のホスホジエステラーゼ−1(PDE1)阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

有効量のPDE1阻害剤を、それを必要とする患者投与することを含む、ナルコレプシー処置または予防方法

請求項2

該PDE1阻害剤が、遊離形塩形態またはプロドラッグ形態の、式(I)[式中、(i)R1は、HまたはC1−4アルキルであり;(ii)R4は、HまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシアリールアルコキシヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルであるか;または、R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し;(iii)R5は、置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはR5は、式Iのピラゾロ部分上の窒素原子のうち1個に結合し、そして式Q{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり;R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲンであり;そして、R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキルハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはチアジアゾリルジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルアリールカルボニルアルキルスルホニルヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである;ただし、X、YまたはZが、窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。}で示される部分であり、(iv)R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノ、またはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノであり;そして(v)n=0または1であり;(vi)n=1のとき、Aは、−C(R13R14)−{式中、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルである。}である。]で示される化合物である、請求項1記載の方法。

請求項3

該PDE1阻害剤が、遊離形または塩形態の、式II[式中、RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;R10は、フェニルピリジルまたはチアジアゾリルである。]で示される化合物である、請求項1記載の方法。

請求項4

該PDE1阻害剤が、遊離形または塩形態の、式III[式中、R2はHであり、R3およびR4は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか;または、R2およびR3の少なくとも1個は、メチルイソプロピルまたはアリールアルコキシであり、そしてR4はHであるか;または、R2およびR3はHであり、R4はC1−4アルキルであり;R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;R10は、ハロアルキル、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]で示される化合物である、請求項1記載の方法。

請求項5

該PDE1阻害剤が、遊離形または塩形態の、式IV[式中、R2はHであり、R3およびR4は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか;または、R2およびR3のうち1個は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;または、R2およびR3はHであり、R4はC1−4アルキルであり;R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;R10は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]で示される化合物である、請求項1記載の方法。

請求項6

該PDE1阻害剤が、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ia[式中、(i)R1は、HまたはC1−4アルキルであり;(ii)R4はHであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリールもしくはアリールアルキルであるか;または、R2はHであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し;(iii)R5は、式Iのピラゾロ部分上の窒素のうち1個と結合し、そして式Qa{式中、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲンであり;そして、R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである。}で示される置換ベンジルであり、そして(iv)R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノである。]で示される化合物である、請求項1記載の方法。

請求項7

該PDE1阻害剤が、遊離形または塩形態の、式V[式中、R2はHであり、R3およびR4は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか;または、R2およびR3はそれぞれメチルであり、そしてR4はHであるか;または、R2およびR4はHであり、R3はイソプロピルであり;R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;R10は、フェニル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。]で示される化合物である、請求項1記載の方法。

請求項8

該PDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式(VI)[式中、Raは、メチルまたはC2−C6アルキルであり;R1は、HまたはC1−C4アルキルであり;R2およびR3は、それぞれ独立して、HおよびC1−C4アルキルから選択されるか、またはR2は、HもしくはC1−C4アルキルであり、そしてR3は、OH、C2−C4アルカノイルオキシもしくはフルオロであるか、またはR2およびR3は一体となって、C2−C6アルキレンを示すか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を示し;Arが、(a){式中、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、HC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシ−Z−、ハロ、ハロ(C1−C4)アルキル、フェノキシ(所望により、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−C4アルコキシからそれぞれ独立して選択される、3個までの置換基により置換されていてよい)、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Z−、C2−C4アルカノイル、アミノ、アミノ−Z−、(C1−C4アルキル)NH、(C1−C4アルキル)2N−、(C1−C4アルキル)NH−Z−、(C1−C4アルキル)2N−Z−、−COOH、−Z−COOH、−COO(C1−C4アルキル)、−Z−COO(C1−C4アルキル)、C1−C4アルカンスルホンアミド、C1−C4アルカンスルホンアミド−Z−、ハロ(C1−C4)アルカンスルホンアミド、ハロ(C1−C4)アルカンスルホンアミド−Z−、C1−C4アルカンアミド、C1−C4アルカンアミド−Z−、HOOC−Z−NH−、HOOC−Z−NH−Z−、(C1−C4アルキル)OOC−Z−NH−、(C1−C4アルキル)OOC−Z−NH−Z−、C1−C4アルキル−NH−SO2−NH−、C1−C4アルキル−NH−SO2−NH−Z−、(C1−C4アルキル)2−N−SO2−NH−、(C1−C4アルキル)2−N−SO2−NH−Z−、C1−C4アルコキシCH=CH−Z−CONH−、C1−C4アルコキシCH=CHCONH、C1−C4アルキル−SO2−N(C1−C4アルキル)−、C1−C4アルキル−SO2−N(C1−C4アルキル)−Z−、(C1−C4アルキル)NH−Z−SO2−NH−、(C1−C4アルキル)2N−Z−SO2−NH−、(C1−C4アルキル)NH−Z−SO2−NH−Z−、(C1−C4アルキル)2N−Z−SO2−NH−Z−、ベンゼンスルホンアミド(所望により、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−C4アルコキシからそれぞれ独立して選択される、3個までの置換基により置換されていてよい)C1−C4アルカノイル−N(C1−C4アルキル)−、C1−C4アルカノイル−N(C1−C4アルキル)−Z−、C1−C4アルコキシカルボニル−CH(CH2OH)NHSO2−、−SO3H、−SO2NH2、H2NOC−CH(CH2OH)−NHSO2−、HOOC−Z−O−、および(C1−C4アルキル)OOC−Z−O−から選択されるか、または、所望により、R4、R5およびR6のうち1個が、G−Het基であり、他のR4、R5およびR6が、上記に列記のR4、R5およびR6置換基から独立して選択され、Zが、C1−C4アルキレンであり、Gが、直接結合、Z、O、−SO2NH−、SO2または−Z−N(C1−C4アルキル)SO2−であり、Hetが、1、2、3もしくは4個の窒素ヘテロ原子;または、1もしくは2個の窒素ヘテロ原子および1個の硫黄ヘテロ原子または1個の酸素ヘテロ原子、を含む5員または6員のヘテロ環式基であるか;または、該ヘテロ環式基が、フラニルもしくはチオフェニルであり;ここで、該Het基は、飽和または部分的もしくは完全不飽和であり、所望により3個までの置換基により置換されていてよく、ここで各置換基は、C1−C4アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ(C1−C4)アルキルから独立して選択される。}であるか、または、(b)以下の二環式基のいずれか1個:ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニルベンゾイミダゾリル、キノリニルインドリルキナゾリニルイソキノリニルベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノキサリニル、またはフタリジニル、(ここで、該二環式Ar基は、ベンゾ環部分を介して隣接−C(R2R3)−基に結合し、該二環式Ar基の該ヘテロ環式部分は、所望により部分的または完全飽和であってよく、該基は、所望によりC1−C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびC1−C4アルコキシの1個以上により置換されていてよい。)である。]で示される化合物である、請求項1記載の方法。

請求項9

該PDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、以下の化合物:から選択される、請求項1記載の方法。

請求項10

該化合物が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、である、請求項1記載の方法。

請求項11

該PDE1阻害剤が、遊離形または塩形態の、式VIIaまたはVIIb:[式中、i)q=0、1または2であり;ii)R1、Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であるか、〔ここで、R1、Ra、Rb、RcおよびRdの各アルキル基は、独立して、非置換であるか、または1ないし5個の独立して選択されるR3基(同一または異なっていてよく、各R3基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシアリールオキシアルキルチオアリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から独立して選択される)で置換されていてよく、ここで、R1、Ra、Rb、RcおよびRdの各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、独立して、非置換であるか、または1ないし5個の独立して選択されるR4基(同一または異なっていてよく、各R4基は、ハロ、所望により置換されていてよいアリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OCF3、アシルオキシ、−OR8、−C(O)R9、−C(O)OR8、−NR10C(O)R9、−NR10C(O)OR8、−NR10S(O)2R9、−S(O)0−2R9基、R1のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する2個の水素が置換されるとき、カルボニル、および、R1のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する2個の水素が置換されるとき、=CR8R9からなる群から独立して選択される)で置換されていてよく、ここで、上記のR3およびR4基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1ないし5個の独立して選択されるR12基(同一もしくは異なっていてよく、各R12基は、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−OCF3、アシルオキシ、−OR8、−C(O)R9、−C(O)OR8、−NR10C(O)R9、−NR10C(O)OR8、−NR10S(O)2R9、−S(O)0−2R9基、R3またはR4のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する2個の水素が置換されるとき、カルボニル、および、R3またはR4のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する2個の水素が置換されるとき、=CR8R9からなる群から独立して選択される)で置換されている〕;またはiii)RaおよびRbは、それらが結合する炭素と一体となって、4ないし7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてRcおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であるか;またはiv)RaおよびRcは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、4ないし7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてRbおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であり、好ましくはRaおよびRcは、シス配置であり、例えば、RaおよびRcを有する炭素が、RおよびS配置をそれぞれ有し;v)R2は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニルモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアミノアルキルアミノカルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、ここで、R2のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1ないし5個の独立して選択されるR13基(同一もしくは異なっていてよく、R13基は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択される)で置換され、ここで、R13のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1ないし5個の独立して選択されるR4基(同一もしくは異なっていてよい)で置換され;vi)Yは、H、または(i)アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、もしくは(ii)ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の基で置換されるアリール基、で置換されるアルキル基であり;vii)R8は、それぞれ独立して、H、アルキルまたはアリールであり;viii)R9は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリールまたは−NR10R11であり;ix)R10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、R10のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、または1ないし5個のR14基(同一もしくは異なっていてよく、R14基は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−CF3、−OCF3、−CN、−OR8、−CH2OR8、−C(O)OR8および−C(O)NR8R8からなる群から選択される)で独立して置換され;そしてx)R11は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、R11のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、または1ないし5個のR14基(同一もしくは異なっていてよい)で独立して置換される。]で示される化合物である、請求項1記載の方法。

請求項12

該PDE1阻害剤が、遊離形または塩形態の、以下の化合物:から選択される、請求項1記載の方法。

請求項13

該PDE1阻害剤が、遊離形または塩形態の、である、請求項1記載の方法。

請求項14

該PDE1阻害剤が、遊離形または塩形態の、式VIIIaまたはVIIIb:[式中、Jは、酸素または硫黄であり、R1は、水素、アルキルまたはアリールもしくはヒドロキシで置換されたアルキルであり;R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されたアルキル、または−−(CH2)mTCOR20(ここで、mは、1ないし6の整数であり、Tは、酸素または−−NH−−であり、そしてR20は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールもしくはヘテロアリールで置換されたアルキルである。)であり;R3は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはアミノカルボニル、またはアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり;Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか;または、(RaおよびRb)もしくは(RcおよびRd)もしくは(RbおよびRc)は、5ないし7個の炭素原子の完全飽和環であってよいか、または(RaおよびRb)は一体となって、また(RbおよびRc)は一体となって、それぞれ5ないし7個の炭素原子の完全飽和環(ここで、各環は、所望により、1個の硫黄または酸素原子を含んでいてよく、かつ該環の炭素原子は、所望により1個以上の、アルケニルアルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで置換されていてよい)であるか;または、かかる飽和環は、隣接アリール環共有される2個の隣接炭素原子を有していてよく;そしてnは、0または1である。]で示される化合物である、請求項1記載の方法。

請求項15

該PDE1阻害剤が、遊離形または塩形態の、以下からなる群から選択される式VIIIaまたはVIIIbの化合物:・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4−オン;・7,8−ジヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・5,7,8,9−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・7,8−ジヒドロ−8−フェニル−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・5’,7’−ジヒドロ−5’−メチル−3’−(フェニルメチル)スピロシクロヘキサン−1,8’−(8H)イミダゾ−[2,1−b]プリン]4’(3’H)−オン;・シス−5,6a,11,11a−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[1’,2’:4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・5’,7’−ジヒドロ−2’,5’ジメチル−3’−(フェニルメチル)スピロ{シクロヘキサン−1,7’(8’H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4’−(3’H)−オン;・7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・シス−5,6a,7,11b−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[2’,1’:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(3H)−オン;・5’−メチル−3’−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7’−(8’H)−(3’H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5’H)−オン;・7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5’H)−オン;・7,8−ジヒドロ−7(R)−フェニル−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3,7(R)−ビス(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・(±)−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・6a(S)−7,8,9,10,10a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・6a(R)−7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−イソプロピル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・7,8−ジヒドロ−2,5,7(R)−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・シス−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−シクロペンタ−[5,6]ピリミド[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(2−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(メトキシカルボニル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(1−プロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・5,7,8,9−テトラヒドロ−2,5,7,9(R,S)−ペンタメチル−3−(フェニルメチル)−ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・5’,7’−ジヒドロ−2’,5’−ジメチル−3’−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8−(8H)−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(3’H)−オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロヘプト−[6,7]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4−(5H)−オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・シス−5,6a,7,8.9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジ−メチルシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・2’,5’−ジメチル−スピロ{シクロペンタン−1,7’−(8’H)−(3’H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4’(5’H)−オン;・7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・6a(R),7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・5’,7’−ジヒドロ−2’,5’−ジメチルスピロ{シクロヘキサン−1,7−(8’H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4’(3’H)−オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;・5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(4−クロロフェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(シクロヘキシルメチル)シクロペント[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(2−ナフチルメチル)シクロペント[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ブロモフェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・5,6a(R)−7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−メトキシフェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,3,5−トリメチルシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−3−(フェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−メチルチオ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸;・シス−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸、メチルエステル;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−ブロモ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−(メチルアミノスルホニル)−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;・シス−1−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(1H)オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)シクロペント(4,5)イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)オン;・シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)オン;・シス−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペント[4,5]イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)オン;・5’−メチル−3’−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7−(8’H)−(3’H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5H)オン;・2’,5’−ジメチル−3’−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7−(8’H)−(3H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5’H)オン;・シス−5,6a(R)7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペント[4,5]−イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)オン;・シス−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペント[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)オン;・5’−メチル−2’−トリフルオロメチル−3’−(フェニルメチル)スピロ{シクロ−ペンタン−1,7’(8’H)−(3’H)イミダゾ[2,1−b]プリン}−4−(5’H)−オン;・7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−2−トリフルオロメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・(+/−)−シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−トリフルオロメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・(+/−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・(+/−)6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・6a,7,8,9,10,10a,11,12,13,13a−デカヒドロ−2,5−ジメチル−(3−フェニルメチル)−ナフト[1,8a−d]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)オン;・7(R)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・7(R)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−[3−(トリメチルアセトキシ)メチル]−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ピリジルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[2−(4−モルホリニル)−エチル]シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[アセトキシメチル]シクロペント−[4,5]イミダゾ[2.1−b]プリン−4(3H)−オン;・5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;・シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;・シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチルシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;または・シス−[6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン]である、請求項14記載の方法。

請求項16

本明細書に記載の処置法における使用のための該PDE1阻害剤が、遊離形またはその薬学的に許容される塩形態の、式IXaまたはIXb[式中、q=0または1であり;R1は、H、シクロアルキル、アルキル、R23−アルキル−またはR26であり;Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、それぞれH、アルキル、シクロアルキル、アリール、R22−アリール−またはR24−アルキル−であるか;またはRaおよびRbは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、4ないし7員環を形成し、そしてRcは、Hまたはアルキルであるか;またはRaおよびRcは、それらが結合する各炭素と一体となって、4ないし7員環を形成し、そしてRbは、Hまたはアルキルであり;(i)Xは、結合であり;Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そしてR2は、モノハロアルキル、ポリハロアルキルであるか(ただし、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキシイミノシクロアルケニル、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−またはR27−アルキル−ではない。);(ii)Xは結合であり;Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そしてR2は、H、ハロ、−CONHR6、−CONR6R7、−CO2R6、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−C=N−OR6、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R26、アミノスルホニル、アルキルまたはR23−アルキル−であるか、(iii)Xは、−O−または−S−であり;Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そしてR2は、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR26−アルキル−であるか;(iv)Xは、−O−または−S−であり;Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そしてR2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であるか;(v)Xは、−SO−または−SO2−であり;Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そしてR2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であるか;(vi)Xは、−NR8−であり;Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そしてR2は、(R29)p−アルキル−、シクロアルキル、(R30)p−シクロアルキル−、シクロアルケニル、(R30)p−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは(R30)p−ヘテロシクロアルキル−であるか:(vii)Xは、−NR8−であり;Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そしてR2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR31−アルキル−であるか;または(viii)Xは、−C≡C−であり;Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そしてR2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはR23−アルキル−であり;ここで、R6は、HまたはR7であり;R7は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;R8は、ヘテロシクロアルキルまたはR6であり;R21は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノカルボキシル、−C(O)OR34、カルボキサミド、−OCF3およびアシルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1−6個の置換基であり;R22は、アルキルおよびR21からなる群からそれぞれ独立して選択される1−6個の置換基であり;R23は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはR28であり;R24は、シクロアルキルまたはR26であり;R25は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはR26であり;R26は、アリール、R22−アリール−、ヘテロアリールまたはR22−ヘテロアリール−であり;R27は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり;R28は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR25であり;R29は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR26であり;R30は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり;R31は、シクロアルキルまたはR28であり;R34は、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールであり;そしてpは、1ないし4である。]で示される化合物である、請求項1記載の方法。

請求項17

本明細書に記載の処置法における使用のための該PDE1阻害剤が、遊離形またはその薬学的に許容される塩形態の、式X:[式中、R1、R2およびR3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−ピロリル、−−CF3、−−OCF3、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか;または、R1およびR2は一体となって、メチレンジオキシであるか;または、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し;そしてRaは、水素であり、RbおよびRcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、5個の炭素の飽和環を形成するか;または、Raは、低級アルキルであり、Rbは、水素または低級アルキルであり、そしてRcは、水素であるか;または、Ra、Rbおよびそれらが結合する炭素原子は、5−7個の炭素の飽和環を形成し、そしてRcは水素であるか;または、Raは、水素であり、そしてRb、Rcおよびそれらが結合する炭素原子は、テトラヒドロフラン環を形成するか;または、RaおよびRbは、それらが結合する炭素原子と一体となって、またRbおよびRcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、それぞれ、5−7個の炭素の飽和環を形成する。]で示される化合物である、請求項1記載の方法。

請求項18

本明細書に記載の処置法における使用のための該PDE1阻害剤が、遊離形または塩形態の、から選択される化合物である、請求項1記載の方法。

請求項19

該化合物が、ホスホジエステラーゼにより仲介されるcGMPまたはcAMP加水分解阻害する、請求項1−18のいずれか一項記載の方法。

請求項20

該PDE1阻害剤が、PDE1B阻害剤である、請求項1−19のいずれか一項記載の方法。

請求項21

中枢神経刺激剤モダフィニル、抗鬱剤およびガンマヒドロキシ酪酸から選択される1個の化合物または複数の化合物を、それを必要とする患者に投与することをさらに含む、請求項1−20のいずれか一項記載の方法。

請求項22

ナルコレプシーの処置または予防における使用のための、請求項2−18のいずれか一項記載のPDE1阻害剤。

請求項23

ナルコレプシーの処置または予防のための医薬の製造における、請求項2−18のいずれか一項記載のPDE1阻害剤の使用。

請求項24

ナルコレプシーの処置または予防における使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または関連付けて、遊離形または塩形態の、請求項2−18のいずれか一項記載のPDE1阻害剤を含む、医薬組成物

技術分野

0001

本出願は、2006年11月13日出願の、米国仮特許出願番号第60/858,732号、および2006年12月5日出願の米国仮特許出願番号第60/873,175号の優先権に利益を主張し、その両方の内容は、参照によりその全体を本明細書に包含させる。

0002

技術分野
本発明は、特にナルコレプシー処置のための、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)を阻害する化合物、例えばドーパミンD1受容体細胞経路のPDE1により仲介される抑制を阻害する化合物の新規使用に関する。

背景技術

0003

発明の背景
ナルコレプシーは、脳が睡眠覚醒サイクルを正常に制御できないことによる慢性神経障害である。ナルコレプシーを有する人々は、1日を通して何時でも、一過性眠気衝動を経験する。衝動に抗し難いとき、患者は数秒から数分間の眠り落ちる。まれに、1時間以上ったままの人々もいる。

0004

ナルコレプシー睡眠発作は、何時でも、時にはいきなり起こる可能性があり、患者が運転中または機械を操作中であれば、かなり危険であり得る。患者は、日中の眠気に加えて、脱力発作、または突然の筋緊張喪失;入眠時または起床時の鮮明な幻覚;睡眠開始時または終了時における短い金縛り;および/または、覚醒後におけるこれらの活動の記憶欠失、睡眠発作中の会話または日常活動の遂行のような無意識下での行動、を経験し得る。ほとんどの患者はまた、夜の睡眠中頻回の覚醒を経験する。これらの理由により、ナルコレプシーは、睡眠状態覚醒状態との正常な境界障害であると考えられている。

0005

ホスホジエステラーゼ(PDE)の11ファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDEであるCa2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えば、cAMPおよびcGMPシグナル伝達経路の両方を仲介することが示されている。3個の既知のCaM−PDE遺伝子であるPDE1A、PDE1B、およびPDE1Cは全て、中枢神経系組織発現される。PDE1Aは脳全体で発現され、海馬のCA1からCA3層および小脳高レベルであり、線条体低レベルである。PDE1Aはまた、および心臓でも発現される。PDE1Bは、主に線条体、歯状回嗅索、および小脳で発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配を有する脳領域相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、心臓でも検出され得る。PDE1Cは主に嗅上皮小脳顆粒細胞および線条体で発現される。PDE1Cはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。

0006

環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、これらの環状ヌクレオチドをそれぞれの不活性な5’−モノホスフェート(5’AMPおよび5’GMP)に加水分解することにより、細胞内cAMPおよびcGMPシグナル伝達下方制御する。CaM−PDEは、特に基底核または線条体として公知の脳領域内での脳細胞におけるシグナル伝達の仲介に重要な役割を果たす。例えば、NMDA型グルタミン酸受容体活性化および/またはドーパミンD2受容体活性化は、増大した細胞内カルシウム濃度をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼII(CaMKII)およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化ならびにCaM−PDEの活性化をもたらし、結果として減少したcAMPおよびcGMPをもたらす。一方、ドーパミンD1受容体活性化は、ヌクレオチドシクラーゼカルシウム依存性活性化をもたらし、結果として増加したcAMPおよびcGMPをもたらす。これらの環状ヌクレオチドは、次に、DARPP−32(ドーパミンおよびcAMPにより調節されるホスホタンパク質)およびcAMP応答配列結合タンパク質(CREB)のような下流のシグナル伝達経路要素をリン酸化する、タンパク質キナーゼA(PKA;cAMP依存性タンパク質キナーゼ)および/またはタンパク質キナーゼG(PKG;cGMP依存性タンパク質キナーゼ)を活性化する。

0007

CaM−PDEは、故に、一酸化窒素ノルアドレナリンニューロテンシン、CCK、VIP、セロトニングルタミン酸(例えば、NMDA受容体AMPA受容体)、GABAアセチルコリンアデノシン(例えば、A2A受容体)、カンナビノイド受容体ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ANP、BNP、CNP)、およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、基底核(線条体)におけるドーパミンにより調節されるシグナル伝達経路および他の細胞内シグナル伝達経路に影響を与え得る。

0008

ホスホジエステラーゼ(PDE)活性、特にホスホジエステラーゼ1(PDE1)活性は、脳組織内で自発運動ならびに学習および記憶の調節因子として機能する。PDE1は、ドーパミンD1受容体、ドーパミンD2受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、CCK、VIP、セロトニン、グルタミン酸(例えば、NMDA受容体、AMPA受容体)、GABA、アセチルコリン、アデノシン(例えば、A2A受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ANP、BNP、CNP)またはエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系における細胞内シグナル伝達経路の調節のための治療標的である。例えば、PDE1Bの阻害は、cGMPおよびcAMPを分解から保護することによりドーパミンD1アゴニスト作用を増強するように作用し、同様にPDE1活性を阻害することによりドーパミンD2受容体シグナル伝達経路を阻害し得る。故に、PDE1阻害剤は、低下したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患において有用な可能性がある。一般的に、WO03/020702を参照。

0009

EP0201188およびEP0911333(その内容は、参照により本明細書中に包含される)は、心血管疾患勃起不全および他の障害の処置に有用であると主張されている、特定の1,3,5,−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン化合物を開示する。しかしながら、これらの化合物は、ドーパミンD1受容体細胞内経路の障害を伴う疾患、特にナルコレプシーのような睡眠障害と関係する疾患の処置に有用であるとは考えられず、示唆もされない。PCT/US2006/33179(その内容は、参照により本明細書中に包含される)は、ドーパミンD1受容体細胞内経路の障害を伴う疾患の処置のための1,3,5,−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン化合物の使用を開示するが、ナルコレプシーの処置または予防におけるかかる化合物の使用を具体的に開示しない。PCT/US2006/022066(その内容は、参照により本明細書中に包含される)は、7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンまたは7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンであるPDE1阻害剤を開示するが、ナルコレプシーの処置または予防のためのそれらの使用を具体的に開示しない。WO03/042216、U.S.5,939,419、EP0538332、U.S.5,393,755、U.S.6,969,719B2、Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372−4377およびAhn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196−2210(その内容は、参照により本明細書中に包含される)は、高血圧心血管障害性機能障害および他のcGMP−PDEV関連障害の処置のために有用な置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、ピリミド[2,1−b]プリン−4−オンおよびイミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン類似体であるPDE1 cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤を開示するが、ナルコレプシーの処置または予防のためのそれらの使用を具体的に開示しない。

0010

発明の概要
本発明は、新規のナルコレプシーの処置または予防方法であって、有効量のホスホジエステラーゼ−1(PDE1)阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。PDE1阻害剤は、例えば、遊離形塩形態もしくはプロドラッグ形態の、C2−9アルキルもしくはC3−9シクロアルキル、または所望により置換されていてよいヘテロアリールアルキルもしくは置換アリールアルキルで1位もしくは2位にて置換された、7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンまたは7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(例えば下記の通り、以下、PDE1阻害剤)であるか、または遊離形、塩形態もしくはプロドラッグ形態の、1,3,5−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(例えば下記の通り、PDE1阻害剤にも包含される)を含む。

0011

PDE1阻害剤はまた、例えば、置換イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、例えば、Ahn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196−2210に記載の(6aR,9aS)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3(フェニルメチル)−シクロペント−[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン、(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2,3−ビス(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン、5’−メチル−2’,3’−ビス(フェニルメチル)スピロシクロペンタン−1,7’(8’H)−[3H]イミダゾ[2,1−b]プリン]−4’(5’H)−オン、または5’−メチル−2’−(ビフェニルイルメチル)−3’−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7’(8’H)−[3H]イミダゾ[2,1−b]プリン]−4’(5’H)−オン(例えば下記の通り、以下、PDE1阻害剤)を含む。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)活性、とりわけPDE1B活性を選択的に阻害し、ナルコレプシーの処置および予防に有用であることが見出される。

0012

発明の詳細な説明
本発明の方法において使用するための化合物
好ましくは、本明細書に記載の処置法において使用するためのPDE1阻害剤は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態(そのエナンチオマージアステレオ異性体およびラセミ体を含む)の、式I




[式中、
(i)R1は、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(ii)R4は、HまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、R2およびR3は、両方ともメチルであるか、またはR2は、Hであり、R3は、イソプロピルである)、アリールヘテロアリール、(所望により、ヘテロアリールアルコキシ、または(所望により、ヘテロ)アリールアルキルであるか;または
R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4は共に、シス配置であり、例えばR3およびR4の炭素が、それぞれRおよびS配置である);
(iii)R5は、例えばハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または

0013

R5は、式Iのピラゾロ部分上の窒素原子のうち1個に結合し、式Q




{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、そしてR10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルアリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである(ただし、X、YまたはZが、窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。)。}で示される部分であり;
(iv)R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノ、またはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であり;そして
(v)n=0または1であり;
(vi)n=1のとき、Aは、−C(R13R14)−{ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望により、ヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望により、ヘテロ)アリールアルキルである。}である。]
で示される、7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンまたは7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンである。

0014

本発明はさらに、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、以下の式IのPDE1阻害剤の使用を提供する:
1.1:式I(式中、R1は、メチルであり、n=0である。);
1.2:式Iまたは1.1(式中、R4は、HまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3の少なくとも1個は、R3の炭素がキラルであるとき、それがR配置を有するような低級アルキルであり、例えばR2およびR3の両方がメチルであるか、または一方が、水素であり、他方がイソプロピルである。);
1.3:式Iまたは1.1(式中、R4は、Hであり、R2およびR3の少なくとも1個は、アリールアルコキシである。);
1.4:式I(式中、R1は、メチルであり、R2、R3およびR4は、Hであり、n=1であり、そしてR13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)である。);
1.5:式Iまたは1.1(式中、R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、シス配置を有するトリ−もしくはテトラメチレン架橋を形成し、好ましくはR3およびR4の炭素は、それぞれRおよびS配置を有する。);
1.6:式I、1.1または1.5(式中、R5は、例えばハロアルキルでパラ置換された、置換ヘテロアリールメチルである。);
1.7:式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5(式中、R5は、式Q{式中、R8、R9、R11およびR12は、Hであり、R10は、フェニルである。}の部分である。);
1.8:式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5(式中、R5は、式Q{式中、R8、R9、R11およびR12は、Hであり、R10は、ピリジルまたはチアジアゾリルである。}の部分である。);
1.9:式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5(式中、R5は、式Q{式中、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲンであり、R10は、ハロアルキルである。}の部分である。);
1.10:式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5(式中、R5は、式Q{式中、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hであり、R10は、アルキルスルホニルである。}の部分である。);
1.11:上記の式の何れか(式中、R5は、ピラゾロ環上の2位の窒素に結合する。);
1.12:上記の式の何れか(式中、R6はベンジルである。);
1.13:上記の式の何れか(式中、R6は、フェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ)である。);
1.14:上記の式の何れか(式中、R6はフェニルアミノである。);
1.15:上記の式の何れか(式中、X、YおよびZは、全てCである。);
1.16:上記の式の何れか(式中、X、YおよびZは、全てCであり、そしてR10は、フェニルまたは2−ピリジルである。);および/または
1.17:上記の式の何れか(ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される(例えば、PDE1により仲介される、とりわけPDE1Bにより仲介される)cGMPの加水分解を、例えば実施例1に記載の通り、固定化金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて、例えば1μM未満、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する。)。

0015

例えば、PDE1阻害剤は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ia




{式中、
(i)R1は、HまたはC1−4アルキル[例えば、メチル]であり;
(ii)R4は、Hであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル[例えば、R2およびR3は、両方ともメチルであるか、またはR2は、Hであり、そしてR3は、イソプロピルである。]、アリールまたはアリールアルキルであるか;
または、R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し[好ましくは、ここで、R3およびR4は、シス配置を有し、例えば、R3およびR4の炭素は、それぞれRおよびS配置を有する。];

0016

(iii)R5は、式Iaのピラゾロ部分上の窒素原子のうち1個に結合し、式Qa




〔式中、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである。〕で示される置換ベンジルであり;そして、
(iv)R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル[例えば、ベンジル]、アリールアミノ[例えば、フェニルアミノ]、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノ、またはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ[例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ]である。}
で示される、7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンを含む。

0017

本発明はさらに、遊離形または塩形態の、以下の式IaのPDE1阻害剤の使用を提供する:
2.1:式Ia(式中、R1はメチルである。);
2.2:式Iaまたは2.1(式中、R4は、Hであり、R2およびR3のうち少なくとも1個は、R3の炭素がキラルであるとき、それがR配置を有するような低級アルキルであり、例えばR2およびR3が両方ともメチルであるか、または一方が水素であり、他方がイソプロピルである。);
2.3:式Iaまたは2.1(式中、R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、シス配置を有するトリ−もしくはテトラメチレン架橋を形成し、好ましくはR3およびR4の炭素は、それぞれRおよびS配置を有する。);
2.4:式Ia、2.1、2.2または2.3(式中、R5は、式Qa{式中、R8、R9、R11およびR12は、Hであり、そしてR10はフェニルである。}の部分である。);
2.5:式Ia、2.1、2.2または2.3(式中、R5は、式Qa{式中、R8、R9、R11およびR12は、Hであり、そしてR10は、ピリジルまたはチアジアゾリルである。}の部分である。);
2.6:式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4または2.5(式中、R5は、ピラゾロ環上の2位の窒素に結合する。);
2.7:式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5または2.6(式中、R6は、ベンジルである。);
2.8:式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5または2.6(式中、R6は、フェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ)である。);および/または
2.9:式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7または2.8(ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される(例えば、PDE1により仲介される、とりわけPDE1Bにより仲介される)cGMPの加水分解を、例えば実施例1に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて、例えば1μM未満、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する。)。

0018

別の態様において、PDE1阻害剤は、遊離形または塩形態の、
(i)R1が、メチルであり;
(ii)R2、R3およびR4が、Hであり;
(iii)n=1であり、そしてRaおよびRbが、独立して、Hまたはメチルであり;
(iv)R5が、式Q(式中、R8、R9、R11およびR12が、Hであり、そしてR10が、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。)で示される部分であり;
(v)R6が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Iの化合物である。

0019

別の態様において、PDE1阻害剤は、遊離形または塩形態の、
(i)R1が、メチルであり;
(ii)n=0であり;
(iii)R2が、Hであり、そしてR3およびR4が一体となって、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、R3およびR4の炭素が、それぞれRおよびS配置を有する。];または、R2およびR3の少なくとも1個が、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4がHであるか;または、R2およびR3が、Hであり、そしてR4が、C1−4アルキルであり;
(iv)R5が、例えば、ハロアルキルでパラ−置換された、置換ヘテロアリールメチルであるか;または
R5が、式Q(式中、R8、R9、R11およびR12が、Hまたはハロゲンであり、R10が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。)で示される部分であり;そして
(v)R6が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Iの化合物である。

0020

別の態様において、PDE1阻害剤は、遊離形または塩形態の、
(i)R1がメチルであり;
(ii)R2がHであり、R3およびR4が一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくは、R3およびR4の炭素が、それぞれRおよびS配置を有する];または、R2およびR3が、それぞれメチルであり、R4がHであるか;または、R2およびR4がHであり、R3がイソプロピルであり[好ましくは、R3の炭素が、R配置を有する。];
(iii)R5が、式Qa(式中、R8、R9、R11およびR12が、Hであり、R10が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。)で示される部分であり;そして
(iv)R6が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Iaの化合物である。

0021

別の態様において、PDE1阻害剤は、以下の化合物:




から選択される式Iaの化合物である。

0022

例えば、PDE1阻害剤は、遊離形または塩形態の、式II、IIIおよびIV




〔式中、
RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。〕

0023

〔式中、
R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくは、R3およびR4の炭素は、それぞれRおよびS配置を有する。];または、R2およびR3の少なくとも1個は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;または、R2およびR3はHであり、R4はC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。〕

0024

〔式中、
R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくは、R3およびR4の炭素は、それぞれRおよびS配置を有する。];または、R2およびR3の少なくとも1個は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;または、R2およびR3は、Hであり、R4は、C1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。〕
で示される化合物を包含する。

0025

本明細書に記載の方法で用いられるPDE1阻害剤には、遊離形または塩形態の、式V:




〔式中、
R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくは、R3およびR4の炭素は、それぞれRおよびS配置を有する。];または、R2およびR3は、それぞれメチルであり、R4はHであるか;または、R2およびR4は、Hであり、R3は、イソプロピルであり[好ましくは、R3の炭素は、R配置を有する。];
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。〕
で示される化合物も包含される。

0026

好ましい態様において、本明細書に記載の処置法において使用するためのPDE1阻害剤は、式VI




〔式中、
Raは、メチルまたはC2−C6アルキルであり;
R1は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R2およびR3は、それぞれ独立して、HおよびC1−C4アルキルから選択されるか、またはR2は、HまたはC1−C4アルキルであり、そしてR3は、OH、C2−C4アルカノイルオキシまたはフルオロであるか、またはR2およびR3は一体となって、C2−C6アルキレンであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基であり;

0027

Arは、(a)




{ここで、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、
H、
C1−C4アルキル、
C1−C4アルコキシ
C1−C4アルコキシ−Z−、
ハロ
ハロ(C1−C4)アルキル、
フェノキシ(所望により、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−C4アルコキシから独立して選択される3個までの置換基により置換されていてよい)、
ニトロ、
ヒドロキシ
ヒドロキシ−Z−、
C2−C4アルカノイル
アミノ、
アミノ−Z−、
(C1−C4アルキル)NH、
(C1−C4アルキル)2N−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−、

0028

−COOH、
−Z−COOH、
−COO(C1−C4アルキル)、
−Z−COO(C1−C4アルキル)
C1−C4アルカンスルホンアミド
C1−C4アルカンスルホンアミド−Z−、
ハロ(C1−C4)アルカンスルホンアミド、
ハロ(C1−C4)アルカンスルホンアミド−Z−、
C1−C4アルカンアミド
C1−C4アルカンアミド−Z−、
HOOC−Z−NH−、
HOOC−Z−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−NH−、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−NH−Z−、
C1−C4アルキル−NH−SO2−NH−、
C1−C4アルキル−NH−SO2−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2−N−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)2−N−SO2−NH−Z−、
C1−C4アルコキシ−CH=CH−Z−CONH−、
C1−C4アルコキシ−CH=CHCONH、
C1−C4アルキル−SO2−N(C1−C4アルキル)−、
C1−C4アルキル−SO2−N(C1−C4アルキル)−Z−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−SO2−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−SO2−NH−Z−、
ベンゼンスルホンアミド(所望により、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−C4アルコキシから独立して選択される3個までの置換基により置換されていてよい)、
C1−C4アルカノイル−N(C1−C4アルキル)−、
C1−C4アルカノイル−N(C1−C4アルキル)−Z−、
C1−C4アルコキシカルボニル−CH(CH2OH)NHSO2−、
−SO3H、
−SO2NH2、
H2NOC−CH(CH2OH)−NHSO2−、
HOOC−Z−O−、および
(C1−C4アルキル)OOC−Z−O−から選択されるか、

0029

または、所望によりR4、R5およびR6のうち1個は、G−Het基であり、他のR4、R5およびR6は、独立して、上記に列記したR4、R5およびR6置換基から選択されてよく;
Zは、C1−C4アルキレンであり、
Gは、直接結合、Z、O、−SO2NH−、SO2または−Z−N(C1−C4アルキル)SO2−であり、
Hetは、1、2、3または4個の窒素ヘテロ原子;または、1もしくは2個の窒素ヘテロ原子および1個の硫黄ヘテロ原子もしくは1個の酸素ヘテロ原子、を含む5員または6員のヘテロ環式基であるか;または、該ヘテロ環式基は、フラニルもしくはチオフェニルであり;ここで、該Het基は、飽和または部分的もしくは完全不飽和であり、所望により3個までの置換基により置換されていてよく、各置換基は、C1−C4アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ(C1−C4)アルキルから独立して選択される。}

0030

または、(b)下記の二環式基
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル
インドリル
キナゾリニル
イソキノリニル
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または
フタリジニルの何れか1個
(ここで、該二環式Ar基は、ベンゾ環部分からの隣接−C(R2R3)−基に結合し、該二環式Ar基のヘテロ環式部分は、所望により部分的もしくは完全に飽和であってよく、該基は、所望により1個以上のC1−C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびC1−C4アルコキシで置換されていてよい。)
のうち何れか1個である。〕
で示される、1,3,5−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、または該化合物の薬学的に許容される塩、または該化合物もしくは塩の薬学的に許容される溶媒和物である。

0031

例えば、本発明における使用のためのPDE1阻害剤は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、1,3,5,−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、特に、式VIまたは下記の式:
3.2:式VI(式中、Raが、C2−5アルキル基である。);
3.3:式VI(式中、Raが、C2−4アルキル基である。);
3.4:式VI(式中、Raが、C3アルキル基である。);
3.5:式VI(式中、Raがメチルである。);
3.6:式VI、3.2、3.3、3.4または3.5(式中、R1が、C1−6アルキル基である。);
3.7:上記の式の何れか(式中、R1が、C1−3アルキル基である。);
3.8:上記の式の何れか(式中、R1がメチル基である。);
3.9:上記の式の何れか(式中、R2がHである。);
3.10:上記の式の何れか(式中、R3がHである。);
3.11:上記の式の何れか(式中、R4、R5およびR6が、H、(C1−4アルキル)2N−、C1−4アルカンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立して選択される。);
3.12:上記の式の何れか(式中、R4、R5およびR6が、H、ジエチルアミノメタンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立して選択される。);
3.13:上記の式の何れか(式中、Arが、4−ジエチルアミノフェニルである。);
3.14:上記の式の何れか(式中、Arが、2−メタンスルホンアミドフェニルである。);
3.15:上記の式の何れか(式中、Arが、4−ベンゼンスルホンアミドフェニルである。);
3.16:上記の式の何れか(式中、R4、R5およびR6のうち1個が、(C1−4アルキル)2N−であり、そしてR4、R5およびR6の他の2個が、Hである。)
3.17:上記の式の何れか(式中、R4、R5およびR6のうち1個が、ジエチルアミノであり、そしてR4、R5およびR6の他の2個が、Hである。)
3.18:上記の式の何れか(式中、Raがメチルである。);
3.19:上記の式の何れか(式中、Raが、C2−C6アルキルである。);

0032

3.20:上記の式の何れか(ここで、該化合物が、下記:




から選択される。)
3.21:上記の式の何れか(ここで、化合物が、遊離形または塩形態の、




である。)

0033

3.22:遊離形または薬学的に許容される塩形態の、1,3,5,−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンである化合物、例えば、式VIの化合物または式3.2−3.21の何れかの化合物(ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される(例えば、PDE1により仲介される、とりわけPDE1Bにより仲介される)cGMPの加水分解を、例えば下記の実施例1に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて、例えば1μM未満、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する。)
で示される化合物を包含する。

0034

別の態様において、本明細書に記載の処置法に使用するためのPDE1阻害剤は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態(そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む)の、式VIIaまたはVIIb:




[式中、
i)q=0、1または2であり;
ii)R1、Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、R1、Ra、Rb、RcおよびRdのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1ないし5個の独立して選択されるR3部分(それは、同一または異なっていてよく、R3部分は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシアリールオキシアルキルチオアリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から選択される。)で置換されており;
ここで、R1、Ra、Rb、RcおよびRdのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1ないし5個の独立して選択されるR4部分(それは、同一または異なっていてよく、R4部分は、それぞれ独立して、ハロ、所望により置換されていてよいアリール(例えば、フェニル、クロロフェニルメトキシフェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ピロリル)、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニルモルホリン−4−イル、ピロール−1−イル)、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OCF3、アシルオキシ、−OR8、−C(O)R9、−C(O)OR8、−NR10C(O)R9、−NR10C(O)OR8、−NR10S(O)2R9、−S(O)0−2R9基、R’のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する2個の水素が置換されるとき、カルボニル、ならびにR1のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する2個の水素が置換されるとき、=CR8R9からなる群から選択される。)で置換されており;

0035

ここで、上記のR3およびR4部分のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1ないし5個の独立して選択されるR12部分(それは、同一または異なっていてよく、R12部分は、それぞれ独立して、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−OCF3、アシルオキシ、−OR8、−C(O)R9、−C(O)OR8、−NR10C(O)R9、−NR10C(O)OR8、−NR10S(O)2R9、−S(O)0−2R9基、R3またはR4のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する2個の水素が置換されるとき、カルボニル、ならびにR3またはR4のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する2個の水素が置換されるとき、=CR8R9からなる群から選択される。)で置換されているか;または
iii)RaおよびRbは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、4員ないし7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてRcおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であるか;または
iv)RaおよびRcは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、4員ないし7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてRbおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であり、好ましくはRaおよびRcは一体となって、シス配置を有し、例えばRaおよびRcの炭素が、それぞれRおよびS配置を有し;
v)R2は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニルモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアミノアルキルアミノカルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R2のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1ないし5個の独立して選択されるR13部分(それは、同一または異なっていてよく、R13部分は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール(例えば、フェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば、1H−イミダゾール−2−イル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−1−イル)、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から選択される。)で置換され、
ここで、R13のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1ないし5個の独立して選択されるR4部分(それは、同一または異なっていてよい。)で置換され;

0036

vi)Yは、H、または(i)アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、もしくは(ii)ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択される1ないし3個の部分で置換されたアリール基、で置換されたアルキル基であり;
vii)R8は、それぞれ独立して、H、アルキルまたはアリールであり;
viii)R9は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリールまたは−NR10R11であり;
ix)R10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、R10のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、または1ないし5個のR14部分(それは、同一または異なっていてよく、またはR14部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−CF3、−OCF3、−CN、−OR8、−CH2OR8、−C(O)OR8および−C(O)NR8R8から独立して選択される。)で置換され;そして、
x)R11は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでR11のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、または同一または異なっていてよい1ないし5個のR14部分で置換される。]
で示される置換(イミダゾ、ピリミドまたはジアゼピノ)[2,1−b]プリン−4−オンである。

0037

本発明はさらに、下記の、遊離形または塩形態の、式VIIaまたはVIIb:
4.1:式VIIaまたはVIIb(式中、q=0、1または2である。);
4.2:式VIIaまたはVIIb(式中、q=0である。);
4.3:式VIIaまたはVIIbまたは4.1または4.2(式中、R1はアルキルである。);
4.4:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.3(式中、R1はメチルである。);
4.5:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.4(式中、RaおよびRcは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、4員ないし7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてRbおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基である。);
4.6:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.4,(式中、RaおよびRcは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、5員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてRbおよびRdは、それぞれ独立して、Hである。);
4.7:式4.6(式中、RaおよびRcは一体となって、シス配置を有する。);
4.8:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.4(式中、RaおよびRbは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、5員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてRcおよびRdは、それぞれ独立して、Hである。);
4.9:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.7(式中、R2は、アルキルまたはハロアルキルである。);
4.10:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.7(式中、R2は、ビフェニル−4−イルメチルである。);
4.11:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.7(式中、R2は、ベンジルである。);
4.12:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.7(式中、R2は、シクロペンチルメチルである。);
4.13:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.7(式中、R2は、シクロプロピルメチルである。);および/または
4.14:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.12(式中、Yは、ベンジルである。);

0038

4.15:上記の式の何れか(ここで、該化合物は、下記:




から選択される。)

0039

4.16:上記の式の何れか(ここで、該化合物が、遊離形または塩形態の、




である。)
4.17:遊離形または薬学的に許容される塩形態の、置換イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オンである化合物、例えば式VIIaの化合物または式4.1−4.16の何れかの化合物(ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される(例えば、PDE1により仲介される、とりわけPDE1Bにより仲介される)cGMPの加水分解を、例えば下記の実施例1に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて、例えば1μM未満、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する。)
で示されるPDE1阻害剤の使用を提供する。

0040

好ましくは、式VIIaまたはVIIbの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2,3−ビス(フェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン、(6aR,9aS)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン、5’−メチル−2’,3’−ビス(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7’(8’H)−[3H]イミダゾ[2,1−b]プリン]−4’(5’H)−オンおよび5’−メチル−2’−(ビフェニル−4−イルメチル)−3’−(フェニルメチル)スピロ−[シクロペンタン−1,7’(8’H)−[3H]イミダゾ[2,1−b]プリン]−4’(5’H)−オンからなる群から選択される。

0041

とりわけ好ましい態様において、式VIIaの化合物は、遊離形または塩形態の、(6aR,9aS)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オンである。

0042

本明細書に記載の式VIIaまたはVIIbの置換イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オンの番号付けを、例示として下記に示す。
q=0のとき:




q=1のとき:




である。

0043

別の態様において、本明細書に記載の処置法に用いるためのPDE1阻害剤は、遊離形または塩形態の、式VIIIaまたはVIIIb:




[式中、
Jは、酸素または硫黄であり、
R1は、水素、アルキルまたはアリールもしくはヒドロキシで置換されたアルキルであり;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されたアルキル、または−−(CH2)mTCOR20(ここで、mは、1ないし6の整数であり、Tは、酸素または−−NH−−であり、そしてR20は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールもしくはヘテロアリールで置換されたアルキルである。)であり;

0044

R3は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルまたはアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり;
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか;または、(RaおよびRb)もしくは(RcおよびRd)もしくは(RbおよびRc)は、5ないし7個の炭素原子の完全飽和環であるか、または(RaおよびRb)は一体となって、また(RbおよびRc)は一体となって、それぞれ5ないし7個の炭素原子の完全飽和環(ここで各環は、所望により、硫黄または酸素原子を含んでいてよく、かつ該環の炭素原子は、所望により1個以上の以下の基:アルケニルアルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで置換されていてよい)であるか;または、かかる飽和環は、隣接アリール環共有する2個の隣接炭素原子を有していてよく;そして
nは、0または1である。]
で示される化合物である。

0045

本発明はさらに、以下の式VIIIaまたはVIIIbのPDE1阻害剤の使用を提供する。
5.1:式VIIIaまたはVIIIb(式中、J=Oである。)
5.2:式VIIIaまたはVIIIbまたは5.1(式中、R1は、アルキルである。)
5.3:式VIIIaまたはVIIIb、5.1または5.2(式中、R2は、水素、ベンジル、4−クロロベンジルシクロヘキシルメチルまたはトリメチルアセトキシメチルである。)
5.4:式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2または5.3(式中、R3は、水素であるか、またはメチルもしくはエチルのようなアルキルである。)
5.5:式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2、5.3または5.4(式中、nは0である。);そして
5.6:式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2、5.3、5.4または5.5(式中、RaおよびRbは、飽和5員環を形成するか、または(RbおよびRc)は、飽和5、6もしくは7員環を形成するか、または(RaおよびRb)および(RbおよびRc)は、それぞれ完全飽和環であり、各環が5または6個の炭素原子を含む。)

0046

5.7:以下の化合物:
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4−オン;
7,8−ジヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,7,8,9−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7,8−ジヒドロ−8−フェニル−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5’,7’−ジヒドロ−5’−メチル−3’−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8’−(8H)イミダゾ−[2,1−b]プリン]4’(3’H)−オン;
シス−5,6a,11,11a−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[1’,2’:4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5’,7’−ジヒドロ−2’,5’ジメチル−3’−(フェニルメチル)スピロ{シクロヘキサン−1,7’(8’H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4’−(3’H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
シス−5,6a,7,11b−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[2’,1’,:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(3H)−オン;
5’−メチル−3’−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7’−(8’H)−(3’H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5’H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5’H)−オン;
7,8−ジヒドロ−7(R)−フェニル−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3,7(R)−ビス(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(±)−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(S)−7,8,9,10,10a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(R)−7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−イソプロピル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;

0047

7,8−ジヒドロ−2,5,7(R)−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
シス−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−シクロペンタ−[5,6]ピリミド[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(2−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(メトキシカルボニル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(1−プロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,7,8,9−テトラヒドロ−2,5,7,9(R,S)−ペンタメチル−3−(フェニルメチル)−ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5’,7’−ジヒドロ−2’,5’−ジメチル−3’−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8−(8H)−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(3’H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロヘプト−[6,7]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4−(5H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;

0048

シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
シス−5,6a,7,8.9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジ−メチルシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
2’,5’−ジメチル−スピロ{シクロペンタン−1,7’−(8’H)−(3’H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4’(5’H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(R),7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5’,7’−ジヒドロ−2’,5’−ジメチルスピロ{シクロヘキサン−1,7−(8’H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4’(3’H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(4−クロロフェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(シクロヘキシルメチル)シクロペント[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(2−ナフチルメチル)シクロペント[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ブロモフェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R)−7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−メトキシフェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,3,5−トリメチルシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−3−(フェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;

0049

シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−メチルチオ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸
シス−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸,メチルエステル
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−ブロモ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−(メチルアミノスルホニル)−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;
シス−1−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(1H)オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)シクロペント(4,5)イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)オン;
シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)オン;
シス−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペント[4,5]イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)オン;
5’−メチル−3’−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7−(8’H)−(3’H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5H)オン;
2’,5’−ジメチル−3’−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7−(8’H)−(3H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5’H)オン;
シス−5,6a,(R)7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペント[4,5]−イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)オン;
シス−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペント[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)オン;
5’−メチル−2’−トリフルオロメチル−3’−(フェニルメチル)スピロ{シクロ−ペンタン−1,7’(8’H)−(3’H)イミダゾ[2,1−b]プリン}−4−(5’H)−オン;
7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−2−トリフルオロメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+/−)−シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−トリフルオロメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;

0050

(+/−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+/−)6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a,7,8,9,10,10a,11,12,13,13a−デカヒドロ−2,5−ジメチル−(3−フェニルメチル)−ナフト[1,8a−d]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)オン;
7(R)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7(R)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−[3−(トリメチルアセトキシ)メチル]−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ピリジルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[2−(4−モルホリニル)−エチル]シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[アセトキシメチル]シクロペント−[4,5]イミダゾ[2.1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;

0051

5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチルシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;または
シス−[6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン]
から選択される、遊離形または塩形態式のVIIIaまたはVIIIb
5.8:遊離形または薬学的に許容される塩形態の、置換イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オンである化合物、例えば式VIIIa、VIIIbまたは式5.1−5.7のいずれか1つの化合物(ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される(例えば、PDE1により仲介される、とりわけPDE1Bにより仲介される)cGMPの加水分解を、例えば下記の実施例1に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて、例えば10μM未満、好ましくは100nM未満のIC50で阻害する。)

0052

別の態様において、本明細書に記載の処置法に用いるためのPDE1阻害剤は、遊離形またはその薬学的に許容される塩形態の、




[式中、q=0または1であり;
R1は、H、シクロアルキル、アルキル、R23−アルキル−またはR26であり;
Ra、RbおよびRcは、互いに独立して、それぞれH、アルキル、シクロアルキル、アリール、R22−アリール−またはR24−アルキル−であるか;または
RaおよびRbは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、4ないし7員環を形成し、そしてRcは、Hまたはアルキルであるか;または
RaおよびRcは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、4ないし7員環を形成し、そしてRbは、Hまたはアルキルであり;

0053

(i)Xは結合であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、モノハロアルキル、ポリハロアルキルであり(ただし、それは、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキシイミノシクロアルケニル、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−またはR27−アルキル−ではない。);
(ii)Xは結合であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、H、ハロ、−CONHR6、−CONR6R7、−CO2R6、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−C=N−OR6、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R26、アミノスルホニル、アルキルまたはR23−アルキル−であり;
(iii)Xは、−O−または−S−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR26−アルキル−であり;
(iv)Xは、−O−または−S−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であり;
(v)Xは、−SO−または−SO2−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であり;
(vi)Xは、−NR8−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、(R29)p−アルキル−、シクロアルキル、(R30)p−シクロアルキル−、シクロアルケニル、(R30)p−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは(R30)p−ヘテロシクロアルキル−であり:
(vii)Xは、−NR8−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR31−アルキル−であり;および
(viii)Xは、−C≡C−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはR23−アルキル−であり;

0054

ここで、
R6は、HまたはR7であり;
R7は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R8は、ヘテロシクロアルキルまたはR6であり;
R21は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノカルボキシル、−C(O)OR34、カルボキサミド、−OCF3およびアシルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1−6個の置換基であり;
R22は、アルキルおよびR21からなる群からそれぞれ独立して選択される1−6個の置換基であり;
R23は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはR28であり;
R24は、シクロアルキルまたはR26であり;
R25は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはR26であり;
R26は、アリール、R22−アリール−、ヘテロアリールまたはR22−ヘテロアリール−であり;
R27は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり;
R28は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR25であり;
R29は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR26であり;
R30は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり;
R31は、シクロアルキルまたはR28であり;
R34は、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールであり;そして
pは、1ないし4である。]
で示される、式IXaまたはIXbの化合物である。

0055

本発明はさらに、下記の式IXaまたはIXbで示されるPDE1阻害剤の使用を提供する。
6.1:以下からなる群から選択される式IXaまたはIXb:

0056

0057

6.2:以下からなる群から選択される、遊離形または塩形態の式IXaまたはIXb:

0058

0059

別の態様において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式X:




〔式中:
R1、R2およびR3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−ピロリル、−−CF3、−−OCF3、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか;または、R1およびR2は一体となって、メチレンジオキシであるか;または、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し;そして
Raは、水素であり、RbおよびRcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、5個の炭素の飽和環を形成するか;または、Raは低級アルキルであり、Rbは水素または低級アルキルであり、そしてRcは水素であるか;または、Ra、Rbは、それらが結合する炭素原子と一体となって、5−7個の炭素の飽和環を形成し、そしてRcは、水素であるか;または、Raは水素であり、そしてRb、Rcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、テトラヒドロフラン環を形成するか;または、RaおよびRbは、それらが結合する炭素原子と一体となって、またRbおよびRcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、それぞれ、5−7個の炭素の飽和環を形成する。〕
で示されるPDE1阻害剤の使用を提供する。

0060

さらなる態様において、本発明は、以下の式XのPDE1阻害剤の使用を提供する。
7.1:式X(式中、R1、R2およびR3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−ピロリル、−−CF3、−−OCF3、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか;または、R1およびR2は一体となって、メチレンジオキシであるか;または、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する。);
7.2:式Xまたは7.1(式中、R1は、H、メトキシまたはトリフルオロメチルである。);
7.3:式Xまたは7.1または7.2(式中、R1はHである。);
7.4:式Xまたは7.1−7.3のいずれか(式中、R2は、H、ハロ(例えば、F、Cl)、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、フェニル、メトキシフェニル−、−OCF3、3,4−OCH2O−、ピロリジン−1−イル、ピロール−1−イルおよびモルホリン−4−イルからなる群から選択される。);
7.5:式Xまたは7.1−7.4のいずれか(式中、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する。);
7.6:式Xまたは7.1−7.5のいずれか(式中、R3は、Hまたはメトキシである。);
7.7:式Xまたは7.1−7.6のいずれか(式中、R3はHである。);
7.8:式Xまたは7.1−7.7のいずれか(式中、Raは水素であり、RbおよびRcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、5個の炭素の飽和環を形成するか;または、Raは低級アルキルであり、Rbは、水素もしくは低級アルキルであり、そしてRcは水素であるか;または、Ra、Rbは、それらが結合する炭素原子と一体となって、5−7個の炭素の飽和環を形成し、そしてRcは水素であるか;または、Raは水素であり、そしてRbおよびRcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、テトラヒドロフラン環を形成するか;または、RaおよびRbは、それらが結合する炭素原子と一体となって、またRbおよびRcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、それぞれ5−7個の炭素の飽和環を形成する。);

0061

7.9:式Xまたは7.1−7.8のいずれか(式中、Raは水素であり、RbおよびRcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、5個の炭素の飽和環を形成し、ここでR1、R2およびR3は、以下の表に定義の通りである。)

0062

7.10:以下からなる群から選択される、式Xまたは7.1−7.9のいずれか:

0063

7.11:以下からなる群から選択される、遊離形または塩形態の、式Xまたは7.1−7.9のいずれか:
2’−ベンジル−5’−メチル−スピロ[シクロペンタン−1’,7’(8’H)−[3’H]−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4’−(5’H)−オン;
2’−ベンジル−5,7,7−トリメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(5H)−オン;
(+)−2−ベンジル−7,8−ジヒドロ−5−メチル−7−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[2,1−b]−プリン−4(5H)−オン;
(+,−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−5−メチル−2−(3,4−メチレンジオキシフェニルメチル)−3H−ペンタレン[6a,1:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;および
(+)−シス−6a,7,9,9a−テトラヒドロ−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル]−3H−フロ[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン
7.12:式Xまたは7.1−7.11(ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される(例えば、PDE1により仲介される、とりわけPDE1Bにより仲介される)cGMPの加水分解を、例えば実施例1に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて、例えば1μM未満、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する。)。

0064

別の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、以下から選択される
PDE1阻害剤の使用を提供する(式XI)。

0065

他に具体的に記載がないか、または文脈から明らかでないとき、本明細書中、以下の用語は、以下の意味を有する:
a.本明細書で用いる“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは1ないし7個の炭素原子を有する炭化水素部分であって、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、一、二また三置換されていてよい。

0066

b.本明細書で用いる“シクロアルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは3ないし9個の炭素原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性一もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族炭化水素部分であって、そして所望により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。

0067

c.本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは3ないし9個の炭素原子、N、OまたはSからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性一もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族炭化水素部分であって、そして所望により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシ、またはカルボキシで置換されていてよい。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル)、モルホリニル(例えば、モルホリン−4−イル)である。

0068

d.本明細書で用いる“アリール”は、単もしくは二環式芳香族炭化水素(例えば、フェニル、ナフチル)、好ましくはフェニルであり、所望により、例えばアルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。

0069

e.本明細書で用いる“ヘテロアリール”は、芳香族部分(ここで、芳香環を構成する原子の1個以上が、炭素ではなく硫黄または窒素である。)、例えばピリジル、チアジアゾリル、ピロリル(例えば、ピロール−2−イル)またはイミダゾリル(例えば、1H−イミダゾール−2−イル)であり、それは、所望により、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。

0070

PDE1阻害剤は、遊離形または塩形態で、例えば酸付加塩として存在していてよい。本明細書中、他に特記しない限り、“PDE1阻害剤”のような語句は、全ての形態、例えば遊離形または酸付加塩形態の化合物、または該化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態の化合物を包含すると理解されるべきである。PDE1阻害剤は、医薬として使用するためのものであり、故に薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的使用に適さない塩類は、例えば、遊離形のPDE1阻害剤またはそれらの薬学的に許容される塩の単離または精製のために有用であり得る。

0071

PDE1阻害剤は、ある場合に、例えば化合物が生理学的に加水分解性であり、かつ許容されるエステルを含むとき、プロドラッグ形態で存在してもよい。本明細書で用いる“生理学的に加水分解性、かつ許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解されて、投与されるべき用量でそれ自体生理学的に許容される酸(ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)またはアルコールカルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)を産生するPDE1阻害剤のエステルを意味する。故に、該用語は慣用の薬学的プロドラッグ形態を包含することが理解され得る。

0072

PDE1阻害剤の製造および形成方法、PDE1阻害剤を製造するために有用な新規の中間体、ならびに疾患の処置のためのPDE1阻害剤の使用方法は、一般的に、EP0201188(または、U.S.4,666,908)およびEP0911333(または、U.S.6,235,742);PCT/US2006/022066;PCT/US2006/033179;WO03/042216(U.S.6,943,171);U.S.6,969,719;U.S.5,939,419;EP0538332(米国特許番号第5,393,755号);U.S.5,393,755;U.S.6,969,719B2、Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372−4377ならびにAhn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196−2210(それらの全内容は、参照により本明細書中に包含される。)に記載される。

0073

処置方法
本発明は、有効量のPDE1阻害剤、例えば下記のPDE1阻害剤、例えば式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、X、XIのいずれかの化合物、または式1.2−1.17、2.1−2.9、もしくは3.2−3.22、4.1−4.17、5.1−5.8、6.1−6.1もしくは7.1−7.12のいずれかの化合物を、それを必要とするヒトもしくは動物対象、好ましくはヒトに投与することを含む、ナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。

0074

PDE1阻害剤は、単一の治療剤として下記の処置または予防方法に用いられてよく、他の活性剤と併用または共投与して用いられてもよい。故に、本発明は、治療的有効量の、
(i)PDE1阻害剤、例えば式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、X、XIのいずれか、または式1.2−1.17、2.1−2.9、3.2−3.22、4.1−4.17、5.1−5.8、6.1−6.2もしくは7.1−7.12のいずれか;ならびに
(ii)例えば、(a)中枢神経系刺激剤アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗鬱剤、例えば三環系薬(イミプラミンデシプラミンクロミプラミン、およびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤フルオキセチンおよびセルトラリンを含む);および/または、(d)ガンマヒドロキシ酪酸GHB)から選択される、覚醒を促進するか、または睡眠を調節する化合物を、
それを必要とする患者に同時、逐次または共投与することを含む、ナルコレプシーの処置法をさらに含む。

0075

本発明はまた、
(i)上記の疾患もしくは状態の何れかの処置において、または上記の処置法において用いるためのPDE1阻害剤
(ii)上記の疾患または状態を処置するための薬剤の製造における、または上記の処置法において使用するための薬剤の製造における、PDE1阻害剤の使用;ならびに
(iii)上記の疾患または状態の処置における使用のため、または上記の処置法における使用のための、PDE1阻害剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または関連して含む、医薬組成物
を提供する。

0076

用語“処置”および“処置する”は、疾患の何らかの症状の予防および処置または改善、ならびに疾患の原因の処置を包含することが理解されるべきである。

0077

本発明の実施に用いられる投与量は、もちろん、例えば処置すべき特定の疾患または状態、用いられる特定のPDE1阻害剤、投与方法、および所望の治療によって変化し得る。PDE1阻害剤は、経口的、非経腸的経皮的、または吸入を含む何らかの適当な経路で投与されてよく、好ましくは経口投与される。一般的に、例えば上記の疾患の処置について満足のいく結果は、約0.01ないし2.0mg/kg量の投与量で経口投与して得られることが示される。従って、より大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与のための指示される1日投与量は、約0.75ないし150mgの範囲で、都合よくは1日1回もしくは分割用量で2ないし4回、または持続放出形態で投与され得る。故に、経口投与のための単位投与量形態は、例えば、約0.2ないし75または150mg、例えば約0.2または2.0ないし50、75または100mgのPDE1阻害剤を、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み得る。

0078

PDE1阻害剤を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤を用いて、製剤分野で公知の技術により製造され得る。故に、経口投与量形態には、錠剤カプセル剤溶液、懸濁液などが含まれ得る。

0079

実施例
1.IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを用いる、インビトロでのPDE1B阻害の測定
ホスホジエステラーゼ 1B(PDE1B)は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5’−グアノシン一リン酸(5’−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた、蛍光分子cGMP−フルオレセインのような修飾cGMP基質を、対応するGMP−フルオレセインに変換し得る。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生は、例えばIMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を用いて定量され得る。

0080

簡単には、IMAP試薬は、遊離5’−ホスフェート高親和性で結合し、それはGMP−フルオレセインに見出され、cGMP−フルオレセインに見出されない。得られるGMP−フルオレセイン−IMAP複合体は、cGMP−フルオレセインに大きく相関する。大きな、ゆっくり崩壊する複合体中に結合された小さいフルオロフォアは、それらが発光するとき放出される光子が、蛍光励起するのに用いられるのと同じ極性を有するため、非結合フルオロフォアと区別され得る。

0081

ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、IMAPと結合することができず、故にほとんど蛍光偏光を有しないcGMP−フルオレセインは、IMAPと結合したとき、GMP−フルオレセインに変換され、蛍光偏光(Δmp)の大幅な増加が得られる。故に、ホスホジエステラーゼの阻害は、Δmpの減少として検出される。

0082

酵素アッセイ
材料:全ての化学物質は、Molecular Devices(Sunnyvale, CA)により市販されるIMAP試薬(反応緩衝液結合緩衝液FL−GMPおよびIMAPビーズ)を除いて、Sigma−Aldrich(St. Louis, MO)により市販される。

0083

アッセイ:3’,5’−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)は、50%グリセロールで2.5U/mlに再構成される。1単位の酵素は、pH7.5、30℃で、1分当たりに1.0μmoleの3’,5’−cAMPを5’−AMPに加水分解し得る。1部の酵素を1999部の反応緩衝液(30μM CaCl2、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM Tris−HCl pH7.2、10mM MgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)に添加して、最終濃度1.25mU/mlを得る。99μlの希釈した酵素溶液平底96ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに100%DMSO中に溶解した1μlの試験化合物を添加する。該化合物を混合し、酵素と共に、10分間、室温で予めインキュベートする。

0084

FL−GMP変換反応は、384ウェルマイクロタイタープレート中、4部の酵素および1部の基質溶液(0.225μM)を含む阻害剤混合物を合わせて開始される。反応液を、暗所にて室温で15分間インキュベートする。反応を、384ウェルプレートの各ウェルに60μlの結合試薬(1:1800希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中、1:400希釈のIMAPビーズ)を添加して停止させる。プレートを室温で1時間インキュベートし、IMAP結合の進行を完了させ、その後、Envisionのマルチモードマイクロプレートリーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に入れて、蛍光偏光(Δmp)を測定する。

0085

低下したΔmpとして測定されるGMP濃度の減少は、PDE活性の阻害の指標である。IC50値は、0.0037nMないし80,000nMの範囲の8ないし16種の化合物濃度の存在下で酵素活性を測定し、その後、ΔmPに対する薬剤濃度プロットして決定され、それはIC50値を非線形回帰ソフトウェア(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)を用いて概算するのを可能にする。

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