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図面 (4)

課題

解決手段

剤顆粒中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中に天然由来有機塩基を含有するフィルムコーティング製剤であって、オルメサルタンメドキソミルとフィルム層中の有機塩基との重量比が、1対0.001〜1であるフィルムコーティング製剤。フィルム層中の有機塩基はL−アルギニン又はメグルミンが好ましく、製剤としては錠剤が好ましい。

概要

背景

オルメサルタンメドキソミルは、生活習慣病の一つである高血圧症治療薬として開発されたアンギオテンシンII受容体拮抗剤である。
本発明者らは、汎用添加剤賦形剤崩壊剤結合剤滑沢剤等)を用いて常法によりオルメサルタンメドキソミルの錠剤を製造し、臭いについて検査したところ、それらの製剤は特有不快臭を発することが確認され、患者服用コンプライアンス向上が期待できるオルメサルタンメドキソミルの高付加価値製剤を開発するためには、その臭い対策が必須であることが認識された。オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤から発せられる、上記の特有な不快臭の原因物質としては、オルメサルタンメドキソミルの分解産物として生成されるジアセチルであることが以前までの報告より考えられる。
不快臭の低減方法としては、吸着法やマスキング法分解法などが挙げられるが、オルメサルタンメドキソミルに関してはこれまでに、金属酸化物ゼオライトシリカゲル活性炭などのような吸着剤包装部材として用いるかあるいは包装部材に含有させる方法(特許文献1、2)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースデキストロースカルボキシメチルセルロースナトリウムポリビニルアルコールなどの抱合剤含有フィルムコーティング液で錠剤をフィルムコートする方法(特許文献3〜6)、包接化合物(例えば、β—シクロデキストリンなど)を製剤添加物として用いる方法(特許文献7)などが示されている。
しかし、上記で挙げられる従来技術によって、ジアセチルを化学的に別の物質に変換させることは難しい。本発明者らは、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤から発せられる不快臭を従来よりもさらに抑えるためには、ジアセチルを化学的に別の物質に変換することが必要であると考えた。本発明者らは、その観点に基づいて、不快臭が従来よりも有意に低減されたオルメサルタンメドキソミル含有錠剤医療現場に提供するために、錠剤から発せられるジアセチルの量が従来よりも有意に低いオルメサルタンメドキソミル含有錠剤の開発を目指した。

概要

原薬由来の不快臭を抑制したオルメサルタンメドキソミル含有フィルムコーティング製剤を創製すること。製剤顆粒中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中に天然由来有機塩基を含有するフィルムコーティング製剤であって、オルメサルタンメドキソミルとフィルム層中の有機塩基との重量比が、1対0.001〜1であるフィルムコーティング製剤。フィルム層中の有機塩基はL−アルギニン又はメグルミンが好ましく、製剤としては錠剤が好ましい。

目的

本発明者らは、その観点に基づいて、不快臭が従来よりも有意に低減されたオルメサルタンメドキソミル含有錠剤を医療現場に提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

オルメサルタンメドキソミルを含有し、40℃で7日間保存した時に錠剤から発せられるジアセチルの総量が100.0ng以下である錠剤。

請求項2

錠剤がフィルムコーティング錠剤である、請求項1に記載の錠剤。

請求項3

L−アルギニン又はメグルミンを含む、請求項1又は2に記載の錠剤。

請求項4

請求項1〜3の何れかに記載の錠剤を製造する方法。

技術分野

0001

本発明は、オルメサルタンメドキソミル(日本医薬品一般名称)から発する不快臭を低減した錠剤の創製に関する。

背景技術

0002

オルメサルタンメドキソミルは、生活習慣病の一つである高血圧症治療薬として開発されたアンギオテンシンII受容体拮抗剤である。
本発明者らは、汎用添加剤賦形剤崩壊剤結合剤滑沢剤等)を用いて常法によりオルメサルタンメドキソミルの錠剤を製造し、臭いについて検査したところ、それらの製剤は特有な不快臭を発することが確認され、患者服用コンプライアンス向上が期待できるオルメサルタンメドキソミルの高付加価値製剤を開発するためには、その臭い対策が必須であることが認識された。オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤から発せられる、上記の特有な不快臭の原因物質としては、オルメサルタンメドキソミルの分解産物として生成されるジアセチルであることが以前までの報告より考えられる。
不快臭の低減方法としては、吸着法やマスキング法分解法などが挙げられるが、オルメサルタンメドキソミルに関してはこれまでに、金属酸化物ゼオライトシリカゲル活性炭などのような吸着剤包装部材として用いるかあるいは包装部材に含有させる方法(特許文献1、2)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースデキストロースカルボキシメチルセルロースナトリウムポリビニルアルコールなどの抱合剤含有フィルムコーティング液で錠剤をフィルムコートする方法(特許文献3〜6)、包接化合物(例えば、β—シクロデキストリンなど)を製剤添加物として用いる方法(特許文献7)などが示されている。
しかし、上記で挙げられる従来技術によって、ジアセチルを化学的に別の物質に変換させることは難しい。本発明者らは、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤から発せられる不快臭を従来よりもさらに抑えるためには、ジアセチルを化学的に別の物質に変換することが必要であると考えた。本発明者らは、その観点に基づいて、不快臭が従来よりも有意に低減されたオルメサルタンメドキソミル含有錠剤医療現場に提供するために、錠剤から発せられるジアセチルの量が従来よりも有意に低いオルメサルタンメドキソミル含有錠剤の開発を目指した。

先行技術

0003

特許第5241503号公報
特許第5340925号公報
特開2003−300883号公報
特許第4979577号公報
特許第5000491号公報
国際公開第2009/057569号
国際公開第2010/018777号

発明が解決しようとする課題

0004

本発明の課題は、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤において、不快臭の原因となるジアセチルが、錠剤から発せられる量が有意に低減された製品を創製することにある。

課題を解決するための手段

0005

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討する過程において、L-アルギニンあるいはメグルミン等の有機塩基を用いることで、オルメサルタンメドキソミル錠剤の不快臭が効果的に低減されることを発見した。さらにその発見について詳細な解析を重ねた結果、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤中のジアセチルが化学的に重合されて、錠剤から発せられるその量が低下したために不快臭が効果的に低減されていることが明らかになった。その知見に基づいて更なる検討を加え、本発明を完成することができた。

0006

すなわち、本発明は、下記(1)〜(4)の記述によって特定される発明に関するものである。
(1)オルメサルタンメドキソミルを含有し、40℃で7日間保存した時に錠剤から発せられるジアセチルの総量が100.0ng以下である錠剤。
(2)錠剤がフィルムコーティング錠剤である、前記(1)に記載の錠剤。
(3)L−アルギニン又はメグルミンを含む、前記(1)又は(2)に記載の錠剤。
(4)(1)〜(3)の何れかに記載の錠剤を製造する方法。

発明の効果

0007

本発明によれば、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤において、不快臭の原因となるジアセチルの、錠剤から発せられる量が効果的に低減された製品を医療現場に提供することが出来る。

図面の簡単な説明

0008

図1は、実施例1、比較例1及び比較例2において製造した錠剤それぞれ5錠を9mLのガラス瓶に入れて密封し、24℃条件下で3時間静置した後に実施した各試料官能試験結果を表示したものである。

0009

図2は、実施例2、実施例3、比較例3及び比較例4において製造した錠剤それぞれ5錠を9mLのガラス瓶に入れて密封し、24℃または50℃の条件下で1時間静置した後に実施した各試料の「においモニター(神栄テクノロジー社製:OMX−SRM)」による測定結果を示したものである。

0010

図3は、実施例4、実施例5、比較例5及び比較例6において製造した錠剤それぞれ3錠を9mLのガラス瓶に入れて密封し、30℃にて1日間または50℃の条件下で1時間静置した後に実施した各試料の「においモニター(神栄テクノロジー社製:OMX−SRM)」による測定結果を示したものである。

0011

本発明において使用されるオルメサルタンメドキソミルの平均粒子径光散乱法による測定値)は75μm以下のものが好ましく、より好ましくは0.1〜10μmである。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。

0012

本発明におけるフィルムコーティング製剤においては、フィルム層中に天然由来の有機塩基を含有することが好ましい。これにより、薬剤から発する不快臭を効果的に低減できる。オルメサルタンメドキソミルとフィルム層中の有機塩基との重量比としては、薬剤から発する不快臭を効果的に低減できる量であれば特に制限はないが、好ましくは前者1に対して後者を0.001〜1、より好ましくは0.01〜0.5、さらに好ましくは0.02〜0.1である。

0013

本発明において使用される有機塩基は、薬理学的並びに製剤添加物として許容され且つ水に溶解し得るものであれば特に限定はないが、好ましい有機塩基としてはL−アルギニン、L-リジンなどの塩基性アミノ酸やメグルミンを挙げることができ、より好ましくはL−アルギニン、メグルミンであり、最も好ましくはL−アルギニンである。上記の有機塩基は、ジアセチルが重合して、そのダイマートリマー等の重合体が生成する反応を触媒することを主目的として本発明の錠剤に添加される。

0014

製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が使用できる。
例えば、賦形剤としては、乳糖結晶セルローストウモロコシ澱粉バレイショ澱粉、D−マンニトール白糖ショ糖ブドウ糖等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースポビドン、メチルセルロース、エチルセルロースアルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸メタクリル酸メチル共重合体等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、結晶セルロース、カルメロースカルメロースカルシウムカルメロースナトリウム乳糖水和物等を挙げることができる。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムフマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができる。

0015

本発明で使用されるコーティング基剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのようなコーティング基材として、例えば、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンマルトデキストリン、乳糖、D−マンニトール、ポリビニルアルコールポリマーメタクリル酸コポリマーアミノアルキルメタクリレートコポリマー及びアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー等を挙げることができる。そのなかでもポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が特に好ましい。

0016

さらに、必要に応じて、コーティング組成物中に、通常用いられる量の可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤着色剤及び防腐剤等の1つ又はそれ以上の添加剤を含むことができる。

0017

本発明に使用できる可塑剤の種類は、特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのような可塑剤としては、例えば、プロピレングリコールポリエチレングリコールポリプロピレングリコールグリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテートフタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチルラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチンアセチルトリエチルトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート、アセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。

0018

本発明におけるフィルムコーティング製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤散剤細粒剤顆粒剤トローチ剤などを挙げることができ、好適には錠剤である。

0019

本発明におけるフィルムコーティング製剤は、オルメサルタンメドキソミルを含有し、保存条件下で錠剤から発せられるジアセチルの総量が低く抑えられたものである。其の具体的な保存条件下は24℃で24日間保存した時又は40℃で7日間保存した時から選ばれ、好ましくは40℃で7日間保存した時であり、最も好ましくは24℃で24日間保存した時と40℃で7日間保存した時の両方を示す。保存条件の温度はより高温である方が、オルメサルタンメドキソミルの分解によるジアセチルの経時的な発生量が多くなり、24℃で24日間の条件に比べて40℃で7日間の条件の方が錠剤から発せられるジアセチルの総量を低く抑えることが困難である。
また、上記の保存条件下において本発明におけるフィルムコーティング製剤から発せられるジアセチルの具体的な総量としては、100.0ng以下であることが好ましく、より好ましくは50.0ng以下であり、さらに好ましくは20.0ng以下であり、最も好ましくは5.0ng以下である。

0020

オルメサルタンメドキソミル40.0g、乳糖水和物328.0g、結晶セルロース64.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース32.0gを流動層造粒機パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース12.0gを精製水228.0gに溶解した液を噴霧造粒した。得られた顆粒を乾燥した後に、JIS30メッシュにて篩過して得られた整粒品のうちの119.0gにステアリン酸カルシウム1.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機製作所製:VELA5型)を用いて直径7mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで、素錠コーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めヒプロメロース30.0g、酸化チタン3.0g、タルク4.0g、及びポリエチレングリコール3.0gを精製水360.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量124mgになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに、上記コーティング錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めヒプロメロース30.0g、酸化チタン3.0g、タルク4.0g、ポリエチレングリコール3.0g及びメグルミン10.0gを精製水360.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量125mgになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 10.0
乳糖水和物 82.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.0
ステアリン酸カルシウム 1.0
ヒプロメロース 3.6
酸化チタン 0.36
タルク 0.48
ポリエチレングリコール 0.36
メグルミン 0.20

0021

オルメサルタンメドキソミル80.0g、乳糖水和物416.0g、結晶セルロース80.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース40.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース16.0gを精製水304.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの158.0gにステアリン酸カルシウム2.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで、素錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めヒプロメロース30.0g精製水360.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量166mgになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに、上記コーティング錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めヒプロメロース40.0g、及びメグルミン10.0gを精製水360.0gに加え溶解させた液を噴霧し、1錠質量168mgになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 104.0
結晶セルロース 20.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10.0
ヒドロキシプロピルセルロース 4.0
ステアリン酸カルシウム 2.0
ヒプロメロース 5.6
メグルミン 0.4

0022

オルメサルタンメドキソミル80.0g、乳糖水和物416.0g、結晶セルロース80.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース40.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース16.0gを精製水304.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの158.0gにステアリン酸カルシウム2.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで、素錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めヒプロメロース30.0g精製水360.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量166mgになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに、上記コーティング錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めヒプロメロース40.0g、及びL—アルギニン10.0gを精製水360.0gに加え溶解させた液を噴霧し、1錠質量168mgになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 104.0
結晶セルロース 20.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10.0
ヒドロキシプロピルセルロース 4.0
ステアリン酸カルシウム 2.0
ヒプロメロース 5.6
L−アルギニン 0.4

0023

オルメサルタンメドキソミル40.0g、乳糖水和物152.0g、結晶セルロース32.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース16.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース7.0gを精製水100.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内123.5gにステアリン酸カルシウム1.5gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(大同化成株式会社のPOVACOAT:登録商標)20.0g及びタルク20.0gを精製水400.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量129mgになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めヒプロメロース24.0g、酸化チタン2.0g、タルク4.0g、ポリエチレングリコール2.0g及びL—アルギニン8.0gを精製水400.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量130mgになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 76.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
ヒプロメロース 1.2
酸化チタン 0.1
タルク 2.2
ポリエチレングリコール 0.1
L−アルギニン 0.4

0024

オルメサルタンメドキソミル40.0g、乳糖水和物152.0g、結晶セルロース32.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース16.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース7.0gを精製水100.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内123.5gにステアリン酸カルシウム1.5gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(大同化成株式会社のPOVACOAT:登録商標)20.0g及びタルク20.0gを精製水400.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量129mgになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めヒプロメロース24.0g、酸化チタン2.0g、タルク4.0g、ポリエチレングリコール2.0g及びL—アルギニン8.0gを精製水400.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量131mgになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体20.0g及びタルク20.0gを精製水400.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量133mgになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 76.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 3.0
ヒプロメロース 1.2
酸化チタン 0.1
タルク 3.2
ポリエチレングリコール 0.1
L−アルギニン 0.4

0025

オルメサルタンメドキソミル40.0g、D−マンニトール150.0g、結晶セルロース32.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース16.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース7.0gを精製水100.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内122.5gにステアリン酸カルシウム1.5gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(大同化成株式会社のPOVACOAT:登録商標)20.0g及びタルク20.0gを精製水400.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量128mgになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めヒプロメロース24.0g、酸化チタン2.0g、タルク4.0g、ポリエチレングリコール2.0g及びL—アルギニン8.0gを精製水400.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量131mgになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
D−マンニトール 75.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 2.0
タルク 2.2
ヒプロメロース 1.2
ポリエチレングリコール 0.1
酸化チタン 0.1
L−アルギニン 0.4

0026

〔比較例1〕
オルメサルタンメドキソミル40.0g、乳糖水和物328.0g、結晶セルロース64.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース32.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース12.0gを精製水228.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの119.0gにステアリン酸カルシウム1.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径7mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 10.0
乳糖水和物 82.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.0
ステアリン酸カルシウム 1.0

0027

〔比較例2〕
オルメサルタンメドキソミル40.0g、乳糖水和物328.0g、結晶セルロース64.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース32.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース12.0gを精製水228.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの119.0gにステアリン酸カルシウム1.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径7mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めヒプロメロース30.0g、酸化チタン3.0g、タルク4.0g、及びポリエチレングリコール3.0gを精製水360.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量125mgになるまでコーティングし、乾燥して一層コーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 10.0
乳糖水和物 82.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.0
ステアリン酸カルシウム 1.0
ヒプロメロース 3.75
酸化チタン 0.38
タルク 0.50
ポリエチレングリコール 0.38

0028

〔比較例3〕
オルメサルタンメドキソミル80.0g、乳糖水和物416.0g、結晶セルロース80.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース40.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース16.0gを精製水304.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの158.0gにステアリン酸カルシウム2.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めヒプロメロース30.0g精製水360.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量168mgになるまでコーティングし、乾燥して一層コーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 104.0
結晶セルロース 20.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10.0
ヒドロキシプロピルセルロース 4.0
ステアリン酸カルシウム 2.0
ヒプロメロース 6.0

0029

〔比較例4〕
オルメサルタンメドキソミル80.0g、乳糖水和物416.0g、結晶セルロース80.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース40.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース16.0gを精製水304.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品のうちの158.0gにステアリン酸カルシウム2.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 104.0
結晶セルロース 20.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10.0
ヒドロキシプロピルセルロース 4.0
ステアリン酸カルシウム 2.0

0030

〔比較例5〕
オルメサルタンメドキソミル40.0g、乳糖水和物152.0g、結晶セルロース32.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース16.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース7.0gを精製水100.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内123.5gにステアリン酸カルシウム1.5gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 76.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5

0031

〔比較例6〕
オルメサルタンメドキソミル40.0g、乳糖水和物152.0g、結晶セルロース32.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース16.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース7.0gを精製水100.0gに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、JIS30メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内123.5gにステアリン酸カルシウム1.5gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて直径8mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機(パウレック社製:DRC−200型)に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体20.0g及びタルク20.0gを精製水400.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量131mgになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
[成 分] [1錠当たりの重量(mg)]
オルメサルタンメドキソミル 20.0
乳糖水和物 76.0
結晶セルロース 16.0
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8.0
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
ステアリン酸カルシウム 1.5
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 3.0
タルク 3.0

0032

試験例1〕
実施例1で製造したフィルムコーティング錠、比較例1および2で製造した素錠またはフィルムコーティング錠をガラス瓶に各5錠入れて密封し、24℃で3時間保存した。このガラス瓶を開けて被験者5人により下記評価基準でにおいの官能試験を実施した。結果を表1及び図1に示す。

0033

官能評価基準)
評点><内容>
0 :臭わない
1 :やや臭う
2 :臭う
3 :かなり臭う

0034

〔試験例2〕
実施例2および3で製造したフィルムコーティング錠、比較例3および4で製造した素錠またはフィルムコーティング錠をガラス瓶に各5錠入れ、密封して24℃または50℃の条件下で1時間静置した後に実施したにおいモニター(神栄テクノロジー社製:OMX−SRM)による測定結果を図2に示す。
なお、においモニターは半導体ガスセンサを用いエタノールアセトン水素等のガス数値化すものであり、清浄空気を0として0から999の範囲で「におい強度」として示される。

0035

〔試験例3〕
実施例4および5で製造したフィルムコーティング錠、比較例5および6で製造した素錠またはフィルムコーティング錠を9mLのガラス瓶に各3錠入れ、密封し30℃にて1日間または50℃にて1時間静置した後のにおいモニター(神栄テクノロジー社製:OMX−SRM)による測定結果を図2に示す。においモニターは半導体ガスセンサを用いエタノール、アセトン、水素等のガスを数値化すものであり、清浄空気を0として0から999の範囲で「におい強度」として示される。

0036

〔試験例4〕
実施例2および3で製造したフィルムコーティング錠、比較例3および4で製造した素錠またはフィルムコーティング錠を20mLのガラス瓶に各5錠入れて密封し、24℃で24日間又は40℃で7日間静置した。各条件下で静置後のガラス瓶中に含まれるジアセチルの総量(ng)はガスクロマトグラフィ—(島津製作所製:GCMS-QP2010 Ultra)によって計測した(ヘッドスペース法)。上記操作は2回繰り返して行い、その測定結果は表2(24℃で24日間)及び表3(40℃で7日間)に示す。

実施例

0037

表2と表3に示した結果より、素錠(比較例4)と比べてフィルムコーティング錠剤(比較例3)は錠剤から発せられるジアセチル含量が低く抑えられているが、それでも尚100ng以上のジアセチルの総量が発生している。図2のにおいモニターによる測定結果で裏付けられる様に、フィルムコーティング錠剤(比較例3)は素錠(比較例4)と比べて匂い強度に大きな差が無く(特により高い温度の50℃において)、匂いの有意な改善のためにはジアセチルの発生量をさらに抑える(100ng以下)ためのフィルムコーティング以外の製剤工夫も必要とされる。フィルムコーティング層にメグルミン(実施例2)やアルギニン(実施例3)などの有機塩基を添加したフィルムコーティング錠剤は、それらの有機塩基を含まないフィルムコーティング錠剤(比較例3)よりも、ジアセチルの発生量が有意に低く(50ng以下)抑えられ(表2及び表3)、匂い強度も有意に低く抑えられている(図2)。

0038

本発明によれば、不快臭が著しく抑制され、商品性に優れたオルメサルタンメドキソミル含有フィルムコーティング製剤を医療現場に提供することができる。

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