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技術 オルメサルタンメドキソミルの製造方法

出願人 株式会社トクヤマ
発明者 森博志田中健次
出願日 2014年9月24日 (4年11ヶ月経過) 出願番号 2014-194054
公開日 2016年4月28日 (3年4ヶ月経過) 公開番号 2016-065007
状態 特許登録済
技術分野 窒素含有縮合複素環(3) 複数複素環系化合物
主要キーワード 結晶析出速度 アセトン量 高速液体クロマトグラフ装置 溶媒由来 容積比率 カラム圧力 溶液調整 サンプル温度
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年4月28日)のものです。
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課題

オルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液から、残留溶媒量が低減された高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を製造する方法を提供する。

解決手段

オルメサルタンメドキソミルの粗体が溶解した溶液を得る溶液調製工程、当該溶液からオルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させる結晶化工程を含む、オルメサルタンメドキソミルの結晶の製造方法において、前記オルメサルタンメドキソミルの粗体を溶解させる溶媒有機溶媒と水との混合物であり、当該溶媒における有機溶媒と水の容積の合計を100としたときの水の容積比率が5〜15であり、当該有機溶媒がアセトンまたはアセトンと酢酸エチルとの混合溶媒であり、当該溶媒の量が前記オルメサルタンメドキソミルの粗体1gに対して5〜10mLであり、結晶化工程で当該溶液の温度を20〜30℃で保持する方法。

概要

背景

下記式(1)

で示されるオルメサルタンメドキソミル化学名称:(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル 4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピル−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチルイミダゾール−5−カルボキシレート)は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬として優れた効果を示す高血圧治療薬として有用である(特許文献1参照)。

このような治療薬として有用なオルメサルタンメドキソミルは、非常に高純度のものが望まれており、オルメサルタンメドキソミルの精製方法が種々検討されている。例えば、特許文献1には、溶媒として酢酸エチルを用いて再結晶を行なう方法(温度や溶媒量の記載なし)が記載されており、特許文献2には、アルコールエーテルハロゲン化炭化水素類を用いて再結晶を行なう方法が記載されている。また、特許文献3には、特定の不純物を低減させることを目的として、粗オルメサルタンメドキソミルをアセトンなどのケトン類に溶解した後に、水を加えて結晶化させる方法が記載されている。

概要

粗オルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液から、残留溶媒量が低減された高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を製造する方法を提供する。オルメサルタンメドキソミルの粗体が溶解した溶液を得る溶液調製工程、当該溶液からオルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させる結晶化工程を含む、オルメサルタンメドキソミルの結晶の製造方法において、前記オルメサルタンメドキソミルの粗体を溶解させる溶媒が有機溶媒と水との混合物であり、当該溶媒における有機溶媒と水の容積の合計を100としたときの水の容積比率が5〜15であり、当該有機溶媒がアセトンまたはアセトンと酢酸エチルとの混合溶媒であり、当該溶媒の量が前記オルメサルタンメドキソミルの粗体1gに対して5〜10mLであり、結晶化工程で当該溶液の温度を20〜30℃で保持する方法。 なし

目的

本発明の目的は、残留溶媒量が低減された、高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を安定的に製造する方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

下記式(1)で示されるオルメサルタンメドキソミル粗体が溶解した溶液を得る溶液調製工程、当該溶液からオルメサルタンメドキソミルの結晶析出させる結晶化工程を含む、オルメサルタンメドキソミルの製造方法において、前記溶液調製工程において、オルメサルタンメドキソミルの粗体を溶解させる溶媒有機溶媒と水との混合物であり、当該溶媒における有機溶媒と水の容積の合計を100としたときの水の容積比率が5〜15であり、当該有機溶媒がアセトンまたはアセトンと酢酸エチルとの混合溶媒であり、当該溶媒の量が前記オルメサルタンメドキソミルの粗体1gに対して5〜15mLであり、前記結晶化工程において、当該溶液の温度を20〜30℃で保持してオルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させることを特徴とする方法。

請求項2

前記有機溶媒において、アセトンと酢酸エチルとの容積の合計を100としたときのアセトンの容積比率が50〜100であることを特徴とする請求項1に記載の方法。

請求項3

前記結晶化工程で得られた前記オルメサルタンメドキソミルの結晶が析出した液の温度を−5〜10℃で保持してさらに前記オルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させる熟成工程を含む、請求項1または2に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、高純度オルメサルタンメドキソミル化学名称:(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル 4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピル−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチルイミダゾール−5−カルボキシレート)の新規な製造方法に関する。

背景技術

0002

下記式(1)

0003

0004

で示されるオルメサルタンメドキソミル(化学名称:(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル 4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピル−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]イミダゾール−5−カルボキシレート)は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬として優れた効果を示す高血圧治療薬として有用である(特許文献1参照)。

0005

このような治療薬として有用なオルメサルタンメドキソミルは、非常に高純度のものが望まれており、オルメサルタンメドキソミルの精製方法が種々検討されている。例えば、特許文献1には、溶媒として酢酸エチルを用いて再結晶を行なう方法(温度や溶媒量の記載なし)が記載されており、特許文献2には、アルコールエーテルハロゲン化炭化水素類を用いて再結晶を行なう方法が記載されている。また、特許文献3には、特定の不純物を低減させることを目的として、粗オルメサルタンメドキソミルをアセトンなどのケトン類に溶解した後に、水を加えて結晶化させる方法が記載されている。

先行技術

0006

特公平7−121918号公報
国際公開第2007/017135
特許第4437141号公報

発明が解決しようとする課題

0007

しかしながら、本発明者らが上記特許文献の方法に従ってオルメサルタンメドキソミルを製造したところ、溶媒として、アルコールやエーテルを用いると、メドキソミル基が脱離し、他の官能基置換した化合物二量体が不純物として得られることがわかった。また、溶媒としてエステルを用いると、高い精製効果を示すもののオルメサルタンメドキソミルを溶解するために大量の溶媒が必要であることがわかった。さらに、いずれの溶媒を用いても、オルメサルタンメドキソミルの結晶中に一定以上の量の溶媒が残留し、当該溶媒は、高温減圧の条件で乾燥しても一定値以下に低減されず、一般的な方法では除去することが困難であることがわかった。

0008

医薬品において、残留溶媒は、その種類にもよるが、毒性により、含有が許容される量以下まで低減される必要があり、当該許容量以下でも可能な限り低減されることが好ましいとされる。しかしながら、当該オルメサルタンメドキソミルの結晶では、上記特許文献に記載されているような一般的な溶媒を用いて再結晶を行なった場合、残留溶媒を当該許容量以下まで低減することが困難であり、大きな問題であった。

0009

したがって、本発明の目的は、残留溶媒量が低減された、高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を安定的に製造する方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

0010

本発明者等は、上記課題を解決するために、鋭意検討を行なった。まず、本発明者が、当該オルメサルタンメドキソミルの結晶について分析したところ、残留した溶媒は、オルメサルタンメドキソミルが分解されるまで結晶から排出されないことがわかった。この理由については明らかではないが、オルメサルタンメドキソミルは、その化学構造により、結晶内部に溶媒が吸蔵される結晶を形成し易いものであることが考えられる。そのため、オルメサルタンメドキソミルの結晶における残留溶媒を許容量以下とするには、結晶内部に吸蔵される溶媒の量を低減させる必要があると考えられた。そこで、本発明者は、オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶媒の液組成について、鋭意検討を行なった。さらに、溶媒としては、上記のようにメドキソミル基が脱離し易いアルコールやエーテル以外の溶媒を用いることとした。その結果、驚くべきことに、特定の温度範囲において、オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶媒として有機溶媒と水の混合物を用いて再結晶を行った場合に、有機溶媒を単独で用いた場合よりも、得られるオルメサルタンメドキソミルの結晶中の残留溶媒量が大きく低減されることがわかった。また、オルメサルタンメドキソミルを溶解させる有機溶媒と水の混合物について検討した結果、当該有機溶媒として、アセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合物を用いることによって、効率的に残留溶媒量の少ないオルメサルタンメドキソミルの結晶が安定的に得られることがわかり、本発明を完成させるに至った。

0011

この理由については明らかではないが、少量の水を含んだアセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合物は、該有機溶媒を単独で用いた場合よりも、溶解度が高くなることから、溶解温度での溶解度と室温での溶解度の差が小さくなり、結晶の成長速度が遅くなったことで、間隙の少ない結晶構造を有するオルメサルタンメドキソミルの結晶が形成され、結晶内部に吸蔵される溶媒量が少なくなったことが考えられる。

0012

即ち、本発明は、下記式(1)

0013

で示されるオルメサルタンメドキソミルの粗体が溶解した溶液を得る溶液調製工程、当該溶液からオルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させる結晶化工程を含む、オルメサルタンメドキソミルの製造方法において、
前記溶液調製工程において、オルメサルタンメドキソミルの粗体を溶解させる溶媒が有機溶媒と水との混合物であり、当該溶媒における有機溶媒と水の容積の合計を100としたときの水の容積比率が5〜15であり、当該有機溶媒がアセトンまたはアセトンと酢酸エチルとの混合溶媒であり、当該溶媒の量が前記オルメサルタンメドキソミルの粗体1gに対して5〜15mLであり、
前記結晶化工程において、当該溶液の温度を20〜30℃で保持してオルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させることを特徴とする方法である。

0014

また、本発明では、前記有機溶媒において、アセトンと酢酸エチルの容積の合計を100としたときのアセトンの容積比率が50〜100であることが好ましく、さらに前記結晶化工程で得られた前記オルメサルタンメドキソミルの結晶が析出した液の温度を−5〜10℃で保持して、さらに前記オルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させる熟成工程を含む方法であることが好ましい。

発明の効果

0015

本発明の方法によれば、残留溶媒量が低減された、高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を、安定的かつ効率的に製造することができることから工業的利用価値は高い。

0016

本発明は、オルメサルタンメドキソミルの粗体(以下、単に粗オルメサルタンメドキソミルとする場合もある)が溶解した溶液を得る溶液調製工程、当該溶液の温度を20〜30℃で保持してオルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させる結晶化工程を含む、オルメサルタンメドキソミルの製造方法である。以下、上記本発明の方法について、順を追って説明する。

0017

(溶液調製工程)
本発明において、溶液調整工程は、粗オルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液を得る工程であって、オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶解溶媒(以下、溶解溶媒とも言う。)が有機溶媒と水との混合物であり、当該溶媒における有機溶媒と水の容積の合計を100としたときの水の容積比率が5〜15であり、当該有機溶媒がアセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合溶媒であり、当該溶媒の量が前記オルメサルタンメドキソミルの粗体1gに対して5〜15mLとする方法である。なお、本発明において、液体の容積の値は23℃におけるものとする。

0018

(粗オルメサルタンメドキソミル)
本発明において使用される粗オルメサルタンメドキソミルは、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。具体的には、特許文献1に記載の方法、すなわち、下記式(2)

0019

0020

で示される4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピル−1−{4−[2−(トリチルテトラゾール−5−イル)フェニル]フェニル}メチルイミダゾール−5−カルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル(以下、トリチルオルメサルタンメドキソミルとも言う。)を60℃の酢酸水溶液中で2時間反応させることによって製造することができる。

0021

本発明において、粗オルメサルタンメドキソミルの結晶形態(精製の対象となるオルメサルタンメドキソミルの結晶形態)は、特に制限されず、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であってもよい。また、粗オルメサルタンメドキソミルの形状も、特に制限されるものではなく、粉末塊状物、またはこれらが混合した形状であってもよい。その他、粗オルメサルタンメドキソミルは、無水物、水和物、溶媒和物またはこれらが混合した形態であってもよく、水和物または溶媒和物であるときの水または溶媒の分子数は特に制限されない。なお、水和物・溶媒和物(固形分)である場合、含まれる水・溶媒の量は、溶解溶媒に含まないものとする。

0022

当該溶液調整工程では、溶媒として有機溶媒(アセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合溶媒)と水の混合物を用いることから、粗オルメサルタンメドキソミルは、当該有機溶媒および/または水を、比較的多量に含む湿体の状態で取扱うことができる。また、湿体で取扱う場合、当該湿体に含まれる当該有機溶媒および/または水の量は、特に制限されるものではないが、湿体中の50質量%以下の量であることが好ましく、結晶化工程での影響を少なくするためには、20質量%以下の量であることがより好ましく、10質量%以下の量であることがさらに好ましい。ただし、この湿体の場合には、湿体に含まれる水、当該有機溶媒(アセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合溶媒)は、溶解溶媒の量に含まれるものとする。つまり、下記に詳述する粗オルメサルタンメドキソミルに対する溶解溶媒量は、湿体中の固形分(この固形分が粗オルメサルタンメドキソミルに該当する)1gに対する量である。

0023

本発明において、粗オルメサルタンメドキソミルの純度は、特に制限されず、上記方法などによって得られたものをそのまま使用することができる。ただし、最終的に得られるオルメサルタンメドキソミルの結晶の純度をより高くするために、一般的な精製方法、例えば再結晶やリスラリーカラムクロマトグラフィーなどの方法により、必要に応じて1回以上精製したものを、粗オルメサルタンメドキソミルとして利用することもできる。

0024

具体的には、下記の実施例で記載した高速液体クロマトグラフィーHPLC)の条件で測定した際、オルメサルタンメドキソミルのピーク面積割合が95%以上である粗オルメサルタンメドキソミルを対象とすることが好ましい。最終的に得られるオルメサルタンメドキソミルの結晶の純度や収率を考慮すると、オルメサルタンメドキソミルのピーク面積割合が99%以上である粗オルメサルタンメドキソミルを対象とすることがより好ましい。

0025

また、本発明において、粗オルメサルタンメドキソミルは、前記HPLCの純度測定において、オルメサルタンメドキソミルのピーク面積割合が100%となるものを取り扱うこともできる。例えば、アセトン、酢酸エチル、及び水以外の溶媒を含むものを取り扱うこともできる。この場合、アセトン、酢酸エチル、及び水以外の溶媒量は、特に制限されるものではないが、固形分である粗オルメサルタンメドキソミルの質量に対して、50質量%以下の量であることが好ましく、結晶化工程での影響を少なくするためには、20質量%以下の量であることがより好ましく、5質量%以下の量であることがさらに好ましい。

0026

なお、当然のことながら、本発明においては、オルメサルタンメドキソミルのピーク面積割合が95%以上100%未満、好ましくは99%以上100%未満である粗オルメサルタンメドキソミルに、アセトン、酢酸エチル、及び水以外の溶媒が含まれるものを取り扱うこともできる。この場合には、アセトン、酢酸エチル、及び水以外の溶媒量は、固形分である粗オルメサルタンメドキソミルの50質量%以下の量であることが好ましく、結晶化工程での影響を少なくするためには、20質量%以下の量であることがより好ましく、5質量%以下の量であることがさらに好ましく、0質量%であることが最も好ましい。

0027

このように、本発明においては、有機溶媒(アセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合溶媒)、水、及び該有機溶媒以外の溶媒を含むものを取り扱うことができるが、下記に詳述する粗オルメサルタンメドキソミルに対する溶解溶媒の量は、固形分の粗オルメサルタンメドキソミル1gに対する量を指す。

0028

以上のように、本発明では、特に制限なく、様々な態様の粗オルメサルタンメドキソミルを取り扱うことができる。特に、純度が100%未満(HPLCによるピーク面積割合)の粗オルメサルタンメドキソミルを用いた場合には、本発明の精製効果によって、より高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を得ることができる。また、粗オルメサルタンメドキソミルの純度や形態に因らず、本発明を行なうことによって、残留溶媒量が低減されたオルメサルタンメドキソミルの結晶を効率的に得ることができる。

0029

(粗オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶媒(溶解溶媒))
本発明において、粗オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶解溶媒は、有機溶媒と水の混合物であり、有機溶媒と水の容積の合計を100としたときの水の容積比率が5〜15であり、当該有機溶媒がアセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合溶媒であるものである。そのため、有機溶媒や反応系中の水分量を厳密に管理する必要がなく、効率的に反応を行なうことができる。

0030

当該溶解溶媒は、有機溶媒と水の混合物であり、有機溶媒と水の容積の合計を100としたときの水の容積比率が5〜15である(例えば、23℃において、有機溶媒85〜95ml、水5〜15mlであり、有機溶媒と水との合計量が100mlとなる。)。該容積比率を満たすことで、有機溶媒を単体で用いた場合よりも、室温での溶解溶媒に対するオルメサルタンメドキソミルの溶解度が高くなり、結晶化速度を遅くすることで本発明による効果を発揮するものである。水の容積比率が5未満の場合、溶解温度と室温での溶解度差が大きくなるため、結晶化速度が速くなり、本発明による効果が得られない。また、水の容積比率が15を超える場合は、溶解温度と室温での溶解度がどちらも低下するため、結晶化速度は速くなり、本発明の効果が得られない。また、水の量が多過ぎると、粗オルメサルタンメドキソミルを溶解することができなくなる。

0031

また、当該溶解溶媒では、有機溶媒として、アセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合溶媒が使用される。本発明においては、有機溶媒としてアセトンと酢酸エチルの混合溶媒を用いた場合でも、アセトンを用いた場合と比べて溶解度が低下することなく本発明の効果が得られ、残留溶媒量の少ないオルメサルタンメドキソミルが得ることができる。通常、オルメサルタンメドキソミルに対してアセトンは良溶媒として作用し、酢酸エチルは貧溶媒として作用するが、本発明においてはアセトンの一部を酢酸エチルに変えた場合も、溶解度が低下することなく、本発明による効果を得ることができる。また、この場合、酢酸エチルによる不純物の低減効果も得ることができる。そして、当該溶解溶媒におけるアセトンの容積比率が高いほど、より高い収率でオルメサルタンメドキソミルの結晶が得られる傾向にある。また、酢酸エチルの容積比率が高いほど、特定の不純物の除去効果が高くなって、より高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶が得られる傾向にある。

0032

そのため、本発明においては、オルメサルタンメドキソミルの収率、純度を考慮すると、当該有機溶媒におけるアセトンと酢酸エチルの容積の合計を100としたときのアセトンの容積比率が50以上100以下であることが好ましく、55以上99以下であることがより好ましく、60以上95以下であることが特に好ましい。当該有機溶媒をこのような組成とすることによって、残留溶媒量が低減された高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を得ることができる。また、次の結晶化工程において、反応系が安定して均一な状態を保つことができ、ろ過性の良いオルメサルタンメドキソミルの結晶を高収率で得ることができる。

0033

当該溶解溶媒において、アセトン及び酢酸エチルは、市販の試薬や工業品を制限なく使用することができる。当該溶解溶媒は、有機溶媒と水の混合物として使用されることから、アセトン及び酢酸エチルは、本発明に影響を及ぼさない範囲で水を含んでいてもよく、具体的には、水分量が10%以下であればよい。アセトン及び酢酸エチルに含まれる水の量を考慮して、混合する水の量を調整すればよい。

0034

また、水についても特に制限されず、水道水イオン交換水、純水、超純水などを使用することができる。

0035

当該溶液調整工程において、当該溶解溶媒の使用量は、粗オルメサルタンメドキソミル1gに対して、5〜15mLであり、有機溶媒と水の容積の合計を100としたときの水の容積比率が5〜15となる量の水を使用する。前記の通り、この粗オルメサルタンメドキソミルの量は、固形分の質量である。

0036

当該溶解溶媒の使用量が5mL未満の場合は、還流条件下においても粗オルメサルタンメドキソミルの溶液を調整することが困難となり好ましくない。また、15mLを超える場合は、結晶化工程において結晶が析出しない場合があり好ましくない。

0037

(溶液調整工程の条件)
当該溶液調整工程において、粗オルメサルタンメドキソミルの溶液を得る方法は、特に制限されず、粗オルメサルタンメドキソミルと前記溶解溶媒とを混合すればよく、混合する方法や順序も特に制限されない。具体的には、溶解溶媒が複数種類の溶媒からなる混合物である場合、これらの溶媒の全部あるいは一部を予め撹拌混合する方法や、先に粗オルメサルタンメドキソミルと有機溶媒とを撹拌混合した後で、水を加える方法などが挙げられる。また、当該溶液調整工程において、粗オルメサルタンメドキソミルを溶解させる際の温度は、使用する溶解溶媒における各溶媒の容積比率や使用量によって適宜決定すればよく、40〜60℃の範囲で溶解することが好ましい。当該温度範囲で溶解することによって、過剰の溶媒を使用することなく、効率的に残留溶媒量の少ない高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を得ることができる。

0038

(結晶化工程)
本発明の結晶化工程は、前記溶液調整工程で得られた粗オルメサルタンの溶液の温度を20〜30℃で保持してオルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させる工程である。結晶の析出は、目視にて確認できる。前記に説明した溶解溶媒の種類、及び使用量とし、かつ当該溶液の温度を20〜30℃で保持して、その溶液に中にオルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させることにより、残留溶媒が低減された高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を得ることができる。なお、この結晶化工程においては、20〜30℃の温度で当該溶液中にオルメサルタンメドキソミルの結晶が目視にて確認できればよい。

0039

当該溶液の温度を20℃未満のより低温として結晶化を行った場合では、溶解度差が大きくなるため、得られるオルメサルタンメドキソミル中の残留溶媒量が増加する可能性が高くなる。一方、30℃を超える高い温度で結晶化を行った場合には、加水分解された不純物が生成し易くなり、得られるオルメサルタンメドキソミルの結晶の純度が低下してしまうため好ましくない。

0040

粗オルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液を保持する時間は、粗オルメサルタンメドキソミルの純度、含まれる不純物、使用する溶解溶媒の種類(組成比)、量等により最適値が異なるため、一概に限定することはできないが、以下の要件満足することが好ましい。すなわち、20〜30℃で保持した溶液中に析出するオルメサルタンメドキソミルの全結晶量(20〜30℃で保持した溶液中にそれ以上の結晶が析出しない量)を100質量%としたとき、50質量%以上のオルメサルタンメドキソミルの結晶が析出する時間を保持時間とすることが好ましい。すなわち、20〜30℃で保持した過飽和溶液からオルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させて、飽和溶液となった溶液の濃度を100%とした場合、50%以上となる時間を保持時間とすることが好ましい。より残留溶媒が少なく純度の高いオルメサルタンメドキソミルを得るためには、80質量%以上のオルメサルタンメドキソミルの結晶が析出する時間を保持時間とすることがより好ましく、100質量%のオルメサルタンメドキソミルの結晶が析出する時間を保持時間とすることが最も好ましい。なお、20〜30℃の当該溶液中に析出するオルメサルタンメドキソミルの結晶の量は、予備実験等を行い予め確認することができる。

0041

具体的な保持時間としては、前記に説明した溶解溶媒の種類、及び使用量であれば、1〜20時間保持することが好ましく、5〜15時間保持することがより好ましい。このように、保持時間を設けることによって、結晶が析出するまでの時間がより長くなり、残留溶媒の低減効果をより高くすることができる。なお、前記に説明した溶解溶媒の種類、及び使用量であれば、1〜20時間、20〜30℃に当該溶液を保持すれば、十分にオルメサルタンメドキソミルの結晶が析出する。

0042

また、保持を行う際は撹拌しながら行うことが好ましく、さらに種結晶を当該溶液に加えることが好ましい。種結晶を加える際の温度は、特に制限されないが、通常20〜40℃の範囲で行われる。ただし、30℃よりも高い温度で種結晶を使用した場合であっても、目視にてオルメサルタンメドキソミルの結晶が析出する際の温度は、20〜30℃の範囲でなければ、残留溶媒の低減した純度の高いオルメサルタンメドキソミルの結晶を得ることはできない。

0043

前記溶液調整工程で得られた溶液をこのような条件で保持して結晶化を行うことで、オルメサルタンメドキソミルの結晶析出速度がより緩やかになり、結晶内部への溶媒の取り込みが抑制でき、残留溶媒量がより低減されたオルメサルタンメドキソミルを取得することができる。

0044

(熟成工程)
本発明においては、前記結晶化工程で得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶をそのまま使用することもできる。ただし、よりオルメサルタンメドキソミルの収率を高くしたい場合には、前記結晶化工程で得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶が析出した液の温度を−5〜10℃で保持してさらに前記オルメサルタンメドキソミルを析出させる熟成工程を含むことが好ましい。より収率を高めるためには、オルメサルタンメドキソミルの結晶が析出した液の温度を0〜5℃で保持することがより好ましい。この熟成工程を実施する場合において、より高純度のオルメサルタンメドキソミルを得るためには、前記結晶化工程において、20〜30℃で保持した溶液中に析出するオルメサルタンメドキソミルの結晶量は、全結晶量(20〜30℃で保持した溶液中にそれ以上の結晶が析出しない量)とすることが好ましい。

0045

結晶化工程から熟成工程の温度に液を調整する場合、熟成温度までの冷却速度は、特に制限されるものではないが、通常10〜50℃/時間で行うことができる。また、−5〜10℃で保持する場合、1〜10時間保持することが好ましく、3〜9時間保持することが特に好ましい。このように、熟成工程を行うことによって、残留溶媒の低減効果を維持したまま、さらに収率を上げることが可能となる。

0046

上記方法で析出させたオルメサルタンメドキソミルの結晶は、公知の方法により、分離することができる。具体的には、デカンテーション、減圧/加圧ろ過遠心ろ過などの分離方法を採用すればよい。また、分離されたオルメサルタンメドキソミルの結晶は、前記混合溶媒と同種の混合溶媒を用いて洗浄することが好ましい。このようにして得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶は湿体であり、30〜50℃で3〜20時間乾燥することによって、残留溶媒量が低減されたオルメサルタンメドキソミルの結晶の乾燥体が得られる。

0047

本発明によれば、安定的かつ簡便な方法で、残留溶媒量が低減された高純度のオルメサルタンメドキソミルを得ることができる。当該オルメサルタンメドキソミルの結晶は、十分に残留溶媒量が低減された、高純度の結晶であることから、そのまま医薬品として十分に使用可能なものである。

0048

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制
限されるものではない。

0049

なお、実施例、比較例で得られたオルメサルタンメドキソミルの純度測定(高速液体クロマトグラフィー測定)、および残留溶媒量の測定(ガスクロマトグラフィー測定)は、以下に示す方法を用いて行った。

0050

<オルメサルタンメドキソミルの純度の測定>
測定方法:高速液体クロマトグラフィー(HPLC)。
装置:高速液体クロマトグラフ装置WATERS社製。
検出器紫外吸光高度検出器 WATERS社製 (測定波長:220nm)。
カラム:ジーエルサイエンス株式会社製商品名 InertsilODS−3、内径4.6mm、長さ25cm(粒子径5μm、細孔径12nm)。
カラム温度:25℃ 一定温度。
サンプル温度:25℃ 一定温度。
移動相A:アセトニトリル
移動相B:25mM過塩素酸ナトリウム水溶液(pH=2.5過塩素酸にて調整)
移動相の送液:移動相A,Bの混合比を表1のように変えて濃度勾配制御する。

0051

0052

上記条件において、オルメサルタンメドキソミルは約15.8分、にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、オルメサルタンメドキソミルの純度は、すべて、上記条件で測定される全ピークの面積値溶媒由来のピークを除く)の合計に対するピーク面積値の割合である。

0053

<オルメサルタンメドキソミルの残留溶媒量の測定>
オルメサルタンメドキソミルの試料に含まれる各溶媒の残留溶媒量は、下記の条件にて、ガスクロマトグラフィーGC)による測定をし、求められた各溶媒のピーク面積値から、検量線法により算出した。ここで、残留溶媒量は、試料の質量に対する各溶媒の質量の割合を示したものである。なお、下記条件において、アセトンは約2.2分、酢酸エチルは約2.8分にピークが確認される。
測定方法:ガスクロマトグラフィー(GC)。
装置:島津製作所製 GC−2010 Plus。
検出器:水素炎イオン化検出器(FID)。
カラム:アジレント・テクノロジー社製 DB−WAX(長さ30m、内径0.530mm、膜厚:1.00μm)。
カラム温度:50℃付近の一定温度で注入後、5分間維持し、次いで毎分10℃で180℃まで昇温し、180℃で5分間維持した。
注入口温度:200℃。
検出器温度:200℃。
キャリアーガスヘリウム
カラム圧力:3.1psi。

0054

製造例1
直径15cmの2枚撹拌翼を備えた2000mL四つ口フラスコに、トリチルオルメサルタンメドキソミル100g、酢酸450ml、水150mLを加え、40℃で2時間撹拌して脱保護反応を行った。次いで、反応液を20℃まで冷却し、20℃で1時間攪拌して、析出したトリフェニルメタノール減圧濾過により除去した後、得られたろ液に10%炭酸水素ナトリウム500ml、酢酸エチル1000mlを加えて激しく撹拌した後、水層を分離して、オルメサルタンメドキソミルを含む有機層を得た。当該有機層から酢酸エチルを400ml留去し、20〜30℃で1時間攪拌して、析出した固体減圧ろ過にて湿体として分取した。得られた湿体を40℃で14時間乾燥して、粗オルメサルタンメドキソミルを60g得た(残留酢酸エチル量:5420ppm、残留酢酸量:490ppm、純度:99.37%)。

0055

実施例1(アセトン/水=6:0.6熟成工程なし)
直径2.5cmの2枚撹拌翼を備えた100mL三つ口フラスコに、製造例1で得られた粗オルメサルタンメドキソミル5g、アセトン30ml、水3gを加え、55℃まで加熱し、粗オルメサルタンメドキソミルの溶液を得た(溶液調整工程)。その後、30℃まで冷却し、オルメサルタンメドキソミルの種結晶加えた後、溶液の温度を24℃に保持して12時間撹拌した(結晶化工程:これ以上の時間保持しても結晶の量に変化がないことを確認した。)。次いで、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶を減圧ろ過して分取し、湿体の結晶を得た。得られた湿体の結晶を40℃で12時間乾燥し、オルメサルタンメドキソミルの結晶を3.3g(残留アセトン量:851ppm)を得た(収率:65%、オルメサルタンメドキソミル純度:99.62%)。結果を表2にまとめた。

0056

実施例2〜3(アセトン/水=6:0.6 5℃、0℃熟成工程あり)
実施例1と同様の方法で溶液調整工程、及び結晶化工程を実施した。結晶化工程で得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶を含む液(スラリー溶液)を、表2に記載の条件で熟成した以外(熟成工程の実施以外)は、実施例1と同様の操作を行ない、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶について、純度および残留溶媒量を測定した。その結果を表2に示した。

0057

実施例3(アセトン/酢酸エチル/水=5:5:1 5℃熟成工程あり)
直径2.5cmの2枚撹拌翼を備えた100mL三つ口フラスコに、製造例1で得られた粗オルメサルタンメドキソミル5g、アセトン15ml、酢酸エチル15mL、水3gを加え、60℃まで加熱し、オルメサルタンメドキソミルの溶液を得た(溶液調整工程)。その後、30℃まで冷却し、オルメサルタンメドキソミルの種結晶加えた後、28℃で15時間撹拌した(結晶化工程:これ以上の時間保持しても結晶の量に変化がないことを確認した。)。

0058

得られたスラリー溶液を、さらに5℃まで冷却し、7時間撹拌した(熟成工程)。次いで、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶を減圧ろ過して分取し、湿体の結晶を得た。得られた湿体の結晶を40℃で14時間乾燥し、オルメサルタンメドキソミルの結晶を3.4g(残留アセトン量:506ppm、残留酢酸エチル量:240ppm)を得た(収率:69%、オルメサルタンメドキソミル純度:99.70%)。結果を表2にまとめた。

0059

実施例4〜6
アセトンと酢酸エチルの容積比率を表2に示す割合に変更した以外は、実施例3と同様の操作を行ない、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶について、純度および残留溶媒量を測定した。その結果を表2に示した。

0060

実施例7〜8
溶解溶媒の使用量を表2記載の量に変更した以外は、実施例1と同様の操作を行ない、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶について、純度および残留溶媒量を測定した。その結果を表2に示した。

0061

比較例1
直径5.0cmの2枚撹拌翼を備えた200mL三つ口フラスコに、製造例1で得られた粗オルメサルタンメドキソミル5.0g、アセトン100mlを加え、60℃(還流温度)まで加熱し、オルメサルタンメドキソミルの溶液を得た。その後、30℃まで冷却し、オルメサルタンメドキソミルの種結晶加えた後、24℃で15時間撹拌した。次いで、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶を減圧ろ過して分取し、湿体の結晶を得た。得られた湿体の結晶を40℃で12時間乾燥し、オルメサルタンメドキソミルの結晶を3.1g(残留アセトン量:3277ppm)を得た(収率:62%、オルメサルタンメドキソミル純度:99.79%)。その結果を表2に示した。

0062

比較例2
直径7.5cmの2枚撹拌翼を備えた500mL四つ口フラスコに、製造例1で得られた粗オルメサルタンメドキソミル1.0g、酢酸エチル325mlを加え、80℃(還流温度)まで加熱し、オルメサルタンメドキソミルの溶液を得た。その後、30℃まで冷却し、オルメサルタンメドキソミルの種結晶加えた後、24℃で13時間撹拌した。次いで、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶を減圧ろ過して分取し、湿体の結晶を得た。得られた湿体の結晶を40℃で12時間乾燥し、オルメサルタンメドキソミルの結晶を3.9g(残留酢酸エチル量:3381ppm)を得た(収率:78%、オルメサルタンメドキソミル純度:99.69%)。その結果を表2に示した。

0063

比較例3
直径5.0cmの2枚撹拌翼を備えた200mL四つ口フラスコに、製造例1で得られた粗オルメサルタンメドキソミル1.0g、アセトン100ml水30gを加え、55℃まで加熱し、30分間同温度にて保持したがオルメサルタンメドキソミルの溶液を得ることはできなかった(オルメサルタンメドキソミルが完全に溶解しなかった。)。その結果を表2に示した。

実施例

0064

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