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技術 ATRキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン誘導体

出願人 バーテックスファーマシューティカルズインコーポレイテッド
発明者 ジャン−ダミアンシャリエスティーブンデュラントデイビッドケイロナルドネグテルサムヘアールマコーミックマイケルモルティモアマイケルオドネルジョアンピンダーアリステアルーサーフォードアニサニザラリビラニスティーブンヤングフィリップマイケルリーパー
出願日 2015年10月6日 (3年3ヶ月経過) 出願番号 2015-198400
公開日 2016年3月7日 (2年10ヶ月経過) 公開番号 2016-030756
状態 特許登録済
技術分野 1,4-ジアジン系化合物 複数複素環系化合物 その他のN系縮合複素環2 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード フラッシュサイクル 吸引サイクル キャリア媒質 無定形材料 修復時間 抽出有機 残存メタノール グリーンハウス
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2016年3月7日)のものです。
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課題

解決手段

下記式で代表される、癌細胞のDNA修復プロセスを停止させ、癌細胞の細胞生存阻害する機能を有する、癌の治療に有効な、ATRプロテインキナーゼのインヒビターとしてのピラジン誘導体。[Yはメチレン基等;Aは5員のヘテロ環等;Qは0〜4個のヘテロ原子を含む芳香環等;Lはアルキル鎖;R1、R2及びR5はH、ヘテロ原子を含む環等;J2はCN等;m,p及びqは0又は1等]

概要

背景

発明の背景
ATR(「ATMおよびRad3関連」)キナーゼは、DNA損傷に対する細胞応答関与するプロテインキナーゼである。ATRキナーゼは、ATM(「血管拡張性失調症変異」)キナーゼおよびDNA損傷に対する細胞応答(一般に、DNA損傷応答(「DDR」)と呼ばれる)を調節するための多数の他のタンパク質と共に作用する。DDRは、DNA修復刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイント修復時間を提供する)の活性化によって細胞周期の進行を停止させる。DDRが存在しない場合、細胞はDNA損傷に対する感受性がより高くなり、内因性細胞プロセス(DNA複製など)または外因性DNA損傷因子癌治療で一般に使用される)によって誘導されるDNA傷害によって容易に死滅する。

健康な細胞は、DNA修復のための多数の異なるタンパク質(DDRキナーゼATRが含まれる)に依存し得る。いくつかの場合、これらのタンパク質は、機能的に余剰のDNA修復プロセスの活性化によって相互を補完することができる。逆に、多数の癌細胞は、そのDNA修復プロセス(ATMシグナル伝達など)のいくつかが欠損し、したがって、その残存するインタクトなDNA修復タンパク質(ATRが含まれる)に対する依存がより高い。

さらに、多数の癌細胞は、活性化された癌遺伝子発現するか、重要な腫瘍抑制因子を欠き、これにより、これらの癌細胞のDNA複製期が調節不全になり、DNA損傷を生じ得る。ATRは、破壊DNA複製に対する応答におけるDDRの極めて重要な成分と見なされている。結果として、これらの癌細胞は、生存には健康な細胞よりもATR活性に依存する。したがって、ATRインヒビターは、単独またはDNA損傷因子と組み合わせて、癌処置に有用であり得る。何故なら、ATRインヒビターは、健康な正常細胞よりも多数の癌細胞での細胞生存に重要であるDNA修復機構を停止させるからである。実際に、ATR阻害は、単剤として、ならびに照射療法および遺伝毒性化学療法に対する強力な増感剤として癌細胞で有効であることが示されている。

ATRペプチドを、文献中で公知の種々の方法を使用して発現および単離することができる(例えば、非特許文献1を参照のこと;非特許文献2;非特許文献3;および非特許文献4も参照のこと)。

これらの全ての理由のために、単剤としてか照射療法または遺伝毒性化学療法との併用療法としての癌処置のための強力かつ選択的なATRインヒビターの開発が必要である。

概要

癌細胞のDNA損傷応答(DDR)に重要な役割を果たす、ATRプロテインキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン誘導体の提供。下記式で代表される、癌細胞のDNA修復プロセスを停止させ、癌細胞の細胞生存を阻害する機能を有する、癌の治療に有効な、ATRプロテインキナーゼのインヒビターとしてのピラジン誘導体。[Yはメチレン基等;Aは5員のヘテロ環等;Qは0〜4個のヘテロ原子を含む芳香環等;Lはアルキル鎖;R1、R2及びR5はH、ヘテロ原子を含む環等;J2はCN等;m,p及びqは0又は1等]なし

目的

DDRは、DNA修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイント(修復時間を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

明細書中に記載の発明。

背景技術

0001

発明の背景
ATR(「ATMおよびRad3関連」)キナーゼは、DNA損傷に対する細胞応答関与するプロテインキナーゼである。ATRキナーゼは、ATM(「血管拡張性失調症変異」)キナーゼおよびDNA損傷に対する細胞応答(一般に、DNA損傷応答(「DDR」)と呼ばれる)を調節するための多数の他のタンパク質と共に作用する。DDRは、DNA修復刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイント修復時間を提供する)の活性化によって細胞周期の進行を停止させる。DDRが存在しない場合、細胞はDNA損傷に対する感受性がより高くなり、内因性細胞プロセス(DNA複製など)または外因性DNA損傷因子癌治療で一般に使用される)によって誘導されるDNA傷害によって容易に死滅する。

0002

健康な細胞は、DNA修復のための多数の異なるタンパク質(DDRキナーゼATRが含まれる)に依存し得る。いくつかの場合、これらのタンパク質は、機能的に余剰のDNA修復プロセスの活性化によって相互を補完することができる。逆に、多数の癌細胞は、そのDNA修復プロセス(ATMシグナル伝達など)のいくつかが欠損し、したがって、その残存するインタクトなDNA修復タンパク質(ATRが含まれる)に対する依存がより高い。

0003

さらに、多数の癌細胞は、活性化された癌遺伝子発現するか、重要な腫瘍抑制因子を欠き、これにより、これらの癌細胞のDNA複製期が調節不全になり、DNA損傷を生じ得る。ATRは、破壊DNA複製に対する応答におけるDDRの極めて重要な成分と見なされている。結果として、これらの癌細胞は、生存には健康な細胞よりもATR活性に依存する。したがって、ATRインヒビターは、単独またはDNA損傷因子と組み合わせて、癌処置に有用であり得る。何故なら、ATRインヒビターは、健康な正常細胞よりも多数の癌細胞での細胞生存に重要であるDNA修復機構を停止させるからである。実際に、ATR阻害は、単剤として、ならびに照射療法および遺伝毒性化学療法に対する強力な増感剤として癌細胞で有効であることが示されている。

0004

ATRペプチドを、文献中で公知の種々の方法を使用して発現および単離することができる(例えば、非特許文献1を参照のこと;非特許文献2;非特許文献3;および非特許文献4も参照のこと)。

0005

これらの全ての理由のために、単剤としてか照射療法または遺伝毒性化学療法との併用療法としての癌処置のための強力かつ選択的なATRインヒビターの開発が必要である。

先行技術

0006

Uensal−Kacmazら、PNAS 99:10、pp6673−6678、2002年5月14日
Kumagaiら、Cell 124、pp943−955、2006年3月10日
Unsal−Kacmazら、Molecular and Cellular Biology、2004年2月、p1292−1300
Hall−Jacksonら、Oncogene 1999、18、6707−6713

課題を解決するための手段

0007

発明の概要
本発明は、ATRプロテインキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容され得る組成物、本発明の化合物を使用した種々の疾患、障害、および容態処置方法、本発明の化合物の調製プロセス、本発明の化合物の調製のための中間体、ならびにin vitro適用(生物学的現象および病理学現象におけるキナーゼの研究、かかるキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、および新規キナーゼインヒビター比較評価など)における化合物の使用方法に関する。これらの化合物は、単剤として予想外の癌処置能力を有する。これらの化合物はまた、併用療法において他の抗癌薬シスプラチンなど)との驚くべき相乗作用を示す。
本発明は、例えば、以下を提供する:
項目1)
式IA:




(式中、
Yは、C1〜C10脂肪族鎖であり、前記脂肪族鎖の3個までのメチレン単位はO、NR0、S、C(O)、またはS(O)2で任意に置き換えられ、
環Aは、




から選択される5員のヘテロアリール環であり、
J3は、H、またはC1〜4アルキルであり、前記アルキル基の1個のメチレン単位をO、NH、N(C1〜4アルキル)、またはSで任意に置き換えることができ、かつ1〜3個のハロで任意に置換することができ、
Qは、窒素酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
R5は、Hであるか、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式の完全飽和環部分不飽和環、もしくは芳香環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環であり、R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは、C1〜4アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の2個までのメチレン単位はO、NR6、S、−C(O)−、−SO−、または−SO2−で任意に置き換えられ、
R0は、H、またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキル鎖の1個のメチレン単位を、O、NH、N(C1〜4アルキル)、またはSで任意に置き換えることができ、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、ハロ、CN、C1〜C8脂肪族、−(X)t−CN、または−(X)r−Zであり、前記C1〜C8脂肪族の2個までのメチレン単位をO、NR、S、P(O)、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意に置き換えることができ、前記C1〜C8脂肪族はハロ、CN、またはNO2で任意に置換され、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
R6は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
JZは、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロ、オキソ、CN、NO2、X1−R、または−(X1)p−Q4であり、
X1はC1〜10脂肪族であり、前記C1〜10脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、C(=NR’)、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、X1は、1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意にかつ独立して置換され、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
Q4は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で任意に置換され、
JQ4は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR*、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜4アルキルであり、
Rは、H、またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで任意に置換され、
J2は、ハロもしくはCNであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜10脂肪族基であり、前記C1〜10脂肪族基は、1〜3個のハロまたはCNで任意に置換され、前記単環は、1〜3個の存在するハロ、CN、C3〜6シクロアルキル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクリル、またはアルキル鎖の1個までのメチレン単位がO、NR’’、もしくはSで任意に置き換えられたC1〜4アルキルで任意に置換され、前記C1〜4アルキルは、1〜3個のハロで任意に置換され、
qは、0、1、または2であり、
pは0または1であり、
R’、R’’、およびR*は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキルであるか存在せず、前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで任意に置換される)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
Yは、C1〜C6脂肪族鎖であり、前記アルキル鎖の1個のメチレン単位はC(O)または−NR0−で任意に置き換えられ、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
X1はC1〜10脂肪族であり、前記C1〜10脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、X1は、1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意にかつ独立して置換され、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個の存在するハロで任意に置換される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
J3はHである、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目4)
環Aは




である、項目1から3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
環Aは




である、項目1から3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
YはNHであり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、または2個までのメチレン単位がC(O)、O、もしくはNR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNである、項目1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
Lは−C(O)−であり、mは0であり、R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する、項目6に記載の化合物。
(項目8)
前記ヘテロシクリルは、ピロリジニルピペリジニルピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
mは0であり、qは0であり、−L−NR1R2は、C(O)ピロリジニル、C(O)ピペリジニル、C(O)ピペラジニル、C(O)アゼパニル、C(O)1,4−ジアゼパニル、C(O)NH−ピペリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピロリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピペリジニル、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルは、C1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2で任意に置換される、項目1から6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
J2は、ハロ、CN、フェニルオキサゾリル、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換される、項目1から9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
式IIA:




(式中、
環Aは、




から選択される5員のヘテロアリール環であり、
Yは、C1〜C4アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の1個のメチレン単位は−NR0−で任意に置き換えられ、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R0はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1つの存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
JZは、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、またはC1〜6脂肪族基であり、2個までのメチレン単位はC(O)、O、またはNR’で任意に置き換えられ、
J2は、ハロ、CN、フェニル、オキサゾリル、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
R’およびR’’は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C4アルキルであり、
qは0、1、または2であり、
pは0または1である)を有する、項目3に記載の化合物。
(項目12)
Qはフェニルまたはピリジルである、項目1から11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
以下:




から選択される、項目11に記載の化合物。
(項目14)
以下:








から選択される、項目11に記載の化合物。
(項目15)
式IA’:




(式中、
Yは、C1〜C4アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の1個のメチレン単位は−NR0−で任意に置き換えられ、
GはOまたはSであり、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
LはC1〜4アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の2個までのメチレン単位はO、NR6、S、−C(O)−、−SO−、または−SO2−で任意に置き換えられ、
R0はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
R6はHまたはC1〜C6アルキルであり、
JZは、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロ、オキソ、CN、NO2、X1−R、または−(X1)p−Q4であり、
X1はC1〜10脂肪族であり、前記C1〜10脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、X1は、1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意にかつ独立して置換され、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
Q4は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で任意に置換され、
JQ4は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR*、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜4アルキルであり、
Rは、H、またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換され、
J2は、ハロもしくはCNであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜10脂肪族基であり、前記C1〜10脂肪族基は1〜3個のハロまたはCNで任意に置換され、前記単環は1〜3個のハロ、CN、C3〜6シクロアルキル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクリル、またはC1〜4アルキルで任意に置換され、前記アルキル鎖の1個までのメチレン単位はO、NR’’、またはSで任意に置き換えられ;
qは0、1、または2であり、
pは0または1であり、
R’、R’’、およびR*は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキルであるか存在せず、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換される)を有する、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目16)
J5は、ハロ、CN、フェニル、もしくはオキサゾリルであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換される、項目15に記載の化合物。
(項目17)
pは0である、項目1から16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
Qは、フェニル、インドリル、ピリジル、ナフチルまたはベンゾチエニル、またはキノリニルである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
Qはフェニルまたはピリジルである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
J2は、−OCH3、−OCH2CH2N(CH3)2、−NHCH2CH2N(CH3)2、またはピペラジニルである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
Qは、オルト位パラ位、またはオルト位とパラ位の両方で置換される、項目19に記載の化合物。
(項目22)
Qはパラ位で、J2で置換され、J2は環Qに結合したメチレン基が−SO2−で置き換えられたC1〜6脂肪族基である、項目19に記載の化合物。
(項目23)
前記3〜6員のヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニルアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、項目22に記載の化合物。
(項目24)
C1〜6脂肪族基の少なくともあと1個のメチレン単位はO、NR’’、およびSからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられる、項目19に記載の化合物。
(項目25)
Qは、パラ位で、−SO2(C1〜4アルキル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、C(O)N(C1〜4アルキル)2、C(O)(1,4−ジアゼパニル)、CO(アゼパニル)、C(O)(ピペラジニル)、またはC(O)(ピペリジニル)で置換される、項目19に記載の化合物。
(項目26)
C1〜6脂肪族基の少なくともあと1個のメチレン単位はO、NR’’、およびSからなる群から選択されるヘテロ原子で任意に置き換えられる、項目21に記載の化合物。
(項目27)
Qはフェニルである、項目19に記載の化合物。
(項目28)
Qは、オルト位で、1個のJ2で任意に置換され、J2は、C1〜C4アルキル、NH2、NHC(O)CH3、O(C1〜C4アルキル)、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CN、CN、CH2C(O)NH2、OH、OCF3、CF3、CHF2、−CH=CHF、NHC(O)CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、SCH3、S(O)CH3、S(O)CH2CH3、SO2CH(CH3)2、−C≡CH2、オキサゾリル、またはフェニルである、項目27に記載の化合物。
(項目29)
Qは、オルト位で、J2で置換され、J2は、CH2OH、CHF2、S(O)CH3、またはS(O)CH2CH3である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
Qは、オルト位で、J2で任意に置換され、J2は、C1〜4アルキル、−C≡C−(C1〜4アルキル)、CH=CH2、CH=CHF、O(C1〜4アルキル)、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、−(C1〜4アルキル)OH、−(C1〜4アルキル)O(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)NH2、−(C1〜4アルキル)NH(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、−(C1〜4アルキル)CN、CO(C1〜4アルキル)、CON(C1〜4アルキル)2、C(O)O(C1〜4アルキル)、S(C1〜4アルキル)、−S−(C1〜4アルキル)NH2、S(O)(C1〜4アルキル)NH2、S(O)2(C1〜4アルキル)OH、S(O)(C1〜4アルキル)NHC(O)O(t−ブチル)、NHS(O)2(C1〜4アルキル)、ハロ、またはCNである、項目19または27に記載の化合物。(項目31)
J2は、CH2CH2OH、SCH(CH3)2、−C≡CCH3、ハロ、CN、CON(CH3)2、CH2CN、S(O)CH2CH2NH2、SCH2CH2NH2、C(O)OCH3、CH2N(CH3)2、S(O)CH2CH2NHBOC、N(CH3)2、NHSO2CH3、CH=CHF、CH2OCH3、CH=CH2、SCH2CH3、または−CH=CHである、項目19または項目27に記載の化合物。
(項目32)
Qは、パラ位で、J2で任意に置換され、J2は、−SO2(C1〜4アルキル)、−SO2(C3〜6シクロアルキル)、−SO2(3〜6員のヘテロシクリル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、または−NHC(O)(C1〜4アルキル)である、項目19または項目27に記載の化合物。
(項目33)
Qは、メタ位で、J2で任意に置換され、J2は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ハロC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルコキシル、CN、SO2(C1〜4アルキル)、NHSO2(C1〜4アルキル)、C(O)(C1〜4アルキル)、C(O)NH2、NHC(O)(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)−OH、−(C1〜4アルキル)−O(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)−NH2、−(C1〜4アルキル)−N(C1〜4アルキル)2、または−(C1〜4アルキル)NH(C1〜4アルキル)である、項目19または項目27に記載の化合物。
(項目34)
Qはナフチルまたはベンゾチエニルである、項目18に記載の化合物。
(項目35)
Qはピリジルである、項目19に記載の化合物。
(項目36)
Qは、オルト位で、1個のJ2で置換され、J2はCNである、項目19または35に記載の化合物。
(項目37)
Qは1個または2個のJ2で置換され、J2は、2個までのメチレン単位がOまたはNR’’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基である、項目19または35に記載の化合物。
(項目38)
J2は、−OCH3、−OCH2CH2N(CH3)2、−NHCH2CH2N(CH3)2、またはピペラジニルである、項目37に記載の化合物。
(項目39)
pは1である、項目1から16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
Qは、フェニル、ピリジル、またはナフチルである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
Qはフェニルである、項目40に記載の化合物。
(項目42)
前記ピリジルは3−ピリジルまたは4−ピリジルである、項目40に記載の化合物。
(項目43)
Qは、式IA−iに示すようにQ1および任意にQ2を含み、Q1は6員環であり、−LNR1R2は、以下:




に示すように、パラ位で置換される、項目15に記載の化合物。
(項目44)
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、もしくはハロC1〜4脂肪族であるか、または2個までのメチレン単位がC(O)、O、もしくはNR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基である、項目15および43に記載の化合物。
(項目45)
Lは−C(O)−または−SO2−である、項目39から43のいずれか1項に記載の化合物。
(項目46)
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成する、項目39から45のいずれか1項に記載の化合物。
(項目47)
前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、1,4−ジアゼパニル、または1,4−オキサゼパニルから選択される、項目46に記載の化合物。
(項目48)
前記複素環は、ハロ、CN、C1〜6脂肪族、ハロC1〜6脂肪族、−C(O)O(C1〜6脂肪族)、C(O)H、C(O)(C1〜6脂肪族)、P(O)(OC1〜4アルキル)2、NH(C1〜6脂肪族)、またはN(C1〜6脂肪族)2で任意に置換される、項目47に記載の化合物。
(項目49)
R1はC1〜C6アルキルである、項目43に記載の化合物。
(項目50)
R2はC1〜C6アルキルである、項目43または49に記載の化合物。
(項目51)
R2は−(C2〜C6アルキル)−Zである、項目43または49に記載の化合物。
(項目52)
mは0であり、R5は、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジノニル、ピリジル、テトラヒドロピリジニルテトラヒドロイソキノリニル、1,4−ジアゼパニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、またはフェニルである、項目11または項目15に記載の化合物。(項目53)
R5は、フェニル、ピペリジニル、またはチエニルである、項目52に記載の化合物。
(項目54)
Qは、パラ位で、−SO2(C1〜4アルキル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、C(O)N(C1〜4アルキル)2、C(O)(1,4−ジアゼパニル)、C(O)(ピペラジニル)、またはC(O)(ピペリジニル)で任意に置換される、項目53に記載の化合物。
(項目55)
R5はフェニルである、項目52に記載の化合物。
(項目56)
R5は1〜2個のJ5基で任意に置換され、J5は、ハロ、CN、NO2、X1−R、または−(X1)p−Q4から選択され、pは0〜1であり、X1は、C1〜10脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は−NR’−、−O−、−S−、C(=NH)−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、RはHであり、Q4はOまたはNから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員の単環であり、X1は、1〜3個の存在するハロまたはCNで任意に置換される、項目52から55のいずれか1項に記載の化合物。
(項目57)
J5は、X1の1〜2個のメチレン単位が−O−または−NR’−で置き換えられたC1〜10脂肪族鎖である、項目55または56に記載の化合物。
(項目58)
R5は、NH2または−(C1〜4アルキル)NH2で任意に置換されたピペリジニルである、項目53または54に記載の化合物。
(項目59)
R5は、CN、C1〜6アルキル、−(C1〜4アルキル)NH2、−(C1〜4アルキル)NH(C1〜6アルキル)、−(C1〜4アルキル)N(C1〜6アルキル)2、O(C1〜6アルキル)、ピロリジニルで任意に置換されたチエニルであり、前記アルキルは1〜3個のハロで任意に置換される、項目52に記載の化合物。
(項目60)
Q4は、任意に置換された3〜6員のシクロアルキル環である、項目53に記載の化合物。
(項目61)
Q4は、ピロリジニル、アゼチジニル、またはチエニルから選択される任意に置換された3〜6員の複素環である、項目53に記載の化合物。
(項目62)
J5は、ハロ、C1〜6アルキル、NO2、CN、C1〜6アルキル、−CH=CH2、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、CH2NH2、CH2OH、CH(CH3)NHCH3、C(CH3)2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2OH、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH(CH3)NH2、CH(CH3)NHC(O)O(CH3)3、CH2NHC(CH3)2、CH2NHCH2CHF2、CH2NHCH2CH(CH3)OH、CH2NHCH2C(CH3)2OH、CH2NHCH2CH(OH)−シクロプロピル、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、CH2NHCH(CH2CH3)3、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH3、CH2NHCH2CH2CH3、CH2NH−シクロプロピル、CH2NHCH2CH2OH、CH2NHCH2CH2OCH3、CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、アゼチジニル、ピロリジニル、CF3、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(CH3)、チエニル、CH2NH−シクロプロピル、CH2NH(CH2OH)3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、OCH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH2NHC(O)O(CH3)3、またはCH2OC(O)CH3である、項目53に記載の化合物。
(項目63)
mは1である、項目11、15、または43に記載の化合物。
(項目64)
R5はHである、項目63に記載の化合物。
(項目65)
Yは、−NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、C(O)NH、C(O)NHCH2、C(O)、−NHCH(CH3)−、または−N(CH3)CH2−であり、R5はフェニルである、項目63に記載の化合物。
(項目66)
R5は、ハロ、または1個までのメチレン単位がO、NR’、もしくはSで任意に置き換えられたC1〜4アルキルで任意に置換される、項目65に記載の化合物。
(項目67)
式IA−ii:




(式中、
YはNHであり、
環Aは、




から選択される5員のヘテロアリール環であり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZおよびJ5は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは0、1、または2である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目68)
環Aは、




である、項目67に記載の化合物。
(項目69)
mは0である、項目67または68に記載の化合物。
(項目70)
qは0である、項目67または68に記載の化合物。
(項目71)
Lは−C(O)−である、項目67から70のいずれか1項に記載の化合物。
(項目72)
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する、項目71に記載の化合物。
(項目73)
tは1である、項目71または72に記載の化合物。
(項目74)
tは0である、項目71または72に記載の化合物。
(項目75)
R1およびR2は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択されるヘテロシクリルを形成する、項目73または74に記載の化合物。
(項目76)
前記ヘテロシクリルは、




である、項目75に記載の化合物。
(項目77)
JZ1は(X)r−Zである、項目75に記載の化合物。
(項目78)
JZ1はC1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2である、項目75に記載の化合物。
(項目79)
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、R2は−(C2〜C6アルキル)−Zである、項目68に記載の化合物。
(項目80)
R3およびR4は両方ともC1〜C2アルキルである、項目79に記載の化合物。
(項目81)
R3およびR4は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される環を形成する、項目73または74に記載の化合物。
(項目82)
前記環は、ピロリジニルまたはピペリジニルである、項目81に記載の化合物。
(項目83)
mは0であり、qは0であり、−L−NR1R2は、C(O)ピロリジニル、C(O)ピペリジニル、C(O)ピペラジニル、C(O)アゼパニル、C(O)1,4−ジアゼパニル、C(O)NH−ピペリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピロリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピペリジニル、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルは、C1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2で任意に置換される、項目67または項目68に記載の化合物。
(項目84)
式IA−iii:




(式中、
環Aは、




であり、
J5oは、H、F、Cl、C1〜4脂肪族、O(C1〜3脂肪族)、またはOHであり、
J5pは




であり、
J5p1は、H、C1〜4脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、J5p1は、1〜2個の存在するOHまたはハロで任意に置換され、
J5p2は、H、メチルエチル、CH2F、CF3、またはCH2OHであり、
J2oは、H、CN、またはSO2CH3であり、
J2mは、H、F、Cl、またはメチルであり、
J2pは、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2(C3〜6シクロアルキル)、−SO2(4〜6員のヘテロシクリル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、または−SO2(C1〜4アルキル)−(4〜6員のヘテロシクリル)であり、前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素、または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含み、前記J2pは、1〜3個の存在するハロ、OH、またはO(C1〜4アルキル)で任意に置換される)を有する、項目1から3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目85)
環Aは




である、項目84に記載の化合物。
(項目86)
環Aは




である、項目84に記載の化合物。
(項目87)
以下:




























から選択される化合物。
(項目88)
以下:




























































































































から選択される化合物。
(項目89)
以下:




から選択される化合物。
(項目90)
以下:




















































から選択される化合物。
(項目91)
式IIIA:




(式中、
Yは、C1〜C4アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の1個のメチレン単位は−NR0−で任意に置き換えられ、
Qはフェニルまたはピリジルであり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R0はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1つの存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
JZは、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、またはC1〜6脂肪族基であり、2個までのメチレン単位がC(O)、O、またはNR’で任意に置き換えられ、
J2は、ハロ、CN、フェニル、もしくオキサゾリルであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
R’およびR’’は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C4アルキルであり、
qは0、1、または2であり、
pは0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目92)
pは0である、項目91に記載の化合物。
(項目93)
Qはピリジルである、項目91または項目92に記載の化合物。
(項目94)
mは0である、項目91から93のいずれか1項に記載の化合物。
(項目95)
R5はフェニルまたはチエニルである、項目91から94のいずれか1項に記載の化合物。
(項目96)
R5は、1個の存在するNH2、C1〜C4アルキル、またはCH2NH2で任意に置換されたフェニルである、項目94または95に記載の化合物。
(項目97)
以下:




から選択される、項目91に記載の化合物。
(項目98)
式II:




(式中、
環Aは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、
Lは−C(O)−であり、
R1はC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は−(X)t−CN、C1〜C6アルキルまたは−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZおよびJ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは、0、1、または2であり、
但し、環Aが




であり、かつR1はHである場合、R2は




ではない)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目99)
環Aは、別の環に縮合していない6員環である、項目98に記載の化合物。
(項目100)
環Aは、フェニル、ピリジル、またはピリミジルである、項目99に記載の化合物。
(項目101)
環Aはフェニルである、項目100に記載の化合物。
(項目102)
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する、項目98から101のいずれか1項に記載の化合物。
(項目103)
tは1である、項目102に記載の化合物。
(項目104)
tは0である、項目102に記載の化合物。
(項目105)
R1およびR2によって形成された複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルである、項目103または項目104に記載の化合物。
(項目106)
R1およびR2によって形成された複素環は、




である、項目105に記載の化合物。
(項目107)
R1およびR2によって形成された環は、CH2ピロリジニル、C1〜4アルキル、N(C1〜4アルキル)2、またはCH2CH2CNで任意に置換される、項目106に記載の化合物。
(項目108)
R2は−(C2〜C6アルキル)−Zである、項目98から101のいずれか1項に記載の化合物。
(項目109)
R3およびR4は両方ともC1〜C2アルキルである、項目107または108に記載の化合物。
(項目110)
R3およびR4は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される環を形成する、項目107または108に記載の化合物。
(項目111)
前記環はピロリジニルまたはピペリジニルである、項目110に記載の化合物。
(項目112)
pは0であり、qは0であり、−L−NR1R2は、C(O)ピロリジニル、C(O)ピペリジニル、C(O)ピペラジニル、C(O)アゼパニル、C(O)1,4−ジアゼパニル、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルは、CH2ピロリジニル、C1〜4アルキル、N(C1〜4アルキル)2、またはCH2CH2CNで任意に置換される、項目98に記載の化合物。
(項目113)
以下:








から選択される化合物。
(項目114)
項目98から113のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物
(項目115)
式III:




(式中、
Lは、−C(O)−または−SO2−であり、
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)t−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZおよびJ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは、0、1、または2であり、
但し、以下の式III−i:




(式中、
J1aはHであり、
J1bはHまたはFであり、
R1はHであり、R2は−(C1〜4アルキル)−N(CH3)2であるか、
R1とR2とは、一緒になって




となる)の化合物を除外する)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目116)
Lは−C(O)−である、項目115に記載の化合物。
(項目117)
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する、項目115または116に記載の化合物。
(項目118)
tは1である、項目115から117のいずれか1項に記載の化合物。
(項目119)
tは0である、項目115から117のいずれか1項に記載の化合物。
(項目120)
R1およびR2によって形成された複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される、項目118または項目119に記載の化合物。
(項目121)
前記ヘテロシクリルは、




である、項目120に記載の化合物。
(項目122)
JZは、C1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2である、項目120または項目121に記載の化合物。
(項目123)
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、R2は−(C2〜C6アルキル)−Zである、項目116に記載の化合物。
(項目124)
R3およびR4は両方ともC1〜C2アルキルである、項目115から123のいずれか1項に記載の化合物。
(項目125)
R3およびR4は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される環を形成する、項目115から123のいずれか1項に記載の化合物。
(項目126)
前記環はピロリジニルまたはピペリジニルである、項目125に記載の化合物。
(項目127)
pは0であり、qは0であり、−L−NR1R2は、C(O)ピロリジニル、C(O)ピペリジニル、C(O)ピペラジニル、C(O)アゼパニル、C(O)1,4−ジアゼパニル、C(O)NH−ピペリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピロリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピペリジニル、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルは、C1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2で任意に置換される、項目115に記載の化合物。
(項目128)
以下:




から選択される化合物。
(項目129)
以下:
















から選択される化合物。
(項目130)
式V:




(式中、
環Aは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜9員の二環式のヘテロアリール環であり、
Qは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式の芳香環であり、
Lは、C1〜4アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の2個までのメチレン単位はO、NR6、S、−C(O)−、−SO−、または−SO2−で任意に置き換えられ、
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む3〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の単環式または8〜9員の二環式の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Z1であり、
XはC1〜4アルキルであり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
Z1は−NR5R6であり、
R5はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R6はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R5およびR6は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は、1個の存在するJZ1で任意に置換され、
J1は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
J2は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
各JZおよびJZ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
各qおよびmは、独立して、0、1、または2であり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目131)
環Aは9員環である、項目130に記載の化合物。
(項目132)
環Aは5〜6員の二環系である、項目130に記載の化合物。
(項目133)
環Aは1〜2個のヘテロ原子を有する、項目130から132のいずれか1項に記載の化合物。
(項目134)
環Aは、ベンゾイミダゾリルベンゾオキサゾリルインダゾリルベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、またはアザインドリルである、項目133に記載の化合物。
(項目135)
環Qはフェニルまたはピリジルである、項目130から134のいずれか1項に記載の化合物。
(項目136)
Qはフェニルである、項目135に記載の化合物。
(項目137)
pは1であり、環Qは、パラ位で、式I−a:




に示すようにL−NR1R2で置換される、項目136に記載の化合物。
(項目138)
LはC(O)またはS(O)2である、項目137に記載の化合物。
(項目139)
R1およびR2は両方ともC1〜4アルキルである、項目137または138に記載の化合物。
(項目140)
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜7員の複素環を形成する、項目137または138に記載の化合物。
(項目141)
前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、および1,4−ジアゼパニルからなる群から選択される、項目140に記載の化合物。
(項目142)
前記ヘテロシクリルは1,4−ジアゼパニルである、項目141に記載の化合物。
(項目143)
Qはピリジルである、項目135に記載の化合物。
(項目144)
pは0である、項目143に記載の化合物。
(項目145)
mは1であり、J2はCNである、項目143または144に記載の化合物。
(項目146)
以下:








から選択される化合物。
(項目147)
以下の化合物:












の1つから選択される化合物。
(項目148)
式VI:



(式中、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
Lは、−C(O)−または−SO2−であり、
Gは、SまたはOであり、
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)t−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZおよびJ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは、0、1、または2であり、
pは0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目149)
pは1である、項目148に記載の化合物。
(項目150)
Qはフェニルである、項目148または149に記載の化合物。
(項目151)
Lは−C(O)−である、項目148から150のいずれか1項に記載の化合物。
(項目152)
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する、項目148から151のいずれか1項に記載の化合物。
(項目153)
R1およびR2によって形成された複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される、項目152に記載の化合物。
(項目154)
前記ヘテロシクリルは、




である、項目153に記載の化合物。
(項目155)
pは0であり、qは0であり、−L−NR1R2はC(O)1,4−ジアゼパニルである、項目148に記載の化合物。
(項目156)
以下:




から選択される化合物。
(項目157)
式VII:




(式中、
環Aは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環はJ1で任意に置換され、
R1はC1〜C6アルキルであり、
J1は、1〜2個のメチレン単位がO、NR*、S、またはC(O)で任意に置き換えられたC1〜6アルキル鎖であり、J1は1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
R*はHまたはC1〜4アルキルであり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
各pおよびqは、独立して、0、1、または2である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目158)
環Aは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールである、項目157に記載の化合物。
(項目159)
環Aは、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニルトリアジニルピロリル、ピラゾリルトリアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、オキサゾリル、またはオキサジアゾリルである、項目158に記載の化合物。
(項目160)
環Aは、環AがハロまたはC1〜4アルキルで任意に置換されたピリジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、またはチアゾリルである、項目161に記載の化合物。
(項目161)
環Aはフェニルである、項目157に記載の化合物。
(項目162)
前記フェニルは1個の存在するJ1で置換される、項目157から161のいずれか1項に記載の化合物。
(項目163)
J1は、1個のメチレン単位がNまたはOで置き換えられたC1〜6アルキル鎖である、項目162に記載の化合物。
(項目164)
J1はO(C1〜4アルキル)または−(C1〜4アルキル)NH(C1〜4アルキル)である、項目163に記載の化合物。
(項目165)
J1は−(C1〜4アルキル)NH(C1〜4アルキル)である、項目164に記載の化合物。
(項目166)
以下:












から選択される化合物。
(項目167)
以下:












































から選択される化合物。
(項目168)
項目1から167のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
(項目169)
項目1から166のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法。
(項目170)
DNA損傷因子から選択される、さらなる治療薬を前記患者に投与する工程をさらに含み、前記さらなる治療薬が処置される疾患に適切であり、前記さらなる治療薬が、単回投薬形態として前記化合物と共に投与されるか、複数回投薬形態の一部として前記化合物とは別に投与される、項目169に記載の方法。
(項目171)
前記DNA損傷因子は、選択された化学療法または放射線処置である、項目170に記載の方法。
(項目172)
前記DNA損傷因子は、電離放射線放射線ネオカルチノスタチン白金製剤トポIインヒビター、トポIIインヒビター、代謝拮抗物質アルキル化剤スルホン酸アルキル、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、項目170に記載の方法。
(項目173)
前記DNA損傷因子は、電離放射線、白金製剤、トポIインヒビター、トポIIインヒビター、または抗生物質から選択される、項目172に記載の方法。
(項目174)
前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチンカルボプラチンネダプラチン、ロバプラチン、トリプラチン四硝酸塩ピコプラチンサトラプラチンプロリンダク、およびアロプラチンから選択され、前記トポIインヒビターは、カンプトセシントポテカンイリノテカン/SN38、ルビカン、およびベロテカンから選択され、前記トポIIインヒビターは、エトポシドダウノルビシンドキソルビシンアクラルビシンエピルビシンイダルビシンアムルビシンピラルビシンバルルビシンゾルビシン、およびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、アミノプテリンメトトレキサートペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチンクラドリビンクロファラビンフルダラビンチオグアニンメルカプトプリンフルオロウラシルカペシタビンテガフールカルモフールフロクスウリジンシタラビンゲムシタビンアザシチジン、およびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミドイフォスファミドトロホスファミド、クロラムブシルメルファランプレニムスチンベンダムスチンウラスチン、エストラムスチンカルムスチンロムスチンセムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンストレプトゾシンブスルファンマンスルファントレオスルファンカルボコンチオテパトリアコントリエチレンメラミンプロカルバジンダカルバジンテモゾロミドアルトレタミンミトブロニトールアクチノマイシンブレオマイシンマイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、項目173に記載の方法。
(項目175)
前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポIインヒビターは、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され、前記トポIIインヒビターは、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、または5−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードニトロソ尿素トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリンアントラセンジオン、またはストレストミセス科から選択される、項目174に記載の方法。
(項目176)
前記DNA損傷因子は、白金製剤または電離放射線である、項目173に記載の方法。
(項目177)
前記癌は、以下の癌:口部:口腔前庭、口、咽頭心臓肉腫血管肉腫線維肉腫横紋筋肉腫脂肪肉腫)、粘液腫横紋筋腫線維腫脂肪腫、および奇形腫気管支癌腫(扁平細胞または類表皮未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫)、肺胞細気管支癌腫気管支腺腫、肉腫、リンパ腫軟骨過誤腫中皮腫胃腸食道扁平上皮癌腫、喉頭、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫)、(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓導管腺癌腫、インスリノーマグルカゴノーマガストリノーマカルチノイド腫瘍ビポーマ)、小腸(small bowel)または小腸(small intestine)(腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫平滑筋腫血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(large bowel)または大腸(large intestine)(腺癌腫、管状腺腫絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸、結腸−直腸結腸直腸;直腸、尿生殖路腎臓(腺癌腫、ウィルムス腫瘍腎芽腫)、リンパ腫)、膀胱および尿道(扁平上皮癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫)、前立腺(腺癌腫、肉腫)、精巣セミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓肝細胞癌肝細胞癌腫)、肝内胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道;骨:骨原性肉腫骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫軟骨肉腫ユーイング肉腫悪性リンパ腫細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫骨軟骨腫(osteochronfroma)(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽腫軟骨粘液線維腫類骨骨腫、および巨細胞腫;神経系:頭蓋骨腫、血管腫、肉芽腫キサントーマ変形性骨炎)、髄膜髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫髄芽腫神経膠腫上衣腫胚細胞腫松果体腫)、多形性膠芽細胞腫乏突起膠腫シュワン細胞腫網膜芽細胞腫先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科学子宮子宮内膜癌腫)、子宮頸部子宮頸癌腫、前腫瘍性子宮頸部異形成)、卵巣卵巣癌腫(漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫)、顆粒膜莢膜細胞腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰(扁平上皮癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫)、明細胞癌腫、扁平上皮癌腫、ブドウ状肉腫胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌腫)、乳房;皮膚:悪性黒色腫基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、カポジ肉腫、ケラアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫ケロイド乾癬甲状腺甲状腺乳頭癌腫、濾胞性甲状腺癌腫甲状腺髄様癌腫、多発性内分泌線腫2A型、多発性内分泌線腫2B型家族性甲状腺髄様癌、クロム親和性細胞腫傍神経節腫;および副腎神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、項目169から176のいずれか1項に記載の方法。
(項目178)
前記癌は、肺癌頭頸部癌膵臓癌胃癌、および脳腫瘍から選択される、項目177に記載の方法。
(項目179)
項目1から166のいずれか1項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、癌細胞の細胞死を促進する方法。
(項目180)
項目1から166のいずれか1項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、DNA損傷からの細胞修復を防止する方法。
(項目181)
項目1から166のいずれか1項に記載の化合物を生物学的サンプルと接触させる工程を含む、生物学的サンプル中でATRを阻害する方法。
(項目182)
前記生物学的サンプルは細胞である、項目181に記載の方法。
(項目183)
項目1から166のいずれか1項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、細胞のDNA損傷因子に対する感受性を増加させる方法。
(項目184)
前記細胞は、ATMシグナル伝達カスケードが欠損した癌細胞である、項目169から183のいずれか1項に記載の方法。
(項目185)
前記欠損が、以下:ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXのうちの1つまたは複数の発現または活性の変化である、項目184に記載の方法。
(項目186)
前記細胞がDNA損傷癌遺伝子を発現する癌細胞である、項目169から183のいずれか1項に記載の方法。
(項目187)
前記癌細胞は、以下:K−Ras、N−Ras、H−Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンA、およびRbのうちの1つまた複数の発現または活性の変化を有する、項目186に記載の方法。
(項目188)
放射線増感剤または化学物質増感剤としての項目1から166のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目189)
癌処置のための単剤(単剤療法)としての項目1から166のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目190)
DNA損傷応答(DDR)が欠損した癌を有する患者の処置のための項目1から166のいずれか1項に記載の使用。
(項目191)
前記欠損が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXの変異または喪失である、項目190に記載の使用。
(項目192)
式I:




(式中、
R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R1は1〜5個のJ1基で任意に置換され、
R2は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R2は1〜5個のJ2基で任意に置換され、
Lは−C(O)NH−または−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり、
nは0または1であり、
各J1およびJ2は、独立して、ハロ、−CN、−NO2、−V1−R、または−(V2)m−Qであり、
V1は、0〜3個のメチレン単位がO、NR’’、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意にかつ独立して置き換えられたC1〜10脂肪族鎖であり、V1は、1〜6個の存在するJV1で任意に置換され、
V2は、0〜3個のメチレン単位がO、NR’’、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意にかつ独立して置き換えられたC1〜10脂肪族鎖であり、V2は、1〜6個の存在するJV2で任意に置換され、
mは0または1であり、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する9〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Qは、0〜5個のJQで任意に置換され、
各JV1またはJV2は、独立して、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)、またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、前記C1〜4脂肪族はハロで任意に置換され、
Rは、HまたはC1〜6脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族は1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族で任意に置換され、
各JQは、独立して、ハロ、オキソ、CN、NO2、X−R、または−(X)p−Q4であり、
pは0または1であり、
XはC1〜10脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、Xは、1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2N(C1〜4脂肪族)2、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意にかつ独立して置換され、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
Q4は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で任意に置換され、
JQ4は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR*、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜4アルキルであり、
Rは、H、またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換され、
R’、R’’、およびR*は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキルであるか存在せず、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換される)の化合物を投与する工程を含む、患者におけるATRの阻害方法
(項目193)
R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R1は1〜5個のJ1基で任意に置換され、
R2は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R2は1〜5個のJ2基で任意に置換され、
各JV1またはJV2は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
各JQは、独立して、ハロゲン、NO2、もしくはCNであるか、または1個までのメチレン単位がNR’、O、S、CO、CO2、CONR’、SO、SO2、SO2NR’、OCO、NR’CO、NR’COO、NR’SO、NR’SO2、NR’SO2NR’、OCONR’、もしくはNR’CONR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される、項目192に記載の方法。
(項目194)
R2が1個または2個の存在するJ2で置換される、項目192または193に記載の方法。
(項目195)
R2が1個の存在するJ2で置換される、項目194に記載の方法。
(項目196)
J2は−(V2)m−QまたはV1−Rであり、
各V1およびV2は、独立して、0〜3個のメチレン単位がO、NR’、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族鎖であり、結合点から離れた第1または第2のメチレン基がC(O)、S(O)、またはS(O)2、SまたはOで置き換えられ、
mは1であり、
RはHであり、
Qは、酸素、窒素、または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜7員の単環であり、前記Qは、1〜3個の存在するハロ、C1〜3アルキル、CN、OH、O(C1〜3アルキル)、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、またはCO(C1〜3アルキル)で任意に置換される、項目192から195のいずれか1項に記載の方法。
(項目197)
Qは5〜6員環である、項目196に記載の方法。
(項目198)
nは0であり、R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式の芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する9〜10員の二環式の芳香環であり、各R1は1〜5個のJ1基で任意に置換される、項目196に記載の方法。
(項目199)
R1は、ベンゾチアゾールオキサジアゾールベンゾオキサゾールトリアゾールチアジアゾール、またはイソオキサゾールである、項目198に記載の方法。
(項目200)
J1は、NH2、C1〜4アルキル、チオフェン、またはCH2NH2で任意に置換されたフェニルである、項目199に記載の方法。
(項目201)
R2はフェニルまたはピリジルである、項目192から200のいずれか1項に記載の方法。
(項目202)
J2はSO2(C1〜4アルキル)である、項目201に記載の方法。
(項目203)
R1は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、またはトリアゾールである、項目198に記載の方法。
(項目204)
R1はベンズイミダゾールである、項目203に記載の方法。
(項目205)
J1は、ハロ、CN、NO2、または−V1−Rである、項目203または204に記載の方法。
(項目206)
J1は、ハロ、CN、C1〜6アルキル、OR、SR、NR’’R、C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’’R、S(O)2R、またはS(O)Rである、項目205に記載の方法。
(項目207)
R2は5〜6員の単環である、項目204に記載の方法。
(項目208)
R2は6員環である、項目207に記載の方法。
(項目209)
R2はフェニルまたはピリジルである、項目208に記載の方法。
(項目210)
J2は−(V2)m−Qまたは−V1−Rであり、V1およびV2は、O、NR’’、−CO−、または−SO2−であり、Qは、NまたはOから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、JV1およびJV2はハロである、項目207から209のいずれか1項に記載の方法。
(項目211)
J2は、SO2CH3、モルホリニル、CH2OH、C(O)−(モルホリニル)、C(O)NH(C1〜4アルキル)OH、ピペラジニル、CN、CH2NHC(O)CH3、ハロ、C(O)NH(C1〜4アルキル)ピロリジニル、またはSO2(ピロリジニル)である、項目210に記載の方法。
(項目212)
nは0であり、
R1は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、またはトリアゾールであり、
J1は、ハロ、CN、NO2、または−V1−Rであり、
R2はフェニルまたはピリジルであり、
J2は−(V2)m−Qまたは−V1−Rであり、
mは1であり、
V1およびV2は、−SO2−、−O−、−NR−、または−CO−であり、
Qは、窒素または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、
Rは、H、またはC1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルは1〜4個のハロで任意に置換される、項目198に記載の方法。
(項目213)
R1は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、またはトリアゾールである、項目212に記載の方法。
(項目214)
nは1である、項目192に記載の方法。
(項目215)
R1は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピペロニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、アザインダゾリル、またはアザインドリルである、項目214に記載の方法。
(項目216)
R1は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピペロニル、またはインドールである、項目215に記載の方法。
(項目217)
R1はフェニルである、項目216に記載の方法。
(項目218)
J1は、C1〜6アルキル、CN、ハロ、OR、NR’’R、SR、COR、CO2R、CONR’’R、SOR、SO2R、S(O)2NR’’R、OCOR、NRC(O)R、NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、NRSO2NR’’R、OCONR’’R、もしくはNRCONR’’Rであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員の完全飽和の単環式の環である、項目214から217のいずれか1項に記載の方法。
(項目219)
J1は、C1〜6アルキル、CN、ハロ、OR、NH2、CONH2、S(O)2NH2、NC(O)R、またはピロリジニルである、項目218に記載の方法。
(項目220)
R2は、フェニル、ピリジル、インドール、フラニル、ピラゾール、チオフェン、テトラヒドロピラン、またはインダゾールである、項目213から219のいずれか1項に記載の方法。
(項目221)
J2は、ハロ、CN、NH2、C1〜6アルキル、OR、SO2R、NHSO2R、COOR、CONH2、モルホリニル、−V1−R、または−(V2)m−Qであり、
V1およびV2は、CO、−CONR−、−CONR−(C1〜4アルキル)−、−CONR−(C1〜4アルキル)−OCH2−、−CONR−(C1〜4アルキル)−N(CH3)−であり、
RはHまたはC1〜4アルキルであり、
Qは、1,4−ジアゼパニル;OMeで任意に置換されたアゼチジニル;C1〜4アルキル、4−CH2OH、CONH2、ピロリジニル、OH、またはCH2−ピロリジニルで任意に置換されたピペリジニル;CH2CH2CN、CH3、COCH3で任意に置換されたピペラジニル;ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリジニル;またはOHで任意に置換されたC3〜10シクロアルキル(cyclolkyl)である、項目220に記載の方法。
(項目222)
J2は、SO2CH3、NHSO2CH3、CN、OH、OCH3、F、N(CH3)2、NHSO2CH3、CF3、C1〜6アルキル、CO(1,4−ジアゼパニル)、COOH、CONH2、CON(CH3)2、CO(アゼチジニル)、CON(CH3)(C1〜4アルキル)OCH3、CONH(C1〜4アルキル)ピペラジニル、CONH(C1〜4アルキル)ピペリジニル、CONH−テトラヒドロピラン、CON(メチルピペリジニル)、CO(ピペリジニル)、CONH−シクロプロピル、CO(モルホリニル)、CON(CH3)−(C1〜4アルキル)−N(CH3)2、CO(ピペラジニル)、CONH−(C1〜4アルキル)−ピロリジニル、CONH−(C1〜4アルキル)−ピペリジニル、CONH−(C1〜4アルキル)−テトラヒドロピラニル、モルホリニル、CO(ピロリジニル)、CO(ピペリジニル)、CO(ピロリジニル)、CH2−ピロリジニル、またはCONH(シクロヘキシル)であり、前記J2は、C1〜4アルキル、CONH2、ピロリジニル、OH、O(C1〜4アルキル)、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、−(C1〜4アルキル)−CN、−(C1〜4アルキル)−OH、−(C1〜4アルキル)−N(C1〜4アルキル)2、またはCO(C1〜4アルキル)で任意に置換される、項目220または項目221に記載の方法。
(項目223)
R1はフェニルであり、
R2は、フェニル、ピリジル、インドール、フラニル、ピラゾール、チオフェン、テトラヒドロピラン、またはインダゾールであり、
J2は、ハロ、CN、NH2、C1〜6アルキル、OR、SO2R、NHSO2R、COOR、CONH2、モルホリニル、−V1−R、または−(V2)m−Qであり、
V1およびV2は、CO、−CONR−、−CONR−(C1〜4アルキル)−、−CONR−(C1〜4アルキル)−OCH2−、−CONR−(C1〜4アルキル)−N(CH3)−であり、
RはHまたはC1〜4アルキルであり、
Qは、1,4−ジアゼパニル;OMeで任意に置換されたアゼチジニル;C1〜4アルキル、4−CH2OH、CONH2、ピロリジニル、OH、またはCH2−ピロリジニルで任意に置換されたピペリジニル;CH2CH2CN、CH3、COCH3で任意に置換されたピペラジニル;ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリジニル;OHで任意に置換されたC3〜10シクロアルキル(cyclolkyl)であり、
J1は、C1〜6アルキル、CN、ハロ、OR、NH2、SR、COR、CO2R、CONH2、SOR、SO2R、S(O)2NH2、OCOR、NRC(O)R、NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、NRSO2NH2、OCONH2、もしくはNRCONH2であるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員の完全飽和の単環式の環である、項目213に記載の方法。
(項目224)
項目167に記載の化合物を投与する工程を含む、患者におけるATRの阻害方法。
(項目225)
前記方法を使用して癌を処置する、項目192から224のいずれか1項に記載の方法。(項目226)
DNA損傷因子から選択される、さらなる治療薬を前記患者に投与する工程を含み、前記さらなる治療薬が処置される疾患に適切であり、前記さらなる治療薬が、単回投薬形態として前記化合物と共に投与されるか、複数回投薬形態の一部として前記化合物とは別に投与される、項目225に記載の方法。
(項目227)
前記DNA損傷因子は、選択された化学療法または放射線処置である、項目226に記載の方法。
(項目228)
前記DNA損傷因子は、電離放射線、放射線様ネオカルチノスタチン、白金製剤、トポIインヒビター、トポIIインヒビター、代謝拮抗物質、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、項目226に記載の方法。
(項目229)
前記DNA損傷因子は、電離放射線、白金製剤、トポIインヒビター、トポIIインヒビター、または抗生物質から選択される、項目228に記載の方法。
(項目230)
前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポIインヒビターは、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され、前記トポIIインヒビターは、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、または5−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレストミセス科から選択される、項目229に記載の方法。
(項目231)
前記癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、および脳腫瘍から選択される、項目225に記載の方法。
(項目232)
式Iの化合物を患者に投与する工程を含み、変数は項目192から224のいずれか1項に定義の通りである、癌細胞の細胞死を促進する方法。
(項目233)
式Iの化合物を患者に投与する工程を含み、変数は項目192から224のいずれか1項に定義の通りである、DNA損傷からの細胞修復を防止する方法。
(項目234)
式Iの化合物を生物学的サンプルと接触させる工程を含む、生物学的サンプル中でATRを阻害する方法。
(項目235)
前記生物学的サンプルは細胞である、項目234に記載の方法。
(項目236)
式Iの化合物を患者に投与する工程を含み、変数は項目192から224のいずれか1項に定義の通りである、細胞のDNA損傷因子に対する感受性を増加させる方法。
(項目237)
放射線増感剤または化学物質増感剤としての式Iの化合物の使用。
(項目238)
前記細胞が、ATMシグナル伝達カスケードが欠損した癌細胞である、項目232から236のいずれか1項に記載の方法。
(項目239)
前記欠損が、以下:ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXのうちの1つまたは複数の発現または活性の変化である、項目238に記載の方法。
(項目240)
前記細胞がDNA損傷癌遺伝子を発現する癌細胞である、項目232から236のいずれか1項に記載の方法。
(項目241)
前記癌細胞は、以下:K−Ras、N−Ras、H−Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンA、およびRbの発現または活性のうちの1つまた複数の変化を有する、項目238に記載の方法。
(項目242)
癌処置のための単剤(単剤療法)としての式Iの化合物の使用。
(項目243)
DNA損傷応答(DDR)が欠損した癌を有する患者の処置のための式Iの化合物の使用。
(項目244)
前記欠損が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXの変異または喪失である、項目243に記載の使用。
発明の詳細な説明
本発明の1つの態様は、式IA:

0008

(式中、
Yは、C1〜C10脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位はO、NR0、S、C(O)、またはS(O)2で任意に置き換えられ、
環Aは、

0009

から選択される5員のヘテロアリール環であり、
J3は、H、またはC1〜4アルキルであり、該アルキル基の1個のメチレン単位をO、NH、N(C1〜4アルキル)、またはSで任意に置換することができ、かつ1〜3個のハロで任意に置換することができ、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
R5は、Hであるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環であり、R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは、C1〜4アルキル鎖であり、該アルキル鎖の2個までのメチレン単位はO、NR6、S、−C(O)−、−SO−、または−SO2−で任意に置き換えられ、
R0は、H、またはC1〜C6アルキルであり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位を、O、NH、N(C1〜4アルキル)、またはSで任意に置き換えることができ、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、ハロ、CN、C1〜C8脂肪族、−(X)t−CN、または−(X)r−Zであり、前記C1〜C8脂肪族の2個までのメチレン単位をO、NR、S、P(O)、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意に置き換えることができ、前記C1〜C8脂肪族はハロ、CN、またはNO2で任意に置換され、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
R6は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
JZは、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロ、オキソ、CN、NO2、X1−R、または−(X1)p−Q4であり、
X1はC1〜10脂肪族であり、前記C1〜10脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、C(=NR’)、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、X1は、1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意にかつ独立して置換され、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
Q4は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で任意に置換され、
JQ4は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR*、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜4アルキルであり、
Rは、H、またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで任意に置換され、
J2は、ハロもしくはCNであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜10脂肪族基であり、前記C1〜10脂肪族基は、1〜3個のハロまたはCNで任意に置換され、前記単環は、1〜3個の存在するハロ、CN、C3〜6シクロアルキル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクリル、またはアルキル鎖の1個までのメチレン単位がO、NR’’、もしくはSで任意に置き換えられたC1〜4アルキルで任意に置換され、前記C1〜4アルキルは、1〜3個のハロで任意に置換され、
qは、0、1、または2であり、
pは0または1であり、
R’、R’’、およびR*は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキルであるか存在せず、前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで任意に置換される)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

0010

いくつかの実施形態では、
Yは、C1〜C6脂肪族鎖であり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位はC(O)または−NR0−で任意に置き換えられ、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、但し、環Aが

0011

である場合、pは1であり、R5は芳香族である。

0012

いくつかの実施形態では、環Aは、

0013

から選択される5員のヘテロアリール環である。

0014

いくつかの実施形態では、環Aは

0015

である。

0016

他の実施形態では、環Aは

0017

である。

0018

環A構造が以下の2つの異なる方法でピラジン環に結合することができると理解すべきである:描写通りおよび逆(裏返し)。例えば、環Aが

0019

である場合、環Aは、以下に示すようにピラジン環に結合することができる。

0020

同様に、環Aが

0021

である場合、環Aはまた、以下の2つの方法でピラジン環に結合することができる:描写通りおよび逆。いくつかの実施形態では、環A構造は、描写通りに結合する。

0022

他の実施形態では、J3はHである。

0023

さらに他の実施形態では、Yは、C1〜2アルキル鎖であり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位は−NR0−で任意に置き換えられる。

0024

いくつかの実施形態では、J5は、2個までのメチレン単位がOまたはNR’R’’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基(各R’およびR’’は、独立して、Hまたはアルキルであるか、R’およびR’’は共に3〜6員の複素環を形成する)、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族である。

0025

他の実施形態では、J2は、ハロ、1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、CN、または2個までのメチレン単位がS(O)、S(O)2、C(O)、もしくはNR’で任意に置き換えられたC1〜4アルキル基である。

0026

さらに別の実施形態では、
YはNHであり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは、−C(O)−または−SO2−であり、
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1−は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4はこれらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、または2個までのメチレン単位がC(O)、O、もしくはNR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNである。

0027

別の実施形態によれば、Lは−C(O)−であり、mは0であり、R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルである。

0028

別の実施形態によれば、mは0であり、qは0であり、−L−NR1R2は、C(O)ピロリジニル、C(O)ピペリジニル、C(O)ピペラジニル、C(O)アゼパニル、C(O)1,4−ジアゼパニル、C(O)NH−ピペリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピロリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピペリジニル、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルは、C1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2で任意に置換される。

0029

さらに別の実施形態によれば、J2は、ハロ、CN、フェニル、オキサゾリル、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換される。

0030

別の実施形態は、式IA’:

0031

(式中、
Yは、C1〜C4アルキル鎖であり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位は−NR0−で任意に置き換えられ、
GはOまたはSであり、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは、C1〜4アルキル鎖であり、該アルキル鎖の2個までのメチレン単位はO、NR6、S、−C(O)−、−SO−、または−SO2−で任意に置き換えられ、
R0はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
R6はHまたはC1〜C6アルキルであり、
JZは、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロ、オキソ、CN、NO2、X1−R、または−(X1)p−Q4であり、
X1はC1〜10脂肪族であり、前記C1〜10脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、X1は、1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意にかつ独立して置換され、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
Q4は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で任意に置換され、
JQ4は、ハロ、CN、または2個までのメチレン単位がO、NR*、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置換されたC1〜4アルキルであり、
Rは、H、またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換され、
J2は、ハロもしくはCNであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜10脂肪族基であり、前記C1〜10脂肪族基は1〜3個のハロまたはCNで任意に置換され、前記単環は1〜3個のハロ、CN、C3〜6シクロアルキル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクリル、またはC1〜4アルキルで任意に置換され、前記アルキル鎖の1個までのメチレン単位はO、NR’’、またはSで任意に置き換えられ、
R’、R’’、およびR*は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキルであるか存在せず、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換され、
qは0、1、または2であり、
pは0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

0032

いくつかの実施形態では、J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、または2個までのメチレン単位がC(O)、O、もしくはNR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基である。他の実施形態では、J5は、ハロ、CN、フェニル、オキサゾリル、または2個までのメチレン単位がO、NR’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換される。

0033

さらに他の実施形態では、J2は、ハロ、CN、フェニル、オキサゾリル、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換される。

0034

いくつかの実施形態では、Yは、C1〜C2アルキル鎖であり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位はNR0で任意に置き換えられる。

0035

いくつかの実施形態では、pは0であり、Qは、フェニル、インドリル、ピリジル、ナフチルまたはベンゾチエニル、またはキノリニルである。一定の実施形態では、Qは、フェニル、インドリル、ピリジル、またはキノリニルである。いくつかの実施形態では、Qはフェニルまたはピリジルである。いくつかの実施形態では、Qはフェニルである。他の実施形態では、Qはピリジルである。

0036

J2は、−OCH3、−OCH2CH2N(CH3)2、−NHCH2CH2N(CH3)2、またはピペラジニルである。

0037

Qは、オルト位、パラ位、またはオルト位とパラ位の両方で置換される、請求項19に記載の化合物。

0038

Qはパラ位で、J2で置換され、J2は環Qに結合したメチレン基が−SO2−で置き換えられたC1〜6脂肪族基である、請求項19に記載の化合物。

0039

C1〜6脂肪族基の少なくともあと1個のメチレン単位はO、NR’’、およびSからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられる、請求項19に記載の化合物。

0040

Qは、パラ位で、−SO2(C1〜4アルキル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、C(O)N(C1〜4アルキル)2、C(O)(1,4−ジアゼパニル)、CO(アゼパニル)、C(O)(ピペラジニル)、またはC(O)(ピペリジニル)で置換される、請求項19に記載の化合物。

0041

C1〜6脂肪族基の少なくともあと1個のメチレン単位はO、NR’’、およびSからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられる、請求項21に記載の化合物。

0042

いくつかの実施形態では、Qは、オルト位で、1個のJ2で任意に置換され、J2は、C1〜C4アルキル、NH2、NHC(O)CH3、O(C1〜C4アルキル)、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CN、CN、CH2C(O)NH2、OH、OCF3、CF3、CHF2、−CH=CHF、NHCOCH3、COCH3、CONH2、SCH3、SOCH3、SOCH2CH3、SO2CH(CH3)2、−C≡CH、オキサゾリル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、J2は、オルト位で、CH2OH、CHF2、S(O)CH3、またはS(O)CH2CH3で置換される。

0043

さらに他の実施形態では、Qは、オルト位で、J2で任意に置換され、J2は、C1〜4アルキル、−C≡C−(C1〜4アルキル)、CH=CH2、CH=CHF、O(C1〜4アルキル)、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、−(C1〜4アルキル)OH、−(C1〜4アルキル)O(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)NH2、−(C1〜4アルキル)NH(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、−(C1〜4アルキル)CN、CO(C1〜4アルキル)、CON(C1〜4アルキル)2、C(O)O(C1〜4アルキル)、S(C1〜4アルキル)、−S−(C1〜4アルキル)NH2、S(O)(C1〜4アルキル)NH2、S(O)2(C1〜4アルキル)OH、S(O)(C1〜4アルキル)NHC(O)O(t−ブチル)、NHS(O)2(C1〜4アルキル)、ハロ、またはCNである。

0044

いくつかの実施形態では、J2は、CH2CH2OH、SCH(CH3)2、−C≡CCH3、ハロ、CN、CON(CH3)2、CH2CN、S(O)CH2CH2NH2、SCH2CH2NH2、C(O)OCH3、CH2N(CH3)2、S(O)CH2CH2NHBOC、N(CH3)2、NHSO2CH3、CH=CHF、CH2OCH3、CH=CH2、SCH2CH3、または−CH=CHである。

0045

他の実施形態では、Qは、パラ位で、J2で任意に置換され、J2は、−SO2(C1〜4アルキル)、−SO2(C3〜6シクロアルキル)、−SO2(3〜6員のヘテロシクリル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、または−NHC(O)(C1〜4アルキル)である。

0046

いくつかの実施形態では、前記3〜6員のヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。

0047

さらに他の実施形態では、Qは、メタ位で、J2で任意に置換され、J2は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ハロC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルコキシル、CN、SO2(C1〜4アルキル)、NHSO2(C1〜4アルキル)、C(O)(C1〜4アルキル)、C(O)NH2、NHC(O)(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)−OH、−(C1〜4アルキル)−O(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)−NH2、−(C1〜4アルキル)−N(C1〜4アルキル)2、または−(C1〜4アルキル)NH(C1〜4アルキル)である。

0048

いくつかの実施形態では、Qはナフチルまたはベンゾチエニルである。

0049

別の実施形態では、Qはピリジルである。いくつかの実施形態では、Qは、オルト位で、1個のJ2で置換され、J2はCNである。

0050

いくつかの実施形態では、Qは1個または2個のJ2で置換され、J2は、2個までのメチレン単位がOまたはNR’’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基である。

0051

いくつかの実施形態では、J2は、−OCH3、−OCH2CH2N(CH3)2、−NHCH2CH2N(CH3)2、またはピペラジニルである。

0052

別の実施形態では、pは1である。いくつかの実施形態では、Qは、フェニル、ピリジル、またはナフチルである。いくつかの実施形態では、前記ピリジルは3−ピリジルまたは4−ピリジルである。他の実施形態では、Qはフェニルである。

0053

いくつかの実施形態では、Qは、式IA−iに示すようにQ1および任意にQ2を含み、Q1は6員環であり、−LNR1R2は、以下:

0054

に示すように、パラ位で置換される。

0055

いくつかの実施形態では、J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、または2個までのメチレン単位がC(O)、O、もしくはNR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基である。

0056

いくつかの実施形態では、Q1はフェニルまたはピリジルである。他の実施形態では、Q1−Q2はナフチルである。

0057

いくつかの実施形態では、Yは、C1〜C2アルキル鎖であり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位はNR0で任意に置き換えられる。

0058

他の実施形態では、Lは−C(O)−または−SO2−である。

0059

さらに他の実施形態では、R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、1,4−ジアゼパニル、または1,4−オキサゼパニルから選択される。さらに他の実施形態では、R1はC1〜C6アルキルである。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ハロ、CN、C1〜6脂肪族、ハロC1〜6脂肪族、−C(O)O(C1〜6脂肪族)、C(O)H、C(O)(C1〜6脂肪族)、P(O)(OC1〜4アルキル)2、NH(C1〜6脂肪族)、またはN(C1〜6脂肪族)2で任意に置換される。

0060

いくつかの実施形態では、R2はC1〜C6アルキルである。他の実施形態では、R2は−(C2〜C6アルキル)−Zである。

0061

別の実施形態によれば、mは0である。

0062

さらに別の実施形態によれば、qは0である。

0063

いくつかの実施形態では、Lは−C(O)−である。

0064

いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される。他の実施形態では、前記複素環は、

0065

から選択される。

0066

いくつかの実施形態では、tは1である。他の実施形態では、tは0である。

0067

他の実施形態では、R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、R2は−(C2〜C6アルキル)−Zである。いくつかの実施形態では、R1はC1〜C6アルキルである。いくつかの実施形態では、Zは−NR3R4であり、R3およびR4は両方ともC1〜C2アルキルである。他の実施形態では、R3およびR4は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される環を形成する。いくつかの実施形態では、環はピロリジニルまたはピペリジニルである。

0068

いくつかの実施形態では、前記環は1個のJZ1で任意に置換される。いくつかの実施形態では、JZ1は(X)r−Zである。他の実施形態では、JZ1はC1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2である。

0069

1つの実施形態では、pは0であり、qは0であり、−L−NR1R2は、C(O)ピロリジニル、C(O)ピペリジニル、C(O)ピペラジニル、C(O)アゼパニル、C(O)1,4−ジアゼパニル、C(O)NH−ピペリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピロリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピペリジニル、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルは、C1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2で任意に置換される。1つの実施形態では、−L−NR1R2はC(O)1,4−ジアゼパニルである。

0070

別の態様によれば、mは0である。いくつかの実施形態では、R5は、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジノニル、ピリジル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4−ジアゼパニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、またはフェニルである。他の実施形態では、R5は、フェニル、ピペリジニル、またはチエニルである。いくつかの実施形態では、Qは、パラ位で、−SO2(C1〜4アルキル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、C(O)N(C1〜4アルキル)2、C(O)(1,4−ジアゼパニル)、C(O)(ピペラジニル)、またはC(O)(ピペリジニル)で任意に置換される。

0071

別の態様によれば、R5はフェニルである。いくつかの実施形態では、R5は1〜2個のJ5基で任意に置換され、J5は、ハロ、CN、NO2、X1−R、または−(X1)p−Q4から選択され、pは0〜1であり、X1は、C1〜10脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は−NR’−、−O−、−S−、C(=NH)−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、RはHであり、Q4はOまたはNから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員の単環であり、X1は、1〜3個の存在するハロまたはCNで任意に置換される。

0072

他の実施形態では、J5は、X1の1〜2個のメチレン単位が−O−または−NR’−で置き換えられたC1〜10脂肪族鎖である。

0073

別の態様によれば、R5は、NH2または−(C1〜4アルキル)NH2で任意に置換されたピペリジニルである。さらに別の実施形態によれば、R5は、CN、C1〜6アルキル、−(C1〜4アルキル)NH2、−(C1〜4アルキル)NH(C1〜6アルキル)、−(C1〜4アルキル)N(C1〜6アルキル)2、O(C1〜6アルキル)、ピロリジニルで任意に置換されたチエニルであり、前記アルキルは1〜3個のハロで任意に置換される。

0074

いくつかの実施形態では、Q4は、任意に置換された3〜6員のシクロアルキル環である。他の実施形態では、Q4は、ピロリジニル、アゼチジニル、またはチエニルから選択される任意に置換された3〜6員の複素環である。

0075

いくつかの実施形態では、J5は、ハロ、C1〜6アルキル、NO2、CN、C1〜6アルキル、−CH=CH2、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、CH2NH2、CH2OH、CH(CH3)NHCH3、C(CH3)2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2OH、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH(CH3)NH2、CH(CH3)NHC(O)O(CH3)3、CH2NHC(CH3)2、CH2NHCH2CHF2、CH2NHCH2CH(CH3)OH、CH2NHCH2C(CH3)2OH、CH2NHCH2CH(OH)−シクロプロピル、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、CH2NHCH(CH2CH3)3、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH3、CH2NHCH2CH2CH3、CH2NH−シクロプロピル、CH2NHCH2CH2OH、CH2NHCH2CH2OCH3、CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、アゼチジニル、ピロリジニル、CF3、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(CH3)、チエニル、CH2NH−シクロプロピル、CH2NH(CH2OH)3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、OCH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH2NHC(O)O(CH3)3、またはCH2OC(O)CH3である。

0076

別の態様によれば、mは1である。

0077

いくつかの実施形態では、R5はHである。

0078

いくつかの実施形態では、Yは、−NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、C(O)NH、C(O)NHCH2、C(O)、−NHCH(CH3)−、または−N(CH3)CH2−であり、R5はフェニルである。いくつかの実施形態では、R5は、ハロ、または1個までのメチレン単位がO、NR’、もしくはSで任意に置き換えられたC1〜4アルキルで任意に置換される。

0079

別の実施形態は、式IIA:

0080

(式中、
環Aは、

0081

から選択される5員のヘテロアリール環であり、
Yは、C1〜C4アルキル鎖であり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位は−NR0−で任意に置き換えられ、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R0はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1つの存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
JZは、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、または2個までのメチレン単位がC(O)、O、もしくはNR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、
J2は、ハロ、CN、フェニル、オキサゾリル、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
R’およびR’’は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C4アルキルであり、
qは0、1、または2であり、
pは0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

0082

いくつかの実施形態では、Qはフェニルまたはピリジルである。

0083

他の実施形態では、Yは、C1〜C2アルキル鎖であり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位はNR0で任意に置き換えられる。

0084

別の実施形態は、表IIA−2由来の化合物を提供する。

0085

0086

別の実施形態は、式IIIA:

0087

(式中、
Yは、C1〜C4アルキル鎖であり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位は−NR0−で任意に置き換えられ、
Qはフェニルまたはピリジルであり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R0はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1つの存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
JZは、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、または2個までのメチレン単位がC(O)、O、もしくはNR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、
J2は、ハロ、CN、フェニル、オキサゾリル、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
R’およびR’’は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C4アルキルであり、
qは0、1、または2であり、
pは0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

0088

いくつかの実施形態では、Yは、C1〜C2アルキル鎖であり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位はNR0で任意に置き換えられる。

0089

他の実施形態では、pは0であり、Qはピリジルである。いくつかの実施形態では、mは0である。

0090

さらに他の実施形態では、R5はフェニルまたはチエニルである。いくつかの実施形態では、R5は、1個の存在するNH2、C1〜C4アルキル、またはCH2NH2で任意に置換されたフェニルである。

0091

別の実施形態は、表IIIAから選択される化合物を提供する。

0092

別の態様は、式IA−ii:

0093

(式中、
YはNHであり、
環Aは、

0094

から選択される5員のヘテロアリール環であり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZ、J1、およびJ5は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは0、1、または2である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

0095

1つの実施形態によれば、環Aは、

0096

である。

0097

別の実施形態によれば、mは0である。

0098

別の実施形態によれば、qは0である。

0099

いくつかの実施形態では、Lは−C(O)−である。

0100

いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される。他の実施形態では、前記複素環は、

0101

から選択される。

0102

いくつかの実施形態では、tは1である。他の実施形態では、tは0である。

0103

他の実施形態では、R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、R2は−(C2〜C6アルキル)−Zである。いくつかの実施形態では、R1はC1〜C6アルキルである。いくつかの実施形態では、Zは−NR3R4であり、R3およびR4は両方ともC1〜C2アルキルである。他の実施形態では、R3およびR4は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される環を形成する。いくつかの実施形態では、前記環はピロリジニルまたはピペリジニルである。

0104

いくつかの実施形態では、前記環は、1個のJZ1で任意に置換される。いくつかの実施形態では、JZ1は(X)r−Zである。他の実施形態では、JZ1はC1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2である。

0105

1つの実施形態では、pは0であり、qは0であり、−L−NR1R2は、C(O)ピロリジニル、C(O)ピペリジニル、C(O)ピペラジニル、C(O)アゼパニル、C(O)1,4−ジアゼパニル、C(O)NH−ピペリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピロリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピペリジニル、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルは、C1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2で任意に置換される。1つの実施形態では、−L−NR1R2はC(O)1,4−ジアゼパニルである。

0106

別の実施形態は、表IAから選択される化合物を提供する。

0107

別の実施形態は、式IA−iii:

0108

(式中、
環Aは、

0109

であり、
J5oは、H、F、Cl、C1〜4脂肪族、O(C1〜3脂肪族)、またはOHであり、
J5pは

0110

であり、
J5p1は、H、C1〜4脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、J5p2は、1〜2個の存在するOHまたはハロで任意に置換され、
J5p2は、H、メチル、エチル、CH2F、CF3、またはCH2OHであり、
J2oは、H、CN、またはSO2CH3であり、
J2mは、H、F、Cl、またはメチルであり、
J2pは、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2(C3〜6シクロアルキル)、−SO2(4〜6員のヘテロシクリル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、または−SO2(C1〜4アルキル)−(4〜6員のヘテロシクリル)であり、前記ヘテロシクリルは、O、N、およびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含み、前記J2pは、1〜3個の存在するハロ、OH、またはO(C1〜4アルキル)で任意に置換される)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

0111

いくつかの実施形態では、環Aは

0112

である。

0113

他の実施形態では、環Aは

0114

である。

0115

別の実施形態は、以下の表の1つに由来する化合物を提供する。

0116

0117

0118

0119

0120

0121

0122

0123

0124

0125

0126

0127

0128

0129

0130

0131

0132

0133

0134

0135

0136

0137

0138

0139

0140

0141

0142

0143

0144

0145

0146

0147

0148

0149

0150

0151

0152

0153

0154

0155

0156

0157

0158

0159

0160

0161

0162

0163

0164

0165

0166

0167

0168

0169

0170

0171

0172

0173

0174

0175

0176

0177

0178

別の態様は、式II:

0179

(式中、
環Aは、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式の芳香環であり、環Aは、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合され、
Lは−C(O)−であり、
R1はC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)t−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZおよびJ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは0、1、または2である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

0180

いくつかの実施形態では、環Aが

0181

であり、かつR1はHである場合、R2は、

0182

ではない。

0183

いくつかの実施形態では、環Aは、別の環に縮合していない6員環である。他の実施形態では、環Aは、フェニル、ピリジル、またはピリミジルである。さらに他の実施形態では、環Aはフェニルである。

0184

いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される。他の実施形態では、前記複素環は、

0185

から選択される。

0186

さらに他の実施形態では、R1およびR2によって形成された環は、CH2ピロリジニル、C1〜4アルキル、N(C1〜4アルキル)2、またはCH2CH2CNで任意に置換される。

0187

いくつかの実施形態では、tは1である。他の実施形態では、tは0である。

0188

他の実施形態では、R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、R2は−(C2〜C6アルキル)−Zである。

0189

いくつかの実施形態では、Zは−NR3R4であり、R3およびR4は両方ともC1〜C2アルキルである。他の実施形態では、R3およびR4は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される環を形成する。いくつかの実施形態では、前記環はピロリジニルまたはピペリジニルである。

0190

いくつかの実施形態では、前記環は1個のJZで任意に置換される。いくつかの実施形態では、JZは、C1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2である。

0191

1つの実施形態では、pは0であり、qは0であり、−L−NR1R2は、C(O)ピロリジニル、C(O)ピペリジニル、C(O)ピペラジニル、C(O)アゼパニル、C(O)1,4−ジアゼパニル、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルは、CH2ピロリジニル、C1〜4アルキル、N(C1〜4アルキル)2、またはCH2CH2CNで任意に置換される。

0192

別の実施形態は、表IIから選択される化合物を提供する。

0193

0194

別の態様は、式III:

0195

(式中、
Lは、−C(O)−または−SO2−であり、
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)t−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZおよびJ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは0、1、または2である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

0196

いくつかの実施形態では、式III−iに示すように、J1はJ1aまたはJ1bである。

0197

いくつかの実施形態では、Lは−C(O)−であり、qは0であり、J1aはHであり、かつJ1bはHまたはFである場合、以下:
R1がHである場合、R2は−(C1〜4アルキル)−N(CH3)2ではないか、
R1とR2は一緒になって

0198

とはならない。

0199

いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される。他の実施形態では、前記複素環は、

0200

から選択される。

0201

いくつかの実施形態では、tは1である。他の実施形態では、tは0である。

0202

他の実施形態では、R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、R2は−(C2〜C6アルキル)−Zである。いくつかの実施形態では、Zは−NR3R4であり、R3およびR4は両方ともC1〜C2アルキルである。他の実施形態では、R3およびR4は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される環を形成する。いくつかの実施形態では、前記環はピロリジニルまたはピペリジニルである。

0203

いくつかの実施形態では、前記環は1個のJZで任意に置換される。いくつかの実施形態では、JZは、C1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2である。

0204

1つの実施形態では、pは0であり、qは0であり、−L−NR1R2は、C(O)ピロリジニル、C(O)ピペリジニル、C(O)ピペラジニル、C(O)アゼパニル、C(O)1,4−ジアゼパニル、C(O)NH−ピペリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピロリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピペリジニル、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルは、C1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2で任意に置換される。

0205

別の実施形態は、表IIIから選択される化合物を提供する。

0206

別の態様は、表III−2から選択される化合物を提供する。

0207

0208

0209

0210

別の態様は、式V:

0211

(式中、
環Aは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜9員の二環式のヘテロアリール環であり、
Qは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式の芳香環であり、
Lは、C1〜4アルキル鎖であり、該アルキル鎖の2個までのメチレン単位はO、NR6、S、−C(O)−、−SO−、または−SO2−で任意に置き換えられ、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む3〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の単環式または8〜9員の二環式の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Z1であり、
XはC1〜4アルキルであり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
Z1は−NR5R6であり、
R5はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R6はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R5およびR6は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は、1個の存在するJZ1で任意に置換され、
J1は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
J2は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
各JZおよびJZ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
各qおよびmは、独立して、0、1、または2であり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

0212

1つの実施形態によれば、環Aは9員環である。いくつかの実施形態では、環Aは5〜6員の二環系である。5〜6員の二環系は、以下に示す6員環に縮合した5員環である。

0213

5〜6員の二環系の例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、およびアザインドリルが含まれるが、これらに限定されない。

0214

いくつかの実施形態では、環Aは1〜2個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、環Aは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、またはアザインドリルである。

0215

別の実施形態によれば、環Qはフェニルまたはピリジルである。いくつかの実施形態では、Qはフェニルである。

0216

いくつかの実施形態では、式V−aに示すように、pは1であり、環Qは、パラ位で、L−NR1R2で置換される。

0217

いくつかの実施形態では、LはC(O)またはS(O)2である。他の実施形態では、R1およびR2は両方ともC1〜4アルキルである。さらに他の実施形態では、R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜7員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、および1,4−ジアゼパニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクリルは1,4−ジアゼパニルである。

0218

他の実施形態では、環Qはピリジルである。

0219

いくつかの実施形態では、pは0である。他の実施形態では、qは1であり、J2はCNである。

0220

別の実施形態は、表V:

0221

0222

0223

0224

0225

から選択される化合物を提供する。

0226

別の実施形態は、式VI:

0227

(式中、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
GはSまたはOであり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)t−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZおよびJ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは、0、1、または2であり、
pは0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

0228

本発明の1つの態様によれば、pは1である。いくつかの実施形態では、Qはフェニルである。他の実施形態では、Lは−C(O)−である。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2によって形成された複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、

0229

である。

0230

本発明の別の態様によれば、pは0であり、qは0であり、−L−NR1R2はC(O)1,4−ジアゼパニルである。

0231

別の実施形態は、表VIから選択される化合物を提供する。

0232

別の実施形態は、式VII:

0233

(式中、
環Aは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環はJ1で任意に置換され、
R1はC1〜C6アルキルであり、
J1は、1〜2個のメチレン単位がO、NR*、S、またはC(O)で任意に置き換えられたC1〜6アルキル鎖であり、J1は1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
R*はHまたはC1〜4アルキルであり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
各pおよびqは、独立して、0、1、または2である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

0234

本発明の1つの態様によれば、環Aは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Aは、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、オキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。他の実施形態では、環Aは、環AがハロまたはC1〜4アルキルで任意に置換されたピリジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、またはチアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Aはフェニルである。いくつかの実施形態では、前記フェニルは1個の存在するJ1で置換される。

0235

いくつかの実施形態では、J1は、1個のメチレン単位がNまたはOに置き換えられたC1〜6アルキル鎖である。他の実施形態では、J1はO(C1〜4アルキル)または−(C1〜4アルキル)NH(C1〜4アルキル)である。さらに他の実施形態では、J1は−(C1〜4アルキル)NH(C1〜4アルキル)である。

0236

別の実施形態は、以下から選択される化合物を提供する。

0237

0238

0239

別の実施形態は、表1から選択される化合物を提供する。

0240

0241

0242

0243

0244

0245

0246

0247

0248

0249

0250

いくつかの実施形態では、変数は、開示の化合物(上記表中の化合物が含まれる)に示す通りである。

0251

本発明の化合物には、本明細書中に一般に記載の化合物が含まれ、本明細書中に開示のクラス、サブクラス、および種によってさらに示される。本明細書中で使用する場合、他に示さない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的のために、化学元素を、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics第75版にしたがって同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito: 1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”第5版、編者:Smith,M.B.およびMarch,J.,John Wiley & Sons、New York:2001(その全体が本明細書中で参考として援用される)に記載されている。

0252

本明細書中に記載のように、指定の原子数範囲にはこの範囲内の任意の整数が含まれる。例えば、1〜4個の原子を含む群は、1、2、3、または4個の原子を有することができる。

0253

本明細書中に記載のように、本発明の化合物を、1つまたは複数の置換基(一般に本明細書中に示す置換基または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示される置換基など)で任意に置換することができる。「任意に置換された」は、句「置換または非置換の」と交換可能に使用されると認識されるであろう。一般に、用語「置換された」は、用語「任意に」が前に存在するかどうかと無関係に、所与の構造中の水素ラジカルの特定した置換基のラジカルとの置き換えをいう。他で示さない限り、任意に置換された基は、基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造中の1つを超える位置を指定の基から選択される1つを超える置換基で置換することができる場合、置換基は、あらゆる位置で同一でも異なっていても良い。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物が形成される組み合わせである。

0254

他で示さない限り、環の中心から引いた結合によって接続した置換基は、置換基が環内の任意の位置に結合することができることを意味する。以下の例iでは、例えば、J1をピリジル環上の任意の位置に結合することができる。二環について、両環を通して引いた結合は、二環の任意の位置から置換基を結合することができることを示す。以下の例iiでは、例えば、J1を、5員環(例えば、窒素原子上)および6員環に結合することができる。

0255

用語「安定な」は、本明細書中で使用する場合、化合物の生成、検出、回収、精製が可能な条件、および本明細書中に開示の1つまたは複数の目的のための使用条件に供した場合に実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、40℃以下に保持した場合に水分の非存在下または他の化学反応条件下で少なくとも1週間実質的に変化しない化合物である。

0256

用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用する場合、完全飽和であるか分子の残部への1つの結合点を有する1つまたは複数の不飽和単位を含む直鎖(すなわち、非分岐)、分岐、または環状、置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。

0257

特に指定のない限り、脂肪族基は、1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖または分岐鎖で、飽和または不飽和のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり得る。具体例には、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、sec−ブチル、ビニル、n−ブテニルエチニル、およびtert−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。

0258

用語「脂環式」(つまり、「炭素環」または「カルボシクリル」)は、完全飽和であるか1つまたは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への単一の結合点を有し、前記二環系内の任意の各環が3〜7員を有する単環式のC3〜C8炭化水素または二環式のC8〜C12炭化水素をいう。脂環式基の例には、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が含まれるが、これらに限定されない。具体例には、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。

0259

用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環の」は、本明細書中で使用する場合、1つまたは複数の環員が独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香環系、単環系、二環系、または三環系を意味する。いくつかの実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環の」基は、1つまたは複数の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、系内の各環が3〜7個の環員を含む、3〜14個の環員を有する。

0260

複素環の例には、3−1H−ベンズイミダゾール−2−オン、3−(1−アルキル)−ベンズイミダゾール−2−オン、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリノ、3−モルホリノ、4−モルホリノ、2−チオモルホリノ、3−チオモルホリノ、4−チオモルホリノ、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−テトラヒドロピペラジニル、2−テトラヒドロピペラジニル、3−テトラヒドロピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、5−ピラゾリニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、2−チアゾリジニル、3−チアゾリジニル、4−チアゾリジニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、5−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および1,3−ジヒドロイミダゾール−2−オンが含まれるが、これらに限定されない。

0261

環状基(例えば、脂環式および複素環)は、直線状に縮合された基、架橋した基、またはスピロ環の基であり得る。

0262

用語「ヘテロ原子」は、1つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素(窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態;任意の塩基性窒素四級化形態;または複素環の置換可能な窒素(例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルなど)、NH(ピロリジニルなど)、またはNR+(N置換ピロリジニルなど))が含まれる)を意味する。

0263

用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が1つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。当業者に公知であるように、不飽和基は、部分不飽和または完全不飽和であり得る。部分不飽和基の例には、ブテンシクロヘキセン、およびテトラヒドロピリジンが含まれるが、これらに限定されない。完全不飽和基は、芳香族、反芳香族、または非芳香族であり得る。完全不飽和基の例には、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、および1−メチルピリジン−2(1H)−オンが含まれるが、これらに限定されない。

0264

用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書中で使用する場合、酸素(「アルコキシ」)原子または硫黄(「チオアルキル」)原子を介して結合した前に定義のアルキル基をいう。

0265

用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」は、場合によって1つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。この用語には、全フッ素置換アルキル基(−CF3および−CF2CF3など)が含まれる。

0266

用語「ハロゲン」、「ハロ」、および「ハル」は、F、Cl、Br、またはIを意味する。

0267

単独またはより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」(「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」など)は、系内の少なくとも1つの環が芳香族であり、かつ系内の各環が3〜7個の環員を含む、全部で5〜14個の環員を有する単環系、二環系、および三環系をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と交換可能に使用することができる。

0268

単独またはより大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」(「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」など)は、系内の少なくとも1つの環が芳香族であり、系内の少なくとも1つの環が1つまたは複数のヘテロ原子を含み、かつ環内の各環が3〜7個の環員を含む、全部で5〜14個の環員を有する単環系、二環系、および三環系をいう。用語「ヘテロアリール」を、用語「ヘテロアリール環」または用語「芳香族複素環」と交換可能に使用することができる。ヘテロアリール環の例には、2−フラニル、3−フラニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、N−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3−ピリダジニル)、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5−テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2−トリアゾリルおよび5−トリアゾリル)、2−チエニル、3−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2−インドリル)、ピラゾリル(例えば、2−ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリニル(例えば、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル)、およびイソキノリニル(例えば、1−イソキノリニル、3−イソキノリニル、または4−イソキノリニル)が含まれるが、これらに限定されない。

0269

用語「ヘテロアリール」には、2つの異なる形態が平衡状態で存在する一定のヘテロアリール環型が含まれると理解すべきである。より具体的には、例えば、ヒドロピリジンおよびピリジノン(同様に、ヒドロキシピリミジンおよびピリミジノン)などの種は、「ヘテロアリール」の定義の範囲内に含まれることを意味する。

0270

用語「保護基」および「保護基(protective group)」は、本明細書中で使用する場合、交換可能であり、複数の反応部位を有する化合物中の1つまたは複数の所望の官能基を一時的に遮断するために使用される薬剤をいう。一定の実施形態では、保護基は、1つまたは複数、好ましくは全ての以下の特徴を有する:a)官能基に選択的に付加されて良好な収量で保護された基質が得られること、この基質は、b)1つまたは複数の他の反応部位で起こる反応に対して安定であること;およびc)再生された脱保護官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能であること。当業者に理解されるように、いくつかの場合、試薬は、化合物中の他の反応基を攻撃しない。他の場合、試薬はまた、化合物中の他の反応基と反応し得る。保護基の例は、Greene,T.W.,Wuts,P.G in “Protective Groups in Organic Synthesis”、第3版、John Wiley & Sons、New York:1999(およびこの本の他の版)(その内容全体が本明細書中で参考として援用される)に詳述されている。用語「窒素保護基」は、本明細書中で使用する場合、多官能性化合物中の1つまたは複数の所望の窒素反応部位を一過性に遮断するために使用される薬剤をいう。好ましい窒素保護基はまた、上記保護基について例示された特徴を有し、一定の例示的な窒素保護基はまた、Greene,T.W.,Wuts,P.G
in “Protective Groups in Organic Synthesis”、第3版、John Wiley & Sons、New York:1999の第7章に(その内容全体が本明細書中で参考として援用される)に詳述されている。

0271

いくつかの実施形態では、アルキル鎖または脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基で任意に置き換えられる。かかる原子または基の例には、窒素、酸素、硫黄、−C(O)−、−C(=N−CN)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−SO−、および−SO2−が含まれるが、これらに限定されない。これらの原子または基を組み合わせて、より大きな基を形成することができる。かかるより大きな基の例には、−OC(O)−、−C(O)CO−、−CO2−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、および−NRSO2NR−(式中、Rは、例えば、HまたはC1〜6脂肪族である)が含まれるが、これらに限定されない。これらの基を、単結合二重結合、または三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位に結合することができると理解すべきである。二重結合を介して脂肪族鎖に結合する任意の置換物(この場合、窒素原子)の例は、−CH2CH=N−CH3であろう。いくつかの場合、特に末端上での任意の置換物を、三重結合を介して脂肪族基に結合することができる。これについての一例は、CH2CH2CH2C≡Nであろう。この状況では、末端窒素は別の原子に結合しないと理解すべきである。

0272

用語「メチレン単位」はまた、分岐または置換されたメチレン単位をいうことができると理解すべきである。例えば、イソプロピル部分(−CH(CH3)2)中で、最初に挙げた「メチレン単位」の窒素原子(例えば、NR)との置き換えにより、ジメチルアミン(−N(CH3)2)が得られるであろう。これらなどの例では、当業者は、窒素原子はいかなるさらなる原子もこれに結合せず、「NR」由来の「R」はこの場合存在しないと理解されるであろう。

0273

他で示さない限り、任意の置き換えにより、化学的に安定な化合物が形成される。任意の置き換えは、鎖内および/または鎖のいずれかの末端で起こり得る(すなわち、両方の結合点および/または末端でも起こり得る)。2つの任意の置換物はまた、化学的に安定な化合物が得られる限り、鎖内で相互に隣接し得る。例えば、C3脂肪族を、2個の窒素原子で任意に置き換えて、−C−N≡Nを形成することができる。任意の置換物を、鎖内の全ての炭素原子と置き換えることもできる。例えば、C3脂肪族を、−NR−、−C(O)−、および−NR−で任意に置き換えて、−NRC(O)NR−(尿素)を形成することができる。

0274

他で示さない限り、末端で置換が起こる場合、置換原子は、末端上の水素原子に結合する。例えば、−CH2CH2CH3のメチレン単位が−O−で任意に置き換えられる場合、得られる化合物は−OCH2CH3、−CH2OCH3、または−CH2CH2OHであり得る。末端原子がいかなる自由原子価電子も含まない場合、末端に水素原子は必要ない(例えば、−CH2CH2CH=Oまたは−CH2CH2C≡N)と理解すべきである。

0275

他で示さない限り、本明細書中に示した構造はまた、この構造の全ての異性体の型(例えば、鏡像異性体ジアステレオマー幾何異性体配座異性体、および回転異性体)が含まれることを意味する。例えば、各不斉中心についてのR配置およびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)および(E)配座異性体が本発明に含まれる。当業者に理解されるように、置換基は、任意の回転可能な結合の周囲を自由に回転することができる。例えば、

0276

のように示される置換基は、

0277

も示す。

0278

したがって、本発明の単一の立体化学異性体は、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、および回転異性体の混合物と同様に、本発明の範囲内に含まれる。

0279

他で示さない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体の形態は、本発明の範囲内に含まれる。

0280

さらに、別段に記述しない限りは、本明細書中に示す構造は、1つまたは複数の同位体豊富な原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素重水素または三重水素での置き換え、または炭素の13Cまたは14Cが豊富な炭素での置き換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析用のツールまたはプローブとして有用である。

0281

薬学的に許容され得る塩
本発明の化合物は、処置のための遊離形態、または必要な場合には薬学的に許容され得る塩として存在することができる。

0282

「薬学的に許容され得る塩」は、レシピエントへの投与の際に本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣を直接または間接的に得ることができる本発明の化合物の任意の非毒性の塩を意味する。本明細書中で使用する場合、用語「その阻害的に活性な代謝産物または残渣」は、その代謝産物または残渣がATRプロテインキナーゼのインヒビターでもあることを意味する。

0283

薬学的に許容され得る塩は、当該分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences、1977、66、1−19(本明細書中で参考として援用される)に薬学的に許容され得る塩を詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導された塩が含まれる。これらの塩を、化合物の最終的な単離および精製中にin situで調製することができる。酸付加塩を、1)その遊離ベースの形態の精製化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させ、2)それによって形成された塩を単離することによって調製することができる。

0284

薬学的に許容され得る非毒性の酸付加塩の例は、無機酸(塩酸臭化水素酸リン酸硫酸、および過塩素酸など)または有機酸(酢酸シュウ酸マレイン酸酒石酸クエン酸コハク酸、またはマロン酸など)を使用するか、イオン交換などの当該分野で使用されている他の方法の使用によって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩には、アジピン酸塩アルギン酸塩アスコルビン酸塩アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重硫酸塩ホウ酸塩酪酸塩ショウノウ酸塩カンフルスルホン酸塩クエン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩ジグルコ酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩ギ酸塩フマル酸塩グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩グリコール酸塩グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩ラウリン酸塩ラウリル硫酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マロン酸塩メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パルモエート、ペクチン酸塩過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩ステアリン酸塩コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。

0285

塩基付加塩を、1)その酸形成の精製化合物を適切な有機塩基または無機塩基と反応させ、2)それによって形成された塩を単離することによって調製することができる。適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムリチウム、およびカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウムおよびカルシウム)、アンモニウムおよびN+(C1〜4アルキル)4塩が含まれる。本発明は、本明細書中に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水または油に溶解性を示すか分散性を示す生成物をかかる四級化によって得ることができる。

0286

さらなる薬学的に許容され得る塩には、適切な場合、対イオンハライド水酸化物炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩など)を使用して形成した非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。他の酸および塩基を、それ自体は薬学的に許容され得るものでなくとも、本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る酸付加塩または塩基付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製で使用することができる。

0287

略語
以下の略語を使用する。
DMSOジメチルスルホキシド
ATPアデノシン三リン酸
1HNMRプロトン核磁気共鳴
HPLC高速液体クロマトグラフィ
LCM液体クロマトグラフィ質量分析
TLC薄層クロマトグラフィ
Rt 保持時間
化合物の用途
本発明の1つの態様は、ATRキナーゼの阻害で用いる化合物を提供する。これらの化合物は、式I:

0288

(式中、
R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R1は1〜5個のJ1基で任意に置換され、
R2は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R2は1〜5個のJ2基で任意に置換され、
Lは−C(O)NH−または−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり、
nは0または1であり、
各J1およびJ2は、独立して、ハロ、−CN、−NO2、−V1−R、または−(V2)m−Qであり、
V1は、0〜3個のメチレン単位がO、NR’’、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意にかつ独立して置き換えられたC1〜10脂肪族鎖であり、V1は、1〜6個の存在するJV1で任意に置換され、
V2は、0〜3個のメチレン単位がO、NR’’、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意にかつ独立して置き換えられたC1〜10脂肪族鎖であり、V2は、1〜6個の存在するJV2で任意に置換され、
mは0または1であり、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する9〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Qは、0〜5個のJQで任意に置換され、
各JV1またはJV2は、独立して、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)、またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、前記C1〜4脂肪族はハロで任意に置換され、
Rは、HまたはC1〜6脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族は1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族で任意に置換され、
各JQは、独立して、ハロ、オキソ、CN、NO2、X−R、または−(X)p−Q4であり、
pは0または1であり、
XはC1〜10脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、Xは、1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2N(C1〜4脂肪族)2、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意にかつ独立して置換され、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
Q4は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で任意に置換され、
JQ4は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR*、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜4アルキルであり、
Rは、H、またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換され、
R’、R’’、およびR*は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキルであるか存在せず、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換される)またはその許容され得る塩を有する。

0289

1つの実施形態では、R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R1は1〜5個のJ1基で任意に置換され、
R2は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R2は1〜5個のJ2基で任意に置換され、
各JV1またはJV2は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
各JQは、独立して、ハロゲン、NO2、もしくはCNであるか、または1個までのメチレン単位がNR’、O、S、CO、CO2、CONR’、SO、SO2、SO2NR’、OCO、NR’CO、NR’COO、NR’SO、NR’SO2、NR’SO2NR’、OCONR’、もしくはNR’CONR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される。

0290

いくつかの実施形態では、R2は、1個または2個の存在するJ2で置換される。

0291

いくつかの実施形態では、R2は5〜6員の単環式の芳香環である。いくつかの実施形態では、R2は6員の芳香環である。他の実施形態では、R2はフェニルまたはピリジルである。さらに他の実施形態では、R2はフェニルである。

0292

R2は、1〜5個のJ2基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、1〜3個のJ2基、他の実施形態では、1〜2個のJ2基で任意に置換される。さらに別の実施形態では、R2は、0個または1個の存在するJ2で置換される。いくつかの実施形態では、J2は−(V2)m−QまたはV1−Rであり、
各V1およびV2は、独立して、0〜3個のメチレン単位がO、NR’、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族鎖であり、結合点から離れた第1または第2のメチレン基がC(O)、S(O)、またはS(O)2、SまたはOで置き換えられ、
mは1であり、
RはHであり、
Qは、酸素、窒素、または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜7員の単環であり、前記Qは、1〜3個の存在するハロゲン、C1〜3アルキル、CN、OH、O(C1〜3アルキル)、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、またはCO(C1〜3アルキル)で任意に置換される。

0293

いくつかの実施形態では、Qは5〜6員の単環である。

0294

別の実施形態によれば、nは0である。

0295

いくつかの実施形態では、nは0であり、R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式の芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する9〜10員の二環式の芳香環であり、各R1は1〜5個のJ1基で任意に置換される。

0296

いくつかの実施形態では、R1は、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、またはイソオキサゾールである。他の実施形態では、R1は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、またはトリアゾールである。いくつかの実施形態では、R1はベンズイミダゾールである。他の実施形態では、R1はイソオキサゾールである。

0297

R1は、1〜5個のJ1基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、1〜3個のJ1基、他の実施形態では、1〜2個のJ1基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、J1は、ハロ、CN、NO2、または−V1−Rである。他の実施形態では、J1は、ハロ、CN、C1〜6アルキル、OR、SR、NR’’R、C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’’R、S(O)2R、またはS(O)Rである。さらに他の実施形態では、J1は、NH2、C1〜4アルキル、チオフェン、またはCH2NH2で任意に置換されたフェニルである。

0298

いくつかの実施形態では、R2は5〜6員の単環式の芳香環である。いくつかの実施形態では、R2は6員の芳香環である。他の実施形態では、R2はフェニルまたはピリジルである。さらに他の実施形態では、R2はフェニルである。

0299

別の実施形態では、J2は−V1−Rまたは−(V2)m−Qであり、V1およびV2は、O、NR’’、−CO−、または−SO2−であり、Qは、NまたはOから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、JV1およびJV2はハロである。別の実施形態では、J2は、SO2CH3、モルホリニル、CH2OH、C(O)−(モルホリニル)、C(O)NH(C1〜4アルキル)OH、ピペラジニル、CN、CH2NHC(O)CH3、ハロ、C(O)NH(C1〜4アルキル)ピロリジニル、またはSO2(ピロリジニル)である。

0300

いくつかの実施形態では、R2はフェニルまたはピリジルである。

0301

いくつかの実施形態では、J2はSO2(C1〜4アルキル)である。

0302

1つの実施形態では、
nは0であり、
R1は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、またはトリアゾールであり、
J1は、ハロ、CN、NO2、または−V1−Rであり、
R2はフェニルまたはピリジルであり、
J2は−(V2)m−Qまたは−V1−Rであり、
mは1であり、
V1およびV2は、−SO2−、−O−、−NR−、または−CO−であり、
Qは、窒素または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、
Rは、H、またはC1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルは1〜4個のハロで任意に置換される。

0303

別の実施形態によれば、nは1である。

0304

いくつかの実施形態では、R1は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピペロニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル(すなわち、ベンゾチエニル)、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、アザインダゾリル、またはアザインドリルである。他の実施形態では、R1は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピペロニル、またはインドールである。さらに他の実施形態では、R1はフェニルである。

0305

R1は、1〜5個のJ1基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、1〜3個のJ1基、他の実施形態では、1〜2個のJ1基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、J1は、C1〜6アルキル、CN、ハロ、OR、NR’’R、SR、COR、CO2R、CONR’’R、SOR、SO2R、S(O)2NR’’R、OCOR、NRC(O)R、NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、NRSO2NR’’R、OCONR’’R、もしくはNRCONR’’R、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員の完全飽和の単環式の環である。他の実施形態では、J1は、C1〜6アルキル、CN、ハロ、OR、NR’’R、CONR’’R、S(O)2NR’’R、NC(O)R、またはピロリジニルである。

0306

いくつかの実施形態では、R2は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インドール、フラニル、ピラゾール、チオフェン、テトラヒドロピラン、またはインダゾールである。R2は、1〜5個のJ2基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、1〜3個のJ2基、他の実施形態では、1〜2個のJ2基で置換される。いくつかの実施形態では、J2は、ハロ、CN、NR’’R、C1〜6アルキル、OR、SO2R、NHSO2R、COOR、CONR’’R、モルホリニル、−V1−R、または−(V2)m−Qであり、
V1およびV2は、CO、−CONR’’−、−CONR’’−(C1〜4アルキル)−、−CONR’’−(C1〜4アルキル)−OCH2−、−CONR’’−(C1〜4アルキル)−N(CH3)−であり、
RはHまたはC1〜4アルキルであり、
Qは、1,4−ジアゼパニル;OMeで任意に置換されたアゼチジニル;C1〜4アルキル、4−CH2OH、CONH2、ピロリジニル、OH、またはCH2−ピロリジニルで任意に置換されたピペリジニル;CH2CH2CN、CH3、COCH3で任意に置換されたピペラジニル;ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリジニル;OHで任意に置換されたC3〜10シクロアルキル(cyclolkyl)である。

0307

他の実施形態では、J2は、SO2CH3、NHSO2CH3、CN、OH、OCH3、F、N(CH3)2、NHSO2CH3、CF3、C1〜6アルキル、CO(1,4−ジアゼパニル)、COOH、CONH2、CON(CH3)2、CO(アゼチジニル)、CON(CH3)(C1〜4アルキル)OCH3、CONH(C1〜4アルキル)ピペラジニル、CONH(C1〜4アルキル)ピペリジニル、CONH−テトラヒドロピラン、CON(メチルピペリジニル)、CO(ピペリジニル)、CONH−シクロプロピル、CO(モルホリニル)、CON(CH3)−(C1〜4アルキル)−N(CH3)2、CO(ピペラジニル)、CONH−(C1〜4アルキル)−ピロリジニル、CONH−(C1〜4アルキル)−ピペリジニル、CONH−(C1〜4アルキル)−テトラヒドロピラニル、モルホリニル、CO(ピロリジニル)、CO(ピペリジニル)、CO(ピロリジニル)、CH2−ピロリジニル、またはCONH(シクロヘキシル)であり、前記J2は、C1〜4アルキル、CONH2、ピロリジニル、OH、O(C1〜4アルキル)、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、−(C1〜4アルキル)−CN、−(C1〜4アルキル)−OH、−(C1〜4アルキル)−N(C1〜4アルキル)2、またはCO(C1〜4アルキル)で任意に置換される。

0308

いくつかの実施形態では、
nは1であり、
R1はフェニルであり、
R2は、フェニル、ピリジル、インドール、フラニル、ピラゾール、チオフェン、テトラヒドロピラン、またはインダゾールであり、
J2は、ハロ、CN、NR’’R、C1〜6アルキル、OR、SO2R、NHSO2R、COOR、CONR’’R、モルホリニル、−V1−R、または−(V2)m−Qであり、
mは1であり、
V1およびV2は、CO、−CONR−、−CONR−(C1〜4アルキル)−、−CONR−(C1〜4アルキル)−OCH2−、または−CONR−(C1〜4アルキル)−N(CH3)−であり、
RはHまたはC1〜4アルキルであり、
Qは、1,4−ジアゼパニル;OMeで任意に置換されたアゼチジニル;C1〜4アルキル、4−CH2OH、CONH2、ピロリジニル、OH、またはCH2−ピロリジニルで任意に置換されたピペリジニル;CH2CH2CN、CH3、COCH3で任意に置換されたピペラジニル;ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリジニル;OHで任意に置換されたC3〜10シクロアルキル(cyclolkyl)であり、
J1は、C1〜6アルキル、CN、ハロ、OR、NR’’R、SR、COR、CO2R、CO NR’’R、SOR、SO2R、S(O)2NR’’R、OCOR、NRC(O)R、NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、NRSO2NR’’R、OCONR’’R、もしくはNRCONR’’R、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員の完全飽和の単環式の環である。

0309

他の実施形態では、
nは0であり、
R1は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、またはトリアゾールであり、
J1は、ハロ、CN、NO2、または−V1−Rであり、
R2はフェニルまたはピリジルであり、
J2は−−(V2)m−Qまたは−V1−Rであり、
mは1であり、
V1およびV2は、−SO2−、−O−、−NR’’−、または−CO−であり、
Qは、窒素または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、
Rは、H、またはC1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルが1〜4個のハロで任意に置換される。

0310

さらに他の実施形態では、化合物は、表1(上記)から選択される。

0311

本発明の1つの態様は、ATRキナーゼのインヒビターであり、したがって、ATRが疾患、容態、または障害に関与する疾患、容態、または障害の処置または重症度の低減に有用である化合物を提供する。

0312

本発明の別の態様は、過剰または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患、障害、および容態の処置に有用な化合物を提供する。かかる疾患には、増殖性疾患または過剰増殖性疾患が含まれる。増殖性疾患または過剰増殖性疾患の例には、癌および骨髄増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。

0313

いくつかの実施形態では、化合物は、式I、II、III、IV、IA、IIA、IIIA、IVA、IA−i、IA−ii、IA−iii、V、VI、およびVIIの化合物からなる群から選択される。

0314

用語「癌」には、以下の癌が含まれるが、これらに限定されない:口部:口腔前庭、唇、舌、口、咽頭;心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫;肺:気管支癌腫(扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫)、肺胞(細気管支)癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌腫、喉頭、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(導管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(small bowel)または小腸(smallintestine)(腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カ
ポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(large bowel)または大腸(large intestine)(腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋
腫)、結腸、結腸−直腸、結腸直腸;直腸、尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫)、前立腺(腺癌腫、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝細胞癌(肝細胞癌腫)、肝内胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科学:子宮(子宮内膜癌腫)、子宮頸部(子宮頸癌腫、前腫瘍性子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌腫(漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫)、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰(扁平上皮癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌腫、扁平上皮癌腫、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌腫)、乳房;血液学:血液(骨髄性白血病急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病慢性リンパ球性白血病骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)毛様細胞リンパ系障害;皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺:甲状腺乳頭癌腫、濾胞性甲状腺癌腫;(科学者への注釈:本発明者らは「未分化甲状腺癌」を加えるべきか? −オリジナルから)甲状腺髄様癌、多発性内分泌線腫2A型、多発性内分泌線腫2B型、家族性甲状腺髄様癌、クロム親和性細胞腫、傍神経節腫;および副腎:神経芽細胞腫。

0315

したがって、本明細書中に提供される用語「癌性細胞」には、上記のように分類された容態のいずれか1つに罹患した細胞が含まれる。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌甲状腺癌、または乳癌から選択される。

0316

用語「骨髄増殖性障害」には、真性赤血球増加症血小板血症骨髄線維症を伴う骨髄化生好酸球増加症候群若年性骨髄単球性白血病全身性肥満細胞疾患、および造血障害、(特に、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病CML)、急性前骨髄球性白血病APL)、および急性リンパ球性白血病(ALL))などの障害が含まれる。

0317

薬学的に許容され得る誘導体またはプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容され得る誘導体またはプロドラッグを組成物中で使用して、本明細書中に分類した障害を処置または防止することもできる。

0318

本発明の化合物はまた、薬学的に許容され得る誘導体として存在することができる。

0319

「薬学的に許容され得る誘導体」は、必要とする患者に投与した際に本明細書中に別の方法で記載の化合物またはその代謝産物もしくは残渣を直接または間接的に得ることができる付加物または誘導体である。薬学的に許容され得る誘導体の例には、エステルおよびかかるエステルの塩が含まれるが、これらに限定されない。

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