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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、アドレナリン抗うつ剤との新規組み合わせ、及びショック治療のための医薬組成物としてのその使用に関する。前記医薬組成物は、注射によって投与され得る。

概要

背景

循環性ショック通称ショック」は、身体の臓器及び組織が十分な血流量を受けず、よって十分な濃度の酸素を受けられない、生死に関わる医学的な緊急事態である。ショックには、大きく3つの型がある:心原性循環血液量減少性、及び血液分布異常性ショックである。血液分布異常性ショックには、アナフィラキシーショック及び敗血症性ショックが挙げられる。

ショックの症状には、頻脈低血圧及び末端器官の灌流不足兆候、例えば、尿量の低下、意識混濁、又は衰弱が挙げられる。

一つの実施態様において、本発明は、応急処置アドレナリン投与を含む、ショックの治療に使用するためのアドレナリンと抗うつ剤との新規組み合わせに関する。

これらのショックの中には、アナフィラキシーショックが挙げられる。アナフィラキシーは、急激に発症する重篤アレルギー反応であり、多くの体組織に影響を及ぼし、死に至らしめる可能性がある。これは、肥満細胞及び好塩基球からの、炎症性メディエーター及びサイトカインの放出によるものであり、典型的には免疫学的反応に起因するものであるが、非免疫学的機序が原因となることもある。

免疫学的機序において、免疫グロブリンE(IgE)は、抗原に結合する。次いで、抗原が結合したIgEは、肥満細胞及び好塩基球上のFcεRI受容体(FcイプシロンRI受容体)を活性化する。これにより、ヒスタミンなどの炎症性メディエーターの放出が、引き起こされる。続いて、これらのメディエーターは、気管支平滑筋収縮を増加させ、血管拡張を引き起こし、血管からの体液漏出増進させ、心筋機能低下を引き起こす。

非免疫学的機序には、肥満細胞及び好塩基球の脱顆粒化を直接引き起こす物質関与している。これらには、例えば造影剤ペニシリン類オピオイド類、温度(温熱又は寒冷)、及び心の動揺といった作用因子が含まれる。

重篤なアナフィラキシーの罹患率は、高く、毎年劇的に増加している。例えば、フランスにおいて、最近の出版物(Monneret-Vautrin, Rev. Fr. Allerg. Immunol. Clin. 2008年, 48, 171)では、住民の罹患率が1/10,000、死亡率100万人に一人であると引用し、それによって本問題の深刻さを説明している。

概要

本発明は、アドレナリンと抗うつ剤との新規組み合わせ、及びショックの治療のための医薬組成物としてのその使用に関する。前記医薬組成物は、注射によって投与され得る。

目的

ゆえに、ショック、特にアナフィラキシーショックに対する新しく改良された治療法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

抗うつ剤が、アミトリプチリンアモキサピン、アミトリプチリンオキシドブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、ジベンピン、ジメタクリン、ドスレピンドキセピンイミプラミンオキシド、ロフェプラミンマプロチリンミアンセリン、メリトラセン、メタプラミンニトロザゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジンプロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、アミネプチン 、及びトリミプラミンから成る群、又は医薬的に使用可能なその塩のうちの1つから選択されるものである、アドレナリン及び抗うつ剤を含む、水性液剤

請求項2

さらに、少なくとも一つの防腐剤を含む、請求項1に記載の液剤

請求項3

抗うつ剤が、ドキセピン又は医薬的に使用可能なその塩のうちの1つである、請求項1又は2に記載の液剤。

請求項4

前記液剤中において、アドレナリンが、0.05 mg/mlないし1.0 mg/mlの間に含まれる濃度である、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の液剤。

請求項5

前記液剤中において、抗うつ剤が、0.1 mg/mlないし10 mg/mlの間に含まれる濃度である、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の液剤。

請求項6

アドレナリン、抗うつ剤、塩化ナトリウム、防腐剤及び水から成る、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の液剤。

請求項7

ショック治療に使用するための、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の水性液剤。

請求項8

ショックの治療に使用するための、アドレナリン及び抗うつ剤を含む、水性液剤。

請求項9

アナフィラキシーショック心不全、並びに、アナフィラキシーショック、出血性ショック外傷性ショック感染性ショック、及び心臓手術に起因する二次性ショックに伴う循環器苦痛感、から成る群から選択される、ショックの治療に使用するための、請求項7又は8に記載の水性液剤。

請求項10

請求項1ないし9のいずれか一項に記載の液剤を含む医薬組成物

請求項11

ショックの治療に使用するための、請求項10に記載の医薬組成物。

請求項12

前記液剤が、筋肉注射及び/又は皮下注射に適しているものである、請求項10又は11に記載の医薬組成物。

請求項13

0.05 mgないし0.30 mgの間に含まれる、アドレナリンの1回分の用量の投与を含む、請求項12に記載の使用のための医薬組成物。

請求項14

0.1 mgないし3 mgの間に含まれる、抗うつ剤の1回分の用量の投与を含む、請求項12又は13に記載の使用のための医薬組成物。

請求項15

請求項10ないし14のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、自己注射装置

請求項16

請求項10ないし14のいずれか一項に記載の医薬組成物を、予め充填した容器を含む、請求項15に記載の自己注射装置。

請求項17

2つの容器を含み、一方にアドレナリンの水性液剤が、他方に抗うつ剤の水性液剤が予め充填してあり、装置内で2つの液剤を混合することによって、請求項10ないし14のいずれか一項に記載の医薬組成物が形成される、請求項15に記載の自己注射装置。

技術分野

0001

本発明は、ショック治療に使用するためのアドレナリン抗うつ剤との新規組み合わせに関する。

背景技術

0002

循環性ショック通称「ショック」は、身体の臓器及び組織が十分な血流量を受けず、よって十分な濃度の酸素を受けられない、生死に関わる医学的な緊急事態である。ショックには、大きく3つの型がある:心原性循環血液量減少性、及び血液分布異常性ショックである。血液分布異常性ショックには、アナフィラキシーショック及び敗血症性ショックが挙げられる。

0003

ショックの症状には、頻脈低血圧及び末端器官の灌流不足兆候、例えば、尿量の低下、意識混濁、又は衰弱が挙げられる。

0004

一つの実施態様において、本発明は、応急処置にアドレナリンの投与を含む、ショックの治療に使用するためのアドレナリンと抗うつ剤との新規組み合わせに関する。

0005

これらのショックの中には、アナフィラキシーショックが挙げられる。アナフィラキシーは、急激に発症する重篤アレルギー反応であり、多くの体組織に影響を及ぼし、死に至らしめる可能性がある。これは、肥満細胞及び好塩基球からの、炎症性メディエーター及びサイトカインの放出によるものであり、典型的には免疫学的反応に起因するものであるが、非免疫学的機序が原因となることもある。

0006

免疫学的機序において、免疫グロブリンE(IgE)は、抗原に結合する。次いで、抗原が結合したIgEは、肥満細胞及び好塩基球上のFcεRI受容体(FcイプシロンRI受容体)を活性化する。これにより、ヒスタミンなどの炎症性メディエーターの放出が、引き起こされる。続いて、これらのメディエーターは、気管支平滑筋収縮を増加させ、血管拡張を引き起こし、血管からの体液漏出増進させ、心筋機能低下を引き起こす。

0007

非免疫学的機序には、肥満細胞及び好塩基球の脱顆粒化を直接引き起こす物質関与している。これらには、例えば造影剤ペニシリン類オピオイド類、温度(温熱又は寒冷)、及び心の動揺といった作用因子が含まれる。

0008

重篤なアナフィラキシーの罹患率は、高く、毎年劇的に増加している。例えば、フランスにおいて、最近の出版物(Monneret-Vautrin, Rev. Fr. Allerg. Immunol. Clin. 2008年, 48, 171)では、住民の罹患率が1/10,000、死亡率100万人に一人であると引用し、それによって本問題の深刻さを説明している。

先行技術

0009

KempSFら、Allergy, 2008年, 63, 1061-1070
Boakes A. Jら、1973年, British Medical Journal, 1, 311-315
Svedmyr, N. 1968年, Life Sciences 7巻, 77-84頁

発明が解決しようとする課題

0010

人間での観察及び動物試験からのエビデンスを比べ合わせると、アナフィラキシーショックの主要な病理生理学的特徴は、深刻な静脈緊張の低下及び体液溢出であり、これらにより、静脈還流の減少(循環血液量減少性-血液分布異常性ショックの混合)及び心筋機能の低下が引き起こされることが示唆された。

0011

ショック、及び特にアナフィラキシー反応の発症時には、症状の発現後数分以内のアドレナリン(エピネフリン又はアドレナリンとも呼ばれる)の注射により救命できる可能性がある(KempSFら、Allergy, 2008年, 63, 1061-1070)。ほとんどの場合において、アドレナリンの投与により、血管緊張心筋収縮能、及び心拍出量が増大する。循環性ショック、例えば、アナフィラキシーショック、心不全、並びに、アナフィラキシーショック、出血性ショック外傷性ショック感染性ショック、及び心臓手術に起因する二次性ショックに伴う循環器苦痛感、に対して、アドレナリンは、周知の応急処置である。

0012

言うまでもなく、この治療法は必ずしも有効とは限らない。ゆえに、ショック、特にアナフィラキシーショックに対する新しく改良された治療法を提供する必要がある。

課題を解決するための手段

0013

発明者らは、数ある理由の中でも、特に、注射されたアドレナリンが注入部位から全身循環に到達するまでに要する遅滞が原因で、アドレナリンによる治療が奏功しない可能性があることを発見した。これに合致するように、動物及び人間において、前記注射後数分で、アドレナリンの血漿中濃度は、わずかに上昇するが、大部分の上昇は、約20分の遅滞の後に起こる(Simonsら、 J Allergy Clin Immunol. 2001年;108:871-3)。そのような2つ目のピークの遅滞は、注射部位においてアドレナリンによって誘発される、局所的な血管収縮に起因していると思われる。

0014

従って、発明者らは、アドレナリンの全身循環への拡散は、アルファ-1アドレナリン受容体阻害及び/又はノルアドレナリン/モノアミントランスポーターによるアドレナリン捕捉の阻害によって、改善され得るのではないかという仮説を立てていた。

0015

さらに、アナフィラキシーショックという特定の症例においては、この型のショックに関係する機序の中でも、ヒスタミンが、特に炎症反応を引き起こすために、ヒスタミンの放出が、重要な役割を果たしている。ヒスタミン感作性受容体には、H1、H2、H3、及びH4の4種類がある。H1ヒスタミン感作性受容体(H1受容体又はH1R)は、平滑筋及び内皮細胞上に見られ、特に、アナフィラキシーショック中の気管支平滑筋収縮血漿浸出、及び血管拡張に関与している。従って、H1受容体への作用は、アナフィラキシーショックの治療に関係し得る。従って、アナフィラキシーショックに関与するいくつかの、又は全ての機序に作用を示す、アナフィラキシーショックの治療は、重要である。

0016

アドレナリン又はノルアドレナリンといったカテコールアミン類と、抗うつ剤との薬物相互作用は、周知である。抗うつ剤は、アドレナリンの血圧上昇作用を促進することが知られている(Boakes A. Jら、1973年, British Medical Journal, 1, 311-315及びSvedmyr, N. 1968年, Life Sciences 7巻, 77-84頁を参照)。

0017

しかし、これらの薬物相互作用試験においては、通常の投薬治療(長期の抗うつ剤治療)条件を再現するために、アドレナリン及び抗うつ剤は、別個に投与される:抗うつ剤を一日数回、数日間にわたって投与し、その後、静注経路によりアドレナリンを投与する。

0018

他の試験では、静注経路により同時に投与された、ノルアドレナリンと抗うつ剤との薬物相互作用を取り扱った(Elonen E.及びMattila M.J., 1975年, Medical Biology 53, 238-244並びにElonen E.ら, 1974年, European Journal of Pharmacology, 28,178-188を参照)。

0019

しかしながら、上記に挙げた試験において記載されている投与条件は、ショックの治療には適していない、なぜなら、こういった状況では、薬物を迅速に投与する必要があるが、静注経路は、そのような切迫した状況には適していないためである。ショックにおいては、注射は、できる限り迅速に、ほとんどの場合は、本人又は訓練を受けていない職員によって、行われなければならない。ゆえに、上記の実験的研究は、ショックを発症中の患者自身による抗うつ剤と同時のアドレナリン投与については、記載していない。さらに、抗うつ剤との同時投与によって、皮下又は筋肉内に与えられる、アドレナリンの血中生物学的利用能の速度に対する作用は、アドレナリンが抗うつ剤と同時に静注経路によって、つまり直接血液中に投与される試験からは、当然予測することができない。

0020

本発明の目的は、新しく改良されたショックの治療、特にアドレナリンの注射部位から全身循環への拡散速度が改善された、改良された治療を提供することである。

0021

本発明の目的は、新しく改良されたアナフィラキシーショックの治療、特にアドレナリンの注射部位から全身循環への拡散速度が改善された、改良された治療を提供することである。

0022

本発明の目的は、アドレナリンの生物学的利用能が改善された、新しいショックの治療を提供することである。

0023

本発明の目的は、アドレナリンの生物学的利用能が改善された、新しいアナフィラキシーショックの治療を提供することである。

0024

本発明の別の目的は、アナフィラキシーショックに関与する複数の機序に作用する、アナフィラキシーショックの治療を提供することである。

0025

本発明の別の目的は、H1ヒスタミン感作性受容体に作用するものである、アナフィラキシーショックの治療を提供することである。

0026

本発明の別の目的は、ショックの治療に有用な、筋肉注射及び/又は皮下注射に適した医薬組成物を提供することである。

0027

本発明の別の目的は、アナフィラキシーショックの治療に有用な、筋肉注射及び/又は皮下注射に適した医薬組成物を提供することである。

0028

本発明の別の目的は、ショックの治療に有用な自己注射装置を提供することである。

0029

本発明の別の目的は、アナフィラキシーショックの治療に有用な自己注射装置を提供することである。

図面の簡単な説明

0030

図1は、アドレナリンを単独で注射した場合と比較した、本発明に係る組み合わせをウサギに注射した場合の、注射後10分間のアドレナリンの生物学的利用能を示す。

0031

驚くべきことに、本発明の発明者らは、アドレナリンと抗うつ剤との組み合わせが、アドレナリンの全身循環への拡散を改善させ、迅速かつ持続的な血漿レベルをもたらすことを発見した。また、アドレナリンと抗うつ剤との組み合わせは、アドレナリンの全身循環への拡散を加速させ、及び/又は放出されたヒスタミンの主要な有害作用を阻害する。

0032

本発明に係るアドレナリンと抗うつ剤との組み合わせは、好ましくは筋肉注射又は皮下注射によって投与される。

0033

好ましくは筋肉内経路又は皮下経路を介して同時に投与される、アドレナリンと抗うつ剤との組み合わせは、アドレナリンの作用を増強し、よってこれら2つの成分間の相乗効果をもたらす。このような作用は、それにより命を救える可能性があるため、重要である。

0034

従って、本発明の長所の一つは、アドレナリンを抗うつ剤と一緒に投与することは、容易に実施できるということである。本発明による組み合わせの別の長所は、アドレナリンの注射部位における局所的な血管収縮を防ぎ、アドレナリンの生物学的利用能改善をもたらすという、抗うつ剤の局所的効果である。

0035

従って、本発明は、すぐに使用できるショックの治療と、アドレナリン-抗うつ剤の組み合わせを筋肉注射又は皮下注射した後、最初の10分間における改善された生物学的利用能との組み合わせを可能にする。

0036

従って、本発明に係る組み合わせは、アドレナリンの生物学的利用能を向上させ、それにより命を救える可能性があるので、その治療に迅速なアドレナリンの投与を含む、ショックにおいて、重要である。

0037

従って、本発明は、アドレナリン及び抗うつ剤を含む水性液剤に関する。

0038

アドレナリン(又はエピネフリン)は、ホルモンでもあり、神経伝達物質でもある。カテコールアミンの群に属する。ここで使用されるアドレナリンは、化学式:

0039

0040

及び医薬的に利用可能なその塩を指す。

0041

用語「抗うつ剤」は、うつ病の予防及び/又は治療に使用される有効成分を指す。うつ病は、低い自己評価に伴う包括的な気分の落ち込み、及び、普段は楽しめる活動への興味又は喜び喪失を特徴とする、気分障害である。

0042

一つの実施態様において、抗うつ剤は、ノルアドレナリン/モノアミントランスポーターの阻害剤、並びにアルファ-1アドレナリン受容体のアンタゴニスト及びH1受容体のアンタゴニストである。

0043

「H1受容体のアンタゴニスト」とは、一般的にH1受容体に対して、35 nMより低いKiを有する化合物を意味している。「アルファ-1アドレナリン受容体のアンタゴニスト」とは、アルファ-1アドレナリン受容体に対して、200 nMより低いKiを有する化合物を意味している。「ノルアドレナリン/モノアミントランスポーターの阻害剤」とは、ノルアドレナリン/モノアミントランスポーターに対して、100 nMより低いKiを有する化合物を意味している。

0044

「Ki」とは、リガンドの結合阻害により求められる解離定数、又はノルアドレナリン/アドレナリン取り込み阻害により求められる阻害定数を意味している。

0045

抗うつ剤は、以下の種類から選択することができる:
-セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRIs)
- セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤(SARIs),
- ノルエピネフリン再取り込み阻害剤 (NRIs),
-ノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害剤 (NDRIs),
- ノルエピネフリン-ドーパミン解除剤(NDRAs),
-三環系抗うつ剤(TCAs)、及び
-四環系抗うつ剤 (TeCAs)。

0046

一つの実施態様において、抗うつ剤は、三環系抗うつ剤(TCAs)又は医薬的に使用可能なそれらの塩の中から、選択される。

0047

TCAsは、具体的には:
アミトリプチリンアモキサピン、アミトリプチリンオキシドブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンピン、ジメタクリン、ドスレピン/ドチエピンドキセピンイミプラミン、イミプラミンオキシド、ロフェプラミンマプロチリンミアンセリン、メリトラセン、メタプラミンニトロザゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジンプロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、アミネプチン (ノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害剤)、及びトリミプラミン
を含む。

0048

一つの実施態様において、TCAsは、:
アミトリプチリン、アモキサピン、アミトリプチリンオキシド、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン/ドチエピン、ドキセピン、イミプラミンオキシド、ロフェプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、メリトラセン、ニトロザゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、アミネプチン (ノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害剤)、及びトリミプラミン
を含む。

0049

別の実施態様において、抗うつ剤は、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、及びトリミプラミンから成る群の中から選択される。より好ましくは、抗うつ剤は、ドキセピン、トリミプラミン、アミトリプチリン、及びミアンセリンから成る群の中から選択される。より好ましくは、抗うつ剤は、ドキセピン若しくは医薬的に使用可能なその塩のうちの一つ、好ましくはドキセピン塩酸塩、イミプラミン若しくは医薬的に使用可能なその塩のうちの一つ、好ましくはイミプラミン塩酸塩、又はアミトリプチリン若しくは医薬的に使用可能なその塩のうちの一つ、好ましくはアミトリプチリン塩酸塩、から選択される。

0050

好ましい実施態様において、抗うつ剤は、ドキセピン又はドキセピン塩酸塩である。

0051

用語「医薬的に使用可能な塩」は、生物学的効果及び有効成分の特性を保持しており、かつ、生物学的若しくは他の点で好ましくないものではない塩を指す。医薬的に使用可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製されてもよく、一方、医薬的に使用可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製されてもよい。医薬的に使用可能な塩の総説は、Bergeら ((1977年) J. Pharm. Sd, 66巻, 1) を参照されたい。例えば、塩は、無機酸由来のもの、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩硫酸塩、スルファミン酸塩リン酸塩硝酸塩、及び同類のもの、並びに有機酸より調製される塩、例えば酢酸塩プロピオン酸塩コハク酸塩グリコール酸塩ステアリン酸塩乳酸塩リンゴ酸塩酒石酸塩クエン酸塩アスコルビン酸塩、パモン酸塩マレイン酸塩ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩グルタミン酸塩安息香酸塩サリチル酸塩スルファニル酸塩、フマル酸塩、メタスルホン酸塩、及びトルエンスルホン酸塩及び同類のものを含む。抗うつ剤に医薬的に使用可能な好ましい塩は、塩酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、及びフマル酸塩の中から選択される。アドレナリンに医薬的に使用可能な好ましい塩は、塩酸塩及び酒石酸塩である。

0052

また、本発明は、有効成分の水和物若しくは水和塩、又は多形結晶構造、ラセミ体ジアステレオマー若しくはエナンチオマー包含する。

0053

一つの実施態様において、本発明の液剤は、医薬的に使用可能な賦形剤(類)、例えば防腐剤緩衝液、液剤を血液と等張にするための物質、例えば塩化ナトリウム溶媒安定化剤、又は抗菌性保存剤を、さらに一つ又は複数含む。ナトリウム塩酸、又は注射用水が、挙げられる。使用される賦形剤は、当業者に周知である。賦形剤は、注射によって液剤が投与される際に、有効成分の安定性、生物学的利用能、安全性、若しくは有効性に悪影響を与えたり、毒性若しくは過度局所刺激をもたらしたりしてはならない。特定の実施態様において、本発明の液剤は、さらに少なくとも一つの防腐剤を含む。好ましい実施態様において、防腐剤は、ピロ亜硫酸ナトリウム亜硫酸水素ナトリウムアスコルビン酸、及び/又はこれらの混合物の中から選択される。好ましくは、防腐剤は、ピロ亜硫酸ナトリウムである。

0054

特定の実施態様において、本発明の液剤は、アドレナリン、抗うつ剤、塩化ナトリウム、防腐剤及び水から成る。

0055

一つの実施態様において、本発明の液剤中、アドレナリンは、0.05 mg/mlないし1.0 mg/mlの間に含まれる濃度である。特定の実施態様において、アドレナリンは、0.15 mg/mlないし1.0 mg/mlの間に含まれる濃度である。他の実施態様において、成人に適した処方中のアドレナリンは、0.6 mg/mlないし1.0 mg/mlの間に含まれる濃度である。他の実施態様において、小児に適した処方中のアドレナリンは、0.1 mg/mlないし0.6 mg/mlの間に含まれる濃度である。

0056

他の実施態様において、上記に規定される液剤中、抗うつ剤は、0.1 mg/mlないし10 mg/mlの間に含まれる濃度である。好ましくは、抗うつ剤は、0.3 mg/mlないし3 mg/mlの間に含まれる濃度である。

0057

また、本発明は、上記に規定される液剤を含む医薬組成物に関する。好ましい実施態様において、本発明は、注射に適した、上記に規定される液剤を含む医薬組成物に関する。注射は、非経口投与により、体内液体医薬組成物を導入するために使用される、機器による方法である。

0058

注射による、とは、好ましくは筋肉投与、皮下投与又は経皮浸透であり得る投与方法を意味する。経皮浸透による、とは、針で皮膚に穴を開けることのない、装置を用いた局所的な圧力による注射、と理解される。さらに好ましくは、本発明の医薬組成物は、筋肉注射及び/又は皮下注射に適している。好ましくは、上記に規定される医薬組成物は、筋肉注射により投与される。一つの実施態様において、上記に規定される医薬組成物の注射は、静脈注射ではない。

0059

ひとつの実施態様において、本発明の医薬組成物は、注入量が0.1 mlないし0.5 mlの間に含まれる単位剤形である。より好ましくは、注入量は、0.3 mlである。

0060

また、本発明は、ショックの治療に使用するための、上記に規定される医薬組成物に関する。

0061

また、本発明は、ショックを治療するための医薬組成物の調製のための、上記に規定される液剤の使用に関する。

0062

また、本発明は、ショックの治療に使用するための、上記に規定される液剤に関する。

0063

「ショック」とは、臓器灌流の減少を特徴とし得る、循環性ショックと理解される。循環性ショックは、急性の重篤な病変で、多くの場合命に関わり、医師には周知である。

0064

用語「ショック」は、応急処置にアドレナリンの投与を含む、特に、アドレナリンが皮下又は筋肉内経路による注射によって投与される、本明細書に規定されるあらゆるショックを指す。

0065

一つの特定の実施態様において、ショックは、アナフィラキシーショック、心不全、並びに、アナフィラキシーショック、出血性ショック、外傷性ショック、感染性ショック、及び心臓手術に起因する二次性ショックに伴う循環器の苦痛感、から成る群から選択される。特定の実施態様において、ショックは、アナフィラキシーショックである。

0066

一つの特定の実施態様において、上記に規定される液剤及び/又は医薬組成物は、アナフィラキシーショック、心不全、並びに、アナフィラキシーショック、出血性ショック、外傷性ショック、感染性ショック、及び心臓手術に起因する二次性ショックに伴う循環器の苦痛感、から成る群から選択される病変の治療に使用される。特定の実施態様において、病変は、アナフィラキシーショックである。

0067

「治療」とは、ショックの原因の治療及び/又は症状の治療、特に症状の治療と理解されてもよい。

0068

他の実施態様において、上記に規定される医薬組成物の使用は、0.05 mgないし0.35 mgの間に含まれる投与量の、アドレナリンの投与を含む。好ましくは、上記に規定される医薬組成物の使用は、小児には0.05 mgないし0.15 mgの間、成人には0.1 mgないし0.30 mgの間に含まれる投与量の、アドレナリンの投与を含む。より好ましくは、上記に規定される医薬組成物の使用は、小児には0.1 mg、成人には0.2 mgの投与量の、アドレナリンの投与を含む。

0069

他の実施態様において、前記に記載の使用のための医薬組成物は、0.1 mgないし3 mgの間に含まれる投与量の、抗うつ剤の投与を含む。

0070

これらの限定値の間の正確な投与量は、最大限のアドレナリンの有効性及び最も高い安全性を得るために、二つの有効成分の用量比を変動させる、臨床試験において、規定され得る。

0071

他の実施態様において、単位剤形は、自己注射装置に包含される。自己注射装置、又は自己注射器は、一回量の医薬組成物を投与するために設計された医療機器である。自己注射装置は、簡便ですぐに使え、患者による自己投与、又は訓練を受けていない人による投与を意図している。注射部位は、医薬組成物によるが、典型的には、大腿部又は臀部へ投与される。アドレナリンの自己注射装置は、当業者に周知であり、例えば、Anapen(登録商標)、Epipen(登録商標)、Twinject(登録商標)、Intelliject(登録商標)又はCrossject(登録商標)である。これらにより、筋肉注射、皮下注射又は経皮透過による注射剤の投与を行うことができる。

0072

従って、また、本発明は、本発明の医薬組成物を含む自己注射装置にも関する。

0073

一つの実施態様において、自己注射装置は、上記に規定される医薬組成物を予め充填した容器を含む。好ましくは、前記容器は、充填済みシリンジである。

0074

他の実施態様において、自己注射装置は、1つにアドレナリンの水性液剤を予め充填し、もう1つに抗うつ剤の水性液剤を予め充填した、2つの容器を含み、2つの液剤を装置内で混合することによって、本発明の医薬組成物が形成される。この特定の実施態様により、注射を行う際に、2つの液剤を同時に、同じ注射部位に、投与することができる。前記水性液剤は、一方にアドレナリン、及び他方に抗うつ剤を含む、市販の注射用液剤であってもよく、並びに/又は、上記に開示された本発明の液剤と類似の濃度、単位剤形、賦形剤を表示していてもよい。

0075

特定の実施態様において、上記に規定される自己注射装置は、0.1 mlないし0.5 mlの間に含まれる、上記に規定される医薬組成物の量の注射に適した充填済み容器を、少なくとも一つ含む。好ましくは、本発明の医薬組成物の注入量は、0.3 mlである。

0076

また、一つの実施態様において、アドレナリンの水性液剤及びもう一方の抗うつ剤の水性液剤は、同時に、同じ注射部位に投与されるのであれば、別個であってもよい。「同じ注射部位」とは、抗うつ剤が、注射されたアドレナリンによって誘導される、局所的な血管収縮を、完全に又は部分的に妨げ、アドレナリンの全身性生物学的利用能を加速し、作用を増強する領域である、抗うつ剤の作用領域、と理解される。「同時」とは、抗うつ剤が、注射されたアドレナリンによって誘導される、局所的な血管収縮を、完全に又は部分的に妨げ、アドレナリンの全身性生物学的利用能を加速し、作用を増強するために要する時間である、抗うつ剤の作用時間、を意味している。

0077

また、本発明は、ショックの治療を目的として、同時に投与するための、別個の水性液剤の組み合わせを含む。

0078

一つの実施態様において、これらの別個の水性液剤の組み合わせは、アナフィラキシーショックの治療を目的として、同時に投与するために使用される。

0079

ゆえに、また、本発明は、本発明の医薬組成物が、アドレナリンの水性液剤及び抗うつ剤の水性液剤より調製され、1つにアドレナリンの水性液剤が予め充填され、もう1つに抗うつ剤の水性液剤が予め充填された、2つの容器を含む、自己注射装置に関する。容器は、好ましくは充填済みシリンジである。

0080

また、本発明は、上記に規定される医薬組成物の、それを必要とする患者への投与を含む、ショックの治療方法に関する。

0081

また、一つの実施態様において、本発明は、上記に規定される医薬組成物の、それを必要とする患者への投与を含む、アナフィラキシーショックの治療方法に関する。

0082

アドレナリンと抗うつ剤との当該新規の連携についての増強された効果は、下記の実施例に記述の複数の動物モデルにおいて、証明された。下記実施例は、本発明の特定の実施態様として提示され、本発明を限定するものと見なされてはならない。

0083

[実施例1:ウサギにおけるアドレナリンと抗うつ剤との組み合わせの相乗効果]
手順:
麻酔をかけたウサギに、30 μg/kgのアドレナリンを単独で含む、0.3 ml水性液剤の大腿部への筋肉注射を行った。0.1 mg/kgのドキセピンを組み合わせた、同量(30 μg/kg)のアドレナリンを用いて、同様の手順を行った。アドレナリンの血漿中濃度及び平均血圧を記録した。

0084

結果:
1)アドレナリン単独の注射:
血漿アドレナリン濃度の最初の狭いピークは、注射の数分後に生じて、直ちに基礎濃度まで低下した。より大きな、同様の高さの2回目のピークは、20分後に生じた。この2回目のピークの濃度曲線面積(AUC)は、最初のピークよりも約20倍高く、注射された薬剤の大部分が、この2回目の期間中に遅れて全身循環に到達したことを、示唆している。

0085

一致した態様で、2回の高血圧発作が、血漿アドレナリンピークの時に起こった。

0086

2)ドキセピンと組み合わせたアドレナリンの注射:
筋肉注射後最初の10分で算出された、血漿アドレナリンのAUCは、500%超までの増加をしたが、一方で、全体のAUCは、アドレナリン単独の注射後に得られたAUCと比較して、変化していなかった(図1参照)。

0087

言い換えると、ドキセピンとアドレナリンの連携は、全体の生物学的利用能を変えることなく、後者の生物学的利用能を強力に加速させた。

0088

一致した態様で、注射後最初の10分間の高血圧反応のAUCは、3倍超までに増大した。また、血漿ドキセピン濃度も、この最初の10分間の間にピークに達し、前記薬剤のヒスタミンH1受容体への親和性がナノモーラー未満であることを考慮すると、前記受容体を継続的に阻害するのに必要な濃度の数倍以上に、その後2時間の間、維持された。

0089

結論:
アドレナリン及びドキセピンの相乗効果により、ほとんど即時的な、かつ増大した高血圧反応、及び、迅速かつ持続的なヒスタミンH1受容体の阻害が、起こったが、この受容体を刺激することが、アナフィラキシーショックの際に放出されるヒスタミンによるほとんどの有害作用の発端となることが、知られている。

0090

[実施例2:モルモットにおけるアドレナリンと抗うつ剤との組み合わせの相乗効果]
手順:
予めオボアルブミンに対する免疫を付与しておいた、モルモットの群に抗原を与え、ショック症状出現し始めた時に、30 μg/kgのアドレナリンを単独で、又は0.1 mg/kgのドキセピンを伴ったものを有する、生理食塩水を筋肉注射した。

0091

結果:
ウサギにおける場合と同様に、この種においても、ドキセピンによるアドレナリンの血漿中生物学的利用能の加速が、観察された。

0092

加えて、死亡率は、90%であり、わずか52±5分後に起こったのに対して、アドレナリン処理をした動物での死亡率は、81%、57±7分後に起こったが、有意差はなかった。

0093

その一方、ドキセピンを加えたアドレナリンで処理した動物では、有意な死亡率の減少(最大 62%)、及び有意な死亡遅延(98 ± 15 min)を示した。

0094

[実施例3:モルモットにおけるアドレナリンと抗うつ剤との組み合わせの相乗効果]
手順:
モルモットに、30 μg/kgのアドレナリンを単独で、又はアミトリプチリン(1 mg/kg)若しくはイミプラミン(1 mg/kg)を伴ったものを有する、生理食塩水を筋肉内投与した。アドレナリンの血漿内濃度を測定した。

実施例

0095

結果:
この種においても、アミトリプチン又はイミプラミンによる、アドレナリンの血漿内生物学的利用能の加速が、観察された。実際に、アミトリプチン又はイミプラミンを伴うアドレナリンの筋肉注射後、最初の15分に算出される、血漿アドレナリンのAUCは、アドレナリンを単独で注射した動物の該当AUCに比べて、約5倍上昇した。

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