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技術 GSK3阻害剤およびその使用の方法

出願人 ザブロードインスティテュート,インコーポレーテッドダナ−ファーバーキャンサーインスティテュート,インコーポレイテッドザジェネラルホスピタルコーポレーションディー/ビー/エイマサチューセッツジェネラルホスピタル
発明者 ワグナー,フローレンス,フェヴリエパン,ジェニファー,キュー.ダンダパニ,シヴァラマンジェルマン,アンドリューホルソン,エドワードムニョス,ベニートナグ,パーサ,ピー.ウェイワー,ミシェルルイス,マイケル,シー.ハガーティー,ステファン,ジェイ.ビショップ,ジョシュア,エー.ステグマイアー,キンバリーバナージ,バーシャ
出願日 2013年10月11日 (5年1ヶ月経過) 出願番号 2015-536972
公開日 2015年12月21日 (2年10ヶ月経過) 公開番号 2015-536307
状態 特許登録済
技術分野 その他のN系縮合複素環2 酵素・酵素の調製 窒素含有縮合複素環(3) 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 測定オプション 予備注入 SCモデル 関連データセット 下もも 非結晶材料 粗粒粉末 精神衛生
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図面 (16)

課題・解決手段

本発明は、式Iの化合物、その薬理上許容される塩、およびその医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、キナーゼ(例えばGSK3(例えばGSK3aもしくはGSK3P)またはCK1)活性阻害するために有用である。本発明は、さらに、キナーゼを介する障害、例えば神経疾患精神障害代謝障害、および癌を治療するために、本願に記載される化合物を用いる方法を提供する。I

概要

背景

新規治療薬の探索は、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のより良い理解によって、近年大いに促進されて来た。かなりの研究の対象となって来た酵素の1つの重要なクラスは、蛋白質キナーゼである。

蛋白質キナーゼは、構造的近縁の酵素の大きなファミリーを構成しており、それらは細胞内における様々なシグナル伝達プロセスの制御を担っている。蛋白質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存ゆえに、共通の祖先遺伝子から進化したと考えられている。殆ど全てのキナーゼは、類似した250〜300アミノ酸触媒ドメインを含有している。キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、蛋白質チロシン、蛋白質のセリントレオニン、脂質など)によって種々のファミリーに分類され得る。

通常、蛋白質キナーゼは、シグナル伝達経路に関わる蛋白質受容体へのヌクレオシド三リン酸からのホスホリル転移をもたらすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。それらのリン酸化事象分子的なオンオフスイッチとして作用し、標的蛋白質生体内機能を調節または制御できる。それらのリン酸化事象は、根本的には、様々な細胞外および他の刺激応答して誘発される。かかる刺激の例は、環境的および化学的ストレスシグナル(例えば、浸透圧ショック熱ショック紫外線、細菌のエンドトキシン、およびH2O2)、サイトカイン(例えば、インターロイキン−1(IL−1)および腫瘍壊死因子α(TNF−α))、および成長因子(例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSF)および線維芽細胞増殖因子(FGF))を含む。細胞外刺激は、細胞増殖遊走分化ホルモン分泌転写因子活性化、筋肉収縮グルコース代謝蛋白質合成の制御、および細胞周期の制御に関する、1つ以上の細胞応答に影響し得る。

多くの疾患は、上記の蛋白質キナーゼを介する事象によって誘発される異常な細胞応答と関連している。それらの疾患は、自己免疫疾患炎症性疾患骨疾患代謝疾患、神経および神経変性疾患、癌、心血管疾患アレルギーおよび喘息アルツハイマー病代謝障害(例えば糖尿病)、およびホルモン系疾患を含むが、それらに限定されない。したがって、治療薬として有用な蛋白質キナーゼ阻害剤、特にGSK3阻害剤を発見する必要性が依然存在する。

概要

本発明は、式Iの化合物、その薬理上許容される塩、およびその医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、キナーゼ(例えばGSK3(例えばGSK3aもしくはGSK3P)またはCK1)活性を阻害するために有用である。本発明は、さらに、キナーゼを介する障害、例えば神経疾患精神障害、代謝障害、および癌を治療するために、本願に記載される化合物を用いる方法を提供する。I

目的

一部の実施形態においては、本開示は、式Iの化合物、



またはその薬理上許容される塩を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式I式中、R1およびR2は、独立して、水素任意選択置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR1およびR2は同時に水素ではなく;または、R1およびR2はそれらの介在原子一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、ここでR1およびR2によって形成される前記環は、アリールもしくはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得;R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され;各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され;各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、2つのRB基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し;R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R4aおよびR4bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、R5aおよびR5bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R6aおよびR6bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;ただし、R1またはR2が水素であるときに、R3は水素、−OH、または−CH3ではない、の化合物またはその薬理上許容される塩。

請求項2

化合物が、式I−a式中、R1’およびR2’は、独立して、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され;または、R1’およびR2’はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1’およびR2’によって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る、またはその薬理上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

化合物が、式I−b式中、R1’は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され;R3’は、ハロ、−CN、−NO2、置換C1アルキル、任意選択で置換されるC2−6アルキル、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択される、またはその薬理上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項4

化合物が、式II式中、各R7は、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され;または、2つの隣接するR7基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し、または、R2およびR7がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し;nが0、1、2、3、4、または5である、またはその薬理上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項5

化合物が、式II−a式中、R2’は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、R2’およびR7がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する、またはその薬理上許容される塩である、請求項4に記載の化合物。

請求項6

化合物が、式II−a−iもしくはII−a−iiまたはその薬理上許容される塩である、請求項5に記載の化合物。

請求項7

化合物が、式II−b式中、R3’は、ハロ、−CN、−NO2、置換C1アルキル、任意選択で置換されるC2−6アルキル、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択される、またはその薬理上許容される塩である、請求項4に記載の化合物。

請求項8

化合物が、式II−b−iもしくはII−b−iiまたはその薬理上許容される塩である、請求項7に記載の化合物。

請求項9

化合物が、式III、式中、環Aは、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員カルボシクリル、または4〜6員ヘテロシクリルであり;各R7は、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され;または、2つの隣接するR7基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し;または、R2およびR7はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し;nは、原子価許す限り、0、1、2、3、または4である、またはその薬理上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項10

化合物が、式III−a式中、R2’は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、R2’およびR7がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する、またはその薬理上許容される塩である、請求項9に記載の化合物。

請求項11

化合物が、式III−a−iもしくはIII−a−iiまたはその薬理上許容される塩である、請求項10に記載の化合物。

請求項12

化合物が、式III−b式中、R3’は、ハロ、−CN、−NO2、置換C1アルキル、任意選択で置換されるC2−6アルキル、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択される、またはその薬理上許容される塩である、請求項9に記載の化合物。

請求項13

化合物が、式III−b−iもしくはIII−b−iiまたはその薬理上許容される塩である、請求項12に記載の化合物。

請求項14

R3が水素である、請求項1、2、4〜6、および9〜11のいずれか一項に記載の化合物。

請求項15

R3またはR3’がフルオロである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。

請求項16

R3またはR3’が、任意選択で置換される脂肪族である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。

請求項17

R3またはR3’がメチルである、請求項16に記載の化合物。

請求項18

R3またはR3’がトリフルオロメチルである、請求項16に記載の化合物。

請求項19

R3またはR3’がtert−ブチルまたはイソブチルである、請求項16に記載の化合物。

請求項20

R3またはR3’がシクロプロピルである、請求項16に記載の化合物。

請求項21

R3またはR3’がジフルオロシクロブチルである、請求項16に記載の化合物。

請求項22

R2またはR2’が、任意選択で置換される脂肪族である、請求項1〜2、4〜6、9〜11、および14〜21のいずれか一項に記載の化合物。

請求項23

R2またはR2’がメチルである、請求項22に記載の化合物。

請求項24

R2またはR2’がエチルまたはプロピルである、請求項22に記載の化合物。

請求項25

R1、R1’、R2、およびR2’の少なくとも1つがエチルである、請求項1〜6、9〜11、および14〜24のいずれか一項に記載の化合物。

請求項26

R5aおよびR5bがメチルである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。

請求項27

nが0である、請求項4〜26のいずれか一項に記載の化合物。

請求項28

nが1である、請求項4〜26のいずれか一項に記載の化合物。

請求項29

nが2である、請求項4〜26のいずれか一項に記載の化合物。

請求項30

化合物が次の1つである、またはその薬理上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項31

請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩、および薬理上許容される添加剤を含む組成物

請求項32

リチウムをさらに含む、請求項31に記載の組成物。

請求項33

ケタミンをさらに含む、請求項31に記載の組成物。

請求項34

トランス型レチノイン酸をさらに含む、請求項31に記載の組成物。

請求項35

SK3を阻害する方法であって、GSK3を、式I式中、R1およびR2は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR1およびR2は同時には水素でなく;または、R1およびR2はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1およびR2によって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得;R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され;各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され;各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、2つのRB基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し;R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R4aおよびR4bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、R5aおよびR5bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R6aおよびR6bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する、の化合物、またはその薬理上許容される塩の有効量と接触させることを含む、前記方法。

請求項36

GSK3がGSK3βである、請求項35に記載の方法。

請求項37

GSK3がGSK3αである、請求項35に記載の方法。

請求項38

GSK3が細胞中にある、請求項35〜37のいずれか一項に記載の方法。

請求項39

GSK3を介する障害治療する方法であって、GSK3を介する障害を患っている対象に対して、式Iの化合物、式中、R1およびR2は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR1およびR2は同時には水素でなく;または、R1およびR2はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1およびR2によって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得;R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され;各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され;各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、2つのRB基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し;R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R4aおよびR4bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、R5aおよびR5bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R6aおよびR6bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する、の化合物、またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。

請求項40

GSK3を介する障害が、GSK3αを介する障害である、請求項39に記載の方法。

請求項41

GSK3を介する障害が、GSK3βを介する障害である、請求項39に記載の方法。

請求項42

GSK3を介する障害が神経疾患である、請求項39に記載の方法。

請求項43

神経疾患が神経変性疾患である、請求項42に記載の方法。

請求項44

神経変性疾患が、アルツハイマー病前頭側頭認知症、または筋萎縮性側索硬化症ALS)である、請求項43に記載の方法。

請求項45

神経変性疾患が、進行性核上性麻痺または大脳皮質基底核変性である、請求項43に記載の方法。

請求項46

GSK3を介する障害が精神疾患である、請求項39に記載の方法。

請求項47

精神疾患が、双極性障害統合失調症自閉症脆弱X症候群、またはうつ病である、請求項46に記載の方法。

請求項48

精神疾患がリチウム抵抗性のうつ病である、請求項46に記載の方法。

請求項49

リチウムの有効量を前記対象に対して投与することをさらに含む、請求項46、47、または48に記載の方法。

請求項50

ケタミンの有効量を前記対象に対して投与することをさらに含む、請求項46、47、48、または49に記載の方法。

請求項51

GSK3を介する障害が癌である、請求項39に記載の方法。

請求項52

GSK3を介する障害が白血病である、請求項39に記載の方法。

請求項53

GSK3を介する障害が急性骨髄性白血病である、請求項39に記載の方法。

請求項54

全トランス型レチノイン酸の有効量を前記対象に対して投与することをさらに含む、請求項53に記載の方法。

請求項55

GSK3を介する障害が、急性リンパ性白血病慢性骨髄性白血病、および/もしくは慢性リンパ性白血病多発性骨髄腫、または膵癌である、請求項39に記載の方法。

請求項56

GSK3を介する障害が代謝障害である、請求項39に記載の方法。

請求項57

GSK3を介する障害が糖尿病である、請求項39に記載の方法。

請求項58

CK1を阻害する方法であって、CK1を、式I式中、R1およびR2は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR1およびR2は同時には水素でなく;または、R1およびR2はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1およびR2によって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得;R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され;各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され;各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、2つのRB基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し;R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R4aおよびR4bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、R5aおよびR5bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R6aおよびR6bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する、の化合物、またはその薬理上許容される塩の有効量と接触させることを含む、前記方法。

請求項59

CKlが細胞中にある、請求項58に記載の方法。

請求項60

CK1がCK1δである、請求項58または59に記載の方法。

請求項61

CK1を介する障害を治療する方法であって、CK1を介する障害を患っている対象に対して、式I式中、R1およびR2は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR1およびR2は同時には水素でなく;または、R1およびR2はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1およびR2によって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得;R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され;各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され;各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、2つのRB基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し;R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R4aおよびR4bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、R5aおよびR5bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R6aおよびR6bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する、の化合物、またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。

請求項62

CK1がCK1δである、請求項61に記載の方法。

請求項63

CK1δを介する障害がADHDである、請求項62に記載の方法。

請求項64

化合物が、式II、またはその薬理上許容される塩であり、式中、各R7は、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され、または、2つの隣接するR7基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し、または、R2およびR7がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し、nは0、1、2、3、または4である、請求項35〜63のいずれか一項に記載の方法。

請求項65

化合物が、式III、またはその薬理上許容される塩であり、式中、環Aは5〜6員ヘテロアリールであり、各R7は、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され;または、2つの隣接するR7基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し;または、R2およびR7はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成し;nは、0、1、2、3、または4である、請求項35〜63のいずれか一項に記載の方法。

請求項66

R3が水素である、請求項39〜65のいずれか一項に記載の方法。

請求項67

R3またはR3’がフルオロである、請求項39〜65のいずれか一項に記載の方法。

請求項68

R3またはR3’が任意選択で置換される脂肪族である、請求項39〜65のいずれか一項に記載の方法。

請求項69

R3またはR3’がメチルである、請求項68に記載の方法。

請求項70

R3またはR3’がトリフルオロメチルである、請求項68に記載の方法。

請求項71

R3またはR3’がtert−ブチルまたはイソブチルである、請求項68に記載の方法。

請求項72

R3またはR3’がシクロプロピルである、請求項68に記載の方法。

請求項73

R3またはR3’がジフルオロシクロブチルである、請求項68に記載の方法。

請求項74

R2またはR2’が任意選択で置換される脂肪族である、請求項39〜65のいずれか一項に記載の方法。

請求項75

R2またはR2’がメチルである、請求項74に記載の方法。

請求項76

R2またはR2’がエチルまたはプロピルである、請求項74に記載の方法。

請求項77

化合物が、およびその薬理上許容される塩の1つである、請求項39〜64のいずれか一項に記載の方法。

請求項78

請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理上許容される塩、または請求項31〜34のいずれか一項に記載の組成物;ならびに前記キットを用いるための説明書、を含むキット。

請求項79

式Iの化合物、またはその塩を調製する方法であって、式Aの化合物またはその塩を、式Bの化合物またはその塩および式Cの化合物またはその塩と、好適な条件下において接触させて、式Iの化合物またはその塩を提供することを含み、式中、R1およびR2は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR1およびR2は同時には水素でなく;または、R1およびR2はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1およびR2によって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得;R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され;各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され;各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、2つのRB基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し;R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R4aおよびR4bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、R5aおよびR5bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R6aおよびR6bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する、前記方法。

請求項80

式I’の化合物、またはその塩を調製する方法であって、式Cの化合物またはその塩を、式Dの化合物またはその塩と、好適な条件下において接触させて、式Eの化合物またはその塩を提供すること、式Eの化合物またはその塩と、式Aの化合物またはその塩とを、好適な条件下において連結して、式Fの化合物またはその塩を提供すること、および、式Fの化合物またはその塩を、好適な条件下において環化させて、式I'の化合物またはその塩を提供すること、を含み、式中、R1aおよびR1bは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R1aおよびR1bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1aおよびR1bによって形成される前記環は、アリールもしくはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得;R2は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、R1aおよびR2はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1aおよびR2によって形成される前記環は、アリールもしくはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得;R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され;各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され;各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、2つのRB基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し;R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R4aおよびR4bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、R5aおよびR5bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R6aおよびR6bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R1aおよびR1bは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される、前記方法。

請求項81

式I’の化合物、またはその塩を調製する方法であって、式Cの化合物またはその塩の第1級アミノ基を保護して、式Gの化合物またはその塩を提供することと、式Gの化合物またはその塩をハロゲン化して、式Hの化合物またはその塩を提供すること、式Hの化合物またはその塩の第2級アミノ基を保護して、式Jの化合物またはその塩を提供すること、式Jの化合物またはその塩を、式Kのボロン酸もしくはエステルまたはその塩とカップリングさせて、式Lの化合物またはその塩を提供すること、第1級アミノ基、式Lの化合物またはその塩を脱保護して、式Mの化合物またはその塩を提供すること、式Mの化合物またはその塩と式Aの化合物またはその塩とを連結して、式Nの化合物またはその塩を提供すること、第2級アミノ基、式Nの化合物またはその塩を脱保護して、式Fの化合物またはその塩を提供すること、式Fの化合物またはその塩を好適な条件下において環化させて、式I’の化合物またはその塩を提供すること、を含み、式中、R1aおよびR1bは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R1aおよびR1bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1aおよびR1bによって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得;R2は、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、R1aおよびR2はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1aおよびR2によって形成される前記環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得;R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され;各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され;各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、2つのRB基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し;R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R4aおよびR4bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、R5aおよびR5bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R6aおよびR6bはそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し;P1のそれぞれは独立して窒素保護基であり、または、P1の2つは一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し、Xはハロゲンであり;P2は窒素保護基であり、P1のいずれとも異なり;R2aおよびR2bは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され;R8のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、あるいは、R8の2つは一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ環式の環を形成する、前記方法。

請求項82

R1が水素である、請求項79に記載の方法。

請求項83

R1aおよびR1bがそれぞれ水素である、請求項80または81に記載の方法。

請求項84

R3が水素、フッ素塩素、またはメチルである、請求項79〜83のいずれか一項に記載の方法。

請求項85

R4a、R4b、R6a、およびR6bがそれぞれ水素である、請求項79〜84のいずれか一項に記載の方法。

請求項86

Xがヨウ素または臭素である、請求項81および83〜85のいずれか一項に記載の方法。

請求項87

R8の2つがそれぞれ水素であり、または、R8の2つが一緒になって次式のヘテロ環式の環を形成する、請求項81および83〜86のいずれか一項に記載の方法。

請求項88

好適な条件が、酸の存在もしくは少なくとも約25℃の温度またはそれらの組み合わせを含む、請求項79〜87のいずれか一項に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願
本願は、米国特許法第119条(e)の下で、米国仮特許出願の2012年10月12日に出願されたUSSN第61/713,314号、および2013年3月13日に出願されたUSSN第61/779,394号の優先権を主張する。それぞれは参照によって本願に援用される。

0002

政府による援助
本発明は、国立衛生研究所/国立精神衛生研究所(NIH/NIMH)から授与された助成金第1R03MH087442号、および国立癌研究所から授与された助成金第R01CA140292号による米国政府の援助によってなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。

背景技術

0003

新規治療薬の探索は、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のより良い理解によって、近年大いに促進されて来た。かなりの研究の対象となって来た酵素の1つの重要なクラスは、蛋白質キナーゼである。

0004

蛋白質キナーゼは、構造的近縁の酵素の大きなファミリーを構成しており、それらは細胞内における様々なシグナル伝達プロセスの制御を担っている。蛋白質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存ゆえに、共通の祖先遺伝子から進化したと考えられている。殆ど全てのキナーゼは、類似した250〜300アミノ酸触媒ドメインを含有している。キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、蛋白質チロシン、蛋白質のセリントレオニン、脂質など)によって種々のファミリーに分類され得る。

0005

通常、蛋白質キナーゼは、シグナル伝達経路に関わる蛋白質受容体へのヌクレオシド三リン酸からのホスホリル転移をもたらすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。それらのリン酸化事象分子的なオンオフスイッチとして作用し、標的蛋白質生体内機能を調節または制御できる。それらのリン酸化事象は、根本的には、様々な細胞外および他の刺激応答して誘発される。かかる刺激の例は、環境的および化学的ストレスシグナル(例えば、浸透圧ショック熱ショック紫外線、細菌のエンドトキシン、およびH2O2)、サイトカイン(例えば、インターロイキン−1(IL−1)および腫瘍壊死因子α(TNF−α))、および成長因子(例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSF)および線維芽細胞増殖因子(FGF))を含む。細胞外刺激は、細胞増殖遊走分化ホルモン分泌転写因子活性化、筋肉収縮グルコース代謝蛋白質合成の制御、および細胞周期の制御に関する、1つ以上の細胞応答に影響し得る。

0006

多くの疾患は、上記の蛋白質キナーゼを介する事象によって誘発される異常な細胞応答と関連している。それらの疾患は、自己免疫疾患炎症性疾患骨疾患代謝疾患、神経および神経変性疾患、癌、心血管疾患アレルギーおよび喘息アルツハイマー病代謝障害(例えば糖尿病)、およびホルモン系疾患を含むが、それらに限定されない。したがって、治療薬として有用な蛋白質キナーゼ阻害剤、特にGSK3阻害剤を発見する必要性が依然存在する。

0007

オフターゲット効果下げるまたは除くために、選択的なキナーゼ阻害剤を同定することが重要である。一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は選択的なキナーゼ阻害剤である。

0008

一部の実施形態においては、本開示は、式Iの化合物、



またはその薬理上許容される塩を提供する。式中、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、およびR6bは、本明細書において定義される通りである。一部の実施形態においては、本開示は、式IIの化合物、



またはその薬理上許容される塩を提供する。式中、R2、R3、R5a、R5b、R7、およびnは、本明細書において定義される通りである。一部の実施形態においては、本開示は、式IIIの化合物、



またはその薬理上許容される塩を提供する。式中、環A、R2、R3、R5a、R5b、R7、およびnは、本明細書において定義される通りである。

0009

一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、エナンチオマー的濃縮されている。例えば、一部の実施形態においては、提供される化合物は、式II−a−i、II−a−ii、II−b−i、もしくはII−b−ii:



またはその薬理上許容される塩である。

0010

一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物(例えば、式I、II、またはIIIの化合物)またはその薬理上許容される塩、および薬理上許容される添加剤を含む医薬組成物が提供される。

0011

一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、1つ以上のキナーゼ(例えば、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)、カゼインキナーゼ1(CK1))の活性を阻害する。一部の実施形態においては、キナーゼを阻害する方法が提供され、これは、キナーゼまたはその変異体もしくはバリアントを、式I、II、またはIIIの化合物またはその薬理上許容される塩の有効量と接触させることを含む。キナーゼは、精製または粗製であり得、細胞、組織、または対象中に存在し得る。したがって、かかる方法は、インビトロおよびインビボキナーゼ活性の阻害を両方包含する。一部の実施形態においては、GSK3を阻害する方法が提供され、これは、GSK3またはその変異体もしくはバリアントを、本明細書に記載される化合物(例えば、式I、II、またはIIIの化合物)またはその薬理上許容される塩の有効量と接触させることを含む。一部の実施形態においては、GSK3は野生型GSK3である。一部の実施形態においては、GSK3はGSK3βである。一部の実施形態においては、GSK3はGSK3αである。一部の実施形態においては、GSK3は細胞中にある。一部の実施形態においては、CK1を阻害する方法が提供され、これは、CK1またはその変異体もしくはバリアントを、本明細書に記載される化合物(例えば、式I、II、またはIIIの化合物)またはその薬理上許容される塩の有効量と接触させることを含む。一部の実施形態においては、CK1は細胞中にある。一部の実施形態においては、CK1は野生型CK1である。一部の実施形態においては、CK1はCK1δである。一部の実施形態においては、CK1δは野生型CK1δである。一部の実施形態においては、CK1δは細胞中にある。一部の実施形態においては、提供される化合物はCK1よりもGSK3に対して選択的である。

0012

一部の実施形態においては、キナーゼを介する障害治療する方法が提供され、それらは、キナーゼを介する障害を患っている対象に対して、本明細書に記載される化合物(例えば、式I、II、またはIIIの化合物)またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを含む。一部の実施形態においては、GSK3を介する障害を治療する方法が提供され、それらは、GSK3を介する障害を患っている対象に対して、本明細書に記載される化合物(例えば、式I、II、またはIIIの化合物)またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを含む。一部の実施形態においては、GSK3を介する障害は、GSK3βを介する障害、例えば神経疾患精神疾患、癌(例えば、グリオーマ膵癌)、または代謝障害(例えば、糖尿病(例えば、II型糖尿病))である。一部の実施形態においては、GSK3を介する障害は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、前頭側頭認知症進行性核上性麻痺大脳皮質基底核変性を含む)、または筋萎縮性側索硬化症ALS)である。一部の実施形態においては、GSK3を介する障害は、精神疾患、例えば、双極性障害統合失調症自閉症脆弱X症候群、またはうつ病(例えばリチウム抵抗性のうつ病)である。一部の実施形態においては、GSK3を介する障害は、GSK3αを介する障害である。一部の実施形態においては、GSK3αを介する障害は癌である。一部の実施形態においては、GSK3αを介する障害は白血病、例えば急性骨髄性白血病である。一部の実施形態においては、GSK3αを介する障害は代謝障害(例えば、糖尿病(例えばII型糖尿病))である。一部の実施形態においては、CK1を介する障害を治療する方法が提供され、それらは、CKlを介する障害を患っている対象に対して、本明細書に記載される化合物(例えば、式I、II、またはIIIの化合物)またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを含む。一部の実施形態においては、CK1δを介する障害を治療する方法が提供され、それらは、CK1δを介する障害を患っている対象に対して、本明細書に記載される化合物(例えば、式I、II、またはIIIの化合物)またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することを含む。一部の実施形態においては、CK1δを介する障害は、神経・精神疾患、例えば注意欠陥多動性障害ADHD)である。一部の実施形態においては、提供される化合物は(例えば、ヒトのニューロンの)ニューロン新生を活性化する。

0013

一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、以前に開示されたキナーゼ(例えば、GSK3、CK1δ)阻害剤よりも、改善された力価選択性、および/または安定性を示す。一部の実施形態においては、提供される化合物はGSKに対して有効である(例えば、<1μΜ)。一部の実施形態においては、提供される化合物は、他のキナーゼの選択性と対比して、GSKに選択的である(例えば、>10倍のIC50)。一部の実施形態においては、提供される化合物はタウ(Tau)リン酸化を阻害する(例えば、IC50<10μΜ)。一部の実施形態においては、提供される化合物はWntシグナル伝達を活性化する(例えば、EC50<10μΜ)。一部の実施形態においては、提供される化合物はCK1δに対して有効である(例えば、<1μΜ)。一部の実施形態においては、提供される化合物は、他のキナーゼの選択性と対比して、CK1δに選択的である(例えば、>10倍のIC50)。一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、改善された薬物動態プロファイル、例えば向上した脳透過性を示す。

0014

一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、キナーゼシグナル伝達、例えばGSK3シグナル伝達の役割を、種々の障害、例えば双極性障害および他の精神疾患の病態生理について調べるためのプローブ化合物として有用である。一部の実施形態においては、提供される化合物は、ヒトのニューロン新生を調整するためのプローブ化合物として有用である。

0015

本願は、種々の登録済み特許、公開済み特許願雑誌記事、および他の刊行物を参照しているが、その全体は参照によって本明細書に援用される。

0016

定義
化学的な定義
具体的な官能基および化学用語の定義が、より詳細に以下において説明される。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.(中表紙)に従って特定され、具体的な官能基は、同記載の通りに一般に定義される。さらに、有機化学の一般原理ならびに具体的な官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5 th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methodsof Organic Synthesis, 3 rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。

0017

本明細書に記載される化合物は、1つ以上の不斉中心を含み得、したがって、種々の異性体型、例えばエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得、あるいは、立体異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物および1つ以上の立体異性体が濃縮した混合物であり得る。異性体は、当業者に公知の方法、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィーHPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化によって、混合物から単離され得る。または、好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)、Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)、およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)参照。本開示は、さらに、他の異性体を実質的に含まない単一の異性体としての、およびその代わりに種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載される化合物を包含する。

0018

別段の定めがない限り、本明細書において示される構造は、1つ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なっている化合物を含むことも意図される。例えば、本明細書に記載される化合物は、当該化合物が重水素トリチウム、18F、13C、および/または14Cについて濃縮されている場合、本開示の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツールまたはプローブとして、生物学的試験において有用である。

0019

用語「脂肪族」は、飽和および不飽和の、非芳香族性の、直鎖(すなわち非分岐)、分岐、非環状、および環状の(すなわち炭素環式の)炭化水素を何れも含む。一部の実施形態においては、脂肪族基は、1つ以上の官能基(例えばハロ、例えばフッ素)によって任意選択置換される。当業者には当然のことながら、「脂肪族」は、本明細書において、アルキルアルケニルアルキニルシクロアルキルシクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を含むことを意図される。

0020

値のある範囲が挙げられたときには、範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図されている。例えば「C1−6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1−6、C1−5、C1−4、C1−3、C1−2、C2−6、C2−5、C2−4、C2−3、C3−6、C3−5、C3−4、C4−6、C4−5、およびC5−6アルキルを包含することが意図される。

0021

「アルキル」は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基ラジカルを指す(「C1−20アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基は1〜10個の炭素原子を有する(「C1−10アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基は1〜9個の炭素原子を有する(「C1−9アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基は1〜8個の炭素原子を有する(「C1−8アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基は1〜7個の炭素原子を有する(「C1−7アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基は1〜6個の炭素原子を有する(「C1−6アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基は1〜5個の炭素原子を有する(「C1−5アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基は1〜4個の炭素原子を有する(「C1−4アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基は1〜3個の炭素原子を有する(「C1−3アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基は1〜2個の炭素原子を有する(「C1−2アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基は1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基は2〜6個の炭素原子を有する(「C2−6アルキル」)。C1−6アルキル基の例は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、3−ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3−メチル−2−ブタニル(C5)、第3級アミル(C5)、およびn−ヘキシル(C6)を含む。アルキル基のさらなる例は、n−ヘプチル(C7)、n−オクチル(C8)などを含む。別段の定めがない限り、アルキル基のそれぞれは、独立して、任意選択で置換される。例えば、非置換であるか(「非置換アルキル」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換アルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル基は非置換C1−10アルキル(例えば−CH3)である。一部の実施形態においては、アルキル基は置換C1−10アルキルである。

0022

一部の実施形態においては、アルキル基は、1つ以上のハロゲンによって置換される。「ペルハロアルキル」は、本明細書において定義される置換アルキル基であって、水素原子の全てが、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロブロモクロロ、またはヨード交換される。一部の実施形態においては、アルキル部分は1〜8つの炭素原子を有する(「C1−8ペルハロアルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル部分は1〜6つの炭素原子を有する(「C1−6ペルハロアルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル部分は1〜4つの炭素原子を有する(「C1−4ペルハロアルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル部分は1〜3つの炭素原子を有する(「C1−3ペルハロアルキル」)。一部の実施形態においては、アルキル部分は1〜2つの炭素原子を有する(「C1−2ペルハロアルキル」)。一部の実施形態においては、水素原子の全てがフルオロと交換される。一部の実施形態においては、水素原子の全てがクロロと交換される。ペルハロアルキル基の例は、−CF3、−CF2CF3、−CF2CF2CF3、−CCl3、−CFCl2、−CF2Clなどを含む。

0023

「アルケニル」は、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指し、2〜20個の炭素原子と1つ以上の炭素間重結合とを有し、3重結合を有さない(「C2−20アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜10個の炭素原子を有する(「C2−10アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜9つの炭素原子を有する(「C2−9アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜8つの炭素原子を有する(「C2−8アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜7つの炭素原子を有する(「C2−7アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜6つの炭素原子を有する(「C2−6アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜5つの炭素原子を有する(「C2−5アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜4つの炭素原子を有する(「C2−4アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2〜3つの炭素原子を有する(「C2−3アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は2つの炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1つ以上の炭素間2重結合は、内部(例えば、2−ブテニル)または末端(例えば、1−ブテニル)であり得る。C2−4アルケニル基の例は、エテニル(C2)、1−プロペニル(C3)、2−プロペニル(C3)、1−ブテニル(C4)、2−ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などを含む。C2−6アルケニル基の例は、上記のC2−4アルケニル基、さらにはペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などを含む。アルケニルのさらなる例は、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などを含む。別段の定めがない限りは、アルケニル基のそれぞれは、独立して、任意選択で置換される。例えば、非置換であるか(「非置換アルケニル」)または1つ以上の置換基によって置換される(「置換アルケニル」)。一部の実施形態においては、アルケニル基は非置換C2−10アルケニルである。一部の実施形態においては、アルケニル基は置換C2−10アルケニルである。

0024

「アルキニル」は、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指し、2〜20個の炭素原子および1つ以上の炭素間3重結合、ならびに任意選択で1つ以上の2重結合を有する(「C2−20アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜10個の炭素原子を有する(「C2−10アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜9つの炭素原子を有する(「C2−9アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜8つの炭素原子を有する(「C2−8アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜7つの炭素原子を有する(「C2−7アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜6つの炭素原子を有する(「C2−6アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜5つの炭素原子を有する(「C2−5アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜4つの炭素原子を有する(「C2−4アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2〜3つの炭素原子を有する(「C2−3アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は2つの炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つ以上の炭素間3重結合は、内部(例えば2−ブチニル中)または末端(例えば1−ブチニル中)であり得る。C2−4アルキニル基の例は、エチニル(C2)、1−プロピニル(C3)、2−プロピニル(C3)、1−ブチニル(C4)、2−ブチニル(C4)などを含むが、限定されない。C2−6アルケニル基の例は、上記C2−4アルキニル基およびペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などを含む。アルキニルのさらなる例は、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などを含む。別段の定めがない限りは、アルキニル基のそれぞれは、独立して、任意選択で置換される。例えば、非置換であるか(「非置換アルキニル」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換アルキニル」)。一部の実施形態においては、アルキニル基は非置換C2−10アルキニルである。一部の実施形態においては、アルキニル基は置換C2−10アルキニルである。

0025

カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指し、3〜10個の環内炭素原子(「C3−10カルボシクリル」)と0個のヘテロ原子とを非芳香環系中に有する。一部の実施形態においては、カルボシクリル基が3〜8つの環内炭素原子を有する(「C3−8カルボシクリル」)。一部の実施形態においては、カルボシクリル基が3〜6つの環内炭素原子を有する(「C3−6カルボシクリル」)。一部の実施形態においては、カルボシクリル基は3〜6つの環内炭素原子を有する(「C3−6カルボシクリル」)。一部の実施形態においては、カルボシクリル基が5〜10個の環内炭素原子を有する(「C5−10カルボシクリル」)。例示的なC3−6カルボシクリル基は、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などを含むが、限定されない。例示的なC3−8カルボシクリル基は、上記のC3−6カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などを含むが、限定されない。例示的なC3−10カルボシクリル基は、上記のC3−8カルボシクリル基、さらにはシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などを含むが、限定されない。上記の例が示すように、一部の実施形態においては、カルボシクリル基が、単環式であるか(「単環式カルボシクリル」)、または、縮合架橋、またはスピロ環系、例えば2環系である(「2環式カルボシクリル」)。カルボシクリルは飽和であり得、飽和カルボシクリルは「シクロアルキル」と呼ばれる。一部の実施形態においては、カルボシクリルは単環式の飽和カルボシクリル基であり、3〜10個の環内炭素原子を有する(「C3−10シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が3〜8つの環内炭素原子を有する(「C3−8シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が3〜6つの環内炭素原子を有する(「C3−6シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が5〜6つの環内炭素原子を有する(「C5−6シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が5〜10個の環内炭素原子を有する(「C5−10シクロアルキル」)。C5−6シクロアルキル基の例は、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)を含む。C3−6シクロアルキル基の例は、上記のC5−6シクロアルキル基、さらにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)を含む。C3−8シクロアルキル基の例は、上記のC3−6シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)を含む。別段の定めがない限りは、シクロアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であるか(「非置換シクロアルキル」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が非置換C3−10シクロアルキルである。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が置換C3−10シクロアルキルである。カルボシクリルは部分不飽和であり得る。1つ以上のC=C2重結合を炭素環式の環中に含むカルボシクリルは、「シクロアルケニル」と呼ばれる。1つ以上のC≡C3重結合を炭素環式の環中に含むカルボシクリルは、「シクロアルキニル」と呼ばれる。カルボシクリルはアリールを含む。「カルボシクリル」は、上で定義されたカルボシクリル環が1つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合されており、結合点がカルボシクリル環上にある環系も含む。かかる場合には、炭素数は、炭素環式の環系に含まれる炭素数を依然指定する。別段の定めがない限りは、カルボシクリル基のそれぞれは、独立して、任意選択で置換される。例えば、非置換であるか(「非置換カルボシクリル」)、または、1つ以上の置換基によって置換される(「置換カルボシクリル」)。一部の実施形態においては、カルボシクリル基は非置換C3−10カルボシクリルである。一部の実施形態においては、カルボシクリル基は置換C3−10カルボシクリルである。

0026

一部の実施形態においては、「カルボシクリル」は、単環式の飽和カルボシクリル基であり、3〜10個の環内炭素原子を有する(「C3−10シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基は3〜8つの環内炭素原子を有する(「C3−8シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基は3〜6つの環内炭素原子を有する(「C3−6シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基は5〜6つの環内炭素原子を有する(「C5−6シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基は5〜10個の環内炭素原子を有する(「C5−10シクロアルキル」)。C5−6シクロアルキル基の例は、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)を含む。C3−6シクロアルキル基の例は、上記のC5−6シクロアルキル基、さらにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)を含む。C3−8シクロアルキル基の例は、上記のC3−6シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)を含む。別段の定めがない限りは、シクロアルキル基のそれぞれは、独立して、非置換であるか(「非置換シクロアルキル」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換シクロアルキル」)。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が非置換C3−10シクロアルキルである。一部の実施形態においては、シクロアルキル基が置換C3−10シクロアルキルである。

0027

ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、3〜10員の非芳香環系のラジカルを指し、環内炭素原子と1〜4つの環内ヘテロ原子とを有する。各ヘテロ原子は、独立して、窒素酸素、および硫黄から選択される(「3〜10員ヘテロシクリル」)。1つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基においては、結合点は、原子価許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば2環系(「2環式ヘテロシクリル」)であり得、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。部分不飽和なヘテロシクリル基は、ヘテロアリールを含む。ヘテロシクリルの2環式の環系は、1つ以上のヘテロ原子を1つまたは両方の環の中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上において定義されたヘテロシクリル環が1つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上にある環系、または、上において定義されたヘテロシクリル環が1つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロシクリル環系に含まれる環員数を依然指定する。別段の定めがない限りは、ヘテロシクリルのそれぞれは、独立して、任意選択で置換される。例えば、非置換であるか(「非置換ヘテロシクリル」)、または、1つ以上の置換基によって置換される(「置換ヘテロシクリル」)。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は非置換の3〜10員ヘテロシクリルである。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は置換3〜10員ヘテロシクリルである。

0028

一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は5〜10員の非芳香環系であり、環内炭素原子と1〜4つの環内へテロ原子とを有する。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜10員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は5〜8員の非芳香環系であり、環内炭素原子と1〜4つの環内へテロ原子とを有する。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は5〜6員の非芳香環系であり、環内炭素原子と1〜4つの環内へテロ原子とを有する。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態においては、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3つの環内へテロ原子を有する。一部の実施形態においては、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜2つの環内へテロ原子を有する。一部の実施形態においては、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1つの環内へテロ原子を有する。

0029

1つのヘテロ原子を含有する例示的な3員ヘテロシクリル基は、アジルジニル(azirdinyl)、オキシラニルチオレニルを含むが、限定されない。1つのヘテロ原子を含有する例示的な4員ヘテロシクリル基は、アゼチジニルオキセタニル、およびチエタニルを含むが、限定されない。1つのヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニルジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−2,5−ジオンを含むが、限定されない。2つのヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基は、ジオキソラニル、オキサスルフラニル(oxasulfuranyl)、ジスルフラニル(disulfuranyl)、およびオキサゾリジン−2−オンを含むが、限定されない。3つのヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基は、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含むが、限定されない。1つのヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基は、ピペリジニルテトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含むが、限定されない。2つのヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基は、ピペラジニルモルホリニルジチアニル、およびジオキサニルを含むが、限定されない。2つのヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基は、トリアジナニルを含むが、限定されない。1つのヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロシクリル基は、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを含むが、限定されない。1つのヘテロ原子を含有する例示的な8員ヘテロシクリル基は、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを含むが、限定されない。C6アリール環と縮合した例示的な5員ヘテロシクリル基(本明細書においては5,6−2環式のヘテロ環式の環とも呼ばれる)は、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニルベンゾオキサゾリノニル(benzoxazolinonyl)などを含むが、限定されない。アリール環と縮合した例示的な6員ヘテロシクリル基(本明細書においては6,6−2環式のヘテロ環式の環とも呼ばれる)は、テトラヒドロキノリニルテトラヒドロイソキノリニルなどを含むが、限定されない。

0030

「アリール」は、単環式または多環式(例えば、2環式または3環式)の4n+2芳香環系(例えば、環状配列によって共有された6、10、または14個のπ電子を有する)のラジカルを指し、6〜14個の環内炭素原子と0個のヘテロ原子とが芳香環系中に与えられている(「C6−14アリール」)。一部の実施形態においては、アリール基は6つの環内炭素原子を有する(「C6アリール」。例えば、フェニル)。一部の実施形態においては、アリール基は10個の環内炭素原子を有する(「C10アリール」。例えば、1−ナフチルおよび2−ナフチルなどのナフチル)。一部の実施形態においては、アリール基は14個の環内炭素原子を有する(「C14アリール」。例えば、アントラシル(anthracyl))。「アリール」は、上において定義されたアリール環が1つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系も含む。かかる場合には、炭素原子数は、アリール環系に含まれる炭素原子数を依然指定する。別段の定めがない限りは、アリール基のそれぞれは、独立して、任意選択で置換される。例えば、非置換であるか(「非置換アリール」)、または1つ以上の置換基によって置換される(「置換アリール」)。一部の実施形態においては、アリール基は非置換C6−14アリールである。一部の実施形態においては、アリール基は置換C6−14アリールである。

0031

「ヘテロアリール」は、5〜10員の単環式または2環式の4n+2芳香環系(例えば、環状配列によって共有された6または10個のπ電子を有する)のラジカルを指し、環内炭素原子と1〜4つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられている。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜10員ヘテロアリール」)。1つ以上の窒素原子を含有するへテロアリール基においては、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリールの2環式の環系は、1つ以上のヘテロ原子を1つまたは両方の環の中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上において定義されたヘテロアリール環が1つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロアリール環系に含まれる環員数を依然指定する。「ヘテロアリール」は、上において定義されたヘテロアリール環が1つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系も含む。かかる場合には、環員数は、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系に含まれる環員数を指定する。1つの環がヘテロ原子を含有しない2環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)は、結合点は、いずれの環、例えば、ヘテロ原子を有する環(例えば、2−インドリル)またはヘテロ原子を含有しない環(例えば、5−インドリル)上でもあり得る。

0032

一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と1〜4つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた5〜10員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜10員ヘテロアリール」)。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と1〜4つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた5〜8員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロアリール」)。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、環内炭素原子と1〜4つの環内ヘテロ原子とが芳香環系中に与えられた5〜6員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロアリール」)。一部の実施形態においては、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3つの環内へテロ原子を有する。一部の実施形態においては、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜2つの環内へテロ原子を有する。一部の実施形態においては、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1つの環内へテロ原子を有する。別段の定めがない限りは、ヘテロアリール基のそれぞれは、独立して、任意選択で置換される。例えば、非置換であるか(「非置換ヘテロアリール」)、または、1つ以上の置換基によって置換される(「置換ヘテロアリール」)。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基が非置換5〜14員ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は置換5〜14員ヘテロアリールである。

0033

1つのヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含むが、限定されない。2つのヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基は、イミダゾリルピラゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルチアゾリル、およびイソチアゾリルを含むが、限定されない。3つのヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基は、トリアゾリルオキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含むが、限定されない。4つのヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基は、テトラゾリルを含むが、限定されない。1つのヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基は、ピリジニルを含むが、限定されない。2つのヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基は、ピリダジニルピリミジニル、およびピラジニルを含むが、限定されない。3または4つのヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基は、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルを含むが、限定されない。1つのヘテロ原子を含有する例示的な7員のヘテロアリール基は、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを含むが、限定されない。例示的な5,6−2環式ヘテロアリール基は、インドリル、イソインドリル、インダゾリルベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含むが、限定されない。例示的な6,6−2環式ヘテロアリール基は、ナフチリジニルプテリジニル、キノリニル、イソキノリニルシンノリニル、キノキサリニルフタラジニル、およびキナゾリニルを含むが、限定されない。

0034

「部分不飽和」は、少なくとも1つの2重または3重結合を含む基を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和位を有する環も包含することが意図されているが、本明細書において定義される芳香族基(例えば、アリールまたはヘテロアリール基)を含むことは意図されていない。同様に、「飽和」は、2重または3重結合を含有しない、すなわち専ら単結合を含有する基を指す。

0035

一部の実施形態においては、本明細書において定義される脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意選択で置換される(例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。通常は、用語「置換」は、用語「任意選択で」が先行しているか否かにかかわらず、ある基(例えば、炭素または窒素原子)の上に存在する少なくとも1つの水素が、許容される置換基と交換されることを意味する。これは、例えば、置換によって安定な化合物(例えば、転位環化、脱離、または他の反応などによる変換を自発的に受けることがない化合物)をもたらす置換基である。別段の定めがない限り、「置換」された基は、基の1つ以上の置換可能な位置に置換基を有する。任意の構造中の1つよりも多い位置が置換されるときには、置換基は各位置において同一または別である。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基の任意のもの、による置換を含むと考えられる。本開示は、安定な化合物に到達するために、任意および全てのかかる組み合わせを考慮する。本開示の目的のためには、ヘテロ原子、例えば窒素は、ヘテロ原子の原子価を満たし、且つ安定な部分の形成をもたらす、水素置換基および/または本明細書に記載される任意の好適な置換基を有し得る。

0036

例示的な炭素原子の置換基は、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORaa、−ON(Rbb)2、−N(Rbb)2、−N(Rbb)3+X−、−N(ORcc)Rbb、−SH、−SRaa、−SSRcc、−C(=O)Raa、−CO2H、−CHO、−C(ORcc)2、−CO2Raa、−OC(=O)Raa、−OCO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−OC(=O)N(Rbb)2、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbCO2Raa、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−OC(=NRbb)N(Rbb)2、−NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、−C(=O)NRbbSO2Raa、−NRbbSO2Raa、−SO2N(Rbb)2、−SO2Raa、−SO2ORaa、−OSO2Raa、−S(=O)Raa、−OS(=O)Raa、−Si(Raa)3、−OSi(Raa)3−C(=S)N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=S)SRaa、−SC(=S)SRaa、−SC(=O)SRaa、−OC(=O)SRaa、−SC(=O)ORaa、−SC(=O)Raa、−P(=O)2Raa、−OP(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−OP(=O)(Raa)2、−OP(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、−OP(=O)2N(Rbb)2、−P(=O)(NRbb)2、−OP(=O)(NRbb)2、−NRbbP(=O)(ORcc)2、−NRbbP(=O)(NRbb)2、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−OP(Rcc)2、−OP(Rcc)3、−B(Raa)2、−B(ORcc)2、−BRaa(ORcc)、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換される。

0037

または、炭素原子上にある2つのジェミナル水素が、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccと交換される。

0038

Raaのそれぞれは、独立して、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択される。または、2つのRaa基一緒になって、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換される。

0039

Rbbのそれぞれは、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択される。または、2つのRbb基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換される。

0040

Rccのそれぞれは、独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択される。または、2つのRcc基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換される。

0041

Rddのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3+X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基によって置換される。または、2つのジェミナルRdd置換基が一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し得る。

0042

Reeのそれぞれは、独立して、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5つのRgg基によって置換される。

0043

Rffのそれぞれは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択される。または、2つのRff基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5つのRgg基によって置換される。

0044

Rggのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1−6アルキル、−ON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)3+X−、−NH(C1−6アルキル)2+X−、−NH2(C1−6アルキル)+X−、−NH3+X−、−N(OC1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−N(OH)(C1−6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1−6アルキル、−SS(C1−6アルキル)、−C(=O)(C1−6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−OC(=O)(C1−6アルキル)、−OCO2(C1−6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHCO2(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1−6アルキル)、−OC(=NH)(C1−6アルキル)、−OC(=NH)OC1−6アルキル、−C(=NH)N(C1−6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1−6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1−6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1−6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1−6アルキル、−SO2OC1−6アルキル、−OSO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−Si(C1−6アルキル)3、−OSi(C1−6アルキル)3−C(=S)N(C1−6アルキル)2、C(=S)NH(C1−6アルキル)、−C(=S)NH2、−C(=O)S(C1−6アルキル)、−C(=S)SC1−6アルキル、−SC(=S)SC1−6アルキル、−P(=O)2(C1−6アルキル)、−P(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり、または、2つのジェミナルRgg置換基が一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し得る。X−は対イオンである。

0045

「対イオン」または「アニオン性の対イオン」は、電子中性を保つためにカチオン性の第4級アミノ基と結合した、負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン(例えば、F−、Cl−、Br−、I−)、NO3−、ClO4−、OH−、H2PO4−、HSO4−、スルホン酸イオン(例えば、メタンスルホン酸トリフルオロメタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸ベンゼンスルホン酸、10−カンファースルホン酸ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1−スルホン酸−5−スルホン酸、エタン−1−スルホン酸−2−スルホン酸など)、およびカルボン酸イオン(例えば、酢酸エタン酸プロパン酸安息香酸グリセリン酸乳酸酒石酸グリコール酸など)を含む。

0046

「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素(フルオロ、−F)、塩素(クロロ、−Cl)、臭素(ブロモ、−Br)、またはヨウ素(ヨード、−I)を指す。

0047

窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、第1級、第2級、第3級、および第4級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。あるいは、窒素原子に結合した2つのRcc基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換される。式中、Raa、Rbb、Rcc、およびRddは、上において定義された通りである。

0048

一部の実施形態においては、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基(アミノ保護基とも呼ばれる)である。窒素保護基は、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、C1−10アルキル(例えば、アラルキルヘテロアラルキル)、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリール基を含むが、これらに限定されない。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換される。式中、Raa、Rbb、Rcc、およびRddは本明細書において定義される通りである。窒素保護基は当分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(参照によって本明細書に援用される)に詳説されているものを含む。

0049

アミド窒素保護基(例えば−C(=O)Raa)は、ホルムアミドアセトアミドクロロアセトアミドトリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミドフェニルアセトアミド、3−フェニルプロパンアミドピコリンアミド、3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体ベンズアミド、p−フェニルベンズアミド、o−ニトフェニルアセトアミド、o−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3−(p−ヒドロキシフェニルプロパンアミド、3−(o−ニトロフェニル)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4−クロロブタンアミド、3−メチル−3−ニトロブタンアミド、o−ニトロケイ皮酸アミド、N−アセチルメチオニン、o−ニトロベンズアミド、およびo−(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドを含むが、これらに限定されない。

0050

カルバメート窒素保護基(例えば−C(=O)ORaa)は、メチルカルバメート、エチルカルバマンテ(ethylcarbamante)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、9−(2−スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9−(2,7−ジブロモ)フルオロエニルメチルカルバメート、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート(DBD−Tmoc)、4−メトキシフェナシルカルバメート(Phenoc)、2,2,2−トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2−トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、2−フェニルエチルカルバメート(hZ)、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチルカルバメート(Adpoc)、1,1−ジメチル−2−ハロエチルカルバメート、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチルカルバメート(DB−t−BOC)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチルカルバメート(TCBOC)、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチルカルバメート(Bpoc)、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチルカルバメート(t−Bumeoc)、2−(2’−および4’−ピリジル)エチルカルバメート(Pyoc)、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、t−ブチルカルバメート(BOC)、1−アダマンチルカルバメート(Adoc)、ビニルカルバメート(Voc)、アリルカルバメート(Alloc)、1−イソプロピルアリルカルバメート(Ipaoc)、シンナミルカルバメート(Coc)、4−ニトロシンナミルカルバメート(Noc)、8−キノリルカルバメート、N−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメートベンジルカルバメート(Cbz)、p−メトキシベンジルカルバメート(Moz)、p−ニトベンジルカルバメート、p−ブロモベンジルカルバメート、p−クロロベンジルカルバメート、2,4−ジクロロベンジルカルバメート、4−メチルスルフィニルベンジルカルバメート(Msz)、9−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、2−メチルチオエチルカルバメート、2−メチルスルホニルエチルカルバメート、2−(p−トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2−(1,3−ジチアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4−メチルチオフェニルカルバメート(Mtpc)、2,4−ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2−ホスホニオエチルカルバメート(Peoc)、2−トリフェニルホスホニオイプロピルカルバメート(Ppoc)、1,1−ジメチル−2−シアノエチルカルバメート、m−クロロ−p−アシルオキシベンジルカルバメート、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバメート、5−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルカルバメート(Tcroc)、m−ニトロフェニルカルバメート、3,5−ジメトキシベンジルカルバメート、o−ニトロベンジルカルバメート、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o−ニトロフェニル)メチルカルバメート、t−アミルカルバメート、S−ベンジルチオカルバメート、p−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート,シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p−デシルオキシベンジルカルバメート、2,2−ジメトキシアシルビニルカルバメート、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2−ピリジル)メチルカルバメート、2−フラニルメチルカルバメート、2−ヨードエチルカルバメート、イソボリンル(isoborynl)カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1−メチルシクロブチルカルバメート、1−メチルシクロヘキシルカルバメート、1−メチル−1−シクロプロピルメチルカルバメート、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1−メチル−1−フェニルエチルカルバメート、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p−(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニルカルバメート、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート、および2,4,6−トリメチルベンジルカルバメートを含むが、これらに限定されない。

0051

スルホンアミド窒素保護基(例えば−S(=O)2Raa)は、p−トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6,−トリメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6−ジメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6−テトラメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6−ジメトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミドSES)、9−アントラセンスルホンアミド、4−(4’,8’−ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含むが、これらに限定されない。

0052

他の窒素保護基は、フェノチアジニル−(10)−アシル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N’−フェニルアミノチオアシル誘導体、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−アセチルメチオニン誘導体、4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン、N−フタルイミド、N−ジチアスクシンイミド(Dts)、N−2,3−ジフェニルマレイミド、N−2,5−ジメチルピロール、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドン、N−メチルアミン、N−アリルアミン、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N−3−アセトキシプロピルアミン、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピローリン(pyroolin)−3−イルアミン、第4級アンモニウム塩、N−ベンジルアミン、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチルアミン、N−5−ジベンゾスベリル(dibenzosuberyl)アミン、N−トリフェニルメチルアミン(Tr)、N−[(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N−9−フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレンアミン、N−フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N−2−ピコリルアミノN’−オキシド、N−1,1−ジメチルチオメチレンアミン、N−ベンジリデンアミン、N−p−メトキシベンジリデンアミン、N−ジフェニルメチレンアミン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N’−イソプロピリデンジアミン、N−p−ニトロベンジリデンアミン、N−サリチリデンアミン、N−5−クロロサチリデンアミン、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N−シクロヘキシリデンアミン、N−(5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル)アミン、N−ボラン誘導体、N−ジフェニルボロン酸誘導体、N−[フェニル(ペンタアシルクロムまたはタングステン)アシル]アミン、N−銅キレート、N−亜鉛キレート、N−ニトロアミン、N−ニトロソアミン、アミンN−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、o−ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2−ニトロ−4−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3−ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)を含むが、これらに限定されない。

0053

一部の実施形態においては、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基ヒドロキシル保護基とも呼ばれる)である。酸素保護基は、−Raa、−N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=O)Raa、−CO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−S(=O)Raa、−SO2Raa、−Si(Raa)3、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、および−P(=O)(NRbb)2を含むが、これらに限定されない。式中、Raa、Rbb、およびRccは本明細書において定義される通りである。酸素保護基は当分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(参照によって本明細書に援用される)に詳説されているものを含む。

0054

例示的な酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリルメトキシメチルSMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p−メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4−メトキシフェノキシ)メチル(p−AOM)、グアイアコールメチル(GUM)、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2−トリクロロエトキシメチルビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキシド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル(CTMP)、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イル、1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−ピコリル、4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル(dibenzosuberyl)、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(レブノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イル)ビス(4’,4”−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジスルフラン−2−イル、ベンゾイソチアゾリルS,S−ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルtヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t−ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸ジクロロ酢酸トリクロロ酢酸トリフルオロ酢酸メトキシ酢酸トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、p−クロロフェノキシ酢酸、3−フェニルプロピオン酸、4−オキソペンタノアート(レブリナート)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタノアート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロエート(pivaloate)、アダマントエート(adamantoate)、クロトン酸、4−メトキシクロトン酸、安息香酸、p−フェニル安息香酸、2,4,6−トリメチル安息香酸(メシト酸)、アルキルメチルカーボネート、9−フルオレニルメチルカーボネート(Fmoc)、アルキルエチルカーボネート、アルキル2,2,2−トリクロロエチルカーボネート(Troc)、2−(トリメチルシリル)エチルカーボネート(TMSEC)、2−(フェニルスルホニル)エチルカーボネート(Psec)、2−(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート(Peoc)、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルp−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルp−メトキシベンジルカーボネート、アルキル3,4−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルo−ニトロベンジルカーボネート、アルキルp−ニトロベンジルカーボネート、アルキルS−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフトチル(napththyl)カーボネート、メチルジチオカーボネート、2−ヨード安息香酸、4−アジドブチレート、4−ニトロ−4−メチルペンタノアート、o−(ジブロモメチル)安息香酸、2−ホルミルベンゼンスルホン酸、2−(メチルチオメトキシ)エチル、4−(メチルチオメトキシ)酪酸、2−(メチルチオメトキシメチル)安息香酸、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ酢酸、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸モノスクシノアート(monosuccinoate)、(E)−2−メチル−2−ブテン酸、o−(メトキシアシル)安息香酸、α−ナフトエ酸硝酸、アルキルΝ,Ν,Ν’,Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルN−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4−ジニトロフェニルスルフェン酸硫酸、メタンスルホン酸(メシレート)、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸(Ts)を含むが、これらに限定されない。

0055

一部の実施形態においては、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基チオール保護基とも呼ばれる)である。硫黄保護基は、−Raa、−N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=O)Raa、−CO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−S(=O)Raa、−SO2Raa、−Si(Raa)3、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、および−P(=O)(NRbb)2を含むが、これらに限定されない。Raa、Rbb、およびRccは本明細書において定義される通りである。硫黄保護基は当分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(参照によって本明細書に援用される)に詳説されているものを含む。

0056

これらおよび他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲においてより詳細に説明される。本開示は、置換基の上記の例示的な列挙によって限定されることを意図されない。

0057

他の定義
「薬理上許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよび他の動物の組織と接触する使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、適当なベネフィットリスク比に見合った塩を指す。薬理上許容される塩は、当分野において周知である。例えば、Bergeらは、薬理上許容される塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19に記載している。本明細書に記載される化合物の薬理上許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基由来するものを含む。薬理上許容される無毒酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸(例えば塩酸臭化水素酸リン酸、硫酸、および過塩素酸)によって、または有機酸(例えば酢酸、シュウ酸マレイン酸、酒石酸、クエン酸コハク酸、もしくはマロン酸)によって、あるいは、当分野において用いられる他の方法(例えばイオン交換)を用いることによって、形成される。他の薬理上許容される塩は、アジピン酸塩アルギン酸塩アスコルビン酸塩アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重硫酸塩ホウ酸塩酪酸塩しょうのう酸塩カンファースルホン酸塩クエン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩二グルコン酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩蟻酸塩フマル酸塩グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩グルコン酸塩ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩ヨウ化水素塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩ラウリン酸塩ラウリル硫酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マロン酸塩メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、硝酸塩オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩ピクリン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属アルカリ土類金属アンモニウム、およびN+(C1−4アルキル)4塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウムカルシウムマグネシウムなどを含む。さらなる薬理上許容される塩は、適宜、第4級塩を含む。

0058

投与が考えられる「対象」は、ヒト(例えば、任意の年齢集団男性または女性、例えば、小児科の対象(例えば、幼児児童思春期)または成人の対象(例えば、若年成人中年成人、または高齢成人))および/または他のヒトでない動物、例えば哺乳類(例えば、霊長類(例えば、カニクイザルアカゲザル)、商業的に重要な哺乳動物、例えばウシ、ブタ、ヤギ、および/または)、鳥類(例えば、商業的に重要な鳥類、例えば鶏、鴨類、ガチョウ、および/または七面鳥)、爬虫類両生類、および魚類を含むが、それらに限定されない。一部の実施形態においては、ヒトでない動物は哺乳類である。ヒトでない動物は、成育の任意の時期にある雄または雌であり得る。ヒトでない動物は、トランスジェニック動物であり得る。

0059

「状態」、「疾患」、および「障害」は、本明細書においては交換可能に用いられる。

0060

「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、対象がある状態を患っているときに起こる行為であって、当該状態の深刻さを低減するまたは当該状態の進行を遅延もしくは減速させるものを包含する(「治療的処置」)。「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、対象が当該状態を患いだす以前に起こる行為であって、当該状態の深刻さを妨げるまたは低減するものも包含する(「予防的処置」)。

0061

化合物の「有効量」は、所望の生体応答誘起する、例えば、状態を治療するために十分な量を指す。当業者には当然のことながら、本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的なエンドポイント、化合物の薬物動態、治療されようとする状態、投与法、ならびに対象の年齢および健康、などの要因に応じて変わり得る。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。

0062

化合物の「治療有効量」は、ある状態の治療において治療効果をもたらすため、または、当該状態に伴う1つ以上の症状を遅延もしくは最小化するために十分な量である。化合物の治療有効量は、単独または他の治療法との組み合わせで、当該状態の治療において治療効果をもたらす治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、当該状態の全体的な治療を改善する、当該状態の症状もしくは原因を減らすもしくは防ぐ、または別の治療薬の治療有効性を増強する、量を包含し得る。

0063

化合物の「予防有効量」は、ある状態もしくは当該状態に伴う1つ以上の症状を予防する、またはその再発を予防するために十分な量である。化合物の予防有効量は、単独または他の薬剤との組み合わせで、当該状態の予防において予防効果をもたらす治療薬の量を意味する。用語「予防有効量」は、全体的な予防を改善する、または別の予防薬の予防有効性を増強する量を包含し得る。

0064

用語「キナーゼ」は、リン酸基供与体分子から受容体分子、例えば、蛋白質のアミノ酸残基または脂質分子へ転移可能な、トランスフェラーゼのクラスの酵素を指す。キナーゼの代表的で非限定的な例は、Abl、ACK、Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ、Akt3/PKBγ、ALK1、ALK2、Alk4、AMPKα1/β1/γ1、AMPKα1/β1/γ2、AMPKα1/β1/γ3、AMPKα1/β2/γ1、AMPKα2/β1/γ1、AMPKα2/β2/γ2、Abl2、ARKS、Ask1、オーロラA、オーロラB、オーロラC、Axl、BARK1、Blk、Bmx、B−Raf、Brk、BrSK1、BrSK2、Btk、CaMK1α、CaMK1β、CaMK1γ、CaMK1δ、CAMK2α、CaMK2β、CAMK2δ、CAMK2γ、CAMK4、CAMKK1、CAMKK2、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9、CDK1/サイクリンB、CDK2/サイクリンA、CDK2/サイクリンE、CDK3/サイクリンE、CDK5/p25、CDK5/p35、CDK6/サイクリンD3、CDK7/サイクリンH/MAT1、CDK9/サイクリンT1、CHK1、CHK2、CK1α、CK1γ、CK1δ、CK1ε、CK1β1、CK1γ1、CK1γ2、CK1γ3、CK2α1、CK2α2、cKit、c−RAF、CLK1、CLK2、CLK3、COT、Csk、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DCAMLK2、DDR2、DMPK、DRAK1、DYRK1A、DYRK2、DYRK3、eEF2K、EGFR、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、ErbB4、Erk1、Erk2、FAK、Fer、Fes、FGFR1、Flt2、Flt4、FLT3(D835Y)、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Fgr、Flt1、Flt3、Fms、FRK、FynA、GCK、GPRK5、GRK2、GRK4、GRK6、GRK7、GSK3α、GSK3β、Hck、HER2、HER4、HIPK1、HIPK2、HIPK3、HIPK4、IGF1R、IKKβ、IKKα、IKKε、IR、InsR、IRR、IRAK1、IRAK2、IRAK4、Itk、JAK2、JAK3、JNK1、JNK2、JNK3、KDR、KHS1、Kit、Lck、LIMK1、LKB1、LOK、LRRK2、LynA、LynB、MAPK1、MAPK2、MAPK12、MAPKAP−K2、MAPKAP−K3、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MAPKAPK5、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、MELK、MEK1、MEK2、MEKK2、MEKK3、Mer、Met、MET(M1250T)、MINK、MKK4、MKK6、MKK7β、MLCK、MLK1、MLK3、MNK1、MNK2、MRCKα、MRCKβ、MSK1、MSK2、MSSK1、STK23、STK4、STK3、STK24、MST1、MST2、MST3、MST4、MUSK、mTOR、MYO3β、MYT1、NDR1、NEK11、NEK2、NEK3、NEK6、NEK7、NEK9、NLK、NUAK2、p38α、p38β、p38δ、p38γ、p70S6K、S6K、SRK、PAK1/CDC42、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PAR−1Bα、PASK、PBK、PDGFRα、PDGFRβ、PDK1、PEK、PHKG2、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ、Pim1、Pim2、PKAcα、PKAcβ、PKAcγ、PKA(b)、PKA、PKBα、PKBβ、PKBγ、PKCα、PKCβ1、PKCβ2、PKCβ11、PKCδ、PKCε、PKCγ、PKCμ、PKCη、PKCι、PKCθ、PKCζ、PKD1、PKD2、PKD3、PKG1α、PKG1B、PKN1、PKN2、PKR、PLK1、PLK2、PLK3、PLK4、Polo、PRAK、PRK2、PrKX、PTK5、PYK2、QIK、Raf1、Ret、RIPK2、RIPK5、ROCK1、ROCK2、RON、ROS、Rse、RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK1、SGK2、SGK3、SIK、MLCK、SLK、Snk、Src、SRPK1、SRPK2、STK33、SYK、TAK1−TAB1、TAK1、TBK1、TAO1、TAO2、TAO3、TBK1、TEC、TESK1、TGFβR1、TGFβR2、Tie2、TLK2、TrkA、TrkB、TrkC、TSSK1、TSSK2、TTK、TXK、TYK2、TYRO3、ULK1、ULK2、WEE1、WNK2、WNK3、Yes1、YSK1、ZAK、ZAP70、ZC3、およびZIPKを含む。

0065

用語「変異体」は、少なくとも1つの変異を有する配列(例えば、蛋白質配列または核酸配列)を指す。用語「変異」は、本明細書において用いられる場合、ある配列(例えば核酸またはアミノ酸配列)中のある残基の、別の残基による置換、または配列中の1つ以上の残基の欠失もしくは挿入を指す。

0066

用語「バリアント」は、問題の生体分子の核酸またはアミノ酸配列の変種を指す。用語「バリアント」には、ヌクレオチドおよびアミノ酸の置換、付加、または欠失が包含される。また、用語「バリアント」には、化学的に改変された天然および合成生体分子も包含される。例えば、バリアントは、参照ポリペプチドと異なっているポリペプチドを指し得る。通常は、参照ポリペプチドとアミノ酸配列が異なっているポリペプチドと参照ポリペプチドとの間の違いは、限定的である、したがって、当該参照およびバリアントのアミノ酸配列は全体的には非常に似通っており、一部の領域においては同一である。バリアントと参照ポリペプチドとは、アミノ酸配列が、1つ以上の置換、欠失、付加、融合、および短縮によって異なり得る。それらは保存的または非保存的であり得、任意の組み合わせで存在し得る。例えば、バリアントは、いくつかの、例えば50〜30、30〜20、20〜10、10〜5、5〜3、3〜2、2〜1、または1個のアミノ酸が、任意の組み合わせで挿入、置換、または欠失したものであり得る。さらに、バリアントは、参照配列よりも短いことによって、例えば末端もしくは内部の欠失によって、参照ポリペプチド配列と異なるポリペプチド断片であり得る。ポリペプチドのバリアントは、かかるポリペプチドと本質的に同じ生物学的機能もしくは活性を保持しているポリペプチド(例えば、前駆体部分の切断によって活性化されて活性な成熟ポリペプチドを生じ得る前駆体蛋白質)も含む。それらのバリアントは、当該蛋白質をコードする構造遺伝子ヌクレオチド配列の違いを特徴とする、アレル的な変種であり得る。または、選択的スプライシングもしくは翻訳後修飾に関連し得る。バリアントは、実質的に同じ生物活性を有するが、別の種から得られた近縁蛋白質も含む。当業者は、1個または複数のアミノ酸置換、欠失、付加、または入れ替えを有するバリアントを作製し得る。それらのバリアントは、特に、(i)アミノ酸残基の1つ以上が保存的もしくは非保存的なアミノ酸残基(好ましくは保存的なアミノ酸残基)によって置換されており、かかる置換アミノ酸残基遺伝暗号によってコードされているものであるもしくはないもの、または(ii)1つ以上のアミノ酸がペプチドもしくは蛋白質から欠失したもの、または(iii)1つ以上のアミノ酸がポリペプチドもしくは蛋白質に付加されているもの、または(iv)アミノ酸残基の1つ以上が置換基を含むもの、または(v)成熟ポリペプチドが、別の化合物、例えばポリペプチドの半減期を増大させる化合物(例えばポリエチレングリコール)と融合したもの、または(vi)追加のアミノ酸が成熟ポリペプチドと融合したもの(例えば、リーダーもしくは分泌配列、または、成熟ポリペプチドもしくは前駆体蛋白質配列の精製のために用いられる配列)、を含み得る。ポリペプチドのバリアントは、天然に生ずるバリアント、例えば天然に生ずるアレル的なバリアントでもあり得る。または、天然に生ずることが公知でないバリアントであり得る。

0067

用語「癌」は疾患の一クラスを指し、制御不能に増殖して、正常な体組織浸潤して破壊する能力を有する異常な細胞の発達を特徴とする。例えばStedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.;Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990参照。例示的な癌は、聴神経腫瘍、腺癌副腎腺癌、肛門癌、血管肉腫(例えば、リンパ管肉腫リンパ管内皮肉腫血管腫)、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症胆道癌(例えば胆管癌)、膀胱癌乳癌(例えば、乳部の腺癌、乳頭状乳癌、乳腺癌髄様癌乳癌)、脳の癌(例えば、髄膜腫膠芽腫、グリオーマ(例えば、星細胞腫乏突起膠腫)、髄芽腫)、気管支癌カルチノイド腫瘍子宮頚部癌(例えば子宮頚部腺癌)、絨毛癌脊索腫頭蓋咽頭腫大腸癌(例えば、結腸癌直腸癌大腸腺癌)、結合組織癌、上皮癌上衣腫、内皮肉腫(例えば、カポジ肉腫多発性特発性出血性肉腫)、子宮内膜癌(例えば、子宮癌子宮肉腫)、食道癌(例えば、食道腺癌バレット腺癌)、ユーイング肉腫、眼の癌(例えば、眼内黒色腫網膜芽細胞腫)、家族性好酸球増多症胆嚢癌胃癌(例えば胃腺癌)、消化管間質腫瘍GIST)、胚細胞癌、頭部および頸部の癌(例えば、頭部および頸部の扁平上皮癌口腔癌(例えば口腔扁平上皮癌)、咽喉癌(例えば、喉頭癌、咽頭癌鼻咽頭癌、中咽頭癌))、造血器癌(例えば白血病、例えば急性リンパ性白血病(ALL)(例えばB細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えばB細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髄性白血病CML)(例えばB細胞CML、T細胞CML)、および慢性リンパ性白血病(CLL)(例えばB細胞CLL、T細胞CLL))、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫(HL)(例えばB細胞HL、T細胞HL)および非ホジキンリンパ腫(NHL)(例えばB細胞NHL、例えばびまん性大細胞型リンパ腫(DLCL)(例えばびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫)、濾胞性リンパ腫慢性リンパ球性白血病小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯B細胞性リンパ腫(例えば、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、リンパ節性辺縁帯B細胞性リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫)、原発性縦隔B細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫リンパ形質細胞性リンパ腫(すなわちワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症)、有毛細胞性白血病(HCL)、免疫芽球型大細胞性リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、および原発性の中枢神経系(CNS)リンパ腫、およびT細胞NHL、例えば前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、末梢性細胞リンパ腫PTCL)(例えば、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)(例えば、菌状息肉症(mycosis fungiodes)、セザリー症候群)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、腸管症型T細胞リンパ腫、皮下蜂窩織炎様T細胞リンパ腫、および未分化大細胞性リンパ腫)、上記の1つ以上の白血病/リンパ腫の混合物、および多発性骨髄腫(MM))、重鎖病(例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病)、血管芽腫下咽頭癌炎症性筋線維芽細胞腫瘍免疫細胞アミロイドーシス腎臓癌(例えば、腎芽腫、別名をウィルムス腫瘍腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性ヘパトーマ)、肺癌(例えば、気管支原性癌小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑筋肉腫(LMS)、肥満細胞症(例えば、全身性肥満細胞症)、筋肉腫異形成症候群(MDS)、中皮腫骨髄増殖性疾患(MPD)(例えば、真性多血症PV)、本態性血小板血症(ET)、原発性骨髄線維症(AMM)、別名を骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増多症候群(HES))、神経芽細胞腫神経線維腫(例えば、神経線維腫症(NF)1型または2型、シュワノマトーシス)、神経内分泌癌(例えば、消化管神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫(例えば骨癌)、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、乳頭腺癌、膵癌(例えば、膵腺癌(pancreatic andenocarcinoma)、膵管内乳粘液性腫瘍(IPMN)、膵島細胞腫瘍)、陰茎癌(例えば、陰茎および陰嚢ページェット病)、松果体腫原始神経外胚葉性腫瘍(PNT)、形質細胞性腫瘍、傍腫瘍性症候群上皮内腫瘍、前立腺癌(例えば、前立腺の腺癌)、直腸癌、横紋筋肉腫唾液腺癌、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌(SCC)、ケラアカントーマ(KA)、メラノーマ基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例えば虫垂癌)、軟部肉腫(例えば悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫線維肉腫粘液肉腫)、脂腺癌、小腸癌、汗腺癌滑膜腫精巣癌(例えば、セミノーマ、精巣胎児性癌)、甲状腺癌(例えば、甲状腺乳頭癌甲状腺乳頭癌(PTC)、甲状腺髄様癌)、尿道癌、癌、ならびに外陰癌(例えば、外陰ページェット病)を含むが、これらに限定されない。

0068

用語「代謝障害」は、炭水化物、脂質、蛋白質、核酸、またはそれらの組み合わせの正常な代謝の変化を伴う、任意の障害を指す。代謝障害は代謝経路における不足または過剰を伴い、これは、核酸、蛋白質、脂質、および/または炭水化物の代謝の不均衡をもたらす。代謝に影響する因子は、内分泌性(ホルモン性)制御系(例えば、インスリン経路GLP−1、PYYなどを含む腸管内分泌ホルモン)、神経制御系(例えば、脳内のGLP−1)などを含むが、これらに限定されない。代謝障害の例は、糖尿病(例えば、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病)、高血糖症高インスリン血症インスリン抵抗性、および肥満を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態においては、代謝障害はII型糖尿病である。

図面の簡単な説明

0069

PBS緩衝液(pH7.4、23℃)中における化合物54の安定性データを示す。

0070

プローブの開発のための例示的な方針を示す。

0071

化合物54の用量依存的活性を、標的(GSK3β、上)および抗標的(CDK5、下)について示す。2重反復データによる代表的な曲線(丸および三角)が示されている。

0072

a)ATP結合ポケットによって化合物22に結合したGSK3βの結晶構造を表すリボンダイアグラムと、b)結晶構造の化合物22の結合部位、結合の配向、および絶対配置を示す表面像とを示している。

0073

CHIR99021および本開示の3つの化合物によって阻害された、キノーム(311個のキナーゼ)の割合を示す。

0074

既知のGSK3阻害剤を示す。

0075

経時的なアンフェタミン誘発性運動亢進減弱させる、基剤と比較した化合物22の効果を示している(脳室内CV注入後)。

0076

アンフェタミン誘発性の運動亢進の全活動に及ぼす化合物22の効果を、基剤と比較して示している。

0077

GSK3βについて、化合物22の競合阻害ラインウィーバーバークプロットを示す。

0078

化合物CHIR99021と比較して、化合物137が改善された薬物動態プロファイル、例えば全身的曝露および脳内分布を示したということを示している(雄C57BL/6マウスに投与されたとき)。Conc:濃度、AUC:曲線下面積、T1/2:半減期、Cmax:最高濃度

0079

図11Aは、経時的なアンフェタミン誘発性の運動亢進を減弱させる、基剤と比較した化合物70の効果を示している(全身性腹腔内注入後)。図11Bは、アンフェタミン誘発性の運動亢進の全活動に及ぼす化合物70の効果を、基剤と比較して示している。

0080

選択的なGSK3阻害剤70が、AML(急性骨髄性白血病)分化の形態上の徴候誘導するということを示している。化合物70による処理の3日後のAML細胞株のメイ・グリュンワルドギムザ染色は、基剤によって処理された対照と比較して、細胞分化を示した。

0081

化合物70がAML(急性骨髄性白血病)の分化を誘導するということを、GE−HTシグニチャーによって示している。HL−60およびU937細胞が、化合物70または基剤によって3日間処理された。32遺伝子の分化シグニチャーが、LMA/ビーズを用いた手法によって定量された。全ての遺伝子について計算される加重合計スコア(分化スコア)が、各条件について算出された。エラーバーは、8重反復の平均±SDを意味している。それらの分化スコア間の差の統計的有意性は、ボンフェローニ補正による一元配置ANOVAを用いて得られた。

0082

pタウELISAのSH−SY5Y試験およびTCF/LEレポーター試験による化合物54の結果を示している。

0083

ニューロン新生試験における化合物22の結果を示す。

0084

一部の実施形態の詳細な説明
本開示は、キナーゼ、例えばGSK3またはCK1を阻害するために有用な化合物を提供する。本開示は、さらに、本明細書に記載される化合物の医薬組成物と、本明細書に記載される化合物を使用する方法とを提供する。一部の実施形態においては、提供される化合物はGSK3阻害剤(例えば、GSK3α阻害剤、GSK3β阻害剤)である。一部の実施形態においては、提供される化合物はCK1阻害剤(例えばCK1δ阻害剤)である。一部の実施形態においては、提供される化合物は、対象のキナーゼを介する障害(例えば、GSKを介する障害またはCK1を介する障害)を予防および/または治療するために用いられる。

0085

セリン/トレオニンキナーゼのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3β(GSK3β)は、いくつかの細胞内経路の既知のマスター制御因子であり、それらはインスリンシグナル伝達およびグリコーゲン合成、神経栄養因子シグナル伝達、Wntシグナル伝達、神経伝達物質シグナル伝達、および微小管動態を含む(Forde, et al. Cell Mol Life Sci, 2007, 64(15): 1930-44、Phiel, et al. Nature, 2003, 423(6938):435-9、Beaulieu, et al. TrendsPharmacol Sci, 2007, 28(4): 166-72)。結果的に、この酵素は、代謝、転写、発生、細胞生存、および神経機能における決定的な役割を有しており、多数のヒトの疾患、例えば神経疾患(例えば、アルツハイマー病)、精神疾患(例えば双極性障害)、インスリン非依存型糖尿病心肥大、および癌に関係していることが示唆されて来ている(Gould, TD, et al. Curr Drug Targets, 2006, 7(11): 1399-409、Matsuda, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(52):20900-5、Biechele, et al. Methods Mol Biol, 2008, 468:99-110、Woodgett, Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord, 2003, 3(4):281-90、Manoukian, et al. Adv Cancer Res, 2002, 84:203-29)。例えば、急性骨髄性白血病(AML)は、多様な細胞異常、例えば骨髄細胞分化の遮断を特徴とする癌である。AML患者大多数のための現行療法は高用量の細胞毒性化学療法を用いるが、AMLの最も奏功して治療される亜型、すなわち急性骨髄性白血病は、全トランス型レチノイン酸分化療法を低用量の細胞毒性療法と組み合わせる(Ades L, Guerci A, Raffoux E, Sanz M, Chevallier P, Lapusan S, Recher C, Thomas X, Rayon C, Castaigne S, Tournilhac O, de Botton S, Ifrah N, Cahn JY, Solary E, Gardin C, Fegeux N, Bordessoule D, Ferrant A, Meyer-Monard S, Vey N, Dombret H, Degos L, Chevret S, Fenaux P. Very long-term outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy: the EuropeanAPLGroup experience. Blood.115: 1690-1696)。AML分化の新規標的を同定するために、2つの独立した低分子ライブラリスクリーニングおよびshRNAスクリーニングが行われ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3α(GSK3α)が、それらの3つのスクリーニングの交点において標的として現れた(Banerji V, FrummSM, Ross KN, Li LS, Schinzel AC, HahnCK, Kakoza RM, Chow KT, Ross L, Alexe G, Tolliday N, Inguilizian H, Galinsky I, Stone RM, DeAngelo DJ, Roti G, Aster JC, Hahn WC, Kung AL, Stegmaier K. The intersection of genetic and chemical genomic screens identifies GSK-3alpha as a target in human acute myeloid leukemia. J Clin Invest. 2012;122:935-947)。GSK3のα特異的な低下がAMLの分化を誘導することが、複数の測定結果によって証明された。それらは、形態上の変化、骨髄成熟と一致した細胞表面マーカー発現、および骨髄成熟と一致した遺伝子発現プログラムの誘導を含む。GSK3α特異的な抑圧は、インビトロにおける損なわれた成長および増殖、アポトーシスの誘導、メチルセルロース中におけるコロニー形成の低下、およびインビボにおける抗AML活性をももたらす。重要なことには、AMLにおけるGSK3αの選択的阻害は、βカテニンの安定化につながらない。βカテニンの安定化はAML治療においては望ましくない。なぜなら、βカテニンはAML幹細胞集団を促進するからである(Wang Y, Krivtsov AV, Sinha AU, North TE, Goessling W, Feng Z, Zon LI, Armstrong SA, The Wnt/beta-catenin pathway is required for the development of leukemia stem cells in AML. Science. 2010;327: 1650-1653)。文献の多くはAMLにおける汎GSK3阻害の役割に注目して来たが、この疾患における選択的なGSK3α阻害剤の役割を支持するデータが存在している(Wang Z, Smith KS, Murphy M, Piloto O, Somervaille TC, Cleary ML. Glycogen synthase kinase 3 in MLLleukaemia maintenance and targeted therapy. Nature. 2008;455: 1205-1209、Wang Z, Iwasaki M, Ficara F, Lin C, Matheny C, Wong SH, Smith KS, Cleary ML. GSK-3 promotes conditional association of CREB and its coactivators with MEIS1 to facilitate HOX-mediated transcription and oncogenesis. Cancer Cell. 2010;17:597-608)。さらに、増々多くの文献が、癌においてGSK3αを撹乱することのさらに幅広い役割を示唆している(Piazza F, Manni S, TubiLQ, Montini B, Pavan L, Colpo A, Gnoato M, Cabrelle A, Adami F, Zambello R, Trentin L, Gurrieri C, Semenzato G. Glycogen Synthase Kinase-3 regulates multiple myeloma cell growth and bortezomib-induced cell death.BMCCancer. 2010;10:526、Bang D, Wilson W, Ryan M, Yeh JJ, Baldwin AS. GSK-3alpha promotes oncogenic KRASfunction in pancreatic cancer via TAK1-TABstabilization and regulation of noncanonical NF-kappaB. Cancer discovery. 2013;3:690-703)。

0086

リチウムは、マグネシウムとの競合によって直接的に、また、GSK3の阻害的リン酸化を増大させることによって間接的に、GSK3キナーゼ活性を阻害することが示されて来た(Beaulieu et al., 2004, 2008、Chalecka-Franaszek and Chuang, 1999、De Sarno et al., 2002、Klein and Melton, 1996)。さらに、GSK3αヌルまたはGSK3βハプロ不全マウスは、異常行動を減弱させるというリチウムの効果を表現型模写する(Beaulieu et al., 2004、Kaidanovich-Beilin et al., 2009、O'Brien et al., 2004)。逆に、GSK3βを過剰発現する、またはGSK3α(Ser21)およびGSK3β(Ser9)の阻害的リン酸化を妨げる変異を有するマウスは、精神症状モデル化した行動を示す。これは、AKT1の標的破壊を有するマウスと同様であり、AKT1はGSK3α(Ser21)およびGSK3β(Ser9)をリン酸化して不活性化する(Emamian et al., 2004、Lai et al., 2006、Polter et al., 2010、Prickaerts et al., 2006)。

0087

Panらは、GSK3β阻害剤がリチウム非感受性モデルにおいて有効であることを示した(Pan et al., Neuropsychopharmacology, 2011, 36(7): 1397-411)。したがって、GSK3β阻害剤は、リチウム抵抗性の双極性患者に有効であり得る。

0088

AKT/GSK3シグナル伝達は、患者の生化学的および遺伝学的な関連解析から、神経・精神疾患の病態生理に関連していることが示唆されている(Emamian et al., 2004、Tan et al., 2008、Thiselton et al., 2008)。リチウムに加えて、抗うつ薬抗精神病薬、および他の気分安定薬も、GSK3活性を調節する(Beaulieu et al., 2009)。これは、精神疾患へのその関わりをさらに裏付けている。GSK3の種々の薬理学的プローブが用いられて、インビボにおける行動の制御にGSK3キナーゼ活性が関連していることが示唆されている(Beaulieu et al., 2007a、Gould et al., 2004)。

0089

Beurelら(Mol. Psych., 2011)によると、GSK3βの阻害を除去することは、ケタミンによる抗うつ薬治療のモデルに対して不応を示した。さらに、最近では、GSK3βを阻害することが、脆弱X症候群のモデルにおいて有効であることが示されている(Franklin et al., Biol. Psychiatry. 2013 Sep. 13, Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibitors Reverse Deficits in Long-term Potentiation and Cognition in Fragile X Mice)。したがって、GSK3βを阻害することは、精神疾患および気分障害を治療するという多様な効能をもたらし得る。

0090

一部の実施形態においては、高度に選択的な低分子調節薬が、中枢神経系疾患におけるGSK3βの機能および制御を解明することを助けるために必要である。現在のところ、記憶および気分の確立されたげっ歯類モデルにおいてGSK3βの役割を正確に撹乱するための、選択性と薬物動態特性との正しい組み合わせを有するかかる低分子は存在しない。

0091

ニューロン新生の制御、神経発生、および神経可塑性におけるGSK3シグナル伝達の決定的な役割を支持する、かなりの証拠が存在している。GSK3の機能は、双極性障害患者を治療する気分安定薬および統合失調症を治療するための抗精神病薬の何れによっても調節される。異常なGSK3シグナル伝達は、神経・精神疾患の病因に関連することがさらに示されており、統合失調症関連遺伝子DISC1によるGSK3の阻害の役割を実証している(Mao Y, et al. Cell 2009, 136(6): 1017-1031)。したがって、GSK3シグナル伝達を阻害する低分子は、双極性障害および他の神経・精神疾患の病態生理におけるWnt/GSK3シグナル伝達の役割を探るための貴重なツール化合物として、また、ヒトのニューロン新生を調節するための治療薬として、有用である。

0092

一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、プローブ化合物として、キナーゼシグナル伝達、例えばGSK3シグナル伝達の役割を、種々の障害の病態生理、例えば、双極性障害および他の神経・精神疾患に関して調べるために有用である。一部の実施形態においては、提供される化合物は、ヒトおよびげっ歯類の神経前駆細胞によるインビトロの研究において、ならびに/またはインビボにおいて、GSK/Wnt分子経路を探るためのツールとして有用である。Wnt/GSK3シグナル伝達は、哺乳類のニューロン新生および神経発生を制御する際に重要な役割を果たすことが示されて来ている(Chen, et al. J Neurochem. 2000, 75(4): 1729-34、Wexler, et al. Mol Psychiatry. 2008, 13(3):285-92)。一部の実施形態においては、提供される化合物は、タウリン酸化を減少させることの効果を探るためのツールとして有用である。異常なタウリン酸化はGSK3部位も含んでおり、多数のヒトの神経変性疾患、例えばアルツハイマー病および原発性タウオパチー(例えば、進行性核上性麻痺および他の前頭側頭型認知症)の病態生理に関連することが示唆されている(Lee, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2011, 1(1):a006437、Hooper, et al. J Neurochem. 2008, 104(6): 1433-9)。したがって、選択的なGSK3阻害剤によってタウリン酸化を減少させることは、その基礎となる疾患機序の理解をもたらし得、疾患症状を改善させる方法をもたらし得る。

0093

一部の実施形態においては、提供される化合物は、GSK3調節薬に対して神経・精神疾患の患者に由来する人工多能性幹細胞(iPSC)から誘導された神経前駆細胞(iPSC−NPC)が示す反応に、かかる障害のないものとの違いがあるかどうかを評価するためのツールとして有用である。例えば、双極性障害、統合失調症、および/または脆弱X症候群の患者から作製されたiPSCモデルパネルが、用いられ得る。かかる障害は、GSK3シグナル伝達の制御不全に関係しているという証拠が存在する。

0094

一部の実施形態においては、提供される化合物は、ヒト/マウスDISC1の遺伝子の変化によって引き起こされる欠損を選択的なGSK3阻害が救済できるかどうかを探るためのツールとして有用である。これは、胎仔および成体マウスのインビボニューロン新生試験を含む。神経・精神疾患の病態生理におけるDISC1/GSK3シグナル伝達の役割(Mao, et al. Cell. 2009, 136(6): 1017-1031)は、進行中の研究の分野である。

0095

一部の実施形態においては、提供される化合物は、出生後および/または成体のニューロン新生を調節し、多数の神経・精神および神経変性疾患、例えば双極性障害、大うつ病外傷性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病の治療手段を提供する。

0096

化合物
上で一般に説明された通り、本明細書においては、キナーゼ阻害剤、例えばGSK3阻害剤またはCK1阻害剤として有用な化合物が提供される。一部の実施形態においては、本開示は、式Iの化合物、



またはその薬理上許容される塩を提供し、
R1およびR2は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、R1およびR2は同時には水素でなく、
または、R1およびR2がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1およびR2によって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され、
各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、任意選択で置換されるヘテロアリールであり、または、2つのRB基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。
R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、または任意選択で置換される脂肪族である。あるいは、R4aおよびR4bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。
R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。あるいは、R5aおよびR5bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。
R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、もしくは任意選択で置換される脂肪族である。または、R6aおよびR6bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。

0097

一部の実施形態においては、R1またはR2が水素であるときに、R3は、水素、−OH、または−CH3でない。

0098

一部の実施形態においては、提供される化合物は、式I−a、



またはその薬理上許容される塩である。式中、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、およびR6bは、式Iについて定義される通りである。R1’およびR2’は、独立して、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、R1’およびR2’がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。R1’およびR2’によって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。

0099

一部の実施形態においては、提供される化合物は、式I−b、



またはその薬理上許容される塩であり、式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、およびR6bは、式Iについて定義される通りである。
R1’は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
R3’は、ハロ、−CN、−NO2、置換C1アルキル、任意選択で置換されるC2−6アルキル、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され、
各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。
各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、任意選択で置換されるヘテロアリールであり、または、2つのRB基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。

0100

一部の実施形態においては、提供される化合物は、式II、



またはその薬理上許容される塩である。式中、R2、R3、R5aおよびR5bは、式Iについて定義される通りである。
各R7は、独立して、水素、ハロ、−CN、NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択される。または、2つの隣接するR7基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。または、R2およびR7がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。
nは0、1、2、3、4、または5である。

0101

一部の実施形態においては、R2が水素であるときに、R3は水素、−OH、または−CH3でない。

0102

一部の実施形態においては、提供される化合物は、式II−a、



またはその薬理上許容される塩である。式中、R3、R5a、R5b、R7、およびnは、式IIについて定義される通りである。R2’は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、R2’およびR7がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。

0103

一部の実施形態においては、提供される化合物は、式II−b、



またはその薬理上許容される塩である。式中、R5a、R5b、R7、およびnは、式IIについて定義される通りである。
R3’は、ハロ、−CN、−NO2、置換C1アルキル、任意選択で置換されるC2−6アルキル、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択される。
各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、任意選択で置換されるヘテロアリールであり、または、2つのRB基はそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。

0104

一部の実施形態においては、提供される化合物は、式II−a−i、II−a−ii、II−b−i、もしくはII−b−ii、



またはその薬理上許容される塩である。

0105

一部の実施形態においては、提供される化合物は、式III、



またはその薬理上許容される塩である。式中、R2、R3、R5a、およびR5bは、式Iについて定義される通りである。
環Aは、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員カルボシクリル、または4〜6員ヘテロシクリルである。
各R7は、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択される。または、2つの隣接するR7基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。または、R2およびR7がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。
各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。
各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、任意選択で置換されるヘテロアリールであり、または、2つのRB基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。
nは、原子価が許す限り0、1、2、3、または4である。

0106

一部の実施形態においては、R2が水素であるときに、R3は水素、−OH、または−CH3でない。

0107

一部の実施形態においては、環Aは5〜6員ヘテロアリールである。

0108

一部の実施形態においては、提供される化合物は、式III−a、



またはその薬理上許容される塩である。式中、R3、R5a、R5b、R7、およびnは、式IIIについて定義される通りである。R2’は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、R2’およびR7がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。

0109

一部の実施形態においては、提供される化合物は、式III−b、



またはその薬理上許容される塩である。式中、R3、R5a、R5b、R7、およびnは、式IIIについて定義される通りである。一部の実施形態においては、式III−bの化合物について、R3はR3’であり、ハロ、−CN、−NO2、置換C1アルキル、任意選択で置換されるC2−6アルキル、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され、RAおよびRBは本明細書において定義される通りである。

0110

一部の実施形態においては、提供される化合物は、式III−a−i、III−a−ii、III−b−i、またはIII−b−ii、



あるいはその薬理上許容される塩である。

0111

一部の実施形態においては、式III−b−iまたはIII−b−iiの化合物について、R3は、本明細書において定義されるR3’である。

0112

上で一般に定義された通り、R1およびR2は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、R1およびR2は同時には水素でない。または、R1およびR2がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。R1およびR2によって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。上で一般に定義された通り、R1’およびR2’は、独立して、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、R1’およびR2’がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。R1’およびR2’によって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。

0113

一部の実施形態においてはR1は水素である。一部の実施形態においては、R1は水素でない。一部の実施形態においてはR2は水素である。一部の実施形態においてはR2は水素ではない。一部の実施形態においてはR1は重水素である。一部の実施形態においては、R2は重水素である。当業者には当然のことながら、例えば、「R1は重水素である」または「R2は重水素である」は、R1またはR2が、重水素に関して天然に生ずるレベルよりも同位体濃縮されているということを示す。

0114

一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換されるアルキルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は非置換アルキルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は置換アルキルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’はメチル、エチル、またはプロピルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’はメチルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換されるシクロアルキルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換されるアルケニルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は非置換アルケニルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は置換アルケニルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は任意選択で置換されるアルキニルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は非置換アルキニルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は置換アルキニルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換されるアリールである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換されるフェニルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は非置換フェニルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は置換フェニルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換される5〜6員ヘテロアリールであり、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては、R1またはR1’は非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は置換ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換されるチオフェニルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は非置換チオフェニルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は置換チオフェニルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換される2−チオフェニルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換される3−チオフェニルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換されるピリジルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は非置換ピリジルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は置換ピリジルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換される2−ピリジルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換される3−ピリジルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換される4−ピリジルである。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換される9〜10員ヘテロアリールであり、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては、R1またはR1’は、任意選択で置換されるベンゾオキサジアゾリルである。

0115

一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換されるアルキルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は非置換アルキルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は置換アルキルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、メチル、エチル、またはプロピルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’はメチルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’はエチルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’はプロピルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換されるシクロアルキルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換されるアルケニルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は非置換アルケニルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は置換アルケニルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換されるアルキニルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は非置換アルキニルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は置換アルキニルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換されるアリールである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換されるフェニルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は非置換フェニルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は置換フェニルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は任意選択で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換される5〜6員ヘテロアリールであり、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては、R2またはR2’は非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は置換ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は置換ヘテロアリールである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換されるチオフェニルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、非置換チオフェニルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は置換チオフェニルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換される2−チオフェニルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換される3−チオフェニルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換されるピリジルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、非置換ピリジルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は置換ピリジルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換される2−ピリジルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換される3−ピリジルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換される4−ピリジルである。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換される9〜10員ヘテロアリールであり、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態においては、R2またはR2’は、任意選択で置換されるベンゾオキサジアゾリルである。

0116

一部の実施形態においては、R1は任意選択で置換されるフェニルであり、R2は水素である。一部の実施形態においては、R1は任意選択で置換されるヘテロアリールであり、R2は水素である。一部の実施形態においては、R1は任意選択で置換される脂肪族であり、R2は水素である。一部の実施形態においては、R1は任意選択で置換されるフェニルであり、R2は重水素である。一部の実施形態においては、R1は任意選択で置換されるヘテロアリールであり、R2は重水素である。一部の実施形態においては、R1は任意選択で置換される脂肪族であり、R2は重水素である。一部の実施形態においては、R1は任意選択で置換されるフェニルであり、R2は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、R1は任意選択で置換されるヘテロアリールであり、R2は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、R1は任意選択で置換される脂肪族であり、R2は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、R1は任意選択で置換されるフェニルであり、R2はメチルである。一部の実施形態においては、R1は任意選択で置換されるヘテロアリールであり、R2はメチルである。一部の実施形態においては、R1は任意選択で置換される脂肪族であり、R2はメチルである。一部の実施形態においては、R1’は任意選択で置換されるフェニルであり、R2’は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、R1’は任意選択で置換されるヘテロアリールであり、R2’は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、R1’は任意選択で置換される脂肪族であり、R2’は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、R1’は任意選択で置換されるフェニルであり、R2’はメチルである。一部の実施形態においては、R1’は任意選択で置換されるヘテロアリールであり、R2’はメチルである。一部の実施形態においては、R1’は任意選択で置換される脂肪族であり、R2’はメチルである。一部の実施形態においては、R1、R1’、R2、およびR2’の少なくとも1つはエチルである。一部の実施形態においては、R1およびR2の少なくとも1つがエチルである。一部の実施形態においては、R1’およびR2’の少なくとも1つがエチルである。

0117

一部の実施形態においては、R1およびR2またはR1’およびR2’がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員の飽和の炭素環式またはヘテロ環式の環を形成する。一部の実施形態においては、R1およびR2がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員の飽和の炭素環式またはヘテロ環式の環を形成し、環はアリールまたはヘテロアリール環と縮合する(例えば、インデン環を形成する)。

0118

上で一般に定義された通り、R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択され、RAおよびRBは本明細書に記載される通りである。一部の実施形態においてはR3は水素である。一部の実施形態においてはR3は水素でない。一部の実施形態においてはR3は−OHである。一部の実施形態においては、R3は−OHでない。一部の実施形態においてはR3はメチルである。一部の実施形態においてはR3はメチルでない。一部の実施形態においては、R3は、任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、R3は任意選択で置換されるアルキルである。一部の実施形態においてはR3は非置換アルキルである。一部の実施形態においては、R3は置換アルキルである。一部の実施形態においては、R3は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。一部の実施形態においてはR3はメチルである。一部の実施形態においてはR3はイソプロピルである。一部の実施形態においてはR3はtert−ブチルである。一部の実施形態においてはR3はイソブチルである。一部の実施形態においてはR3はハロアルキルである。一部の実施形態においてはR3はトリフルオロメチルである。一部の実施形態においてはR3は任意選択で置換されるアルケニルである。一部の実施形態においてはR3は非置換アルケニルである。一部の実施形態においてはR3は置換アルケニルである。一部の実施形態においては、R3は、任意選択で置換されるアルキニルである。一部の実施形態においてはR3は非置換アルキニルである。一部の実施形態においてはR3は置換アルキニルである。一部の実施形態においては、R3はハロである。一部の実施形態においてはR3はフルオロである。一部の実施形態においてはR3はクロロである。一部の実施形態においてはR3はブロモである。一部の実施形態においては、R3は非置換シクロアルキルである。一部の実施形態においては、R3はシクロプロピルである。一部の実施形態においてはR3はシクロブチルである。一部の実施形態においてはR3はシクロペンチルである。一部の実施形態においてはR3はシクロヘキシルである。一部の実施形態においてはR3は置換シクロアルキルである。一部の実施形態においては、R3は、1つ以上のフルオロによって置換されたシクロアルキルである。一部の実施形態においては、R3は、1つ以上のフルオロによって置換されたシクロプロピルである。一部の実施形態においては、R3は、1つ以上のフルオロによって置換されたシクロブチルである。一部の実施形態においては、R3はジフルオロシクロブチルである。一部の実施形態においては、R3は、1つ以上のフルオロによって置換されたシクロペンチルである。一部の実施形態においては、R3は、1つ以上のフルオロによって置換されたシクロヘキシルである。一部の実施形態においては、R3は、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態においてはR3はフェニルである。一部の実施形態においてはR3は−N(RB)2または−SRAである。一部の実施形態においてはR3は−ORAである。一部の実施形態においてはR3は−ORAであり、RAは水素ではない。一部の実施形態においては、R3は、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、または−SO2N(RB)2である。

0119

上で一般に定義された通り、R3’は、ハロ、−CN、−NO2、置換C1アルキル、任意選択で置換されるC2−6アルキル、任意選択で置換されるアルコキシ、任意選択で置換されるアルケニル、任意選択で置換されるアルキニル、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択される。RAおよびRBは本明細書に記載される通りである。一部の実施形態においては、R3’は置換C1脂肪族である。一部の実施形態においては、R3’は−CF3である。一部の実施形態においては、R3’は任意選択で置換されるC2−6アルキルである。一部の実施形態においては、R3’は非置換C2−6アルキルである。一部の実施形態においては、R3’は置換C2−6アルキルである。一部の実施形態においては、R3’は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、またはイソブチルである。一部の実施形態においては、R3’はハロアルキルである。一部の実施形態においては、R3’は、トリフルオロメチルである。一部の実施形態においては、R3’は、任意選択で置換されるアルケニルである。一部の実施形態においては、R3’は、非置換アルケニルである。一部の実施形態においては、R3’は、置換アルケニルである。一部の実施形態においては、R3’は、任意選択で置換されるアルキニルである。一部の実施形態においては、R3’は非置換アルキニルである。一部の実施形態においては、R3’は置換アルキニルである。一部の実施形態においては、R3’は、任意選択で置換されるアルコキシである。一部の実施形態においては、R3’はメトキシまたはエトキシである。一部の実施形態においては、R3’はハロである。一部の実施形態においては、R3’はフルオロである。一部の実施形態においては、R3’はクロロである。一部の実施形態においては、R3’はブロモである。一部の実施形態においては、R3’は、非置換カルボシクリルである。一部の実施形態においては、R3’は非置換シクロアルキルである。一部の実施形態においては、R3’はシクロプロピルである。一部の実施形態においては、R3’はシクロブチルである。一部の実施形態においては、R3’はシクロペンチルである。一部の実施形態においては、R3’は、シクロヘキシルである。一部の実施形態においては、R3’は、置換カルボシクリルである。一部の実施形態においては、R3’は、置換シクロアルキルである。一部の実施形態においては、R3’は、1つ以上のフルオロによって置換されたカルボシクリルである。一部の実施形態においては、R3’は、1つ以上のフルオロによって置換されたシクロブチルである。一部の実施形態においては、R3’は、ジフルオロシクロブチルである。一部の実施形態においては、R3’は、任意選択で置換されるシクロアルケニルである。一部の実施形態においては、R3’は、任意選択で置換されるシクロアルキニルである。一部の実施形態においては、R3’は、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態においては、R3’はフェニルである。一部の実施形態においては、R3’は、−N(RB)2または−SRAである。一部の実施形態においては、R3’は、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、または−SO2N(RB)2である。

0120

一部の実施形態においては、R3またはR3’はフルオロである。一部の実施形態においては、R3またはR3’は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、R3またはR3’はメチルである。一部の実施形態においては、R3またはR3’はトリフルオロメチルである。一部の実施形態においては、R3またはR3’はtert−ブチルまたはイソブチルである。一部の実施形態においては、R3またはR3’はシクロプロピルである。一部の実施形態においては、R3またはR3’はジフルオロシクロブチルである。

0121

上で一般に定義された通り、R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、R4aおよびR4bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。一部の実施形態においてはR4aは水素である。一部の実施形態においてはR4aは水素でない。一部の実施形態においてはR4bは水素である。一部の実施形態においてはR4bは水素でない。一部の実施形態においては、R4aおよびR4bは、両方とも水素である。一部の実施形態においては、R4aおよびR4bは、両方とも水素でない。一部の実施形態においては、R4aは水素であり、R4bは水素ではない。一部の実施形態においては、R4aおよびR4bは両方とも任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、R4aおよびR4bはメチルである。

0122

上で一般に定義された通り、R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、R5aおよびR5bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。一部の実施形態においては、R5aは水素である。一部の実施形態においてはR5aは水素でない。一部の実施形態においてはR5bは水素である。一部の実施形態においてはR5bは水素でない。一部の実施形態においては、R5aおよびR5bは両方とも水素である。一部の実施形態においては、R5aおよびR5bは、両方とも水素ではない。一部の実施形態においては、R5aは水素であり、R5bは水素でない。一部の実施形態においては、R5aおよびR5bは、両方とも、任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、R5aおよびR5bはメチルである。一部の実施形態においては、R5aおよびR5bの少なくとも1つは、任意選択で置換されるアリールである。一部の実施形態においては、R5aおよびR5bの少なくとも1つは、任意選択で置換される6〜14員のアリールである。一部の実施形態においては、R5aおよびR5bの少なくとも1つは、任意選択で置換されるフェニルである。一部の実施形態においては、R5aおよびR5bの少なくとも1つは、非置換フェニルである。一部の実施形態においては、R5aおよびR5bの少なくとも1つは、任意選択で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態においては、R5aおよびR5bの少なくとも1つは、任意選択で置換される5〜6員の単環式のヘテロアリールであり、ヘテロアリール環系に含まれる1、2、3、または4つの原子は、独立して、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される。一部の実施形態においては、R5aおよびR5bの少なくとも1つは、任意選択で置換される9〜10員の2環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環系に含まれる1、2、3、または4つの原子は、独立して、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される。

0123

上で一般に定義された通り、R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、R6aおよびR6bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。一部の実施形態においてはR6aは水素である。一部の実施形態においてはR6aは水素でない。一部の実施形態においてはR6bは水素である。一部の実施形態においてはR6bは水素でない。一部の実施形態においては、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。一部の実施形態においては、R6aおよびR6bは両方とも水素ではない。一部の実施形態においては、R6aは水素であり、R6bは水素でない。一部の実施形態においては、R6aおよびR6bは、両方とも、任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、R6aおよびR6bはメチルである。

0124

一部の実施形態においては、R4a、R4b、R6aおよびR6bは水素であり、R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R5aおよびR5bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。一部の実施形態においては、R4a、R4b、R6aおよびR6bは水素であり、R5aおよびR5bはメチルである。

0125

一部の実施形態においては、R4a、R4b、R5a、およびR5bは水素であり、R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R6aおよびR6bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。一部の実施形態においては、R4a、R4b、R5a、およびR5bは水素であり、R6aおよびR6bはメチルである。

0126

一部の実施形態においては、R5a、R5b、R6a、およびR6bは水素であり、R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、R4aおよびR4bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。一部の実施形態においては、R5a、R5b、R6a、およびR6bは水素であり、R4aおよびR4bはメチルである。

0127

一部の実施形態においては、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、およびR6bは水素である。

0128

上で一般に定義された通り、各R7は、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択される。または、2つの隣接するR7基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。または、R2およびR7がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式もしくはヘテロ環式縮合環を形成する。

0129

一部の実施形態においてはR7はハロである。一部の実施形態においてはR7はフルオロである。一部の実施形態においてはR7はクロロである。一部の実施形態においてはR7はブロモである。一部の実施形態においては、R7は任意選択で置換される脂肪族である。一部の実施形態においては、R7は任意選択で置換されるアルキルである。一部の実施形態においては、R7は非置換アルキルである。一部の実施形態においてはR7はメチルである。一部の実施形態においてはR7はハロアルキルである。一部の実施形態においてはR7はトリフルオロメチルである。一部の実施形態においては、R7は−ORA、−N(RB)2、−SRAである。一部の実施形態においては、R7は−OCH3または−SCH3である。一部の実施形態においては、R7は−OCF3である。一部の実施形態においては、R7は−CNである。一部の実施形態においては、R7基はオルトである。一部の実施形態においてはR7基はメタである。一部の実施形態においてはR7基はパラである。一部の実施形態においては、2つの隣接するR7基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式(例えば、アリールもしくは飽和炭素環式)またはヘテロ環式(例えば、ヘテロアリールもしくは飽和ヘテロ環式)縮合環を形成する。例えば、一部の実施形態においては、2つのR7基が一緒になって、縮合メチレンジオキシ基を形成する。一部の実施形態においては、R2およびR7がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される炭素環式(例えば、アリールもしくは飽和炭素環式)またはヘテロ環式(例えば、ヘテロアリールもしくは飽和ヘテロ環式)縮合環を形成する。

0130

上で一般に定義された通り、nは、原子価が許す限り0、1、2、3、4、または5である。一部の実施形態においてはnは0である。一部の実施形態においてはnは1である。一部の実施形態においてはnは2である。一部の実施形態においてはnは3である。一部の実施形態においてはnは4である。一部の実施形態においてはnは5である。

0131

一部の実施形態においては、提供される化合物は、
























およびその薬理上許容される塩の1つである。

0132

他の有用な化合物は、















およびその薬理上許容される塩を含む。

0133

一部の実施形態においては、化合物は、



ではない。

0134

一部の実施形態においては、本発明は、式Iの化合物およびその薬理上許容される塩を提供する。式中、
R1およびR2は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、R1およびR2は同時には水素でない。または、R1およびR2がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1およびR2によって形成される環は、アリールもしくはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
R3は水素またはフルオロであり、
R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、R4aおよびR4bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールから選択される。または、R5aおよびR5bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、R6aおよびR6bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
ただし、R1またはR2が水素であるときに、R3は水素ではない。

0135

一部の実施形態においては、本発明は、式Iの化合物およびその薬理上許容される塩を提供し、式中、
R1およびR2は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR1およびR2の少なくとも1つはエチルであり、
R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択される。
各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、2つのRB基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。
R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、または、R4aおよびR4bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、R5aおよびR5bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、R6aおよびR6bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
ただし、R1またはR2が水素であるときには、R3は水素、−OH、または−CH3ではない。

0136

一部の実施形態においては、提供される化合物は、キナーゼまたはその変異体もしくはバリアントを阻害する。一部の実施形態においては、提供される化合物はGSK3を阻害する。一部の実施形態においては、提供される化合物はCK1を阻害する。一部の実施形態においては、提供される化合物はキナーゼ(例えばGSK3またはCK1)を、例えば、本明細書に記載される試験によって測定された場合に阻害する。一部の実施形態においては、提供される化合物は、キナーゼ(例えばGSK3またはCK1)を30μΜ以下のIC50で阻害する。一部の実施形態においては、提供される化合物は、キナーゼを5μΜ以下のIC50で阻害する。一部の実施形態においては、提供される化合物は、キナーゼを1μΜ以下のIC50で阻害する。一部の実施形態においては、提供される化合物は、キナーゼを0.1μΜ以下のIC50で阻害する。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼと比較してGSK3に選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼと比較してGSK3αおよびGSK3βに選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼと比較してGSK3αに選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼと比較してGSK3βに選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、CDK5と比較してGSK3に選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼ(例えばCDK5)よりもGSK3に対して少なくとも10倍活性である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼ(例えばCDK5)よりもGSK3に対して少なくとも5倍活性である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼ(例えばCDK5)よりもGSK3に対して少なくとも2倍活性である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼと比較してCK1に選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、CDK5と比較してCK1に選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼ(例えばCDK5)よりもCK1に対して少なくとも10倍活性である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼ(例えばCDK5)よりもCK1に対して少なくとも5倍活性である。一部の実施形態においては、化合物は、他のキナーゼ(例えばCDK5)よりもCK1に対して少なくとも2倍活性である。一部の実施形態においては、GSK3α選択的な阻害剤が、汎GSK3阻害剤よりも有利である。一部の実施形態においては、GSK3β選択的な阻害剤が、汎GSK3阻害剤よりも有利である。

0137

化合物を調製する方法
一態様においては、本発明は、本明細書に記載される化合物(例えば、式Iの化合物およびその塩)を調製する方法を提供する。一部の実施形態においては、本発明の方法は、式Aの化合物またはその塩を、式Bの化合物またはその塩および式Cの化合物またはその塩と、好適な条件下において接触させて、式Iの化合物またはその塩を提供することを含む。



式中、
R1およびR2は、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、R1およびR2は同時には水素でない。または、R1およびR2がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1およびR2によって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択される。
各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、2つのRB基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。
R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、R4aおよびR4bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールから選択される。または、R5aおよびR5bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、R6aおよびR6bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。

0138

別の態様においては、本発明は、式I’の化合物、



またはその塩を調製する方法を提供する。この方法は、
式Cの化合物またはその塩を、式Dの化合物またはその塩と、好適な条件下において接触させて、式Eの化合物またはその塩を提供すること、



式Eの化合物またはその塩と式Aの化合物またはその塩とを、好適な条件下において連結して、式Fの化合物またはその塩を提供すること、



および、式Fの化合物またはその塩を好適な条件下において環化させて、式I’の化合物またはその塩を提供すること、
を含む。式中、
R1aおよびR1bは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、R1aおよびR1bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1aおよびR1bによって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
R2は、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、R1aおよびR2がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1aおよびR2によって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択される。
各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、2つのRB基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。
R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、R4aおよびR4bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、R5aおよびR5bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、R6aおよびR6bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
R1aおよびR1bは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。

0139

本発明の別の態様は、式I’の化合物、



またはその塩を調製する方法に関する。この方法は、
式Cの化合物またはその塩の第1級アミノ基を保護して、式Gの化合物またはその塩を提供すること、



式Gの化合物またはその塩をハロゲン化して、式Hの化合物またはその塩を提供すること、



式Hの化合物またはその塩の第2級アミノ基を保護して、式Jの化合物またはその塩を提供すること、



式Jの化合物またはその塩を、式Kのボロン酸もしくはエステルまたはその塩とカップリングさせて、式Lの化合物またはその塩を提供すること、



第1級アミノ基、式Lの化合物またはその塩を脱保護して、式Mの化合物またはその塩を提供すること、



式Mの化合物またはその塩と式Aの化合物またはその塩とを連結して、式Nの化合物またはその塩を提供すること、



第2級アミノ基、式Nの化合物またはその塩を脱保護して、式Fの化合物またはその塩を提供すること、



式Fの化合物またはその塩を、好適な条件下において環化させて、式I’の化合物またはその塩を提供すること、
を含む。式中、
R1aおよびR1bは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、R1aおよびR1bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1aおよびR1bによって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
R2は、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。または、R1aおよびR2がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成し、R1aおよびR2によって形成される環は、アリールまたはヘテロアリール環と任意選択で縮合し得る。
R3は、水素、ハロ、−CN、−NO2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(=O)ORA、−C(=O)SRA、−C(=O)N(RB)2、−OC(=O)RA、−NRBC(=O)RA、−NRBC(=O)N(RB)2、−OC(=O)N(RB)2、−NRBC(=O)ORA、−SC(=O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(=O)RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、および−SO2N(RB)2からなる群から選択される。
各RAは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
各RBは、独立して、水素、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるカルボシクリル、任意選択で置換されるヘテロシクリル、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、2つのRB基がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成する。
R4aおよびR4bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、R4aおよびR4bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
R5aおよびR5bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、任意選択で置換される脂肪族、任意選択で置換されるアリール、および任意選択で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または、R5aおよびR5bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、−CN、−ORA、−N(RB)2、および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択される。または、R6aおよびR6bがそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換される3〜7員飽和炭素環式もしくはヘテロ環式の環を形成する。
P1のそれぞれは独立して窒素保護基であり、または、P1の2つが一緒になって、任意選択で置換されるヘテロ環式の環を形成し、
Xはハロゲンであり、
P2は窒素保護基であり、P1のいずれとも異なり、
R2aおよびR2bは、独立して、水素および任意選択で置換される脂肪族からなる群から選択され、
R8のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。または、R8の2つが一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロ環式の環を形成する。

0140

一部の実施形態においては、P1の2つが一緒になってフタルイミドを形成する。一部の実施形態においては、P2はEtOCH(CH3)−である。一部の実施形態においてはR1は水素である。一部の実施形態においては、R1aおよびR1bはそれぞれ水素である。一部の実施形態においては、R3は、水素、フッ素、塩素、またはメチルである。一部の実施形態においては、R4a、R4b、R6aおよびR6bは、それぞれ水素である。一部の実施形態においては、Xはヨウ素または臭素である。一部の実施形態においては、Xはヨウ素である。一部の実施形態においては、R8の2つはそれぞれ水素である。または、R8の2つが一緒になって、次式



または、



のヘテロ環式の環を形成する。
一部の実施形態においては、R8の2つはそれぞれ水素である。一部の実施形態においては、好適な条件は、酸の存在もしくは少なくとも約25℃の温度またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態においては、好適な条件は、酸(例えば、p−トルエンスルホン酸(PTSA)またはトリフルオロ酢酸(TFA))の存在を含む。一部の実施形態においては、好適な条件は、アルコール(例えば、エタノールまたはメタノール)の存在を含む。一部の実施形態においては、好適な条件は、少なくとも約25℃(例えば、少なくとも約40℃、少なくとも約70℃、少なくとも約110℃、または少なくとも約150℃)の温度を含む。一部の実施形態においては、好適な条件は、マイクロ波照射を含む。一部の実施形態においては、好適な条件は、本明細書に記載される好適な条件の組み合わせを含む。

0141

医薬組成物および投与
本開示は医薬組成物を提供し、これは、本明細書に記載される化合物、例えば、本明細書に記載される式I、II、もしくはIIIの化合物またはその薬理上許容される塩、および任意選択で薬理上許容される添加剤を含む。当業者には当然のことながら、本明細書に記載される化合物またはその塩は、種々の形態、例えば、非晶質、水和物、溶媒和物、または多形として存在し得る。一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして提供される。一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物またはその薬理上許容される塩は、医薬組成物中に有効量で提供される。一部の実施形態においては、有効量は治療有効量である。一部の実施形態においては、有効量は、キナーゼ(例えばGSK3またはCK1)を阻害するために有効な量である。一部の実施形態においては、有効量は、キナーゼを介する障害を治療するために有効な量である。一部の実施形態においては、有効量は予防有効量である。一部の実施形態においては、有効量は、キナーゼを介する障害を予防するために有効な量である。

0142

薬理上許容される添加剤は、任意および全ての溶媒希釈剤、または他の液状基剤、分散、懸濁助剤界面活性剤等張化剤、増粘もしくは乳化剤保存料固形結合剤滑剤などを、所望の具体的な剤形に適するように含む。医薬組成物、薬剤の調剤および/または製造の一般的な考慮事項は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)に見いだされ得る。

0143

本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法によって調剤され得る。通常は、かかる調剤方法は、本明細書に記載される化合物(「有効成分」)を担体および/または1つ以上の他の補助成分と結合し、次に、必要であるおよび/または望ましい場合には、その製品成形および/または包装して所望の単または複数回分の単位にするという、ステップを含む。

0144

医薬組成物は、バルクとして、1回分ユニットドーズとして、および/または1回分のユニットドーズの複数個として、調剤、包装、および/または販売され得る。「ユニットドーズ」は、有効成分の所定量を含む医薬組成物の個別的な量である。有効成分の量は、通常は、対象に対して投与されるはずの有効成分の用量、および/またはかかる用量の好都合分画、例えばかかる用量の1/2または1/3に等しい。

0145

有効成分、薬理上許容される添加剤、および/または任意のさらなる成分の相対量は、本開示の医薬組成物中において、治療される対象の素性体格、および/または状態に応じて、さらには、組成物が投与される経路に応じて、様々であろう。例えば、組成物は、0.1%〜100%(w/w)の有効成分を含み得る。

0146

提供される医薬組成物の製造に用いられる薬理上許容される添加剤は、不活性な希釈剤、分散および/または造粒剤、界面活性剤および/または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、ならびに/あるいは油を含む。ココアバターおよび座薬ワックスなどの添加剤、着色料コーティング剤甘味料香料、ならびに芳香剤も、組成物中に存在し得る。

0149

例示的な界面活性剤および/または乳化剤は、天然の乳化剤(例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムトラガカントコンドラックス(chondrux)、コレステロールキサンタンペクチンゼラチン卵黄カゼインウールファット、コレステロール、ワックス、およびレシチン)、コロイド状粘土(例えばベントナイト(ケイ酸アルミニウム)およびビーガム(ケイ酸アルミニウムマグネシウム))、長鎖アミノ酸誘導体高分子量アルコール(例えばステアリルアルコールセチルアルコールオレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチンジステアリン酸エチレングリコールモノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコールポリビニルアルコール)、カルボマー(例えばカルボキシポリメチレンポリアクリル酸アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー)、カラギーナンセルロース誘導体(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロースヒドロキシメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(Tween−20)、ポリオキシエチレンソルビタン(Tween−60)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween−80)、ソルビタンモノパルミテート(Span−40)、ソルビタンモノステアレート(Span−60)、ソルビタントリステアレート(Span−65)、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート(Span−80))、ポリオキシエチレンエステル(例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン(Myrj−45)、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびソルトール)、ショ糖脂肪酸エステルポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えばクレフォア商標))、ポリオキシエチレンエーテル、(例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル(Brij−30))、ポリビニルピロリドン)、モノラウリンジエチレングリコールオレイン酸トリエタノールアミンオレイン酸ナトリウムオレイン酸カリウムオレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックF68、ポロキサマー188、臭化セトリモニウム塩化セチルピリジニウム塩化ベンザルコニウムドクサートナトリウム、および/またはそれらの混合物を含む。

0150

例示的な結合剤は、デンプン(例えばコーンスターチおよび澱粉糊)、ゼラチン、糖(例えばショ糖、グルコースブドウ糖デキストリンモラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど)、天然および合成ガム(例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスエキスパンワール(panwar)ガム、ガティガム、イサポル(isapol)殻粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロースポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(ビーガム)、およびカラマツアラガラクタン)、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩ケイ酸ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および/またはそれらの混合物を含む。

0151

例示的な保存料は、抗酸化剤キレート剤抗微生物保存料、抗真菌保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を含む。

0153

例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸EDTA)ならびにその塩および水和物(例えば、エデト酸ナトリウムエデト酸二ナトリウムエデト酸三ナトリウムエデト酸カルシウム二ナトリウムエデト酸二カリウムなど)、クエン酸ならびにその塩および水和物(例えばクエン酸一水和物)、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物を含む。例示的な抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムベンジルアルコールブロノポールセトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジンクロロブタノールクロロクレゾールクロロキシレノールクレゾールエチルアルコールグリセリンヘキセチジンイミド尿素フェノールフェノキシエタノールフェニルエチルアルコール硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含む。

0155

例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを含む。

0156

例示的な酸性保存料は、ビタミンAビタミンCビタミンEβ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含む。

0157

他の保存料は、トコフェロール酢酸トコフェロール、デテロオキシム(deteroxime)メシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエンド(toluened)(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウムSLES)、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを含む。一部の実施形態においては、保存料は抗酸化剤である。別の実施形態においては、保存料はキレート剤である。

0159

例示的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカタルク麦芽ベヘン酸(behanate)グリセリル水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。

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