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技術 アルファヒドロキシアミド

出願人 メルクパテントゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
発明者 ミュゼリー,マティルデスウィネン,ドミニクシーニサミー,ジャヤプラカシュナラヤナン
出願日 2013年9月10日 (6年2ヶ月経過) 出願番号 2015-533473
公開日 2015年12月17日 (3年11ヶ月経過) 公開番号 2015-535832
状態 未登録
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 硫黄原子を含む複素環式化合物 フラン系化合物 水添ピリジン系化合物 ピリジン系化合物 N,O含有複素環式化合物 複数複素環系化合物 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード シクロヘキシルイソシアニド 白色ゴム 残留信号 全置換基 エチレンジアミン誘導体 パントテナート ただれ マイクロ波放射
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、式Iで表される化合物および関連化合物を含むアルファヒドロキシアミド、ならびに、炎症性障害および疾患の予防および処置におけるそれらの使用に関し、式中T1、T2、WおよびRwは請求項1に与えられた意味を有する。

概要

背景

本発明の背景
用語「vaninインヒビター」は、好ましくは、in vitroおよび/またはin vivoで、(i)Vanin−1の活性および/または発現阻害する;および/または(ii)パンテテインの、システアミンおよびパントテン酸へのプロセシングブロックする;および/または(iii)システアミンおよび/またはシスタミン(システアミンの酸化型)の細胞内合成をブロックする、化合物として本明細書中に定義される。阻害およびブロッキングは、全体的であっても、部分的であってもよい。

Vanin−1およびVanin−3は、上皮細胞および骨髄細胞の夫々で優先的に発現される(Martin, 2001)。ヒトおよびショウジョウバエにおいて、この酵素は、3つの遺伝子(VNN−1、VNN−2、VNN−3)にコードされている。マウスおよびヒトにおいて、Vanin−1およびVNN1の夫々は、細胞膜へGPIアンカーされており、腸の腸上皮細胞腎臓尿細管細胞肝細胞膵腺房細胞胸腺髄質上皮細胞を含む様々な上皮細胞の刷子縁で高発現される(Galland, 1998; Aurrand-Lions, 1996; Pitari, 2000; Martin, 2001)。ショウジョウバエにおいて、哺乳動物のVanin配列と相同な4遺伝子が同定されており、予備研究はショウジョウバエがパンテイナーゼ活性を有することを示す(Granjeaud et al, 1999)。

Vanin−1欠損マウスは正常に発達するが、Vanin−3が存在するにもかかわらず、腎臓および肝臓から検出可能な遊離シスタミン(システアミン)を有さない(Pitari, 2000)。

Vanin−1遺伝子の不活性化は、急性および慢性の炎症を予防する。なぜなら、両ケースにおいて、Vanin−1欠損マウスにおける腸傷害が、対照と比較して中程度であったからである。その保護は、炎症性分子の発現、骨髄細胞の動員および腸内の粘膜損傷の低下と関連した。さらに、グルタチオンの合成および貯蔵が、肝臓および腸において増加した(US 2004/0247524)。これらの事象は、Vanin−1欠損マウスから検出不可能である遊離システアミン/シスタミンの欠如と関連することがさらに示された。なぜなら、経口で与えられたシスタミンが、炎症の表現型回復に向かわせたからである。この逆転効果は、in vivoでのグルタチオン合成の阻害と相関した。よって、vaninインヒビターとしての顕著な活性を示す式Iで表される化合物は、炎症性の障害処置に有用である。

本明細書で使用される「炎症性の障害」は、組織が、ウイルス、細菌、外傷化学物質、熱、冷たさまたは他の有害な刺激のいずれかにより傷つけられたときに生じる持続性または慢性の炎症の状態を示す。好ましくは、本発明に従う炎症性の障害は、例えば過敏性腸症候群(IBS)、潰瘍性大腸炎およびクローン病等の炎症性腸疾患(IBD)、例えば消化性潰瘍(すなわちまたは十二指腸の内側で形成するただれ)等の非ステロイド性抗炎症薬投与に起因する潰瘍、ならびに、寄生生物であるマンソン住血吸虫による炎症に関連する炎症性の障害からなる群から選択されてもよい胃腸の炎症性の障害である。用語「処置する」または「処置」は、障害の予防的または治癒的な処置、すなわち、該障害もしくはかかる用語が適用される状態またはかかる障害もしくは状態の1種もしくは2種以上の症状を予防すること、あるいはその進行を食い止めること、緩和すること、阻害すること、が意味される。処置は、既存の処置の有効性を改善するために、該既存の他の処置と関連させてもよい。

概要

本発明は、式Iで表される化合物および関連化合物を含むアルファヒドロキシアミド、ならびに、炎症性の障害および疾患の予防および処置におけるそれらの使用に関し、式中T1、T2、WおよびRwは請求項1に与えられた意味を有する。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

式(I):式中、T1が、以下の基:の1個を示し、T2−Wが、以下の基:の1個を示し、Wが、単結合、または、−CHRc−および−CH=CH−から選択される基を示し、Rwが、H、Hal、直鎖または分岐アルキル、Ar、Het、Cyc、−(CH2)nAr、−(CH2)nHet、−(CH2)nCyc、−(CH2)nOAr、−(CH2)nOHet、−(CH2)nOCyc、Aから選択される基を示し、Rbが、Hまたは直鎖もしくは分岐のアルキルを示すか、あるいは代わりに、RbおよびRwが、それらが連結された窒素原子とともに、Het基を形成し、Rcが、H、Arまたはアルキルを示し、Raが、Hまたは以下の基:から選択される基を示し、Arが、Hal、CN、−CF3、−OCF3、O−アルキル、SO2−アルキル、COORb、−CO−アルキル、O−フェニル、SO2−フェニル、SO2−Het、O−Het、Het、−(CH2)n−Het、SO2−CF3、O−(CH2)n−Het、O−(CH2)n−アルキル、Aから独立して選択される1個から5個までの基で任意に置換され得る以下の基の1個を示し、Hetが、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子および/または基COを含有し、かつ、Hal、CN、−CF3、−OCF3、O−アルキル、SO2−アルキル、COORb、−CO−アルキル、O−フェニル、SO2−フェニル、SO2−CF3、O−(CH2)n−アルキル、SO2Ar、Ar、Aから独立して選択される1個から5個までの基で任意に置換され得る、飽和、不飽和または芳香族単環式の5〜8員環を示し、Cycが、3〜8個の炭素原子を有し、かつ、Hal、CN、−CF3、−OCF3、O−アルキル、SO2−アルキル、COORb、−CO−アルキル、O−フェニル、SO2−フェニル、SO2−Het、O−Het、Het、−(CH2)n−Het、SO2−CF3、O−(CH2)n−Het、O−(CH2)n−アルキル、Aから独立して選択される1個から5個までの基で任意に置換された、単環式の飽和炭素環を示し、Aが、1〜12個のC原子を有する分岐または直鎖のアルキルであり、ここで、1個または2個以上、例えば1〜7個等のH原子が、Ar、Het、Hal、ORb、COORb、CNまたはN(Rb)2で置き換えられていてもよく、1個または2個以上、好ましくは1〜5個のCH2基が、O、CO、NRbもしくはS、SO、SO2、フェニレン、例えば1,4−フェニレン等、−CH=CH−もしくは−C≡C−で、および/または、対イオンとしてHalもしくはメシラートを有する以下の基:の1個で置き換えられていてもよく、Halが、F、Cl、Br、Iを示し、nが、1、2または3である、で表される化合物、または、その薬学的に使用可能な誘導体溶媒和物、塩もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物

請求項2

式(I)、式中Rwが、H、Hal、直鎖もしくは分岐のアルキルまたは以下の基:の1個を示すか、あるいは、式中RbおよびRwが、それらが連結された窒素原子とともに、以下の基:の1個を形成する、で表される化合物。

請求項3

以下の群:から選択される、式(I)で表される化合物。

請求項4

医薬としての使用のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。

請求項5

炎症性疾患処置または予防における使用のための、請求項1に記載の化合物。

請求項6

炎症性疾患が、炎症性腸疾患である、請求項5に記載の化合物。

請求項7

炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項6に記載の化合物。

請求項8

請求項9

vanin過剰発現に関連する疾患の予防および/または処置のための、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。

請求項10

(a)式(I)で表される化合物および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、水和物もしくは立体異性体あるいはあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに、(b)さらなる医薬活性成分の有効量の別個パックからなるキット

請求項11

請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物の少なくとも1種を含有する医薬組成物

請求項12

炎症性疾患剤の処置において使用される少なくとも1種のさらなる医薬を、追加的に含有する、請求項11に記載の医薬組成物。

技術分野

0001

本発明は、式Iで表される化合物および関連化合物を含むアルファヒドロキシアミド、ならびに、炎症性障害および疾患の予防および処置におけるそれらの使用に関する。

0002

具体的に、本発明は、式(I):

0003

式中、
T1が、以下の基:



の1個を示し、
T2−Wが、以下の基:



の1個を示し、

0004

Wが、単結合、または、−CHRc−および−CH=CH−から選択される基を示し、
Rwが、H、Hal、直鎖または分岐アルキル、Ar、Het、Cyc、−(CH2)nAr、−(CH2)nHet、−(CH2)nCyc、−(CH2)nOAr、−(CH2)nOHet、−(CH2)nOCyc、Aから選択される基を示し、
Rbが、Hまたは直鎖もしくは分岐のアルキルを示すか、あるいは代わりに、
RbおよびRwが、それらが連結された窒素原子とともに、Het基、好ましくは飽和Het基、例えばピロリジニルピペリジニルまたはモルホリニル等を形成し、
Rcが、H、Arまたはアルキルを示し、

0005

Raが、Hまたは以下の基:



から選択される基を示し、

0006

Arが、Hal、CN、−CF3、−OCF3、O−アルキル、SO2−アルキル、COORb、−CO−アルキル、O−フェニル、SO2−フェニル、SO2−Het、O−Het、Het、−(CH2)n−Het、SO2−CF3、O−(CH2)n−Het、O−(CH2)n−アルキル、Aから独立して選択される1個から5個までの基で任意に置換され得る以下の基



の1個を示し、

0007

Hetが、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子および/または基COを含有し、Hal、CN、−CF3、−OCF3、O−アルキル、SO2−アルキル、COORb、−CO−アルキル、O−フェニル、SO2−フェニル、SO2−CF3、O−(CH2)n−アルキル、SO2Ar、Ar、Aから独立して選択される1個から5個までの基で任意に置換され得る、飽和、不飽和または芳香族単環式の5〜8員環を示し、
Cycが、3〜8個の炭素原子を有し、Hal、CN、−CF3、−OCF3、O−アルキル、SO2−アルキル、COORb、−CO−アルキル、O−フェニル、SO2−フェニル、SO2−Het、O−Het、Het、−(CH2)n−Het、SO2−CF3、O−(CH2)n−Het、O−(CH2)n−アルキル、Aから独立して選択される1個から5個までの基で任意に置換され得る、単環式の飽和炭素環を示し、

0008

Aが、1〜12個のC原子を有する分岐または直鎖のアルキルであり、ここで、1個または2個以上、例えば1〜7個等のH原子が、Ar、Het、Hal、ORb、COORb、CNまたはN(Rb)2で置き換えられていてもよく、1個または2個以上、好ましくは1〜5個のCH2基が、O、CO、NRbもしくはS、SO、SO2、フェニレン、例えば1,4−フェニレン等、−CH=CH−または−C≡C−で、および/または、対イオンとしてHalもしくはメシラートを有する以下の基:



の1個で置き換えられていてもよく、

0009

Halが、F、Cl、Br、Iを示し、
ならびに
nが、1、2または3である、
で表される化合物、または、その薬学的に使用可能な誘導体溶媒和物、塩もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
好ましくは、式Iで表される化合物が、vaninインヒビターとしての活性を示す。

背景技術

0010

本発明の背景
用語「vaninインヒビター」は、好ましくは、in vitroおよび/またはin vivoで、(i)Vanin−1の活性および/または発現阻害する;および/または(ii)パンテテインの、システアミンおよびパントテン酸へのプロセシングブロックする;および/または(iii)システアミンおよび/またはシスタミン(システアミンの酸化型)の細胞内合成をブロックする、化合物として本明細書中に定義される。阻害およびブロッキングは、全体的であっても、部分的であってもよい。

0011

Vanin−1およびVanin−3は、上皮細胞および骨髄細胞の夫々で優先的に発現される(Martin, 2001)。ヒトおよびショウジョウバエにおいて、この酵素は、3つの遺伝子(VNN−1、VNN−2、VNN−3)にコードされている。マウスおよびヒトにおいて、Vanin−1およびVNN1の夫々は、細胞膜へGPIアンカーされており、腸の腸上皮細胞腎臓尿細管細胞肝細胞膵腺房細胞胸腺髄質上皮細胞を含む様々な上皮細胞の刷子縁で高発現される(Galland, 1998; Aurrand-Lions, 1996; Pitari, 2000; Martin, 2001)。ショウジョウバエにおいて、哺乳動物のVanin配列と相同な4遺伝子が同定されており、予備研究はショウジョウバエがパンテイナーゼ活性を有することを示す(Granjeaud et al, 1999)。

0012

Vanin−1欠損マウスは正常に発達するが、Vanin−3が存在するにもかかわらず、腎臓および肝臓から検出可能な遊離シスタミン(システアミン)を有さない(Pitari, 2000)。

0013

Vanin−1遺伝子の不活性化は、急性および慢性の炎症を予防する。なぜなら、両ケースにおいて、Vanin−1欠損マウスにおける腸傷害が、対照と比較して中程度であったからである。その保護は、炎症性分子の発現、骨髄細胞の動員および腸内の粘膜損傷の低下と関連した。さらに、グルタチオンの合成および貯蔵が、肝臓および腸において増加した(US 2004/0247524)。これらの事象は、Vanin−1欠損マウスから検出不可能である遊離システアミン/シスタミンの欠如と関連することがさらに示された。なぜなら、経口で与えられたシスタミンが、炎症の表現型回復に向かわせたからである。この逆転効果は、in vivoでのグルタチオン合成の阻害と相関した。よって、vaninインヒビターとしての顕著な活性を示す式Iで表される化合物は、炎症性の障害の処置に有用である。

0014

本明細書で使用される「炎症性の障害」は、組織が、ウイルス、細菌、外傷化学物質、熱、冷たさまたは他の有害な刺激のいずれかにより傷つけられたときに生じる持続性または慢性の炎症の状態を示す。好ましくは、本発明に従う炎症性の障害は、例えば過敏性腸症候群(IBS)、潰瘍性大腸炎およびクローン病等の炎症性腸疾患(IBD)、例えば消化性潰瘍(すなわちまたは十二指腸の内側で形成するただれ)等の非ステロイド性抗炎症薬投与に起因する潰瘍、ならびに、寄生生物であるマンソン住血吸虫による炎症に関連する炎症性の障害からなる群から選択されてもよい胃腸の炎症性の障害である。用語「処置する」または「処置」は、障害の予防的または治癒的な処置、すなわち、該障害もしくはかかる用語が適用される状態またはかかる障害もしくは状態の1種もしくは2種以上の症状を予防すること、あるいはその進行を食い止めること、緩和すること、阻害すること、が意味される。処置は、既存の処置の有効性を改善するために、該既存の他の処置と関連させてもよい。

0015

本発明の好ましい態様およびそこで使用される好ましい定義を以下に説明する:

0016

アルキルは、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子、最も好ましくは1〜6個の炭素原子を有する炭素鎖を示す。アルキルは、極めて好ましくはメチル、さらにはエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたペンチル、1、2もしくは3メチルブチル、1,1、1,2−もしくは2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピルヘキシル、1、2、3もしくは4メチルペンチル、1,1、1,2、1,3、2,2、2,3−もしくは3,3−ジメチルブチル、1もしくは2エチルブチル、1エチル−1−メチルプロピル、1エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−もしくは1,2,2−トリメチルプロピルをも示す。

0017

基Oアルキルは、好ましくはメトキシおよびエトキシを示す。
Arは、好ましくは、非置換であっても、Arの定義下で言及された基から選択される置換基により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、フェニルまたはビフェニルを示す。

0018

Hetは、好ましくは、非置換であっても、Hetの定義下で言及された基から選択される置換基により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜3個のN原子、O原子またはS原子を有する、単環式もしくは二環式の、飽和、不飽和または芳香族のヘテロ環を示す。

0019

Hetは、より好ましくは6〜14員環系であり、さらなる置換を無視して、例えば2もしくは3フリル、2もしくは3チエニル、1、2もしくは3ピロリル、1、2、4もしくは5イミダゾリル、1、3、4もしくは5ピラゾリル、2、4もしくは5オキサゾリル、3、4もしくは5イソキサゾリル、2、4もしくは5チアゾリル、3、4もしくは5イソチアゾリル、2、3もしくは4−ピリジル、2、4、5もしくは6ピリミジニル等、さらに好ましくは、1,2,3−トリアゾール−1、4−もしくは5−イル、1,2,4−トリアゾール−1、3−もしくは5イル、1もしくは5テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは5イル、3もしくは4ピリダジニルピラジニル、1、2、3、4、5、6もしくは7インドリルインダゾリル、4もしくは5イソインドリル、1、2、4もしくは5−ベンズイミダゾリル、1、3、4、5、6もしくは7ベンゾピラゾリル、2、4、5、6もしくは7−ベンズオキサゾリル、3、4、5、6もしくは7ベンズイソキサゾリル、2、4、5、6もしくは7ベンゾチアゾリル、2、4、5、6もしくは7ベンズイソチアゾリル、4、5、6もしくは7ベンズ−2,1,3−オキサジアゾリル、2、3、4、5、6、7もしくは8キノリル、1、3、4、5、6、7もしくは8イソキノリル、3、4、5、6、7もしくは8シンノリニル、2、4、5、6、7もしくは8キナゾリニル、5もしくは6キノキサリニル、2、3、5、6、7もしくは82H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、1,3−ベンゾジオキソl−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−もしくは5−イルまたは2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−イルを示す。

0020

ヘテロ環のラジカルはまた、部分的または全体的に水素化されていてもよい。
よって、Hetはまた、例えば2,3−ジヒドロ−2、3、4−もしくは5−フリル、2,5−ジヒドロ−2、3、4−もしくは5フリル、テトラヒドロ−2−もしくは3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1、2、3、4−もしくは5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1、2、3、4−もしくは5−ピロリル、1、2もしくは3ピロリジニル、テトラヒドロ−1、2−もしくは4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1、2、3、4−もしくは5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1、3−もしくは4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1、2、3−もしくは4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1、2、3、4、5−もしくは6−ピリジル、1、2、3もしくは4ピペリジニル、2、3もしくは4モルホリニル、テトラヒドロ−2、3−もしくは4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2、4−もしくは5−イル、ヘキサヒドロ−1、3−もしくは4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1、2、4−もしくは5−ピリミジニル、1、2もしくは3ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1、2、3、4、5、6、7−もしくは8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1、2、3、4、5、6、7−もしくは8−イソキノリル、2、3、5、6、7もしくは8 3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル等、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは6イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニル、あるいはまた、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは7−イル、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルをも示す。

0021

Cycは、好ましくは、シクロアルキル、例えばシクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルまたはシクロヘプチル等を示す。
以上以下、全ラジカルおよび添え字、例えばT1、T2、W、Rw、Ra、Rb、Rc、Ar、Het、Halおよびn等は、明示的に別段の定めをした場合を除き、式(I)の下で示された意味を有する。

0022

一般に、式Iで表される化合物は、それらがより好ましい置換基を持つときにより好ましい。
Wは、好ましくは、単結合、CH2または−CH=CH−を示す。

0023

Rwは、好ましくは、H、アルキル、(CH2)2Ar、例えばフェニル等を、T2−Wが



であるケースにおいてはまたHalを、より好ましくはClおよびFを示す。
Raは、好ましくは、H、ベンジル、(CH2)2フェニル、(CH2)3フェニルまたは(CH2)2Oフェニルであり、
Rbは、好ましくはHである。
Rcは、好ましくはHである。
nは、好ましくは1である。

0024

式(I)、式中Rwが、H、Hal、直鎖または分岐のアルキルを示す、で表される化合物が好ましい。
式(I)、式中Rwが、以下の基の1個を示す、で表される化合物もまた好ましい:

0025

0026

0027

式中、アンモニウムイオンは、対イオンとしてHalまたはメシラートを有する。

0028

さらに、式Iで表される化合物は、好ましくは、式中RbおよびRwが、それらが連結された窒素原子とともに、以下の基:



の1個を形成する。

0029

本発明の極めて好ましい態様は、それらの夫々の活性とともに以下で同定される化合物1〜84である:

0030

0031

0032

0033

0034

0035

0036

0037

0038

0039

0040

0041

0042

0043

式中、アンモニウムイオンは、対イオンとしてHalまたはメシラートを有する。

実施例

0044

本発明の化合物の合成:
例において後述する以下の一般的な方法および手順は、式(I)および関連式で表される化合物を調製するために使用されてもよい。

0045

式(I)に従う化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製されてもよい。かかる出発材料が市販されていない場合、それらは、標準的な合成技術によって調製されてもよい。典型的なまたは好ましい実験条件(すなわち反応温度、時間、試薬化学量論比溶媒など)が与えられている場合、特に明記しない限り、他の実験条件もまた使用され得ることが理解されるであろう。一般に、一般式(I)に従う化合物は、溶液相および/または固体相化学プロトコールの両方を使用するいくつかの過程によって得られてもよい。一般式(I)に従う化合物の調製のための合成経路の例は以下に記載される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒とともに変動してもよいが、かかる条件は、ルーチン的最適化手順を使用して当業者によって決定され得る。

0046

以下、全置換基、例えばT1、T2、W、Rw、Rb、Rc、Raまたはn等は、明示的に別段の定めをした場合を除き、式(I)の下で示された意味を有する。

0047

T1、T2、W、Rw、Rb、Rc、Raまたはnの性質に応じて、異なる合成ストラテジーが、式(I)で表される化合物の合成のために選択されてもよい。一般に、いずれか個々の式(I)で表される化合物のための合成経路は、各分子の具体的な置換基および中間体利用可能性に依存するであろう;重ねて、かかる因子は当業者に理解される。全ての保護および脱保護の方法については、Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照。

0048

以下の構造物は、式(VI)で表されるD−パントラクトンから出発する(R)立体化学の化合物について描かれる。L−パントラクトンから出発して(S)誘導体を得るために、同じ反応および手順に従うことができる。

0049

代表的な例として、式(I)に従う化合物は、一般的なスキーム1に記載の合成経路に従い調製されてもよい。好ましい合成経路に従い、式(Ia)で表される化合物は、酸化ステップ、続くアセトニド保護基の切断によって、式(IIa)(ここで好ましくは、Wが単結合または基−CH=CH−を表し、Rwがアルキル基を表す)で表される対応する誘導体から調製されてもよい。好ましい条件は、例えば、これらに限定されないが、室温で数時間(例えば2h等)、溶媒(例えば乾燥DCM等)中のデス・マーチンペルヨージナン(Dess Martin Periodinane)等の酸化剤による式(IIa)で表される化合物の処置、続く、室温で数時間(例えば3h等)、好ましくは水中80%酢酸溶液による処置である。

0050

式(IIa)で表される化合物は、式(IIb)(式中、WおよびRwが、先に定義されたとおりであるが、好ましくはアルキル基を表し、Wが、単結合または基−CH=CH−を表す)で表される対応する誘導体から、式(III)で表される臭化マグネシウム誘導体と、式(IIb)で表される化合物とを、溶媒(例えば乾燥THF等)中0℃で1h、続いてRTで1h反応させることによって、調製されてもよい。アルコール(IIc)から出発して、式(IIb)で表される化合物は、デス・マーチン酸化条件またはスワーン酸化条件を使用する第1級アルコールのアルデヒドへの酸化のための通常の条件を使用して得られ得る。好ましい条件は、溶媒(例えばDCM等)中0℃で数時間(例えば6h等)、デス・マーチン・ペルヨージナンによる、式(IIc)で表される化合物の処置である。

0051

対応するアルコール誘導体は、室温で数日間(例えば3日間等)、酸(例えばこれに限定されないが、パラ−トルエンスルホン酸等)およびモレキュラーシーブの存在下、式(IVa)で表される化合物のアセトンによる処置による、式(IVa)で表される化合物のアセトニド基への保護の後、得られ得る。化合物(IVa)は、式(Va)で表されるアミンによる、式(VI)で表されるパントラクトンの開環(opening)によって調製されてもよい。好ましい条件は、塩基(例えばトリエチルアミン等)の存在下、好適な溶媒(例えば乾燥EtOH等)中、100℃と160℃との間の温度で、式(VI)で表される化合物のアミンによる処置である。

0052

式(Ib)(ここでRwが先に記載のとおりである)で表される化合物は、第2級アルコールのケトンへの酸化、続くアセトニド脱保護である、式(IIa)で表される化合物から式(Ia)で表される化合物を変換するための先に記載の条件に従い、式(IId)で表される化合物から調製されてもよい。式(IId)で表される化合物は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応を行うための古典的な試薬(例えば式(VII)で表されるホスホナート誘導体等)による処置によって、式(IIb)で表される化合物から得られ得る。好ましい条件は、好適な溶媒(例えば乾燥THF等)中、0℃で数分間(例えば15分間等)、式(VII)で表されるホスホナートのNaHによる処置、続く、0℃で1h、その後RTでもう1時間の式(IIb)で表される化合物の付加である。

0053

0054

T2が、例えばスキーム2(ここでRwが先に定義されたとおりである)等において表される−CO−CH=CH−基を示すとき、一般式(Ic)で表される化合物は、第2級アルコールのケトンへの酸化、続くアセトニド脱保護である、式(Ia)で表される化合物を式(IIa)で表される化合物から変換するための先に記載の条件に従い、式(IIe)で表される化合物から調製されてもよい。式(IIe)で表される化合物は、グラブス触媒の存在下、式(VIII)(ここでRwが先に定義されたとおりである)で表されるアリル誘導体による処置によって、式(IIf)で表される化合物から得られ得る。好ましい条件は、式(IIf)で表される化合物の、好適な溶媒(例えば乾燥DCM等)中、第二世代グラブス触媒の存在下、終夜(例えば16h等)、還流で、式(VIII)で表されるアリル誘導体による処置である。

0055

0056

T2が、例えばスキーム3(ここでWが、単結合を表し、Rwが、先に定義されたとおりである)等において表される−CO−CO−NH−基を示すとき、一般式(Id)で表される化合物は、第2級アルコールのケトンへの酸化、続くアセトニド脱保護である、式(Ia)で表される化合物を式(IIa)で表される化合物から変換するための先に記載の条件に従い、式(IIg)で表される化合物から調製されてもよい。式(IIg)で表される化合物は、式(IX)(ここでRwが先に定義されたとおりである)で表されるイソシアニド誘導体による処置によって、式(IIb)で表される化合物から得られ得る。好ましい条件は、式(IIb)で表される化合物の、好適な溶媒(例えばDCM等)中、例えば室温等の温度での、クロロ酢酸および式(IX)で表されるイソシアニド誘導体による、処置である。その後、中間体は、数時間(例えば5h等)、例えばRT等の温度で、MeOH:H2O混合物中、塩基(例えばK2CO3等)により処置される。

0057

0058

式(IX)(ここでRwが先に定義されたとおりである)で表されるイソシアニドは、ギ酸エチルによる処置、続く、スキーム4で示されるとおり、ホルムアミド中間体の脱水によって、式(X)で表される化合物から得られ得る。好ましい条件は、室温で数時間(例えば12h等)、式(X)で表されるアミンのギ酸エチルによる処置である。その後、中間体は、好適な溶媒(例えばDCM等)中、例えば0℃等の温度で、続くRTで、さらなる30min、塩基(例えばトリエチルアミン等)の存在下、トリホスゲンの添加によって脱水される。

0059

0060

代わりの例として、式(Id)に従う化合物は、スキーム5に記載の合成経路に従い調製されてもよい。好ましい合成経路に従い、式(Id)で表される化合物は、酸化ステップによって、続くアセタール保護基(ここでWおよびRwが先に定義されたとおりである)の切断によって、式(XIa)で表される対応する誘導体から調製されてもよい。好ましい条件は、溶媒(例えば乾燥DCM等)中、室温で数時間(例えば2h等)、酸化剤(例えば、これに限定されないが、デス・マーチン・ペルヨージナン等)による、式(XIa)で表される化合物の処置、続いて、好ましくは、室温で数時間(例えば3h等)、水中80%酢酸溶液による処置である。式(XIa)で表される化合物は、式(XII)(式中、WおよびRwが、先に定義されたとおりであり、Wは好ましくは単結合を表す)で表されるアミン誘導体とのカップリングによって、式(XIb)で表される対応する酸誘導体から調製されてもよい。

0061

酸(XIb)から出発すると、式(XIa)で表される化合物は、例えばDCC、DIC、EDC、HATU等のカップリング剤を使用することによってか、または酸塩化物もしくは活性化エステルの形成を介して、カルボン酸およびアミンから出発するアミドの形成のための通常の条件を使用して得られ得る。好ましい条件は、溶媒(例えばDMF等)中、例えば100℃等の温度で、塩基(例えば、これに限定されないが、N−メチルモルホリン等)の存在下、式(XIb)で表される化合物のHATUによる処置である。式(XIb)で表される対応するカルボン酸は、溶媒(例えば水、アルコール、THF、ジオキサンまたはこれらの混合物等)中、試薬(例えば、これらに限定されないが、LiOH、NaOHまたはKOH等)を使用して、式(XIc)で表される対応するエステル加水分解によって得られ得る。

0062

式(XIIIa)で表される化合物は、商業的供給源またはJournal Organic Letters, 6(26), 4801-4803; 2004に記載の以下の手順のいずれかから得られてもよい。

0063

0064

式(Ie)(ここで、T2が、N(Ra)−CO−CH2−であり、Raが、先に定義されたとおりである)で表される化合物は、塩化クロロアセチルによる処置によって、続いて、スキーム6に示されるとおり、塩基(例えばNaOH等)による処置によって、式(If)で表される化合物から得られ得る。好ましい条件は、塩基(例えばトリエチルアミン等)の存在下、好適な溶媒(例えば乾燥DCM等)中、例えば0℃等の温度で1時間、式(If)で表されるアミンの塩化クロロアセチルによる処置である。その後、化合物は、好適な溶媒(例えばTHF:H2O混合物等)中、塩基(例えばNaOHの10%水溶液等)で処置される。式(If)(ここでRaが先に定義されたとおりである)で表される化合物は、式(IVa)で表される化合物を、式(VI)で表される化合物および式(Va)で表されるアミンから合成するための、アミンによるパントラクトンの開環である先に記載の条件に従い、式(Vb)で表される化合物から調製されてもよい。式(Vb)で表される化合物は、式(XV)で表される化合物の塩化スルホニル(例えばメタンスルホニルクロリド等)による処置、続くエチレンジアミンとの反応によって、得られ得る。好ましい条件は、塩基(例えば、これに限定されないが、トリエチルアミン等)の存在下、好適な溶媒(例えば乾燥DCM等)中、例えば0℃等の温度で、アルコール誘導体(XV)のメタンスルホニルクロリドによる処置である。その後、メタンスルホン酸誘導体は、好適な溶媒(例えばMeOH等)中、例えばRT等の温度で数時間(例えば16h等)、エチレンジアミンにより処置される。

0065

0066

実験の部:
本発明の化合物は、AutoNom (v1.0.1.1)というプログラムに使用される基準に従い命名された。

0067

式(I)に従う化合物は、溶液相および固体相の両方の化学プロトコールまたは溶液相と固体相との混合プロトコールを使用して、いくつかの合成アプローチにより、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。合成経路の例は、以下、例中に記載されている。

0068


以下の実験の説明において使用された市販の出発材料は、特段報告がない限り、Aldrich、Sigma、ACROSまたはABCRから購入した。

0069

1HNMR分析を、BRUKER NMR, 400MHz FT-NMRを使用して行った。重溶媒の残留信号を、内部基準として使用した。化学シフト(δ)を、多重度結合定数および水素原子数とともに、残留溶媒信号(DMSO−d6における1H NMRではδ=2.50およびCDCl3においては7.26)に対するppmで報告する。多重度を、以下:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、br(ブロード)、m(多重項)のように省略する。

0070

以下に記載の例において提供されたMSデータは、以下:質量スペクトル:LC/MS WatersZMD (ESI)として得た。
方法A:
方法:A−H2O中0.1%TFA、B−ACN中0.1%TFA:フロー−2.0mL/min。
カラム:XBridge C8 (50 x 4.6mm, 3.5μm)、ポジティブモード

0071

HPLC分析は、以下のUV検出(maxplot)によって得た。
方法A:
方法:A−H2O中0.1%TFA、B−ACN中0.1%TFA:フロー−2.0mL/min。
カラム:XBridge C8 (50 x 4.6mm, 3.5μm)。
マイクロ波化学を、シングルモードのマイクロ波反応器EmrysTM OptimiserまたはInitiatorTM Sixty(Biotageから)で実行した。

0072

略語
以下の略語は夫々、以下の定義を指す:
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、μM(マイクロモラー)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモラー)、eq(当量の)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、AcOH(酢酸)、ACN(アセトニトリル)、AMC(7−アミノ−4−メチルクマリン)、DCM(ジクロロメタン)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、ESI(エレクトロスプレイイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、Et3N(トリエチルアミン)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC高速液体クロマトグラフィ)、LC(液体クロマトグラフィ)、MeOH(メタノール)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、MW(マイクロ波)、NMR(核磁気共鳴)、PTSAパラトルエンスルホン酸)、RT(室温)、Rt(保持時間)、TEA(トリエチルアミン)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC薄層クロマトグラフィ)、UV(紫外)、vol(体積)。

0073

一般的な手順:
一般的な手順A:アセトニド脱保護



式(II)で表される化合物(1eq)を、水(5mL)中の80%AcOHに溶解し、RTで3h撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題の化合物が得られた。

0074

一般的な手順B:酸化および脱保護



乾燥DCM中の式(IIg)で表される化合物(1eq)の溶液へ、デス・マーチンペルヨージナン(1.5eq)を加え、RTで2h撹拌した。反応完了後、固体濾過し、濾過物真空下で濃縮した。無色油を、水(5mL)中の80%AcOHに溶解し、RTで3h撹拌した。この時間の後、溶媒を減圧下で除去し、未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。

0075

一般的な手順C:イソシアニド合成



テップ1:
式(X)で表される化合物(1eq)およびギ酸エチル(2eq)の溶液をRTで12h撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮し、次のステップにそのまま持ち込んだ。

0076

ステップ2:
0℃で冷却されたDCM(50vol)中の式(Xa)で表される化合物(1eq)、NEt3(3eq)の溶液へ、DCM(15vol)中のトリホスゲン(0.5eq)の溶液を滴加した。反応混合物をRTで30min撹拌した。この時間の後、反応混合物をクエンチし、DCMで抽出した。有機層ブライン洗浄し、その後、無水Na2SO4上で乾燥させ、次のステップのためにそのまま持ち込んだ。

0077

一般的な手順D:アルファ−ヒドロキシアミド合成



DCM(20vol)中の式(IIb)で表される化合物(1eq)の撹拌溶液へ、クロロ酢酸(1.1eq)およびイソシアニド誘導体(IX)(1.1eq)を0℃で加えた。反応混合物をRTで12h撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。固体残渣を、MeOH:H2O(1:1)(20vol)に溶解し、続いてK2CO3(2.5eq)を加え、RTで5h撹拌した。反応完了後、溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcで抽出した。有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題の化合物が得られた。

0078

一般的な手順E:酸−アミンカップリング



DMF(15vol)中の式(XIb)で表される化合物(1eq)の溶液へ、式(XII)で表されるアミン(1eq)、N−メチルモルホリン(3eq)およびHATU(1.1eq)を加え、マイクロ波放射下100℃で1h加熱した。この時間の後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題の化合物が得られた。

0079

一般的な手順F:エチレンジアミン誘導体の合成



ステップ1:
乾燥DSM(50vol)中の式(XV)で表される化合物(1eq)の溶液へ、0℃で、Et3N(1.2eq)を、続いてメタンスルホニルクロリド(1.1eq)を加え、0℃で1h撹拌した。反応完了後、それを水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、表題の化合物が得られ、それを次のステップへそのまま持ち込んだ。

0080

ステップ2:
MeOH(5vol)中の式(XVa)で表される化合物(1eq)の溶液へ、エチレンジアミン(3.6vol)を加え、室温で16h撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗化合物を得て、それをシリカゲルカラムで精製することによって、表題の化合物が得られた。

0081

一般的な手順G:パントラクトンの開環



マイクロ波バイアルに、式(Vb)で表される化合物(1eq)、DまたはL−パントラクトン(1.5eq)およびEtOH(20vol)を充填し、マイクロ波放射下120℃で2h加熱した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題の化合物が得られた。

0082

一般的な手順H:クロロアミド合成



乾燥DCM(25vol)中の式(If)で表される化合物(1eq)の溶液へ、0℃で、Et3N(3.5eq)を、続いて塩化クロロアセチル(3.5eq)を加え、同じ温度で1h撹拌した。反応完了後、それを水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。固体残渣を、THF:H2O(20vol)に溶解し、10%NaOH(5eq)を0℃で滴加し、RTまでゆっくり昇温した。反応完了後、溶媒を真空下で除去し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題の化合物が得られた。

0083

中間体の調製:
中間体A1:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド
ステップ1:(R)−2,4−ジヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド



マイクロ波バイアル中の乾燥EtOH(5mL)中D−パントラクトン(0.5g、1eq)の溶液へ、3−アミノ−プロパン−1−オール(0.53mL、1.5eq)、Et3N(0.54mL、1eq)を加え、MW放射線により160℃で3h照射した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、生成物白色固体(800mg、95%)として得られた。

0084

1H NMR(400MHz,DMSO d6): δ 7.70 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 2H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0085

ステップ2:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド



乾燥アセトン(20vol)中(R)−2,4−ジヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(1eq)の溶液へ、4Åモレキュラーシーブ(200wt%)を加え、続いて0℃でPTSA(0.05eq)をゆっくり加え、その後、それをRTで3日間撹拌した。反応完了後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH)で精製することによって、表題の化合物が得られ、それを次のステップへ進めた。
LCMS(方法A、ELSD):246.2(M+H)

0086

ステップ3:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド



DCM(250mL、10vol)中(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(1eq)の溶液へ、デス・マーチン・ペルヨージナン(1.5eq)を0℃で加え、反応混合物をRTで6h撹拌した。この時間の後、溶媒を真空下で除去し、固体残渣をMTBEで洗浄し、濾過した。濾過物をEtOAcとNaHCO3の飽和水溶液との間で分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:EtOAc)で精製することによって、表題の化合物が白色固体(1.5g、55%)として得られた。

0087

LCMS(方法A):244.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.63 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.63-3.44 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.40-1.42 (m, 6H), 0.90-0.94 (m, 6H).

0088

中間体A2:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−ブチル)−アミド



乾燥THF(10mL)中(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(244mg、1mmol)の溶液へ、MeMgBr(1.2mL、THF中1.0M溶液)を0℃で加え、同じ温度で1h撹拌し、その後、それをRTまで戻し、もう1時間撹拌した。この時間の後、それをNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題の化合物が無色ゴム(130mg、50%)として得られた。
LCMS(方法A):260.2(M+H)。

0089

中間体A3:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−ペンチル)−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−ペンチル)−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(242mg、1mmol)およびEtMgBr(1.2mL、THF中1M溶液)から、中間体A2について記載した手順に従い、無色液体(120mg、45%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):274.3(M+H)。

0090

中間体A4:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−ペンタ−4−エニル)−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−ペンタ−4−エニル)−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(244mg、1mmol)および臭化ビニルマグネシウム(1.2mL、THF中1M溶液)から、中間体A2について記載した手順に従い、無色液体(142mg、52%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):272.3(M+H)。

0091

中間体A5:(S)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド



(S)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミドを、L−パントラクトン(0.5g、1eq)から出発し、中間体A1と同じ手順に従い合成することによって、表題の化合物が白色固体(0.67g、72%)として得られた。
LCMS(方法A):244.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.63 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.63-3.44 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.40-1.42 (m, 6H), 0.90-0.94 (m, 6H).

0092

中間体B1:1−イソシアノメチル−3−トリフルオロメトキシベンゼン



1−イソシアノメチル−3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを、3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン(382mg、2mmol)から、一般的な手順に従い、淡黄色液体として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):202.2(M+H)。

0093

中間体B2:1−イソシアノメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン



1−イソシアノメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼンを、4−メチルスルホニルベンジルアミン(2mmol)から、一般的な手順Cに従い、淡黄色液体として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):196.2(M+H)。

0094

中間体C1:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−シクロプロピルカルバモイル−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−シクロプロピルカルバモイル−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)およびシクロプロピルイソシアニド(74mg、1.1mmol)から、一般的な手順Dに従い、無色液体(267mg、81%)として調製した。
LCMS(方法A):329.2(M+H)。

0095

中間体C2:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ベンジルカルバモイル−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ベンジルカルバモイル−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)およびベンジルイソシアニド(129mg、1.1mmol)から、一般的な手順Dに従い、無色液体(242mg、64%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):379.2(M+H)。

0096

中間体C3:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)および2−フルオロベンジルイソシアニド(148mg、1.1mmol)から、一般的な手順Dに従い、無色液体(253mg、63%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):397.2(M+H)。

0097

中間体C4:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(シクロヘキシルメチルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)およびイソシアノメチル−シクロヘキサン(135mg、1.1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(278mg、72%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):385.2(M+H)。

0098

中間体C5:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−フェネチルカルバモイル−プロピル)−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−フェネチルカルバモイル−プロピル)−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)およびフェニルエチルイソシアニド(144mg、1.1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(267mg、68%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):393.3(M+H)。

0099

中間体C6:(S)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ベンジルカルバモイル−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド



(S)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ベンジルカルバモイル−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミドを、(S)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)およびベンジルイソシアニド(129mg、1.1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(242mg、64%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):379.2(M+H)。

0100

中間体C7:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル)−プロピル]−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル)−プロピル]−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)および2−(チエン−2−イル)エチルイソシアニド(150mg、1.1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(191mg、48%)として調製した。
LCMS(方法A):399.2(M+H)。

0101

中間体C8:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)および1−イソシアノメチル−3−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(220mg、1.1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(311mg、67%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):463.3(M+H)。

0102

中間体C9:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−フェニルカルバモイル−プロピル)−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−フェニルカルバモイル−プロピル)−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)およびフェニルイソシアナート(113mg、1.1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(212mg、58%)として調製した。
LCMS(方法A):365.3(M+H)。

0103

中間体C10:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)および4−フルオロベンジルイソシアニド(148mg、1.1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(254mg、64%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):397.2(M+H)。

0104

中間体C11:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−シクロヘキシルカルバモイル−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−シクロヘキシルカルバモイル−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)およびシクロヘキシルイソシアニド(119mg、1.1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(215mg、54%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):397.2(M+H)。

0105

中間体C12:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−[(ナフタレン−1−イルメチル)−カルバモイル]−プロピル}−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−[(ナフタレン−1−イルメチル)−カルバモイル]−プロピル}−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)および1−ナフタレンメチルイソシアニド(184mg、1.1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(295mg、68%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):429.2(M+H)。

0106

中間体C13:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−プロピル]−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−プロピル]−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)およびアルファメチルベンジルイソシアニド(144mg、1.1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(224mg、57%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):393.2(M+H)。

0107

中間体C14:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(ベンズヒドリル−カルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(ベンズヒドリル−カルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)およびジフェニルメチルイソシアニド(212mg、1.1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(308mg、68%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):454.2(M+H)。

0108

中間体C15:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)および3−メトキシベンジルイソシアニド(161mg、1.1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(196mg、48%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):408.2(M+H)。

0109

中間体C16:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)および2−トリフルオロメチルベンジルイソシアニド(203mg、1.1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(219mg、48%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):447.2(M+H)。

0110

中間体C17:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−アミド



(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−アミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)および1−イソシアノメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン(214mg、1.1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(206mg、45%)として調製した。
LCMS(方法A):457.2(M+H)。

0111

中間体C18:{2−ヒドロキシ−4−[((R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル)−アミノ]ブチリルアミノ}−酢酸メチルエステル



{2−ヒドロキシ−4−[((R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチリルアミノ}−酢酸メチルエステルを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(243mg、1mmol)およびイソシアノ−酢酸メチルエステル(110mg、1mmol)から、手順Dに従い、無色液体(185mg、51%)として調製した。
LCMS(方法A):361.3(M+H)。

0112

中間体D1:2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸



ステップ1:2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸エチルエステル
乾燥DCM(200mL)中の、Journal Organic Letters, 6(26), 4801-4803; 2004に記載の手順に従い得られた(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(12g、45.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(78.6mL、0.375mol)の溶液へ、0℃で、HOBt(21.9g、0.162mol)、EDC.HCl(25.8g、0.135mol)を、続いてエチル4−アミノ−2−ヒドロキシブタン酸.HCl(9g、49.6mmol)を、加えた。反応混合物を0℃で2h、RTでもう1h、撹拌した。完了後、それをDCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(DCM:MeOH、8:1)で精製することによって、無色液体(12g、67%)が得られた。
LCMS(方法A、ELSD):396.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.52 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.27-3.12 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).

0113

ステップ2:2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸
THF:H2O(1:1、80mL)中の2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸エチルエステル(10g、25.3mmol)の溶液へ、LiOH.H2O(3g、75.9mmol)を加え、0℃で2h、RTでもう1h、撹拌した。反応完了後、溶媒を真空下で除去し、残渣を水およびEtOAcで希釈した。その後、水層をpH=6まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、表題の化合物が無色ゴム(9g、99%)として得られた。
LCMS(方法A):368.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.51 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.33-3.13 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).

0114

中間体E1:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−3−2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−3−2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)およびN−[2−(3−アミノメチルフェノキシ)−エチル]−メタンスルホンアミド(243mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、無色液体(225mg、38%)として合成した。
LCMS(方法A):594.3(M+H)。

0115

中間体E2:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(ベンジル−エチル−カルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(ベンジル−エチル−カルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)およびベンジル−メチル−アミン(120mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(198mg、42%)として合成した。
LCMS(方法A):470.2(M+H)。

0116

中間体E3:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−[(ビフェニル−4−lメチル)−カルバモイル]−3−ヒドロキシ−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−[(ビフェニル−4−lメチル)−カルバモイル]−3−ヒドロキシ−プロピル}−アミドを、(2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)およびビフェニル−4−イル−メチルアミン(182mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(290mg、54%)として合成した。
LCMS(方法A):553.3(M+H)。

0117

中間体E4:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−プロピル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メチルアミン(100mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(215mg、48%)として調製した。
LCMS(方法A):451.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.7 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.5 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.9 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.7 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.5 (s, 1H), 4.1 (s, 1H), 3.8 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 4H), 3.15-3.10 (m, 4H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.0 (s, 3H), 0.9 (s, 3H).

0118

中間体E5:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−2−4−メタンスルホニル−フェニル)−エチルカルバモイル]−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−2−4−メタンスルホニル−フェニル)−エチルカルバモイル]−プロピル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチルアミン(198mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(310mg、57%)として合成した。
LCMS(方法A):549.3(M+H)。

0119

中間体E6:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(4−ブロモ−ベンジルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(4−ブロモ−ベンジルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および4−ブロモ−ベンジルアミン(185mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色ゴム状液体(285mg、62%)として合成した。
LCMS(方法A):536.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.4 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.2 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.7 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.2 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.0 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.9 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.6 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.19-3.16 (m, 4H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.4 (s, 6H), 1.0 (s, 3H), 0.8 (s, 3H).

0120

中間体E7:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−4−2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−ベンジルカルバモイル}−プロピル)−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−4−2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−ベンジルカルバモイル}−プロピル)−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチルアミン(12mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(375mg、67%)として合成した。
LCMS(方法A):563.3(M+H)。

0121

中間体E8:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−4−ピペリジン−1−スルホニル)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−4−ピペリジン−1−スルホニル)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および4−(ピペリジン−1−スルホニル)−ベンジルアミン(253mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(320mg、53%)として合成した。
LCMS(方法A):604.2(M+H)。

0122

中間体E9:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−[(1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3−ヒドロキシ−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−(1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3−ヒドロキシ−プロピル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(300mg、1mmol)および(4−ベンゼンスルホニル−ピペリジニル)−メチルアミン(243mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(280mg、53%)として合成した。
LCMS(方法A):604.2(M+H)。

0123

中間体E10:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−3−3−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピルカルバモイル}−プロピル)−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−3−3−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピルカルバモイル}−プロピル)−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および3−[3−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピルアミン(281mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(285mg、45%)として合成した。
LCMS(方法A):632.2(M+H)。

0124

中間体E11:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−3−ピペリジン−1−スルホニル)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−3−ピペリジン−1−スルホニル)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および3−[3−(ピペリジン−1−スルホニル)−ベンジルアミン(253mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(315mg、52%)として合成した。
LCMS(方法A):604.2(M+H)。

0125

中間体E12:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−4−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−4−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および4−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン(199mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色ゴム状液体(258mg、47%)として合成した。
LCMS(方法A):550.2(M+H)。

0126

中間体E13:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−{[1−(ビフェニル−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバモイル}−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−{[1−(ビフェニル−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバモイル}−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および4−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン(329mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(320mg、47%)として合成した。
LCMS(方法A):680.2(M+H)。

0127

中間体E14:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−[4−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−[4−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および4−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンジルアミン(243mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(290mg、49%)として合成した。
LCMS(方法A):593.0(M+H)。

0128

中間体E15:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−3−3−オキソ−モルホリン−4−イル)−プロピルカルバモイル]−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−3−3−オキソ−モルホリン−4−イル)−プロピルカルバモイル]−プロピル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および4−(3−アミノ−プロピル)−モルホリン−3−オン(157mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(282mg、55%)として合成した。
LCMS(方法A):508.3(M+H)。

0129

中間体E16:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(4−モルホリン−4−イル−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(4−モルホリン−4−イル−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および4−(3−アミノ−プロピル)−モルホリン−3−オン(191mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(265mg、49%)として合成した。
LCMS(方法A):542.3(M+H)。

0130

中間体E17:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(2−フェノキシ−エチルカルバモイル)−プロピル]−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(2−フェノキシ−エチルカルバモイル)−プロピル]−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および2−フェノキシ−エチルアミン(136mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(228mg、47%)として合成した。
LCMS(方法A):487.2(M+H)。

0131

中間体E18:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−4−オキソ−4−[4−(3−トリフルオロメタンスルホニルフェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−4−オキソ−4−[4−(3−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)およびピペリジン−4−イル−(3−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−アミン(307mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(415mg、63%)として合成した。
LCMS(方法A):659.2(M+H)。

0132

中間体E19:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−4−2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−4−2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンジルアミン(235mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(340mg、58%)として合成した。
LCMS(方法A):584.2(M+H)。

0133

中間体E20:4−[(2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリルアミノ)−メチル]−安息香酸エチルエステル



4−[(2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリルアミノ)−メチル]−安息香酸エチルエステルを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(350mg、1mmol)および4−アミノメチル−安息香酸エチルエステル(362mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(412mg、45%)として合成した。
LCMS(方法A):529.3(M+H)。

0134

中間体E21:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−({1−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−イルメチル}−カルバモイル)−プロピル]−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−({1−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−イルメチル}−カルバモイル)−プロピル]−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および1−[4−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピロリジン−2−オン(336mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(415mg、60%)として合成した。
LCMS(方法A):688.2(M+H)。

0135

中間体E22:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−プロピル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−メチルアミン(191mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(325mg、60%)として合成した。
LCMS(方法A):542.3(M+H)。

0136

中間体E23:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−[(1−アセチル−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3−ヒドロキシ−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−[(1−アセチル−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3−ヒドロキシ−プロピル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(365mg、1mmol)および1−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−エタノン(350mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(285mg、56%)として合成した。
LCMS(方法A):506.2(M+H)。

0137

中間体E24:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−4−モルホリン−4−イル−4−オキソ−ブチル)−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−4−モルホリン−4−イル−4−オキソ−ブチル)−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)およびモルホリン(86mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色ゴム状液体(230mg、53%)として合成した。
LCMS(方法A):438.3(M+H)。

0138

中間体E25:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルアミン(180mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(375mg、70%)として合成した。
LCMS(方法A):531.3(M+H)。

0139

中間体E26:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−{[1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバモイル}−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−{[1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバモイル}−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および(1−((4−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)(271mg、1mmol)から、一般的な手順に従い、淡黄色ゴム状液体(360mg、58%)として合成した。
LCMS(方法A):623.2(M+H)。

0140

中間体E27:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−{[1−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバモイル}−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−{[1−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバモイル}−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および[1−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン(271mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(280mg、45%)として合成した。
LCMS(方法A):623.0(M+H)。

0141

中間体E28:(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イルメチル)−カルバモイル]−プロピル}−アミド



(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イルメチル)−カルバモイル]−プロピル}−アミドを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−メチルアミン(260mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(325mg、53%)として合成した。
LCMS(方法A):611.2(M+H)。

0142

中間体E29:4−[(2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル



4−[(2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステルを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および4−アミノメチル−安息香酸メチルエステル(167mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(250mg、49%)として合成した。
LCMS(方法A):515.3(M+H)。

0143

中間体E30:4’−[(2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル



4’−[(2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリルアミノ)−メチル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステルを、2−ヒドロキシ−4−{[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸(367mg、1mmol)および4’−アミノメチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(240mg、1mmol)から、一般的な手順Eに従い、淡黄色液体(215mg、36%)として合成した。
LCMS(方法A):591.2(M+H)。

0144

中間体F1:N’−(3−フェニル−プロピル)−エタン−1,2−ジアミン



N’−(3−フェニル−プロピル)−エタン−1,2−ジアミンを、メタンスルホン酸3−フェニル−プロピルエステル(1.92g、9mmol)から、一般的な手順Fに従い、無色液体(1.15g、72%)として調製した。
LCMS(方法A):179.2(M+H)。

0145

中間体F2:N’−フェネチル−エタン−1,2−ジアミン



N’−フェネチル−エタン−1,2−ジアミンを、メタンスルホン酸フェネチルエステル(2.5g、12.5mmol)から、一般的な手順Fに従い、無色液体(1.65g、80%)として調製した。
LCMS(方法A):165.3(M+H)。

0146

中間体F3:4−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−エトキシ]−ベンゾニトリル



4−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−エトキシ]−ベンゾニトリルを、メタンスルホン酸2−(4−シアノ−フェノキシ)−エチルエステル(1.56g、7.5mmol)から、一般的な手順Fに従い、無色液体(920mg、60%)として調製した。
LCMS(方法A):206.3(M+H)。

0147

中間体F4:4−{4−[(2−アミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾニトリル



4−{4−[(2−アミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾニトリルを、メタンスルホン酸4−(4−シアノ−フェニル)−シクロヘキシルメチルエステル(2.02g、6mmol)から、一般的な手順Fに従い、淡黄色液体(920mg、60%)として調製した。
LCMS(方法A):259.3(M+H)。

0148

中間体F5:N’−(2−フェノキシ−エチル)−エタン−1,2−ジアミン



N’−(2−フェノキシ−エチル)−エタン−1,2−ジアミンを、メタンスルホン酸2−フェノキシ−エチルエステル(1.56g、7.2mmol)から、一般的な手順Fに従い、無色液体(820mg、63%)として調製した。
LCMS(方法A):181.2(M+H)。

0149

中間体F6:N’−(2−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)エタン−1,2−ジアミン



N’−(2−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)エタン−1,2−ジアミンを、メタンスルホン酸2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−エチルエステル(1.1g、3.7mmol)から、一般的な手順Fに従い、無色液体(750mg、78%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):259.3(M+H)。

0150

中間体F7:4−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル



4−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−エトキシ]−安息香酸メチルエステルを、4−(2−メタンスルホニルオキシ−エトキシ)−安息香酸メチルエステル(1.6g、5.8mmol)から、一般的な手順Fに従い、無色液体(650mg、47%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):239.3(M+H)。

0151

中間体F8:N’−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)エタン−1,2−ジアミン



N’−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)エタン−1,2−ジアミンを、2−(4−ブロモフェノキシ)エタノール(4.34g、20mmol)から、一般的な手順Fに従い、無色液体として調製することによって、表題の化合物(3.86g、72%)が得られた。
LCMS(方法A):261.2(M+H)。

0152

中間体G1:(R)−N−(2−アミノ−エチル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−(2−アミノ−エチル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、エタン−1,2−ジアミン(150mg、2mmol)およびD−パントラクトン(390mg、3mmol)から、一般的な手順Gに従い、淡黄色液体(150mg、37%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):191.0(M+H)。

0153

中間体G2:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−[2−(3−フェニル−プロピルアミノ)−エチル]−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−[2−(3−フェニル−プロピルアミノ)−エチル]−ブチルアミドを、N’−(3−フェニル−プロピル)−エタン−1,2−ジアミン(445mg、2.5mmol)およびD−パントラクトン(487mg、3.75mmol)から、一般的な手順Gに従い、無色液体(200mg、26%)として調製した。
LCMS(方法A):309.2(M+H)。

0154

中間体G3:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(2−フェネチルアミノ−エチル)−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(2−フェネチルアミノ−エチル)−ブチルアミドを、N’−フェネチル−エタン−1,2−ジアミン(489mg、3mmol)およびD−パントラクトン(585mg、4.5mmol)から、一般的な手順Gに従い、淡黄色液体(510mg、58%)として調製した。
LCMS(方法A):295.2(M+H)。

0155

中間体G4:(R)−N−(2−ベンジルアミノ−エチル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−(2−ベンジルアミノ−エチル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、N’−ベンジル−エタン−1,3−ジアミン(656mg、4mmol)およびD−パントラクトン(640mg、6mmol)を使用する一般的な手順Gに従い、無色液体(305mg、26%)として調製した。
LCMS(方法A、ELSD):281.0(M+H)。

0156

中間体G5:(R)−N−{2−[2−(4−シアノ−フェノキシ)−エチルアミノ]−エチル}−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−{2−[2−(4−シアノ−フェノキシ)−エチルアミノ]−エチル}−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、4−(2−((2−アミノエチル)アミノ)エトキシ)ベンゾニトリル(717mg、3.5mmol)およびD−パントラクトン(682mg、5.25mmol)から、一般的な手順Gに従い、無色液体(520mg、44%)として調製した。
LCMS(方法A):336.3(M+H)。

0157

中間体G6:(R)−N−(2−{[1−(4−シアノ−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−アミノ}−エチル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−(2−{[1−(4−シアノ−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−アミノ}−エチル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、4−{4−[(2−アミノ−エチルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−イル}−ベンゾニトリル(600mg、2.33mmol)およびD−パントラクトン(453mg、3.49mmol)から、一般的な手順Gに従い、淡黄色液体(560mg、62%)として調製した。
LCMS(方法A):389.3(M+H)。

0158

中間体G7:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−[2−(2−フェノキシ−エチルアミノ)−エチル]−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−[2−(2−フェノキシ−エチルアミノ)−エチル]−ブチルアミドを、N’−(2−フェノキシエチル)エタン−1,2−ジアミン(1.56g、8.7mmol)およびD−パントラクトン(1.51mmol、13mmol)から、一般的な手順Gに従い、無色液体(820mg、29%)として調製した。
LCMS(方法A):312.3(M+H)。

0159

中間体G8:(R)−2,4−ジヒドロキシ−N−{2−[2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−エチルアミノ]−エチル}−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−N−{2−[2−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−エチルアミノ]−エチル}−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、N’−(2−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)エタン−1,2−ジアミン(1.1g、4.2mmol)およびD−パントラクトン(744mg、6.4mmol)から、一般的な手順Gに従い、無色液体(750mg、46%)として調製した。
LCMS(方法A):389.2(M+H)。

0160

中間体G9:4−{2−[2−((R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−エチルアミノ]−エトキシ}−安息香酸メチルエステル



4−{2−[2−((R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−エチルアミノ]−エトキシ}−安息香酸メチルエステルを、4−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル(1.6g、6.7mmol)およびD−パントラクトン(1.16g、10mmol)から、一般的な手順Gに従い、無色液体(650mg、26%)として調製した。
LCMS(方法A):369.2(M+H)。

0161

中間体G10:((R)−N−{2−[2−(4−ブロモ−フェノキシ)−エチルアミノ]−エチル}−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−{2−[2−(4−ブロモ−フェノキシ)−エチルアミノ]−エチル}−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、N’−(2−(4−ブロモフェノキシ)エチル)エタン−1,2−ジアミン(520mg、2mmol)およびD−パントラクトンから、淡黄色油(410mg、52%)として調製した。
LCMS(方法A):391.0(M+H])。

0162

例1:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(3−オキソ−ブチル)−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(3−オキソ−ブチル)−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−ブチル)−アミド(180mg、0.7mmol)から、一般的な手順Bに従い、無色ゴム状液体(8mg、4%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt2.4min、(純度99.2%)。LCMS(方法A、ELSD):218(M+H)。1H NMR: (400MHz,DMSO-d6): δ 7.71 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

0163

例2:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(3−オキソ−ペンチル)−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(3−オキソ−ペンチル)−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−ペンチル)−アミド(118mg、0.43mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、淡黄色油(65mg、65%)として合成した。
HPLC(方法B):Rt2.93min、(純度87.93%)。LCMS(方法A、ELSD):232(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.71 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

0164

例3:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(3−オキソ−ペンタ−4−エニル)−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(3−オキソ−ペンタ−4−エニル)−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−ペンタ−4−エニル)−アミド(118mg、0.43mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、淡黄色固体(22mg、22%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt1.64min、(純度89.55%)。LCMS(方法A、ELSD):230(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.82 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.36-6.21 (m, 1H), 5.94-5.91 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.36-3.24 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 3H), 2.81 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

0165

例4:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−((E)−3−オキソ−6−フェニル−ヘキサ−4−エニル)−ブチルアミド



ステップ1:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸((E)−3−ヒドロキシ−6−フェニル−ヘキサ−4−エニル)−アミド
乾燥DCM(10mL)中の(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−ペンタ−4−エニル)−アミド(448mg、1.84mmol)の溶液へ、アリルベンゼン(424mg、3.6mmol)を、続いてグラブス第二世代触媒(75mg、0.088mmol)を加え、16h還流加熱した。反応完了後、溶媒を除去し、未精製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:EtOAc、9:1)で精製することによって、無色ゴム(260mg、39%)が得られた。
LCMS(方法A):362.3(M+H)。

0166

ステップ2:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−((E)−3−オキソ−6−フェニル−ヘキサ−4−エニル)−ブチルアミド
(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−((E)−3−オキソ−6−フェニル−ヘキサ−4−エニル)−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−ペンタ−4−エニル)−アミド(250mg、0.7mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、無色ゴム(6mg、10%)として合成した。
HPLC(方法A):Rt3.53、(純度91.77%)。LCMS(方法A):320.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.61 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.08-6.04 (m, 1H), 5.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 3H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0167

例5:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−((E)−5−オキソ−ヘキサ−3−エニル)−ブチルアミド



ステップ1:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸((E)−5−オキソ−ヘキサ−3−エニル)−アミド
乾燥THF(10mL)中(2−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジエチルエステル(388mg、2mmol)の溶液へ、鉱油(80mg、2mmol)中60%NaHを0℃で加え、15min撹拌した。THF(10mL)中(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(485mg、2mmol)の溶液を滴加し、0℃で1h、RTでもう1h、撹拌した。反応完了後、NH4Clの飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:EtOAc、9:1)で精製することによって、白色固体(345mg、61%)が得られた。

0168

ステップ2:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−((E)−5−オキソ−ヘキサ−3−エニル)−ブチルアミド
(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−((E)−5−オキソ−ヘキサ−3−エニル)−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸((E)−5−オキソ−ヘキサ−3−エニル)−アミドから出発して、一般的な手順Aに従い、黄色ゴム(61mg、54%)として合成した。
HPLC(方法A):Rt1.64min、(純度99.16%)。LCMS(方法A):244.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.92 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H),0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

0169

例6:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(E)−5−オキソ−7−フェニル−ヘプタ−3−エニル)−ブチルアミド



ステップ1:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸((E)−5−オキソ−7−フェニル−ヘプタ−3−エニル)−アミド
乾燥THF(20mL)中ジエチル(2−オキソ−3−フェニルプロピル)ホスホナート(1.08g、4mmol)の溶液へ、鉱油(160mg、4mmol)中60%NaHを加え、15min撹拌した。THF(20mL)中(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(970mg、4mmol)の溶液を滴加し、0℃で1h、RTでもう1h、撹拌した。反応完了後、NH4Clの飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、それをシリカゲルカラム黒トマトグラフィ(石油エーテル:EtOAc、9:1)で精製することによって、表題の化合物が無色液体(746mg、52%)として得られた。
LCMS(方法A):374.2(M+H)。

0170

ステップ2:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(E)−5−オキソ−7−フェニル−ヘプタ−3−エニル)−ブチルアミド
(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(E)−5−オキソ−7−フェニル−ヘプタ−3−エニル)−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸((E)−5−オキソ−7−フェニル−ヘプタ−3−エニル)−アミドから出発して、一般的な手順Aに従い、無色ゴム(15mg、87%)として合成した。
HPLC(方法A):Rt3.46min、(純度98.4%)。LCMS(方法A):334.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 5H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.11-6.07 (m, 1H), 5.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.31-3.12 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.36-2.31 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0171

例7:(R)−N−(3−カルバモイル−3−オキソ−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



ステップ1:(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−カルバモイル−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
H2O:Et2O(1:1、10mL)中の(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−オキソ−プロピル)−アミド(500mg、2.05mmol)の溶液へ、NaHSO3(442mg、4.1mmol)を加え、0℃まで30min冷却した。この反応混合物へ、KCN(382mg、5.8mmol)を加え、RTで2h撹拌した。反応完了後、反応を次亜塩素酸ナトリウムによりクエンチし、Et2Oで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。固体残渣をMeOH(10mL)に溶解し、それへLiOH.H2O(164mg、4mmol)およびH2O2(0.52mL)を加え、RTで12h撹拌した。反応完了後、反応混合物をNa2S2O3の飽和水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:EtOAc、7:3)で精製することによって、表題の化合物が白色固体(237mg、40%)として得られた。
LCMS(方法A、ELSD):229.2(M+H)

0172

ステップ2:(R)−N−(3−カルバモイル−3−オキソ−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド
(R)−N−(3−カルバモイル−3−オキソ−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−カルバモイル−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(230mg、1mmol)から出発し、一般的な手順Bに従い、無色ゴム(120mg、45%)として合成した。
HPLC(方法B):Rt5.25、(純度98.05%)。LCMS(方法A、ELSD):247.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.72 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.11 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

0173

例8:(R)−N−(3−シクロプロピルカルバモイル−3−オキソ−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−(3−シクロプロピルカルバモイル−3−オキソ−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−シクロプロピルカルバモイル−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミドから出発して、一般的な手順Bに従い、無色ゴム(23mg、31%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt1.72min、(純度94.2%)。LCMS(方法A、ELSD):287.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.31-3.12 (m, 4H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.64-0.56 (m, 4H).

0174

例9:(R)−N−(3−ベンジルカルバモイル−3−オキソ−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−(3−ベンジルカルバモイル−3−オキソ−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ベンジルカルバモイル−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(137mg、0.36mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、白色固体(83mg、68%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt2.85min、(純度97.9%)。LCMS(方法A、ELSD):337.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.10 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 5H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.30-3.68 (m, 2H), 3.67-3.36 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.01-2.97 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

0175

例10:(R)−N−[3−(2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−[3−(2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(2−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド(90mg、0.23mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、白色固体(32mg、40%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt2.8min、(純度98.8%)。LCMS(方法A、ELSD):355.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.10 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0176

例11:(R)−N−[3−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−[3−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド(136mg、0.35mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、白色固体(96mg、79%)として合成した。
HPLC(方法A):Rt3.3min、(純度99.4%)。LCMS(方法A、ELSD):343.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.51 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.13-2.96 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 4H), 1.61 (d, J = 13.4 Hz, 5H), 1.46 (s, 1H), 1.16-1.10 (m, 3H), 0.84 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0177

例12:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(3−オキソ−3−フェネチルカルバモイル−プロピル)−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(3−オキソ−3−フェネチルカルバモイル−プロピル)−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−フェネチルカルバモイル−プロピル)−アミド(102mg、0.26mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、白色固体(60mg、66%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt3.08min、(純度98.2%)。LCMS(方法A、ELSD):351.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.60 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 3H), 5.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 3H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0178

例13:(S)−N−(3−ベンジルカルバモイル−3−オキソ−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(S)−N−(3−ベンジルカルバモイル−3−オキソ−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(S)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ベンジルカルバモイル−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(73mg、0.19mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、白色固体(31mg、48%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt2.8min、(純度94.4%)。LCMS(方法A、ELSD):337.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.10 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 5H), 5.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0179

例14:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−[3−オキソ−3−(2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル)−プロピル]−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−[3−オキソ−3−(2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル)−プロピル]−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル)−プロピル]−アミド(69mg、0.17mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、灰白色固体(19mg、31%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt2.9min、(純度99.1%)。LCMS(方法A、ELSD):357.3、(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 5.31 (dd, J =6.0, 4.0 Hz, 1H), 4.4 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.37-3.25 (m, 5H), 3.22 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 2.99-2.94 (m, 4H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0180

例15:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−[3−オキソ−3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−[3−オキソ−3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−アミド(166mg、0.36mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、灰白色固体(130mg、86%)として合成した。
HPLC(方法B):Rt5.04min、(純度99.6%)。LCMS(方法A、ELSD):421.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 3H), 5.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.39-3.25 (m, 3H), 3.23 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.00-2.96 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0181

例16:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(3−オキソ−3−フェニルカルバモイル−プロピル)−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(3−オキソ−3−フェニルカルバモイル−プロピル)−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−フェニルカルバモイル−プロピル)−アミド(31mg、0.09mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、白色固体(3mg、11%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt2.85min、(純度99.4%)。LCMS(方法A、ELSD):323.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.13 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.7 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.41-3.26 (m, 3H), 3.17-3.03 (m, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0182

例17:(R)−N−[3−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−[3−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド(154mg、0.39mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、灰白色固体(91mg、66%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt2.97min、(純度95.6%)。LCMS(方法A、ELSD):355.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.11 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.67-3.25 (m, 3H), 3.13 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 2.99-2.95 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0183

例18:(R)−N−(3−シクロヘキシルカルバモイル−3−オキソ−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチルブチルアミド



(R)−N−(3−シクロヘキシルカルバモイル−3−オキソ−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチルブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−シクロヘキシルカルバモイル−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(61mg、0.17mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、白色固体(17mg、31%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt2.98min、(純度99.1%)。LCMS(方法A、ELSD):329.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.33 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 3H), 3.1 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 5H), 1.30-1.22 (m, 4H), 1.07-1.05 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0184

例19:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−{3−[(ナフタレン−1−イルメチル)−カルバモイル]−3−オキソ−プロピル}−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−{3−[(ナフタレン−1−イルメチル)−カルバモイル]−3−オキソ−プロピル}−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−[(ナフタレン−1−イルメチル)−カルバモイル]−プロピル}−アミド(131mg、0.36mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、白色ゴム(96mg、81%)として合成した。
HPLC(方法A):Rt3.52min、(純度91%)。LCMS(方法A):387.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.21 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.42 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.21 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.02-3.00 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0185

例20:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(3−オキソ−3−フェネチルカルバモイル−プロピル)−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(3−オキソ−3−フェネチルカルバモイル−プロピル)−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−プロピル]−アミド(133mg、0.34mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、白色固体(19mg、16%)として合成した。
HPLC(方法A):Rt3.02min、(純度94.7%)。LCMS(方法A、ELSD):351.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 5.32 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.35-3.24 (m, 3H), 3.12 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0186

例21:(R)−N−[3−(ベンズヒドリル−カルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−[3−(ベンズヒドリル−カルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(ベンズヒドリル−カルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド(87mg、0.20mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、淡黄色ゴム(25mg、31%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt3.59min、(純度98.5%)。LCMS(方法A):413.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.32 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 10H), 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 3H), 3.21 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.00-2.97 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)

0187

例22:(R)−2,4−ジヒドロキシ−N−[3−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−N−[3−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−アミド(17mg、0.04mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、淡黄色ゴム(12mg、79%)として合成した。
HPLC(方法B):Rt4.01min、(純度99.3%)。LCMS(方法A、ELSD):367.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.13 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 3H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.32-3.25 (m, 3H), 3.23 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.00-2.96 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0188

例23:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−[3−オキソ−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−[3−オキソ−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−アミド(200mg、0.5mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、無色ゴム(138mg、76%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt3.59min、(純度98%)。LCMS(方法A、ELSD):405.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.44 (m, 2H), 5.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 3H), 3.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0189

例24:(R)−2,4−ジヒドロキシ−N−[3−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−N−[3−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−プロピル]−アミド(32mg、0.07mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、淡黄色ゴム(4mg、14%)として合成した。
HPLC(方法B):Rt3.33min、(純度90.12%)。LCMS(方法B):415.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.24 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 3H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.31-3.27 (m, 3H), 3.17-3.15 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

0190

例25:[4−((R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−2−オキソ−ブチリルアミノ]−酢酸メチルエステル



[4−((R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−2−オキソ−ブチリルアミノ]−酢酸メチルエステルを、{2−ヒドロキシ−4−[((R)−2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボニル)−アミノ]ブチリルアミノ}−酢酸メチルエステル(93mg、0.26mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、無色ゴム(33mg、40%)として合成した。
HPLC(方法B):Rt2.56min、(純度95%)。LCMS(方法B):319.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.93 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.39-3.24 (m, 3H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.90-2.50 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0191

例26:(R)−2,4−ジヒドロキシ−N−{3−[3−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−ベンジルカルバモイル]−3−オキソ−プロピル}−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−N−{3−[3−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−ベンジルカルバモイル]−3−オキソ−プロピル}−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−3−2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミド(149mg、0.25mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、灰白色固体(22mg、19%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt2.52min、(純度98.9%)。LCMS(方法A、ELSD):474.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.33 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 3H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.3 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.36-3.25 (m, 6H), 3.02 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 3H), 2.92 (s, 3H), 0.79 (m, 3H), 0.76 (m, 3H).

0192

例27:(R)−N−[3−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−[3−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(ベンジル−エチル−カルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド(108mg、0.23mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、灰白色ゴム(26mg、32%)として合成した。
HPLC(方法A):Rt3.13min、(純度92.1%)。LCMS(方法A):351.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.80-7.76 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 5.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 3H), 0.79 (m, 3H), 0.75 (m, 3H).

0193

例28:(R)−N−{3−[(ビフェニル−4−イルメチル)−カルバモイル]−3−オキソ−プロピル}−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−{3−[(ビフェニル−4−イルメチル)−カルバモイル]−3−オキソ−プロピル}−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−[(ビフェニル−4−lメチル)−カルバモイル]−3−ヒドロキシ−プロピル}−アミド(75mg、0.14mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、淡黄色固体(9mg、16%)として合成した。
HPLC(方法A):Rt3.94min、(純度96.5%)。LCMS(方法A):413.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.32-9.18 (m, 1H), 7.73 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 4H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 3H), 5.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.12 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 3.01-2.98 (m, 2H), 0.78 (m, 3H), 0.76 (m, 3H).

0194

例29:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−{3−オキソ−3−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−プロピル}−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−{3−オキソ−3−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−プロピル}−ブチルアミドを、(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−プロピル}−アミド(132mg、0.29mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、灰白色ゴム(37mg、38%)として合成した。
HPLC(方法A、ELSD):Rt1.95min、(純度99%)。LCMS(方法A、ELSD):331.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.65-8.55 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.73-3.72 (m, 3H), 3.67-3.57 (m, 3H), 3.31-3.12 (m, 3H), 2.97-2.94 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 3H), 1.65-1.62 (m, 1H), 0.79 (m, 3H), 0.77 (m, 3H).

0195

例30:(R)−2,4−ジヒドロキシ−N−{3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチルカルバモイル]−3−オキソ−プロピル}−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−N−{3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチルカルバモイル]−3−オキソ−プロピル}−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−2−4−メタンスルホニル−フェニル)−エチルカルバモイル]−プロピル}−アミド(64mg、0.12mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、無色ゴム(11mg、22%)として合成した。
HPLC(方法A):Rt3.46min、(純度94.7%)。LCMS(方法A):429.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.74 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.38-3.25 (m, 4H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.96-2.86 (m, 3H), 2.50-2.49 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

0196

例31:(R)−N−[3−(4−ブロモ−ベンジルカルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−[3−(4−ブロモ−ベンジルカルバモイル)−3−オキソ−プロピル]−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸[3−(4−ブロモ−ベンジルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド(44mg、0.08mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、淡黄色固体(11mg、32%)として合成した。
HPLC(方法B):Rt4.64min、(純度92.55%)。LCMS(方法B):417.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.14 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.0, 6.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 3H), 3.23 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.99-2.97 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

0197

例32:4−{[4−((R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−2−オキソ−ブチリルアミノ]−メチル}−N−[2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド



4−{[4−((R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−2−オキソ−ブチリルアミノ]−メチル}−N−[2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミドを、(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−4−2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−ベンジルカルバモイル}−プロピル)−アミド(159mg、0.28mmol)から出発して、一般的な手順Bに従い、白色固体(40mg、38%)として合成した。
HPLC(方法B):Rt5.49min、(純度92.11%)。LCMS(方法B):576.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.14-9.10 (m, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.97-6.92 (m, 4H), 5.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.47-3.37 (m, 7H), 3.00 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

0198

例33:((R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−{3−オキソ−3−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−{3−オキソ−3−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−ブチルアミドを、(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−4−ピペリジン−1−スルホニル)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミド(125mg、0.21mmol)から、一般的な手順Bに従い、白色固体(58mg、50%)として合成した。
HPLC(方法B):R4.65min、(純度97.48%)。LCMS(方法B):484.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.20-9.19 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 3H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.36-3.17 (m, 4H), 2.99 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.52 (t, J = 5.0 Hz, 6H), 0.78 (s, 3H),0.77 (s, 3H).

0199

例34:(R)−N−{3−[(1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3−オキソ−プロピル}−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−{3−[(1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3−オキソ−プロピル}−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−[(1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−3−ヒドロキシ−プロピル}−アミド(260mg、0.43mmol)から、一般的な手順Bに従い、白色固体(184mg、88%)として合成した。
HPLC(方法B):Rt4.46min、(純度96.97%)。LCMS(方法B):484.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.54-8.52 (m, 1H), 7.74-7.61 (m, 6H), 6.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.67-3.57 (m, 3H), 3.57-3.48 (m, 4H), 2.96-2.91 (m, 4H), 2.18 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.21-1.01 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0200

例35:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(3−オキソ−3−{3−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピルカルバモイル}−プロピル)−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−(3−オキソ−3−{3−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピルカルバモイル}−プロピル)−ブチルアミドを、(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−3−3−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピルカルバモイル}−プロピル)−アミド(111mg、0.18mmol)から、一般的な手順Bに従い、無色ゴム(19mg、21%)として合成した。
HPLC(方法B):Rt5.01min、(純度86.53%)。LCMS(方法B):512.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.63-8.61 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.32-3.11 (m, 5H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 4H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 1H), 1.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.34 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 0.77 (s, 3H),0.76 (s, 3H).

0201

例36:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−{3−オキソ−3−[3−(ピペリジン−1−スルホニル)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−{3−オキソ−3−[3−(ピペリジン−1−スルホニル)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−ブチルアミドを、(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−3−ピペリジン−1−スルホニル)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミド(107mg、0.18mmol)から、一般的な手順Bに従い、白色固体(60mg、70%)として合成した。
HPLC(方法B):Rt4.27min、(純度98.5%)。LCMS(方法B):484.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.22-9.21 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 5H), 5.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 3H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.68-3.58 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.32-1.30 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

0202

例37:(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−{3−オキソ−3−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−ブチルアミド



(R)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−N−{3−オキソ−3−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−ブチルアミドを、(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸{3−ヒドロキシ−3−4−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンジルカルバモイル]−プロピル}−アミド(146mg、0.26mmol)から、一般的な手順Bに従い、白色固体(86mg、75%)として合成した。
HPLC(方法B):Rt4.17min、(純度96.38%)。LCMS(方法B):430.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.14-9.12 (m, 1H), 8.44-8.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.89-6.87 (m, 2H), 5.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.32-3.13 (m, 3H), 3.02-2.98 (m, 2H), 0.77 (s, 3H),0.76 (s, 3H).

0203

例38:(R)−N−(3−{[1−(ビフェニル−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバモイル}−3−オキソ−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミド



(R)−N−(3−{[1−(ビフェニル−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバモイル}−3−オキソ−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチルアミドを、(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−カルボン酸(3−{[1−(ビフェニル−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバモイル}−3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(124mg、0.18mmol)から、一般的な手順Bに従い、白色固体(99mg、97%)として合成した。37
HPLC(方法B):Rt5.54min、(純度97.27%)。LCMS(方法B):560.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.55-8.52 (m, 1H), 7.93-7.91(m, 2H), 7.80-7.74 (m, 5H), 7.54-7.44 (m, 3H), 5.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 3H), 2.24 (d, J = 1.92 Hz, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.18-1.15(m, 2H), 0.76 (s, 3H),0.75 (s, 3H).

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