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図面 (12)

課題・解決手段

本発明は、治療的に効果的量の最初の合成物と治療的に効果的量の第2の合成物を共同投与することから成っているアルツハイマー病またはアミロイド症関連の病的状態を治療するための併用療法に関するものである。特定の実施形態において、最初の合成物または第2の合成物は、Aβペプチド重合を妨げる抗炎症薬であり、認識機能、気分または社会的なふるまいを改善し、Tauまたはアルファシヌクレインと関連し、あるいは、アミロイドペプチドウオッシュアウトを制御する。

概要

背景

本出願は、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる2012年10月25日出願の米国仮出願第61/718,303の利益を主張する。

アルツハイマー病(AD)は、進行性の脳の神経変性疾患であり、記憶の劣化行動障害日常生活の活動の障害、および独立した機能の喪失により特徴付けられる。世界で1800から2400万人が現在ADに苦しんでいると考えられており、そのうちの3分の2は先進国または発展途上国に住んでいる。この数字は、2025年までに3400万に達すると予想されている。

ADは、複雑な疾患である。それは、複数の病気の結果である場合さえある。これは、Aβオリゴマーのようなアミロイドβペプチド(Aβ)の不溶性凝集体蓄積によって特徴付けられる。これらの凝集体やオリゴマーは、細胞炎症反応に関連付けられ、神経細胞上の表面受容体に結合し、シナプスの構造を改変し、それにより神経伝達破壊すると考えられている。1日当たりのわずかな生産量(22−27ng/日)と何年にもわたって蓄積された量(AD患者の脳において約7−10mg)により、日々の炎症反応は目に見えず、他の主な疾患とも関連していない。また、タウタンパク質の異常は、疾患カスケードにおける役割を果たしていると考えられている。過リン酸化タウタンパク質は、タウの他のスレッドペアリングすると考えられている。最終的に、それらは、神経細胞体の内部で神経原線維変化を形成する。これが起こる時、微小管崩壊し、神経細胞の輸送システムを崩壊させる。これは、最初は神経細胞間での生化学コミュニケーションにおける機能不全、後には細胞死という結果になり得る。

いくつかの有望な薬剤の最近の失敗は、新たな目標とその相互関連性調査するために大きな緊急性拍車をかけている。アルツハイマー病のための新しい治療法が必要である。

概要

本発明は、治療的に効果的量の最初の合成物と治療的に効果的量の第2の合成物を共同投与することから成っているアルツハイマー病またはアミロイド症関連の病的状態を治療するための併用療法に関するものである。特定の実施形態において、最初の合成物または第2の合成物は、Aβペプチド重合を妨げる抗炎症薬であり、認識機能、気分または社会的なふるまいを改善し、Tauまたはアルファシヌクレインと関連し、あるいは、アミロイドペプチドウオッシュアウトを制御する。

目的

アミロイドβ生産の全体的な率でAD脳に蓄積されたアミロイドβの量を比較すること、概念上のフレームワークを疾患プロセスのこの局面に提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

治療有効量の第1の化合物、および治療有効量の第2の化合物を、それを必要とする対象に同時投与することを含む、疾患または病態治療方法であって、前記疾患または病態が、アルツハイマー病認知症アミロイドーシス関連疾患、または頭部外傷である治療方法。

請求項2

治療有効量の第1の化合物、および治療有効量の第2の化合物を、それを必要とする対象に同時投与することを含む、疾患または病態の進行を遅らせる方法であって、前記疾患または病態が、アルツハイマー病、認知症、アミロイドーシス関連疾患、または頭部外傷である治療方法。

請求項3

第1の化合物がAβペプチド重合阻害し、第2の化合物が抗炎症薬である請求項1または2に記載の方法。

請求項4

第1の化合物が抗炎症薬であり、第2の化合物が認識機能、気分、または社会的行動を改善する請求項1または2に記載の方法。

請求項5

第1の化合物がAβペプチド重合を阻害し、第2の化合物が認識機能、気分、または社会的行動を改善する請求項1または2に記載の方法。

請求項6

第1の化合物が抗炎症薬であり、第2の化合物が、タウまたはアルファシヌクレインと関連している請求項1または2に記載の方法。

請求項7

第1の化合物が抗炎症薬であり、第2の化合物が、アミロイドペプチドウオッシュアウト規制する請求項1または2に記載の方法。

請求項8

第1の化合物、および第2の化合物が、Aβペプチド重合を阻害する請求項1または2に記載の方法。

請求項9

第1の化合物、および第2の化合物が、抗炎症薬である請求項1または2に記載の方法。

請求項10

第1の化合物、および第2の化合物が、認識機能、気分、または社会的行動を改善する請求項1または2に記載の方法。

請求項11

第1の化合物、および第2の化合物が、タウまたはアルファ−シヌクレインと関連している請求項1または2に記載の方法。

請求項12

第1の化合物、および第2の化合物が、アミロイドペプチドのウオッシュアウトを規制する請求項1または2に記載の方法。

請求項13

Aβペプチド重合を阻害する化合物が式I〜IVのグループから選ばれる請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法であって、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は、それぞれ独立して、水素ハロゲンアジドアルキルハロアルキルパーハロアルキルフルオロアルキルパーフルオロアルキルアラルキルアルケニルアルキニルシクロアルキルヘテロシクリルアリールヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルヒドロキシアルコキシアリロキシヘテロアリロキシアラキロキシ、ヘテロアラルキロキシ、アミノアルキルアミノアリルアミノアシルアミノ、ヘテルアリルアミノ、窒素スルフヒドリルイミノアミドホスフォネート、ホスフィネートアシル、カルボキシルオキシカルボニルアシルオキシシリルチオエーテルスルホスルフォネートスルホニルスルフォンアミド、ホルミルシアノ、イソシアノ、または−Y−(ハロアルキルエン)−アルキル;R7は、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリロキシ、ヘテロアリロキシ、アラルキロキシ、ヘテロアラルキロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリルアミノ、アシルアミノ、ヘテルアリルアミノ、窒素、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフォネート、ホスフィネート、アシル、カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルフォネート、スルホニル、スルフォンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、−Y−(ハロアルキルエン)−アルキル、または−Y−(ハロアルキレン)−R;RNは、水素、低級アルキル、または−(ハロアルキレン)−アルキル;Yは、単結合、N(RN)、O、またはS;かつRはであり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、またはR10の少なくとも1つが、−Y−(ハロアルキレン)−アルキル;であるかまたは、RNは−(ハロアルキレン)−アルキルである方法。

請求項14

Aβペプチド重合を阻害する化合物が、である、請求項13に記載の方法。

請求項15

Aβペプチド重合を阻害する化合物が、である、請求項13に記載の方法。

請求項16

Aβペプチド重合を阻害する化合物が、からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。

請求項17

Aβペプチド重合を阻害する化合物が、γ−セクレターゼ阻害剤、金属イオノフォアスタチン、またはエンドカンナビノイドである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。

請求項18

抗炎症化合物が、クロモリンクロモリン誘導体、クロモリン類似体オイゲノール、ネドクロミルペミロラストオロパタジンアルファトキシンG1、アルファトキシンB1、アルファトキシンM1、デオキシニバレロールゼアラレノンオクラトキシンAフモニシンB1、加水分解フモニシンB1、パツリンエルゴタミン、からなる群から選ばれる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。

請求項19

抗炎症化合物が、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。

請求項20

背景技術

0001

本出願は、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる2012年10月25日出願の米国仮出願第61/718,303の利益を主張する。

0002

アルツハイマー病(AD)は、進行性の脳の神経変性疾患であり、記憶の劣化行動障害日常生活の活動の障害、および独立した機能の喪失により特徴付けられる。世界で1800から2400万人が現在ADに苦しんでいると考えられており、そのうちの3分の2は先進国または発展途上国に住んでいる。この数字は、2025年までに3400万に達すると予想されている。

0003

ADは、複雑な疾患である。それは、複数の病気の結果である場合さえある。これは、Aβオリゴマーのようなアミロイドβペプチド(Aβ)の不溶性凝集体蓄積によって特徴付けられる。これらの凝集体やオリゴマーは、細胞炎症反応に関連付けられ、神経細胞上の表面受容体に結合し、シナプスの構造を改変し、それにより神経伝達破壊すると考えられている。1日当たりのわずかな生産量(22−27ng/日)と何年にもわたって蓄積された量(AD患者の脳において約7−10mg)により、日々の炎症反応は目に見えず、他の主な疾患とも関連していない。また、タウタンパク質の異常は、疾患カスケードにおける役割を果たしていると考えられている。過リン酸化タウタンパク質は、タウの他のスレッドペアリングすると考えられている。最終的に、それらは、神経細胞体の内部で神経原線維変化を形成する。これが起こる時、微小管崩壊し、神経細胞の輸送システムを崩壊させる。これは、最初は神経細胞間での生化学コミュニケーションにおける機能不全、後には細胞死という結果になり得る。

0004

いくつかの有望な薬剤の最近の失敗は、新たな目標とその相互関連性調査するために大きな緊急性拍車をかけている。アルツハイマー病のための新しい治療法が必要である。

0005

特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の第1の化合物、および治療有効量の第2の化合物を、それを必要とする対象に同時投与することを含む、疾患または病態治療方法であって、前記疾患または病態が、アルツハイマー病、認知症アミロイドーシス関連疾患、または頭部外傷である治療方法に関する。

0006

特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の第1の化合物、および治療有効量の第2の化合物を、それを必要とする対象に同時投与することを含む、疾患または病態の進行を遅らせる方法であって、前記疾患または病態が、アルツハイマー病、認知症、アミロイドーシス関連疾患、または頭部外傷である治療方法に関する。

0007

特定の実施形態において、本発明は、第1の化合物がΑβペプチド重合阻害し、第2の化合物が抗炎症薬である上述の方法のいずれか1つに関する。

0008

特定の実施形態において、本発明は、第1の化合物が抗炎症薬であり、第2の化合物が、認識機能、気分、または社会的行動を改善する上述の方法のいずれか1つに関する。

0009

特定の実施形態において、本発明は、第1の化合物がΑβペプチド重合を阻害し、第2の化合物が、認識機能、気分、または社会的行動を改善する上述の方法のいずれか1つに関する。

0010

特定の実施形態において、本発明は、第1の化合物が抗炎症薬であり、第2の化合物がタウまたはアルファーシヌクレインと関連している上述の方法のいずれか1つに関する。

0011

特定の実施形態において、本発明は、第1の化合物が抗炎症薬であり、第2の化合物は、アミロイドペプチドの構成とウオッシュアウト規制する上述の方法のいずれか1つに関する。

0012

特定の実施形態において、本発明は、第1の化合物と第2の化合物がΑβペプチドの重合を阻害する上述の方法のいずれか1つに関する。

0013

特定の実施形態において、本発明は、第1の化合物、および第2の化合物が、抗炎症薬である上述の方法のいずれか1つに関する。

0014

特定の実施形態において、本発明は、第1の化合物、および第2の化合物が、認識機能、気分、または社会的行動を改善する上述の方法のいずれか1つに関する。

0015

特定の実施形態において、本発明は、第1の化合物、および第2の化合物が、タウまたはアルファーシヌクレインと関連している上述の方法のいずれか1つに関する。

0016

特定の実施形態において、本発明は、第1の化合物と第2の化合物がアミロイドペプチドのウオッシュアウトを規制する上記の方法のいずれか1つに関する。

0017

特定の実施形態において、Αβペプチド重合を阻害する化合物が式I〜IVのグループから選ばれる。

0018

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、それぞれ独立して、水素ハロゲンアジドアルキルハロアルキルパーハロアルキルフルオロアルキルパーフルオロアルキルアラルキルアルケニルアルキニルシクロアルキルヘテロシクリルアリールヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルヒドロキシアルコキシアリロキシヘテロアリロキシアラキロキシ、ヘテロアラルキロキシ、アミノアルキルアミノアリルアミノアシルアミノヘテロアリルアミノ、窒素スルフヒドリルイミノアミドホスフォネート、ホスフィネートアシル、カルボキシルオキシカルボニルアシルオキシシリルチオエーテルスルホスルフォネートスルホニルスルフォンアミド、ホルミルシアノ、イソシアノ、または−Y−(ハロアルキルエン)−アルキル;
R7は、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリロキシ、ヘテロアリロキシ、アラルキロキシ、ヘテロアラルキロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリルアミノ、アシルアミノ、ヘテルアリルアミノ、窒素、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフォネート、ホスフィネート、アシル、カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルフォネート、スルホニル、スルフォンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、−Y−(ハロアルキエン)−アルキル、または−Y−(ハロアルキレン)−R;
RNは、水素、低級アルキル、または−(ハロアルキレン)−アルキル;
Yは、単結合、N(RN)、O、またはS;かつ
Rは、



であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9またはR10の少なくとも1つが、−Y−(ハロアルキレン)−アルキル;であるかまたは、RNは−(ハロアルキレン)−アルキルである。

0019

特定の実施形態において、Αβペプチド重合阻害剤は、



である。

0020

特定の実施形態において、Αβペプチド重合阻害剤は



である。

図面の簡単な説明

0021

肥満細胞剤の様々な機能を示す。
3つの薬剤の組み合わせを示す。
本発明の種々の治療剤と、単独療法でのそれぞれの提案された作用メカニズムを示している。
アルツハイマー病様のトランスジェニックマウスモデルインビボでのクロモリンおよびイブプロフェン治療における水迷路での記録データを示している。処理されたトランスジェニックマウスは、野生型正常対照群に近い動作をしていることを示している。
WAKOELISAによるTBS溶性Αβレベルの測定を示している。実験は、クロモグリク酸ナトリウムで処理することによりTBSΑβレベルが用量に依存して減少することを示している。図5Aはクロモグリク酸ナトリウムで処理することによりΑβ−40レベルが用量に依存して減少することを示している。図5Bはクロモグリク酸ナトリウムで処理することによりΑβ−42レベルが用量に依存して減少することを示している。1グループは、3または5匹で、平均値±標準誤差である。1方向ANOVA検定ボンフェローニ検定)を使用したp値は有意である。全可溶Αβ(Gdn+)と単量体Αβ(Gdn−)の両方はクロモグリク酸ナトリウムを添加した後に消滅した。クロモグリク酸ナトリウムの用量は2.1mg/kgで、TBS可溶性Αβを減少させるのに十分であった。
BLオリゴマーELISAによるTBS可溶性Αβオリゴマーレベルの測定を示している。実験は、クロモグリク酸ナトリウムで処理した後もΑβオリゴマーレベルは変更されていないことを示している。図6Aは、IBLΑβオリゴマーELISA(82E1−82E1)の実験を示している。図6Bと6CはΑβWAKO ELISAを使用した、Gdnの有無による違いを示している。1グループは、3または5匹で、平均値±標準誤差である。1方向ANOVA検定(ボンフェローニ検定)を用いたp値は有意ではない。両方のELISA(IBLオリゴマーELISAおよびWAKO ELISAを用いたGdn有無の場合との相違)はクロモグリク酸ナトリウムで処理した後のオリゴマーレベルは変化がないことを示した。
マウスにおける静脈内注射後のクロモリン化合物Aの生体内分布を示している。図7において、5、30または60分での、各々のグラフにおける、シリーズ1、2または3に対応する脳への取り込みは、測定の間1%の蓄積が有るか無しかである。
クロモリン非存在下でのAβ凝集試験を示している。実験はチオフラビン蛍光強度動態によりアッセイした。
クロモリン(CO399)あるいはその19F誘導体(TS734)添加後のAβ凝集試験を示している。ナノモル濃度でのクロモリン(CO399)あるいはその19F誘導体(TS734)の添加は、Aβ凝集阻害を示す。
結合モデルシミュレーションを通じてAβと結合した後の、クロモリンとΑβの相対的な構造および位置の側面図を示す。
結合モデルのシミュレーションを通じてAβと結合した後の、クロモリンとAβの相対的な構造および位置の上面図を示す。

0022

[治療剤]
本明細書において、それを必要とする対象においてアミロイドーシス関連疾患を治療または予防する方法は、対象へAβペプチド重合阻害剤、抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも2つの化合物の治療有効量を投与することを含み、その化合物は、認識機能、気分、または社会的行動を改善する化合物、タウまたはアルファーシヌクレインと関連する化合物、およびアミロイドペプチドのウオッシュアウトを規制する化合物である。方法は、多機能な処理の組み合わせと投与を含む。

0023

これらの併用治療は、ADの初期段階記憶喪失や脳の変性を遅くする場合がある。例えば、対象は、軽度認知障害(MCI)を示す場合があり、または約24と約28の間の狭いMMSE(ミニメンタルステート検査スコアを有することがある。

0024

これらの併用治療は、ADの対象に投与することができる。特定の実施形態において、対象は、生活の質の向上を経験する。

0025

[Αβ−ペプチド重合阻害剤]
チオフラビンまたは[N−メチル−(11C)]2−(4’−メチルアミノフェニル)−6−ヒドロキシベンゾチアゾール(PIB)はAβペプチド重合阻害剤である。

0026

Aβペプチド重合阻害剤は、式I〜IVで表される:



R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリロキシ、ヘテロアリロキシ、アラルキロキシ、ヘテロアラルキロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリルアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリルアミノ、窒素、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフォネート、ホスフィネート、アシル、カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルフォネート、スルホニル、スルフォンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、または−Y−(ハロアルキエレン)−アルキル;
R7は、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリロキシ、ヘテロアリロキシ、アラルキロキシ、ヘテロアラルキロキシ、アミノ、アルキルアミン、アリルアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリルアミノ、窒素、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフォネート、ホスフィネート、アシル、カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルフォネート、スルホニル、スルフォンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、−Y−(ハロアルキルエン)−アルキル、または−Y−(ハロアルキレン)−R;
RNは、水素、低級アルキル、または−(ハロアルキレン)−アルキル;
Yは、単結合、N(RN)、O、またはS;かつ
Rは、



であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、またはR10の少なくとも1つが、−Y−(ハロアルキレン)−アルキル;であるかまたは、R Nは−(ハロアルキレン)−アルキルである方法。

0027

特定の実施形態において、Aβペプチド重合阻害剤は、



である。

0028

特定の実施形態において、Aβペプチド重合阻害剤は、



である。

0029

また以下の米国特許および特許出願は、Aβペプチド重合阻害剤を記載しており、それらは完全に参照によってここに取り入れられる。米国特許第7,858,803;米国特許第6,972,127;6,946,116;6,696,039;米国特許第6,168,776;5,594,142;4,481,206;4,405,735; および米国特許出願公開第2011/0060138。

0030

追加のAβペプチド重合阻害剤は、以下からなる群から選択することができる。

0031

0032

LY451039(セマガスタット、イーライリリー)のようなγ−セクレターゼ阻害剤は、Aβペプチド重合阻害剤として機能することもできる。PBT2(プラナ)のようなΑβの金属誘導凝集をターゲットにした金属イオノフォアも、Aβペプチド重合阻害剤として機能することができる。スタチンもAβペプチド重合阻害剤として機能し得る。

0033

アラキドノイエタノールアミンテトラヒドロカンナビノール、2−アラキドノイルグリセロール、2−アラキドニルグリセリルエーテル、N−アラキドノイル−ドーパミンあるいはビローダミンのようなエンドカンナビノイドはAβペプチド重合阻害剤のさらなる例である。

0034

適切なAβペプチド重合阻害剤は、阻害剤の非存在下でのAβペプチド重合速度よりも阻害速度を、少なくとも約3倍遅く、約5倍遅く、約7倍遅く、約10倍遅く、約15倍遅く、約20倍遅く、約25倍遅く、約30倍遅く、約35倍遅く、約40倍遅く、約45倍遅く、約50倍遅く、約100倍遅くするべきである。

0035

適切なAβペプチド重合阻害剤は、血液脳関門(BBB)の浸透を可能にするために、適切な構造(大きさ、親油性、および電荷)を持つ必要がある。またAβペプチド重合阻害剤は、凝集を防ぐために、可溶化しオリゴマーと相互作用するための特異的親和性を有し得る。

0036

毎日の投与に必要な用量はAβペプチドのおおよそ1日の量に比例する必要がある。この投与療法は、大規模投薬による副作用を最小限にする。適切なlogP値極性表面積(PSA)と%PSAは、脳透過性および薬物の有効性を測定すべきである。

0037

脳内の蓄積アミロイドβの量の推定は、十分なサンプルサイズを持った、また強力なギ酸抽出プロトコルと組み合わせた定量的アッセイ系から誘導されたデータを必要とする。AD脳平均重量は1,150g、皮質灰白質(蓄積アミロイドβの大部分を含んでいる)が脳の重量の42%から成るとすると、Gravinaらは脳あたり〜10mgのアミロイドβが蓄積していると計算し、他方では、Naslundらは脳あたり〜4mgのアミロイドβが蓄積していると計算した。他の文献が見積もるよりNaslundらによって得られる結果ほうが低いが、この分析のためには、末期疾患のAD脳のΑβの総量は10mgのAβプラーク由来するとされる。

0038

アミロイドβ生産の全体的な率でAD脳に蓄積されたアミロイドβの量を比較すること、概念上のフレームワークを疾患プロセスのこの局面に提供すること、異なるアミロイドβ中心の治療が治療的な結果をもたらす可能性を前後関係に入れることは、重要である。従って、生産推定量は1日あたり25ng未満である。

0039

特定の実施形態では、Aβペプチド重合阻害剤は、nM濃度で投与される。

0040

抗炎症化合物
抗炎症化合物は、クロモリン、クロモリン誘導体、クロモリン類似体などの肥満細胞安定剤であってもよく、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2012/0058049に記載されているもののような、オイゲノール、ネドクロミルペミロラストオロパタジンアルファトキシンG1、アルファトキシンB1、アルファトキシンM1,デオキシニバレロールゼアラレノンオクラトキシンAフモニシンB1、加水分解フモニシンB1、パツリンエルゴタミンを含む。

0041

0043

Aβペプチド産生に対する炎症反応は見えない副作用症状を有しているので、投与コントロールは、全身性副作用毒性と悪化を防ぐために、重要である。

0044

認知機能、気分および/または社会的行動を改善する化合物]
認知機能、気分、および/または社会的行動を改善するための薬剤には、ドネペジルリバスチグミン、またはガランタミンのような、コリンエステラーゼ阻害剤が含まれる。他の例としては、例えば、メマンチンなどのN−メチル−D−アスパラギン酸NMDA受容体アンタゴニストが含まれる。ビタミンEセレギリンなどの抗酸化剤もまた、対象の認知機能、気分および/または社会的行動を改善し得る。血液中に存在する神経ステロイドであるアロプレグナノロンは、対象における認知機能、気分、または社会的行動を改善する薬剤の別の例である。

0045

エタネルセプトなどの腫瘍壊死因子(TNF)阻害剤のように、対象の免疫反応を開始および/または増大する薬剤、またはドキシサイクリンリファンピン、またはミノサイクリンのような抗生物質もまた、認知機能、気分、または社会的行動を改善する薬剤である。

0046

スピロ−(N’−メチルピペリジル−4’)−N−エチルスクシンイミドは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4,481,206に記載されているように、認知機能、気分、または社会的行動を改善させる薬剤の別の例である。この分子は神経伝達と認知を向上させるための他の受容体補償活性化により認知機能を改善する。これらの薬剤は、発症と疾患の進行を有する対象の生活の質を改善するために、伝統的に使用されている。

0047

トレピルジンは、神経毒性βアミロイドタンパク質の作用を遮断L型カルシウムチャンネルを阻害、AMPAおよびNMDAグルタミン酸受容体の作用を調節、という複数の作用機序を介して動作するように見えるが、神経変性疾患及び老化プロセスに関連する細胞死の役割を果たしていると考えられているミトコンドリアの細孔を伴う新規標的を遮断することにより、神経保護効果を発揮し得る。

0048

R3487(ロシュ)は、ニコチン性α−7受容体の部分アゴニストであり、中枢神経系に見られる高度に専門的な受容体である。近年完了したアルツハイマー病患者におけるフェーズ2a試験において、R3487は、認知機能の複数の測定に関する統計的に有意な効果を示した。

0049

[タウまたはアルファーシヌクレインと関連した薬剤]
メチルチオニニウム塩化物は、タウタンパク質の凝集阻害剤であり、タウまたはアルファーシヌクレインと関連した薬剤の一例である。管状神経系の一部でタウを安定化させることができる薬剤は、内部の神経原線維変化の生産を減速し、疾患の進行を遅らせるかもしれない。

0050

[アミロイドペプチドのウオッシュアウトを規制する薬剤]
Aβペプチドに特異的な抗体は、正常な血液脳関門を通過できないが、脳、脳脊髄液CSF)、血管系のAβオリゴマーの量との間の平衡の変化を引き起こす可能性がある。抗体が結合し、CSFおよび血液中のAβペプチドを除去し、脳からのAβペプチドのウオッシュアウトを有利にする平衡を引き起こす。これらの抗体の多くは有意な毒性や副作用を示しているが、毒性は必要とされた大量投与によるところが大きい。

0051

Aβペプチド特異的抗体の例としては、バピネオズマブエラン/ジョンソン&ジョンソン)、ソラネズマブ(LY2062430)(イーライリリー)、ガンマグロブリIV(バクスター)、およびPF−4360365(ファイザー)が含まれる。

0052

ACC−001(エラン/ジョンソン&ジョンソン)は、抗ベータアミロイドワクチンであり、これはベータアミロイドを攻撃する免疫系を刺激する。

0053

同様に、Aβペプチドを標的とするsiRNAを使用することができる。いくつかのAD病態と脳損傷は、血液脳関門内の破壊を引き起こす。従って、siRNAは、脳に浸透することができ、Aβペプチド生産を抑制することができる。

0054

ERE−110(Ceregene社)は、神経成長因子(NGF)遺伝子治療である。NGFは、具体的には、大脳皮質および海馬におけるアセチルコリン(Ach)を放出する、前脳基底部コリン作動性ニューロンをターゲットとしている。ラットにおける前臨床データは、NGFはコリン作動性神経細胞死を防止し、年齢関連行動の低下を逆転させたことを示している。NGFの遺伝子治療は、アカゲザルテストし、これらの研究は、NGFはコリン作動性ニューロンの萎縮を改善し、若いサルで観察されたレベルに高齢者サルにおけるコリン作動性軸索密度復元することが実証されている。

0055

セマガセスタット(LY450139)は、γ−セクレターゼ阻害剤である。γ−セクレターゼは、アミロイド前駆体タンパク質APP)のタンパク質分解の原因となる。APPのタンパク質分解は、Aβを形成する。

0056

他のγ−セクレターゼ阻害剤は、NIC5−15(ヒュマネティクス)である。

0057

[治療方法]
上記の化合物の組み合わせは、単一の剤形で、または各活性剤を別々の投与により対象に投与することができる。薬剤は、単一の錠剤丸剤カプセル剤、または非経口投与のための溶液その他に製剤化することができる。個々の治療薬は、単一剤形で他の治療剤から独立させることができる。このような方法で剤形を策定することは、それらが投与されるまで、潜在的に反応性の治療剤の構造的完全性を維持するのを助ける。治療薬は、分離された領域または別個カプレットまたはカプセル内に収容された様に含まれていてもよい。治療薬はまた、錠剤に、単離された層に設けられてもよい。

0058

あるいは、治療剤は、別々の錠剤または溶液として、例えば、別々の組成物として投与することができる。他の活性剤または活性剤を間欠的に投与することができるように、1つ以上の活性薬剤を同時に投与することができる。治療剤の投与の間の時間の長さは、所望の治療効果を達成するように調整することができる。特定の例において、1つまたは複数の治療剤は、他の治療薬の投与の数分後(例えば、約1、2、5、10、30、または60分)に投与してもよい。あるいは、1つまたは複数の治療剤は、他の治療薬の投与の数時間(例えば、約2、4、6、10、12、24、または36時間)後に投与することができる。特定の実施形態では、残りの治療薬の投与の間に1つ以上の治療薬の複数の用量を投与することが有利であり得る。例えば、一つの治療剤は、他の治療薬の投与後2時間でそして再び10時間後に投与してもよい。併用療法全体の治療効果が、併用療法の組み合わせや相乗効果に一部起因するために、各活性成分の治療効果は、持続時間の少なくとも一部が重複するべきである。

0059

活性薬剤の投与量は、一般的に、活性薬剤の組み合わせ、その形態、およびその投与経路、治療される患者健康状態、所望の治療の程度、併用療法の特徴と種類、もしあれば、治療の頻度と所望の効果の特徴のそれぞれの薬剤の薬力学的特性を含む多くの要因に依存する。一般に、活性剤の投与量範囲は、多くの場合、一日あたり約0.001から約250mg/kg体重の範囲である。約70kgの体重の正常な成人では、用量は、約0.1から約25mg/kg体重の範囲であり得る。しかし、この一般的な投与量範囲内のいくらかの変動は、治療される対象の年齢および体重、意図される投与経路に応じて必要な場合があり、特定の薬剤等が投与される。二つ以上の異なる活性剤は、併用療法において一緒に使用されているので、各薬剤の効能及びそれらを一緒に用いて達成相互作用効果を考慮しなければならない。重要なことに、特定の哺乳動物のための用量範囲および最適用量の決定は、本開示の利益を有する当業者試行錯誤の範囲内である。

0060

薬剤の投薬量範囲は5ng/日程度とすることができる。特定の実施形態において、約10ng/日、約15ng/日、約20ng/日、約25ng/日、約30 ng/日、約35ng/日、約40ng/日、約45ng/日、約50ng/日、約60ng/日、約70ng/日、約80ng/日、約90ng/日、約100ng/日、約200ng/日、約300ng/日、約400ng/日、約500ng/日、約600ng/日、約700ng/日、約800ng/日、約900ng/日、約1μg/日、約2μg/日、約3μg/日、約4μg/日、約5μg/日、約10μg/日、約15μg/日、約20μg/日、約30μg/日、約40μg/日、約50μg/日、約60μg/日、約70μg/日、約80μg/日、約90μg/日、約100μg/日、約200μg/日、約300μg/日、約400μg/日、約500μg/日、約600μg/日、約700μg/日、約800μg/日、約900μg/日、約1mg/日、約2mg/日、約3mg/日、約4mg/日、約5mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約30mg/日、約40mg/日、あるいは約50mg/日で、本発明の薬剤は投与される。

0061

特定の実施形態において、本発明の薬剤は、pMまたはnMの濃度で投与される。特定の実施形態において、薬剤は、約1pM、約2pM、約3pM、約4pM、約5pM、約6pM、約7pM、約8pM、約9pM、約10pM、約20pM、約30pM、約40pMで、約50pM、約60pM、約70pM、約80pM、約90pM、約100pM、約200pM、約300pM、約400pM、約500pM、約600pM、約700pM、約800pM、約900pM、約1nM、約2nM、約3nM、約4nM、約5nM、約6nM、約7nM、約8nM、約9nM、約10nM、約20nM、約30nM、約40nM、約50nM、約60nM、約70nM、約80nM、約90nM、約100nM、約200nM、約300nM、約400nM、約500nM、約600nM、約700nM、約800nM、または約900nMの濃度で投与される。

0062

特定の実施形態において、活性薬剤の大きさが重要である。特定の実施形態において、活性薬剤は、直径が約3μm未満、約2μm未満、約1μm未満である。特定の実施形態において、活性薬剤は、直径が約0.1μmから約3.0μmである。特定の実施形態において、活性薬剤は、直径が約0.5μmから約1.5μmである。特定の実施形態において、活性薬剤は、直径が約0.2μm、約0.3μm、約0.4μm、約0.5μm、約0.6μm、約0.7μm、約0.8μm、約0.9μm、約1.0μm、約1.1μm、約1.2μm、約1.3μm、約1.4μm、あるいは約1.5μmである。

0063

医薬品の組み合わせは第二成分に比べて第一成分が比較的大量で構成されるためにそれは有利であり得る。特定の例において、第一の活性薬剤と第二の活性薬剤の比は、約200:1、190:1、180:1、170:1、160:1、150:1、140:1、130:1、120:1、110:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1.あるいは5:1である。さらに、薬剤のより均等な分布を有することが好ましい場合がある。特定の例において、第一の活性薬剤と第二の活性薬剤の比は、約4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3あるいは1:4である。医薬品の組み合わせは第一の成分と比較して第二の成分を比較的多量に有することも有利であり得る。特定の例において、第二の活性薬剤と第一の活性薬剤の比は、約30:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、あるいは5:1である。特定の例において、第二の活性薬剤と第一の活性薬剤の比は、約100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、あるいは40:1である。特定の例において、第二の活性薬剤と第一の活性薬剤の比は、約200:1、190:1、180:1、170:1、160:1、150:1、140:1、130:1、120:1あるいは110:1である。第一の治療剤と第二の治療薬の上記に特定された組み合わせのいずれかを含む組成物は、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の回数の分割服用、あるいは所望の結果を達成するのに有効な放出速度を与える形態で投与され得る。剤形は、第一及び第二の活性薬剤を含有し得る。第一および第二の活性薬剤が含まれている場合、その剤形は一日に1回投与され得る。

0064

例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、第一の治療薬剤約0.1mgから約5gと第二の治療薬剤約0.1mgから約5gを含有することができ、どちらも全組成物の約5%から約95%までの異なる適切かつ便利な量が配合される。単位投与量は、一般に、約0.5mgから約1500mgの間の第一の治療薬剤、及び約0.5mgから約1500mgの間の第二の治療薬剤を含有する。第一の治療薬剤の投与量は、約25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、あるいは1000mgなど、約1500mgまでである。第二の治療薬剤の投与量は、約25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、あるいは1000mgなど、約1500mgまでである。

0065

[定義]
本明細書において、以下の用語および語句は以下に示す意味を有する。

0066

本明細書及び特許請求の範囲において使用される、不定詞「a」および「an」は、明らかに反対に示さない限り、「少なくとも1つは」を意味すると理解されるべきである。

0067

「アミロイドーシス関連疾患」は、アミロイド沈着と関連している疾患であり、これらに限定されないが、アルツハイマー病、特発性骨髄腫アミロイド多発性神経障害、アミロイド心筋症全身老人性アミロイドーシス、アミロイド多発神経障害アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血ダウン症スクレイピー甲状腺髄様癌孤立心房アミロイド、透析患者におけるβ2ミクログロブリンアミロイド、及び封入体筋炎、筋消耗疾患におけるβ2アミロイド沈着、及びランゲルハンス2型糖尿病インスリノーマが挙げられる。2型糖尿病、遺伝性脳出血アミロイド症オランダ人)、アミロイドA(反応性)、続発性アミロイドーシス家族性地中海熱蕁麻疹および難聴マックル−wells症候群)を伴う家族性アミロイド腎症、アミロイドラムダL鎖またはアミロイドカッパL鎖(特発性、骨髄腫またはマクログロブリン血症関連)Aβ2M(慢性血液透析)、ATTR家族性アミロイド多発性神経障害ポルトガル人、日本人スウェーデン人))、家族性アミロイド心筋症(デンマーク人)、単離された心臓アミロイド、全身老人性アミロイドーシス、AIAPPまたはアミリンインスリノーマ、心房性ナトリウム利尿因子(孤立性心房性アミロイド)、プロカルシトニン甲状腺髄様癌)、ゲルゾリン家族性アミロイドーシスフィンランド人))、シスタチンC(アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(アイスランド人))、AApo−A−1(家族性アミロイド多発性神経障害−アイオワ州)、AApo−A−II(マウスにおける加速老化)、頭部外傷(外傷性脳損傷)、認知症、フィブリノーゲン関連アミロイド;及びAsorまたはPr P−27(スクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病ゲルストマン−シュトラウスシャインカー症候群、牛海綿状脳症)やアポリポタンパク質E4対立遺伝子についてホモ接合性である者の場合、およびアポリポタンパク質E4のためにホモ接合性に関連した状態対立遺伝子またはハンチントン病

0068

「アミロイド症」とは、患者の組織における種々の不溶性線維状タンパク質の蓄積を特徴とする状態である。アミロイド沈着は、アミロイドタンパク質の凝集体により形成され、続いてさらに凝集体及び/またはアミロイドタンパク質の組み合わせにより形成される。

0069

アミロイドーシスの多くの形態が存在し、この疾患は、4つのグループに分類される:原発性アミロイドーシス、続発性アミロイドーシス、遺伝性アミロイドーシス、および通常の老化に関連するアミロイドーシスである。原発性アミロイドーシス(軽鎖アミロイドーシス)は形質細胞の異常を発症し、原発性アミロイドーシスを有する人の中には多発性骨髄腫(形質細胞のがん)を併発する場合がある。原発性アミロイドーシスにおけるアミロイドが蓄積する一般的な部位は、心臓、、皮膚、、甲状腺、腸、肝臓腎臓、および血管である。続発性アミロイドーシスは、結核慢性関節リウマチ、および家族性地中海熱などの持続感染や炎症を引き起こす様々な疾患に応答して発生しうる。続発性アミロイドーシスにおけるアミロイドが蓄積する一般的な部位は、脾臓、肝臓、腎臓、副腎、およびリンパ節である。遺伝性アミロイドーシスは、特にポルトガル、スウェーデン、及び日本においていくつかの家族で確認されている。血液中の特定のタンパク質の突然変異が原因でアミロイド産生欠陥が発生する。遺伝性アミロイドーシスにおいてアミロイドが蓄積する典型的な部位は、神経、心臓、血管、及び腎臓である。

0070

本明細書及び特許請求の範囲で使用する語句「及び/または」は、「いずれかまたは両方」のそのように結合する要素、すなわち、ときには結合し、またある時は分離した要素を意味すると理解されるべきである。複数列挙された要素「及び/または」は、同様の様式、すなわち接続した「一つまたはそれ以上」の要素と同様に解釈されるべきである。他の要素は、それらの識別された要素に関連するまたは関連しないにかかわらず、必要に応じて「及び/または」節によって具体的に識別された要素の他に存在する。したがって、非限定的な例として、「A及び/またはB」は、「含む(comprising)」の様なオープンエンドの語と組み合わせて使用される場合は、一つの形態として、Aのみを含む(任意にB以外の要素を含む)を示し、他の形態において、Bのみを含む(任意にA以外の要素を含む)を示し、さらに他の形態において、AとBの両方を含む(任意に他の要素を含む)、などを示す。

0071

本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、「または」は、上記に定義したような「及び/または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。リスト中の項目を分離する場合、例えば、「または」または「及び/または」は、包括的であると解釈されるもの、すなわち少なくとも一つを含むこと、のみならず、要素の数やリストが一つより多い場合を含む、さらに任意に記載されていない項目を含んでもよい。「ただ一つの」または「確実に一つの」のように、明らかに逆の意図を有する用語、または特許請求の範囲で使用される場合は、「から構成される(consisting of)」は、沢山のあるいは羅列された要素のうちの一つの要素だけを含むことを示す。一般に、本明細書で用いられる用語「または」は、「いずれか(either)」、「のうちの一つ(one of)」、「のうちのただ一つ(only one of)」または「のうちの厳密に一つ(exactly one of)」の様な用語により先行される場合、唯一排他的な代替物(すなわち「一または他の、しかし両方ではない」)を意図すると解釈される。「実質的に構成される(consisting essentially of)」は、特許請求の範囲で用いられる場合、特許法のフィールドで使用されるようにその従来の意味を有する。

0072

本明細書及び特許請求の範囲において使用される、語句「少なくとも1つ」は、一つまたはそれ以上の要素のリストを参照して、そのリストの要素から任意の一つまたはそれ以上の要素から選択された少なくとも一つの要素を意味すると理解されるが、必ずしも要素のリストの任意の要素の組合せを排除するわけではない。この定義はまた、要素のリスト中で、具体的に特定されたそれらの要素と関連しようとなかろうと、「少なくとも一つ」が示す具体的に特定される以外の要素が任意に存在することを許容する。よって、非限定的な例として、「AとBのうちの少なくとも一つ」(または、同等に「AまたはBのうちの少なくとも一つ」、または同等に「A及び/またはBのうちの少なくとも一つ」)は一の実施形態において、少なくとも一つ、一つまたはそれ以上を任意に含むBの存在なしのA、を示す(及び任意にB以外の要素を含む)。他の実施形態では、少なくとも一つ、一つまたはそれ以上を任意に含むAの存在なしのB(及び任意にA以外の要素を含む)を示す。さらなる実施形態として、少なくとも一つ、一つまたはそれ以上を任意に含むA、少なくとも一つ、一つまたはそれ以上を任意に含むB(及び任意にたの要素を含む)等を示す。

0073

特に断らない限り、一つより多くのステップまたは動作を含む本願のいかなる方法においても、この方法のステップまたは動作の順序は、必ずしも記載されるステップまたは動作の順序に限られるわけではない。

0074

用語「増強」または「増強させる」は、化合物の一方が患者に投与する他の一つの化合物または複数の化合物の治療効果を増強する組み合わせを意味する。いくつかの例において、増強は、特定の治療の、有効性、忍容性、または安全性、またはそれらの任意の組み合わせの改善をもたらす。

0075

特許請求の範囲、ならびに上記明細書では、「含む(comprising)」「含む(including)」「実施する(carrying)」「有する(having)」「含む(containing)」「含む(involving)」「保持する(holding)」「構成される(composed of)」などのすべてのトランジションフレーズは、オープンエンド、すなわちそれだけではなくを含む意味であると理解されるべきである。米国特許の特許審査手続マニュアルセクション2111.03に記載されるように、「から構成される(consisting of)」「から実質的に構成される(consisting essentially of)」というトランジションフレーズのみが、それぞれクローズドまたはセミクローズドなトランジションフレーズである。

0076

表現の定義は、例えば、アルキル、m、nなどは、それが一度任意の構造内で複数発生した場合に、別の場所で同じ構造でのその定義とは無関係であることを意図している。

0077

有機化学分野の当業者によって利用される略語の包括的なリストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の創刊号に掲載され; このリストは、典型的には、略語の標準リストと題する表に提示されている。

0078

用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、−OH基を意味する。

0079

用語「オキソ」は、=O基を意味する。

0080

用語「カルボキシレート」または「カルボキシル」は、−COO基またはCOOH基を意味する。

0081

用語「シアノ」は、−CN基を意味する。

0082

用語「ニトロ」は、−NO2基を意味する。

0083

用語「アミノ」は、−NH2基を意味する。

0084

用語「アシル」または「アルデヒド」は、−C(=O)H基を意味する。

0085

用語「アミド」または「アミド」は、−C(O)NH基を意味する。

0086

用語「アミノアシル」または「アシルアミノ」は、−NHC(O)H基を意味する。

0087

用語「チオール」は、−SH基を意味する。

0088

用語「チオキソ」は、=S基を意味する。

0089

用語「スルホニル」は、−S(=O)Hを意味する。

0090

用語「スルホニルアミド」または「スルホンアミド」は、−SO2H基を意味する。

0091

用語「スルホニルアミド」または「スルホンアミド」は、−SO2NH2基を意味する。

0092

用語「スルホネート」は、SO3H基を指し、水素が置き換えられた、例えばC1-6アルキル基(「アルキルスルホネート」)、アリール(「アリールスルホネート」)、アラルキル(「アラルキルスルホネート」)なども含む。C1-3スルホネートは、例えばSO3Me、SO3Et及びSO3Prが好ましい。

0093

明細書中で使用する用語「異性体」は、立体異性体ジアステレオマー鏡像異性体および互変異性体を意味する。「互変異性体」は、急速な平衡によって容易に相互転換する異性体であってよい。例えば、それらのアルファ炭素上に水素を有するカルボニル化合物は、それらの対応するエノールと急速に相互変換される。

0094

本明細書中で使用される用語「アルキル」、「アルケニル」、および接頭語アルク−(alk−)」は、直鎖基、分岐鎖基、およびシクロアルキルやシクロアルケニルの様な環状基を含む。特に断らない限り、これらの基は、1〜20個の炭素原子を含み、アルケニル基は2〜20個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、これらの基は、最大で10個の炭素原子、最大8個の炭素原子、最大で6個の炭素原子、または最大で4個の炭素原子を有する。環状基は、単環式または多環式であってよく、好ましくは3〜10の環状炭素原子を有することができる。典型的な環状基は、シクロプロピルシクロプロピルメチルシクロペンチルシクロヘキシルアダマンチル、ならびに置換および非置換のボルニルノルボルニル、およびノルボルネニルが含まれる。

0095

用語「複素環」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、O、S、N)を含むシクロアルキルまたはシクロアルケニルの非芳香環または環系を含む。

0096

特に断らない限り、「アルキレン」および「アルケニレン」は、上記で定義された「アルキル」および「アルケニル」基の二価形態である。「アルキレン」および「アルケニレン」は、それぞれ、置換されている場合、用語「アルキレニル」および「アルケニレニル」が使用される。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合しているアルキレン部分を含む。

0097

用語「ハロアルキル」は、パーフルオロ基を含む、1つ以上のハロゲン原子で置換された基を含む。これはまた、接頭辞「ハロ−」を含む他のグループについても同様である。適切なハロアルキル基の例は、ジフルオロメチルトリフルオロメチル等である。「ハロゲン」は、塩素臭素フッ素、およびヨウ素を含む元素である。

0098

本明細書で使用される用語「アリール」は、単環式または多環式芳香族炭化水素または環系を含む。アリール基の例には、フェニル、ナフチルビフェニルフルオレニルおよびインデニルが含まれる。アリール基は、置換でも非置換でもよい。アリール基は、芳香族アヌレン縮合アリール基、及びヘテロアリール基が挙げられる。アリール基はまた、アリール環と呼ぶ。

0099

特に断らない限り用語「ヘテロ原子」は、原子O、S、またはNを指す。

0100

用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、O、S、N)を含む芳香族環または環系を含む。いくつかの実施形態において、用語「ヘテロアリール」は、2〜12個の炭素原子、1〜3個の環、1〜4個のヘテロ原子、ならびに「ヘテロ原子」としてO、S及び/またはNを含む環または環系を含む。適切なヘテロアリール基は、フリルチエニルピリジルキノリニルイソキノリニルインドリル、イソインドリル、トリアゾリルピロリル、テトラゾリルイミダゾリルピラゾリルオキサゾリルチアゾリルベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリルベンゾオキサゾリルピリミジニルベンゾイミダゾリル、キノキサリニルベンゾチアゾリルナフチリジニルイソオキサゾリルイソチアゾリルプリニル、キナゾリニルピラジニル、1−オキシドピリジル、ピリダジニルトリアジニルテトラジニル、オキサジアゾリルチアジアゾリル、などである。

0101

用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、上記定義の「アリール」および「ヘテロアリール」基の二価形態である。用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれ置換されている場合、用語「アリレニル」および「ヘテロアリレニル」が使用される。例えば、アルキアリレニル基は、アルキル基が結合しているアリーレン部分を含む。

0102

用語「縮合アリール環」は縮合炭素環式芳香族環または環系を含む。縮合アリール環の例としては、ベンゾ、ナフト、フルオレノ、およびインデノが含まれる。

0103

用語「アヌレン」は完全に単環式炭化水素が結合しているアリール基を指す。アヌレンの例としては、シクロブタジエンベンゼンシクロオクタテトラエンが含まれる。アリール基に存在するアヌレンは、典型的には炭素のような他の原子で置換された1つ以上の水素原子を有するであろう。

0104

基が、本明細書に記載の任意の式または方式において一度よりも多く現れる場合、それぞれの基(または置換基)は、独立して、明示的に述べられているかどうか選択される。例えば、式−C(O)NR2の2つのR基の各々は、独立して選択される。

0105

考察および本出願を通して使用される特定の用語の列挙を単純化する手段として、用語「基」及び「部分」は、置換の可能性がある、または置換されても良い、あるいは、本発明の特定の実施形態では、置換を許さない、または置換されていない化学的種(species)間の区別をするために使用される。用語「基」が化学置換基を説明するために使用される場合、記載される化学物質は、非置換基と、カルボニル基または他の従来の置換基と同様に鎖内で例えば、非過酸化水素のO、N、S、Si、またはF原子を伴う基である。用語「部分」が、化合物または置換基を記載するために使用される場合、非置換化学物質だけが含まれることが意図される。例えば、語句「アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル等の純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基だけでなく、当業者に公知のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル等のさらなる置換基を含むことが意図される。したがって、「アルキル基」は、ハロアルキル、ニトロアキルカルボキシアルキルヒドロキシアルキルスルホアルキルを含む。一方、語句「アルキル部分」は、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチルなどの純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基を含むことに限定される。

0106

本発明は、異性体(例えば、ジアステレオマーおよび鏡像異性体)、互変異性体、塩、溶媒和物多形体、プロドラッグなどを含むその薬学的に許容される(中間体を含む)いずれかの形態示される化合物を含む。特に、化合物が光学活性である場合に、本発明は、具体的に化合物のエナンチオマーのそれぞれ、ならびに鏡像異性体のラセミ混合物を含む。これは、(時々、「塩」は、明示的に記載されているが)、用語「化合物」は、明示的に述べられているか否か、または任意のそのような形態の全てが含まれることが理解されるべきである。

0107

本明細書で使用される「薬学的に許容される」は、化合物または組成物または担体が、治療の必要性に照らして過度に有害な副作用なしに、本明細書に記載の治療を達成するための対象への投与に適していることを意味する。

0108

本明細書で使用する用語「治療有効量」または「薬学的に適切な投薬量」は、研究者獣医師医師または他の臨床医により求められている対象、組織または細胞の生物学的または医学的応答を誘発する化合物または投与量の量を示す。

0109

本明細書中で使用される「薬学的に許容される担体」は、任意およびすべての乾燥粉末溶媒分散媒体コーティング抗菌剤および抗真菌剤等張剤、吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体は、本発明の方法における化合物を投与する目的のために使用する材料であって、好ましくは非毒性である、そして固体液体、またはガス状物質であっても良く、そしてそれは不活性で薬学的に許容され、そして本発明の化合物と互換性がある。そのような担体の例は、コーン油などの油、PBS生理食塩水ポリエチレングリコールグリセリンポリプロピレングリコールジメチルスルホキシドの様な緩衝剤ジメチルアセトアミドの様なアミド、アルブミンの様なタンパク質、及びTween80、グルコースラクトースシクロデキストリン、及びデンプンの様なモノ及びオリゴポリサッカライドである。

0110

本明細書で使用する用語「投与すること(administering)」または「投与(admnistration)」は、治療または予防するまたは疾患または状態のリスクのある被験対象に本発明の化合物または医薬組成物を提供することを意味する。

0111

本明細書で使用される用語「全身送達」は、本発明の化合物を全身に送達する任意の適切な投与方法を指す。一実施形態では、全身送達は、経口、非経口鼻腔内、吸入器、舌下、直腸、および経皮投与からなる群から選択され得る。

0112

薬理学および毒物学における投与経路は、薬剤、流体、毒、または他の物質が体内に取り込まれる通り道である。投与経路は、一般的に、物質が適用される位置によって分類することができる。一般的な例としては、経口および静脈内投与を含む。投与経路はまた、アクションの対象となる場所に基づいて分類することができる。アクションは、局所的(ローカル)、経腸(全身規模の効果であるが、消化管を介して提供される)、または非経口(全身作用であるが、胃腸管以外の経路によって送達される)であってもよい。

0113

局所投与は局所効果を強め、その作用が望まれる場合に物質が直接適用される。しかし、局所という用語は、身体の局所領域にまたは身体部分の表面に、必然的に物質の標的効果を伴わずに適用される、適用部位による分類の変異よりもむしろ分類をすることなしに適用されると定義してもよい。腸内投与では、所望の効果が全身性(非局所)で、物質が消化管を介して与えられる。非経口投与では、所望の効果は、全身性であり、物質は消化管以外の経路によって与えられる。

0114

局所投与のための例としては、例えば、アレルギー検査や典型的な局所麻酔等の経皮(皮膚の上に適用)、喘息薬等の吸入、腸のイメージングのための造影剤等の浣腸、例えば結膜炎のための抗生物質の点眼薬結膜の上に適用)、外耳炎のための抗生物質やコルチコステロイドの点薬、および体内の粘膜を介したそれらの適用が挙げられる。

0115

腸内投与は、胃腸管の任意の部分を含み、全身作用を有する。例としては、錠剤、カプセル剤、またはドロップの様に種々の薬物を口から(経口)投与するもの、栄養管十二指腸栄養管、または胃瘻造設により投与するもの、種々の薬物および経腸栄養によるもの、および種々の薬物を坐薬直腸投与するものが挙げられる。

0116

非経口投与の例としては、種々の薬物の経静脈静脈内へ)投与、血管攣縮の治療における血管拡張薬塞栓症の治療のための血栓溶解剤のようなの完全非経口栄養動脈内投与(動脈内へ)、骨内骨髄中に)注入筋肉内投与、脳内投与(脳実質へ)、脳室内投与脳室内へ)、髄腔内投与脊柱管への注射)、および皮下投与(皮膚の下)が挙げられる。これらの中でも、骨髄が直接静脈系に排出するので、骨内注入は効果的な間接的静脈アクセスである。骨内注入は、静脈アクセスが困難である場合に、救急医療小児科における薬物や流体のために使用することができる。

0117

どの投与経路も、本発明に適用することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、静脈内注射を介して対象に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、直腸、または経皮投与などの他の任意の適切な全身性送達を介して対象に投与することができる。

0118

別の実施形態では、本発明の化合物は、吸入などの鼻腔や口腔を通じて対象に投与することができる。

0119

別の実施形態では、本発明の化合物は、腹腔内注射またはIP注射を介して対象に投与することができる。

0120

本明細書中で使用される用語「腹腔内注射」または「IP注射」は腹膜体腔)への物質の注射を意味する。IP注射は、より頻繁に、人間よりも動物に適用される。一般に、血液交換流体の多量が必要とされるときにIP注射が好ましい場合がある、または低血圧または他の問題は、静脈内注射に適した血管の使用を防げる。

0121

動物では、IP注射は、他の非経口方法に比べた投与の容易さにより、全身性薬物または流体の投与のための獣医学的薬物および動物実験において主に使用されている。

0122

ヒトにおいて、IP注射の方法が広く、癌の治療、特に卵巣癌の治療において化学療法薬を投与するために使用される。標準治療として推奨されているこの特定の用法は論争を招いているが。

0123

本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態で存在してもよい。また、本発明のポリマーもまた、光学活性であってもよい。本発明は、シス−およびトランス−異性体、R−及びS−エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含むことを見込んでいる。さらなる不斉炭素原子がアルキル基などの置換基中に存在してもよい。このような全ての異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。

0124

例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合には、不斉合成によって、またはキラル補助による誘導によって調製することができる、ここで得られたジアステレオマー混合物は分離され、補助基は純粋な所望のエナンチオマーを提供するために切断される。あるいは、アミノ基などの塩基性官能基またはカルボキシル基などの酸性官能基を含む分子の場合、ジアステレオマー塩が適切な光学活性を有する酸または塩基と共に形成され、続いて分別結晶化または当該分野で周知のクロマトグラフィー技術により、形成されたジアステレオマーが分解され、続いて純粋な鏡像異性体を回収する。

0125

「置換」または「で置換された」は、その置換が、置換された原子及び置換基の許容される原子価に従う、及びその置換が、安定な化合物をもたらす、例えば転移環化、脱離、または他の反応により自発的に再編成を受けないという暗黙の条件を含む。

0126

用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図される。広い局面において、許容可能な置換基は、有機化合物の、非環式および環式分岐および非分岐、炭素環および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。例示的な置換基としては、例えば、上記の本明細書に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、一つ以上の、適切な有機化合物について同一または異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び/またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有していてもよい。本発明は、有機化合物の許容される置換基によって任意の様式で限定されることを意図していない。

0127

本発明の目的のために、化学元素は、元素の周期表、CASバージョン、「化学と物理学ハンドブック」第67版、1986-87、表紙内側に基づいて同定される。

0128

本明細書中で使用される用語「対象」または「個体」は、ヒトまたは他の脊椎動物のことをいう。これは、「患者」を包含する用語を意図している。

0129

用語「相乗的」とは、任意の2つ以上の単一の薬剤の相加効果よりも有効である組み合わせを指す。相乗効果は、個々の治療の低い量(用量)を用いて、疾患の有効な治療を可能にする。より低い用量は、有効性の低下なしに低い毒性をもたらす。さらに、相乗効果は、改善された有効性をもたらす。最後に、相乗効果は、任意の単一の治療法と比較して、疾患の改善された回避または低減をもたらすことがある。

0130

併用療法は、より低い用量の第一または第二の治療剤(本明細書では「見かけの一方向の相乗効果」と呼ばれる)の製品を可能にする、またはいずれかの薬剤が単独で必要とされるより低用量の製品(本明細書では「双方向の相乗効果」と呼ばれる)を可能にする。

0131

本明細書中で使用される「薬学的に許容される担体」は、任意およびすべての乾燥粉末、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体は、本発明の方法における化合物を投与する目的のために使用する材料であって、好ましくは非毒性である、そして固体、液体、またはガス状の物質であっても良く、そしてそれは不活性で薬学的に許容され、そして本発明の化合物と互換性がある。そのような担体の例は、コーン油などの油、PBS、生理食塩水、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリプロピレングリコール、ジメチルスルホキシドの様な緩衝剤、ジメチルアセトアミドの様なアミド、アルブミンの様なタンパク質、及びTween80、グルコース、ラクトース、シクロデキストリン、及びデンプンの様なモノ及びオリゴポリサッカライドである。

0132

本発明に用いられる製剤は、安定化剤防腐剤、緩衝剤、抗酸化剤、または当業者に公知の他の添加剤をも含有することができる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野において周知である。補助的な活性化合物もまた、本発明の造影剤に組み込むことができる。本発明の造影剤は、さらに酵素阻害剤または例えば、ヒト血清アルブミンまたはリポソームなどの適切な担体中で同時投与、適切な希釈剤またはアジュバント中で個体に投与することができる。薬学的に許容される希釈剤は、滅菌生理食塩水および他の水性緩衝溶液を含む。本明細書中で意図されるアジュバントは、レゾルシノールポリオキシエチレンオレイルエーテルやn−ヘキサデシルポリエチレンエーテルの様な非イオン性界面活性剤が挙げられる。酵素阻害剤は、膵臓トリプシン阻害剤ジエチルピロカーボネート、及びトラジロールを含む。リポソームの阻害剤は、水中油中水CGエマルジョンならびに従来のリポソームが挙げられる(J. Neuroimmunol. 1984, 7, 27参照)。

0133

本明細書に記載するように、本発明の化合物の特定の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含んでいてもよく、そしてすなわち、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。この点において、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、同様に、投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスによりその場で、あるいは適切な有機または無機酸とともに遊離酸の形で生成した化合物を、別々に反応すること、及び続く単離工程で塩を単離することで調製可能である。代表的な塩には、臭化水素酸塩塩酸塩硫酸塩、重硫酸塩リン酸塩硝酸塩酢酸塩吉草酸塩オレイン酸塩パルミチン酸塩ステアリン酸塩ラウリン酸塩安息香酸塩乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩クエン酸塩マレイン酸塩フマル酸塩コハク酸塩酒石酸塩、ナフチル酸塩メシル酸塩グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩などが挙げられる。J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。

0134

本化合物の薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の有機酸または無機酸から従来の非毒性の塩または化合物の第四級アンモニウム塩を挙げることができる。例えば、このような従来の非毒性塩は、塩酸臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸リン酸硝酸などの無機酸から誘導されるもの、及び酢酸プロピオン酸コハク酸グリコール酸ステアリン酸乳酸リンゴ酸酒石酸クエン酸アスコルビン酸パルミチン酸マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸グルタミン酸安息香酸サリチル酸スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸フマル酸などの有機酸から調製される塩、トルエンスルホン酸メタンスルホン酸エタンジスルホン酸シュウ酸、イソチオン酸などが挙げられる。

0135

他の場合には、本発明の化合物は、1つ以上の酸性官能基を含有することができ、従って、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例における用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩を意味する。これらの塩は、同様に、投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスによりその場で、あるいは薬学的に許容される金属の水酸化物炭酸塩または重炭酸塩のような適切な塩基とともに遊離酸の形で生成した化合物を、アンモニアと、または薬学的に許容される有機第一級第二級または第三級アミンと別々に反応することにより、調製可能である。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウムナトリウムカリウムカルシウムマグネシウム、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとして、エチルアミンジエチルアミンエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンピペラジンなどが挙げられる。(例えば、J. Pham. Sci. 1977., 前出 参照)

0136

より具体的には、医薬組成物に配合することができる化合物は、治療有効量の第1の化合物、治療有効量の第2の化合物、および薬学的に許容される担体を含む。治療有効量の化合物及び特定の薬学的に許容される担体は、例えば、対象の年齢、体重、性別、投与の様式、および処置される状態のウイルスのタイプにより変化する。

0137

特定の形態において、使用することができる医薬組成物は、有効な単位剤形の本発明の化合物を含む。本明細書で使用する用語「有効な単位投薬量」または「有効単位用量」は、AD等に対して有効な所定の十分な量を意味するために使用される。例としては、インビボまたは薬学的使用のために許容可能な毒性および生物学的利用能レベルをもたらすインビトロでのアミロイド沈着物の治療を可能にする量、及び/または原線維形成に関連する細胞変性及び毒性を防ぐ量が挙げられる。

0138

医薬組成物は、全組成物の重量に対して、0.01〜99%、好ましくは0.1から80%の量で、本発明の方法で用いられる第1の化合物または第2の化合物を含有することができる。経口投与では、第1の化合物または第2の化合物は、一般的には0.1g/body〜15g/body、好ましくは0.5g/body〜5g/bodyで投与される。静脈内注射では、投与量は、約0.1〜約30mg/kg/日、好ましくは、約0.5〜約10mg/kg/日とすることができる。液体、軟膏、またはクリームとして局所的に適用する場合、第1の化合物または第2の化合物は、組成物あたり約0.1〜約50mg/mL、好ましくは約0.5〜30mg/mLの量で存在することができる。

0139

全身投与の場合、成人の治療に用いられる一日投与量は、約0.1mg/kg〜約150mg/kg、好ましくは約0.2mg/kg〜約80mg/kgの範囲であろう。

0140

本明細書において引用した米国特許および米国特許出願公開はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。

0141

当業者は、本明細書に記載される具体的な実施形態の種々の等価物を認識、または通常の試行錯誤を超えるものを使わずに確認できるであろう。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。

0142

上述の実施形態及び以下の実施例は、例示として与えられ、限定されないことが理解されるべきである。本発明の範囲内における種々の変更および修正は、本明細書の記載から当業者にとって明らかであろう。

0143

クロモリンとイブプロフェンの併用療法

0144

以下は、クロモリンの投薬量の計算例である:
1.ADの治療に有効なクロモリン投与は肺の炎症および喘息のクロモリンのそれと大きく異なる。肺の炎症や喘息のためには被験者吸入装置を1日あたり1〜4回使用する。各吸入投与量は、乾燥粉末20mgを含有する。
2.乾燥クロモリン粉末(通常のサイズは>5ミクロン)は、はるかに大きいサイズの乳糖を用いて製剤化されている。
3.吸入した場合、乾燥したクロモリン粉末は、吸入装置の動作(スピンヘイラーシクロヘイラーまたは単回投与吸入器)により、または気道の上部で乳糖から分離され、肺に送達される。
4.クロモリンは、胃部の組織を介して取り込まれる溶液としても送達される。

0145

ADのために、これらの治療はADの進行や変化に対して重大な効果にはならない。

0146

ADの治療に有効であるためには、薬物は脳への取り込みを可能にして全身的に送達されなければならない。そのためクロモリン乾燥粉末は3ミクロン以下でなければならない。確実に具体化するには、クロモリンは、直径約1.5ミクロンから約0.5ミクロンである。このサイズの粉末はalvular nodeに到達し、全身に送達される。

0147

毎日の治療のための推定投与量は、1日に対象あたり約16mg、1日に対象あたり約4mg、または1日に対象あたり約1mgである。

0148

F−18で標識されたクロモリン誘導体の予備的な生体内分布から、脳において、脳内への取り込みは、グラム当たり約1%の用量である。したがって、16mgの用量から、1mgが全身的に取り込まれ、0.01mgが脳内に取り込まれると推定される。脳のグラムあたりの推定投与量は0.01/1500グラム(平均脳質量)となる。これは、脳の7ngの/グラムに等しい。この量は、脳で毎日生産されるΑβペプチドの重合を低下する。したがって、喘息の治療に使用される80mgより5倍低い量で、効果がある。クロモリンのLogPは1,9、PSAは189、および%PSAは44である(JOURNALOFPHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 92, NO. 6, JUNE 2003)。

0149

阻害データは、クロモリンが8倍Αβペプチドの重合を阻害することを示した。他の阻害実験は、クロモリンが5nMの濃度でΑβペプチドの重合を阻害することを示した。

0150

クロモリンとの組み合わせでは、イブプロフェンは2mgの用量で、錠剤、カプセル剤、または液体として与えることができる。イブプロフェンのこの低用量はΑβペプチドに対する見えない炎症応答を治療するのに十分である。高用量は、最初は効果があるかもしれないが、長期的にはAD被験者を悪化させるかもしれない。

0151

クロモリンとイブプロフェンの併用治療のインビボ実験。

0152

3つのグループ(各5匹)のマウスをモリスナビゲーションテストで試験した。2つのグループは、変異Αβ含みアルツハイマー病の進行を示すモデルの4ヶ月の若いAPP/PS1マウスであった。ひとつのAPP/PS1のグループは、6ヶ月間クロモリンとイブプロフェンの組み合わせで処理し、そして第二には、対照群として未処理であり、第三の未処置野生型は正常対照として使用した。図1は、インビボ試験の概要を示すグラフである。WT(野生型、右のパネル)は、正常な未処置マウスを示す。対照群(左のパネル)は、薬物治療を受けていなかったトランスジェニックマウスを示す。処理群中間パネル)は週二回腹腔内(IP)注射により6月のAZLT−OP1(クロモリン+イブプロフェン)を受けたトランスジェニックマウスを示す。マウスは、プラットフォームの位置を覚えさせるために7日間訓練した。8日目で、プラットフォームを除去し、プラットフォーム領域横断する回数を記録した。

0153

別の研究において、7.5ヶ月齢のAPP/PS1マウスは、クロモグリク酸ナトリウム(1.05mg/kgであり、2.1mg/kg及び3.15mg/kg)を3つの異なる用量を用いて、急性治療として一週間の処理を完了した。処理は、マウスを犠牲にして脳を摘出する前、7日間毎日IP注射で行った。脳抽出物は、Αβ40、Αβ42とΑβオリゴマーの合計量を定量した。図4は、アルツハイマー病様モデルのトランスジェニックマウスをクロモリンとイブプロフェンで処理したインビボ実験の結果を示すす

0154

この急性の研究の主な結論は以下のとおりである。

0155

1.2つの高用量(2.1mg/kg及び3.15mg/kg)でΑβ40とΑβ42の量が関連して用量依存的に減少し、50%にいたることが観察された。

0156

2.この効果は、すべてのアミロイド凝集体を溶解するために塩酸グアニジンで処理した後まで持続した。

0157

3.82E1/82E1のELISAキットを使用して、オリゴマー種の定量化は、実験群の間に差を示すことができなかった。

0158

些細な変化への1つの説明は、クロモグリク酸ナトリウムの急性曝露は、最初にモノマー種に作用し、長期にわたる長い期間の処理がオリゴマー種または高次の凝集体に影響を与える。急性処理は、オリゴマーの量の実質的な変化を生じない。

0159

アルツハイマー病オリゴマーの重合を阻害しアルツハイマー病を治療するためのクロモリン誘導体

0160

別の実験では、クロモリン誘導体はΑβ重合の阻害剤として試験さた。Αβオリゴマーの産生を阻害することは、アルツハイマー病に備えるおよびアルツハイマー病を治療する。

0161

治験薬ALZT−OPLA(クロモグリク酸ナトリウム)は、1970年代以降喘息の治療のために、FDAに使用を承認されている合成クロモン誘導体である。喘息治療のために、クロモグリク酸ナトリウムの粉末は乾燥粉末吸入器、すなわち、スピンヘイラーデバイスを介して肺への吸入のために微粉化された。液体経鼻剤および眼用処方物もまた、鼻炎および結膜炎の治療のために開発されてきた。

0162

クロモグリク酸ナトリウム(ALZT−OP1a)についての作用機構は、肥満細胞安定化剤、すなわち、肥満細胞からのヒスタミンの放出を阻害するとともに、活性化したリンパ球からのサイトカインの放出を抑制することとして特徴付けられる(Netzer, 2012; Keller, 2011) 。それは、急性発作の治療としてでばなく、アレルギー性および運動誘発性喘息の予防のため1日4回投与した。

0163

本出願人は、免疫応答を抑制するための役割とともに、この承認薬をADの進行を止めるために使用する再目的化を可能にする、クロモリンの新しい作用機序を発見した。本出願人の研究は、クロモグリク酸ナトリウムは、β-アミロイドペプチドに結合し、オリゴマーおよびより高次の凝集体への重合を阻害することを示す。βアミロイドの重合の阻害は、ニューロンのアミロイド媒介性の中毒を阻止し、それらの蓄積よりも、脳の外にこれらの異常なβアミロイドオリゴマーの通過を復元する。

0164

本出願人の研究は、クロモリン吸入後の血漿バイオアベイラビリティーは、β-アミロイドオリゴマー化および蓄積を阻止するのに十分な脳内の濃度が移動することを示すために、クロモリンまたはその誘導体が、動物モデルにおいて、血液脳関門を貫通することを示した。クロモグリク酸ナトリウムの吸入は、動物およびヒトにおけるクロモグリク酸ナトリウムの全身バイオアベイラビリティーのための最も効果的な非注射投与経路であることが示された(Moss, 1970; Neale, 1986; Richards, 1987; Aswania, 1999; Tronde,2003)。クロモグリク酸ナトリウムに対してFDAの承認した投与経路は、カプセルあたり20mgのクロモグリク酸ナトリウムをカプセルベースの乾燥粉末吸入器を用いての経口吸入である。研究では、高い吸気速度で、吸入したクロモグリク酸ナトリウムは、吸入薬送達用量の10〜15%が血流より、ヒト肺に効率的に運ばれることが示されている(Richards, 1987; Keller, 2011)。これらの理由から、乾燥粉末吸入デバイスによるクロモグリク酸ナトリウムの吸入を、本発明における投与の経路として選択した。しかし、吸入後クロモリンの血漿レベルは、被験者間、被験者内での変動が大きく、健康なボランティアに比べて喘息患者ではクロモリン取り込みが低いことが報告されている(Richards, 1987; Keller, 2011)。

0165

ヒトでの計画された研究のために、各ブリスターは、活性医薬成分(クロモグリク酸ナトリウム)及び賦形剤として吸入グレードラクトース一水和物が含まれている。この研究で試験されれるべき一日一回のクロモリン用量は、喘息の治療のための4倍の毎日承認用量レベル(1日投与量の合計のクロモグリク酸ナトリウム80mg)の20%未満である。

0166

まとめると、本研究では一日一回ALZT−OP1a用量は、薬物の優れた安全性および忍容性プロファイルを維持し、さらにアルツハイマー病の進行を阻害するために、脳内のβアミロイドオリゴマー化を阻止することをナノモル薬物濃度で達成すると予測される。

0167

アルツハイマー病オリゴマーの重合を阻害するためのクロモリン誘導体

0168

図5は、WAKOELISAによるTBS可溶性Αβレベルの測定を示す。実験は、TBSΑβレベルがクロモグリク酸ナトリウムで処理することにより用量依存的に減少することを示。図5Aは、Αβ40レベルがクロモグリク酸ナトリウムで処理することにより用量依存的に減少することを示す。図5Bは、Αβ42レベルがクロモグリク酸ナトリウムで処理することにより用量依存的に減少することを示す。示されるように、グループあたりの動物の数は、N=3または5、平均±SEである。p値は、一方向ANOVA検定(ボンフェローニ検定)を使用して重要である。全可溶性Αβ[Gdn+(グアニジン塩酸)として示す]および単量体Αβ[Gdn−(グアニジンなし)として示す]の両方は、クロモグリク酸ナトリウムの添加後に減少する。クロモグリク酸ナトリウムの2.1mg/kgの用量はTBS可溶性Αβを減少させるのに十分であった。

0169

図6は、TBS可溶性ΑβオリゴマーレベルIBLオリゴマーELISA(82E1−82E1)の測定を示す。実験は、Αβオリゴマーレベルがクロモグリク酸ナトリウムの処理後に変化しなかったことを示す。図6Aは、IBLΑβオリゴマーELISA(82E1−82E1)の実験を示す。図6Bと6Cは、ΑβWAKO ELISAを使用して、Gdnを用いたものとGdnのないものの違いを示す。1グループN=3または5の動物、平均±SEである。p値は、一方向ANOVA検定(ボンフェローニ検定)を使用しているが重要ではない。両方のELISA(IBLオリゴマーELISAおよびWAKO ELISAを用いGdnの有無での相違点)は、オリゴマーレベルがクロモグリク酸ナトリウムの処理後に変化しなかったことを示した。

0170

考察

0171

以下のように本出願人は、治療の理論的根拠を要約する:

0172

1.分子構造が(化学式Iおよび表1)をプラークに対して親和性を持っていたいくつかのと同様である。重要な違いは、他の以前の薬物のマイクロモル濃度と比較して、本発明における薬剤は、ナノモル濃度で機能するということである。

0173

(I)

0174

0175

2.本発明における分子の適切な分子量は、分子が脳に浸透することができる。
化学構造



分子式:C23H14Na2O11
分子量:512.34[g/mol]

0176

3.本発明における分子は、脳浸透範囲(表2)において望ましい親油性(LogP)と圧力表面積(PSA)を有する。PIB誘導体TS3124は、4%の脳内濃度、およびusal(原文のまま=不明)取り込みがない範囲で高いlogP値を有する。これは、はるかに低いPSAでバランスされている。LogPはChemDrawpro(バージョン10)で決定した。PSAは従来の方法によって決定した
(http://www.daylight.com/meetings/emugOO/Ertl/tpsa.html)。

0177

0178

4.放射性標識クロモリンのマウスの生体内分布は、脳蓄積質量の1%を示す。図7は、マウスにおける静脈内注射後の放射性標識クロモリン化合物Aの生体内分布を示す。図7で、5、30または60分はそれぞれグラフにおけるシリーズ1、2、または3に相当し、脳への取り込みは、ほとんどもしくは全く洗い出ししない期間の測定で、1%の蓄積を示す。

0179

5.Αβ対するクロモリンの結合およびその重合阻害は、4つの独立した方法で確認した。

0180

UV凝集アッセイ。

0181

アミロイドβペプチドの凝集およびアミロイドβ凝集を遅延または予防するための薬剤の影響は、UV吸光度アッセイ(Findeis, 1999)によって測定した。アミロイドβ(1−40)ペプチドは、50μΜで、アッセイ緩衝液中50μΜの薬剤と混合し、プレートプレートリーダー上、室温でインキュベーとした。UV吸光度は2−3hかけて540nmの波長モニターした。

0182

トリマーおよびテトラマークラスタへのΑβモノマーペプチドの重合は、プロトフィブリルを形成し、それからアミロイドプラークを形成するフィブリルへと進行してΑβ凝集プロセスを開始する。重合実験は、Αβモノマーが14分で50%の重合を達成したことを明らかにした。Αβと等モル濃度では、クロモリンの添加でΑβ重合の進行を7倍抑制し、すなわち50%の重合は、薬物の非存在下での14分に比べて、75分のインキュベーションを要した。

0183

0184

LC/MS/MS結合アッセイ

0185

結合は、平衡透析により測定した。アミロイドフィブリルは、ペプチドを緩衝液中 27℃で120時間振とうしながらインキュベートすることにより、形成された。薬剤は、RED平衡透析装置(ピアス)でフィブリル(50μΜペプチド)と共にインキュベートし、それぞれのテスト試薬の量は、LC/MS/MSによって決定される。バックグラウンド信号補正した後に(自由濃度/総濃度)−結合したパーセントが1として算出した。チオフラビンTは、陽性対照として使用した。結合は、チオフラビンTの置換量である。重合はΑβに相対してランクされている。一般的には、化合物は、重合の阻害に対してランクが高く凝集体への結合はランクが低い、およびその逆である。

0186

競合結合アッセイ

0187

以前に記載されている(小野・林、2009)競合結合アッセイを行った。アミロイドペプチド凝集体は、バッファーでΑβ(1−40)ペプチドを37℃で3日間緩衝液中インキュベートすることにより形成した。薬剤20μΜは、10μg/mLのアミロイドペプチド凝集体+3μΜチオフラビンTを含有するアッセイ溶液と混合してRED透析装置の一方にとり、もう一方にはアッセイ緩衝液とした。4時間透析した後、チオフラビンTの量を、LC/MS/MSによって決定した。相対的結合は、ビヒクル対照の結合パーセント結合率標準化することによって決定した。

0188

チオフラビンTアッセイによるAβ凝集

0189

Αβ重合をモニターするための最も日常的に使用のアプローチの一つは、チオフラビンT結合アッセイである。チオフラビンTがアミロイド凝集体のβシートリッチな構造に結合すると、色素は、蛍光の増強とその発光スペクトルの特性的なレッドシフトを示した。Αβペプチドは5μΜで、チオフラビンT10μΜと異なる濃度の薬剤と混合した。薬剤の非存在下では、Αβ重合は、図5に示すように、60〜180分かけチオフラビンT蛍光の増加を示した。

0190

クロモリン(CO399)とその18F誘導体(TS734)のナノモル濃度での添加は、図6に示すように、Αβ凝集の阻害を示す。

0191

4つの別々のインビトロアッセイにより、クロモグリク酸ナトリウムは、ナノモル濃度で、Αβアミロイドペプチドのオリゴマーおよびより高次の凝集体への重合を効果的に阻害する。

0192

6.結合モデルの予備的な分析は、クロモリンがチオフラビンTと同様にβ鎖を横切ってβシートの表面に結合することを示す。図10図11は、結合モデルシミュレーションによりクロモリンがAβに結合した後のクロモリンとΑβの相対的な構造と位置の側方と上方からの図を示す。

0193

7.出願人は、クロモリンに加えて、ADを治療するためのいくつかの他の構造をテストした。イメージング及び治療薬の両方のためのいくつかのタイプの化合物がΑβペプチド重合阻害のために評価された。

0194

バイオアベイラビリティーと二重の機能を組み合わせるための努力において、出願人は、血液脳関門を越えての輸送とオリゴマーに結合し可溶性複合体中和する(McLaurin,Kierstead,et al.,2006;Sun,Zhang et al.,2008)ことが知られている、シロイノシトールを、ムスカリン性M1受容体アゴニスト(Palacios,Bollige,et al.,1986)である2−エチル−8−メチル−2,8−ジアザスピロ−4,5−デカン−1,3−ジオンに繋げている。何人かのAD患者で認識の機能、気分、社会的行動を改善することが示されている(Wettstein and Spiegel,1985)という事実があるので、RS−86を選択した。M2受容体は、コリン作動性神経末端においてアセチルコリンの放出を調節するために作用するのに対して、M1の受容体はシナプス後細胞に存在し、細胞の興奮(Mash,Flynn,1985)を容易にする。ADにおいて、シナプス前コリン作動性ニューロンが退化する一方で、シナプス後のM1ムスカリン受容体はそのまま残っているので、RS−86のような長時間作用型ムスカリン性アゴニストの使用は、記憶喪失のための治療戦略として提案されている。しかし、RS86は脳への浸透性が低いのでリンケージによりイノシトールと結合することで、イノシトールのの有益な効果を維持するだけでなく、脳内で一度代謝されることでアゴニストのバイオアベイラビリティーを増加させることができる。過去には、1−フルオロシロイノシトールの形とRS−86誘導体の両方のイノシトールは、ADの潜在的なPETプローブとしてF−18またはC−11で放射性標識されている。

0195

0196

8.これらの好適な化合物は、サイトカイン産生を阻害することによって肥満細胞を標的にするので、追加の炎症の治療はADの誘発や進行の連動に反応すると考えられる。以前の刊行物(Jin,Silverman,et al.2009)では、Jinおよび共同研究者は、潜在的クロモリン化合物が肥満細胞阻害剤として使用できることを示す。

0197

非ステロイド解熱鎮痛薬(NSAIDs)

0198

複数の疫学研究からの説得力のある証拠は、非ステロイド性解熱鎮痛薬(NSAIDs)の長期投与は、病気の発症の遅延を含め、症候的な重症度を減少し認識の低下を遅らせる等高齢者のADのリスクを劇的に減少した (Veld, 2001; Etminan, 2003; Imbimbo, 2010)。NSAIDがADの進行をどのように阻害するか、その方法は3つの機構が提案されている:i)脳におけるミクログリア活性化とサイトカイン産生の防止または減少するために、COX活性を阻害することによる(Mackenzie, 1998; Alafuzoff, 2000; Yan, 2003; Gasparini, 2004; Imbimbo, 2010);ii)アミロイドの沈着を減少することによる(Weggen, 2001; Yan, 2003; Imbimbo, 2010);あるいは、iii)シナプスでCOXが仲介するプロスタグランジンE2の応答を遮断することによる(Kotilinek, 2008)。

0199

したがって、NSAIDには、いくつかのメカニズムを介して神経炎症の応答を低下し、ADの進行に影響を与えることが予測される。ベータアミロイドオリゴメリゼーションを阻害する薬剤と一緒に投与する場合、神経変性および神経細胞死に至る複数のトリガー減衰する併用治療パラダイムが提案されている。もし、ADの進行を非常に早い段階で阻止すれば、海馬における神経可塑性神経新生に帰すべき行動の認識の減退を逆にすることができる(Kohman,2013)。

0200

イブプロフェン

0201

イブプロフェンは、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)として炎症を治療するための非選択的COX阻害剤である。COX酵素は、特定の脂肪酸プロスタグランジンに変換する。COX酵素から始まる反応の連鎖の最後にあるプロスタグランジンは、痛み、発熱血管拡張血流増加や炎症)に対する感受性の増加を引き起こす。この連鎖反応の開始を阻害することにより、イブプロフェンは、痛み、発熱、および炎症を軽減する。イブプロフェンは両方のCOX酵素の活性を遮断するので、非選択的COX阻害剤NSAIDと見なされる。

0202

健忘軽度認知障害を有する個体の治療のためのALZT−OP1療法。ALZT−OP1は、β−アミロイドペプチドの重合を阻害し、免疫応答を低下するために吸入によって投与するクロモグリク酸ナトリウム(ALZT−OP1a)に加え、併用するが、別々に投与する、アルツハイマー病に起因する健忘軽度認知障害(aMCI)のある人の神経炎症の応答を阻害する低用量経口イブプロフェン錠(ALZT−OPlb)を加える多機能性薬物治療である。このALZT−OP1製剤中の両方の活性医薬成分(API)の薬剤は、認知症の発症やアルツハイマー病の進行を予防するための使用を再目的として承認され、市販されている薬剤である。

0203

ALZT−OPla

0204

治験ALZT−OP1a(クロモグリク酸ナトリウム)は、喘息の治療のために1970年代からFDAに承認されている合成クロモン誘導体である。喘息治療では、クロモグリク酸ナトリウム粉末は、乾燥粉末吸入器、すなわち、スピンヘイラー装置を介しての肺への吸入のために微粉化されていた。液体経鼻剤および眼用処方物はまた、鼻炎および結膜炎の治療のために開発されてきた。

0205

クロモグリク酸ナトリウム(ALZT−OP1a)の作用機構は、肥満細胞安定化剤として特徴付けられる、すなわち肥満細胞からのヒスタミンの放出を防止するとともに活性化したリンパ球からのサイトカインの放出を抑制する(Netzer, 2012; Keller, 2011) 。これは、急性発作の治療としてではなく、アレルギー性および運動誘発性喘息の予防として1日4回投与した。

0206

我々は、免疫応答を抑制するための役割とともに、ADの進行を止めるために使用するという、この承認薬の再利用を可能にするクロモリンの新しい作用機構を発見した。我々の研究では、クロモグリク酸ナトリウムがβ−アミロイドペプチドに結合し、オリゴマーおよびより高次の凝集体への重合を阻害することが示されている。βアミロイド重合の阻害は、ニューロンのアミロイド媒介性の中毒を阻止し、これらを蓄積するより、脳の外にこれらの異常なβアミロイドオリゴマーの通過を回復する。

0207

我々の研究は、クロモリン吸入後の血漿バイオアベイラビリティーは、β-アミロイドオリゴマー化および蓄積を阻止するのに十分な脳内の濃度が移動することを示すために、クロモリンまたはその誘導体が、動物モデルにおいて、血液脳関門を貫通することを示した。クロモグリク酸ナトリウムの吸入は、動物およびヒトにおけるクロモグリク酸ナトリウムの全身バイオアベイラビリティーのための最も効果的な非注射投与経路であることが示された(Moss, 1970; Neale, 1986; Richards, 1987; Aswania, 1999; Tronde,2003)。クロモグリク酸ナトリウムに対してFDAの承認した投与経路は、カプセルあたり20mgのクロモグリク酸ナトリウムをカプセルベースの乾燥粉末吸入器を用いての経口吸入である。研究では、高い吸気速度で、吸入したクロモグリク酸ナトリウムは、吸入薬送達用量の10〜15%が血流より、ヒト肺に効率的に運ばれることが示されている(Richards, 1987; Keller, 2011)。これらの理由から、乾燥粉末吸入デバイスによるクロモグリク酸ナトリウムの吸入を、本発明における投与の経路として選択した。しかし、吸入後クロモリンの血漿レベルは、被験者間、被験者内での変動が大きく、健康なボランティアに比べて喘息患者ではクロモリン取り込みが低いことが報告されている(Richards, 1987; Keller, 2011)。

0208

クロモグリク酸トリウム粉末ブレンド(ALZT−OP1a)は吸気速度の範囲で再現性の高いエアロゾール性能を有する乾燥粉末吸入器で使用するためにブリスターに装填される。各ブリスターは、賦形剤として活性生成物の成分(クロモグリク酸ナトリウム)及び吸入グレードのラクトース一水和物が含まれている。この研究で試験されるべき一日一回のクロモリン用量は、4倍多い喘息の治療のための毎日承認用量レベル(1日80mgのクロモグリク酸トリウムの合計)の20%未満である。用量は、脳内で1日22〜27ナノグラム生成するΑβアミロイドプラークの推定量を滴定することから計算されている。

0209

まとめると、本研究では一日一回ALZT−OP1a用量は、薬物の優れた安全性および忍容性プロファイルを維持し、さらにアルツハイマー病の進行を阻害するために、脳内のβアミロイドオリゴマー化を阻止することをナノモルの薬物濃度で達成すると予測される。

0210

ALZT−OPlb(イブプロフェン)。一般名は、イソブチルプロパンフェノール酸である。ALZT−OPlbは、店頭薬であり、経口で投与され、また、処方箋を必要としません。イブプロフェンは、安全に関する長い歴史を持つ。薬物は、疼痛、発熱、スポーツ傷害及び胃腸障害のために使用される。独自の体重あたりの投与量は、薬物のパッケージに記載されている。

0211

治験薬ALZT−OPlb(イブプロフェン)は、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)として炎症を治療するための非選択的COX阻害剤である。COX酵素は、特定の脂肪酸をプロスタグランジンに変換する。COX酵素から始まる反応の連鎖の最後にあるプロスタグランジンは、痛み、発熱、血管拡張(血流増加や炎症)に対する感受性の増加を引き起す。この連鎖反応の開始を阻害することにより、イブプロフェンは、痛み、発熱、および炎症を軽減する。イブプロフェンは両方のCOX酵素の活性を遮断するので、非選択的COX阻害剤NSAIDと見なされる。

0212

上述したように、神経炎症の応答を低下することはADの進行に対し、いくつかの機構により影響を与える。イブプロフェンは、ヒト血液脳関門を通過し (Bannworth, 1995; Parepally, 2006)、ADの進行を防止する有用性に貢献する、前炎症性サイトカインの産生を低下する(Gasparini, 2004)。しかし、イブプロフェンを含むNSAID類(Veld、2001; Etminan、2003)が複数の疫学研究でADのリスクを減少することを示しているにもかかわらず、ロフェコキシブおよびナプロキセンのようなNSAIDは、臨床試験で単独療法で投与された場合、ADの治療に対する効果の結論が出ていない。ADの治療に対してNSAID類を単独で使用する(Gasparini, 2004)、ロフェコキシブとナプロキセンの選択の周辺批判のほかにも、ADAPTロフェコキシブ/ナプロキセン治療試験が軽度から中等度のAD示す被験者で行われた(Aisen 2003; Breitner, 2011)。疫学データから、NSAIDの投与が非常に早いインディセージにのみが有益であり得るという仮説が立てられている(Imbimbo, 2010; Breitner, 2011)。aMCI患者群は、したがって、我々はこの臨床試験で試験することを選択したグループである。

0213

これは、NSAIDの疫学研究では、ADのリスク減少は、低いβアミロイド(42−)ペプチドレベルのNSAID、イブプロフェンおよびインドメタシンなど(Gasparini, 2004; Imbimbo, 2010)、に限られていたことに注意すること、NSAIDの低用量の長期的な投与は、高用量と同等に有効であった(Broe, 2000; Breitner 2001)ことが重要である。したがって、このAZテラピーズALZT−OP1試験の1群では、経口イブプロフェンは、一番低い店頭薬の投与量より低い量(5%未満)での錠剤(ALZT−OPlb)として投与される。クロモグリク酸ナトリウムの吸入投与(ALZT−OP1a)との組合せでは、イブプロフェンがアルツハイマー病の進行による認識の低下を防止することに大きく貢献することで神経炎症の応答を低下するという仮説をテストする。用量は疾患の初期段階での隠れた炎症反応を滴定する量から計算される。

0214

制御されないイブプロフェン用量は、吐き気頭痛潰瘍めまい、および高血圧症のようないくつかの副作用を伴う。マイナーな数のケースでは、心臓や腎臓障害を引き起こす可能性がある。イブプロフェンの過剰摂取は危険である。この臨床試験のために提案された1日の用量は、店頭での用量よりも20倍低く、長期にわたる1日量からの合計年間用量は店頭どの1週間の総用量未満である。これは、年間の毒性が店頭の週間の毒性を超えることは予想されない。

0215

ALZT−OP1リスク利点(クロモリン)

0216

aMCI患者にALZT−OP1を使用するための主な目標は、アルツハイマー病に関連する認識減少の早期出現兆候予測的な多機能的治療法である。低用量のALZT−OP1aは、Αβのオリゴマー化を制御し、細胞外Αβフィブリルの脳蓄積を遅くすることが期待される。同時に、低用量のALZT−OP1aは、高い脳肥満細胞濃度からのサイトカイン産生を阻害することができる。低用量のALZT−OP1b(イブプロフェン)、既知の非特異的COX阻害剤は、Αβプラーク形成に関連する炎症反応を制御することが期待される。低用量の長期にわたる毎日の使用の主な利点は、細胞内のタウノもつれと神経の退化に誘発される初期のADに伴う病気のカスケードを制御するおよび遅らせることである。ALZT−OP1の治療は、ADの後期ステージ発現を遅延し、患者の寿命を伸ばし、生活の質をよりよくコントロールし、大幅に家族や看護治療や人的資源の高価なコストを下げる。

0217

両方の薬は70年代以来、治療のために承認されている。両方の薬物ははるかに高い用量で優れた安全性プロファイルを示した。しかし、両薬物の使用されている投与量は、それぞれ短期および長期での副作用を有する。

0218

AZLT−OP1aは成人および小児における安全性の長い歴史を持っている。クロモグリク酸ナトリウムは、定量吸入器として使用可能であり、炎症を減少させ、肺機能を改善することにより、長期に喘息の防止に用いる。クロモリンは気道炎症を引き起こす肥満細胞のサイトカイン放出を阻止する。薬剤は、発疹、頭痛のような、非常に穏やかな副作用を伴る。この臨床試験における治療用量は、48倍低い用量が処方され、喘息での用量でおきる重要な高い毒性が起きないことが予想されている。

0219

本発明の他の実施形態および用途は、本明細書に開示された本発明の明細書および実施の考察から当業者には明らかであろう。全ての雑誌の引用及び米国/外国特許および特許出願を含め、本明細書において引用される全ての参考文献は、具体的かつ全体として参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、本明細書に示され記載された特定の試薬、製剤、反応条件等に限定されないこと、しかし以下の特許請求の範囲内であるそれらの修飾された形態を包含することが理解される。

実施例

0220

リファレンス
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