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技術 ウイルス性疾患を処置するためのヘテロシクリルカルボキサミド

出願人 ノバドラッグ,エルエルシー
発明者 ヒュバーマン,エリエーザー
出願日 2013年8月30日 (7年2ヶ月経過) 出願番号 2015-530102
公開日 2015年11月12日 (5年0ヶ月経過) 公開番号 2015-532652
状態 特許登録済
技術分野 水添ピリジン系化合物 複数複素環系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 部分的結晶性 AT値 フラットボトム 絶対定量化 モニターシステム 幾何学的中心 根本原因 事前処置
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (12)

課題・解決手段

ウイルス性疾患処置するための方法、使用、医薬、および単位用量が、本明細書において記載されている。方法、使用、医薬、および単位用量は、(a)置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、ならびに(b)1種もしくは複数の薬学的に許容される担体希釈剤、もしくは賦形剤、またはこれらの組合せを含む。ウイルス性疾患は、C型肝炎ウイルスHIV、BVDV、およびコロナウイルス感染症を含む。

概要

背景

背景および概要
C型肝炎(HCV)は、フラビウイルス科ファミリーに属するプラスセンス(positive sense)一本鎖RNAウイルスである。HCVゲノムは、約3000個のアミノ酸残基ポリタンパク質をコードし、これは構造タンパク質および非構造タンパク質の両方にプロセシングされる。HCV感染症は、世界的な重大な健康問題である。世界保健機構は、1億7000万人超の人がHCV感染症を有すると推定しており、これは慢性肝炎肝硬変、および肝細胞癌を最終的に引き起こし得る。これらの合併症は、米国だけで年間約10,000〜20,000件の死亡関与しており、HCVが、進行した肝疾患の主要原因および肝臓移植の主要な根本原因であることが報告されてきた。HCV感染症の現在の治療では、インターフェロン−α(IFN)およびリバビリン組合せを利用する。この処置レジメンは、報告によれば、望ましくない副作用、例えば、白血球減少血小板減少、および溶血性貧血をもたらし、患者の約50%しか持続性ウイルス応答を達成しないというさらなる不都合がある。近年、リバビリンおよびIFNの組合せに新規プロテアーゼ阻害薬、すなわちVertexのテラプレビルおよびMerckのボセプレビルを添加し、それぞれ処置時間を短縮し、持続性ウイルス応答を達成する患者の割合を有意に増加させることが見出された。しかし、リバビリンおよびIFNの毒性の問題はまだ重大な支障となっている。(例えば、Hanazaki, Curr. Med. Chem.: Anti−Infect. Agents、2003年、2巻、103号;LauerおよびWalker, N.、Engl. J. Med.、2001年、345巻、41号;GordonおよびKeller, J.、Med. Chem.、2005年、48巻、1号;Tanら、Nat. Rev. Drug Discovery、2002年、1巻、867号;IdnoおよびBellobuono、Curr. Pharm. Des.、2002年、8巻、959号;Di Bisceglieら、Hepatology、2002年、35巻、224号;Samuel、Clin. Microbiol. Rev.、2001年、14巻、778号;Klibanovら、2011年、Pharmacotherapy、31巻、951号;KwoおよびZhao、2011年、Clink Liver Dis.、15巻、537号を参照されたい;上記の出版物、およびこの中で引用されたそれぞれのさらなる出版物は、参照により本明細書中に組み込まれる)。このように、より有効でより有毒でない抗HCV療法が大いに必要とされている。

フラビウイルス科のプラスセンス一本鎖RNAウイルスの別のメンバーは、ウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)である。このウイルスによる感染症は、ウシおよび他の反芻動物、ならびにブタにおける重度粘膜疾患をもたらす。BVDVウシ感染症は、、口および胃腸粘膜潰瘍によって特徴付けられ、これは連続的な唾液分泌鼻汁咳嗽および/または下痢をもたらす。その結果、動物の間でウイルスが急速に広がる。ウイルスはまた、子ウシ死産し、持続的に感染し、または成長遅延被り、かつ/あるいは重度の神経学形成異常を示す原因となる。BVDVの経済的影響はかなりのものであるが、特定の感染症は診断未確定のままであり、または死亡(loss)はウイルスによるものと認識されないため、そのレベルを正確に推定することは困難である。(例えば、Buckwoldら、Antivirus Research、2003年、60巻、1号;Finkielszteinら、2010年、Current Medicinal Chemistry、17巻、2933号を参照されたい)。疾患のこのフラビウイルス科ファミリーの他のメンバーは、西ナイルウイルスおよびデング熱を含む。このように、有効な療法は、BDVD、西ナイルウイルスおよびデング熱の経済的影響を低減させるために有用である。

後天性免疫不全症候群AIDS)(1)は、レトロウイルス科およびレンチウイルスファミリーに属するヒト免疫不全ウイルスHIV)と称されるレトロウイルスによって引き起こされる疾患である。この状態は、免疫系を徐々に低下させ、HIV感染者は日和見感染および腫瘍形成を起こしやすくなり、これは最終的に死をもたらす。これらの壊滅的な病気緩和するために、医薬コミュニティー活性抗レトロウイルス療法を考案した。これはHIVプロテアーゼおよび逆転写酵素阻害薬カクテルが関与する。この治療は、多くのHIV感染者の身体全体の健康および生活の質の顕著な改善をもたらす。この回復はまた、HIVが関連する罹患率死亡率の著しい低減と関連する。しかし、HIVプロテアーゼおよび逆転写酵素阻害薬カクテルは、処置が停止されると、HIV感染症の患者を治癒せず、AIDSの再発もまた防がない。このように、治療を中止した患者は、この処置の利益を受けられない。さらに、AIDS患者のかなりの割合について、この処置は、治療不耐性、治療の副作用または薬物抵抗性HIV株による感染のため、最適な結果に遠く及ばない。これらの制限を克服するため、さらなる有効な抗HIV薬物、特に、より毒性の少ない抗HIV薬物が求められている。(例えば、Sepkowitz、2001年、N. Engl. J. Med.、344巻、1764頁;Weiss、1993年、Science、260巻、1273頁;Dybulら、2002年、Ann. Intern. Med.、137巻、381頁;Martinez−Picadoら、2000年、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、97巻、10948頁を参照されたい)。

RNAウイルスの別のファミリーは、コロナウイルス科におけるコロナウイルス亜科に属するウイルスの種であるコロナウイルスである。コロナウイルスは、プラスセンスRNAゲノムおよびらせん対称ヌクレオカプシドを有するエンベロープウイルスである。コロナウイルスは主に、哺乳動物および上気道および胃腸管に感染する。4〜5種の異なる現在公知のコロナウイルスの株は、ヒトに感染する。ヒトコロナウイルスのより周知の株の1つは、重症急性呼吸器症候群SARS)をもたらすSARS−CoVである。コロナウイルスはまた、ヒトにおいてかなりの割合の全ての感冒をもたらすことが報告されている。コロナウイルスはまた、直接のウイルス性肺炎または続発性細菌性肺炎のいずれかの肺炎をもたらすことが報告されている。近年、SARS様コロナウイルス(coronovairus)である中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS−CoV)が、ヒトにおいて報告されてきた。コロナウイルスはまた、家畜、例えば、ニワトリに感染する。感染性気管支炎ウイルス(IBV)は、ニワトリの気道のみでなく、泌尿生殖路も標的とするコロナウイルスである。このウイルスはまた、ニワトリ全体にわたって異なる器官広がり得る。

コロナウイルスは、報告によれば、ブタコロナウイルス(伝染性胃腸炎コロナウイルス、TGE)、ウシコロナウイルス(これらのそれぞれは、幼若動物において下痢をもたらす)、ネココロナウイルス、例えば、重要でない臨床的意義のネコ腸コロナウイルス、および高死亡率を伴う疾患であるネコ感染性腹膜炎(FIP)、イヌコロナウイルス(CCoV)、マウス肝炎ウイルスMHV)などを含めて、家畜および家庭ペットにおいて広範囲の疾患をもたらす。したがって、コロナウイルスを処置するための化合物組成物および治療が必要とされる。

概要

ウイルス性疾患を処置するための方法、使用、医薬、および単位用量が、本明細書において記載されている。方法、使用、医薬、および単位用量は、(a)置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、ならびに(b)1種もしくは複数の薬学的に許容される担体希釈剤、もしくは賦形剤、またはこれらの組合せを含む。ウイルス性疾患は、C型肝炎ウイルス、HIV、BVDV、およびコロナウイルス感染症を含む。

目的

手短に言えば、試験プレートを、200μLの洗浄緩衝液、および100μLの段階希釈した標準物質ストックを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

(a)治療有効量の式、の1種もしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩(式中、Wは、炭素または窒素であり、RAは、水素または必要に応じて置換されているアルキルであり、Xは、それぞれが必要に応じて置換されているアルキル、アルケニルアルキニルヘテロアルキルシクロアルキルシクロアルケニルシクロヘテロアルキルアリールアルキルヘテロアリールアルキルアリールもしくはヘテロアリール;またはアシルであり、Rは、H、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニルであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されており;またはRは、プロドラッグ部分であり、Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている);および(b)1種もしくは複数の薬学的に許容される担体賦形剤、もしくは希釈剤、またはこれらの組合せを含む、ウイルス感染症処置するための単位用量または単位剤形

請求項2

RAが、Hである、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項3

RAが、メチルである、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項4

Ar1が、必要に応じて置換されているフェニルである、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項5

Ar1が、必要に応じて置換されているフェニルで置換されているフェニルである、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項6

Ar1が、必要に応じて置換されているフェノキシで置換されているフェニルである、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項7

Ar1が、必要に応じて置換されているヘテロアリールで置換されているフェニルである、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項8

Ar1が、必要に応じて置換されているベンゾイミダゾリルで置換されているフェニルである、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項9

Ar1が、必要に応じて置換されているインドリルで置換されているフェニルである、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項10

Rが、Hである、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項11

Xが、必要に応じて置換されているシクロヘテロアルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。

請求項12

Xが、必要に応じて置換されているピペリジニルである、請求項1から10に記載の単位用量または単位剤形。

請求項13

Xが、アシルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。

請求項14

Xが、アルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。

請求項15

Xが、シクロアルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。

請求項16

Xが、アルケニルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。

請求項17

式の化合物、または薬学的に許容されるその塩(式中、X1は、結合またはC1〜C5アルキレン、C1〜C5アルケニレン、またはC(O)であり、Ar2は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)を含む、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項18

式の化合物、または薬学的に許容されるその塩(式中、X1は、結合またはC1〜C5アルキレン、C1〜C5アルケニレン、またはC(O)であり、Ar2は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)を含む、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項19

X1が、CH2である、請求項17から18のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。

請求項20

Ar2が、必要に応じて置換されているフェニルである、請求項19に記載の単位用量または単位剤形。

請求項21

Ar2が、必要に応じて置換されているヘテロアリールである、請求項19に記載の単位用量または単位剤形。

請求項22

Ar2が、必要に応じて置換されているピラゾリルである、請求項19に記載の単位用量または単位剤形。

請求項23

Ar2が、必要に応じて置換されているフリルである、請求項19に記載の単位用量または単位剤形。

請求項24

Ar2が、必要に応じて置換されているピラジニルである、請求項19に記載の単位用量または単位剤形。

請求項25

Ar2が、必要に応じて置換されているキノリニル基である、請求項19に記載の単位用量または単位剤形。

請求項26

前記ウイルス感染症が、HCV感染症である、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項27

前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項28

前記ウイルス感染症が、BVDV感染症である、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項29

前記ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項30

前記ウイルス感染症が、SARS−コロナウイルス感染症である、請求項1に記載の単位用量または単位剤形。

請求項31

宿主動物においてウイルス感染症を処置するための方法であって、該宿主動物に、治療有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の1つまたは複数の単位用量を投与するステップを含む方法。

請求項32

前記宿主動物が、ヒトである、請求項31に記載の方法。

請求項33

前記ウイルス感染症が、HCV感染症である、請求項31に記載の方法。

請求項34

前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、請求項31に記載の方法。

請求項35

前記ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、請求項31に記載の方法。

請求項36

前記ウイルス感染症が、SARS−コロナウイルス感染症である、請求項31に記載の方法。

請求項37

前記宿主動物が、ウシである、請求項31に記載の方法。

請求項38

前記ウイルス感染症が、BVDV感染症である、請求項31に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本特許出願は、2012年8月31日に出願された米国仮特許出願第61/695869号および2013年3月13日に出願された米国仮特許出願第61/779595号における米国特許法§119(e)の下で優先権の利益を請求する。参照された出願において示された開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

0002

配列表
本出願は、EFS−Webを介してASCIIフォーマット提出されており、参照により本明細書にその全体が組み込まれている配列表を含む。2013年8月29日に作製された前記ASCIIコピーは、701867_SEQ_ST25.txtという名称であり、サイズが4,573バイトである。

0003

技術分野
本明細書に記載されている発明は、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、ならびにウイルス性疾患処置におけるこれらの使用方法に関する。ウイルス性疾患は、C型肝炎ウイルスHIV、BVDV、およびコロナウイルス感染症を含む。

背景技術

0004

背景および概要
C型肝炎(HCV)は、フラビウイルス科ファミリーに属するプラスセンス(positive sense)一本鎖RNAウイルスである。HCVゲノムは、約3000個のアミノ酸残基ポリタンパク質をコードし、これは構造タンパク質および非構造タンパク質の両方にプロセシングされる。HCV感染症は、世界的な重大な健康問題である。世界保健機構は、1億7000万人超の人がHCV感染症を有すると推定しており、これは慢性肝炎肝硬変、および肝細胞癌を最終的に引き起こし得る。これらの合併症は、米国だけで年間約10,000〜20,000件の死亡関与しており、HCVが、進行した肝疾患の主要原因および肝臓移植の主要な根本原因であることが報告されてきた。HCV感染症の現在の治療では、インターフェロン−α(IFN)およびリバビリン組合せを利用する。この処置レジメンは、報告によれば、望ましくない副作用、例えば、白血球減少血小板減少、および溶血性貧血をもたらし、患者の約50%しか持続性ウイルス応答を達成しないというさらなる不都合がある。近年、リバビリンおよびIFNの組合せに新規プロテアーゼ阻害薬、すなわちVertexのテラプレビルおよびMerckのボセプレビルを添加し、それぞれ処置時間を短縮し、持続性ウイルス応答を達成する患者の割合を有意に増加させることが見出された。しかし、リバビリンおよびIFNの毒性の問題はまだ重大な支障となっている。(例えば、Hanazaki, Curr. Med. Chem.: Anti−Infect. Agents、2003年、2巻、103号;LauerおよびWalker, N.、Engl. J. Med.、2001年、345巻、41号;GordonおよびKeller, J.、Med. Chem.、2005年、48巻、1号;Tanら、Nat. Rev. Drug Discovery、2002年、1巻、867号;IdnoおよびBellobuono、Curr. Pharm. Des.、2002年、8巻、959号;Di Bisceglieら、Hepatology、2002年、35巻、224号;Samuel、Clin. Microbiol. Rev.、2001年、14巻、778号;Klibanovら、2011年、Pharmacotherapy、31巻、951号;KwoおよびZhao、2011年、Clink Liver Dis.、15巻、537号を参照されたい;上記の出版物、およびこの中で引用されたそれぞれのさらなる出版物は、参照により本明細書中に組み込まれる)。このように、より有効でより有毒でない抗HCV療法が大いに必要とされている。

0005

フラビウイルス科のプラスセンス一本鎖RNAウイルスの別のメンバーは、ウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)である。このウイルスによる感染症は、ウシおよび他の反芻動物、ならびにブタにおける重度粘膜疾患をもたらす。BVDVウシ感染症は、、口および胃腸粘膜潰瘍によって特徴付けられ、これは連続的な唾液分泌鼻汁咳嗽および/または下痢をもたらす。その結果、動物の間でウイルスが急速に広がる。ウイルスはまた、子ウシ死産し、持続的に感染し、または成長遅延被り、かつ/あるいは重度の神経学形成異常を示す原因となる。BVDVの経済的影響はかなりのものであるが、特定の感染症は診断未確定のままであり、または死亡(loss)はウイルスによるものと認識されないため、そのレベルを正確に推定することは困難である。(例えば、Buckwoldら、Antivirus Research、2003年、60巻、1号;Finkielszteinら、2010年、Current Medicinal Chemistry、17巻、2933号を参照されたい)。疾患のこのフラビウイルス科ファミリーの他のメンバーは、西ナイルウイルスおよびデング熱を含む。このように、有効な療法は、BDVD、西ナイルウイルスおよびデング熱の経済的影響を低減させるために有用である。

0006

後天性免疫不全症候群AIDS)(1)は、レトロウイルス科およびレンチウイルスファミリーに属するヒト免疫不全ウイルス(HIV)と称されるレトロウイルスによって引き起こされる疾患である。この状態は、免疫系を徐々に低下させ、HIV感染者は日和見感染および腫瘍形成を起こしやすくなり、これは最終的に死をもたらす。これらの壊滅的な病気緩和するために、医薬コミュニティー活性抗レトロウイルス療法を考案した。これはHIVプロテアーゼおよび逆転写酵素阻害薬カクテルが関与する。この治療は、多くのHIV感染者の身体全体の健康および生活の質の顕著な改善をもたらす。この回復はまた、HIVが関連する罹患率死亡率の著しい低減と関連する。しかし、HIVプロテアーゼおよび逆転写酵素阻害薬カクテルは、処置が停止されると、HIV感染症の患者を治癒せず、AIDSの再発もまた防がない。このように、治療を中止した患者は、この処置の利益を受けられない。さらに、AIDS患者のかなりの割合について、この処置は、治療不耐性、治療の副作用または薬物抵抗性HIV株による感染のため、最適な結果に遠く及ばない。これらの制限を克服するため、さらなる有効な抗HIV薬物、特に、より毒性の少ない抗HIV薬物が求められている。(例えば、Sepkowitz、2001年、N. Engl. J. Med.、344巻、1764頁;Weiss、1993年、Science、260巻、1273頁;Dybulら、2002年、Ann. Intern. Med.、137巻、381頁;Martinez−Picadoら、2000年、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、97巻、10948頁を参照されたい)。

0007

RNAウイルスの別のファミリーは、コロナウイルス科におけるコロナウイルス亜科に属するウイルスの種であるコロナウイルスである。コロナウイルスは、プラスセンスRNAゲノムおよびらせん対称ヌクレオカプシドを有するエンベロープウイルスである。コロナウイルスは主に、哺乳動物および上気道および胃腸管に感染する。4〜5種の異なる現在公知のコロナウイルスの株は、ヒトに感染する。ヒトコロナウイルスのより周知の株の1つは、重症急性呼吸器症候群SARS)をもたらすSARS−CoVである。コロナウイルスはまた、ヒトにおいてかなりの割合の全ての感冒をもたらすことが報告されている。コロナウイルスはまた、直接のウイルス性肺炎または続発性細菌性肺炎のいずれかの肺炎をもたらすことが報告されている。近年、SARS様コロナウイルス(coronovairus)である中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS−CoV)が、ヒトにおいて報告されてきた。コロナウイルスはまた、家畜、例えば、ニワトリに感染する。感染性気管支炎ウイルス(IBV)は、ニワトリの気道のみでなく、泌尿生殖路も標的とするコロナウイルスである。このウイルスはまた、ニワトリ全体にわたって異なる器官広がり得る。

0008

コロナウイルスは、報告によれば、ブタコロナウイルス(伝染性胃腸炎コロナウイルス、TGE)、ウシコロナウイルス(これらのそれぞれは、幼若動物において下痢をもたらす)、ネココロナウイルス、例えば、重要でない臨床的意義のネコ腸コロナウイルス、および高死亡率を伴う疾患であるネコ感染性腹膜炎(FIP)、イヌコロナウイルス(CCoV)、マウス肝炎ウイルスMHV)などを含めて、家畜および家庭ペットにおいて広範囲の疾患をもたらす。したがって、コロナウイルスを処置するための化合物組成物および治療が必要とされる。

先行技術

0009

Hanazaki, Curr. Med. Chem.: Anti−Infect. Agents、2003年、2巻、103号
LauerおよびWalker, N.、Engl. J. Med.、2001年、345巻、41号
GordonおよびKeller, J.、Med. Chem.、2005年、48巻、1号
Tanら、Nat. Rev. Drug Discovery、2002年、1巻、867号
IdnoおよびBellobuono、Curr. Pharm. Des.、2002年、8巻、959号
Di Bisceglieら、Hepatology、2002年、35巻、224号
Samuel、Clin. Microbiol. Rev.、2001年、14巻、778号
Klibanovら、2011年、Pharmacotherapy、31巻、951号
KwoおよびZhao、2011年、Clink Liver Dis.、15巻、537号
Buckwoldら、Antivirus Research、2003年、60巻、1号
Finkielszteinら、2010年、Current Medicinal Chemistry、17巻、2933号
Sepkowitz、2001年、N. Engl. J. Med.、344巻、1764頁
Weiss、1993年、Science、260巻、1273頁
Dybulら、2002年、Ann. Intern. Med.、137巻、381頁
Martinez−Picadoら、2000年、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、97巻、10948頁

課題を解決するための手段

0010

本明細書に記載されている化合物を含めてピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドは、活性抗ウイルス剤であることが本明細書において発見された。特に、ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドは、活性抗HIV薬剤であることが本明細書において発見された。さらに、ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドは、活性抗HCV薬剤であることも本明細書において発見された。さらに、ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドは、フラビウイルス科ウイルスおよび関連する疾患に対して活性であることも本明細書において発見された。さらに、ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドは、活性抗BVDV薬剤であることも本明細書において発見された。さらに、ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドは、活性抗西ナイルウイルス薬剤であることも本明細書において発見された。さらに、ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドは、活性抗デングウイルス薬剤であることも本明細書において発見された。さらに、ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドは、活性抗コロナウイルス薬剤であることも本明細書において発見された。

0011

1つの例示的な実施形態において、本明細書に記載されているのは、HIV感染症、AIDS、およびAIDSに関連する疾患の処置のために有用な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドである。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、HIV感染症、AIDS、およびAIDSに関連する疾患の処置のために有用な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物である。例示的に、組成物は、1種または複数の担体希釈剤、もしくは賦形剤、またはこれらの組合せを含む。

0012

別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、HIV感染症、AIDS、およびAIDSに関連する疾患を処置するための方法であって、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、ならびに/または置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物を投与することを含む方法である。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、HIV感染症、AIDS、およびAIDSが関連する疾患を有する患者または宿主動物を処置するための医薬の製造における、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、ならびに/または置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物の1種または複数の使用である。

0013

別の例示的な実施形態において、本明細書に記載されているのは、BVDV感染症の処置のために有用な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドである。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、BVDV感染症の処置のために有用な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物である。例示的に、組成物は、1種または複数の担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはこれらの組合せを含む。

0014

別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、BVDV感染症を処置するための方法であって、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、ならびに/または置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物を投与することを含む方法である。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、BVDV感染症を有する患者または宿主動物を処置するための医薬の製造における、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、ならびに/または置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物の1つまたは複数の使用である。

0015

別の例示的な実施形態において、本明細書に記載されているのは、西ナイルウイルス感染症の処置のために有用な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドである。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、西ナイルウイルス感染症の処置のために有用な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物である。例示的に、組成物は、1種または複数の担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはこれらの組合せを含む。

0016

別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、西ナイルウイルス感染症を処置するための方法であって、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、ならびに/または置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物を投与することを含む方法である。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、西ナイルウイルス感染症を有する患者または宿主動物を処置するための医薬の製造における、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、ならびに/または置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物の1つまたは複数の使用である。

0017

別の例示的な実施形態において、本明細書に記載されているのは、デング熱の処置のために有用な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドである。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、デング熱の処置のために有用な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物である。例示的に、組成物は、1種または複数の担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはこれらの組合せを含む。

0018

別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、デング熱を処置するための方法であって、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、ならびに/または置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物を投与することを含む方法である。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、デング熱を有する患者または宿主動物を処置するための医薬の製造における、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、ならびに/または置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物の1つまたは複数の使用である。

0019

別の例示的な実施形態において、本明細書に記載されているのは、HCVの処置のために有用な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドである。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、HCVの処置のために有用な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物である。例示的に、組成物は、1種または複数の担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはこれらの組合せを含む。

0020

別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、HCVを処置するための方法であって、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、ならびに/または置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物を投与することを含む方法である。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、HCV感染症を有する患者または宿主動物を処置するための医薬の製造における、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、ならびに/または置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物の1つまたは複数の使用である。

0021

別の例示的な実施形態において、本明細書に記載されているのは、コロナウイルス感染症、例えば、SARS−CoVおよびMERS−CoV感染症の処置のために有用な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドである。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、コロナウイルス感染症、例えば、SARS−CoVおよびMERS−CoV感染症の処置のために有用な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物である。例示的に、組成物は、1種または複数の担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはこれらの組合せを含む。

0022

別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、コロナウイルス感染症、例えば、SARS−CoVおよびMERS−CoV感染症を処置するための方法であって、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、ならびに/または置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物を投与することを含む方法である。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、コロナウイルス感染症、例えば、SARS−CoVまたはMERS−CoV感染症を有する患者または宿主動物を処置するための医薬の製造における、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド、ならびに/または置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物の1つまたは複数の使用である。

0023

1つの例示的な実施形態において、本明細書に記載されているのは、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/またはHIVを含めたウイルス性疾患の処置において有効な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドである。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含む医薬組成物、ならびにHCV、BVDV、コロナウイルスおよび/またはHIVを含めたウイルス性疾患の処置における、置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドを含有する医薬組成物を含めた置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドの使用のための方法である。

0024

別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、(a)治療有効量の式



の1種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物
(式中、
Wは、窒素または炭素であり、
Xは、アルキルアルケニルアルキニルヘテロアルキルシクロアルキルシクロヘテロアルキルアリールアルキルヘテロアリールアルキルアリールもしくはヘテロアリール(これらのそれぞれは必要に応じて置換されている);またはアシルであり、
RAは、水素または必要に応じて置換されているアルキルであり、
Rは、H、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニルであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されており;またはRは、プロドラッグ部分であり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている);および
(b)1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤、またはこれらの組合せ
を含む、ウイルス感染症の処置のための医薬組成物である。

0025

別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、患者においてウイルス感染症を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載されている化合物の1つもしくは複数、または治療有効量の本明細書に記載されている組成物の1つもしくは複数、あるいは本明細書に記載されている単位用量または単位剤形の1つもしくは複数を投与するステップを含む方法である。

0026

別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、ウイルス感染症を処置するための医薬の製造における1つまたは複数の本明細書に記載されている化合物または組成物の使用であって、医薬は、(a)治療有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物の1種または複数;および必要に応じて、1種もしくは複数の担体、賦形剤、もしくは希釈剤、またはこれらの組合せを含む、使用である。

0027

別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、ウイルス感染症がDNAまたはRNAウイルス感染症である、組成物、方法、および使用である。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、ウイルス感染症がC型肝炎ウイルス感染症である、組成物、方法、および使用である。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、ウイルス感染症がHIV感染症である、組成物、方法、および使用である。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、ウイルス感染症がBVDV感染症である、組成物、方法、および使用である。別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、ウイルス感染症がコロナウイルス感染症である、組成物、方法、および使用である。

図面の簡単な説明

0028

図1A、1B、および1Cは、示された用量の本明細書に記載されている例示的な化合物と共に培養物インキュベートするとき、それぞれ、実施例22、24、および28についての細胞内のHCVRNAレベルを示す。各試験化合物は、用量反応(μM)を示す。理論に束縛されるものではないが、本明細書において、HCV RNAレベルを試料の間で比較したとき、データは、モック処置した(試験化合物を加えない)HCVに感染した対照と比較して、試験化合物がHCV RNAレベルにおける用量依存的な減少をもたらすことを示し得ると考えられる。

0029

図2は、実施例57がHIV逆転写を有意に阻害することを示す。

0030

図3は、実施例57がHIVウイルス組込みを有意に阻害することを示す。

0031

図4A、4B、4C、および4Dは、AZT対照と比較した、HIVに対する、それぞれ、例示的な実施例58、59、60および65の活性を示す。
図4A、4B、4C、および4Dは、AZT対照と比較した、HIVに対する、それぞれ、例示的な実施例58、59、60および65の活性を示す。

0032

図5A、5B、および5Cは、実施例57がHIV転写を有意に阻害することを示す。
図5A、5B、および5Cは、実施例57がHIV転写を有意に阻害することを示す。

0033

図6は、BVDVに対する実施例100についての例示的な用量反応データを示す。

0034

図7は、実施例104の例示的な抗CV活性を示す。抗ウイルス作用は、104がMRC−5細胞においてCVによって誘導される細胞変性効果CPE)を低減させる能力によって決定した。2μM以上の用量は、抗ウイルス活性を示すようである。

0035

詳細な説明
別の実施形態において、化合物の1種または複数を含有する医薬組成物がまた、本明細書に記載されている。別の実施形態において、医薬組成物は、一体用量(unitary dose)、単位用量、または単位剤形の形態である。一態様において、組成物、例えば、単位用量または単位剤形は、ウイルス性疾患、例えば、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/またはHIVを有する患者を処置するための治療有効量の1種または複数の化合物を含む。組成物は、これらに限定されないが、他の治療的活性化合物、および/または1種もしくは複数の担体、希釈剤、賦形剤などを含めた他の構成要素および/または成分を含み得ることを理解すべきである。別の実施形態において、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/またはHIVを有する患者を処置するための化合物および医薬組成物を使用する方法がまた、本明細書に記載されている。一態様において、方法は、本明細書に記載されている化合物および/または組成物の1種または複数を、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/またはHIVを有する患者に投与するステップを含む。別の態様において、方法は、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/またはHIVを有する患者を処置するための、治療有効量の1種または複数の本明細書に記載されている化合物および/または組成物を投与することを含む。別の実施形態において、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/またはHIVを有する患者を処置するための医薬の製造における化合物および組成物の使用がまた、本明細書に記載されている。一態様において、医薬は、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/またはHIVを有する患者を処置するための、治療有効量の1種または複数の化合物および/または組成物を含む。

0036

本明細書に記載されている化合物は、単独で、または同じもしくは異なる作用形態によって治療的に有効であり得るこれらの化合物を含めた、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/もしくはHIVを処置するのに有用な他の化合物と組み合わせて使用し得ることを理解すべきである。さらに、本明細書に記載されている化合物は、HCV、BVDV、コロナウイルス、および/またはHIVの他の症状を処置するために投与される他の化合物と組み合わせて使用し得ることを理解すべきである。

0037

別の実施形態において、本明細書に記載されている方法、組成物、および単位用量および単位剤形を、下記の項目によって例示する。
1.(a)治療有効量の式



の1種もしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Wは、炭素または窒素であり、
RAは、水素または必要に応じて置換されているアルキルであり、
Xは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらのそれぞれは必要に応じて置換されている);またはアシルであり、
Rは、H、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、もしくはアミノカルボニルであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されており;またはRは、プロドラッグ部分であり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている);および
(b)1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤、またはこれらの組合せ
を含む、ウイルス感染症を処置するための単位用量または単位剤形。
2.治療有効量の式



の1種もしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
3.治療有効量の式



の1種もしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
4.RAが、Hである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
5.RAが、メチルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
6.治療有効量の式



の1種もしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
7.治療有効量の式



の1種もしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、項目1に記載の単位用量または単位剤形。
8.Ar1が、必要に応じて置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
9.Ar1が、必要に応じて置換されているフェニルで置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
10.Ar1が、必要に応じて置換されているフェノキシで置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
11.Ar1が、必要に応じて置換されているヘテロアリールで置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
12.Ar1が、必要に応じて置換されているベンゾイミダゾリルで置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
13.Ar1が、必要に応じて置換されているインドリルで置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
14.Ar1が、アリールフェニル、アリールアリール、フェニルフェニルフェノキシフェニル、または2−フェニルフェニルであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
15.Rが、Hまたはプロドラッグ部分である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
16.Rが、Hである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
17.Xが、必要に応じて置換されているシクロヘテロアルキルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
18.Xが、必要に応じて置換されているピペリジニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
19.Xが、アルキルピペリジニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
20.Xが、N−アルキルピペリジニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
21.Xが、アシルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
22.Xが、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルまたはアルキニルカルボニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
23.Xが、アルキルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
24.Xが、シクロアルキルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
25.Xが、アルケニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
26.Xが、シクロアルケニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
27.式



の化合物、または薬学的に許容されるその塩
(式中、
X1は、結合またはC1〜C5アルキレン、C1〜C5アルケニレン、またはC(O)であり、
Ar2は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形

28.−C(O)NRAr1が、C3において結合している、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
29.−C(O)NRAr1が、C4において結合している、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
30.式



の化合物、または薬学的に許容されるその塩
(式中、
X1は、結合またはC1〜C5アルキレン、C1〜C5アルケニレン、またはC(O)であり、
Ar2は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形

31.式



の化合物、または薬学的に許容されるその塩
(式中、
X1は、結合またはC1〜C5アルキレン、C1〜C5アルケニレン、またはC(O)であり、
Ar2は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または剤形

32.−C(O)NRAr1が、N1において結合している、前記項目に記載の単位用量または単位剤形。
33.式



の化合物、または薬学的に許容されるその塩
(式中、
X1は、結合またはC1〜C5アルキレン、C1〜C5アルケニレン、またはC(O)であり、
Ar2は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形

34.X1が、C1〜C5アルキレンまたはC1〜C5アルケニレンである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
35.X1が、C1〜C5アルキレンである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
36.X1が、CH2である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
37.式



の化合物、または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Ar2は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形

38.式



の化合物、または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Ar2は、アリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている)
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形

39.Ar2が、必要に応じて置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
40.Ar2が、置換されているフェニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
41.Ar2が、必要に応じて置換されているヘテロアリールである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
42.Ar2が、置換されているヘテロアリールである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
43.Ar2が、必要に応じて置換されているピラゾリルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
44.Ar2が、置換されているピラゾリルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
45.Ar2が、必要に応じて置換されているフリルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
46.Ar2が、置換されているフリルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
47.Ar2が、必要に応じて置換されているピラジニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
48.Ar2が、置換されているピラジニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
49.Ar2が、必要に応じて置換されているピリダジニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
50.Ar2が、置換されているピリダジニルである、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
51.Ar2が、キノリニルまたはメチレンジオキシフェニルであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
52.Ar2が、必要に応じて置換されているキノリニル基である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
53.Ar2が、ヒドロキシフェニルメトキシフェニル、またはヒドロキシメトキシフェニルであり、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
54.前記置換基が、電子供与基である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
55.前記ウイルス感染症が、DNAまたはRNAウイルス感染症である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
56.前記ウイルス感染症が、HCV感染症である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
57.前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
58.前記ウイルス感染症が、BVDV感染症である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
59.前記ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
60.前記ウイルス感染症が、SARS−コロナウイルス感染症である、前記項目のいずれか一項に記載の単位用量または単位剤形。
61.宿主動物においてウイルス感染症を処置するための方法であって、前記宿主動物に、治療有効量の項目1から60いずれか一項に記載の1つまたは複数の単位用量を投与するステップを含む方法。
62.前記ウイルス感染症が、DNAまたはRNAウイルス感染症である、項目61に記載の方法。
63.前記宿主動物が、ヒトである、項目61または62に記載の方法。
64.前記ウイルス感染症が、HCV感染症である、項目63に記載の方法。
65.前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、項目63に記載の方法。
66.前記ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、項目63に記載の方法。
67.前記ウイルス感染症が、SARS−コロナウイルス感染症である、項目63に記載の方法。
68.前記宿主動物が、ウシである、項目61または62に記載の方法。
69.前記ウイルス感染症が、BVDV感染症である、項目68に記載の方法。

0038

別の実施形態において、W、Ar1、Ar2、X、X1、およびRのそれぞれの様々な属および亜属は、本明細書に記載されている。本明細書に記載されているW、Ar1、Ar2、X、X1、およびRのそれぞれの様々な属および亜属の全ての可能性のある組合せは、本明細書に記載されている発明の化合物のさらなる例示的な実施形態を表すことを理解すべきである。化合物のこれらのさらなる例示的な実施形態のそれぞれは、本明細書に記載されている組成物、方法、および/または使用のいずれかにおいて使用し得ることがさらに理解される。

0039

上記および下記の実施形態のそれぞれにおいて、式は、化合物の全ての薬学的に許容される塩のみを含み、表すだけではなく、化合物の式のありとあらゆる水和物および/または溶媒和物も含むことを理解すべきである。特定の官能基、例えば、ヒドロキシ基アミノ基、および同様の基は、化合物の様々な物理的形態において、水および/または様々な溶媒複合体および/または配位化合物を形成することが認識される。したがって、上記の式は、これらの様々な水和物および/または溶媒和物を含み、表すことが理解される。上記および下記の実施形態のそれぞれにおいて、式は、個々に、およびありとあらゆる可能性のある混合物中の両方において、それぞれの可能性のある異性体、例えば、立体異性体および幾何異性体を含み、表すことをまた理解すべきである。上記および下記の実施形態のそれぞれにおいて、式は、化合物のありとあらゆる結晶形態、部分的結晶形態、ならびに非結晶形態および/またはアモルファス形態を含み、表すことをまた理解すべきである。

0040

上記および下記の実施形態のそれぞれにおいて、誘導体もまた記載される。例示的な誘導体には、これらに限定されないが、本明細書に記載されている化合物から合成的に調製し得るこれらの化合物、およびこれらの本明細書に記載されているものと同様の方法で調製し得るこれらの化合物が含まれるが、出発材料の選択において異なる。例えば、本明細書に記載されているのは、芳香族環上に様々な官能基を含む化合物である。これらの化合物の誘導体はまた、例えば、化合物上の置換基の定義において明示的に記載したものとは異なる、これらの芳香族環上の官能基を有する化合物を含むことを理解すべきである。さらに、これらの化合物の誘導体はまた、芳香族環上の異なる位置においてこれらの同じまたは異なる官能基を有する化合物を含むことを理解すべきである。同様に、誘導体は、本明細書に記載されている化合物上の他の官能基の平衡変化(parallel variation)を含む。

0041

このような誘導体は、本明細書に記載されている化合物のプロドラッグ、本明細書に記載されている他の化合物の調製において使用される化合物を含めて、1つまたは複数の保護または保護基を含む本明細書に記載されている化合物を含み得ることを理解すべきである。

0042

さらに、本明細書に記載されている化合物はまた、様々なその誘導体の対応するプロドラッグを含めたプロドラッグ群を含み得る。さらに、本明細書に記載されている化合物は、アモルファス、およびありとあらゆる形態学的形態であり得る。さらに、本明細書に記載されている化合物は、水和物、または他の溶媒和物を含めた、溶媒和物の形態であり得る。

0043

本明細書に記載されている化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含有してもよく、またはそうでなければ複数の立体異性体として存在することができ得る。一実施形態において、本明細書に記載されている発明は、任意の特定の立体化学的要件に限定されず、化合物、ならびにこれらを含む組成物、方法、使用、および医薬は、光学的に純粋であってもよく、またはエナンチオマーラセミ混合物および他の混合物、ジアステレオマーの他の混合物などを含めて、種々の立体異性混合物のいずれかでよいことを理解すべきである。立体異性体のこのような混合物は、1つまたは複数の他のキラル中心における立体化学的配置の混合物を含む一方で、1つまたは複数のキラル中心における単一の立体化学的配置を含み得ることをまた理解すべきである。

0044

同様に、本明細書に記載されている化合物は、幾何学的中心、例えば、シス、トランス、E、およびZ二重結合を含み得る。別の実施形態において、本明細書に記載されている発明は、任意の特定の幾何異性体の要件に限定されず、化合物、ならびにこれらを含む組成物、方法、使用、および医薬は、純粋であってもよく、または種々の幾何異性体混合物のいずれかでよいことを理解すべきである。幾何異性体のこのような混合物は、1つまたは複数の他の二重結合において幾何の混合物を含む一方で、1つまたは複数の二重結合において単一の配置を含み得ることをまた理解すべきである。

0045

本明細書において使用する場合、「アルキル」という用語は、必要に応じて分岐状である炭素原子の鎖を含む。本明細書において使用する場合、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は各々、必要に応じて分岐状であり、かつそれぞれ、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む、炭素原子の鎖を含む。アルキニルはまた、1つまたは複数の二重結合を含み得ることを理解すべきである。特定の実施形態において、アルキルは有利に、C1〜C24、C1〜C12、C1〜C8、C1〜C6、およびC1〜C4を含めて、限定された長さであることをさらに理解すべきである。例示的に、C1〜C8、C1〜C6、およびC1〜C4を含めて、このような特に限定された長さのアルキル基は、低級アルキルと称し得る。特定の実施形態において、アルケニルおよび/またはアルキニルはそれぞれ有利に、C2〜C24、C2〜C12、C2〜C8、C2〜C6、およびC2〜C4を含めて、限定された長さであり得ることをさらに理解すべきである。例示的に、C2〜C8、C2〜C6、およびC2〜C4を含めて、このような特に限定された長さのアルケニル基および/またはアルキニル基は、低級アルケニルおよび/またはアルキニルと称し得る。より短いアルキル基、アルケニル基、および/またはアルキニル基は、化合物に親油性をあまり付加し得ず、それに応じて異なる薬物動態挙動を有することが本明細書において認識される。本明細書に記載されている発明の実施形態において、いずれの場合にも、アルキルを列挙することは、本明細書に定義されているようなアルキル、および必要に応じて低級アルキルを指すことを理解すべきである。本明細書に記載されている発明の実施形態において、いずれかの場合にも、アルケニルを列挙することは、本明細書に定義されているようなアルケニル、および必要に応じて低級アルケニルを指すことを理解すべきである。本明細書に記載されている発明の実施形態において、いずれの場合にも、アルキニルを列挙することは、本明細書に定義されているようなアルキニル、および必要に応じて低級アルキニルを指すことを理解すべきである。例示的なアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、ネオペンチルヘキシルヘプチルオクチルなど、ならびに1つもしくは複数の二重および/または三重結合を含有する対応する基、またはこれらの組合せである。

0046

本明細書において使用する場合、「アルキレン」という用語は、必要に応じて分岐状である炭素原子の二価の鎖を含む。本明細書において使用する場合、「アルケニレン」および「アルキニレン」という用語は、必要に応じて分岐状であり、かつそれぞれ、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む、炭素原子の二価の鎖を含む。アルキニレンはまた、1つまたは複数の二重結合を含み得ることを理解すべきである。特定の実施形態において、アルキレンは有利に、C1〜C24、C1〜C12、C1〜C8、C1〜C6、およびC1〜C4を含めて、限定された長さであることをさらに理解すべきである。例示的に、C1〜C8、C1〜C6、およびC1〜C4を含めて、このような特に限定された長さのアルキレン基は、低級アルキレンと称し得る。特定の実施形態において、アルケニレンおよび/またはアルキニレンはそれぞれ有利に、C2〜C24、C2〜C12、C2〜C8、C2〜C6、およびC2〜C4を含めて、限定された長さであり得ることをさらに理解すべきである。例示的に、C2〜C8、C2〜C6、およびC2〜C4を含めたこのような特に限定された長さのアルケニレン基および/またはアルキニレン基は、低級アルケニレンおよび/またはアルキニレンと称し得る。より短いアルキレン基、アルケニレン基、および/またはアルキニレン基は、化合物に親油性をあまり付加し得ず、それに応じて異なる薬物動態挙動を有することが本明細書において認識される。本明細書に記載されている発明の実施形態において、いずれの場合にも、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンを列挙することは、本明細書に定義されているようなアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン、ならびに必要に応じて低級アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンを指すことを理解すべきである。例示的なアルキル基は、これらに限定されないが、メチレンエチレン、n−プロピレンイソプロピレン、n−ブチレンイソブチレン、sec−ブチレン、ペンチレン、1,2−ペンチレン、1,3−ペンチレン、ヘキシレンヘプチレン、オクチレンなどである。

0047

本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、必要に応じて分岐状である炭素原子の鎖を含み、鎖の少なくとも一部は、環状である。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルのサブセットであることを理解すべきである。シクロアルキルは、多環式であり得ることを理解すべきである。例示的なシクロアルキルには、これらに限定されないが、シクロプロピルシクロペンチルシクロヘキシル、2−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエト−2−イルアダマンチルなどが含まれる。本明細書において使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、必要に応じて分岐状であり、かつ少なくとも1つの二重結合を含む、炭素原子の鎖を含み、鎖の少なくとも一部は、環状である。1つまたは複数の二重結合は、シクロアルケニルの環状部分および/またはシクロアルケニルの非環状部分にあり得ることを理解すべきである。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルはそれぞれ、シクロアルケニルのサブセットであることを理解すべきである。シクロアルキルは、多環式であり得ることを理解すべきである。例示的なシクロアルケニルには、これらに限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−2−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどが含まれる。シクロアルキルおよび/またはシクロアルケニルを形成する鎖は有利に、C3〜C24、C3〜C12、C3〜C8、C3〜C6、およびC5〜C6を含めて、限定された長さであることをさらに理解すべきである。それぞれシクロアルキルおよび/またはシクロアルケニルを形成するより短いアルキル鎖および/またはアルケニル鎖は、化合物に親油性をあまり付加し得ず、それに応じて異なる薬物動態挙動を有することが本明細書において認識される。

0048

本明細書において使用する場合、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素および少なくとも1個のヘテロ原子の両方を含み、かつ必要に応じて分岐状である、原子の鎖を含む。例示的なヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄を含む。特定の変化において、例示的なヘテロ原子はまた、リン、およびセレンを含む。本明細書において使用する場合、ヘテロシクリルおよび複素環を含めた「シクロヘテロアルキル」という用語は、炭素および少なくとも1個のヘテロ原子の両方、例えば、ヘテロアルキルを含み、かつ必要に応じて分岐状である、原子の鎖を含み、鎖の少なくとも一部は、環状である。例示的なヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄を含む。特定の変化において、例示的なヘテロ原子はまた、リン、およびセレンを含む。例示的なシクロヘテロアルキルには、これらに限定されないが、テトラヒドロフリルピロリジニルテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニルピペラジニルホモピペラジニル、キヌクリニルなどが含まれる。

0049

本明細書において使用する場合、「アリール」という用語は、単環式および多環式の芳香族炭素環基を含み、これらのそれぞれは必要に応じて置換されていてもよい。本明細書に記載されている例示的な芳香族炭素環基には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチルなどが含まれる。本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環基を含み、これらのそれぞれは必要に応じて置換されていてもよい。例示的な芳香族複素環基には、これらに限定されないが、ピリジニルピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルテトラジニル、キノリニル、キナゾリニルキノキサリニルチエニル、ピラゾリル、イミダゾリルオキサゾリルチアゾリルイソオキサゾリルイソチアゾリルオキサジアゾリルチアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルベンゾチアゾリルベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが含まれる。

0050

本明細書において使用する場合、「アミノ」という用語は、基NH2、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノを含み、ジアルキルアミノにおける2個のアルキル基は、同一でも異なってもよく、すなわち、アルキルアルキルアミノである。例示的に、アミノには、メチルアミノエチルアミノジメチルアミノメチルエチルアミノなどが含まれる。さらに、アミノアルキル、またはアシルアミノなど、アミノが修飾され、または別の用語によって修飾されるとき、用語アミノの上記の変化は、この中に含まれることを理解すべきである。例示的に、アミノアルキルは、H2N−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどを含む。例示的に、アシルアミノは、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどを含む。

0051

本明細書において使用する場合、「アミノおよびその誘導体」という用語は、本明細書に記載のようなアミノ、およびアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノシクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、アシルアミノなどを含み、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている。「アミノ誘導体」という用語はまた、尿素カルバメートなどを含む。

0052

本明細書において使用する場合、「ヒドロキシおよびその誘導体」という用語は、OH、およびアルキルオキシアルケニルオキシアルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシシクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシアリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、アシルオキシなどを含み、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている。「ヒドロキシ誘導体」という用語はまた、カルバメートなどを含む。

0053

本明細書において使用する場合、「チオおよびその誘導体」という用語は、SH、およびアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオアリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、アシルチオなどを含み、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている。「チオ誘導体」という用語はまた、チオカルバメートなどを含む。

0054

本明細書において使用する場合、「アシル」という用語は、ホルミル、およびアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニルなどを含み、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている。

0055

本明細書において使用する場合、「カルボニルおよびその誘導体」という用語は、基C(O)、基C(S)、基C(NH)およびその置換アミノ誘導体を含む。

0056

本明細書において使用する場合、「カルボン酸およびその誘導体」という用語は、基CO2Hおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミド、ならびにCNを含む。

0057

本明細書において使用する場合、「スルフィン酸またはその誘導体」という用語は、SO2Hおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドを含む。

0058

本明細書において使用する場合、「スルホン酸またはその誘導体」という用語は、SO3Hおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドを含む。

0059

本明細書において使用する場合、「スルホニル」という用語は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアルケニルスルホニル、ヘテロアルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールアルキニルスルホニル、アシルスルホニルなどを含み、これらのそれぞれは必要に応じて置換されている。

0060

「必要に応じて置換されている」という用語は、本明細書において使用する場合、必要に応じて置換されているラジカル上の他の官能基による水素原子の置き換えを含む。このような他の官能基には例示的に、これらに限定されないが、アミノ、ヒドロキシルハロチオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが含まれる。例示的に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および/またはスルホン酸のいずれかは、必要に応じて置換されている。

0061

本明細書において使用する場合、「必要に応じて置換されているアリール」および「必要に応じて置換されているヘテロアリール」という用語は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリール上の他の官能基による水素原子の置き換えを含む。このような他の官能基には例示的に、これらに限定されないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが含まれる。例示的に、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および/またはスルホン酸のいずれかは、必要に応じて置換されている。

0062

例示的な置換基は、これらに限定されないが、ラジカル−(CH2)xZXを含み、式中、xは、0〜6の整数であり、ZXは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルカノイルオキシを含めたアルカノイルオキシ、必要に応じて置換されているアロイルオキシ、C1〜C6アルキルを含めたアルキル、C1〜C6アルコキシを含めたアルコキシ、C3〜C8シクロアルキルを含めたシクロアルキル、C3〜C8シクロアルコキシを含めたシクロアルコキシ、C2〜C6アルケニルを含めたアルケニル、C2〜C6アルキニルを含めたアルキニル、C1〜C6ハロアルキルを含めたハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシを含めたハロアルコキシ、C3〜C8ハロシクロアルキルを含めたハロシクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルコキシを含めたハロシクロアルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、N−(C1〜C6アルキル)アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、C1〜C6アルキルアミノアルキル、(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、N−(C1〜C6アルキル)アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、およびニトロから選択され、またはZXは、−CO2R4および−CONR5R6から選択され、R4、R5、およびR6は、水素、C1〜C6アルキル、アリール−C1〜C6アルキル、およびヘテロアリール−C1〜C6アルキルから出現する毎にそれぞれ独立に選択される。

0063

「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、生物系に投与したとき、1つまたは複数の自発化学反応酵素触媒する化学反応、および/または代謝的化学反応、あるいはこれらの組合せの結果として生物活性化合物を生じさせる任意の化合物を一般に指す。インビボで、プロドラッグは典型的には、酵素(例えば、エステラーゼアミダーゼホスファターゼなど)、単純な生物化学、またはより薬理学的に活性な薬物を遊離もしくは再生するインビボでの他のプロセスによって作用される。この活性化は、内在性宿主酵素、またはプロドラッグの投与の前、投与の後、もしくは投与の間に宿主に投与される非内性的酵素の作用を介して起こり得る。プロドラッグ使用のさらなる詳細は、米国特許第5,627,165号;およびPathalkら、Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal.、775〜797頁(2000年)に記載されている。プロドラッグは、目標、例えば、標的とした送達、安全性、安定性などが達成されるや否や本来の薬物に有利に変換され、それに続いて、プロドラッグを形成する基の放出された残りのその後の急速な消失が起こることが認識される。

0064

プロドラッグは、最終的にインビボで切断される基を、化合物上に存在する1つまたは複数の官能基、例えば、−OH−、−SH、−CO2H、−NR2に結合させることによって、本明細書に記載されている化合物から調製し得る。例示的なプロドラッグには、これらに限定されないが、カルボン酸エステル(基は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルである)、ならびにヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステル(結合している基は、アシル基アルコキシカルボニル基アミノカルボニル基ホスフェート基またはスルフェート基である)が含まれる。活性エステルとしてまた称される例示的なエステルには、これらに限定されないが、1−インダニル、N−オキシスクシンイミドアシルオキシアルキル基、例えば、アセトキシメチルピバロイルオキシメチル、β−アセトキシエチル、β−ピバロイルオキシエチル、1−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロパ−1−イル、(1−アミノエチルカルボニルオキシメチルなど;アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、β−エトキシカルボニルオキシエチルなど;ジ−低級アルキルアミノアルキル基を含めたジアルキルアミノアルキル基、例えば、ジメチルアミノメチルジメチルアミノエチルジエチルアミノメチルジエチルアミノエチルなど;2−(アルコキシカルボニル)−2−アルケニル基、例えば、2−(イソブトキシカルボニルペンタ−2−エニル、2−(エトキシカルボニル)ブタ−2−エニルなど;ならびにラクトン基、例えば、フタリジルジメトキシフタリジルなどが含まれる。

0065

さらなる例示的なプロドラッグは、本明細書に記載されている化合物の溶解性および/または安定性を増加させるように機能する化学部分、例えば、アミド基またはリン基を含有する。アミノ基についてのさらなる例示的なプロドラッグには、これらに限定されないが、(C3〜C20)アルカノイル;ハロ−(C3〜C20)アルカノイル;(C3〜C20)アルケノイル;(C4〜C7)シクロアルカノイル;(C3〜C6)−シクロアルキル(C2〜C16)アルカノイル;必要に応じて置換されているアロイル、例えば、非置換アロイル、またはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基(これらのそれぞれは、1〜3個のハロゲン原子の1つもしくは複数で必要に応じてさらに置換されている)で置換されているアロイル;必要に応じて置換されているアリール(C2〜C16)アルカノイルおよび必要に応じて置換されているヘテロアリール(C2〜C16)アルカノイル、例えば、置換されていないアリールラジカルまたはヘテロアリールラジカル、あるいはハロゲン、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基(これらのそれぞれは、1〜3個のハロゲン原子で必要に応じてさらに置換されている)で置換されているアリールラジカルまたはヘテロアリールラジカル;ならびにヘテロアリール部分においてO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子、ならびにアルカノイル部分において2〜10個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているヘテロアリールアルカノイル、例えば、置換されていないヘテロアリールラジカル、またはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C1〜C3)アルキル、および(C1〜C3)アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基(これらのそれぞれは、1〜3個のハロゲン原子で必要に応じてさらに置換されている)で置換されているヘテロアリールラジカルが含まれる。例示した基は例示的であり、網羅的でなく、慣例的なプロセスによって調製し得る。

0066

プロドラッグ自体は、有意な生物活性を有し得ないが、代わりに1つまたは複数の自発的化学反応、酵素が触媒する化学反応、および/または代謝的化学反応、あるいはこれらの組合せをインビボでの投与後に受け、生物活性があり、または生物活性化合物の前駆体である本明細書に記載されている化合物を生成することが理解される。しかし、場合によって、プロドラッグは、生物活性があることが認識される。プロドラッグは、改善された経口バイオアベイラビリティー薬力学的半減期などによって、薬物の有効性または安全性を改善させる役割を果し得ることが多いことがまた認識される。プロドラッグはまた、望ましくない薬物特性を単純にマスクし、または薬物送達を改善させる基を含む本明細書に記載されている化合物の誘導体を指す。例えば、1種または複数の本明細書に記載されている化合物は、有利にブロックまたは最小化さる望ましくない特性を示し得、臨床薬物適用における薬理学的、医薬的、または薬物動態学的バリア、例えば、低い経口薬物吸収、部位特異性欠如化学的不安定性、毒性、および乏しい患者の許容性(悪い味、匂い、注射部位における疼痛など)、およびその他となり得る。プロドラッグ、または可逆的誘導体を使用する他の戦略は、薬物の臨床適用の最適化において有用であり得ることが本明細書において認識される。

0067

「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、処置される疾患または障害の症状の緩和を含む、研究者獣医師医師または他の臨床医によって探究されている、組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医薬的反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。一態様において、治療有効量は、任意の医学的処置に適用できる合理的な利益/リスク比で、疾患または疾患の症状を処置または緩和し得るものである。しかし、本明細書に記載されている化合物および組成物の1日当たりの総使用は、正しい医学的判断の範囲内で担当医が決定し得ることを理解すべきである。任意の特定の患者についての特定の治療有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度;用いる特定の化合物の活性;用いる特定の組成物;患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事:用いる特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排せつ率;処置の持続期間;用いる特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物;ならびに通常の技量の研究者、獣医師、医師または他の臨床医に周知の同様の要因を含めた種々の要因によって決まる。

0068

治療有効量は、単独療法または併用療法を指そうとなかろうと、本明細書に記載されている化合物の1回または複数回の投与の間に起こり得るいずれの毒性、または他の望ましくない副作用に関連して有利に選択されることがまた認識される。さらに、本明細書に記載されている共同療法は、このような毒性、または他の望ましくない副作用を示す、より低い用量の化合物の投与を可能とし得、これらのより低い用量は、毒性の閾値未満、または治療濃度域において共同療法の非存在下で投与されるよりも低いことが認識される。

0069

本明細書において使用する場合、「組成物」という用語は一般に、特定の量の特定の成分を含む任意の生成物、および特定の量の特定の成分の組合せから直接的または間接的にもたらされる任意の生成物を指す。本明細書に記載されている組成物は、単離された本明細書に記載されている化合物から、または本明細書に記載されている化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物、および他の形態から調製し得ることを理解すべきである。組成物は、本明細書に記載されている化合物の様々なアモルファス、非アモルファス、部分的結晶性結晶性、および/または他の形態学的形態から調製し得ることをまた理解すべきである。組成物は、本明細書に記載されている化合物の様々な水和物および/または溶媒和物から調製し得ることをまた理解すべきである。したがって、本明細書に記載されている化合物を列挙するこのような医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物の様々な形態学的形態および/または溶媒和物形態もしくは水和物形態のそれぞれ、または任意の組合せを含むことが理解される。例示的に、組成物は、1種または複数の担体、希釈剤、および/または賦形剤を含み得る。本明細書に記載されている化合物、またはこれらを含有する組成物は、本明細書に記載の方法に適した任意の慣例的な剤形で治療有効量にて製剤化し得る。本明細書に記載されている化合物、またはこのような製剤を含めたこれらを含有する組成物は、公知の手順を利用して、本明細書に記載の方法のための多種多様の慣例的な経路によって、および多種多様の投薬フォーマットで投与し得る(一般に、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第21版、2005年)を参照されたい)。

0070

「投与する(administering)」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、経口(po)、静脈内(iv)、筋肉内(im)、皮下(sc)、経皮的、吸入バッカル、目、下、直腸などを含めた、本明細書に記載されている化合物および組成物を患者に導入する全ての手段を含む。本明細書に記載されている化合物および組成物は、慣例的な無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する単位剤形および/または製剤で投与し得る。本明細書に記載されている単位用量および/または単位剤形は、単一でよく、または分割し得ることを理解すべきである。単位用量および/または単位剤形は、毎日、週1回、月1回、または年4回の種々の投薬プロトコルを使用して投与し得ることをまた理解すべきである。投薬プロトコルの例には、q.d.、b.i.d.、t.i.d.、またはそれどころか1日おき、週に1回、週に2回、月に1回、四半期に1回などが含まれる。これらの場合のそれぞれにおいて、毎日、週1回、月1回、または年4回の用量例は、本明細書に記載されている治療有効量に対応することが理解される。さらに、分割用量が投与されるとき、対応する治療有効量は、分割用量の総計であることを理解すべきである。

0071

本明細書に記載の方法において、同時投与の個々の構成要素、または組合せは、任意の適切な手段によって、同時期に、同時に、逐次的に、別々に、または単一の医薬製剤において投与することができることを理解すべきである。同時投与された化合物または組成物が別々の剤形で投与される場合、各化合物について1日当たり投与される投薬の数は、同一でも異なってもよい。化合物または組成物は、同じまたは異なる投与経路を介して投与し得る。化合物または組成物は、同時または交互のレジメンに従って、治療の過程において同じまたは異なる時間に、分割されたまたは単一の形態で併行的に投与し得る。

0072

本願発明の組合せの各化合物の投薬量は、投与方法、処置する状態、状態の重症度、状態が処置または予防されるかどうか、ならびに処置される人の年齢、体重、および健康を含めていくつかの要因によって決まる。さらに、特定の患者についての薬理ゲノミクス(治療の薬物動態学的、薬力学的または有効性プロファイルに対する遺伝子型の効果)情報は、使用される投薬量に影響を与え得る。

0073

上記の例示的な投薬量および投薬プロトコルに加えて、本明細書に記載されている化合物の任意の1つまたは混合物の有効量は、公知の技術の使用によって、および/または類似の状況下で得た結果を観察することによって、担当診断医または医師が容易に決定することができることを理解すべきである。有効量または用量の決定において、これらに限定されないが、ヒトを含めた哺乳動物の種、そのサイズ、年齢、および身体全体の健康、関与する特定の疾患または障害、疾患または障害の程度または併発または重症度、個々の患者の反応、投与される特定の化合物、投与形態、投与される調製物バイオアベイラビリティーの特徴、選択した用量レジメン、併用の医薬の使用、ならびに他の関連性のある状況を含めて多数の要因は、担当の診断医または医師によって考慮される。

0074

本明細書に記載されている化合物の医薬組成物の作製において、本明細書に記載されている様々な形態のいずれかにおける治療有効量の1種または複数の化合物は、1種または複数の賦形剤と混合し、1種または複数の賦形剤で希釈し、あるいはカプセルサシェ、紙、または他の容器の形態であり得るこのような担体中に封入してもよい。賦形剤は希釈剤としての役割を果たしてもよく、固体半固体、または液体材料でもよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体としての役割を果たす。このように、製剤組成物は、錠剤丸剤粉末ロゼンジ、サシェ、カシェエリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップエアゾール(固体として、または液体媒体中)、軟膏軟質および硬質ゼラチンカプセル坐剤無菌注射剤、ならびに無菌パッケージ散剤の形態でよい。組成物は、選択した用量および剤形によって概して約0.1%〜約99.9%の活性成分を含有し得る。

0075

1種または複数の本明細書に記載されている化合物を使用した、HCV、HIV、コロナウイルス、および/またはBVDVの1つまたは複数の効果を処置または寛解するための本明細書に記載されている化合物、組成物、および方法の有効な使用は、動物モデル、例えば、マウス、イヌ、ブタ、および非ヒト霊長類の疾患動物モデルに基づき得る。例えば、ヒトにおけるHCV、コロナウイルス、例えば、SARS−CoVもしくはMERS−CoV、および/またはHIVは、機能喪失、および/または症状の進行によって特徴付けてもよく、これらのそれぞれは、動物、例えば、マウス、および他の代用試験動物において誘発し得ることが理解される。さらに、ウシにおけるBVDVは、機能喪失、および/または症状の進行によって特徴付けてもよく、これらのそれぞれは、代替動物、例えば、マウス、および他の代用試験動物において誘発し得ることが理解される。このような動物モデルを使用して、本明細書に記載されている処置の方法および医薬組成物を評価し、本明細書に記載されている治療有効量を決定し得る。

0076

下記の実施例は、本発明の特定の実施形態をさらに例示する。しかし、下記の例示的な実施例は、本発明を限定すると決して解釈すべきではない。

0077

(実施例)
試験化合物。本明細書に記載されている例示的な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドは、商業的サ供給者から得て(純度90%超)、そのまま使用する。本明細書に記載されている他の例示的な置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドは、慣例的なプロセスを使用して調製する。

0078

(実施例)
MTマウス(商標)における試験化合物のPKおよび認容。試験化合物のそれぞれについての3つの漸増用量レベルを、5mL/kgの容量で1日1回腹腔内(IP)注射によって投与する。認容は、14日の処置の経過にわたり決定する。研究動物は、3つの5匹のマウス群を含む。また含まれるのは、5mL/kgのビヒクルを注射される1つの5匹のマウス対照群である。マウス群は、12.0g以上の体重範囲雄性および雌性両方の3カ月齢マウスであるKMTマウス(商標)を含む。薬物投与直前の8日目の(7日目の投与の24時間後のトラフ試料)、および15日目の朝(最終の14日目の投与の24時間後のトラフ試料)に、試験化合物の血清濃度の測定のために血液試料を動物の中央の尾部動脈から抜き取る。概ね100μLの容量を管中に集め、2〜8℃にて凝固させ、遠心分離し、血清血餅ペレットの上から取り出し、濃度測定の直前まで−80℃にて冷凍保存する。

0079

(実施例)
キメラマウスモデル。使用する動物は、ホモ接合体アルブミン(Alb)−ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター(uPA)/重症複合免疫不全(SCID)マウスであり、使用の直前までウイルスが存在しない/抗原が存在しない環境において収容する。本明細書において使用するマウスモデルは、従前に記載されたものと同様である(例えば、N. M. Knetemanら、Hepatology、2006年、43巻、1346頁;N. M. Knetemanら、Hepatology、2009年、49巻、745頁を参照されたい)。

0080

ヒト肝細胞の単離および移植ヒト肝組織切片(約20cm3)を、冷たいリン酸緩衝生理食塩水フラッシュし、組織単離実験室にすばやく輸送する。肝細胞を単離し、従前に記載されている技法を使用して0.38mg/mlのLiberaseCI溶液(Boehringer Mannheim)によるコラゲナーゼに基づく灌流を使用して精製する(Mercer Dfら、Hepatitis C Virus Replication in Mice with Chimeric Human Livers、Nat. Med.、2001年、7巻、927〜933頁)。レシピエントマウス(5〜14日齢、uPA/SCIDマウス)をハロタン/O2で麻酔し、1×106個の生存肝細胞を脾臓の下極に注射する。次いで、肝細胞は自力で肝臓移行し、そこで移植および拡大する。

0081

ヒトα−1アンチトリプシン分析。ヒトα−1アンチトリプシン(hAAT)分析を使用して、ヒト肝細胞グラフトの安定的で持続的な機能を確認し、HCV力価におけるいずれか変化が肝細胞の死または傷害に起因するかどうかを決定する。マウス血清を、上記のようなサンドイッチ酵素連結免疫吸着アッセイによって分析する(N. M. Knetemanら、Hepatology、2006年、43巻、1346頁)。手短に言えば、マウス血清の試料(2μL)をブロッキング緩衝液で1/100希釈し、捕捉抗体としてポリクローナルヤギ抗ヒトアルファ1−アンチトリプシン(hAAT)抗体(#81902、Diasorin、Stillwater MN)を使用してサンドイッチELISAによって分析する。同じ抗体の一部を、西ワサビペルオキシダーゼ(#31489、Pierce、Rockford、IL)に架橋し、二次抗体として使用し、3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(Sigma、St.Louis、MO)によるシグナル検出を行う。

0082

HCV単離および定量化。マウスの血清分析を、Cobas Amplicor HCVモニターシステム(Roche Diagnostics)を使用して盲検法様式で行う。定量化の下限は、600IU/mLである。ウイルスRNAを、メーカーの指示に従ってQiagen(19073)からの緩衝液AVLを使用して抽出する。RNAは、メーカーの指示に従って、High Capacity RNA tocDNAキット(Applied Biosystems、#4369016)によるHCV特異的プライマー(5’−AGGTTTAGGATTCGTGCCAT)(配列番号13)によってcDNAに転写する。ABI7300リアルタイムPCRステムおよびTaqman chemistryを使用してRT−PCRを行い、全ての測定は2重で行う。6−FAM−CACCTATCAGGCAGTACCACAAGGCC−TAMRA(配列番号14)を、HCV特異的検出プローブ、およびHCVの保存5’UTR領域(5’−TGCGGAACCGGTGAGTACA(配列番号15)、5’−AGGTTTAGGATTCGTGCTCAT(配列番号13))を検出するプライマーセットとして使用する。Optiquant HCV RNA high control(Optiquant)に沿って、絶対定量化のために、HCVバリアントH77c(pCV−H77c)の配列を含有するプラスミドの公知の希釈液標準曲線を作成する。

0083

実験の実施。肝細胞移植の6週間後に、マウスを血清hAATについてスクリーニングし、100μg/mL超カットオフを有する動物を、100μgの遺伝子型1a HCVを含むヒト血清(概ね2×105コピー/mL)の腹腔内注射によって接種する。ベースラインHCVレベルを接種1週間および2週間後に得て、2×104コピー/mL超の力価を有するマウスを実験群割り当てる。割当ては、優先度の順に、HCV力価、hAATレベル、性別、および体重について群のバランスを取るように努めた。

0084

(実施例)
KMTマウス(商標)におけるHCV感染症に対する有効性。プロトコルは、従前の実施例において記載された研究からの忍容性およびPK結果に基づいて選択された3種の用量レベルを含む。各試験化合物の有効性は、1日1回5mL/kgの容量で腹腔内注射によって投与された試験化合物の3つの漸増用量レベルを用いて、14日の処置の過程および7日の経過観察期間にわたって決定する。ベースラインの動物許容度基準は、下記の通りである。最小hAAT値=80;最小HCV値=1×104IU/mL;健康状態カットオフ≦1〜2。研究動物は、3つの5匹のマウス群を含む。また含まれるのは、5mL/kgのビヒクルを注射された1つの5匹のマウス対照群である。マウス群は、12.0g以上の体重範囲を有する雄性および雌性の両方の3カ月齢のマウスのKMTマウス(商標)を含む。3日目のhAATおよびHCVのベースライン血清濃度の測定のために、中央の尾部動脈から血液試料を抜き取る。試験化合物投薬の直前の7日目の朝、前日の概ね0800時間に投与された最終の試験化合物の投与の24時間後である14日目の朝、および最後の試験化合物の投与の7日後である21日目に、その後の血液を抜き取る。概ね100μLの容量を管中に集め、2〜8℃で凝固させ、遠心分離し、血清を血餅ペレットの上から取り出す。HCVおよびhAATレベルについての試験の直前まで、血清試料を−80℃で冷凍保存する。

0085

(実施例)
抗HCV有効性のためのインビトロアッセイ。HCV研究は典型的には、感染した患者およびチンパンジーが関与する。しかし近年、ロバストHCV感染系が、Huh−7ヒト肝細胞腫細胞系統由来する細胞で生じた。これはHCV患者に由来する独特なJFH−1 HCVコンセンサスcDNAに基づく。逆遺伝学を使用して、感染性ウイルスは、このHCVクローンから回収することができる。回収した生存JFHウイルスは、Huh−7細胞において連続継代することができる。この理由のために、この系は、これらの抗HCV有効性について試験化合物の活性を評価するのに適している。

0086

手短に言えば、6×103個のHuh7−1細胞を、コラーゲンコーティングされたBioCoat 96ウェルプレート(BD Biosciences、Bedford、MA)の各ウェルにおいて10%ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ改変イーグル培地からなる0.2mlの10%培地中で一晩インキュベートする。引き続いて、2日の間隔で、培養物に新鮮な0.2mlの10%培地を補給する。培養物がコンフルエントとなった後、これらを2日の間隔で1%ジメチルスルホキシドDMSO)をさらに含む新鮮な0.2mlの10%培地を補給し続ける。20日のこれらの補給の後、Huh7−1培養物を、0.05フォーカス形成単位(ffu)/細胞の感染多重度MOI)でHCVを含有する新鮮な1%培地(血清レベルが1%であることを除いて10%培地と同じ)と共にインキュベートする。HCV(JFH−1wt Huh7)ストック力価は、1.5×105ffu/mLである。翌日(感染後1日目)および2日後(感染後3日目)、培地に、DMSOに溶解した試験化合物を含有する新鮮な1%培地を補給する。化合物による処置の5日目に、RNA単離およびリアルタイム−定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−qPCR)のために細胞可溶化物を集め、細胞毒性分析のために培養培地を集める。

0087

標準的プロトコルを使用して、総RNAをチオシアン酸グアニジン法によって細胞から単離する。TaqMan逆転写試薬(Applied Biosystems、FosterCity、CA)を使用して、1μgのRNAをcDNA合成のために使用し、それに続いてApplied Biosystems7300リアルタイムサーモサイクラーを使用してリアルタイムPCRを行う。熱サイクルは、95℃での10分の最初の変性、それに続く40サイクルの変性(95℃で15秒)およびアニーリング伸長(60℃で1分)からなる。HCVおよびヒトグリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)RNAレベルを、JFH−1 HCVまたはGAPDH cDNAを含有するプラスミドの段階希釈の標準曲線に対して決定する。GAPDHおよびHCVを検出するのに使用されるPCRプライマーは、GAPDH(NMX002046)5’−GAAGGTGAAGGTCGGAGTC−3’(配列番号16)(センス)および5’−GAAGATGGTGATGGGATTTC−3’(配列番号17)(アンチセンス)、JFH−1 HCV(AB047639)5’−TCTGCGGAACCGGTGAGTA−3’(配列番号18)(センス)および5’−TCAGGCAGTACCACAAGGC−3’(配列番号19)(アンチセンス)である。

0088

(実施例)
下記の表における化合物および抗ウイルス活性は、本明細書に記載されている。本明細書に記載されている化合物のそれぞれにおいて、それぞれの原子は完全な原子価を含み、それぞれの残りの原子は水素であることを理解すべきである。
例示的な化合物および抗ウイルス活性。複数回用量で試験した全ての実施例の化合物は、用量反応を示す。

0089

実施例:HCVが誘導する細胞毒性試験。Promega CytoTox96非放射性細胞毒性アッセイキット(Promega、Madison、WI)を使用して、試験化合物を、有効性のために使用した用量で細胞毒性について評価する。このキットは、培養培地において、形質膜完全性喪失またはネクローシスによって細胞から放出される乳酸デヒドロゲナーゼLDH)レベルを測定する。この試験のために、従前示したRNAレベルを検査するために使用した同じ5日の培養物から50μLの培養培地の試料を集める。本明細書に記載されている試験化合物は一般に、試験した用量で細胞毒性ではなく、明らかなHuh7−1細胞の損傷を一般にもたらさない。

0090

5μM超の用量で、本明細書に記載されている化合物は、モック処置し、HCVに感染した未処置対照試料において観察されるようなHCV−が媒介する細胞損傷の低減において、100U/mLのIFN−β−1b、10μMおよび80μMのRBV、ならびに10μMおよび15μMのMAと同じぐらい有効である。

0091

(実施例)
HCV感染症のための併用治療処置。HCVに感染した患者の有効な処置は、RBVおよびIFN−β−1bの両方を必要とすることが報告されてきた。この組合せは、それぞれの薬物そのままよりも強力であるためである。本明細書に記載されている化合物を試験して、これらがRBV、IFN−β−1b、またはこれらの組合せのいずれかの有効性を増加させるかどうかを決定する。細胞内のHCV RNAの化学的に誘起された低減の決定のための記載されたプロトコルを使用して、2.5μMまたは10μMの本明細書に記載されている化合物と組み合わせて、10U/mLのIFN−β−1bを用いて、およびこれを用いずに、ならびに10μMのMAおよび80μMのRBVとの比較のために、細胞を処置する。

0092

表1において示した結果は、これらの組合せが個々の処置より有効であることを示す。最も活性のある処置は、INF−β−1bプラスMAであり、減少する順にそれに続いて、IFN−β−1bプラス化合物16、次いで、IFN−β−1bプラスRBVである。IFN−β−1bと化合物16との組合せは、RBVを化合物16よりほとんど一桁大きな用量で使用するにも関わらず、RBVで達成されるものより有効であることが観察される。

0093

まとめると、下記の表における結果は、化合物16とIFN−β−1bとの組合せが、いずれかの薬剤単独より効果的に細胞内のHCVRNAレベルを低減させることを示す。

0094

(実施例)
BMCにおけるHIV複製に対するアッセイ。10mLのBD Vacutainer、ヘパリンコーティング(#367874)管を使用して、同意の後、健常なドナーから血液を集める。血液の10mL管毎に平均して10×106個のPBMCを使用して、各ドナーから抜き取った血液の総量を決定する。試験化合物の存在下でIL−2およびフィトヘマグルチニンPHA)で刺激された培養したヒト末梢血単核球細胞(PBMC)の生存率について、試験化合物を慣例的なアッセイを使用して評価する。慣例的なアッセイを使用して、HIVに感染したこのような細胞におけるHIV複製に対して試験化合物を評価する。対照細胞生存率は、比色アッセイ、例えば、MTS(Promegaカタログ#G3582)によって、およびHIV複製は、NIHによって供給されるELISAキットを使用したHIVカプシドp24抗原(5)のレベルを測定することによって決定する。置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドをジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、25μMの最終濃度で使用する。増殖培地における最終DMSO濃度は、0.5%である。1μMの最終濃度でのアジドチミジン(AZT)は、陽性対照の役割を果たし、一方、ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドまたはAZTの非存在下でのDMSOは、陰性対照の役割を果たす。

0095

(実施例)
末梢血単核球細胞(PBMC)の単離および刺激。ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミド処置の後の細胞生存率アッセイおよびP24レベルの評価のために、新たに単離した血液を、10mLのヘパリンコーティングされた管(BD Vacutainer#367874)を使用して同意した健常なドナーから集める。約107個のPBMCを含有する集めた血液を、50mLの管中で等しい量の無菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)と混合することによって希釈する。次いで、血液/PBS混合物(例えば、40mL)で10mLのリンパ球分離培地(Lonza、Walkersville、MD)上をゆっくりと覆い、Beckman Gs−6R遠心分離機において2000rpmで室温にてブレークオフ(break off)で15分間遠心分離する。無菌パスツールピペットを使用した吸引によってPBMCを50mLの遠心分離管から取り出し、15mLの遠心分離管に入れ、これに、PBSを加え、管を充填する。血小板を除去するために、新たに単離したPBMCをペレット化するために管を2000rpmで5分間遠心分離する(ブレークオン(break on))。PBMCを含有するバフィーコート注意深く取り出し、PBSで1400rpmにて3回洗浄し、残留する血小板を除去する。血小板を有する上清デカントし、PBSを15mL容量まで管に加え、1400rpmで5分間遠心分離し、この後、上清をデカントし、ペレットを20ユニット/mlのIL−2および4ug/mlのPHAを有する5mLの増殖培地(RPMI−1640培地プラス10%ウシ胎仔血清、1%l−グルタミンおよび1%ペニシリンストレプトマイシン)に懸濁させ、加湿したインキュベーターにおいて37℃および5%CO2でT25培養フラスコ中において1日インキュベートする。刺激のために、4μg/mLのPHAおよび20ユニット/mLのIL−2を細胞に加え、5%CO2の加湿したインキュベーターにおいて37℃にてT25フラスコにおいて24時間インキュベートする。全てのステップは、無菌状態で行う。

0096

(実施例)
HIV−1 BalによるPBMCの感染:2ngウイルス/106個の細胞の濃度のHIV−1 Bal(NIHAIDS Research and Reference Reagent Program、Frederick、MD)を刺激されたPBMCに加え、5%CO2、加湿したインキュベーターにおいて37℃で5時間インキュベートした。次いで、細胞を培地で3回洗浄した。

0097

(実施例)
HIVp24アッセイ。p24はHIVカプシドの構成要素であり、その検出を使用して、ウイルスの存在を示す。p24アッセイのために、条件毎に106個の細胞を20ユニット/mLのIL−2を有する1mLのRPMI完全培地再懸濁させた。細胞を未処置のままとし、あるいは陽性対照として、1.25mMのアジドデオキシチミジン(AZT)、HIV逆転写酵素阻害剤(Sigma、St Louis、MO)で、またはビヒクル対照として、1.25mMのジメチルスルホキシド(DMSO)で、または異なる濃度の試験化合物で処置する。p24アッセイのために、次いで、感染し、処置した細胞を、5%CO2の加湿したインキュベーターにおいて200μL容量の培地において200,000個の細胞で96ウェルU−ボトムプレートに4重で6日間37℃にて蒔いた。

0098

上清を感染の6日後に収集し、96ウェル培養プレートにおいてp24溶解緩衝液(Milli−Q水中の10%triton−X100)で1:10の比で溶解する。次いで、ビリオンを溶解するために、プレートを37℃にて1時間インキュベートする。p24ELISAキットは、SAIC−Frederick(Frederick、MD)から得てもよく、アッセイはメーカーのプロトコルに従って行う。手短に言えば、試験プレートを、200μLの洗浄緩衝液、および100μLの段階希釈した標準物質(ストックを提供する)で3回洗浄し、または試料をウェルに加え、37℃で2時間インキュベートした。次いで、プレートを200μLの洗浄緩衝液で3回洗浄し、100μLの一次抗体溶液(使用したキットに特有のメーカーの推奨で)を各ウェルに加え、プレートを再び37℃で1時間インキュベートする。プレートを再び3回洗浄し、100μLの二次抗体溶液(使用したキットに特有のメーカーの推奨で)を各ウェルに加え、それに続いて37℃で1時間インキュベートする。プレートを最後に3回洗浄し、100μLのTMB溶液(KPL、Gaithersburg、MD)を各ウェルに加え、RTにて暗中30分間インキュベートする。100μLのNaCl(1N)で反応を停止させ、プレートをプレートリーダーで650nmのバックグラウンドを伴って450nmにて読み取る。4パラメーター分析を使用して、吸光度読み取りに基づいた標準曲線および濃度を計算する。

0099

RNA単離およびその後のリアルタイムPCR研究のために、3×106個の感染し洗浄した細胞を、20ユニット/mLのIL−2と共にRPMI完全培地に再懸濁させ、上記のような適切な処置に供し、1mL容量で12ウェル培養プレートにおいて5%CO2の加湿したインキュベーターで37℃にて(HIV複製サイクルの試験時点に応じて)1〜3日間培養する。

0100

(実施例)
HIV複製阻害は、HIVに感染したPBMCにおけるHIVカプシドタンパク質p24(6)のレベルに対する試験化合物の効果をアッセイすることによって決定する。P24の量を、SAIC−Frederick AIDS(Frederick、MD)試薬プログラムから得たサンドイッチELISAアッセイキットを使用することによってアッセイし、メーカーのプロトコルに従って行う。キットは、コーティングされたプレート、標準物質、一次および二次抗体を含む。このP24の決定のために、IL−2およびPHAによるPBMCの刺激の1日後に、約106個の細胞を含有する刺激されたPBMCの試料を、2000rpmで5分間遠心分離する。上清をデカントし、NIH AIDS Reagent and Reference Programによって提供された2ngのHIV−Balウイルスストックを各ペレットに加え、細胞を全部で1mLまで増殖培地で懸濁させ、加湿したインキュベーターにおいて37℃および5%CO2でインキュベートする。4時間後、細胞を5mLの増殖培地で2000rpmにて5分間で3回洗浄する。最終ペレットを新鮮な増殖培地に再懸濁させ、これに20ユニット/mLのIL−2を加える。1mL当たり概ね106個の細胞を含有する1mLの分量のPBMC懸濁液を、1.5mLの微量遠心分離管中に入れ、試験化学物質で処置する。各処置のために、4つの200μL分量(約2×105個の細胞)をU−ボトム96ウェルプレートの別々のウェルにそれぞれ分注し、加湿したインキュベーターにおいて37℃および5%CO2でインキュベートする。

0101

7日のインキュベーションの後で、各ウェルからの上清を、フラットボトム96ウェルプレートに移し、DI−H2O中の1/10容量の10%Triton−x100により37℃で1時間溶解する。試験プレートを、200μLの洗浄緩衝液で3回洗浄する。40ng/mL、20ng/mL、10ng/mL、5ng/mL、2.5ng/mL、1.25ng/mL、0.625ng/mL、0.3125ng/mL、0.1563ng/mLおよび0ng/mLのp24可溶化物対照での100μLの標準物質、ならびに1%BSA、0.2%Tween20のRPMI中に1:10希釈した100μLの試験試料を、抗原コーティングした96ウェルプレートに加える。プレートを37℃で2時間インキュベートし、200μLの洗浄緩衝液で3回洗浄する。RPMI培地中の10%ウシ胎仔血清、2%正常マウス血清に1:150で希釈した100μLの一次抗体溶液を、各ウェルに加え、プレートを37℃で1時間インキュベートする。200μLの洗浄緩衝液による3回の洗浄の後、2%正常マウス血清、5%NGS、0.01%Tween20のRPMI培地中に1:50で希釈した100μLの二次抗体を加える。プレートを37℃で1時間インキュベートし、200μLの洗浄緩衝液で3回洗浄する。KPLキット(KPL、Gaithersburg、MD)と共に提供した等しい容量の各構成要素溶液を混合することによって調製した100μLのTMBを各ウェルに加え、プレートを室温にて暗中30分間インキュベートする。100μLのNaCl(1N)を加えることによって反応を停止させ、プレートリーダーを使用してプレートを650nmのバックグラウンドを伴って450nmにて読み取る。4パラメーター分析を使用して、吸光度読み取りに基づいた標準曲線および濃度を計算する。

0102

(実施例)
PBMCを5時間感染させ、培地で3回洗浄する。次いで、PBMCを例示的に2μM、10μM、および25μMの試験化合物で処置する。HIVp24を、感染7日後に測定する。HIV p24の阻害について試験化合物を試験する。PBMCを、例示的に2μM、10μM、および25μMの試験化合物で3日間処置する。処置の3日後にMTSアッセイを行い、読み取りを490nmで取る。細胞を、試験化合物の存在下で生存率について評価する。

0103

(実施例)
細胞生存率を、「CellTiter96(登録商標)AQueous One Solution Cell Proliferation Assay」(Promega、#G3582)によってアッセイする。これは、フェナジンメトサルフェートの存在下でMTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウムを、490〜500nmにて最大吸光度を有するホルマザン生成物に還元するこれらの能力を測定することによって細胞の代謝活性を評価する(4)。このアッセイのために、1mLの増殖培地中の106個の刺激されたPBMCをそれぞれ、1.5mLの微量遠心分離管中に分注し、25μMの最終濃度で置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドで処置する。対照は、試験化合物溶媒である0.5%DMSOの最終濃度でのみ処置する。処置後、100μLの増殖培地中の105個のPBMCを、対照、ならびに置換ピペリジンおよびピペラジンカルボキサミドのそれぞれについて、96ウェルフラットボトムプレートのウェルに4反復でそれぞれ接種する。加湿したインキュベーター処置における5%CO2で37℃でのプレートの6日のインキュベーション後、20μLのMTS溶液(Promega、#G3582)を各ウェルに加え、プレートを加湿したインキュベーターにおいて37℃にて5%CO2で4時間インキュベートし、この時点で発色をプレートリーダーで490nmの吸光度にて読み取る。

0104

(実施例)
HIV侵入。HIV侵入分析のために、刺激されたPBMCを、所望の濃度の試験化合物、およびAZT(対照)で1時間および4時間事前処置する。次いで、PBMCをHIV−Bal(106個の細胞毎に2ng/mL)で5時間感染させる。次いで、細胞を培地で洗浄し、トリプシンで処置し、結合したウイルスを除去する。細胞をさらに2回洗浄し、RNEasy MiniKit(Qiagen)を使用して試料からのRNAを単離する。DNA混入を、RTで15分間DNaseI(Sigma)処置によって除去し、それに続いて70℃で10分間DnaseIを変性させる。qScriptcDNAスーパーミックスを使用してcDNA合成を行う。このcDNAを使用して、リアルタイムRT−PCRを行って、目的の標的遺伝子を定量化する。下記のプライマーを使用して、HIV転写物増幅させる。HIVLTRフォワード5’−TCAAGTGAGTGCCCGGTT(配列番号1)およびリバース5’−AGCTCCGGTTTCTCTTTCGCT(配列番号2)およびGAPDH−フォワード5’−TGACTTCAACAGCGACACCCACT(配列番号3)およびリバース5’−ACCACCCTGTTGCTGTAGCCAAAT(配列番号4)。GADPHを、内在性対照として使用する。実施例57は、10μMまたは25μMでHIV侵入に対して効果を有さなかった。

0105

(実施例)
HIV逆転写アッセイ。本明細書に記載されている化合物は、2LTRサークルを阻害する。刺激されたPBMCを、HIV−Bal(106個の細胞当たり2ng/mL)で5時間感染させる。次いで、PBMCを所望の濃度の化合物およびAZT(対照)で感染後72時間処置する。次いで、細胞を培地で3回洗浄し、DNeasy Blood and Tissue Kit(Qiagen)を使用してゲノムDNAを試料から調製する。リアルタイムPCR分析のために、下記のプライマーを使用して、2LTRサークルを増幅させる(逆転写の副産物)。フォワード5’−AACTAGGGAACCCACTGCTTAAG(配列番号5)およびリバース5’−CCCACAAATCAAGGATATCTTGTC(配列番号6)。AZT(1.25μM、陽性対照として逆転写酵素阻害剤)は、HIV逆転写を有意に阻害する。図2および4は、本明細書に記載されている化合物が、それぞれの濃度で逆転写を有意に阻害し、逆転写レベルで阻害を始めるようであることを示す。全ての結果は、それぞれ4重で行った2つまたは3つの独立した実験を表す。ビヒクル(1.25μMのDMSO)と比較して、*=p<0.05、**=p<0.01、***=p<0.001。

0106

理論に束縛されるものではないが、本明細書において、HIV結果のいくつかのばらつきは、異なる個体からの正常なヒトPBMCの反応における可変性によるものであり得ると考えられる。総ドナー(n)=3。本明細書に記載されている化合物が、HIV感染症の処置において有用であることをデータは示す。さらに、化合物は一般に細胞毒性でないことをデータは示す。データは細胞生存率を低下させる傾向を示すが、対照および試験用量のそれぞれの間の差異は、細胞毒性アッセイにおいて統計的に有意でなかった。このように、理論に束縛されるものではないが、HIV感染症に対する有効性は、細胞毒性によるものではないと考えられる。細胞は試験した最も高い濃度(25μM)においていまだ生存していた。

0107

(実施例)
HIVゲノムDNA組込み。本明細書に記載されている化合物は、ウイルス組込みにおける阻害を示す。刺激されたPBMCを、HIV−Bal(106個の細胞毎に2ng/mL)で5時間感染させる。次いで、PBMCを所望の濃度での化合物およびAZT(対照)で感染後72時間処置する。次いで、細胞を培地で3回洗浄する。ゲノムDNAを、DNeasy Blood and Tissue Kit(Qiagen)を使用して試料から調製する。ALU−PCR、それに続いてリアルタイムPCRを行い、組み込まれたウイルスゲノムを定量化する。下記のプライマーを使用して、HIV転写物を増幅させる。HIVLTR、フォワード5’−TCAAGTGAGTGCCCGGTT(配列番号1)およびリバース5’−AGCTCCGGTTTCTCTTTCGCT(配列番号2)およびGAPDH−フォワード5’−TGACTTCAACAGCGACACCCACT(配列番号3)およびリバース5’−ACCACCCTGTTGCTGTAGCCAAAT(配列番号4)。GADPHを、内在性対照として使用する。AZT(1.25μM、逆転写酵素阻害剤)は、HIVウイルス組込みを有意に阻害する。図3は、実施例57がそれぞれの濃度でウイルス組込みを有意に阻害することを示す。全ての結果は、行った2つの独立した実験を表す。ビヒクル(1.25μMのDMSO)と比較して、*=p<0.05、**=p<0.01、***=p<0.001。

0108

(実施例)
HIV転写。化合物は、ウイルス転写レベルで阻害する。刺激されたPBMCを、HIV−Bal(106個の細胞毎に2ng/mL)で4〜6時間感染させる。次いで、PBMCを所望の濃度での化合物およびAZT(対照)で感染後72時間処置する。次いで、細胞を培地で3回洗浄し、RNEasy MiniKit(Qiagen)を使用してゲノムRNAを試料から調製する。リアルタイムRT−PCRを行って、成熟ウイルスの初期転写物(Rev)ならびに後期転写物(GagおよびEnv)を検出する。下記のプライマーを使用して、HIV転写物を増幅させる。Rev、フォワード5’−TCCTTGGCACTTATCTGGGACGAT(配列番号7)およびリバース5’−TCCCAGAAGTTCCACAATCCTCGT(配列番号8);Env、フォワード5’−ACGAGGATTGTGGAACTTCTGGGA(配列番号9)およびリバース5’−TGGCATTGAGCAAGCTAACAGCAC(配列番号10);Gag、フォワード5’−AGAGAAGGCTTTCAGCCCAGAAGT(配列番号11)およびリバース5’−TGCACTGGATGCACTCTATCCCAT(配列番号12);GAPDH、フォワード5’−TGACTTCAACAGCGACACCCACT(配列番号3)およびリバース5’−ACCACCCTGTTGCTGTAGCCAAAT(配列番号4)。GADPHを、内在性対照として使用する。AZT(1.25μM、逆転写酵素阻害剤)は、HIV転写を有意に阻害する。図5A、5B、および5Cは、実施例57がそれぞれの濃度でウイルス転写を有意に阻害することを示す。全ての結果は、行った2つの独立した実験を表す。ビヒクル(1.25μMのDMSO)と比較して、***=p<0.001。

0109

(実施例)
抗BVDV有効性についてのアッセイ。使い捨ての細胞培養実験器具において単層として維持したウシ鼻甲介BT)細胞を、抗ウイルス有効性試験のために使用する。試験の前に、宿主細胞培養物を、96ウェル細胞培養プレート上に播種し、播種の概ね48時間後に使用する。細胞を培養して、80〜90%コンフルエントな単層を達成する。増殖培地(GM)および維持培地(MM)は、培地中の100ユニットのペニシリンおよび100μgのストレプトマイシンの最終濃度のために、L−グルタミン(ATCC#30−2002)、10%ウマ血清およびペニシリン/ストレプトマイシンを有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(1mL当たり10,000ユニットのペニシリンおよび10,000μgのストレプトマイシン、Life Technologies#15140−122または同様のもの)を含む。

0110

BSLI高力価ウイルスストックからのウシウイルス性下痢ウイルス株NADLを使用する。使用前に、一定分量のストックウイルスを取り出し、−70℃のフリーザーから解凍する。BVDVを維持培地(MM)に希釈して、0.1感染多重度(MOI)を得る。

0111

(実施例)
細胞変性(CPE)アッセイ。CPEは、BVDVの増殖の結果としてBVDVによって誘導されたBT組織培養物における変性変化を指す。BT細胞培養物をPBSで洗浄し、100μL分量のMMを細胞に加え、CO2インキュベーターにおいて2時間インキュベートする。インキュベーション後、MMを除去し、細胞をPBSで再び洗浄し、100μLの異なる濃度の試験化合物で覆う。プレートをCO2インキュベーター中で48〜72時間インキュベートする。インキュベーションが完了すると、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、黄色テトラゾール(MTT)アッセイを使用して、CPEの試験化合物によって誘導される阻害についてプレートを評価する。このアッセイは、MTTを紫色のホルマザン色素に還元する酵素の活性を測定する比色分析アッセイである。倒立化合物顕微鏡(Inverted Compound Microscope)を使用してCPEを確認する。

0112

CPEアッセイの前に、試験化合物を試験して、最も高い非細胞毒性濃度を決定する。細胞培養物をPBSで洗浄し、100μLのMMで覆い、2時間インキュベートする。インキュベーション後、MMを異なる濃度での100μL分量の試験化合物で置き換える。細胞毒性試験は、DMSO対照を含む(0.5%を超えない用量)。CO2インキュベーター中でプレートを48〜72時間インキュベートする。MTTアッセイを使用して毒性を評価する。試験およびアッセイを、2重で2回行う。有意差を示す結果を、さらに2回繰り返す。

0113

(実施例)
MTS(細胞生存率)アッセイ。慣例的な細胞毒性アッセイにおいて試験化合物をまた評価する。非感染性の刺激されたPBMCを、5%CO2の加湿したインキュベーターにおいて200μL容量の培地中の200,000個の細胞で96ウェルフラットボトムプレートに37℃にて3日間4重で蒔く。20μLのCellTiter 96 AQueous One Solution Reagent(Promega)をプレートの各ウェルに加え、プレートを5%CO2の加湿したインキュベーターにおいて37℃にて3時間インキュベートする。次いで、プレートをプレートリーダーで490nmにて読み取る。次いで、読み取りを対照に対する生存率の割合として測定する。細胞毒性が存在しないことは、ウイルス価を低減させることにおける試験化合物の活性が、ウイルス性疾患に特異的であるという結論を支持することが認識される。

0114

(実施例)
表4における化合物および抗ウイルス活性は、本明細書に記載されている。本明細書に記載されている化合物のそれぞれにおいて、それぞれの原子は完全な原子価を含み、それぞれの残りの原子は水素であることを理解すべきである。複数回用量で試験した全ての実施例の化合物は、用量反応を示す。例示的な化合物および関連する抗ウイルス活性を、下記の表において示す。

0115

(実施例)
ヒト肺線維芽細胞(MRC−5細胞)細胞毒性アッセイ。MRC−5細胞培養物をPBSで洗浄し、100μl分量の培地(2%ウシ胎仔血清を有するEMEM)と共にインキュベートする。2時間のインキュベーション後、培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、異なる濃度の試験化合物を含有する100μlの培地で処置し、さらに72時間インキュベートする。このインキュベーションの後、MTTアッセイを使用してプレートを細胞毒性について評価する。結果は細胞生存率における低減パーセントとして提示し、100%は、試験化合物を伴わないDMSO対照である。

0116

(実施例)
コロナウイルス抗ウイルスアッセイ。70〜80%コンフルエントのMRC−5細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、0.1MOIでヒトコロナウイルス229E株を含有する100μl分量の培地で感染させ、次いで、CO2インキュベーター中で2時間インキュベートし、ウイルス吸着させる。インキュベーション温度は、35℃±2℃である。インキュベーション後、ウイルス接種材料を除去し、感染細胞をPBSで洗浄し、異なる濃度の試験化合物を含有する100μlの培地で処置し、さらに72時間インキュベートする。インキュベーション後、比色MTT(3−(4,5−ジメチルチアゾリル−2)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイを使用して、コロナウイルス229E株が誘導するCPEについてプレートを評価する。この試験は、テトラゾリウム色素をその紫色のホルマザン誘導体に還元する、損傷を受けた細胞から放出される酵素の能力を評価することによって細胞生存率を測定する。結果は、CPEのパーセント阻害として提示し、ウイルスによってもたらされるCPEの100%阻害は、試験化合物を伴わないDMSO対照の平均と概ね等しい。全ての研究において、培地におけるDMSOの最終濃度は、0.5%であった。アッセイは、96ウェル細胞培養フラットボトムプレートにおいて行う。

0117

各化合物は、未処置ウイルス対照より細胞生存率の改善を示した。例示的な化合物についての結果を、下記の表において示す。

実施例

0118

下記の出版物、およびこの中で引用されたそれぞれのさらなる出版物は、参照により本明細書中に組み込まれる。

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