図面 (/)

技術 スルファモイル−アリールアミド及びB型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用

出願人 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー
発明者 ファンダイク,コーエンラスト,シュテファンジュリアンロンボウツ,ヘルトヴェルシュレン,ウィムガストンラボイソン,ピエールジーン−マリーベルナルド
出願日 2013年8月28日 (6年0ヶ月経過) 出願番号 2015-529005
公開日 2015年11月5日 (3年10ヶ月経過) 公開番号 2015-531773
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 1,3-ジアゾール系化合物 硫黄原子を含む複素環式化合物 チアゾール系化合物 フラン系化合物 エチレンイミン系化合物、アゼチジノン系化合物 エポキシ系化合物 窒素含有縮合複素環(3) 水添ピリジン系化合物 ピリジン系化合物 ピラン系化合物 複数複素環系化合物 ピロ-ル系化合物 O,S系縮合複素環 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 勾配状態 有機揮発物 シリカハイブリッド エレキ 閉環状DNA 分割錠剤 部分量 アセチジン
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2015年11月5日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題・解決手段

式(I)のHBV複製の阻害薬であり、その立体化学異性体、並びに塩、水和物、溶媒和化合物を含み、式中、B、R1、R2、及びR4は、本明細書に定義した通りの意味を有する。本発明はまた、これらの阻害薬を含む医薬組成物、及びHBV治療における単独での、又は他のHBV阻害薬と併用するその使用にも関する。

化1】

概要

背景

B型肝炎ウイルスHBV)は、ヘパドナウイルス(Hepadnavirus)科のエンベロープウイルスで、部分的二本鎖DNAdsDNA)ウイルス(ヘパドナウイルス(Hepadnaviridae))である。そのゲノムは、4つの重複するリーディングフレームプレコア/コア遺伝子;ポリメラーゼ遺伝子;3つのエンベロープタンパク質をコードするL、M及びS遺伝子;並びにX遺伝子を含む。

感染すると、部分的二本鎖DNAゲノム(弛緩環状DNA;rcDNA)は、宿主細胞の核内で共有結合閉環状DNA(cccDNA)に変換され、ウイルスmRNA転写される。いったんキャプシドが形成されたら、コアタンパク質及びPolもコードするプレゲノムRNA(pgRNA)が、逆転写のための鋳型役割を果たし、ヌクレオキャプシド内で部分的dsDNAゲノム(rcDNA)を再生する。

HBVは、アジア及びアフリカの一部で伝染病を引き起こしており、中国において流行している。HBVは、世界中で20億人に感染し、そのうち約3億5千万人が、慢性感染を発症している。このウイルスは、B型肝炎の原因であり、慢性感染は、硬変及び肝細胞癌の発症の極めて高いリスク相関している。

B型肝炎の伝播は、感染血液又は体液にさらされることによって起こるが、ウイルスのDNAは、血清中に高力価のDNAを有する慢性保菌者唾液、及び尿中に検出されている。

有効で、しかも耐用性が良好なワクチンは存在するが、直接治療選択肢は、現在のところインターフェロンと、次の抗ウイルス薬テノフォビルラミブジンアデフォビルエンテカビル及びテレビブジンに限定されている。

さらに、ヘテロアリールジヒドロピリミジンHAP)が、組織培養物及び動物モデルにおいてHBV阻害剤の1クラスとして同定された(Weber et al.,Antiviral Res.54:69−78)。

2013年1月10日に公開された国際公開第2013/006394号パンフレット、及び2013年7月27日に公開された国際公開第2013/096744号パンフレットは、HBVに対して活性スルファモイルアリールアミドサブクラスに関する。

HBV直接抗ウイルス薬が直面し得る問題としては、毒性、突然変異誘発性選択性の乏しさ、低い有効性、低い生物学的利用能及び合成の難しさが挙げられる。

概要

式(I)のHBV複製の阻害薬であり、その立体化学異性体、並びに塩、水和物、溶媒和化合物を含み、式中、B、R1、R2、及びR4は、本明細書に定義した通りの意味を有する。本発明はまた、これらの阻害薬を含む医薬組成物、及びHBV治療における単独での、又は他のHBV阻害薬と併用するその使用にも関する。

目的

本明細書で用いる単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体連携して、目的とする

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
2件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

式(Ia)の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型(式中、Bは、単環5〜6員芳香環を表し、これは、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、このような5〜6員芳香環は、任意選択で、水素ハロ、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;R1は、水素又はC1〜C3アルキルを表し;R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−R5、ベンジル、C(=O)−R5、CFH2、CF2H、CF3、又は、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環又はC1〜C6アルキルは、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシオキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;あるいは、R1、R2は、それらが結合している窒素一緒に、1,4−ジオキサ−8−アゾスピロ[4.5]部分又は5〜7員飽和環を形成し、これは、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数の別のヘテロ原子を含み、このような5〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;各R4は、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択され;R5は、C1〜C6アルキル、CFH2、CF2H、CF3、又は任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている)、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物

請求項2

R2が、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;あるいは、R1、R2は、それらが結合している窒素と一緒に、5〜7員飽和環を形成し、これは、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数の別のヘテロ原子を含み、このような5〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R2が、炭素と、1個又は複数の酸素原子とを含む4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。

請求項4

Bが、フェニル又はチオフェンを表し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。

請求項5

R2が、C1〜C3アルキル−R6、炭素原子と、O又はSからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;各R4が、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択され;R6が、O又はSからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。

請求項6

式(Ib)(式中、R1、R2、R4は、請求項1〜5のいずれか1項と同様に定義され、R3は、水素、ハロ、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H、CF3を含む群から選択される)の化合物である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項7

少なくとも1つのR4が、フルオル、C1〜C3アルキル又はシクロプロピルを表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。

請求項8

パラ位置にある1つのR4が、フルオルを表し、メタ位置にある他の1つのR4が、メチルを表し、このような化合物は、ではない、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。

請求項9

R3が、フルオルを表す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。

請求項10

Bが、フェニル又はチオフェンを表し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されている、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。

請求項11

哺乳動物におけるHBV感染の予防又は治療での使用を目的とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。

請求項12

請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物

請求項13

(a)請求項1〜10のいずれか1項に記載の式Iの化合物と、(b)別のHBV阻害薬とを、HBV感染の治療に際して同時、個別若しくは逐次使用するための併用製剤として含む製品

背景技術

0001

B型肝炎ウイルスHBV)は、ヘパドナウイルス(Hepadnavirus)科のエンベロープウイルスで、部分的二本鎖DNAdsDNA)ウイルス(ヘパドナウイルス(Hepadnaviridae))である。そのゲノムは、4つの重複するリーディングフレームプレコア/コア遺伝子;ポリメラーゼ遺伝子;3つのエンベロープタンパク質をコードするL、M及びS遺伝子;並びにX遺伝子を含む。

0002

感染すると、部分的二本鎖DNAゲノム(弛緩環状DNA;rcDNA)は、宿主細胞の核内で共有結合閉環状DNA(cccDNA)に変換され、ウイルスmRNA転写される。いったんキャプシドが形成されたら、コアタンパク質及びPolもコードするプレゲノムRNA(pgRNA)が、逆転写のための鋳型役割を果たし、ヌクレオキャプシド内で部分的dsDNAゲノム(rcDNA)を再生する。

0003

HBVは、アジア及びアフリカの一部で伝染病を引き起こしており、中国において流行している。HBVは、世界中で20億人に感染し、そのうち約3億5千万人が、慢性感染を発症している。このウイルスは、B型肝炎の原因であり、慢性感染は、硬変及び肝細胞癌の発症の極めて高いリスク相関している。

0004

B型肝炎の伝播は、感染血液又は体液にさらされることによって起こるが、ウイルスのDNAは、血清中に高力価のDNAを有する慢性保菌者唾液、及び尿中に検出されている。

0005

有効で、しかも耐用性が良好なワクチンは存在するが、直接治療選択肢は、現在のところインターフェロンと、次の抗ウイルス薬テノフォビルラミブジンアデフォビルエンテカビル及びテレビブジンに限定されている。

0006

さらに、ヘテロアリールジヒドロピリミジンHAP)が、組織培養物及び動物モデルにおいてHBV阻害剤の1クラスとして同定された(Weber et al.,Antiviral Res.54:69−78)。

0007

2013年1月10日に公開された国際公開第2013/006394号パンフレット、及び2013年7月27日に公開された国際公開第2013/096744号パンフレットは、HBVに対して活性スルファモイルアリールアミドサブクラスに関する。

0008

HBV直接抗ウイルス薬が直面し得る問題としては、毒性、突然変異誘発性選択性の乏しさ、低い有効性、低い生物学的利用能及び合成の難しさが挙げられる。

発明が解決しようとする課題

0009

これら問題点の少なくとも1つを解消することができる、又は効力の増大若しくは安全性ウィンドウの拡充などのさらなる利点を有する別のHBV阻害薬が求められる。

課題を解決するための手段

0010

本発明は、式(I)




化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Bは、単環5〜6員芳香環を表し、これは、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、このような5〜6員芳香環は、任意選択で、水素ハロゲン、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
R1は、水素又はC1〜C3アルキルを表し;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル−R5、C(=O)−R5、CFH2、CF2H、CF3、任意選択でOHにより置換されたジヒドロインデニル若しくはテトラヒドロナフタニル部分、又は、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環、C1〜C6アルキル−R5、又はC1〜C6アルキルは、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニルオキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
あるいは、R1及びR2は、それらが結合している窒素一緒に、6〜10員二重環若しくは架橋環又は5〜7員飽和環を形成し、このような二重環、架橋環又は飽和環部分は、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数の別のヘテロ原子を含み、このような5〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
各R4は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C、又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択され、このようなC1〜C4アルキルは、任意選択で、OHにより置換されており;
R5は、C1〜C6アルキル、CFH2、CF2H、CF3、フェニルピリジル、又は任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。

0011

本発明はさらに、式(I)の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。

0012

本発明はまた、薬剤、好ましくは哺乳動物におけるHBV感染の予防又は治療に用いるための式(I)の化合物にも関する。

0013

別の態様において、本発明は、式(I)の化合物と、別のHBV阻害薬との併用に関する。

0014

定義
基又は基の一部としての「C1〜3アルキル」又は「C1〜C3アルキル」という用語は、式:CnH2n+1のヒドロカルボニルラジカルを指し、式中、nは、1〜3の数である。C1〜3アルキルが、別のラジカルと結合している場合、これは、式:CnH2nを指す。C1〜3アルキル基は、1〜3個の炭素原子、より好ましくは、1〜2個の炭素原子を含む。C1〜3アルキルとしては、1〜3個の炭素原子を含む、全ての直鎖、又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、従って、例えば、メチルエチル、n−プロピル、及びi−プロピルなどを含む。

0015

基又は基の一部としてのC1〜4アルキルは、C1〜3アルキル及びブチルなどについて定義される基と同様に、1〜4個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。

0016

基又は基の一部としてのC1〜6アルキルは、C1〜4アルキル及びフェニル、ヘキシル、2−メチルブチルなどについて定義される基と同様に、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。

0017

基又は基の一部としてのC1〜4アルケニルは、いずれかの可能な位置に少なくとも1つの二重結合を含み、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。このようなアルケニルの例として、エテニルプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルがある。基又は基の一部としてのC1〜6アルケニルは、少なくとも1つの二重結合を含み、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。

0018

基又は基の一部としての「C1〜3アルキルオキシ」という用語は、式:ORcを有するラジカルを指し、式中、Rcは、C1〜3アルキルである。好適なC1〜3アルキルオキシの非限定的例としては、メチルオキシ(また、メトキシ)、エチルオキシ(また、エトキシ)、プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが挙げられる。

0019

オキソ、C(=O)、又はカルボニルという用語は、酸素原子に二重結合した炭素原子から構成される基を指す。

0020

本明細書で用いる場合、「3〜7員飽和環」という用語は、3、4、5、6又は7個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル及びシクロヘプチルの総称である。

0021

このような飽和環は、少なくとも1個の炭素原子が、N、O及びS、特にN及びOから選択されるヘテロ原子により置換されるように、任意選択で1個又は複数のヘテロ原子を含む。例としては、オキセタンアセチジンテトラヒドロ−2H−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルモルホリニル及びピロリジニルが挙げられる。3又は4個の炭素原子と1個の酸素原子を含む飽和環状炭化水素が好ましい。例としては、オキセタン及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。

0022

本明細書で用いる場合、単環5〜6員芳香環(「アリール」)という用語は、5又は6個の炭素原子を含む芳香族環状炭化水素を意味する。アリールの好ましい例は、フェニルである。

0023

このような飽和環は、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含む(「ヘテロアリール」)。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性を有するだけでよい。例示的なヘテロアリール基の例として、限定しないが、ピリジニルピリダジニルピリミジル、ピラジル、トリアジニルピロリル、ピラゾリルイミダゾリル、(1,2,3)−及び(1,2,4)−トリアゾリルピラジニルピリミジニルテトラゾリルフリルチエニルイソキサゾリルチアゾリル、イソキサゾリル、及びオキサゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基は、非置換でもよいし、1つ又は複数の好適な置換基により置換することもできる。

0024

本明細書で用いる場合、6〜10員二重環という用語は、6−7−8−9又は10個の原子を含む飽和環状炭化水素を意味する。このような飽和二重環は、少なくとも1個の炭素原子が、N、O及びS、特にN及びOから選択されるヘテロ原子により置換されるように、任意選択で1個又は複数のヘテロ原子を含む。

0025

本明細書で用いる6〜10員二重環の例としては、以下のものが挙げられる:
構造式




を有する基を示す1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシル部分、
構造式:




を有する基を示す6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン部分、
構造式:




を有する基を示す2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]へプチル部分、
又は構造式:




を有する6−オキサ−l−アザスピロ[3.3]へプチル部分。

0026

本明細書で用いる場合、6〜10員架橋環という用語は、6−7−8−9又は10個の原子を含む飽和架橋環を示す。このような飽和二重環は、少なくとも1個の炭素原子が、N、O及びS、特にN及びOから選択されるヘテロ原子により置換されるように、任意選択で1個又は複数のヘテロ原子を含む。本明細書に用いる6〜10員架橋環の例として、構造:




により表される−オキサビシクロ[2.2.1]へプタンがある。

0027

本明細書で用いる場合、ジヒドロインデニル部分は、構造式:




を有する基を表す。このようなジヒドロインデニル部分は、任意選択で、OHにより置換してもよい。本明細書に用いる1例の2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデニル部分は、式:




を有する基を示す。

0028

本明細書で用いる場合、テトラヒドロナフタレニル部分は、構造式:




を有する基を表す。

0029

上記部分のいずれかについて、特に記載のない場合、主要構造との結合は、化学的に安定である限りにおいて、当該部分のどこであってもよい。

0030

各種複素環の様々な異性体が、本明細書全体を通して用いられる定義の範囲に存在し得ることは留意すべきである。例えば、ピロリルは、1H−ピロリル又は2H−ピロリルのいずれであってもよい。

0031

ハロ及びハロゲンという用語は、フルオロクロロ、ブロモ又はヨードの総称である。好ましいハロゲンは、フルオロ及びクロロである。

0032

また、この定義に用いられる任意の分子部分におけるラジカルの位置は、化学的に安定である限りにおいて、当該部分のどこであってもよいことにも留意すべきである。例えば、ピリジルは、2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジルを含み;ペンチルは、1−ペンチル、2−ペンチル及び3−ペンチルを含む。

0033

フェニルに示す位置(例えば、オルトメタ及び/又はパラ)は、フェニルと主要構造をつなぐ結合に関して表示される。R4の位置に関する一例として、任意の位置が、主要構造に結合した窒素(*)に関して表示される。

0034

いずれかの構成要素に何らかの変数(例えば、ハロゲン又はC1〜4アルキル)が2回以上起こる場合、各々の定義は独立している。

0035

治療用途のために、式(I)の化合物の塩は、対イオンが、薬学的又は生理学的に許容される塩である。しかし、薬学的に許容されない対イオンを有する塩を、例えば、薬学的に許容される式(I)の化合物の調製又は精製に用いてよい場合もある。薬学的に許容されるか、又はされないかにかかわらず、あらゆる塩が本発明の範囲に含まれる。

0036

本発明の化合物が形成することのできる薬学的又は生理学に許容される付加塩形態は、適切な酸、例えば、ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸若しくは臭化水素酸);硫酸ヘミ硫酸、硝酸リン酸及びこれらに類する酸などの無機酸;又は例えば、酢酸アスパラギン酸ドデシル硫酸、ヘプタン酸ヘキサン酸ニコチン酸プロパン酸ヒドロキシ酢酸乳酸ピルビン酸シュウ酸マロン酸コハク酸マレイン酸ギ酸リンゴ酸酒石酸クエン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸シクラミン酸サリチル酸p−アミノサリチル酸、パモイン酸及びこれらに類する酸などの有機酸を用いて、好都合に調製することができる。

0037

これとは逆に、前記酸付加塩形態は、適切な塩基を用いた処理により、遊離塩基形態に変換することもできる。

0038

「塩」という用語はまた、本発明の化合物が形成することのできる水和物及び溶媒付加形態も含む。このような形態の例として、例えば、水和物、アルコラートなどがある。

0039

本化合物は、その互変異性型で存在してもよく、例えば、アミド(−C(=O)−NH−)基の互変異性型は、イミノアルコール(−C(OH)=N−)である。互変異性型は、本明細書には構造式で明示していないが、本発明の範囲に含まれるものとする。

0040

本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、前文で用いたように、本発明の化合物が有し得るあらゆる可能な化合物を定義し、これらは、同じシーケンスの結合により結合されている同じ原子から構成されるが、交換可能ではない異なる3次元構造を有する。特に記載又は指示のない限り、化合物の化学的呼称は、前記化合物が有し得るあらゆる可能な立体化学的異性体の混合物包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的分子構造のあらゆるジアステレオマー及び/又はエナンチオマーを含み得る。本発明の化合物の全ての立体化学的異性体は、純粋な形態又は互いの混合物のいずれも、本発明の範囲に包含されるものとする。

0041

本明細書に記載する純粋な立体異性型及び中間体は、前記化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマー若しくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性体として純粋な」という用語は、少なくとも80%(すなわち、1異性体が最低90%で、考えられる他の異性体が最大10%)の立体異性体過剰率から100%(すなわち、1異性体が100%で、他の異性体は全く含まない)の立体異性体過剰率までを有する化合物又は中間体、より具体的には、90%〜100%までの立体異性体過剰率、さらに具体的には、94%〜100%までの立体異性体過剰率、とりわけ、97%〜100%までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」及び「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解すべきであるが、その場合、該当する混合物の、それぞれエナンチオマー過剰率、及びジアステレオマー過剰率に関して述べるものとする。

0042

本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性型は、当分野で公知の方法を用いて得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学活性酸又は塩基によるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により、互いに分離することができる。その例としては、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸がある。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術により分離してもよい。前記の純粋な立体異性型は、反応が立体特異的に起こるのであれば、適切な出発材料の対応する純粋な立体異性型から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が要望される場合、立体特異的な調製方法により、前記化合物を合成する。これらの方法は、有利には、エナンチオマーとして純粋な出発材料を使用する。

0043

式(I)のジアステレオマーラセミ体は、従来の方法により個別に取得することができる。有利に用いることができる好適な物理的分離は、例えば、選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えば、カラムクロマトグラフィーである。

0044

本発明はまた、本化合物に存在する原子のあらゆるイソ型を包含することも意図する。同位体は、原子番号は同じだが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体としては、トリチウム及びジュウテリウムがある。炭素の同位体としては、C−13及びC−14がある。

0045

本明細書で用いられる場合は必ず、「式(I)の化合物」、




若しくは「本化合物」又は類似の用語は、一般式(I)、(I*)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及び(Id)の化合物、それらの塩、立体異性型及びラセミ混合物又は任意のサブグループを含むものとする。

0046

哺乳動物におけるHBV感染の予防又は治療に用いるための化合物は、それ自体で化合物として開示するが、特許請求の範囲により限定されていない限り、この用途に限定されるわけではない。

0047

本発明は、式(I)




の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Bは、単環5〜6員芳香環を表し、これは、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、このような5〜6員芳香環は、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
R1は、水素又はC1〜C3アルキルを表し;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル−R5、C(=O)−R5、CFH2、CF2H、CF3、任意選択でOHにより置換されたジヒドロ−インデニル若しくはテトラヒドロナフタレニル部分、又は、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環、C1〜C6アルキル−R5又はC1〜C6アルキルは、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
あるいは、R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、6〜10員二重環若しくは架橋環又は5〜7員飽和環を形成し、このような二重環、架橋環又は飽和環部分は、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数の別のヘテロ原子を含み、このような5〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
各R4は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C、又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択され、このようなC1〜C4アルキルは、任意選択で、OHにより置換されており;
R5は、C1〜C6アルキル、CFH2、CF2H、CF3、フェニル、ピリジニル又は任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。

0048

第1の態様において、本発明はさらに、式(I)




の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を提供し、
式中、
Bは、単環5〜6員芳香環を表し、これは、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、このような5〜6員芳香環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
R1は、水素又はC1〜C3アルキルを表し;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル−R5、C(=O)−R5、CFH2、CF2H、CF3、2−ヒドロキシ2,3−ジヒドロ−1H−インデニル部分、又は、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環、C1〜C6アルキル−R5又はC1〜C6アルキルは、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
あるいは、R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシル部分、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]へプチル部分、又は任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数の別のヘテロ原子を含む5〜7員飽和環を形成し、このような5〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
各R4は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C、又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択され、このようなC1〜C4アルキルは、任意選択で、OHにより置換されており;
R5は、C1〜C6アルキル、CFH2、CF2H、CF3、フェニル、ピリジニル又は任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。

0049

一実施形態では、少なくとも1つのR4が、フルオル(Fluor)を表し、他の1つのR4が、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルケニル、CHF2又はシクロプロピルからなる群から選択される。

0050

副次的実施形態では、1つのR4が、フルオルを表し、他の1つのR4が、メチル又はCHF2からなる群から選択され、好ましくはメチルであり、ここで、以下の式(I*)に示すように、窒素(*)に対して、前記フルオルはパラ位置にあり、前記メチル又はCHF2の位置はメタ位置にある。

0051

また別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、少なくとも1つのR4は、フルオルを表し、他の1つのR4は、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルケニル、CHF2又はシクロプロピルからなる群から選択され;より好ましくは、1つのR4は、フルオルを表し、他の1つのR4は、メチル又はCHF2からなる群から選択され、窒素(*)に対して、前記フルオルの位置はパラ位置にあり、前記メチル又はCHF2の位置はメタ位置にあり、R2は、炭素と1個又は複数の酸素原子を含む4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。

0052

さらに別の実施形態では、パラ位置にある1つのR4がフルオルを表し、メタ位置にある他の1つのR4がメチルを表す化合物が開示され、このような化合物は、




ではない。

0053

本発明の別の実施形態では、式(I)の化合物が提供され、式中、R2は、炭素及び1個又は複数の酸素原子を含む4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。このような炭素及び1個又は複数の酸素原子を含む4〜7員飽和環に好ましい置換基は、C1〜C4アルキルである。副次的実施形態では、飽和環は、4、5又は6員環である。

0054

本発明の別の実施形態では、式(I)の化合物が提供され、式中、R2は、炭素及び1個又は複数の酸素原子を含む4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。別の実施形態では、R2は、炭素及び1個又は複数の酸素原子を含む4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており、このような化合物は、




ではない。

0055

好ましくは、このような3〜7、4〜7及び5〜7員飽和環、6〜10員二重環又は架橋環、C1〜C6アルキル−R5又はC1〜C6アルキルの任意選択の置換基は、水素、フルオロ、OH、C1〜C3アルキル及びCF3からなる群、最も好ましくはC1〜C3アルキル、フルオロ及びCF3からなる群から独立に選択される。

0056

本発明の別の実施形態では、式(I)の化合物が提供され、式中、Bは、フェニル又はチオフェンを表し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。

0057

1つの副次的実施形態では、本発明の化合物は、式(Ia)




より表され、式中、R1、R2及びR4は、本明細書に記載する実施形態のいずれか1つと同様に定義される。

0058

副次的実施形態では、このような化合物は、式(Ib)




より表され、式中、R1、R2、R4は、本明細書に記載する実施形態のいずれか1つと同様に定義され、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H、CF3を含む群から選択される。好ましい実施形態では、R3は、フルオル又は水素、より好ましくは水素である。

0059

さらに別の副次的実施形態では、化合物は、式(Ic):




より表され、式中、R1、R2及びR4は、記載する実施形態のいずれか1つと同様に定義される。

0060

1つの副次的実施形態では、本発明の化合物は、式(Id)




より表され、式中、R1、R2及びR4は、記載する実施形態のいずれか1つと同様に定義され、R3は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H、CF3を含む群から選択される。

0061

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、哺乳動物におけるHBV感染の予防又は治療に用いることが考えられる。

0062

1つの別の態様において、本発明は、式(I):




により表すことができる化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を提供し、
式中、
Bは、単環5〜6員芳香環を表し、これは、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、このような5〜6員芳香環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
R1は、水素又はC1〜C3アルキルを表し;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキル−R5、ベンジル、C(=O)−R5、CFH2、CF2H、CF3、又は、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環又はC1〜C6アルキルは、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
あるいは、R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]部分、又は任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数の別のヘテロ原子を含む5〜7員飽和環を形成し、このような5〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
各R4は、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C、又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択され;
R5は、C1〜C6アルキル、CFH2、CF2H、CF3、又は任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。これらの化合物は、哺乳動物におけるHBV感染の予防又は治療に用いる上で特に適している。

0063

また別の態様において、本発明は、式(I)




の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Bは、単環5〜6員芳香環を表し、これは、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、このような5〜6員芳香環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
R1は、水素又はC1〜C3アルキルを表し;
R2は、炭素原子と、O又はSからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子とから構成される4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
各R4は、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C、又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択される。

0064

本発明は、さらに、式(I)




の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Bは、単環5〜6員芳香環を表し、これは、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、このような5〜6員芳香環は、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
R1は、水素又はC1〜C3アルキルを表し;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキル−R5、ベンジル、C(=O)−R5、CFH2、CF2H、CF3、又は任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環又はC1〜C6アルキルは、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
あるいは、R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]部分、又は任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数の別のヘテロ原子を含む5〜7員飽和環を形成し、このような5〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
各R4は、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C、又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択され;
R5は、C1〜C6アルキル、CFH2、CF2H、CF3、又は任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。

0065

本発明の1つの副次的実施形態は、式(Ia)




より表すことができる化合物を提供し、
式中、R1、R2、Bは、上の定義と同様に定義され、各R4は、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C3アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択される。

0066

一実施形態において、R2は、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換される。

0067

また別の実施形態において、R2は、炭素と1個又は複数の酸素原子とを含む4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環又は任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。

0068

別の実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒に、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数の別のヘテロ原子を任意選択で含む5〜7員飽和環を形成し、このような5〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。

0069

本発明の好ましい実施形態において、Bは、フェニル又はチオフェンを表し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換される。

0070

本発明の化合物、又は哺乳動物におけるHBV感染の予防又は治療に用いる化合物を選択する際、少なくとも1つのR4は、フルオル、C1〜C3アルキル、CHF2又はシクロプロピルを表す。

0071

好ましくは、少なくとも1つのR4は、メチル、i−プロピル又はシクロプロピルを表す。別の実施形態では、1つのR4が、メチル、i−プロピル又はシクロプロピルを表し、他のR4は、フルオル、又は水素を表す。R4の位置は、好ましくは、メタ及び/又はパラである(−N〜から示す位置)。

0072

1つの具体的実施形態は、パラ位置にある1つのR4が、フルオルを表し、メタ位置にある他の1つのR4が、フルオル又はメチルを表す、式(I)の化合物である(−N〜から示す位置)。

0073

本発明の1つの副次的実施形態は、式(Ib)




により表すことができる化合物を提供し、
式中、R1、R2、R4は、前述と同様に定義され、R3は、水素、ハロ、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H、CF3を含む群から選択される。好ましい実施形態では、R3は、フルオル又は水素を表す。

0074

本発明はさらに、式(I)




の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Bは、単環5〜6員芳香環を表し、これは、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含み、このような5〜6員芳香環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
R1は、水素又はC1〜C3アルキルを表し;
R2は、C1〜C3アルキル−R6、又は炭素原子と、O若しくはSからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子とから構成される4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
各R4は、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C、又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択され;
R6は、任意選択で、O又はSからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。

0075

本発明の1つの副次的実施形態は、式(Ia)




より表すことができる化合物を提供し、
式中、R1、R2、Bは、前述と同様に定義され、各R4は、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択される。

0076

一実施形態において、R2は、C1〜C3アルキル−R6、又は炭素原子と、O若しくはSからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子とから構成される4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換される。

0077

本発明の化合物の好ましい実施形態において、Bは、フェニル又はチオフェンを表し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換される。

0078

本発明の化合物を選択する際、少なくとも1つのR4は、フルオル、C1〜C3アルキル、CHF2又はシクロプロピルを表す。好ましくは、少なくとも1つのR4は、メチル、i−プロピル又はシクロプロピルを表す。別の実施形態では、1つのR4が、メチル、i−プロピル又はシクロプロピルを表し、他のR4は、フルオル、又は水素を表す。R4の位置は、好ましくは、メタ及び/又はパラである。

0079

1つの具体的実施形態は、パラ位置にある1つのR4が、フルオルを表し、メタ位置にある他の1つのR4が、フルオル又はメチルを表す、式(I)の化合物である。

0080

本発明の1つの副次的実施形態は、式(Ib)




の化合物に関し、
式中、
R1は、水素又はC1〜C3アルキルを表し;
R2は、C1〜C3アルキル−R6、又は炭素原子と、O又はSからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子とから構成される4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
各R4は、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数の別のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択され;
R6は、任意選択で、O又はSからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
R3は、水素、ハロ、C1〜C3アルキル、CN、CFH2、CF2H、CF3を含む群から選択される。好ましい実施形態では、R3は、フルオル又は水素を表す。

0081

一実施形態において、R6は、炭素原子と、O又はNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、オキソ、C(=O)−C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。

0082

副次的又は好ましい実施形態のいずれかのさらなる組合せも、本発明の範囲内にあると考えられる。

0083

本発明の好ましい化合物は、以下の表1及び2から選択される式を有する、又はそのような式に関する化合物又はその異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物である。

0084

0085

別の態様では、本発明は、治療又は予防有効量の本明細書に記載する式(I)の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。本発明に関して、予防有効量とは、感染する危険性のある被験者において、HBV感染を予防するのに十分な量である。本発明に関して、治療有効量とは、感染患者において、HBV感染を安定化させる、HBV感染を軽減する、又はHBV感染を根治するのに十分な量である。また別の態様では、本発明は、本明細書に記載する医薬組成物を調製する方法に関し、この方法は、薬学的に許容される担体と、治療又は予防有効量の本明細書に記載の式(I)の化合物を密に混合することを含む。

0086

従って、本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、投与目的のための様々な医薬形態に製剤化してよい。好適な組成物として、全身投与薬のために通常使用される全ての組成物が挙げられる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、任意選択で付加塩形態をした有効量の特定の化合物を薬学的に許容される担体と密な混合物として併用するが、この担体は、投与に要望される製剤の形態に応じて多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、特に、経口、直腸経皮投与、又は非経口注射に好適な単位剤形であるのが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する場合、常用医薬媒体のどれを用いてもよく、このようなものとして、例えば、懸濁液、シロップエレキシル乳剤及び溶液のような経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコールなど;又は粉末丸薬カプセル、及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン潤滑剤、結合剤崩壊剤などの固体担体が挙げられる。投与しやすさの点から、錠剤及びカプセルが、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が使用される。非経口組成物の場合には、担体は、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、例えば、溶解性を高めるための他の成分を含有してもよい。例えば、注射液は、食塩水グルコース液又は食塩水とグルコース液の混合物を含む担体と一緒に調製することができる。また、注射懸濁液を調製することも可能であり、その場合、適切な液体担体、懸濁液などを使用してよい。さらに、使用の直前に液体製剤に変換するための固体剤形も含まれる。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意選択で、透過増強剤及び/又は好適な湿潤剤を含み、任意選択で、わずかな割合で任意の種類の好適な添加剤と組み合わせてもよく、こうした添加剤は、皮膚に有意な有害作用を引き起こさない。本発明の化合物はまた、いずれか公知の送達装置を用いて、溶液、懸濁液又は乾燥粉末の形態での経口吸入又は通気により投与することも可能である。

0087

投与しやすさ及び投薬均一性のために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化するのが特に有利である。本明細書で用いる単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と連携して、目的とする治療効果を生み出すように計算された所定量の活性成分を含む。このような単位剤形の例としては、錠剤(分割錠剤若しくは糖衣錠を含む)、カプセル、丸薬、座薬、丸薬、散在分包ウエハース、注射液又は懸濁液など、並びにこれらを複数に分割したものが挙げられる。

0088

式(I)の化合物は、HBV複製周期の阻害薬として活性であり、HBV感染又はHBVに関連する疾患の治療及び予防に用いることができる。後者には、進行性肝線維症、炎症及び壊死が含まれ、これらは、硬化末期肝疾患、及び肝細胞癌を招く。

0089

その抗ウイルス性、特に抗HBV性により、式(I)の化合物又はその任意のサブグループは、HBV複製周期の阻害、特にHBVに感染した温血動物、とりわけヒトの治療において、並びにHBV感染の予防に有用である。本発明はさらに、HBVに感染した、又はHBV感染の危険性がある温血動物、とりわけヒトを治療する方法に関し、前記方法は、治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。

0090

従って、本明細書に記載のように、式(I)の化合物は、薬剤、特に、HBV感染を治療又は予防する薬剤として用いることができる。薬剤としての前記使用、又は治療の方法は、HBVに感染した被験者又はHBV感染が疑われる被験者に対する、HBV感染に関連する病状を除去するのに有効な量又はHBV感染を予防するのに有効な量の全身投与を含む。

0091

本発明は、HBV感染の治療又は予防のための薬剤の製造における本化合物の使用にも関する。一般に、抗ウイルスに有効な1日量は、約0.01〜約50mg/kg、又は約0.01〜約30mg/kg(体重)であると考えられる。1日を通して適切な間隔で、2、3、4以上の部分量として必要な用量を投与するのが好適な場合もある。前記部分量は、例えば、単位剤形当たり約1〜約500mg、又は約1〜約300mg、約1〜約100mg、又は約2〜約50mgの活性成分を含む単位剤形として製剤化してもよい。

0092

本発明はまた、本明細書に記載する式(I)の化合物又はそのいずれかのサブグループと、他の抗HBV薬の併用にも関する。「併用」という用語は、(a)前述した式(I)の化合物と、(b)HBV感染を治療することができる少なくとも1種の他の化合物(本明細書では抗HBV薬と呼ぶ)とを含む製薬又はキットに関し、これらは、HBV感染の治療における同時、個別若しくは逐次使用のための併用製剤として含まれる。一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はそのいずれかのサブグループと、少なくとも1種の抗HBV薬の併用に関する。特定の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物又はそのいずれかのサブグループと、少なくとも2種の抗HBV薬の併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はそのいずれかのサブグループと、少なくとも3種の抗HBV薬の併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はそのいずれかのサブグループと、少なくとも4種の抗HBV薬の併用に関する。

0093

既に周知の抗HBV薬、例えば、インターフェロン−α(IFN−α)、ペギル化インターフェロン−α、3TC、アデフォビル又はこれらの組合せと、式(I)の化合物又はそのサブグループとの併用を併用療法の薬剤として使用することができる。

0094

一般的合成:
一般スキーム1〜7に記載するように、式(I)の化合物を合成することができる。

0095

一般式IIのカルボン酸塩化物を、例えば、トリエチルアミン若しくはDIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)などの有機塩基の存在下、CH2Cl2のような有機溶媒中で、又は別の例として、化合物IIの還流トルエン溶液へのアニリンIIIの添加により、一般式IIIのアニリンと選択的に反応させることができ、これにより化合物IVが得られる。化合物IV中の残留スルホン酸塩化物官能性は、一般式Vのアミンとさらに反応して、一般式(I)の化合物が得られる。あるいは、一般式(I)の化合物は、スキーム2に記載のように得ることもできる。この場合、スルホン酸塩化物VIが、例えば、トリエチルアミン若しくはDIPEAなどの有機塩基の存在下、CH2Cl2のような有機溶媒中で、又は別の例として、H2O/THFの混合物中のNa2CO3の存在下で、一般式Vのアミンと反応させる。形成された化合物VIIは、例えば、HATUなどの活性化試薬及びトリエチルアミン若しくはDIPEAなどの有機塩基の存在下で、一般式IIIのアニリンとカップリングさせる。




スキーム1




スキーム2

0096

一般式IX及びXの化合物の一般的合成をスキーム3に記載する。中間体IVをアンモニアと反応させることにより、式VIIIの化合物を得る。この中間体は、例えば、CHCl3中の還流でSiO2及びH2SO4の存在下で、塩化カルボニル、例えば、シクロヘキサンカルボニル塩化物と反応させることにより、式IXの化合物にさらに変換することができる。一般式IXの化合物は、さらに式Xの化合物に変換することができる。R1がMeと等しい場合、これは、MeOH/CH2Cl2中で、IXをTMSCHN2と反応させることにより実施することができる。




スキーム3

0097

別の例では、化合物IVを、NaOHのような塩基の存在下で、アミノ酸XIと反応させることにより、スキーム4に記載のような化合物XIIを取得する。この中間体XIIは、任意選択で、例えば、トルエン中で酢酸無水物及びKOAcと加熱するか、又はカルボン酸酸塩化物に変換した後、トリエチルアミンのような塩基の存在下での環化により、化合物XIIIに環化することができる。構造XIのアミノ酸の好適な例は、5−アミノペンタン酸又は4−アミノ酪酸誘導体である。




スキーム4




スキーム5

0098

一般式XVIの化合物への合成経路をスキーム5に記載する。一般式(I)の化合物のためにスキーム1に記載のように調製したアミノエタノール誘導体XIVを、THF中のジエチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート及びPPh3での処理によりアジリジン誘導体XVに変換する。一般式XVのアジリジン求核基Nuと反応させることにより、一般式XVIの化合物を得る。このような求核基(Nu)の例としては、限定しないが、モルホリン及び1−メチルピペラジンがある。スキーム5に記載の経路に従って合成される化合物の例として、化合物116及び117がある。




スキーム6

0099

一般式VIIの化合物の合成のための別の方法は、スキーム6に記載のようにエステルXVIIを用いて行う。例えば、トリエチルアミン若しくはDIPEAなどの有機塩基の存在下、CH2Cl2若しくはTHFのような有機溶媒中で、XVIIとアミンVを反応させ、続いて、例えば、THF/H2O中のLiOHを用いて、エステルの加水分解を行った後、酸性化により、一般式VIIの化合物が得られる。スキーム2又はスキーム6の経路により得られた一般式VIIの化合物は、例えば、塩化オキサリル又は塩化チオニルでの処理により、式XIXの酸塩化物に変換することができる。次に、一般式XIXの化合物を式IIIのアニリンとの反応により、一般式(I)の化合物に変換することができる。

0100

一般式VIの化合物は、例えば、CH2Cl2中の塩化オキサリルでの処理により、一般式IIの化合物に変換することができる。




スキーム7

0101

一般式XVII又はVIの化合物のために可能な合成経路をスキーム7に記載し、さらに実験の項に例示する。例えば、クロロスルホン酸での処理によるカルボン酸XXI又はカルボン酸エステルXXのクロロスルホン化によって、一般式VI又はXVIIのクロロスルホン酸を得ることができる(例えば、Phosphorus,Sulfur,and Silicon and the Related Elements Vol.56,Iss.1−4,1991を参照)。あるいは、一般式XXV又はXXIVの化合物は、対応するジアゾニウム塩への変換(例えば、NaNO2/HClによる)の後、ジアゾニウム塩の塩化スルホニルへの変換(例えば、SO2/CuClによる)により、それぞれ一般式XVII及びVIの化合物に変換してもよい(例えば、Organic Process Research & Development,13(5),875−879;2009に記載の通り)。あるいは、一般式XXII及びXXIIIの化合物(R7は、H、ベンジル又はメチルである)は、例えば、AcOH/H2O中のCl2又はN−クロロスクシンイミドでの処理により、それぞれ一般式XVII及びVIの化合物に変換してもよい。

0102

この一般的合成の項でR4により表される置換基は、当業者にとって不当な負担となることなく、本発明の任意のR4置換基への変換に好適であるあらゆる置換基又は反応性種を含むものとする。

0103

以下の化合物の合成の項に具体的に記載していない化合物は、上記のスキーム1〜7に従い合成することができ、市販のものを取得した。

0104

化合物の合成
LC−MC方法:
方法A:移動相A:H2O(0.1%TFA;B:CH3CN(0.05%TFA)停止時間:10分;勾配時間(分)[%A/%B]0.0[100/0]〜1[100/0]〜5[40/60]〜7.5[40/60]〜8.0[100/0];流量:0.8mL/分;カラム温度:50℃、YMC−PACKODS−AQ、50×2.0mm 5μm。

0105

方法B:移動相A:H2O(0.1%TFA;B:CH3CN(0.05%TFA)停止時間:10分;勾配時間(分)[%A/%B]0.0[90/10]〜0.8[90/10]〜4.5[20/80]〜7.5[20/80]〜8.0[90/10];流量:0.8mL/分;カラム温度:50℃、YMC−PACKODS−AQ、50×2.0mm 5μm。

0106

方法C:移動相A:H2O(0.1%TFA);B:CH3CN(0.05%TFA)停止時間:10分;勾配時間(分)[%A/%B]0.0[90/10]〜0.8[90/10]〜4.5[20/80]〜7.5[20/80];9.5[90/10];流量:0.8mL/分;カラム温度:50℃;Agilent TC−C18、50×2.1mm、5μm。

0107

方法D:移動相A:H2O(0.05%NH3.H2O);B:CH3CN 停止時間:10分;勾配時間(分)[%A/%B]0.0[100/0]〜1[100/0]〜5[40/60]〜7.5[40/60];8[100/0];流量:0.8mL/分;カラム温度:40℃、XBridge Shield−RP18、50*2.1mm 5μm。

0108

方法E:移動相A:H2O(0.1%TFA;B:CH3CN(0.05%TFA)停止時間:10分;その後の経過時間:0.5分;勾配時間(分)[%A/%B]0[100/0]〜1[100/0]〜5[40/60]〜7.5[15/85]〜9.5[100/0];流量:0.8mL/分;カラム温度:50℃;Agilent TC−C18、50×2.1mm、5μm。

0109

方法F:カラムヒータ(55℃に設定)を備えるAcquity UPLC(Waters)を用いて、LC測定を実施した。逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を、流量0.8mL/分の架橋エチルシロキサンシリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)上で実施した。2つの移動相(H2O/アセトニトリル95/5中の10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル)を用いて、1.3分で95%A及び5%Bから5%A及び95%Bへと勾配状態を実施し、0.3分間維持した。0.5μlの注入量を用いた。コーン(Cone)電圧は、正のイオン化モードの場合10Vであり、負のイオン化モードの場合20Vであった。

0110

方法G:カラムヒータ(55℃に設定)を備えるAcquity UPLC(Waters)を用いて、LC測定を実施した。逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を、流量0.8mL/分のAcquity UPLC HSST3カラム(1.8μm、2.1×100mm;Waters Acquity)上で実施した。2つの移動相(A:H2O/アセトニトリル95/5中の10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル)を用いて、2.1分で100%A及び0%Bから5%A及び95%Bへ、続いて、0.9分で0%A及び100%Bへ、次に0.5分で5%A及び95%Bへと勾配状態を実施した。1μlの注入量を用いた。コーン(Cone)電圧は、正のイオン化モードの場合30Vであり、負のイオン化モードの場合30Vであった。

0111

方法H:逆位相HPLCを、流量1.6mL/分のAtlantis C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)上で実施した。カラムヒータを45℃に設定した。2つの移動相(移動相A:70%メタノール+30%H2O;移動相B:H2O/メタノール95/5中の0.1%ギ酸)を用いて、9分で100%Bから5%B+95%Aへの勾配状態を実施し、これらの状態を3分間維持した。10μlの注入量を用いた。コーン(Cone)電圧は、正のイオン化モードの場合10Vであり、負のイオン化モードの場合20Vであった。

0112

化合物21、49〜55、57〜62をAurora Fine Chemicalsから購入した。




化合物1

0113

3−(クロロスルホニルベンゾイル塩化物(207mg、1mモル)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、ジクロロメタン(2mL)中の4−フルオロアニリン(111mg、1.0mモル)及びトリエチルアミン(112mg、1.0mモル)を混合物に0℃で添加した。次に、混合物を20℃で1時間撹拌した。0℃で、3−(4−フルオロ−フェニルカルバモイルベンゼン−1スルホニル塩化物を含有するこの反応混合物に、ジクロロメタン(3mL)中のトリエチルアミン(121mg、1.2mモル)及び4−アミノテトラヒドロピラン(88mg、0.861mモル)の溶液を添加した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物高性能液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*20mm*5um.A:H2O+0.1%TFA;B:MeCN)により精製した。生成物画分回収し、有機溶媒を蒸発させた。画分を飽和NaHCO3により中和した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、化合物1(85.4mg)を得た。方法A;保持時間:4.88分。m/z:379.2(M+H)+精密質量:378.1。

0114

以下の化合物を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに相応のアミンを用いて、化合物1と同様に調製した。




化合物2
方法B;保持時間:4.27分。m/z:363.1(M+H)+精密質量:362.1

0115

化合物3
方法A;保持時間:4.64分。m/z:351.1(M+H)+精密質量:350.1。

0116

化合物4
方法A;保持時間:4.87分。m/z:365.1(M+H)+精密質量:364.1。

0117

化合物5
方法A;保持時間:5.32分。m/z:349.1(M+H)+精密質量:348.1。

0118

化合物79
方法A;保持時間:5.39分。m/z:365.2(M+H)+精密質量:364.1
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d) δppm 8.37(1H,t,J=1.5Hz)、8.16(1H,br.s.)、8.11(1H,dm,J=8.0Hz)、8.05(1H,dm,J=8.0Hz)、7.57〜7.70(3H,m)、7.08(2H,t,J=8.7Hz)、4.78(1,s)、1.55(2H,q,J=7.5Hz)、1.18(6H,s)、0.84(3H,t,J=7.5Hz)。

0119

化合物83
方法A;保持時間:4.20分。m/z:415.0(M+Na)+精密質量:392.1;
シリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離液:100/1〜1/1の石油エーテル酢酸エチル)により精製。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 10.57(1H,br.s.)、8.33〜8.47(1H,m)、8.19(1H,dm,J=7.5Hz)、8.06(1H,dm,J=7.5Hz)、7.72〜7.85(3H,m),7.66〜7.73(1H,br.s.)、7.12〜7.31(2H,m)、3.42〜3.58(4H,m)、1.71〜1.92(2H,m)、1.27〜1.50(2H,m)、1.06(3H,s)。

0120

化合物87
方法B;保持時間:3.94分。m/z:363.1(M+H)+精密質量:362.1
RP−18上での高性能液体クロマトグラフィー(勾配溶離液:水(0.1%TFA)中のCH3CN(25〜55、v/v))により精製。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)、δppm 0.34〜0.42(m,2H)、0.46〜0.54(m,2H)、0.75(t,J=7.3Hz,3H)、1.28(q,J=7.3Hz,2H)、7.15〜7.25(m,2H)、7.67〜7.83(m,3H)、7.97(d,J=8.3Hz;1H)、8.14〜8.25(m,2H)、8.33(s,1H)、10.55(s,1H)。

0121

化合物89
方法E;保持時間:4.83分。m/z:379.1(M+H)+精密質量:378.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)、δppm 10.60(s,1H)、8.48(br.s.,1H)、8.39(s,1H)、8.23(d,J=7.8Hz,1H)、8.04(d,J=7.8Hz,1H)、7.74〜7.87(m,3H)、7.23(t,J=9.0Hz,2H)、4.51(d,J=6.5Hz,2H)、4.20(d,J=6.5Hz,2H)、1.84(q,J=7.3Hz,2H)、0.64(t,J=7.3Hz,3H)。4−アミノテトラヒドロピランの代わりに3−エチルオキセタン−3−アミンを用いて、化合物1について記載したのと同様に調製した。3−エチルオキセタン−3−アミンの合成:3−エチルオキセタン−3−カルボン酸(3.0g、23.1mモル)、DPPA(ジフェニルリン酸アジド、7.61g、27.7mモル)、トリエチルアミン(3.0g、23.1mモル)及びBnOH(2.99g、27.7mモル)をトルエン(50mL)に溶解した。混合物を110℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン(50mL)を添加した。混合物を1N HCl(20mL)で洗浄した。ジクロロメタン(20mL)で、水層を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:100/1〜60/40の石油エーテル/酢酸エチル)により精製することによって、ベンジル3−エチルオキセタン−3−イルカルバメート(4.0g)を得た。MeOH(20mL)中のベンジル3−エチルオキセタン−3−イルカルバメート(2.0g、8.5mモル)とシクロヘキサ−1,4−ジエン(1.02g、12.75mモル)の溶液に、Pd−C(10%、0.2g)をN2下で添加した。H2バルーン下で、混合物を25℃で4時間撹拌した。濾過後、濾過物を濃縮して、3−エチルオキセタン−3−アミン(860mg)を取得し、これをそのまま次の反応に用いた。

0122

化合物6の合成:




化合物6
5℃のCH2Cl2(20mL)中の3−(クロロスルホニル)安息香酸(1g、4.53mモル)の溶液に、シクロヘキサンアミン(0.899g、9.06mモル)及びトリエチルアミン(1.38g、13.60mモル)を順次滴下しながら添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を1N HCl(50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体として3−(N−シクロヘキシルスルファモイル)安息香酸(1.2g)を取得し、これを精製なしで次のステップに用いた。5℃のDMF(15mL)中の3−(N−シクロヘキシルスルファモイル)安息香酸(1.2g、4.24mモル)の溶液に、4−フルオロアニリン(0.52g、4.66mモル)及びDIPEA(1.64g、12.71mモル)を順次添加した。混合物を20分撹拌した後、HATU(1.93g、5.08mモル)を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、水性NaHCO3(50mL)を、続いてEtOAc(50mL)を添加した。有機層をHCl(5%;50mL)及び塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(石油エーテル:EtOAc=2:1)で精製することにより、白色の固体として化合物6(850mg)が得られた。方法B;保持時間:4.50分。m/z:377.2(M+H)+精密質量:376.1。

0123

化合物7の合成:




化合物7
EtOAc(150mL)中の5−(クロロスルホニル)−2−フルオロ安息香酸(10g、41.91mモル)に、室温でシクロヘキサンアミン(12.47g、125.72mモル)を添加した。反応混合物を室温で10分撹拌してから、1N HCl(100mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体(10.9g)として5−(N−シクロヘキシルスルファモイル)−2−フルオロ安息香酸を取得し、これをそれ以上精製することなく次のステップで用いた。DMF(15mL)中の5−(N−シクロヘキシルスルファモイル)−2−フルオロ安息香酸(1g、3.32mモル)の溶液に、3−(トリフルオロメチル)−アニリン(0.54g、3.32mモル)及びDIPEA(1.29g、9.96mモル)を5℃で順次添加した。混合物を20分撹拌した後、HATU(1.51g、3.98mモル)を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、水性NaHCO3(50mL)を添加後、EtOAc(50mL)を添加した。有機層をHCl(5%)及び塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、得られた残留物を分取HPLCにより精製することにより、白色の固体として化合物7(902mg)が得られた。方法B;保持時間:4.85分。m/z:445.2(M+H)+精密質量:444.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 10.94(1H,br.s)、8.15〜8.22(1H,m)、8.12(1H,dd,J=6.5Hz,2.5Hz)、8.03(1H,ddd,J=9.0,4.5,2.5Hz,1H)、7.88〜7.97(1H,m)、7.83(1H,d,J=7.5Hz)、7.58〜7.67(2H,m)、7.46〜7.54(1H,m)、2.90〜3.07(1H,m)、1.51〜1.67(4H,m)、1.38〜1.51(1H,m)、0.96〜1.27(5H,m)。

0124

3−(トリフルオロメチル)−アニリンの代わりに相応のアニリンを用いて、化合物7と同様に調製した化合物の例:




化合物18
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 10.68(1H,br.s)、8.08(1H,dd,J=6.0Hz,2.5Hz)、8.01(1H,ddd,J=8.5,4.5,2.5Hz)、7.83(1H,br.s)、7.70〜7.77(2H,m)、7.60(1H,app.t,J=9.0Hz)、7.18〜7.27(2H,m)、2.90〜3.07(1H,m)、1.53〜1.67(4H,m)、1.40〜1.53(1H,m)、0.96〜1.25(5H,m)。方法C;保持時間:4.21分。m/z:395.1(M+H)+精密質量:394.1。

0125

化合物19
方法C;保持時間:4.17分。m/z:377.1(M+H)+精密質量:376.1。

0126

化合物43
方法C;保持時間:4.53分。m/z:411.1(M+H)+精密質量:410.1。

0127

化合物8
THF(20mL)中の(R)−テトラヒドロフラン−3−アミン(0.87g、9.97mモル)の溶液に、水性水酸化ナトリウム(4mL、5N)を氷浴中で添加した後、3−(クロロスルホニル)安息香酸(2.2g、9.97mモル)を添加した。25℃で3時間撹拌した後、反応混合物をH2O(20mL)で希釈してから、EtOAc(20mL)で抽出した。水層を水性HCL(2N)によりpH=3に調節し、得られた混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた後、真空で濃縮することにより、化合物(R)−3−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(900mg)が得られた。N2雰囲気下の氷浴中で冷却したCH2Cl2(10mL)中の化合物(R)−3−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(0.80g、2.95mモル)、4−フルオロアニリン(0.39g、3.54mモル)、及びHATU(3.36g、8.85mモル)の溶液に、DIPEA(0.57g、0.44mモル)を添加した。得られた混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈してから、飽和水性NaHCO3(15mL)及び塩水(10mL)で洗浄した。無水MgSO4で乾燥させた後、真空で溶媒を除去した。得られた残留物を、RP−18上での高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:H2O中40%〜80%、v/vのCH3CN;添加物として0.05%TFA)により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。Amberlite IRA−900イオン交換樹脂(OH形態)を用いて水層をpH=7まで調節し、濾過した後、凍結乾燥した。得られた残留物を分取SFC(カラム;Chiralpak AD−3 150×4.6mm I.D.、3um移動相:CO2中の40%のメタノール(0.05%ジエチルアミン)、流量:2.5mL/分)によりさらに精製することによって、化合物8(370mg)を得た。方法A;保持時間:4.6分。m/z:365.2(M+H)+精密質量:364.1;[α]20D=−13.60(c=0.11,MeOH)1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.57(1H,br.s)、8.34〜8.40(1H,m)、8.18〜8.27(1H,m)、8.09(1H,br.s)、7.99〜8.06(1H,m)、7.74〜7.84(3H,m)、7.13〜7.33(2H,m)、3.64〜3.83(2H,m)、3.50〜3.64(2H,m)、3.35〜3.39(1H,m)、1.80〜1.99(1H,m)、1.51〜1.68(1H,m)。

0128

化合物9
H2O(5mL)及びTHF(5mL)中の(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩(0.500g、4.41mモル)及びNaOH(0.485g、12.138mモル)の氷冷混合物に、3−(クロロスルホニル)安息香酸(0.893g、4.406mモル)を数部に分けて添加した。次に、反応混合物を20℃で2時間撹拌した。得られた混合物をH2O(10mL)で希釈してから、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層のpH値を1N HCLの添加により3に調節した後、混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた後、減圧下で濃縮することにより、(S)−3−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(0.60g)が得られた。DMF(5mL)中の(S)−3−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(600mg、2.212mモル)、4−フルオロアニリン(270mg、2.433mモル)及びHATU(1.01g、2.654mモル)の氷冷混合物に、N2雰囲気下でDIPEA(1.15mL、6.636mモル)を添加した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。混合物を飽和水性クエン酸(10mL)、塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残留物は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:100/0〜10/90の石油エーテル/酢酸エチル)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で除去した。残留物をRP−18上での分取高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:H2O中40%〜80%、v/vのCH3CN;添加物としての0.06%NH4HCO3)によりさらに精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物9(0.48g)を得た。方法A;保持時間:4.6分。m/z:365.2(M+H)+精密質量:364.1;[α]20D=+15.56(c=0.10,MeOH);1H NMR(400MHz,80℃,DMSO−d6)δppm 10.35(1H,br.s)、8.32〜8.48(1H,m)、8.15〜8.32(1H,m)、8.03(1H,br.s)、7.83〜7.94(1H,m)、7.68〜7.83(3H,m)、7.06〜7.31(2H,m)、3.70〜3.87(2H,m)、3.51〜3.70(2H,m)、3.32〜3.48(1H,m)、1.85〜2.04(1H,m)、1.59〜1.78(1H,m)。

0129

テトラヒドロフラン−3−アミンの代わりに相応のアミンから、化合物8及び9について記載したのと同様に調製した化合物:




化合物10
方法B;保持時間:4.24分。m/z:365.2(M+H)+精密質量:364.1;




化合物76
テトラヒドロフラン−3−アミンの代わりに、1−メチルシクロペンタンアミンを使用し、Gemini250*20mm*5um(溶離液:H2O(0.1%TFA)中40%〜70%、v/vのCH3CN)を用いて精製した。方法B;保持時間:4.24分。m/z:377.2(M+H)+精密質量:376.1。

0130

3−(N−シクロペンチルスルファモイル)安息香酸の合成:
シクロペンタンアミン(1.93g、22.66mモル)と、H2O(25mL)及びTHF(25mL)中のNaOH(1.81g、45.32mモル)の溶液との氷冷混合物に、3−(クロロスルホニル)安息香酸(5.0g、22.66mモル)を数部に分けて添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。得られた混合物をH2O(20mL)で希釈してから、酢酸エチル(30mL)で抽出した。水層を分離して、4N HCLによりpH=2に調節した後、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた後、減圧下で濃縮することにより、3−(N−シクロペンチルスルファモイル)安息香酸(4.5g)が得られた。

0131

化合物11
CH2Cl2(15mL)中の3−(N−シクロペンチルスルファモイル)安息香酸(250mg、0.928mモル)、4−フルオロ−3−メチルアニリン(116.2mg、0.928mモル)、HATU(388.2mg、1.021mモル)の氷冷混合物に、N2雰囲気下でDIPEA(359.8mg、2.784mモル)を添加した。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。混合物を飽和水性クエン酸(10mL)、塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残留物は、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:100/0〜10/90の石油エーテル/酢酸エチル)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空で除去した。残留物をRP−18上での分取高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:H2O中45%〜75%、v/vのCH3CN;添加物として0.01%HCl)によりさらに精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空下で除去した。Amberlite IRA−900イオン交換樹脂(OH形態)を用いて水層をPh=7に調節し、濾過した後、乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物11(170.0mg)を得た。方法B;保持時間:4.31分。m/z:377.2(M+H)+精密質量:376.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.47(1H,br.s)、8.33〜8.35(1H,m)、8.17(1H,dm,J=8.0)、7.98(1H,dm,J=8.0)、7.78(1H,d,J=7.0Hz)、7.74(1H,t,J=8.0)、7.62〜7.68(1H,m)、7.53〜7.61(1H,m)、7.13(1H,t,J=9.0Hz)、3.37〜3.48(1H,m)、2.23(3H,d,J=1.8Hz)、1.44〜1.69(4H,m)、1.12〜1.45(4H,m)。

0132

4−フルオロ−3−メチルアミンの代わりに相応のアミンから出発して、化合物11と同様に調製した。




化合物12
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.60(1H,bs)、8.36(1H,t,J=1.5Hz)、8.19(1H,dm,J=7.5Hz)、8.02(1H,dm,J=7.5Hz)、7.81(1H,d,J=7.5Hz)、7.78(1H,t,J=7.5Hz)、7.55(1H,dm,J=11.0Hz)、7.38〜7.46(1H,m)、6.82(1H,dm,J=9.5Hz)、3.41〜3.54(1H,m)、2.34(3H,s)、1.45〜1.70(4H,m)、1.19〜1.45(4H,m);方法B;保持時間:4.41分。m/z:377.2(M+H)+精密質量:376.1。

0133

化合物13
残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:100/0〜40/60の石油エーテル/酢酸エチル)により精製した。方法B;保持時間:4.41分。m/z:377.2(M+H)+精密質量:376.1。

0134

化合物14
方法B;保持時間:4.34分。m/z:381.2(M+H)+精密質量:380.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.20〜1.44(m,4H)、1.44〜1.68(m,4H)、3.44(sxt,J=6.8Hz,1H)、7.45(dt,J=10.6,9.0Hz,1H)、7.51〜7.60(m,1H)、7.77(t,J=7.8Hz,1H)、7.80(d,J=7.2Hz,1H)、7.93(ddd,J=13.2、7.5,2.5Hz,1H)、8.02(d,J=7.8Hz,1H)、8.19(d,J=7.7Hz,1H)、8.35(t,J=1.7Hz,1H)、10.70(s,1H)。

0135

化合物15
方法B;保持時間:4.43分。m/z:381.2(M+H)+精密質量:380.1。

0136

化合物77
方法B;保持時間:5.45分。m/z:363.2(M+H)+精密質量:362.1。

0137

化合物81
分取高性能液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Synergi 200mm*77mm、10um;移動相:水(0.1%TFA)中45%〜75%のCH3CN)により精製。方法A;保持時間:5.87分。m/z:413.2(M+H)+精密質量:412.1。

0138

化合物16
二塩化オキサリル(10mL)中の3−(N−シクロペンチルスルファモイル)安息香酸(500mg、1.73mモル)の溶液を45℃で5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗3−(N−シクロペンチルスルファモイル)ベンゾイル塩化物(600mg)をそのまま次のステップで使用した。CH2Cl2(5mL)中の3−(N−シクロペンチルスルファモイル)ベンゾイル塩化物(600mg、1.74mモル)及び4−アミノ−2−メチルベンゾニトリル(230mg、1.74mモル)の氷冷混合物に、N2雰囲気下でピリジン(10mモル)を添加した。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をRP−18上での分取高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:H2O中50%〜80%、v/vののCH3CN;添加物として0.05%TFA)により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空下で除去した。Amberlite IRA−900イオン交換樹脂(OH形態)を用いて水層をPH=7に調節し、濾過した後、凍結乾燥することにより、化合物16(250mg)を得た。方法B;保持時間:4.23分。m/z:384.2(M+H)+精密質量:383.1。

0139

化合物75
4−アミノ−2−メチルベンゾニトリルの代わりに3−アミノベンゾニトリルを用いて、化合物16について記載したのと同様に調製した。方法A;保持時間:5.24分。m/z:370.2(M+H)+精密質量:369.1。

0140

化合物80
4−アミノ−2−メチルベンゾニトリルの代わりに4−アミノベンゾニトリルを用いて、化合物16について記載したのと同様に調製した:方法A;保持時間:5.32分。m/z:370.2(M+H)+精密質量:369.1。

0141

化合物82
4−アミノ−2−メチルベンゾニトリルの代わりに3−アミノ−5−メチルベンゾニトリルを用いて、化合物16について記載したのと同様に調製した:方法A;保持時間:5.52分。m/z:384.2(M+H)+精密質量:383.1。

0142

化合物17
氷浴中で冷却したCH2Cl2(10mL)中の化合物2,4−ジクロロ−5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)安息香酸(1.0g、2.96mモル)、m−トルイジン(0.38g、3.55mモル)、及びHATU(1.69g、4.44mモル)の溶液に、N2雰囲気下でDIPEA(1.15g、8.88mモル)を添加した。得られた混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈してから、飽和水性NaHCO3(15mL)及び塩水(10mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた後、溶媒を真空で除去した。残留物は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:100/0〜40/60の石油エーテル/酢酸エチル)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空で除去することにより、化合物17(0.65g)を得た。方法B;保持時間:4.70分。m/z:427.1(M+H)+精密質量:426.1。

0143

化合物46
THF(60mL)中の3−(クロロスルホニル)安息香酸(1.10g、4.97mモル)の溶液に、水酸化ナトリウム(水性、2mL、5L)を氷浴中で添加した後、N−メチルシクロペンタンアミン(0.50g、4.97mモル)を添加した。25℃で3時間撹拌した後、反応混合物をH2O(50mL)で希釈してから、EtOAc(50mL)で抽出した。水層をHCL(2N)によりpH=3に調節した後、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた後、真空で濃縮することにより、3−(N−シクロペンチル−N−メチルスルファモイル)安息香酸(0.8g)が得られた。氷浴において冷却したCH2Cl2(10mL)中の3−(N−シクロペンチル−N−メチルスルファモイル)安息香酸(0.80g、2.82mモル)、4−フルオロアニリン(0.31g、2.82mモル)、及びHATU(1.61g、4.24mモル)の溶液に、N2雰囲気下でDIPEA(1.09g、8.47mモル)を添加した。得られた混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈してから、飽和水性NaHCO3(15mL)及び塩水(10mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた後、真空下で溶媒を除去した。得られた残留物は、RP−18上での分取高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:H2O中30%〜80%、v/vのCH3CN;添加物として0.05%TFA)により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。Amberlite IRA−900イオン交換樹脂(OH形態)を用いて水層をPh=7まで調節し、濾過した後、乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物46(0.73g)を得た。方法B;保持時間:4.43分。m/z:377.2(M+H)+精密質量:376.1。

0144

化合物56
4−フルオロアニリン(0.93g、8.366mモル)及びDIPEA(2.91mL、16.732mモル)をCH2Cl2(20mL)に溶解させた。CH2Cl2(20mL)中の3−(クロロスルホニル)ベンゾイル塩化物(2g、8.366mモル)を0℃で一度に添加した。混合物を1℃で1時間撹拌した。3−(4−フルオロフェニルカルバモイル)ベンゼン−1−スルホニル塩化物を含む反応混合物(40mL)をそれ以上精製せずに次のステップで用いた。CH2Cl2(30mL)中の3−(4−フルオロフェニルカルバモイル)ベンゼン−1−スルホニル塩化物(前述のように取得、6mモル)の溶液に、0℃で、アンモニア(2.52g、18mモル、25〜28重量%)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。1N HCl(30mL)を反応混合物に添加し、揮発物を真空下で一部除去した。形成された沈殿物を濾過し、トルエン(10mL)と同時蒸発させることにより、N−(4−フルオロフェニル)−3−スルファモイルベンズアミド(1.6g)を得た。SiO2(180mg)及びH2SO4(0.5mL)と共に、クロロホルム(40mL)中のN−(4−フルオロフェニル)−3−スルファモイルベンズアミド(1.8g、6.12mモル)及び塩化シクロヘキサンカルボニル(1.79g、12.23mモル)の溶液を1時間還流した。ジクロロメタン(20mL)を添加し、固体を濾過により除去した。濾過物を水(10mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。得られた残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:100/0〜70/30の石油エーテル/酢酸エチル)により精製した。得られた生成物(1.2g、純度95%)をメチルt−ブチルエーテル(10mL)でさらに洗浄することにより、化合物56(500mg、99.7%純度)を得た。方法A;保持時間:5.51分。m/z:405.2(M+H)+精密質量:404.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.16(1H,br.s)、10.62(1H,br.s)、8.41(1H,t,J=2.0Hz)、8.27(1H,dm,J=7.5Hz)、8.09(1H,dm,J=7.5Hz)、7.73〜7.82(3H,m)、7.07〜7.33(2H,m)、2.11〜2.31(1H,m)、1.43〜1.80(5H,m)、0.94〜1.32(5H,m)。

0145

化合物48
化合物56(600mg)をCH2Cl2(6mL)に溶解させ、MeOH(2mL)及びTMSCHN2(3.7mL、7.415mモル、ヘキサン中2M)を20℃で滴下しながら添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュカラム(勾配溶離液:100/0〜70/30の石油エーテル/酢酸エチル)で精製することにより、残留物(0.41g)を得た。得られた生成物をRP−18上の分取高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:H2O(0.1%TFA)中20%〜50%、v/vのCH3CN)によりさらに精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空下で除去した。沈殿物を濾過し、残留水を凍結乾燥により除去することによって、化合物48(300mg)を得た。方法B;保持時間:4.60分。m/z:419.2(M+H)+精密質量:418.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.62(1H,br.s)、8.40〜8.45(1H,m)、8.28(1H,dm,J=7.5Hz)、8.13(1H,dm,J=7.5Hz)、7.66〜7.95(3H,m)、7.07〜7.33(2H,m)、3.40(3H,s)、2.73〜2.92(1H,m)、1.42〜1.77(5H,m)、0.90〜1.35(5H,m)。

0146

化合物63
THF(25mL)中のエチル2−(クロロスルホニル)−1H−イミダゾリル−4−カルボキシレート(1g、4.19mモル)、Et3N(1.27g、12.55mモル)及びシクロヘキサンアミン(0.623g、6.28mモル)の混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(カラム:C18;移動相A:精製水(0.075%TFA,V/V);移動相B:アセトニトリル;流量:80mL/分;勾配:25〜55%、30分)で精製することにより、薄い黄色の固体としてエチル2−(N−シクロヘキシルスルファモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(0.6g)を得た。EtOH−H2O(3/1;20mL)中のエチル2−(N−シクロヘキシル−スルファモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(0.6g、1.99mモル)の溶液に、LiOH(0.145g、6.055mモル)を添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物をHCl(2M)で中和し、水で希釈してから、EtOAc中で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過した後、濃縮することにより、白色の固体として2−(N−シクロヘキシルスルファモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(400mg)を得た。DMF(25mL)中の2−(N−シクロヘキシルスルファモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(0.3g、1.098mモル)、アニリン(0.102g、1.098mモル)、DIPEA(0.284g、2.196mモル)及びHATU(0.501g、1.317mモル)の混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を分取HPLC(カラム:YMC150×30mm。移動相A:精製水(0.075%TFA,V/V);移動相B:アセトニトリル;流量:30mL/分;勾配:40〜70%、8分)で精製することにより、化合物63(218mg)を得た。方法B;保持時間:3.98分。m/z:349.2(M+H)+精密質量:348.1;1H NMR(400MHz,METHANOL−d4)δppm 1.26(s,5H)1.51〜1.62(m,1H)1.65〜1.80(m,4H)3.23〜3.29(m,1H)7.10〜7.18(m,1H)7.32〜7.39(m,2H)7.67〜7.74(m,2H)7.86(s,1H)。

0147

化合物64
THF(100mL)中のエチル2−(クロロスルホニル)チアゾール−4−カルボキシレート(3g、11.73mモル)、Et3N(3.56g、35.2mモル)及びシクロヘキサンアミン(1.75g、17.65mモル)の混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLCで精製することにより、白色の固体としてエチル2−(N−シクロヘキシルスルファモイル)チアゾール−4−カルボキシレート(2g)を得た。EtOH−THF(1/1、60mL)中のエチル2−(N−シクロヘキシルスルファモイル)チアゾール−4−カルボキシレート(2g)の溶液に、LiOH(0.451g、18.83mモル)を添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物をHCl(2M)で中和し、水で希釈してから、EtOAc中に抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過した後、真空で濃縮することにより、白色の固体として2−(N−シクロヘキシル−スルファモイル)チアゾール−4−カルボン酸(1.7g)を得た。DMF(40mL)中の2−(N−シクロヘキシルスルファモイル)チアゾール−4−カルボン酸(1g)、アニリン(0.321g、3.44mモル)、DIPEA(1.33g、10.29mモル)及びHATU(1.57g、4.13mモル)の混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を分取HPLC(カラム:SYNERGI 250*50 10um;移動相A:精製水(0.075%TFA,V/V);移動相B:アセトニトリル;流量:80mL/分;勾配:35〜65%、30分)で濃縮および精製することにより、白色の固体として化合物64(895mg)を得た。方法B;保持時間:4.45分。m/z:366.1(M+H)+精密質量:365.1。

0148

化合物65
DMF中の6−クロロ−N−フェニルピコリンアミド(4g、17.19mモル)、フェニルメタンチオール(3.23g、25.79mモル)及びK2CO3(4.75g、34.38mモル)の混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、塩水(2×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した後、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中20%EtOAc)で精製することにより、6−(ベンジルチオ)−N−フェニルピコリンアミド(2.8g)を得た。酢酸(60mL)及び水(40mL)中の6−(ベンジルチオ)−N−フェニルピコリンアミド(2g、6.24mモル)の混合物に、N−クロロスクシンイミド(3.42g、25.6mモル)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物をCH2Cl2(100mL)で希釈した。水で洗浄した後、CH2Cl2(200mL)中のシクロヘキサンアミン(12.4g、125mモル)及びEt3N(50mL)の混合物に有機層を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl(飽和)、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した後、濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Synergi 150*30mm*5um;移動相A:精製水(0.075%TFA,V/V):移動相B;アセトニトリル;流量:30mL/分;勾配:46〜76%(溶媒B)、8分)で精製することにより、化合物65(330mg)を得た。方法B;保持時間:4.46分。m/z:360.2(M+H)+精密質量:359.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.00〜1.31(m,5H)1.34〜1.47(m,1H)1.51〜1.71(m,4H)3.02〜3.13(m,1H)7.15〜7.21(m,1H)7.40〜7.46(m,2H)7.82〜7.88(m,2H)8.15(dd,J=6.3,2.5Hz,1H)8.23〜8.28(m,1H)8.29〜8.36(m,2H)10.47(s,1H)。

0149

化合物66
DMF中の2−クロロ−N−フェニルイソニコチンアミド(2g、8.6mモル)、フェニルメタンチオール(2.11g、17mモル)及びK2CO3(2.35g、17mモル)の混合物を80℃で18時間撹拌した。反応物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、MgSO4で乾燥し、濾過した後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜20%EtOAc)で精製することにより、2−(ベンジルチオ)−N−フェニルイソニコチンアミド(1.7g)を得た。酢酸(20mL)及び水(10mL)中の2−(ベンジルチオ)−N−フェニルイソニコチンアミド(1.5g、4.68mモル)の混合物に、N−クロロスクシンイミド(2.56g、19.2mモル)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応物をCH2Cl2(20mL)で希釈した。水で洗浄した後、CH2Cl2(50mL)中のシクロヘキサンアミン(4.641g、46.8mモル)及びEt3N(10mL、71.74mモル)の混合物に有機層を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl(飽和)、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した後、濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(カラム:C18−10um;移動相A:精製水(0.075%TFA,V/V);移動相B:アセトニトリル;流量:80mL/分;勾配:40〜70%(溶媒B)、25分)で精製することにより、化合物66(250mg)を得た。方法B;保持時間:4.22分。m/z:360.2(M+H)+精密質量:359.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.96〜1.08(m,1H)1.08〜1.24(m,4H)1.40〜1.52(m,1H)1.53〜1.67(m,4H)3.11〜3.22(m,1H)7.14〜7.21(m,1H)7.37〜7.44(m,2H)7.78(d,J=7.8Hz,2H)7.97(br.s,1H)8.12(dd,J=5.0,1.5Hz,1H)8.40(s,1H)8.94(d,J=5.0Hz,1H)10.75(s,1H)。

0150

化合物67
CO(50Psi)雰囲気下、メタノール(50mL)中の2−クロロ−N−シクロピリジン−4−スルホンアミド(540mg、1.965mモル)、PdCl2dppf(100mg、0.137mモル)及びEt3N(5.89mモル)を50℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物(700mg)は、メチル4−(N−シクロヘキシルスルファモイル)ピコリネートを含み、これは、それ以上精製せずに次のステップで使用した。メタノール及び水中のメチル4−(N−シクロヘキシルスルファモイル)ピコリネートの混合物に、K2CO3(421mg、3.05mモル)を添加した。混合物を20℃で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水(50mL)で希釈した後、EtOAc(2×50mL)で洗浄した。次に、水層を1M HClでpH=3に酸性化してから、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した後、濃縮することにより、4−(N−シクロヘキシルスルファモイル)ピコリン酸(380mg)を得た。次に、DMF(50mL)中の4−(N−シクロヘキシルスルファモイル)ピコリン酸(380mg、1.34mモル)、アニリン(251mg、2.7mモル)及びDIPEA(0.517g、4.0mモル)の混合物に、HATU(0.76g、2.0mモル)を室温で添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水(200mL)で希釈してから、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中10〜20%EtOAc)で精製することにより、白色の固体(330mg)として化合物67を得た。方法B;保持時間:4.58分。m/z:360.2(M+H)+精密質量:359.1。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 0.93〜1.26(m,5H)1.37〜1.50(m,1H)1.50〜1.69(m,4H)2.98〜3.12(m,1H)7.15(t,J=7.2Hz,1H)7.32〜7.45(m,2H)7.86〜7.97(m,2H)8.03(dd,J=5.0,1.5Hz,1H)8.25(d,J=7.3Hz,1H)8.47(d,J=1.5Hz,1H)9.00(d,J=5.0Hz,1H)10.78(s,1H)。

0151

化合物68
塩化チオニル(10mL、137mモル)を0〜5℃の水(60mL)に滴下しながら添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。CuCl(40mg、0.4mモル)を添加し、混合物(混合物A)を−5℃に冷却した。濃塩酸(con.HCl)(35mL)中の5−アミノ−ニコチン酸の混合物に、−5℃〜0℃の水(40mL)中のNaNO2(2.76g、40mモル)の溶液を添加した(混合物B)。温度を−5℃〜0℃に維持しながら、混合物Bを混合物Aに少量ずつ30分かけて添加した。0℃で1時間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥することにより、5−(クロロスルホニル)ニコチン酸(1.05g)が得られた。CH2Cl2(30mL)中の5−(クロロスルホニル)ニコチン酸(1g、4.5mモル)、シクロヘキサンアミン(0.893g、9mモル)及びEt3N(1.37mモル、13.5mモル)の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をHPLC(カラム:C18 10um;移動相A:精製水(0.075%TFA、V/V);移動相B:アセトニトリル;流量:80mL/分;勾配:30〜60%(溶媒B)、30分)で精製することにより、白色の固体として5−(N−シクロヘキシルスルファモイル)ニコチン酸(1g)を得た。DMF(50mL)中の5−(N−シクロヘキシルスルファモイル)ニコチン酸(1g、3.5mモル)、アニリン(391mg、4.2mモル)及びDIPEA(1.36g、10.5mモル)の混合物に、HATU(2.6g、7mモル)を室温で添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水(200mL)で希釈してから、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した後、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中10〜100%EtOAc)で精製することにより、白色の固体として化合物68(708mg)を得た。方法B;保持時間:4.58分。m/z:360.2(M+H)+精密質量:359.1。

0152

化合物69
THF(16mL)中の5−アミノペンタン酸(1.2g、3.44mモル)及び1N NaOH(8mL)の氷冷混合物に、3−(4−フルオロフェニルカルバモイル)ベンゼン−1−スルホニル塩化物(0.444g、3.78mモル)を添加した。次に、反応混合物を25℃で一晩撹拌した。得られた混合物を1N HCl(10mL)で希釈してから、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:100:0〜65:35の石油エーテル:酢酸エチル)により精製することにより、5−(3−(4−フルオロフェニルカルバモイル)フェニルスルホンアミド)ペンタン酸(0.9g)を取得した。トルエン(25mL)中の5−(3−(4−フルオロフェニルカルバモイル)フェニルスルホンアミド)ペンタン酸(400mg、0.913mモル)、酢酸無水物(0.466g、4.57mモル)及びAcOK(1.79g、18.3mモル)の混合物を150℃のマイクロ波照射により30分加熱した。形成された沈殿物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。残留物を分取高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:H2O(0.05%HCl)中0%〜35%、v/vののCH3CN)により精製した。純粋な画分を回収し、Amberlite IRA−900(OH)アニオン交換樹脂を用いて、pH=7に調節した。樹脂を濾過し、濾過物を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物69(200mg)を得た。方法A;保持時間:4.97分。m/z:377.2(M+H)+精密質量:376.1;1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δppm 1.78〜1.87(m,2H)、1.90〜1.99(m,2H)、2.44(t,J=6.8Hz,2H)、3.95(t,J=6.0Hz,2H)、7.08(t,J=8.7Hz,2H)、7.55〜7.70(m,3H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H)、8.20(d,J=7.8Hz,1H)、8.26(br.s.,1H)、8.49(s,1H)。

0153

化合物70
H2O(15mL)及びTHF(15mL)中の(R)−ブタン−2−アミン(0.500g、6.837mモル)及びNaOH(0.547g、13.67mモル)の氷冷混合物に、3−(クロロスルホニル)安息香酸(1.508g、6.84mモル)を少量ずつ添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。得られた混合物をH2O(15mL)で希釈してから、酢酸エチル(15mL)で抽出した。水層を分離し、1N HClによりpHを3に調節した後、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた後、減圧下で濃縮することにより、(R)−3−(N−sec−ブチルスルファモイル)安息香酸(0.73g)を得た。DMF(10mL)中の(R)−3−(N−sec−ブチルスルファモイル)安息香酸(730mg)、4−フルオロアニリン(347mg、3.121mモル)、HATU(1.294g、3.404mモル)の氷冷混合物に、DIPEA(1.48mL、8.51mモル)をN2雰囲気下で添加した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。混合物を飽和水性クエン酸(10mL)、塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:100/0〜55/45の石油エーテル/酢酸エチル)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空で除去した。残留物をSFC分離(Chiralcel OJ,20μm;Supercritical CO2:MeOH(0.2%ジエチルアミン))により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で除去することにより、化合物70(300mg)を得た。方法A;保持時間:5.25分。m/z:351.2(M+H)+精密質量:350.1。[α]20D=−(c=0.2,MeOH)。[α]20D=−9.9(c0.435w/v%,DMF);カラム:Chiralpak AD−3 150×4.6mm I.D.、3um;移動相:CO2中5%〜40%のメタノール(0.05%ジエチルアミン);流量:2.5mL/分;保持時間:7.58分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.70(t,J=7.4Hz,3H)、0.88(d,J=6.5Hz,3H)、1.30(quin、J=7.2Hz,2H)、3.01〜3.18(m,1H)、7.21(t,J=8.8Hz,2H)、7.67(br.d,J=5.5Hz,1H)、7.75(t,J=7.8Hz,1H)、7.78(dd,J=8.8,5.1Hz,2H)、8.00(d,J=7.8Hz,1H)、8.19(d,J=7.8Hz,1H)、8.36(s,1H)、10.55(s,1H)。

0154

化合物71
(R)−ブタン−2−アミンの代わりに(S)−ブタン−2−アミンから出発して、化合物70について記載したのと同様に調製した。方法B;保持時間:4.03分。m/z:351.2(M+H)+精密質量:350.1。([α]20D=+(c=0.2,MeOH)。[α]20D=+9.49(c0.611w/v%,DMF)、カラム:Chiralpak AD−3 150×4.6mm I.D.、3um;移動相:CO2中5%〜40%のメタノール(0.05%ジエチルアミン);流量:2.5mL/分;保持時間:7.73分。[α]20589+9.49°(c0.61w/v%,MeOH)。

0155

化合物72
3−(クロロスルホニル)ベンゾイル塩化物(1200mg、5.0mモル)をジクロロメタン(15mL)に溶解させた。ジクロロメタン(15mL)中の4−フルオロ−3−メチルアニリン(625mg、5.0mモル)及びトリエチルアミン(606mg、6.0mモル)の溶液を0℃で混合物に添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。上記の反応混合物に、ジクロロメタン(15mL)中のトリエチルアミン(606mg、6.0mモル)及び(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン(460.0mg、5.3mモル)の溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:水(0.1%TFA)中25〜55、v/vのCH3CN)により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水層を飽和水性NaHCO3でpH=7.8に中和した。混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮することにより、化合物72(620mg)を得た。方法A;保持時間:4.88分。m/z:379.2(M+H)+精密質量:378.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.56〜1.65(m,1H)、1.85〜1.94(m,1H)、2.22〜2.28(m,3H)、3.33〜3.39(m,1H)、3.52〜3.65(m,2H)、3.65〜3.73(m,1H)、3.73〜3.79(m,1H)、7.14(t,J=9.2Hz,1H)、7.56〜7.62(m,1H)、7.67(dd,J=7.0,2.3Hz,1H)、7.78(t,J=7.8Hz,1H)、8.02(d,J=7.8Hz,1H)、8.10(d,J=4.5Hz,1H)、8.21(d,J=7.8Hz,1H)、8.37(s,1H)、10.49(s,1H)。

0156

化合物85
(S)−テトラヒドロフラン−3−アミンの代わりに1−エチルシクロプロパンアミン塩酸塩を用いて、化合物72について記載したのと同様に調製した。化合物85をRP−18上での分取高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:H2O(0.5%NH4HCO3)中43%〜73%、v/vのCH3CN)により精製した。方法B;保持時間:4.17分。m/z:377.1(M+H)+精密質量:376.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.35〜0.45(m,2H)、0.49〜0.58(m,2H)、0.77(t,J=7.2Hz,3H)、1.31(q,J=7.1Hz,2H)、2.26(s,3H)、7.15(t,J=9.3Hz,1H)、7.55〜7.64(m,1H)、7.69(d,J=7.0,1H)、7.76(t,J=7.8Hz,1H)、7.98(d,J=7.8Hz,1H)、8.16〜8.25(m,2H)、8.35(s,1H)、10.50(s,1H)。

0157

化合物86
(S)−テトラヒドロフラン−3−アミンの代わりに、2−メチルブタン−2−アミン塩酸塩を用いて、化合物72について記載したのと同様に調製した。RP−18上の高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:水中47%〜77%、v/vのCH3CN)により精製した。方法D;保持時間:5.97分。m/z:379.1(M+H)+精密質量:378.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)、δ=0.73(t,J=7.5Hz,3H)、1.02(s,6H)、1.44(q,J=7.5Hz,2H)、2.23(d,J=1.0Hz,3H)、7.12(t,J=9.3Hz,1H)、7.52〜7.61(m,2H)、7.64〜7.77(m,2H)、8.01(d,J=7.8Hz,1H)、8.14(d,J=7.8Hz,1H)、8.36(s,1H)、10.45(s,1H)。

0158

化合物72の別の合成法
トルエン(45mL)中の3−(クロロスルホニル)ベンゾイル塩化物(4.61g、19.28mモル)の混合物を穏やかな窒素流の下で還流させた。トルエン(15mL)中の4−フルオロ−3−メチルアニリン(2.19g、17.53mモル)を滴下しながら還流溶液に添加した。添加後、混合物をさらに30分還流した。次に、混合物を室温まで冷却させ、トルエン(15mL)及びCH2Cl2(10mL)中の(S)−3−アミノテトラヒドロフラントシレート(5g、19.28mモル)及びジイソプロピルエチルアミン(15mL)の混合物を滴下しながら添加した。添加後、混合物を室温で4時間撹拌した。得られた混合物をHCl(2×100mL、1M水性)、水(2×100mL)及びNaHCO3(2×100mL、飽和水性)で洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(100:0〜95:5のCH2Cl2−MeOH)で精製することにより、CH2Cl2溶離中に3−(4−フルオロ−3−メチルフェニルカルバモイル)ベンゼン−1−スルホニル塩化物(1.07g)が得られ、溶媒を除去(55℃の真空オーブン内で20時間乾燥)した後、白色の固体として化合物72(2.85g)を得た。([α]20D=−5.21(c0.67w/v%,MeOH)、方法F;保持時間:0.88分。m/z:379.1(M+H)+精密質量:378.1。化合物をCH2Cl2:DSC(10℃/分で30〜300℃)から結晶化した:149℃。[α]20D=+3.21(c0.65w/v%,DMF)。

0159

化合物73
酢酸エチル(1000mL)中の3−(クロロスルホニル)安息香酸(50.0g、226.6mモル)の氷冷溶液に、イソプロピルアミン(67.0g、1.13mモル)を一度に添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌した。得られた混合物を1N HCl(500mL)で希釈してから、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(400mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた後、減圧下で濃縮することにより、3−(N−イソプロピルスルファモイル)安息香酸(46g)を得た。CH2Cl2(70mL)中の(3−(N−イソプロピルスルファモイル)安息香酸(7.0g、28.77mモル)、4−フルオロ−3−メチルアニリン(3.6g、28.77mモル)及びDIPEA(18.6g、143.91mモル)の氷冷混合物に、HATU(12.0g、31.56mモル)をN2雰囲気下で添加した。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。混合物を飽和水性クエン酸(30mL)、塩水(20mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残留物をSYNERGI 250*50 10um上での分取高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:H2O(0.05%TFA)中35%〜65%、v/vのCH3CN)により精製した。純粋な画分を回収し、Amberlite IRA−900(OH)アニオン交換樹脂を用いて、pH=7に調節した。樹脂を濾過により除去した。濾過物を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物73(7.5g)を得た。方法B;保持時間:3.44分。m/z:351.1(M+H)+精密質量:350.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.49(1H,br.s)、8.36(1H,t,J=1.5Hz)、8.19(1H,ddd,J=7.8,1.5,1.0Hz)、8.01(1H,ddd,J=7.8,1.5,1.0Hz)、7.76(1H,t,J=7.8Hz)、7.68(1H,dd,J=7.0,3.0Hz)、7.75(1H,bs)、7.59(1H,ddd,J=9.0,4.5,3.0Hz),7.15(1H,t,J=9.0Hz)、3.14〜3.33(1H,m)、2.25(3H,d,J=1.5Hz)、0.96(6H,d,J=6.5Hz)。

0160

化合物74
4−フルオロ−3−メチルアニリンの代わりに4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)−アニリンを用いて、化合物73について記載したのと同様に調製した。HPLCSynergi 150*30mm×5u(溶離液:H2O(0.05%HCl)中45%〜75%、v/vのCH3CN)により精製した。方法A;保持時間:5.62分。m/z:405.2(M+H)+精密質量:404.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.82(1H,s)、8.39(1H,t,J=1.5Hz)、8.17〜8.30(2H,m)、8.07〜8.17(1H,m)、8.03(1H,d,J=7.8)、7.73〜7.83(2H,m)、7.55(1H,t,J=10.0Hz)、3.20〜3.33(1H,m)、0.95(6H,d,J=6.5Hz)。

0161

化合物84
水(7mL)、EtOH(7mL)及びトルエン(7mL)中のN−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3−(N−イソプロピルスルファモイル)ベンズアミド(4−フルオロ−3−メチルアニリンの代わりに3−ブロモ−4−フルオロアニリンを用いて、化合物73について記載したのと同様に調製し、RP−18上の分取高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:H2O(0.05%NH4HCO3)中40%〜70%、v/vのCH3CN)により精製;700mg、1.69mモル)、シクロプロピルボロン酸(0.22g、2.529mモル)、Pd(PPh3)4(0.20g、0.169mモル)及びNa2CO3(1.43g、13.49mモル)の混合物をN2雰囲気下、100℃で40分間のマイクロ波照射により加熱した。反応混合物を、珪藻土を介して濾過した。水(10mL)を濾過物に添加し、混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。残留物をRP−18上での分取高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:H2O(0.1%TFA)中20%〜50%、v/vのCH3CN)により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。水層を、飽和NaHCO3を用いてpH=7に調節し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。真空で溶媒を除去し、得られた残留物を、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム;Chiralpak AD−3 150×4.6mm I.D.、3um移動相:CO2中5%〜40%のメタノール(0.05%ジエチルアミン)、流量:2.5mL/分)によりさらに精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。残留物を水(5mL)に懸濁させ、乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物84(35mg)を得た。方法B;保持時間:4.18分。m/z:377.1(M+H)+精密質量:376.1;1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 8.34(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、7.97〜8.07(m,2H)、7.65(t,J=8.0Hz,1H)、7.36〜7.46(m,1H)、7.15〜7.22(m,1H)、7.01(t,J=9.3Hz,1H)、4.65(d,J=7.5Hz,1H)、3.44〜3.58(m,1H)、2.04〜2.16(m,1H)、1.10(d,J=6.5Hz,6H)、0.96〜1.06(m,2H)、0.71〜0.82(m,2H)。

0162

化合物88
4−フルオロ−3−メチルアニリンの代わりに、3,4−ジフルオロアニリンを用いて、化合物73について記載したのと同様に調製した。方法E;保持時間:5.31分。m/z:355.1(M+H)+精密質量:354.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.71(s,1H)、8.36(t,J=1.5Hz,1H)、8.19(d,J=7.8Hz,1H)、7.98〜8.08(m,1H)、7.94(ddd,J=13.2,7.5,2.4Hz,1H)、7.71〜7.83(m,2H)、7.53〜7.59(m,1H)、7.42〜7.51(m,1H)、3.21〜3.29(m,1H)、0.96(d,J=6.5Hz,6H)。

0163

化合物90
3−(クロロスルホニル)ベンゾイル塩化物(1200mg、5.0mモル)をジクロロメタン(15mL)に溶解させた。ジクロロメタン(15mL)中の3,4−ジフルオロアニリン(650mg、5.0mモル)及びトリエチルアミン(606mg、6.0mモル)の溶液を0℃で混合物に添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物に、ジクロロメタン(15mL)中のトリエチルアミン(606mg、6.0mモル)及び(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン(460.0mg、5.3mモル)の溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残留物をRP−18上の高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:水(0.1%TFA)中30〜60、v/vのCH3CN)により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水層を飽和水性NaHCO3でpH=7〜8に中和した。混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮することにより、化合物90(710mg)を得た。方法A;保持時間:4.16分。m/z:383.0(M+H)+精密質量:382.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.54〜1.63(m,1H)、1.83〜1.93(m,1H)、3.32〜3.38(m,1H)、3.52〜3.63(m,2H)、3.63〜3.77(m,2H)、7.45(dt,J=10.5,9.0Hz,1H)、7.51〜7.57(m,1H)、7.78(t,J=7.8Hz,1H)、7.92(ddd,J=13.3,7.5,2.5Hz,1H)、8.02(d,J=7.8Hz,1H)、8.09(d,J=6.5Hz,1H)、8.20(d,J=7.8Hz,1H)、8.35(s,1H)、10.70(s,1H)。SFC:カラム;Chiralcel OJ−H 250×4.6mm I.D.、5um;流量:2.35mL/分;移動相:CO2中5%〜40%のメタノール(0.05%ジエチルアミン);保持時間:5.61分。[α]20D=+3.21(c0.624w/v%,DMF)。

0164

化合物91
N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3−(N−イソプロピルスルファモイル)ベンズアミド(1.5g、3.61mモル)、エチニルトリメチルシラン(1.77g、18.06mモル)、Pd(PPh3)2Cl2(0.127g、0.181mモル)及びヨウ化銅(34.4mg、0.181mモル)をジイソプロピルアミン(10mL)に溶解させた。オードクレーブ内で混合物を80℃で24時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン(30mL)を添加した。混合物を水(20mL)で洗浄し、水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:100/1〜60/40の石油エーテル/酢酸エチル)で精製することにより、N−(4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−3−(N−イソプロピルスルファモイル)ベンズアミド(0.8g)を得た。N−(4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−3−(N−イソプロピルスルファモイル)ベンズアミド(0.8g、1.66mモル)及びTFA(4mL)を無水CH2Cl2(16mL)に溶解させた。混合物を25℃で一晩撹拌した後、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:100/0〜75/25の石油エーテル/酢酸エチル)で精製することにより、化合物91(220mg)を得た。方法A;保持時間:5.12分。m/z:361.3(M+H)+精密質量:360.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.60(1H,s)、8.35(1H,t,J=1.5Hz)、8.18(1H,d,J=8.0Hz)、8.00(1H,d,J=8.0Hz)、7.97(1H,dd,J=6.5,3.0Hz)、7.77〜7.84(1H,m)、7.70〜7.79(2H,m)、7.32(1H,t,J=9.0Hz)、4.52(1H,s)3.22〜3.31(1H,m)、0.94(6H,d,J=6.5Hz)。

0165

化合物92
N−(4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−3−(N−イソプロピルスルファモイル)ベンズアミド(0.8g、1.66mモル)及びTFA(4mL)を無水CH2Cl2(16mL)に溶解させた。混合物を25℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮することにより、粗N−(3−エチニル−4−フルオロフェニル)−3−(N−イソプロピルスルファモイル)ベンズアミドが得られ、これをそのまま次のステップで用いた(650mg)。MeOH(20mL)中のN−(3−エチニル−4−フルオロフェニル)−3−(N−イソプロピルスルファモイル)ベンズアミド(0.6g)の溶液に、Pd−C(10%、0.2g)をN2雰囲気下で添加した。水素雰囲気(50psi)下、混合物を25℃で4時間撹拌した。珪藻土での濾過後、溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相C−18上の分取高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:H2O(0.05%HCl)中42%〜72%、v/vのCH3CN)により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。水層を、Amberlite IRA−900アニオン交換樹脂(OH形態)を用いて、PH=7に調節し、濾過した後、乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物92(160mg)を得た。方法B;保持時間:4.13分。m/z:365.3(M+H)+精密質量:364.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.48(1H,s)、8.35(1H,t,J=1.5Hz)、8.18(1H,d,J=8.0Hz)、7.99(1H,d,J=8.0Hz)、7.70〜7.78(2H,m)、7.65〜7.70(1H,m)、7.57〜7.65(1H,m)、7.13(1H,t,J=9.0Hz)、3.21〜3.32(1H,m)、2.62(2H,q,J=7.5Hz)、1.18(3H,t,J=7.5Hz)、0.94(6H,d,J=6.5Hz)。

0166

化合物93
CH2Cl2(10mL)中の3−(クロロスルホニル)ベンゾイル塩化物(0.50g、2.09mモル)の溶液に、DIPEA(1.35g、10.45mモル)を添加した後、4−フルオロ−3−メチルアニリン(0.25g、1.99mモル)をゆっくりと添加した。25℃で0.5時間撹拌した後、3−エチルオキセタン−3−アミン(0.21g、2.09mモル)を添加した。1時間後、得られた混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(15mL)及び塩水(10mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:100/0〜80/20の石油エーテル/酢酸エチル)で精製することにより、化合物93(70mg)を得た。方法B;保持時間:3.79分。m/z:393.3(M+H)+精密質量:392.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.50(1H,s)、8.47(1H,br.s)、8.38(1H,t,J=1.5Hz)、8.22(1H,d,J=8.0Hz)、8.03(1H,d,J=8.0Hz)、7.78(1H,t,J=8.0Hz)、7.68(1H,dd,J=7.5,2.5Hz)、7.56〜7.64(1H,m)、7.15(1H,t,J=9.0 Hz)、4.51(2H,d,J=6.5Hz)、4.19(2H,d,J=6.5Hz)、2.25(3H,d,J=1.5Hz)、1.84(2H,q,J=7.0Hz)、0.64(3H,t,J=7.0Hz)。

0167

化合物94
3−(クロロスルホニル)ベンゾイル塩化物(1200mg、5.0mモル)をジクロロメタン(15mL)に溶解させた。ジクロロメタン(15mL)中の4−フルオロ−3−メチルアニリン(625mg、5.0mモル)及びトリエチルアミン(606mg、6.0mモル)の溶液を0℃で混合物に添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した(粗、30mL)。上記の反応混合物に、ジクロロメタン(15mL)中のトリエチルアミン(606mg、6.0mモル)及び1−メチルシクロ−プロパンアミン(425.0mg、5.9mモル)の溶液を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:水中40%〜70%、v/vのCH3CN)により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水層を飽和水性NaHCO3でpH=7〜8に中和した。混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮することにより、化合物94(365mg)を得た。方法B;保持時間:3.40分。m/z:363.0(M+H)+精密質量:362.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.49(1H,s)、8.35(1H,t,J=1.5Hz)、8.17〜8.23(2H,m)、7.99(1H,d,J=8.0Hz)、7.76(1H,t,J=8.0Hz)、7.68(1H,dd,J=7.5,2.5Hz)、7.56〜7.62(1H,m)、7.14(1H,t,J=9.0Hz)、2.25(3H,d,J=1.5Hz)、1.06(3H,s)、0.58〜0.63(2H,m)、0.37〜0.42(2H,m)。

0168

化合物95
ジオキサン(8mL)及び水(2mL)中のN−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3−(N−イソプロピルスルファモイル)ベンズアミド(800mg、1.93mモル)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロプ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(0.65g、3.85mモル)、Pd(PPh3)4(111mg、0.096mモル))及びK2CO3(0.53g、3.85mモル)の混合物をN2雰囲気下、120℃で110分間のマイクロ波照射により加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈してから、触媒を濾過により除去した。濾過物を真空で濃縮した。水(20mL)を添加し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物を逆相C−18上の分取高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:H2O(0.1%TFA)中40%〜70%、v/vのCH3CN)により精製した。純粋な画分を回収し、有機層を真空で除去した。水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、N−(4−フルオロ−3−(プロプ−1−エン−2−イル)フェニル)−3−(N−イソプロピルスルファモイル)ベンズアミド(300mg)が得られた。N−(4−フルオロ−3−(プロプ−1−エン−2−イル)フェニル)−3−(N−イソプロピルスルファモイル)ベンズアミド(180mg)とPd/C(湿潤)(20mg)をメタノール(4mL)中で、水素雰囲気下、25℃で3時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、濾過物を乾燥まで真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:100/0〜70/30の石油エーテル/酢酸エチル)で精製した。揮発物を真空下で除去することにより、化合物95(175mg)を得た。方法B;保持時間:4.33分。m/z:379.3(M+H)+精密質量:378.1。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

  • 太陽化学株式会社の「 フラボノイド包接化合物の製造方法」が 公開されました。( 2019/08/08)

    【課題・解決手段】ラムノシド構造をもつ難溶性フラボノイドを、シクロデキストリンの存在下、ラムノシダーゼ活性を有する酵素で処理してラムノースを脱離する脱離工程を含む、フラボノイド包接化合物の製造方法。本... 詳細

  • 株式会社ホソダSHCの「 グネチンC高含有メリンジョエキス及びその製造方法」が 公開されました。( 2019/07/25)

    【課題・解決手段】摂取・服用量又は使用量を減らすことができてメタボリック症候群、糖尿病、高血圧症、痛風、癌、膠原病、歯周病などの疾患の予防及び/又は治療、さらには肌の美容及び/又は保護に有用なグネチン... 詳細

  • DIC株式会社の「 レジスト材料」が 公開されました。( 2019/07/25)

    【課題・解決手段】塗膜の平滑性や均質性が高く、解像度等のパターニング性能にも優れるレジスト材料を提供することを目的とし、下記構造式(1)(式中R1はパーフルオロアルキル基又はパーフルオロアルキル基を有... 詳細

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ