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技術 アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物

出願人 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションエレクソファーマ・ゲー・エム・ベー・ハー
発明者 アリ,アムジヤドロー,マイケル・マン−チユメツイガー,エドワードイン,リナハルトマン,ロルフフウ,チーンジヨーンハイム,ラルフツインマー,クリステイナ
出願日 2013年10月2日 (5年11ヶ月経過) 出願番号 2015-535753
公開日 2015年11月2日 (3年10ヶ月経過) 公開番号 2015-531398
状態 特許登録済
技術分野 複数複素環系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 貯留効果 無限希釈 代替実施態様 ピリジン置換 無定形形態 認識範囲 カリウムレベル 急性非代償性心不全
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重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2015年11月2日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は構造式I(式中の可変基は本明細書中で定義されている)のインドリン化合物またはその医薬上許容される塩に関する。本発明化合物アルドステロンシンターゼを選択的に阻害する。本発明はまた、式Iの化合物またはその塩を含む医薬組成物、および潜在的には、アルドステロンシンターゼを阻害することにより治療されうる状態の治療、改善または予防方法を提供する。

化1】

概要

背景

アルドステロンは、副腎皮質において分泌されるステロイドホルモンである。腎臓遠位尿細管および集合管一次細胞において、ミネラルコルチコイド受容体MR)に結合するアルドステロンはナトリウムおよび水の保持ならびにカリウム排泄をもたらし、そしてそれらは血圧上昇を招く。アルドステロンは、心臓脈管系および腎臓の線維症およびリモデリングを招く炎症をも引き起こす。この炎症はMR依存的およびMR非依存的メカニズムにより進行しうる(Gilbert,K.C.ら,Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes Obes.,vol.17,2010,pp.199−204)。

ネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト(MRA)、例えばスピロノラクトンおよびエプレレノンは、MRに結合するアルドステロンの効果を遮断するために既に使用されている。非選択的MRAスピロノラクトンおよび選択的MRAエプレレノンは、標準的な療法、例えばアンジオテンシン変換酵素(ACE)インヒビターおよびループ利尿薬と共に投与された場合、心不全または心筋梗塞患者における罹患率および死亡率を有意に減少させた(Pitt,B.ら,New Engl.J.Med.,vol.341,1999,pp.709−717;Pitt,B.ら,New Engl.J.Med.,vol.348,2003,pp.1382−1390)。しかし、非選択的MRAスピロノラクトンは他のステロイド受容体にも結合し、それにおいて作用することが可能であり、その結果、その使用は女性化乳房月経困難およびインポテンスのような性的副作用を伴う(Pitt,B.ら,New Engl.J.Med.,vol.341,1999,pp.709−717;MacFadyen,R.J.ら,Cardiovasc.Res.,vol.35,1997,pp 30−34;Soberman,J.E.ら,Curr.Hypertens.Rep.,vol.2,2000,pp 451−456)。また、スピロノラクトンおよびエプレレノンは共に、血漿カリウムレベルの上昇(高カリウム血症)およびアルドステロンレベルの上昇を引き起こすことが公知である。

アルドステロンの効果を遮断する代替方法はその生合成阻害することである。CYP11B2は、ステロイド前駆体である11−デオキシコルチコステロンからアルドステロンへの変換における最終的な酸化段階触媒するミトコンドリアシトクロムP450酵素である(Kawamoto,T.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.89,1992,pp.1458−1462)。したがって、CYP11B2を阻害する化合物はアルドステロンの形成を阻害するはずである。そのような化合物、特に、非ステロイド構造の化合物は、ステロイド受容体結合またはMR非依存的炎症経路由来する有害な影響を伴うことなく、MRAの有益な効果をもたらすはずである。アルドステロンシンターゼを阻害することによりアルドステロンレベルを低下させることは、患者におけるストレスホルモンレベルの増加および/またはアンドロゲンホルモンレベルの減少により特徴づけられる障害または疾患の治療に有用でありうる新規医薬戦略となりうる、と当技術分野は認識している(Novaritis,WO2011/088188)。この活性を有する化合物は、心不全、悪液質急性冠状動脈症候群またはメタボリックシンドロームのような病態を治療すると予想されうるであろう。

CYP11B1は、糖代謝の重要な調節因子であるコルチゾールのようなグルココルチコイドの形成を触媒する関連酵素である。ヒトCYP11B2とCYP11B1とは93%以上相同であるため、非選択的化合物は両方の酵素を阻害する可能性がある(Kawamoto,T.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.89,1992,pp 1458−1462;Taymans,S.E.ら,J.Clin.Endocrinol.Metab.,vol.83,1998,pp 1033−1036)。しかし、治療用物質は、CYP11B1およびコルチゾール産生に対する低い阻害または影響を伴ってCYP11B2およびアルドステロン形成を選択的に阻害することが好ましいであろう。

ElexopharmのWO 2009/135651はCYP11B2インヒビターとしての6−ピリジン−3イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン誘導体を記載している。それに記載されている2つの化合物は以下の式:

ラクタム誘導体である。構造的に類似しているラクタムおよびチオラクタム化合物がLucasら,J.Med.Chem.2008,51,8077−8087により開示されており、それらの化合物はCYP11B2の潜在的インヒビターであると言われている。LucasらはJ.Med.Chem.2011,54,2307−2309において、CYP11B2の選択的インヒビターとして非常に強力なものとして或るピリジン置換3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンを記載している。ある論文の要旨は、一連の新規複素置換4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3a]キノロンがそのアルドステロンシンターゼ活性に関して評価されたことを報告しており、該化合物の1つが、CYP11B1と比較して、CYP11B2の優れた選択性を示すと報告されている。

ベンゾイミダゾール誘導体は種々の病態を治療することが当技術分野において公知である。例えば、Aventis PharmaceuticalsのUS 6,897,208は式:

(式中、R1は、所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、A5はHまたはアルキルである)の化合物を記載している。これらの化合物はキナーゼインヒビターだと記載されている。他のベンゾイミダゾール誘導体も当技術分野で公知である。例えば、AstraZenecaのWO2002/46168 A1は、アルツハイマー病、不安障害、うつ障害、骨粗鬆症心血管疾患関節リウマチまたは前立腺癌の治療または予防において有用であるベンゾイミダゾール誘導体を記載している。Vertex PharmaceuticalsのUS2007/0270420 A1は、GSK−3およびLckプロテインキナーゼのインヒビターとして有用であるベンゾイミダゾール化合物を記載している。MerckのWO2012/012478は、CYP11B2を選択的に阻害するのに有効であるベンゾイミダゾール化合物を記載している。他のベンゾイミダゾール誘導体はUS 2009/0018124 A1、WO2004/082638 A1、WO2008/073451 A1およびUS 2005/0272756 A1に記載されている。

NovartisはUS 2010/0261698 A1において、式:

インドール誘導体を記載している。Novartisは、これらの化合物がアルドステロンシンターゼを阻害し、心不全および高血圧のような病態の治療において有用でありうることを示している。WO2010/ 130,796 A1およびWO2011/061168において、Novartisは、アルドステロンシンターゼを阻害すると記載されているアリール−ピリジン誘導体を開示している。

また、Universitat des SaarlandesのUS 2009/0221591 A1は、CYP11B1およびCYP11B2を阻害する化合物を開示している。Universitat des SaarlandesのWO 2009/135651は、式:

の化合物が、アルドステロンシンターゼを阻害する能力を有すると教示している。

WO1999/400094(Bayer AG)は、アゾール含有三環を含有するオキサゾリジノンを、抗細菌活性を有するものとして開示している。

TakedaのUS 7,381,825は、式
Z−Q−L−M
ヒストンデアセチラーゼインヒビターを記載しており、ここで、Qは、置換された又は置換されていない芳香環であり、Lは、Mと該化合物の残部との間に原子0〜10個の間隙を与える置換基であり、Mは、金属イオンおよび/またはデアセチラーゼ触媒部位複合体形成しうる置換基であり、Zは、

(これらに限定されるものではない)を含む種々の二環式基であり、ここで、XはCR12またはNである。これらの化合物は、細胞増殖性疾患、例えば白血病メラノーマ膀胱癌などの治療に有用であると記載されている。

Delalande SAのFR 2 530 246は、式:

(Rは、H、−COCH3およびベンジルのような基でありうる)のピリジル置換インドリン化合物を、心血管有用性を有するものとして記載している。

他の複素環置換インドリン誘導体はGlaxoSmithKlineのWO 2011/119663、Abbott LaboratoriesのWO1998/46605およびWO 2000/23444、Merck GmbHのWO 2011/095196、Vertex PharmaceuticalsのUS 7,872,031に記載されている。これらの公開出願に開示されている化合物はいずれもアルドステロンシンターゼのインヒビターであるとは教示されていない。

概要

本発明は構造式I(式中の可変基は本明細書中で定義されている)のインドリン化合物またはその医薬上許容される塩に関する。本発明化合物はアルドステロンシンターゼを選択的に阻害する。本発明はまた、式Iの化合物またはその塩を含む医薬組成物、および潜在的には、アルドステロンシンターゼを阻害することにより治療されうる状態の治療、改善または予防方法を提供する。

目的

アルドステロンの効果を遮断する代替方法はその生合成を阻害することである

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

式[式中、R1は−C(O)R7;−C(O)OR7;−C(O)N(R11)(R12);−C(S)R7;−S(O)2R7;所望によりハロゲンにより1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリールアリール環が、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい、アリールアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリール;あるいはアリール環が、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい、アリールアルキルカルボニルである;R2はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−N(R10)C(O)R7;−NR11R12;−C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−N(R10)C(O)−R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;R3はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−N(R10)C(O)R7;−NR11R12;−C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−N(R10)C(O)−R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;R4はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;R5はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;R6はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;R7は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10−OC(O)R10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R9)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10−OC(O)R10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;R8は、独立して、Hまたはアルキルである;R9は、独立して、Hまたはアルキルである;あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素一緒になって、飽和5〜7員複素環を形成している;R10は、独立して、H、アルキルまたはハロアルキルである;R11は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8または−S(O)m−R8により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;R12は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8または−S(O)m−R8により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和5〜7員複素環を形成している;R13はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−NR11R12;−N(R10)C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R11)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである;R14はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−NR11R12;−N(R10)C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである;あるいはR13およびR14は一緒になって、R13およびR14が結合しているピリジル環縮合している5〜7員炭素環または複素環を形成しており、ここで、R13およびR14により形成される環は、所望により1〜3個のR15により置換されていてもよい;R15は、独立して、H;ハロゲン;−CN;−OR7;−C(O)N(R8)(R9);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R8)(R9);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R11)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)S(O)2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;は単結合または二重結合である;mは0、1または2である;ただし、R1がベンジルまたは−C(O)アルキルである場合には、R5、R6R13およびR14の全てが同時に水素となることはできない;また、単環式ヘテロアリールはテトラゾール環ではない]の化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項2

R1は−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)N(R11)(R12)、−C(S)−R7またはベンゾイルであり、これは、所望によりアルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロアルキルにより1回または2回置換されていてもよい;R2はHである;R3はHである;R4はHである;R5はHまたはハロゲンである;R6はHまたはハロゲンである;R7はH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはフェニル(これは、所望によりハロゲン、−OH、アルコキシまたはハロアルコキシにより1回または2回置換されていてもよい)、またはヘテロアリールである;R11はHである;R12はアルキル、フェニル、またはフェニル(これはハロゲン、OH、アルコキシまたはハロアルコキシにより1回または2回置換されている)である;R13はi.)H、ハロゲン、−CN、アルキル、−OR7、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキル、−C(O)R7またはフェニル(これは、所望によりハロゲンまたはハロアルキルにより置換されていてもよい);またはii.)式:[式中:RaはH、OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである;RbはH、−OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである;Rcは、所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである]の基である;ならびにR14はH、アルキルまたはハロアルキルである;あるいはR13およびR14は、それらが結合しているピリジン環と一緒になって、(式中、R15はアルキルまたはハロゲンであり、aは0、1または2である)を形成している、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項3

構造式[式中、R1は−C(O)R7である;R6はハロゲンである;R7はアルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニル(これはハロゲン、−OH、アルコキシまたはハロアルコキシにより1回または2回置換されている)である;R13はi.)H、ハロゲン、−CN、アルキル、−OR7、ハロアルキルまたはフェニル(これは、所望によりハロゲンまたはハロアルキルにより置換されていてもよい);またはii.)式:[式中:RaはH、OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである;RbはH、−OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである;Rcは、所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである]の基である;ならびにR14はH、アルキルまたはハロアルキルである]を有する、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項4

構造式[式中、R1は−C(O)R7である;R5はハロゲンである;R7はアルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニル(これはハロゲン、−OH、アルコキシまたはハロアルコキシにより1回または2回置換されている)である;R13はi.)H、ハロゲン、−CN、アルキル、−OR7、ハロアルキルまたはフェニル(これは、所望によりハロゲンまたはハロアルキルにより置換されていてもよい);またはii.)式:[式中:RaはH、OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである;RbはH、−OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである;Rcは、所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである]の基である;ならびにR14はH、アルキルまたはハロアルキルである]を有する、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項5

構造式[式中、R1は−C(O)OR7または−C(O)N(R11)(R12)であり、ここで、R7、R11またはR12は式Iにおいて定義されているとおりである;R7はアルキル、フェニルまたはフェニル(これはハロゲン、−OH、アルコキシまたはハロアルコキシにより1回または2回置換されている)である;R11はHまたはハロアルキルである;R12はアルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニル(これはハロゲン、OH、アルコキシまたはハロアルコキシにより1回または2回置換されている)である;R13はH、ハロゲン、−CN、アルキル、−OH、−OR7、ハロアルキルまたはフェニル(これは、所望によりハロゲンまたはハロアルキルにより置換されていてもよい)である;R14はHまたはアルキルである]を有する、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項6

構造式VI[式中、R1は−C(O)R7または−C(S)R7、またはベンゾイルであり、これは所望によりアルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロアルキルにより1回または2回置換されていてもよい;R7はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニル(これはハロゲンまたはアルコキシにより1回または2回置換されている)、またはヘテロアリールである;R13はH、−CN、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ置換アルキル、フェニルまたは−C(O)−アルキルである;およびR14はH、アルキルまたはハロゲンである]を有する、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項7

構造式[式中、R1は−C(O)R7である;R6はHまたはハロゲンである;R7はアルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニル(これはハロゲン、−OH、アルコキシまたはハロアルコキシにより1回または2回置換されている)である;R15はアルキルまたはハロゲンである;およびaは0、1または2である]を有する、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項8

構造式[式中、R1は−C(O)R7、−C(S)R7またはベンゾイルであり、これは、所望によりアルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロアルキルにより1回または2回置換されていてもよい;R7はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニル(これはハロゲンまたはアルコキシにより1回または2回置換されている);R15はアルキルまたはハロである;およびaは0、1または2である]を有する、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項9

1−プロパノイル−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;1−(3−クロロプロパノイル)−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;1−(シクロプロピルカルボニル)−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;1−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール1−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;1−[(4−メトキシフェニル)カルボニル]−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;1−(フェニルアセチル)−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;5−ピリジン−3−イル−1−(チオフェン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;4−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)イソキノリン;4−(1−プロパノイル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)イソキノリン;4−[1−(2−メチルプロパノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]イソキノリン;4−[1−(シクロプロピルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]イソキノリン;1−(5−(ピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)エタンチオン;1−アセチル−5−ピリジン−3−イル−1H−インドール;4−(1−アセチル−1H−インドール−5−イル)イソキノリン;1−アセチル−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−カルボニトリル;1−アセチル−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;1−[5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル]エタノン;1−[5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル]エタノール;1−アセチル−5−(5−フェニルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;1−アセチル−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドールからなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項10

1−(7−クロロ−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;2,2,2−トリフルオロ−1−(7−フルオロ−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)エタノンからなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項11

請求項1記載の式Iの少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物

請求項12

請求項1記載の式Iの少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量、少なくとも1つの追加的治療用物質の治療的有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。

請求項13

CYP11B2の阻害に関連した1以上の状態の治療、改善または予防方法であって、そのような治療を要する哺乳動物に請求項1記載の式Iの少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を投与することを含む、方法。

請求項14

CYP11B2を阻害することにより治療、改善または予防されうる状態が、高血圧心不全、例えばうっ血性心不全拡張機能障害左心室拡張機能障害、心不全、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全収縮不全低カリウム血症腎不全再狭窄シンドロームX、腎症心筋梗塞後症候群冠状動脈性心疾患コラーゲンの形成の増加、高血圧および内皮機能不全の後の線維症およびリモデリング心血管疾患腎機能障害肝疾患血管疾患脳血管疾患網膜症ニューロパシー、異常インスリン症、内皮機能不全、虚血心筋および血管線維症心筋壊死病変血管損傷、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞左室肥大心臓病変、血管壁肥大内皮肥厚または冠状動脈フィブリノイド壊死である、請求項9記載の方法。

請求項15

式[式中、R1は−C(O)R7;−C(O)OR7;−C(O)N(R11)(R12);−C(S)R7;−S(O)2R7;所望によりハロゲンにより1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;アリール環が、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい、アリールアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリール;アリール環が、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい、アリールアルキルカルボニルである;R2はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−N(R10)C(O)R7;−NR11R12;−C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−N(R10)C(O)−R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;R3はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−N(R10)C(O)R7;−NR11R12;−C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−N(R10)C(O)−R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;R4はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;R5はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;R6はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;R7は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10−OC(O)R10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R9)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10−OC(O)R10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;R8は、独立して、Hまたはアルキルである;R9は、独立して、Hまたはアルキルである;あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和5〜7員複素環を形成している;R10は、独立して、H、アルキルまたはハロアルキルである;R11は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8または−S(O)m−R8により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;R12は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8または−S(O)m−R8により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和5〜7員複素環を形成している;R13はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−NR11R12;−N(R10)C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R11)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである;R14はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−NR11R12;−N(R10)C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである;あるいはR13およびR14は一緒になって、R13およびR14が結合しているピリジル環と縮合している5〜7員炭素環または複素環を形成しており、ここで、R13およびR14により形成される環は、所望により1〜3個のR15により置換されていてもよい;R15は、独立して、H;ハロゲン;−CN;−OR7;−C(O)N(R8)(R9);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R8)(R9);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R11)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)S(O)2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;は単結合または二重結合である;mは0、1または2である;ただし、R1が−C(O)アルキルである場合には、R5、R6R13およびR14の全てが同時に水素となることはできない;また、単環式ヘテロアリールはテトラゾール環ではない]の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、CYP11B2の阻害を要する哺乳動物においてCYP11B2を阻害する方法。

技術分野

0001

関連出願
本出願は、2012年10月5日付け出願の米国仮特許出願第61/710,197号(それを参照により本明細書に組み入れることとする)の利益を主張するものである。

0002

発明の分野
本発明は、低い阻害アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)を選択的に阻害する又はステロイド−11−β−ヒドロキシラーゼ(CYP11B1)インヒビターに影響を及ぼすインドリン化合物に関する。本発明化合物は、心血管疾患、例えば高血圧または心不全治療において潜在的に有用である。本発明はまた、本発明化合物を含む医薬組成物およびその製造方法に関する。

背景技術

0003

アルドステロンは、副腎皮質において分泌されるステロイドホルモンである。腎臓遠位尿細管および集合管一次細胞において、ミネラルコルチコイド受容体MR)に結合するアルドステロンはナトリウムおよび水の保持ならびにカリウム排泄をもたらし、そしてそれらは血圧上昇を招く。アルドステロンは、心臓脈管系および腎臓の線維症およびリモデリングを招く炎症をも引き起こす。この炎症はMR依存的およびMR非依存的メカニズムにより進行しうる(Gilbert,K.C.ら,Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes Obes.,vol.17,2010,pp.199−204)。

0004

ネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト(MRA)、例えばスピロノラクトンおよびエプレレノンは、MRに結合するアルドステロンの効果を遮断するために既に使用されている。非選択的MRAスピロノラクトンおよび選択的MRAエプレレノンは、標準的な療法、例えばアンジオテンシン変換酵素(ACE)インヒビターおよびループ利尿薬と共に投与された場合、心不全または心筋梗塞患者における罹患率および死亡率を有意に減少させた(Pitt,B.ら,New Engl.J.Med.,vol.341,1999,pp.709−717;Pitt,B.ら,New Engl.J.Med.,vol.348,2003,pp.1382−1390)。しかし、非選択的MRAスピロノラクトンは他のステロイド受容体にも結合し、それにおいて作用することが可能であり、その結果、その使用は女性化乳房月経困難およびインポテンスのような性的副作用を伴う(Pitt,B.ら,New Engl.J.Med.,vol.341,1999,pp.709−717;MacFadyen,R.J.ら,Cardiovasc.Res.,vol.35,1997,pp 30−34;Soberman,J.E.ら,Curr.Hypertens.Rep.,vol.2,2000,pp 451−456)。また、スピロノラクトンおよびエプレレノンは共に、血漿カリウムレベルの上昇(高カリウム血症)およびアルドステロンレベルの上昇を引き起こすことが公知である。

0005

アルドステロンの効果を遮断する代替方法はその生合成を阻害することである。CYP11B2は、ステロイド前駆体である11−デオキシコルチコステロンからアルドステロンへの変換における最終的な酸化段階触媒するミトコンドリアシトクロムP450酵素である(Kawamoto,T.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.89,1992,pp.1458−1462)。したがって、CYP11B2を阻害する化合物はアルドステロンの形成を阻害するはずである。そのような化合物、特に、非ステロイド構造の化合物は、ステロイド受容体結合またはMR非依存的炎症経路由来する有害な影響を伴うことなく、MRAの有益な効果をもたらすはずである。アルドステロンシンターゼを阻害することによりアルドステロンレベルを低下させることは、患者におけるストレスホルモンレベルの増加および/またはアンドロゲンホルモンレベルの減少により特徴づけられる障害または疾患の治療に有用でありうる新規医薬戦略となりうる、と当技術分野は認識している(Novaritis,WO2011/088188)。この活性を有する化合物は、心不全、悪液質急性冠状動脈症候群またはメタボリックシンドロームのような病態を治療すると予想されうるであろう。

0006

CYP11B1は、糖代謝の重要な調節因子であるコルチゾールのようなグルココルチコイドの形成を触媒する関連酵素である。ヒトCYP11B2とCYP11B1とは93%以上相同であるため、非選択的化合物は両方の酵素を阻害する可能性がある(Kawamoto,T.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.89,1992,pp 1458−1462;Taymans,S.E.ら,J.Clin.Endocrinol.Metab.,vol.83,1998,pp 1033−1036)。しかし、治療用物質は、CYP11B1およびコルチゾール産生に対する低い阻害または影響を伴ってCYP11B2およびアルドステロン形成を選択的に阻害することが好ましいであろう。

0007

ElexopharmのWO 2009/135651はCYP11B2インヒビターとしての6−ピリジン−3イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン誘導体を記載している。それに記載されている2つの化合物は以下の式:

0008

ラクタム誘導体である。構造的に類似しているラクタムおよびチオラクタム化合物がLucasら,J.Med.Chem.2008,51,8077−8087により開示されており、それらの化合物はCYP11B2の潜在的インヒビターであると言われている。LucasらはJ.Med.Chem.2011,54,2307−2309において、CYP11B2の選択的インヒビターとして非常に強力なものとして或るピリジン置換3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンを記載している。ある論文の要旨は、一連の新規複素置換4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3a]キノロンがそのアルドステロンシンターゼ活性に関して評価されたことを報告しており、該化合物の1つが、CYP11B1と比較して、CYP11B2の優れた選択性を示すと報告されている。

0009

ベンゾイミダゾール誘導体は種々の病態を治療することが当技術分野において公知である。例えば、Aventis PharmaceuticalsのUS 6,897,208は式:

0010

(式中、R1は、所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、A5はHまたはアルキルである)の化合物を記載している。これらの化合物はキナーゼインヒビターだと記載されている。他のベンゾイミダゾール誘導体も当技術分野で公知である。例えば、AstraZenecaのWO2002/46168 A1は、アルツハイマー病、不安障害、うつ障害、骨粗鬆症、心血管疾患、関節リウマチまたは前立腺癌の治療または予防において有用であるベンゾイミダゾール誘導体を記載している。Vertex PharmaceuticalsのUS2007/0270420 A1は、GSK−3およびLckプロテインキナーゼのインヒビターとして有用であるベンゾイミダゾール化合物を記載している。MerckのWO2012/012478は、CYP11B2を選択的に阻害するのに有効であるベンゾイミダゾール化合物を記載している。他のベンゾイミダゾール誘導体はUS 2009/0018124 A1、WO2004/082638 A1、WO2008/073451 A1およびUS 2005/0272756 A1に記載されている。

0011

NovartisはUS 2010/0261698 A1において、式:

0012

インドール誘導体を記載している。Novartisは、これらの化合物がアルドステロンシンターゼを阻害し、心不全および高血圧のような病態の治療において有用でありうることを示している。WO2010/ 130,796 A1およびWO2011/061168において、Novartisは、アルドステロンシンターゼを阻害すると記載されているアリール−ピリジン誘導体を開示している。

0013

また、Universitat des SaarlandesのUS 2009/0221591 A1は、CYP11B1およびCYP11B2を阻害する化合物を開示している。Universitat des SaarlandesのWO 2009/135651は、式:

0014

の化合物が、アルドステロンシンターゼを阻害する能力を有すると教示している。

0015

WO1999/400094(Bayer AG)は、アゾール含有三環を含有するオキサゾリジノンを、抗細菌活性を有するものとして開示している。

0016

TakedaのUS 7,381,825は、式
Z−Q−L−M
ヒストンデアセチラーゼインヒビターを記載しており、ここで、Qは、置換された又は置換されていない芳香環であり、Lは、Mと該化合物の残部との間に原子0〜10個の間隙を与える置換基であり、Mは、金属イオンおよび/またはデアセチラーゼ触媒部位複合体形成しうる置換基であり、Zは、

0017

(これらに限定されるものではない)を含む種々の二環式基であり、ここで、XはCR12またはNである。これらの化合物は、細胞増殖性疾患、例えば白血病メラノーマ膀胱癌などの治療に有用であると記載されている。

0018

Delalande SAのFR 2 530 246は、式:

0019

(Rは、H、−COCH3およびベンジルのような基でありうる)のピリジル置換インドリン化合物を、心血管有用性を有するものとして記載している。

0020

他の複素環置換インドリン誘導体はGlaxoSmithKlineのWO 2011/119663、Abbott LaboratoriesのWO1998/46605およびWO 2000/23444、Merck GmbHのWO 2011/095196、Vertex PharmaceuticalsのUS 7,872,031に記載されている。これらの公開出願に開示されている化合物はいずれもアルドステロンシンターゼのインヒビターであるとは教示されていない。

0021

発明の概括
本発明は、その多数の実施形態において、CYP11B2のインヒビターである新規インドリン化合物またはその代謝産物立体異性体、塩、溶媒和物もしくは多形、そのような化合物の製造方法、1以上のそのような化合物を含む医薬組成物、1以上のそのような化合物を含む医薬組成物の製造方法、そして潜在的に、本発明のインドリン化合物の少なくとも1つの有効量を必要な患者に投与することによる、CYP11B2の阻害に関連した1以上の病態の治療、抑制または改善方法を提供する。

0022

1つの態様において、本出願は、以下の式Iに示す一般構造を有する化合物または該化合物の医薬上許容される塩、代謝産物、溶媒和物、プロドラッグもしくは多形を開示する。

0023

[式中、
R1は−C(O)R7;−C(O)OR7;−C(O)N(R11)(R12);−C(S)R7;−S(O)2R7;所望によりハロゲンにより1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;アリール環が、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよい、アリールアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロアリール;あるいはアリール環が、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい、アリールアルキルカルボニルである;
R2はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−N(R10)C(O)R7;−NR11R12;−C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−N(R10)C(O)−R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロアリールである;
R3はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−N(R10)C(O)R7;−NR11R12;−C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−N(R10)C(O)−R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロアリールである;
R4はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;
R5はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;
R6はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;
R7は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10または−S(O)m−R10により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR10または−S(O)m−R10により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10 −OC(O)R10または−S(O)m−R10により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R9)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10 −OC(O)R10または−S(O)m−R10により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロアリールである;
R8は、独立して、Hまたはアルキルである;
R9は、独立して、Hまたはアルキルである;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素一緒になって、飽和5〜7員複素環を形成している;
R10は、独立して、H、アルキルまたはハロアルキルである;
R11は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8または−S(O)m−R8により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロアリールである;
R12は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8または−S(O)m−R8により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロアリールである;
あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和5〜7員複素環を形成している;
R13はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−NR11R12;−N(R10)C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R11)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである;
R14はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−NR11R12;−N(R10)C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである;
あるいはR13およびR14は一緒になって、R13およびR14が結合しているピリジル環縮合している5〜7員炭素環または複素環を形成しており、ここで、R13およびR14により形成される環は、所望により1〜3個のR15により置換されていてもよい;
R15は、独立して、H;ハロゲン;−CN;−OR7;−C(O)N(R8)(R9);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R8)(R9);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R11)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)S(O)2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7 −C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロアリールである;



単結合または二重結合である;
mは0、1または2である;
ただし、R1が−C(O)アルキルである場合には、R5、R6 R13およびR14の全てが同時に水素となることはできない;
また、単環式ヘテロアリールはテトラゾール環ではない]。

0024

本発明のもう1つの態様は、式Iの少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物である。

0025

本発明のもう1つの態様は、式Iの少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量、少なくとも1つの追加的治療用物質の治療的有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。

0026

本発明のもう1つの態様は潜在的に、CPY11B2の阻害に関連した1以上の病態の予防であり、これは、本発明のイミダゾピリジル化合物の少なくとも1つの有効量を、それを要する患者に投与することによるものである。

0027

更に、本発明の組合せは、医薬組成物中の式Iの少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される塩と、少なくとも1つの別の医薬組成物、例えば、治療用物質を含む別の医薬組成物とを、単一のパッケージ内に含むキットとして提供されうる、と想定される。

0028

本発明の化合物は、治療を要する哺乳動物に式Iの少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を投与することによる、CYP11B2の阻害に関連した1以上の状態の治療、改善または予防において有用でありうるであろう。CYP11B2を阻害することにより治療または予防されうる状態には、高血圧、心不全、例えばうっ血性心不全拡張機能障害左心室拡張機能障害、心不全(うっ血性心不全を含む)、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全収縮不全低カリウム血症腎不全慢性腎不全を含む)、再狭窄シンドロームX、腎症心筋梗塞後症候群冠状動脈性心疾患コラーゲンの形成の増加、高血圧および内皮機能不全の後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能障害肝疾患血管疾患脳血管疾患網膜症ニューロパシー、異常インスリン症、内皮機能不全、虚血心筋および血管線維症心筋壊死病変血管損傷、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大心臓病変、血管壁肥大内皮肥厚または冠状動脈フィブリノイド壊死が含まれる。

0029

本発明の化合物はまた、哺乳動物におけるストレスホルモンレベルの増加および/またはアンドロゲンホルモンレベルの減少により特徴づけられる1以上の状態の治療において有用でありうるであろう。該治療は、そのような治療を要する哺乳動物に式Iの少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を投与することによるものである。哺乳動物におけるストレスホルモンレベルの増加および/またはアンドロゲンホルモンレベルの減少により特徴づけられる状態には、例えば、心不全(例えば、急性心不全急性非代償性心不全慢性心不全運動耐性障害を伴う慢性心不全または筋力低下を伴う慢性心不全)、悪液質(例えば、心臓性悪液質COP誘発性悪液質、肝硬変誘発性悪液質、腫瘍誘発性悪液質またはウイルスHIV誘導性悪液質)、急性冠状動脈症候群、クッシング症候群またはメタボリックシンドロームが含まれる。

0030

本発明のもう1つの態様は、患者におけるCYP11B2の阻害に関連した1以上の状態の治療、改善または予防のための医薬の製造のための、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の使用でありうるであろう。

0031

本発明のもう1つの態様は、患者におけるCYP11B2の阻害に関連した1以上の状態の治療、改善または予防のための医薬の製造のための、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の使用でありうるであろう。

0032

本発明は更に、式Iの化合物またはそれらの医薬上許容される塩の製造方法に関する。更に、本発明はまた、例えば、本出願に後記に記載されているV79−ヒト−CYP11B2およびV79−ヒト−CYP11B1のようなインビトロアッセイ妥当性評価(検証)のための、式Iの化合物またはそれらの医薬上許容される塩の使用に関する。

0033

これらの及び他の目的は、本明細書に含まれている本発明の説明から明らかであろう。

0034

詳細な説明
1つの実施形態において、本発明は、種々の部分が前記のとおりである構造式Iにより表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

0035

本発明のもう1つの実施形態は、



が単結合である、式Iの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0036

本発明のもう1つの実施形態は、



が二重結合である、式Iの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0037

本発明のもう1つの実施形態は、構造式II

0038

(式中、R1、R6、R13およびR14は式Iにおいて定義されているとおりである)により表される、式Iの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0039

本発明のもう1つの実施形態は、構造式III

0040

(式中、R1、R5、R13およびR14は式Iにおいて定義されているとおりである)により表される、式Iの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0041

本発明のもう1つの実施形態は、構造式IV

0042

(式中、R1、R13およびR14は式Iにおいて定義されているとおりである)により表される、式Iの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0043

本発明のもう1つの実施形態は、構造式V

0044

(式中、R1、R6およびR15は式Iにおいて定義されているとおりであり、aは0、1または2である)により表される、式Iの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0045

本発明のもう1つの実施形態は、R1、R2、R3が式Iにおいて定義されているとおりであり、aが0である(すなわち、R15が存在しない)、あるいはaが1または2であり、R15がアルキルまたはハロである、式Vの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0046

本発明のもう1つの実施形態は、R1が−C(O)R7、−C(O)OR7または−C(O)N(R11)(R12)であり、ここで、R7、R11またはR12は式Iにおいて定義されているとおりである、式I〜Vの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0047

本発明のもう1つの実施形態は、R1がアリールアルキルカルボニルであり、ここで、該アリール環(例えば、フェニル)は、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよく、ここで、R7、R8、R9、R10およびmは式Iにおいて定義されているとおり(例えば、アルキル)である、式I〜Vの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0048

本発明のもう1つの実施形態は、R1が−C(O)R7、−C(O)OR7または−C(O)N(R11)(R12)であり、ここで、R7はアルキル(例えば、メチルエチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)またはアリール(例えば、フェニル)であるか、あるいはハロゲン、−OR7(ここで、R7はH、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)またはハロアルキル(例えば、−CF3)である)またはハロアルキル(例えば、−CF3)により1回または2回置換されているアリール(例えば、フェニル)であり、R11がHであり、R12がアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)またはアリール(例えば、フェニル)であるか、あるいはハロゲン、−OR7(ここで、R7はH、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)またはハロアルキル(例えば、−CF3)である)またはハロアルキル(例えば、−CF3)により1回または2回置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式I〜Vの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0049

本発明のもう1つの実施形態は、R1が−C(O)R7であり、R7がヘテロアリール(例えば、チエニルフラニルまたはピラゾリル環)である、式I〜Vの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0050

本発明のもう1つの実施形態は、R1が−C(S)R7であり、R7がアルキルである、式I〜Vの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0051

本発明のもう1つの実施形態は、R1が、所望によりアルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロゲンまたはアルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)により1回または2回置換されていてもよいベンゾイル、あるいはハロアルキル(例えば、−CF3)である、式I〜Vの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0052

本発明のもう1つの実施形態は、R2、R3およびR4が水素である、式I〜Vの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0053

本発明のもう1つの実施形態は、R5がハロゲン(例えば、−Fまたは−Cl)である、前記式IまたはIIIの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0054

本発明のもう1つの実施形態は、R6がハロゲン(例えば、−Fまたは−Cl)である、前記式I、IIまたはVの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0055

本発明のもう1つの実施形態は、R14がH、ハロゲン(例えば、−Fまたは−Cl)、−CN、−OR7(ここで、R7はH、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルである))、アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはハロアルキル(例えば、−CF3)である、前記式I〜IVの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0056

本発明のもう1つの実施形態は、R14がH、アルキルまたはハロアルキルである、前記式I〜IVの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0057

本発明のもう1つの実施形態は、R13がH、ハロゲン(例えば、−Fまたは−Cl)、−CN、アルキル(例えば,メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)、−OR7(ここで、R7はH、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル)またはハロアルキル(例えば、−CF3)である)、ハロアルキル(例えば、−CF3)、または所望によりハロゲン、−OR7(ここで、R7はH、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル)またはハロアルキル(例えば、−CF3)である)またはハロアルキル(例えば、−CF3)により置換されていてもよいフェニルである、前記式I〜IVの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0058

本発明のもう1つの実施形態は、R13がH、ハロゲン(例えば、−Fまたは−Cl)、−CN、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル)、−OR7(ここで、R7はアルキル、フェニル、あるいは所望によりハロゲン、−OH、アルコキシまたはハロアルコキシにより1回または2回置換されていてもよいフェニルである)、ハロアルキル(例えば、−CF3)あるいは所望によりハロゲン(例えば、−Fまたは−Cl)またはハロアルキル(例えば、CF3)により1回または2回置換されていてもよいフェニルである、前記式I〜IVの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0059

本発明のもう1つの実施形態は、R14がH、アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはハロアルキル(例えば、−CF3)であり、R13がH、ハロゲン(例えば、−Fまたは−Cl)、−CN、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル)、−OR7(ここで、R7はH、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル,またはtert−ブチル)またはハロアルキル(例えば、−CF3)である)、ハロアルキル(例えば、−CF3)あるいは所望によりハロゲン、−OR7(ここで、R7はH、アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル)またはハロアルキル(例えば、−CF3)である)またはハロアルキル(例えば、−CF3)により置換されていてもよいフェニルである、前記式I〜IVの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0060

本発明のもう1つの実施形態は、R14がHまたはアルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、R13が−CN、−C(O)−アルキル(例えば、アセチル)、アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、ヒドロキシル置換アルキルまたはフェニルである、前記式I〜IVの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0061

本発明のもう1つの実施形態は、R14がH、アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはハロアルキル(例えば、−CF3)であり、R13が式:

0062

[式中:
RaはH、OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキル(例えば、−CF3)である;
RbはH、−OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキル(例えば、−CF3)である;
Rcは、所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキル(例えば、−CF3)、−OC1−C3−アルキル、所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−N(H)S(O)2−C1−C3−アルキル(例えば、−CF3)、所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−N(H)C(O)C1−C3−アルキル(例えば、−CF3)である]の基である、前記式I〜IVの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0063

本発明のもう1つの実施形態は、構造式VI

0064

[式中、R1は−C(O)R7、−C(S)R7、またはベンゾイルであり、これは所望によりアルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロアルキルにより1回または2回置換されていてもよい;R7はアルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロアルキル、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、フェニル、フェニル(ハロゲンまたはアルコキシにより1回または2回置換されているもの)、またはヘテロアリール(例えば、チエニル)である;R13はH、−CN、アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、ヒドロキシ置換アルキル、ハロゲン、フェニルまたは−C(O)−アルキル(例えば、アセチル)である;R14はH、アルキルまたはハロゲンである]により表される式Iの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0065

本発明のもう1つの実施形態は、構造式VII

0066

[式中、R1は−C(O)R7、−C(S)R7、またはベンゾイルであり、これは所望によりアルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロアルキルにより1回または2回置換されていてもよい;R7はアルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロアルキル、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、フェニル、フェニル(ハロゲンまたはアルコキシにより1回または2回置換されているもの)である;aは0である(すなわち、R15は存在しない)、あるいはaは1または2であり、R15はアルキルまたはハロである]により表される式Iの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。

0067

本発明のもう1つの実施形態は以下の化合物またはそれらの医薬上許容される塩である:
1−プロパノイル−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
1−(3−クロロプロパノイル)−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−(シクロプロピルカルボニル)−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール1−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−[(4−メトキシフェニル)カルボニル]−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−(ペンチルアセチル)−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
5−ピリジン−3−イル−1−(チオフェン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
4−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)イソキノリン
4−(1−プロパノイル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)イソキノリン;
4−[1−(2−メチルプロパノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]イソキノリン;
4−[1−(シクロプロピルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]イソキノリン;
1−(5−(ピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)エタンチオン
1−アセチル−5−ピリジン−3−イル−1H−インドール;
4−(1−アセチル−1H−インドール−5−イル)イソキノリン;
1−アセチル−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
1−アセチル−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−[5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル]エタノン
1−[5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル]エタノール
1−アセチル−5−(5−フェニルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;または
1−アセチル−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール。

0068

本発明のもう1つの実施形態は以下の化合物またはそれらの医薬上許容される塩である:
1−(7−クロロ−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;または
2,2,2−トリフルオロ−1−(7−フルオロ−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)エタノン。

0069

前記および本開示の全体において用いる以下の用語は、特に示されていない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。

0070

「哺乳動物(哺乳類)」はヒトおよび他の哺乳動物である。

0071

以下の定義は、特に示されていない限り、用語が単独で用いられるか又は他の用語と組合せて用いられるかに無関係に適用される。したがって、「アルキル」の定義は「アルキル」、および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。

0072

「アルキル」は、鎖内に約1〜約20個の炭素原子を含む、直鎖状または分枝状でありうる脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は鎖内に約1〜約12個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は鎖内に約1〜約6個の炭素原子を含有する。分枝状は、1以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝状でありうる鎖内に約1〜約6個の炭素原子を有する基を意味する。

0073

「ハロ」はフッ素塩素臭素またはヨウ素残基を意味する。具体例としては、フルオロ、クロロまたはブロモが挙げられる。

0074

「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

0075

「ハロアルキル」は、アルキル基が既に記載されているとおりである、ハロ−アルキル−基を意味する。親部分への結合は該アルキルを介したものである。適当なハロアルキル基の非限定的な例には、フルオロメチルジフルオロメチル、−CH2CF3、−CH2CHF2−CH2CH2F、またはハロゲン(例えば、−F)でトリ置換された1以上の末端炭素を有するアルキル基、例えば、−C1−C3アルキル−CF3、−CH(CH3)(CF3)、−CH(CF3)2などが含まれる。

0076

「シクロアルキル」は、約3〜約10個、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約5〜約7個の環原子を含有する。シクロアルキルは、所望により、前記で定義されたとおりの同じ又は異なりうる1以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルなどが含まれる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、1−デカニルノルボルニルアダマンチルなど、および部分飽和種、例えばインダニル、テトラヒドロナフチルなどが含まれる。

0077

「アリール」は、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが含まれる。

0078

「ヘテロシクロアルキル」は、環系内の原子の1以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独体または組合せである、約3〜約10個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。隣接酸素および/または硫黄原子は該環系内に存在しない。好ましいヘテロシクリルは約5〜約6個の環原子を含有する。ヘテロシクロアルキルの基本名の前の接頭語アザオキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクロアルキル環内のいずれかの−NHは、例えば−N(Boc)、−N(CBz)、−N(Tos)基などとして保護された状態で存在することが可能であり、そのような保護も本発明の一部とみなされる。該ヘテロシクロアルキル環の窒素または硫黄原子は、所望により、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドへと酸化されていてもよい。適当な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジルピロリジニルピペラジニルモルホリニルチオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。

0079

「ヘテロアリール」は、環原子の1以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独体または組合せである、約5〜約14個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。ただし、該環は隣接酸素および/または硫黄原子を含まない。環窒素のN−オキシドも含まれ、また、環窒素がアルキル基により置換されていて第四級アミンを形成している化合物も含まれる。好ましいヘテロアリールは約5〜約6個の環原子を含有する。ヘテロアリールの基本名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、所望により、対応するN−オキシドへと酸化されていてもよい。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニルピリドン(N−置換ピリドンを含む)、イソオキサゾリルイソチアゾリルオキサゾリルチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリルテトラゾリルピリミジルフラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニルキノキサリニルフタラジニル、オキシンドリル、ナフチリジル(例えば、1,5または1,7)、ピリド[2,3]イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、インドリルアザインドリルベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジルキナゾリニルチエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニルベンゾオキサゾリルベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、7−アザインドリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」なる語はまた、部分飽和ヘテロアリール基、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどを意味する。全ての可能な異性体、例えば2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルが想定される。

0080

本発明のヘテロシクロアルキル環系においては、N、OまたはSに隣接した炭素原子上にヒドロキシル基が存在しないこと、および別のヘテロ原子に隣接した炭素上にNまたはS基が存在しないことに注目すべきである。したがって、例えば、環:

0081

においては、2および5と表示された炭素に直接結合している−OHは存在しない。

0082

R13とR14とが一緒になって、R13およびR14が結合しているピリジル環と縮合している5〜7員炭素環を形成している場合、「炭素環」は、炭素の2つが該縮合環間で共有されている5〜7個の炭素原子から構成されるシクロアルキル、アリールまたは部分不飽和環を意味する。R13とR14とが一緒になって、R13およびR14が結合しているピリジル環と縮合している5〜7員複素環を形成している場合、「複素環」は、炭素の2つが該縮合環間で共有されている、N、SまたはOから選択される1、2または3個のヘテロ原子および炭素原子から構成される完全飽和、部分飽和または芳香族環を意味する。代表的な環には、

0083

が含まれる。

0084

ある部分が所望により置換されていてもよい場合、それは、与えられた部分における置換に利用可能な各炭素およびヘテロ原子(存在する場合)が、独立して、置換されていない、または置換されていることが可能であることを意味し、ここで、置換されている場合には、該各炭素およびヘテロ原子は、当業者により合理的だと理解される安定な構造の生成をもたらす、各存在において同じ又は異なる、特定されている数の置換基により置換されている。

0085

明示的に示されていない限り、またはそれ以外であると示されていない限り、「浮遊(floating)」結合と共に構造式に示されている可変基、例えば、構造式VにおけるR15は、それぞれが結合している環内のいずれかの利用可能な炭素原子上に存在することが可能である。

0086

R8およびR9またはR11およびR12が、それが結合している窒素と一緒になって、飽和5〜7員複素環を形成している場合、これは、その1個の窒素原子に加えて、炭素原子、および所望により用いられうる、N、SまたはOから選択される1個の追加的なヘテロ原子から構成される飽和複素環を意味する。代表例には、

0087

が含まれる。

0088

また、互変異性体、例えば、

0089

なる部分は本発明の或る実施形態においては等価だとみなされることにも注目すべきである。

0090

本発明は式Iの化合物の全ての立体異性体を含む。式Iの化合物内に存在する不斉中心は全て、お互いから独立して、(R)立体配置または(S)立体配置を有しうる。キラル炭素への結合が本発明の構造式において直線として示されている場合、キラル炭素の(R)および(S)立体配置の両方、したがって両方のエナンチオマーおよびそれらの混合物が、該式内に含まれる、と理解される。同様に、化合物名が、キラル炭素に関するキラル表示を伴わずに示されている場合、キラル炭素の(R)および(S)立体配置の両方、したがって個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物が、該名称に含まれる、と理解される。特定の立体異性体またはそれらの混合物の製造が、そのような立体異性体または混合物が得られた実施例において特定されているかもしれないが、これは、全ての立体異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれることを決して制限するものではない。

0091

本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに全ての比率における2以上の立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物を含む。したがって、エナンチオマーは、エナンチオマー的に純粋な形態、左旋性鏡像体および右旋性鏡像体の両方、ラセミ化合物の形態、ならびに全ての比率におけるそれらの2つのエナンチオマーの混合物の形態としての本発明の対象である。シス/トランス異性の場合、本発明はシス形態およびトランス形態ならびに全ての比率におけるこれらの形態の混合物を含む。個々の立体異性体の製造は、所望により、通常の方法による、例えばクロマトグラフィーまたは晶出による混合物の分離により、合成のための立体化学的に均一な出発物質の使用により、あるいは立体選択的合成により行われうる。所望により、立体異性体の分離の前に誘導体化が行われうる。立体異性体の混合物の分離は式Iの化合物の合成中の中間工程で行われることが可能であり、あるいはそれは最終的なラセミ生成物に対して行われることが可能である。絶対的立体化学は、既知立体配置の立体生成性(stereogenic)中心を含有する試薬で必要に応じて誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体X線結晶学的方法により決定されうる。本発明の化合物が互変異性化を受けうる場合には、全ての個々の互変異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。本発明は、全てのそのような異性体、ならびにそのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体およびそれらの混合物の塩、溶媒和物(水和物を含む)および溶媒和塩を含む。

0092

本明細書に記載されている又は本発明において特許請求されている特定の式または実施形態、例えば式I(これは式II〜VIIの化合物を含む)またはいずれかの他の一般構造式の化合物あるいは特定の化合物としての本発明の化合物に対する言及は、特に示されていない限り、該式または実施形態の範囲内に含まれる特定の化合物、およびその塩、特に医薬上許容される塩、そのような化合物の溶媒和物およびその溶媒和塩形態(そのような形態が可能な場合)を含むと意図される。

0093

式Iの化合物においては、原子はそれらの自然同位体存在度を示すことが可能であり、あるいは、同じ原子番号を有するが、天然優勢に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体に関して、該原子の1以上が人工的に濃縮されることが可能である。本発明は式Iの化合物の全ての適当な同位体変異を含むと意図される。例えば、水素(H)の種々の同位体形態はプロチウム(1H)およびジュウテリウム(2H)を含む。プロチウムは、天然で見出される主要水素同位体である。ジュウテリウムに関する濃縮は、ある治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または投与要件緩和をもたらすことが可能であり、あるいは、生物学的サンプルの特徴づけのための標準として有用な化合物を与えうる。式Iに含まれる同位体濃縮化合物は、過度実験を伴うことなく、当業者によく知られた通常の技術により、あるいは適当な同位体濃縮試薬および/または中間体を使用する本明細書中スキームおよび実施例に記載されている方法に類似した方法により製造されうる。

0094

式Iの化合物が1以上の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明は、対応する生理的または毒物学的許容される塩、特に、医薬上利用可能な塩をも含む。したがって、酸性基を含有する式Iの化合物は、例えばアルカリ金属塩アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として、本発明において使用されうる。そのような塩の例には、ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン(例えば、エチルアミンエタノールアミントリエタノールアミンまたはアミノ酸)との塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。1以上の塩基性基、すなわち、プロトン化されうる基を含有する式Iの化合物は、無機または有機酸とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば、塩化水素臭化水素リン酸硫酸硝酸ベンゼンスルホン酸メタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸ナフタレンジスルホン酸シュウ酸酢酸トリフルオロ酢酸酒石酸乳酸サリチル酸安息香酸ギ酸プロピオン酸ピバル酸ジエチル酢酸、マロン酸コハク酸ピメリン酸フマル酸マレイン酸リンゴ酸スルファミン酸フェニルプロピオン酸グルコン酸アスコルビン酸イソニコチン酸クエン酸アジピン酸など(これらに限定されるものではない)との塩として、本発明において使用されうる。式Iの化合物が分子内に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合には、本発明は、挙げられている塩形態に加えて、内部塩またはベタイン両性イオン)をも含む。塩は、当業者に公知の通常の方法により、例えば、溶媒または分散剤中有機または無機酸または塩基と一緒にすることにより、あるいは他の塩からのアニオン交換またはカチオン交換により、式Iの化合物から得られうる。本発明はまた、低い生理的適合性ゆえに医薬における使用に直接的には適していないが例えば化学反応のための又は医薬上許容される塩の製造のための中間体として使用されうる、式Iの化合物の全ての塩を含む。

0095

更に、本発明の化合物は無定形形態および/または1以上の結晶形態で存在することが可能であり、したがって、式Iの化合物の全ての無定形形態および結晶形態ならびにそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれると意図される。また、本発明の化合物の幾つかは水との溶媒和物(すなわち、水和物)または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成しうる。本化合物のそのような溶媒和物および水和物、特に医薬上許容される溶媒和物および水和物は、同様に、非溶媒和物および無水形態と共に、本発明の範囲内に含まれる。

0096

本発明の範囲内の化合物へインビボで変換をもたらす、本発明の化合物の任意の医薬上許容されるプロドラッグ修飾も、本発明の範囲内である。例えば、所望により、利用可能なカルボン酸基エステル化により、または化合物中の利用可能なヒドロキシ基上のエステルの形成により、エステルが製造されうる。同様に、不安定なアミドが製造されうる。本発明の化合物の医薬上許容されるエステルまたはアミドは、特にインビボにおいて酸(または変換が生じる流体もしくは組織のpHに応じて−COO−)またはヒドロキシ形態へと再び加水分解されうるプロドラッグとして作用するように製造されることが可能であり、それ自体が本発明の範囲内に含まれる。医薬上許容されるプロドラッグ修飾の例には、フェニルエステルで置換された−C1−6アルキル、および−C1−6アルキルエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。

0097

したがって、該一般構造式に含まれる化合物、本明細書に記載されている及び特許請求されている実施形態および特定の化合物は、特に示されていない限り、それらの塩、全ての可能な立体異性体および互変異性体、物理的形態(例えば、無定形および結晶形態)、溶媒和および水和形態、およびこれらの形態の任意の組合せ、ならびにそれらの塩、それらのプロドラッグ形態、およびそれらのプロドラッグ形態の塩(そのような形態が可能な場合)を包含する。

0098

本発明の化合物は、CYP11B2(アルドステロンシンターゼ)を阻害することにより、アルドステロンの合成を阻害するのに有効であり、したがって、それらは、アルドステロンレベルの上昇に関連した障害の治療および予防に有用な物質でありうるであろう。したがって、本発明の目的は、アルドステロンシンターゼの阻害を要する哺乳動物においてアルドステロンシンターゼを阻害するための、より詳しくは、CYP11B2を選択的に阻害するための方法であって、該哺乳動物においてアルドステロン合成を阻害するのに有効な、より詳しくは、CYP11B2を選択的に阻害するのに有効な量の式Iの化合物を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供することである。CYP11B2の選択的インヒビターは、CYP11B1と比較してCYP11B2を優先的に阻害する化合物を意味すると意図される。式Iの化合物によるCYP11B2の阻害およびCYP11B1の阻害は、例えば、後記の阻害アッセイにおいて調べられうる。

0099

一般に、アルドステロンシンターゼインヒビターとしての活性を有する化合物は、後記のV79−ヒト−CYP11B2アッセイにおいて、約10μM以下、好ましくは約250nM以下、最も好ましくは約100nM以下ののIC50を有する化合物として特定されうる。一般に、CYP11B1と比較してCYP11B2の阻害に対して選択的であるアルドステロンシンターゼインヒビターは、V79−ヒト−CYP11B1アッセイと比較した場合のV79−ヒト−CYP11B2アッセイにおいて、CYP11B1に対する場合と比較してCYP11B2に対する少なくとも3倍大きな阻害、好ましくは、CY11B1に対する場合と比較してCYP11B2に対する少なくとも20倍の阻害、より好ましくは、CY11B1に対する場合と比較してCYP11B2に対する少なくとも100倍の阻害を示すものである。

0100

本発明の化合物は、CYP11B2を阻害するその能力により、高血圧、低カリウム血症、腎不全(例えば、慢性腎不全)、再狭窄、シンドロームX、腎症、心筋梗塞後症候群、冠状動脈性心疾患、コラーゲンの形成の増加、高血圧および内皮機能不全の後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能障害、肝疾患、血管疾患、脳血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、内皮機能不全、心不全(例えば、うっ血性心不全)、拡張機能障害、左室拡張機能障害、拡張期心不全、収縮機能障害、虚血、心筋および血管線維症、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠状動脈の壊死のリスクを治療および/または改善するのに有用でありうる。

0101

投与すべき化合物の投与量は個々の場合に左右され、通常どおり、最適な効果を得るために個々の状況に適合化される。したがって、それは、治療される障害の性質および重症度、そしてまた、治療されるヒトまたは動物性別年齢、体重および個々の応答性、使用される化合物の作用の効力および持続時間、治療が急性であるか慢性であるか予防的であるか、あるいは式Iの化合物に加えて他の活性化合物が投与されるかどうかに左右される。これらの要因の考慮は、病態の進行を予防、対抗または阻止するのに必要な治療的に有効または予防的に有効な投与量を決定する目的のための通常の技量の臨床家認識範囲内に十分に含まれる。該化合物は、患者に問題とされる医学的状態を治療または予防するのに適当な時間の長さ(数日間、数か月間、数年間または患者の余生にわたって継続する治療経過を含む)にわたって毎日慢性的に投与されると予想される。

0102

一般に、所望の結果を得るためには、約0.001〜30mg/kg、好ましくは0.001〜20mg/kg、特に0.01〜10mg/kg(各場合においてmg/kg体重)の1日量が体重約75kgの成体への投与に適している。1日量は、好ましくは、単一用量で投与され、あるいは、特に、より大きな量が投与される場合には、幾つかの、例えば2つ、3つ又は4つの個別の用量に分割されることが可能であり、あるいは、限定的なものではないが例えば、1日量として0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、75mg、100mgなどでありうる。幾つかの場合には、個々の応答に応じて、与えられた1日量から増加または減少させることが必要かもしれない。

0103

「患者」なる語は、医学的状態の予防または治療のために本活性物質を使用する動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを含む。患者への該薬物の投与は、自己投与、および別人による患者への投与を含む。患者は、既存の疾患または医学的状態の治療を要する者であることが可能であり、あるいは該疾患または医学的状態のリスクを予防または軽減するための予防的治療望む者でありうる。

0104

「治療的有効量」なる語は、研究者獣医医師または他の臨床家により求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答惹起する、薬物または医薬物質の量を意味すると意図される。「予防的有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により組織、系、動物またはヒトにおいて予防されることが求められている生物学的または医学的事象の発生のリスクを予防または軽減する医薬の量を意味すると意図される。本明細書中で用いる「予防」なる語は、臨床徴候発現の前の、化合物の投与を意味する。

0105

特定の1日量は、例えば高血圧の治療のための治療的有効量であると同時に、例えば心筋梗塞の予防のための予防的有効量でもありうると理解される。

0106

本発明の治療方法においては、該化合物は、通常の無毒性の医薬上許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤中で、例えば経口、非経口または直腸のようないずれかの適当な投与経路により投与されうる。本明細書中で用いる非経口なる語は皮下注射静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。経口製剤、特に固体経口投与単位、例えば丸剤錠剤またはカプセル剤が好ましい。

0107

したがって、本発明はまた、式Iの化合物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。経口使用の場合、有効成分を含有する本発明の医薬組成物は、例えば丸剤、錠剤、トローチ剤ロゼンジ水性または油性懸濁剤分散性散剤または顆粒剤乳剤、硬または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤のような形態でありうる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知のいずれかの方法により製造されることが可能であり、そのような組成物は、薬学的に優美で風味のある製剤を得るために、甘味剤香味剤着色剤および保存剤からなる群から選択される1以上の物質を含有しうる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム炭酸ナトリウムラクトースマンニトールリン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム顆粒化および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸結合剤、例えばデンプンゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムステアリン酸またはタルクでありうる。医薬組成物は、他の通常の添加剤、例えば湿潤剤、安定剤、乳化剤分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤増粘剤希釈剤緩衝物質、溶媒、可溶化剤貯留効果を達成するための物質、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤または抗酸化剤をも含有しうる。

0108

経口即時放出および時間制御放出剤形ならびに腸溶経口剤形が使用されうる。錠剤はコーティングされていないことが可能であり、あるいは美的目的、風味を消すために、または他の理由で、公知技術によりコーティングされていることが可能である。また、胃腸管内崩壊および吸収を遅らせ、それにより、より長期にわたって徐放作用を得るために、コーティングが用いられうる。例えば、時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアラートまたはグリセリルステアラートが使用されうる。

0109

経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分が水もしくは混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEGおよびエタノール、または油媒体、例えばラッカセイ油液体パラフィンまたはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤としても提供されうる。

0110

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。油性懸濁剤は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、例えば液体パラフィン中に有効成分を懸濁させることにより製剤化されうる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。風味のある経口製剤を得るために、甘味剤および香味剤が加えられうる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存されうる。シロップ剤およびエリキシル剤には、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースが配合されうる。

0111

本発明はまた、式Iの化合物を医薬上許容される担体と一緒にすることを含む、医薬組成物の製造方法を含む。また、式Iの化合物を医薬上許容される担体と一緒にすることにより製造される医薬組成物が含まれる。該担体は1以上の医薬上許容される賦形剤から構成される。更に、本発明の化合物の治療的有効量は、本明細書に記載されている投与量での、アルドステロンシンターゼの阻害、CYP11B2の阻害、アルドステロンバランス乱れの正常化または本明細書に記載されている医学的状態のいずれかの治療もしくは予防に有用な医薬の製造のために使用されうる。

0112

該医薬組成物中の式Iの活性化合物およびその医薬上許容される塩の量は、限定的なものではないが例えば、遊離酸遊離塩基の重量に基づいた場合に1用量当たり0.1〜200mg、好ましくは0.1〜50mgでありうるが、医薬組成物のタイプおよび有効成分の効力に応じて、それはより低く又はより高くなりうるであろう。医薬組成物は、通常、遊離酸/遊離塩基の重量に基づいた場合に0.5〜90重量%の該活性化合物を含む。

0113

式Iの化合物はアルドステロンシンターゼを阻害するため、ヒト用医薬および獣医用医薬における医薬上活性な化合物としての使用のほかに、それらは、アルドステロンシンターゼおよびアルドステロンレベルに対するそのような効果が意図される科学的手段として又は生化学的研究のための補助として、そしてまた、診断目的に、例えば、細胞サンプルまたは組織サンプルのインビトロ診断においても使用されうる。式Iの化合物は他の医薬上活性な化合物の製造のための中間体としても使用されうる。

0114

1以上の追加的な医薬上活性な物質(または治療用物質)が、式Iの化合物と組合せて投与されうる。追加的な活性物質(単数または複数)は、式Iの化合物とは異なる医薬上活性な物質(単数または複数)を意味すると意図される。一般に、抗高血圧物質、抗アテローム性動脈硬化物質、例えば脂質改変化合物抗糖尿病物質および/または抗肥満物質を含むいずれかの適当な追加的な活性物質(単数または複数)が、単一投与製剤中で、式Iの化合物とのいずれかの組合せ(一定の用量の薬物の組合せ)で使用されることが可能であり、あるいは、活性物質の同時または連続的投与を可能にする、1以上の別々の投与製剤として患者に投与されうる(別々の活性物質の共投与)。使用されうる追加的な活性物質の例には、以下のもの、それらの医薬上許容される塩、代謝産物、溶媒和物、プロドラッグまたは多形が含まれるが、それらに限定されるものではない:アンジオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター(例えば、アラセプリル(alacepril)、ベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル(captopril)、セロプリル(ceronapril)、シラザプリル(cilazapril)、デラプリル(delapril)、エナラプリル(enalapril)、エナラプリラート(enalaprilat)、フォシノプリル(fosinopril)、イミダプリル(imidapril)、リシノプリル(lisinopril)、モエキセプリル(moexepril)、モベルチプリル(moveltipril)、ペリンドプリル(perindopril)、キナプリル(quinapril)、ラミプリル(ramipril)、スピラプリル(spirapril)、テモカプリル(temocapril)またはトランドラプリル(trandolapril));アンジオテンシン変換酵素(ACE)および神経エンドペプチダーゼNEP)の二重インヒビター、例えばオマパトリラート(omapatrilat)、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル(fasidotril);アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えば、カンデサルタン(candesartan)、エプロサルタン(eprosartan)、イルベサルタン(irbesartan)、ロサルタン(losartan)、オルメサルタン(olmesartan)、テルミサルタン(telmisartan)、バルサルタン(valsartan))、中性エンドペプチダーゼインヒビター(例えば、チオファン(thiorphan)およびホスホラミドン(phosphoramidon))、アルドステロンアンタゴニストレニンインヒビター(例えば、エナルクレイン(enalkrein)、RO 42−5892、A 65317、CP 80794、ES1005、ES 8891、SQ 34017、アリスキレン(aliskiren)(2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2,7−ジイソプロピル−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル]−オクタンアミドヘミフマラート)SPP600、SPP630およびSPP635)、エンドセリン受容体アンタゴニスト血管拡張物質カルシウムチャネルブロッカー(例えば、アムロジピン(amlodipine)、ベプリジル(bepridil)、ジルチアゼム(diltiazem)、フェロジピン(felodipine)、ガロパミル(gallopamil)、ニカルジピン(nicardipine)、ニフェジピン(nifedipine)、ニルジピンniludipine)、ニモジピン(nimodipine)、ニソルジピン(nisoldipine)ベラパルミル(veraparmil))、カリウムチャネルアクチベーター(例えば、ニコランジル(nicorandil)、ピナシジル(pinacidil)、クロマカリム(cromakalim)、ミノキシジル(minoxidil)、アプリルカリム(aprilkalim)、ロプラゾラム(loprazolam))、利尿薬(例えば、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorothiazide))、例えばループ利尿薬、例えばエタクリン酸フロセミド(furosemide)、ブメタニド(bumetanide)およびトルセミド(torsemide)、交換神経遮断薬ベータ遮断薬(例えば、アセブトロール(acebutolol)、アテノロール(atenolol)、ベタキソロール(betaxolol)、ビソプロロール(bisoprolol)、カルベジロール(carvedilol)、メトプロロール(metoprolol)、酒石酸メトプロロール、ナドロール(nadolol)、プロプラノロール(propranolol)、ソタロール(sotalol)、チモロール(timolol);アルファ遮断薬(例えば、ドキサゾシン(doxazocin)、プラゾシンまたはアルファメチルドーパ)、中枢性アルファアドレナリンアゴニスト末梢血管拡張薬(例えば、ヒドララジン(hydralazine))、脂質低下物質(例えば、ラクトンプロドラッグ形態でZOCOR(登録商標)およびMEVACOR(登録商標)として販売されており、投与後にインヒビターとして機能するシンバスタチン(simvastatin)およびロバスタチン(lovastatin)、ジヒドロキシ開環酸HMG−CoAレダクターゼインヒビターの医薬上許容される塩、例えばアトルバスタチン(atorvastatin)(特に、LIPITOR(登録商標)で販売されているカルシウム塩)、ロスバスタチン(rosuvastatin)(特に、CRESTOR(登録商標)で販売されているカルシウム塩)、プラバスタチン(pravastatin)(特に、PRAVACHOL(登録商標)で販売されているナトリウム塩)、およびフルバスタチン(fluvastatin)(特に、LESCOL(登録商標)で販売されているナトリウム塩);コレステロール吸収インヒビター、例えばエゼチミブ(ezetimibe)(ZETIA(登録商標)、およびいずれかの他の脂質低下剤、例えば前記のHMG−CoAレダクターゼインヒビターと組合された、特にシンバスタチン(simvastatin)と組合された(VYTORIN(登録商標))またはアトルバスタチン(atorvastatin)カルシウムと組合されたエゼチミブ;即時放出または制御放出形態におけるナイアシン(niacin)、特に、DPアンタゴニスト、例えばラロピプラント(laropiprant)(TREDAPTVE(登録商標))および/またはHMG−CoAレダクターゼインヒビターと組合されたナイアシン;ナイアシン受容体アゴニスト、例えばアシピモクス(acipimox)およびアシフラン(acifran);ナイアシン受容体半アゴニスト代謝改変物質、例えばインスリン感作物質および関連化合物(例えば、ムラグリザル(muraglitazar)、グリピジド(glipizide)、メトホルミン(metformin)、ロシグリタゾン(rosiglitazone))、ジペプチジルペプチダーゼ4インヒビター(例えば、シタグリプチン(sitagliptin)、アログリプチン(alogliptin)、ビルダグリプチン(vildagliptin)、サクサグリプチン(saxagliptin)、リナグリプチン(linagliptin)、デゥトグリプチン(dutogliptin)およびゲミグリプチン(gemigliptin));または前記疾患の予防もしくは治療に有益な他の薬物、例えばニトロプルシド(nitroprusside)およびジアゾキシド(diazoxide)。

0115

一般に、本発明の化合物は、当業者に公知の種々の方法により、およびそれらに類似した公知方法により製造されうる。本明細書中に開示されている本発明は以下の製造例および実施例により例示されるが、それらは本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替的な機構的経路および類似構造は当業者に明らかであろう。実施者はこれらの方法には限定されず、当業者は、具体的な化合物の代替的製造方法の案出を補助するために、Chemical AbstractsまたはBeilsteinのような資料を自由に利用するであろう。

0116

本発明の化合物は、適当な物質を使用する以下のスキームの方法により製造されることが可能であり、後記の具体的な実施例により更に例示される。更に、本明細書に記載されている方法を用いることにより、当業者は、本出願において特許請求されている本発明の追加的な化合物を容易に製造することが可能である。

0117

合成スキームの全体においては、特に示されていない限り、以下の意味を有する略語を用いる。

0118

AcCN=アセトニトリル;aq=水性;Ar=アリール;BSA=ウシ血清アルブミン、Bu=ブチル,t−Bu=tert−ブチル;n−BuLi=n−ブチルリチウム;conc,conc.=濃縮;DMAP=4−ジメチルアミノピリジンDME=ジメチルエーテル;DCM=ジクロロメタン;DMEMダルベッコ変法イーグル培地DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;eq.=等量;EDTAエチレンジアミン四酢酸;Et=エチル;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;FBS=ウシ胎児血清;h,hr=時間;HPLC高圧液体クロマトグラフィーHTRF=均一系時間分解蛍光;i−PrOH=イソプロパノール;i−Pr=イソプロピルLCMS=液体クロマトグラフィー質量分析;Me=メチル;MeOH=メタノール;min,min.=分;MS=質量分析;NCS=N−クロロスクシンイミド;NMR=核磁気共鳴PBSリン酸緩衝食塩水;Pd/C=パラジウム活性炭;Ph=フェニル;Pr=プロピル;Py=ピリジル;OAc=アセタートRT,rt=室温;sat.=飽和;TEA=トリエチルアミン;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン

0119

当業者に知られるとおり、全てのスキームにおいて、式Iの生成物および全ての合成中間体は、再結晶トリチュレーション、分取薄層クロマトグラフィーシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(W.C.Stillら,J.Org.Chem.1978,43,2923に記載されているとおり)または逆相HPLCにより、望ましくない副生成物、試薬および溶媒から精製されうる。HPLCにより精製された化合物は、対応する塩として単離されうる。

0120

また、幾つかの場合には、式Iの最終化合物および合成中間体はシスおよびトランス異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物に含まれうる。当業者に知られるとおり、そのようなシスおよびトランス異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、結晶化(晶出)、ホモキラル固定相を使用するクロマトグラフィー、ならびにシス/トランス異性体およびジアステレオマーの場合には順相および逆相クロマトグラフィーを含む種々の方法により分離されうる。

0121

化学反応はLCMSによりモニターされ、反応生成物純度および同一性はLCMS(エレクトロスプレーイオン化)およびNMRによりアッセイされた。1H NMRに関するデータは、ケミカルシフト(δppm)、多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br s=幅広一重線、br m=幅広多重線)、カップリング定数(Hz)および積分と共に示されている。特に示されていない限り、挙げられている全てのLCMSイオンは[M+H]である。全ての温度は、特に示されていない限り、摂氏度である。

0122

以下の実施例は、本発明が更に詳細に理解されうるように記載されている。それらは、本発明とみなされる唯一の属概念を構成するものと解釈されるべきではなく、また、いかなる点においても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。

0123

実施例1

0124

工程A tert−ブチル5ブロモインドリン−1−カルボキシラート
THF(20mL)中の商業的に入手可能な5−ブロモインドリン(8g,40.4mmol)の溶液にBOC2O(9.70g,44.4mmol)を加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を、ヘキサン/酢酸エチル(0〜100%,1.7L)で溶出するBiotage 65iカラム上のクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ 7.74(s,1H),7.28(m 2H),3.99(m,2H),3.10(m,2H),1.59(s,9H),MS(M+1)299。

0125

工程B tert−ブチル5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン−1−カルボキシラート
DME/H2O(3:1,12mL)中の5ブロモインドリン−1−カルボキシラート(1.0g,3.35mmol)、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.89g,4.0mmol)の撹拌溶液にPd(PPh3)4(0.194g,0.17mol)およびNa2CO3(1.60g,15.1mmol)を加えた。該混合物を脱気し、窒素を流し、80℃で2時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を水(30mL)、ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(0〜100%,1.2L)で溶出するbiotage 45Mカラム上のクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ 8.66(m,1H),8.42(m,1H),7.96(m,1H),7.55−7.45(m,1H),7.43−7.36(m,2H),4.06(m,2H),3.19(m,2H),1.65(s,9H),MS(M+1)315。

0126

工程C 5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン
塩化メチレン(5mL)中のtert−ブチル5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン−1−カルボキシラート(1−3,860g,2.74mmol)の溶液に0℃でTFA(5mL)を加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30mL)、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(0〜100%,1.4L)で溶出するBiotage 45Mカラム上のクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ 8.64(s,1H),8.37(d,1H),7.54(dt,1H),7.37(s,1H),7.26(m,1H),6.74(d,1H),3.67(t,2H),3.14(t,2H),MS(M+1)215。

0127

工程D 1−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)エタノン
塩化メチレン(5mL)、TEA(0.078mL,0.56mmol)および塩化アセチル(0.030g,0.373mmol)中の5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン(1−4 0.040g,0.187mmol)の溶液に該反応混合物を加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を、逆相Glison(SunFire(商標)C18カラム,12分間で水/AcCN 5〜40%で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.67(s,1H);8.44(s,1H);8.33(d,J=8.3Hz,1H);7.61(d,J=9.5Hz,1H);7.46−7.41(m,2H);4.24−4.11(m,2H);3.39−3.27(m,2H);2.49(s,1H);2.29(s,3H),MS(M+1)257。

0128

表1の化合物の全てを、実施例1工程Bに記載されている化学的方法を用いて製造した。

0129

実施例35

0130

TEA(0.078mL,0.56mmol)およびイソシアナトメタン(0.021g,0.373mmol)を塩化メチレン(5mL)中の5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン(0.040g,0.187mmol)の溶液に加えた。該混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を、逆相Glison(SunFire(商標)C18カラム,12分間で水/AcCN 5〜40%で溶出)により精製して、5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−N−メチルインドリン−1−カルボキサミドを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.66(s,1H);8.42(s,1H);8.06(d,J=8.4Hz,1H);7.57(dt,J=9.8,2.2Hz,1H);7.46−7.38(m,2H);4.65(d,J=5.6Hz,1H);3.99(t,J=8.7Hz,2H);3.29(t,J=8.7Hz,2H);2.96(d,J=4.6Hz,3H),MS(M+1)272。

0131

表2の化合物の全てを、実施例35に記載されている化学的方法を用いて製造した。

0132

実施例43

0133

工程A 1−(5−ブロモ−7−クロロインドリン−1−イル)エタノン
300mLのアセトニトリル中の商業的に入手可能な1−アセチル−5−ブロモインドリン(43−1,7.0g,29.2mmol)およびNCS(4.28g,32.1mmol)の混合物を還流下で24時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(0〜5%)で溶出するBiotage 65iカラム上のクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.45(s,0H);7.29(s,1H);4.19(t,J=7.6Hz,2H);3.10−3.03(m,2H);2.30(s,3H),MS(M+1)275.5。

0134

工程B:1−(7−クロロ−5−(ピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)エタノン
出発物質としてブロモインドリン−1−カルボキシラートの代わりに1−(5−ブロモ−7−クロロインドリン−1−イル)エタノンを使用して、実施例1工程Bの方法に従い、表題化合物を製造した。生成物を、逆相Glison(SunFire(商標)C18カラム,12分間で水/AcCN 5〜50%で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 10.16(s,1H);9.89(s,1H);9.53(s,1H);9.33(d,J=7.8Hz,1H);8.85(s,1H);8.64(s,1H);5.45−5.38(m,2H);4.37−4.31(m,2H);3.56−3.48(m,3H).MS(M+1)273。

0135

実施例44

0136

工程A 6−クロロインドリン
窒素雰囲気下、15℃の氷酢酸(93ml)中の6−クロロ−1H−インドール(5g,33.0mmol)の撹拌溶液にナトリウムシアノボヒドリド(6.22g,99mmol)を一度に加えた。該反応混合物を15℃で2時間撹拌した。水(500mL)を加え、該混合物を氷浴内で冷却し、水酸化ナトリウムペレットでゆっくりと強塩基性にした。該混合物をエーテル(4×200mL)で抽出した。該エーテル抽出物を水(400ml)、ブライン(400mL)で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.02(d,J=7.8Hz,1H);6.68(dd,J=7.8,1.9Hz,1H);6.62(d,J=1.9Hz,1H);3.61(t,J=8.4Hz,2H);3.54(s,1H);3.01(t,J=8.4Hz,2H),MS(M+1)14.3。

0137

工程B 1−(6−クロロインドリン−1−イル)エタノン
塩化メチレン(25mL)中の0℃の6−クロロインドリン(44−1,4.0g,26.0mmol)の撹拌溶液にTEA(14.5mL,104mmol)および塩化アセチル(4.1g,53mmol)を加えた。該混合物を室温で撹拌し(1時間)、塩化メチレン(100ml)で希釈した。有機層を飽和水性NaHCO3(2×50mL)、水(50mL)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.25(s,1H);7.08(d,J=7.9Hz,1H);6.99(d,J=8.0Hz,1H);4.13−4.05(m,2H);3.21−3.07(m,2H);2.23(s,3H),MS(M+1)180.17。

0138

工程C 1−(5−ブロモ−6−クロロインドリン−1−イル)エタノン
0℃の酢酸(200mL)中の1−(6−クロロインドリン−1−イル)エタノン(44−2,4.2g,21.4mmol)の撹拌溶液に臭素(1.1mL,21.4mmol)を加えた。該混合物を室温で撹拌し(4時間)、生成物(ppt.)を濾過して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.31(s,1H);7.35(s,1H);4.08(t,J=8.5Hz,2H);3.19−3.12(m,2H);2.22(s,3H),MS(M+1)275.2。

0139

工程D 1−(6−クロロ−5−(ピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)エタノン
出発物質としてブロモインドリン−1−カルボキシラートの代わりに1−(5−ブロモ−6−クロロインドリン−1−イル)エタノンを使用して、実施例1工程Bの方法に従い、表題化合物を製造した。生成物を、逆相Glison(SunFire(商標)C18カラム,12分間で水/AcCN 5〜50%で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.92(s,1H);8.81(d,J=5.6Hz,1H);8.45(s,1H);8.06(bs,1H);7.89(t,J=6.8Hz,1H);7.21(s,1H);4.24−4.16(m,2H);3.32−3.25(m,2H);2.31(s,3H),MS(M+1)273.03。

0140

表3の化合物を、実施例44に記載されている化学的方法を用いて製造した。

0141

実施例50

0142

工程A 5−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール
ジメトキシエタン(30mL)および水(10mL)中の5−ブロモインドール(250mg,1.26mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(186mg,1.51mmol)、炭酸ナトリウム(667mg,6.30mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(73mg,0.06mmol)の懸濁液を窒素下、90℃で2時間撹拌した。該反応混合物をゆっくりと室温に冷却し、ついで水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合せた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。真空中で蒸発させた後、得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘキサン,1:100〜1:2)により精製して、淡黄色固体を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.37(ddd,J=0.8,4.8,7.9Hz,1H),7.41(m,1H),7.49(m,2H),7.59(m,2H),7.88(dt,J=2.0,7.9Hz,1H),8.60(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.86(dd,J=0.6,2.4Hz,1H)。

0143

工程B 1−アセチル−5−ピリジン−3−イル−1H−インドール
1,2−ジクロロエタン(6mL)中の50−1(163mg,0.84mmol)の撹拌溶液にN2下でトリエチルアミン(0.17mL,1.26mmol)、無水酢酸(0.30mL,3.28mmol)およびDMAP(20mg,0.16mmol)を順次加えた。該溶液を60℃に8時間加熱した。室温に冷却した後、該反応物をEtOAc(6mL)で希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、水層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合せた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘキサン,1:50〜1:2)により精製して、淡黄色結晶を得た。mp 138〜140℃,Rf=0.16(EtOAc/n−ヘキサン,1:1)。1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ 2.67(s,3H),6.71(d,J=3.8Hz,1H),7.38(dd,J=4.8,7.9Hz,1H),7.48(d,J=3.7Hz,1H),7.57(dd,J=1.8,8.5Hz,1H),7.77(d,J=1.7Hz,1H),7.93(dt,J=1.8,7.9Hz,1H),8.54(d,J=8.5Hz,1H),8.59(dd,J=1.5,4.8Hz,1H),8.90(d,J=1.8Hz,1H).13C−NMR(125MHz,CDCl3):δ 23.9,109.2,117.1,119.4,123.6,124.4,126.1,131.1,133.4,134.7,135.4,137.0,148.0,148.3,168.5.MS(ESI)m/z=237.36[M+H]+。

0144

表4の化合物を、実施例50に記載されている化学的方法を用いて製造した。

0145

実施例52

0146

工程A 1−アセチル−5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
5−ブロモインドリン(1.80g,9.09mmol)、塩化アシル(0.62mL,10.9mmol)、ピリジン(1.10mL,13.6mmol)および無水THF(35mL)を使用して粗生成物を灰色固体として得ることにより、表題化合物を合成した。該粗生成物を、更に精製することなく、次工程で直接使用した。

0147

工程B 1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−エタノン
ジオキサン(31mL)中の52−1(1.86g,7.75mmol)の溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(3.93g,15.5mmol)、Pd(dPPf)2Cl2(0.57g,0.78mmol)および無水酢酸カリウム(3.80g,38.7mmol)をN2下で加えた。該反応混合物を105℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、水(20mL)を加えて希釈し、得られた混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘキサン,1:50〜1:2)により精製して、淡黄色固体を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ 1.34(s,12H),2.32(s,3H),3.18(t,J=8.4Hz,2H),4.05(t,J=8.5Hz,2H),7.62(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H)。

0148

工程C 1−アセチル−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
ジメトキシエタン(9mL)および水(3mL)中の52−2(150mg,0.52mmol),3−ブロモ−5−フルオロピリジン(111mg,0.63mmol)、炭酸ナトリウム(277mg,2.61mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg,0.03mmol)の懸濁液を窒素下、90℃で2時間撹拌した。該反応混合物をゆっくりと室温に冷却し、ついで水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合せた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。真空中で蒸発させた後、得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2,0〜2%)およびアセトンからの結晶化により精製して、無色結晶を得た。mp 178〜180℃,Rf=0.26(MeOH/CH2Cl2,1:20).1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ 2.26(s,3H),3.28(t,J=8.4Hz,2H),4.13(t,J=8.5Hz,2H),7.40(m,2H),7.56(dt,J=2.0,9.6Hz,1H),8.30(d,J=8.2Hz,1H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),8.64(s,1H).13C−NMR(125MHz,CDCl3):δ 24.2,27.9,49.0,117.4,118.1,120.7(d,2JC,F=18.6Hz),123.2,126.8,131.5,132.3,136.0(d,2JC,F=23.3Hz),138.1(d,4JC,F=3.6Hz),143.6(d,4JC,F=3.2Hz),159.7(d,1JC,F=257Hz),168.9.MS(ESI)m/z=257.76[M+H]+。

0149

表5の化合物を、実施例52に記載されている化学的方法を用いて製造した。

0150

アッセイの説明および結果
V79−ヒト−CYP11B2およびV−79−ヒト−CYP11B1アッセイのための方法:
ヒトCYP11B2またはヒトCYP11B1酵素を安定に発現するV79細胞系を、標準的なトランスフェクション法を用いて作製した。Lipofectamine2000試薬を使用して、V79細胞をプラスミドpTriEx3−Hygro−hCyp11B2またはpTriEx3−Hygro−hCyp11B1でトランスフェクトした。ヒトCYP11B2またはヒトCYP11B1酵素を安定に発現するV79細胞を選択し、10% FBSおよび400μg/mL ヒグロマイシン補足されたDMEM内で〜2週間維持した。10% FBSおよび400μg/mL ヒグロマイシンで補足されたDMEM内の、単一コロニーが得られるまでの無限希釈により、単細胞クローンを作製した。クローンV79−hCYP11B2−CLE9およびV79−hCYP11B1−CL8C7は、それぞれ、最も多くのアルドステロンおよびコルチゾールを産生すると判定された。それらはインヒビタースクリーニングのために選択された。インヒビターの試験のために、細胞を、80%コンフルエンシーで、0.5%トリプシン−EDTAで集め、PBS中で1回洗浄し、CYP11B2アッセイに関しては600,000細胞/mLおよびCYP11B1アッセイに関しては280,000細胞/mLの細胞濃度で、DMEM+0.1% BSA培地内再構成させた。25μlの細胞を384ウェル組織培養処理プレートに加え、0.3μLのインヒビターまたはDMSO(1% 最終DMSO濃度)と37℃、5% CO2で1時間混合した。インヒビターの存在下のプレインキュベーションの後、5μLの基質(CYP11B2アッセイには125nMの最終濃度の11−デオキシコルチコステロン、またはCYP11B1アッセイには250nM11−デオキシコルチゾール)を加えることにより該反応を開始させた。該反応を37℃、5% CO2で3時間行い、上清回収により停止させた。HTRFに基づくアッセイキット(Aldosterone HTRF−CisBio#64ALDPEB,Cortisol HTRF−CisBio#63IDC002−CORT)を使用して、該上清中の産物(CYP11B2アッセイにはアルドステロン、およびCYP11B1アッセイにはコルチゾール)の量を測定した。GraphPadにおけるS字形用量反応曲線可変勾配フィットを用いて、生成した産物の量をインヒビターの濃度に対してプロットすることにより、該インヒビターに関するIC50を決定した。

0151

実施例1〜20および35〜49の化合物をV79−ヒト−CYP11B2細胞アッセイにおいて試験したところ、それらは、ヒトCYP11B2の阻害に関して、10000nM未満のIC50を有することが判明した。一部の化合物は250nM以下のIC50を有し、他の一部の化合物は50nM以下のIC50を有していた。

0152

実施例1〜20および35〜49の化合物をV79−ヒト−CYP11B1細胞アッセイにおいて試験した。一部の化合物は、CYP11B1の場合と比較してCYP11B2の阻害に関して少なくとも10倍選択的であり、他の一部の化合物はCYP11B2の阻害に関して少なくとも30倍選択的であった。本発明の化合物に関して収集されたデータの代表例を以下の表6に示す。

0153

化合物21〜34および50〜58を前記方法の変法によりアッセイしたところ、それらはヒトCYP11B2の阻害に関して10000nM未満のIC50を有することが判明した。CYP11B2アッセイのために、細胞を600,000細胞/mLの細胞濃度でDMEM+0.1%BSA培地内で再構成させ、CYP11B1アッセイのために、細胞を280,000細胞/mLの細胞濃度でDMEM+0.1% BSA培地内で再構成させた。25μLの細胞を384ウェル組織培養処理プレートに加え、0.30μlのインヒビターまたはDMSO(1% 最終DMSO濃度)と37℃、5% CO2で1時間混合した。

0154

この変法を用いて本発明の化合物の幾つかに関して収集されたデータの代表例を以下の表7に示す。

0155

本発明はその或る特定の実施形態に関して記載されているが、本明細書に記載されている教示から多数の代替実施態様が当業者に明らかであろう。特定の立体配置の表示を伴わない、または一部のキラル中心に関するそのような表示を伴う、特許請求の範囲における特定の化合物(すなわち、種)の列挙または表示は、1以上の不斉中心の存在により可能となる化合物形態であるラセミ化合物、ラセミ混合物、各エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および各ジアステレオマーを包含すると意図される。本明細書中で引用されている全ての特許、特許出願および刊行物の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。

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