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技術 3−ホルミルリファマイシンSV及び3−ホルミルリファマイシンSの3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)アミノ誘導体を含有する医薬製剤並びにこれらの製造方法

出願人 アディファルム・エアドゥフドゥルフ,ボジダル・リュベノフフドゥルフ,リボミル・ボジダロフキリル・アセノフ・ニノフヴェリチカ・イリエヴァ・アポストロヴァ−ディモヴァエフティミア・イヴァノーヴァ・ステファノヴァロッセン・クルモフ・コイチェフディチェフ・コンサルティング・オオドゥ
発明者 キリル・アセノフ・ニノフヴェリチカ・イリエヴァ・アポストロヴァ−ディモヴァエフティミア・イヴァノーヴァ・ステファノヴァロッセン・クルモフ・コイチェフコンスタンチノヴァ,ルミャーナ・ゲオルギエヴァ
出願日 2013年8月9日 (5年11ヶ月経過) 出願番号 2015-526838
公開日 2015年10月1日 (3年9ヶ月経過) 公開番号 2015-528823
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 Nおよび(O又はS)縮合複素環 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード イソプロパノラート アルカリ性反応 アルコール性媒体中 リファマイシン誘導体 アルコール媒体中 残留有機溶媒 本生成物 低溶解性
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課題・解決手段

本発明は、活性物質として、グラム陽性及びグラム陰性微生物、並びに結核菌異型及びリファマイシン耐性を含む)に対して高活性を有する3−ホルミルリファマイシンSV及び3−ホルミルリファマイシンSの3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−アミノ誘導体を含有する薬学的に許容される製剤の製造方法、並びに3−ホルミルリファマイシンSV及び3−ホルミルリファマイシンSの3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−アミノ誘導体の製造方法に関する。医薬組成物を調製するための方法は、容易に実現可能であり、その実施のために特別な装置を必要としない。この化合物を調製するための方法は、高い収率及び純度物質の調製及び単離において環境的にクリーン溶媒、すなわち、エタノール及び水を使用すること、並びに最終生成物中に残留する有機溶媒が存在しないことを特徴とする。

概要

背景

文献では、上述した疾患を治療及び予防するための様々な医薬組成物が記載されている。化合物3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−イミノメチルリファマイシンSV、即ち、リファンピシン(US4,193,020)が知られており、これは、グラム陽性及びグラム陰性微生物、並びに結核菌に対する活性を特徴とする。式Ia:

(式中、R=H及びR1=CH3COO)を有する化合物(US5,095,108)である3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−イミノメチルリファマイシンSVが知られており、in vitro試験において、リファンピシンの治療効果と比較してより高い治療効果、相当に長い血清半減期、及び低急性毒性が示されている。

式Ib:

(式中、R=Na及びR1=CH3COO)を有する上記化合物のナトリウム塩(US6,476,036)が知られており、in vitro実験において、水中での良好な溶解性、より速い再吸収、及びより良好な薬物動態学的性質によって特徴付けられている。

化合物Iaを含むリファマイシン誘導体を調製するための方法が知られており、これらの方法では、テトラヒドロフラン酢酸エチルクロロホルム、またはこれらの溶媒の2つの混合物中に溶解された3−ホルミルリファマイシンSVが適切に置換されたN−アミノピペラジン縮合され、次いでこの反応混合物濃縮され、生成物アセトンまたはイソプロパノールなどの有機溶媒から再結晶される(US4193920、US4002752、BG48618)。この既知方法の不利な点は、相対的に低い収率(55%〜80%)、再結晶によって生成物を精製する必要性、及び母液のさらなる処理であり、それらは、この方法を大いに複雑にする。この方法を適用することにより大量の有機溶媒を使用し、それは、再生及び環境においてさらなる困難をもたらす。

大きな不利な点は、最終生成物中の残留溶媒(テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、イソプロパノール)の存在であり、アンマイシン分子の特定の構造に起因して、減圧下で強く乾燥した後でさえ除去することができない。ガスクロマトグラフィーによって見出されるこれらの溶媒の量は、EP5.0/5.4で設定されている制限を超えて残る。

ナトリウム塩(化合物Ib)を調製するための方法が知られており(US6,476,036)、等モル量の化合物Iaをナトリウムメタノラートエタノラート、またはイソプロパノラートと対応するアルコール媒体中で反応させることを含む。この生成物は、減圧下で溶媒を留去し、イソプロパノールから再結晶することによって単離された。

この方法は、相対的に低い収率の生成物を与えることに関して十分効率的でないとともに、再結晶の必要性があり、さらに、最終生成物中で、残留する有機溶媒の存在が観察されており、その量は、EP5.0/5.4で設定される制限を超えている。

上述した特許出願(US6,476,036)は、ナトリウム塩を調製するための別の方法が記載しており、水性媒体中で行われ、3−ホルミルリファマイシンSVの懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液を添加し、得られる水溶液を凍結乾燥に付するものである。

この場合における収率は、ほとんど定量的であったが、強いアルカリ性反応媒体に起因して、生成物は、いくつかの不純物を含有し、イソプロパノールからの再結晶を必要とし、それは、収率を大きく低下させ、最終生成物中に残留溶媒を存在させる。

この既知方法の不利な点は、相対的に低い収率(55%〜80%)、再結晶によって生成物を精製する必要性、及び母液のさらなる処理であり、それは、その方法を大いに複雑にする。この方法の別の不利な点は、大量の諸有機溶媒の使用であり、それは、環境を保護しながらそれぞれこれらを再生することを困難にする。別の主要な欠点は、最終生成物中の残留溶媒(テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、イソプロパノール)の存在であり、これは、アンザマイシン分子の特定の構造に起因して、減圧下で強く乾燥した後でも除去できない。ガスクロマトグラフィーによって見出されるこれらの溶媒の量は、EP5.0/5.4で設定されている制限を超えて残る。

エチルアルコール中のリファマイシンの低溶解性に起因して、エタノールの使用は、前もって溶媒を留去する必要性なしには、最終生成物を結晶性残留物濾過によるその直接単離物に落としてしまう。同時に、エタノールは、従来様式で縮合を行うことを困難にする。テトラヒドロフランまたはクロロホルム中の3−ホルミルリファマイシンSVの溶液に、N−置換アミノピペラジンの溶液を添加することが一般に受け入れられている。反応媒体としてエチルアルコールを使用すると、3−ホルミルリファマイシンSVは溶解しないまま残り、反応は懸濁液中で行われる。

これは、その方法の不完全な操作、及び最終生成物中の未反応の3−ホルミルリファマイシンSVの存在をもたらし、それは、再結晶による精製を必要とする。

3−ホルミルリファマイシンSV及び3−ホルミルリファマイシンSの3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−アミノ誘導体を含む製剤は知られていない。

概要

本発明は、活性物質として、グラム陽性及びグラム陰性微生物、並びに結核菌(異型及びリファマイシン耐性を含む)に対して高活性を有する3−ホルミルリファマイシンSV及び3−ホルミルリファマイシンSの3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−アミノ誘導体を含有する薬学的に許容される製剤の製造方法、並びに3−ホルミルリファマイシンSV及び3−ホルミルリファマイシンSの3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−アミノ誘導体の製造方法に関する。医薬組成物を調製するための方法は、容易に実現可能であり、その実施のために特別な装置を必要としない。この化合物を調製するための方法は、高い収率及び純度物質の調製及び単離において環境的にクリーンな溶媒、すなわち、エタノール及び水を使用すること、並びに最終生成物中に残留する有機溶媒が存在しないことを特徴とする。

目的

本発明の課題は、活性化合物として、高い生物活性を有する、3−ホルミルリファマイシンSV及び3−ホルミルリファマイシンSの3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−アミノ誘導体を含有する医薬製剤を提案することである

効果

実績

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請求項1

3−ホルミルリファマイシンSV及び3−ホルミルリファマイシンSの3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−アミノ誘導体の群からの化合物活性物質並びに賦形剤の混合物を含む医薬製剤であって、用量単位当たりの活性成分の量が100〜600mgであり、該賦形剤が、該混合物の総重量を基準にして1〜25%の量で存在する医薬製剤。

請求項2

医薬組成物であって、その活性成分が、式Ia、Ib、Ic及びId:(式中、Iaについて、R=H、R1=COCH3;Ibについて、R=Na、R1=COCH3;Icについて、R=H、R1=H;Idについて、R=Na、R1=H)の化合物である医薬組成物。

請求項3

請求項1に記載の医薬製剤であって、該活性物質が、式II:(式中、IIaについて、R=H、R1=COCH3;IIbについて、R=Na、R1=COCH3;IIcについて、R=H、R1=H;IIdについて、R=Na、R1=H)の化合物である医薬製剤。

請求項4

請求項1に記載の医薬製剤であって、助剤が使用され、該助剤が微結晶性セルロースデンプンである医薬製剤。

請求項5

請求項1に記載の医薬製剤であって、該賦形剤が、ステアリルフマル酸ナトリウムステアリン酸マグネシウムなどの滑剤として使用される医薬製剤。

請求項6

3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−イミノメチルリファマイシンSVの製造方法であって、3−ホルミルリファマイシンSVをN1−シンナミル−N4−アミノピペラジンと反応させることによる方法であり、N1−シンナミル−N4−アミノピペラジンのエタノール溶液に、少量の酢酸の存在下及び20〜30℃の温度で3−ホルミルリファマイシンSVが添加され、該反応混合物が等容量の水で希釈され、濾過され、沈殿物が水で洗浄される方法。

請求項7

請求項6に記載の化合物のナトリウム塩の製造方法であって、3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSVがエタノール中の等モル量のナトリウムメトキシドと20〜30℃の温度で反応させられ、その後、エタノールが留去され、残留物アスコルビン酸ナトリウムの存在下で水に溶解され、そして、該水溶液凍結乾燥される方法。

請求項8

一般式I:(式中、RはHまたはNaであり、R1はHである)の化合物。

請求項9

請求項8に記載の化合物であって、R=Н及びR1=Нである化合物。

請求項10

請求項8に記載の化合物であって、R=Na及びR1=Нである化合物。

請求項11

一般式II:(式中、RはHまたはNaであり、R1はCOCH3またはHである)の化合物。

請求項12

請求項11に記載の化合物であって、R=Н及びR1=COCH3である化合物。

請求項13

請求項11に記載の化合物であって、R=Na及びR1=COCH3である化合物。

請求項14

請求項11に記載の化合物であって、R=Н及びR1=Нである化合物。

請求項15

請求項11に記載の化合物であって、R=Na及びR1=Нである化合物。

技術分野

0001

本発明は、活性物質として、グラム陽性及びグラム陰性微生物、並びに結核菌異型及びリファマイシン耐性を含む)に対して高活性を有する3−ホルミルリファマイシンSV及び3−ホルミルリファマイシンSの3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−アミノ誘導体を含有する薬学的に許容される製剤を調製する方法、並びに前記活性化合物を調製するための方法に関する。本発明の対象である活性化合物を含有する医薬組成物は、グラム陽性及びグラム陰性微生物、並びに結核菌(異型及びリファマイシン耐性を含む)によって引き起こされる様々な疾患を予防及び治療するための医療行為における薬物として用途を見出すことができる。

背景技術

0002

文献では、上述した疾患を治療及び予防するための様々な医薬組成物が記載されている。化合物3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−イミノメチルリファマイシンSV、即ち、リファンピシン(US4,193,020)が知られており、これは、グラム陽性及びグラム陰性微生物、並びに結核菌に対する活性を特徴とする。式Ia:

0003

0004

(式中、R=H及びR1=CH3COO)を有する化合物(US5,095,108)である3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−イミノメチルリファマイシンSVが知られており、in vitro試験において、リファンピシンの治療効果と比較してより高い治療効果、相当に長い血清半減期、及び低急性毒性が示されている。

0005

式Ib:

0006

0007

(式中、R=Na及びR1=CH3COO)を有する上記化合物のナトリウム塩(US6,476,036)が知られており、in vitro実験において、水中での良好な溶解性、より速い再吸収、及びより良好な薬物動態学的性質によって特徴付けられている。

0008

化合物Iaを含むリファマイシン誘導体を調製するための方法が知られており、これらの方法では、テトラヒドロフラン酢酸エチルクロロホルム、またはこれらの溶媒の2つの混合物中に溶解された3−ホルミルリファマイシンSVが適切に置換されたN−アミノピペラジン縮合され、次いでこの反応混合物濃縮され、生成物アセトンまたはイソプロパノールなどの有機溶媒から再結晶される(US4193920、US4002752、BG48618)。この既知方法の不利な点は、相対的に低い収率(55%〜80%)、再結晶によって生成物を精製する必要性、及び母液のさらなる処理であり、それらは、この方法を大いに複雑にする。この方法を適用することにより大量の有機溶媒を使用し、それは、再生及び環境においてさらなる困難をもたらす。

0009

大きな不利な点は、最終生成物中の残留溶媒(テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、イソプロパノール)の存在であり、アンマイシン分子の特定の構造に起因して、減圧下で強く乾燥した後でさえ除去することができない。ガスクロマトグラフィーによって見出されるこれらの溶媒の量は、EP5.0/5.4で設定されている制限を超えて残る。

0010

ナトリウム塩(化合物Ib)を調製するための方法が知られており(US6,476,036)、等モル量の化合物Iaをナトリウムメタノラートエタノラート、またはイソプロパノラートと対応するアルコール媒体中で反応させることを含む。この生成物は、減圧下で溶媒を留去し、イソプロパノールから再結晶することによって単離された。

0011

この方法は、相対的に低い収率の生成物を与えることに関して十分効率的でないとともに、再結晶の必要性があり、さらに、最終生成物中で、残留する有機溶媒の存在が観察されており、その量は、EP5.0/5.4で設定される制限を超えている。

0012

上述した特許出願(US6,476,036)は、ナトリウム塩を調製するための別の方法が記載しており、水性媒体中で行われ、3−ホルミルリファマイシンSVの懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液を添加し、得られる水溶液を凍結乾燥に付するものである。

0013

この場合における収率は、ほとんど定量的であったが、強いアルカリ性反応媒体に起因して、生成物は、いくつかの不純物を含有し、イソプロパノールからの再結晶を必要とし、それは、収率を大きく低下させ、最終生成物中に残留溶媒を存在させる。

0014

この既知方法の不利な点は、相対的に低い収率(55%〜80%)、再結晶によって生成物を精製する必要性、及び母液のさらなる処理であり、それは、その方法を大いに複雑にする。この方法の別の不利な点は、大量の諸有機溶媒の使用であり、それは、環境を保護しながらそれぞれこれらを再生することを困難にする。別の主要な欠点は、最終生成物中の残留溶媒(テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、イソプロパノール)の存在であり、これは、アンザマイシン分子の特定の構造に起因して、減圧下で強く乾燥した後でも除去できない。ガスクロマトグラフィーによって見出されるこれらの溶媒の量は、EP5.0/5.4で設定されている制限を超えて残る。

0015

エチルアルコール中のリファマイシンの低溶解性に起因して、エタノールの使用は、前もって溶媒を留去する必要性なしには、最終生成物を結晶性残留物濾過によるその直接単離物に落としてしまう。同時に、エタノールは、従来様式で縮合を行うことを困難にする。テトラヒドロフランまたはクロロホルム中の3−ホルミルリファマイシンSVの溶液に、N−置換アミノピペラジンの溶液を添加することが一般に受け入れられている。反応媒体としてエチルアルコールを使用すると、3−ホルミルリファマイシンSVは溶解しないまま残り、反応は懸濁液中で行われる。

0016

これは、その方法の不完全な操作、及び最終生成物中の未反応の3−ホルミルリファマイシンSVの存在をもたらし、それは、再結晶による精製を必要とする。

0017

3−ホルミルリファマイシンSV及び3−ホルミルリファマイシンSの3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−アミノ誘導体を含む製剤は知られていない。

発明が解決しようとする課題

0018

この分野における先行技術を考慮して、本発明の課題は、活性化合物として、高い生物活性を有する、3−ホルミルリファマイシンSV及び3−ホルミルリファマイシンSの3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−アミノ誘導体を含有する医薬製剤を提案することである。

0019

本発明の別の目的は、高い生物活性を有する活性化合物である3−ホルミルリファマイシンSV及び3−ホルミルリファマイシンSの3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−アミノ誘導体を調製するための方法であって、非常に高い収率と非常に高い純度をもたらし、行うのが技術的に簡単で期間が短縮された方法を提供することである。

課題を解決するための手段

0020

この目的は、活性成分物理化学的性質及び賦形剤の機能に依存して、賦形剤の混合物中に活性物質を含む医薬製剤によって解決される。

先行技術

0021

US4,193,020
US5,095,108
US4,193,920
US4,002,752
BG48618
US6,476,036

0022

本発明によれば、活性物質は、Rが水素またはNaであり、R1が水素またはCH3COOである式I及びIIによって特徴付けられる化合物であり、医薬組成物中のその量は100〜600mgであり、賦形剤の量はその混合物の総重量を基準として1.5%〜25%である。

0023

活性物質として、式Ic、Id、IIa、IIb、IIc及びIIdを有する新しいリファマイシン誘導体並びに式Ia及びIbの化合物が使用される。

0024

本発明の好適な態様によれば、活性物質の量は150〜300mgである。

0025

本発明の一態様によれば、賦形剤として、微結晶性セルロースコーンスターチステアリルフマル酸ナトリウムステアリン酸マグネシウムが使用される。

0026

本発明の好適な態様によれば、前記活性化合物の群からの活性物質は賦形剤と直接混合され(乾式ブレンディング)、得られた混合物はカプセル中に充填され、次いでカプセルは適当な様式でパッケージに入れられる。

0027

本発明は、新規リファマイシン誘導体を調製する方法によっても達成され、その方法は、N1−シンナミル−N4−アミノピペラジンと3−ホルミルリファマイシンSVとの反応によって行われ、この方法では、アミノピペラジンの溶液に3−リファマイシンSVが少しずつ固体形態で添加され、かつ各部分が溶液中に溶解するのを待った後に添加された。反応は、少量の酢酸の存在下で20〜30℃の温度で約2時間実施される。生成物は暗赤色結晶性沈殿物として得られ、その反応混合物は等容量の水で希釈され、5〜10℃に冷却された後、濾過され、一定の重量まで乾燥された。

0028

化合物Ibは、室温で、エチルアルコールの媒体中で、等モル量の3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−イミノメチルリファマイシンSV(Ia)のナトリウムメタノラートとの反応によって調製される。化合物Iaのナトリウム塩の得られた溶液を、減圧及び60℃以下の温度下で、エタノールが完全に除去されるまで蒸留し、残留物を少量のアスコルビン酸ナトリウムの存在下で水中に溶解させ、得られた溶液を凍結乾燥する。

0029

3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−イミノメチルリファマイシンSVのナトリウム塩(化合物Ib)の収率は定量的であり、生成物は非常に高い純度を有し、いずれの残留有機溶媒も含有しない。

0030

式IIa及びIIbの新規化合物は、アルコール媒体中で二酸化マンガンでの化合物Ia及びIbの酸化によって調製され、その際、ヒドロキノン構造がキノン移行する。

0031

式Ic、Id、IIc、及びIIdの化合物は、水性アルコール性媒体中での化合物Ia及びIIaの水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウム希薄溶液との反応によって調製され、その際、分子の25位のエステル基加水分解されて、ナトリウム塩の形態の対応する25−脱アセチル誘導体が得られる(化合物Id及びIId)。希塩酸で後者の2つの化合物のエタノール溶液酸性にすると化合物Ic及びIIcが得られる。

0032

新しく合成されたリファマイシン誘導体は、式Ic、Id、IIa、IIb、IIc、及びIIdによって表すことができる。これら新規化合物は、化合物Ia及びIbと同等の高い抗菌活性を有する。すべての合成された化合物は、元素分析、IR、及びUVスペクトルによって確認された。

0033

0034

(式中、
Icについて、R=H、R1=H
Idについて、R=Na、R1=H)

0035

0036

(式中、
IIaについて、R=H、R1=COCH3
IIbについて、R=Na、R1=COCH3
IIcについて、R=H、R1=H
IIdについて、R=Na、R1=H)。

0037

3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−イミノメチルリファマイシンSVのナトリウム塩(化合物Ib)の収率は、定量的であり、生成物は、非常に高い純度を有し、いずれの残留有機溶媒も含有しない。

0038

本発明による方法は、操作が高純度の生成物を与える順序及びプロセスパラメータで実施されるという事実により特徴付けられ、さらなる精製の必要がなく、残留有機溶媒も含まない。収率はほとんど定量的であり(理論の98%)、生成物は非常に高い純度を有し、さらなる精製を必要とせず、それにより、方法が単純化され、期間が短縮される。高い収率及び純度に加えて、本方法の利点は、物質を調製及び単離するのに環境的に安全な溶媒、すなわち、エタノール及び水を使用すること、並びに最終生成物中に残留有機溶媒が存在しないことである。本方法は、技術的な観点から実施容易であり、経済的に有利である。

0039

得られる生成物は、グラム陽性及びグラム陰性微生物によって引き起こされる疾患の予防及び治療に使用するのに適し、並びに結核菌(異型及びリファマイシン耐性株を含む)によって引き起こされる疾患を予防及び治療するのに適しているため、本発明によれば、本生成物は、薬学的に許容される製剤にするのに適している。ほとんどの場合、製剤には、単一用量として100〜600mg、例えば、150、300、または600mgの化合物の活性、及び微結晶性セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどの対応するアジュバントに依存した用量の硬質ゼラチンカプセルが含まれるが、それに限定されない。

0040

適切には、得られた混合物は、カプセル中に充填され、適当な様式で、例えば、アルミブリスターにパッケージされる。

0041

さらに、医薬製剤の態様の実施例、並びに式I及びIIの活性化合物を得る実施例に提示するが、医薬製剤は、記載される実施例に限定されず、上記に概説したパラメータ及び比率の範囲内の態様にも適用することができる。

0042

実施例1
微結晶性セルロース(5.60g)及びステアリルフマル酸ナトリウム(1.40g)をにかけ、予め量した量(30.0g)の活性成分である3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−イミノメチルリファマイシンSVのナトリウム塩(化合物Ib)と乾式混合する。均質化後、微結晶性セルロース15.1%、ステアリルフマル酸ナトリウム3.8%、及び活性物質81.1%を含む混合物を、カプセル中に充填し、次いで適当な様式で、例えば、アルミニウム/アルミブリスターのパッケージに入れる。約185±9mgの内容物の平均重量を有する180±5個のカプセルが得られる。

0043

実施例2
篩にかける前に、デンプン(6.00g)及びステアリルフマル酸ナトリウム(1.00g)を、予め秤量した量(30.0g)の3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−イミノメチルリファマイシンSのナトリウム塩(化合物IIb)と乾式混合する。均質化後、デンプン16.2%、ステアリルフマル酸ナトリウム2.7%、及び上述した活性剤81.1%の含量を有する混合物が得られる。この混合物をカプセル中に充填し、次いで、適当な様式でアルミニウム/アルミブリスターのパッケージに入れる。約185±9mgの内容物の平均重量を有する180±5個のカプセルが得られる。

0044

実施例3
微結晶性セルロース(3.0g)及びステアリルフマル酸ナトリウム(1.0g)を篩にかけ、予め秤量した量(60.0g)の3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−イミノメチル−25−脱アセトキシリファマイシンSVのナトリウム塩(化合物Id)と十分に乾式混合する。微結晶性セルロース4.7%、ステアリルフマル酸ナトリウム1.6%、及び活性成分としての3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−イミノメチル−25−脱アセトキシリファマイシンSVのナトリウム塩93.8%を含有するこの均質な混合物をカプセル中に充填し、これらを、適当な様式でアルミニウム/アルミブリスターのパッケージに入れる。約320mg±16mgの内容物の平均重量を有する180±5個のカプセルが得られる。

0045

実施例4
デンプン(12.50g)及びステアリン酸マグネシウム(0.75g)を篩にかけ、予め秤量した量(37.0g)の3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)−イミノメチル−25−脱アセトキシリファマイシンSのナトリウム塩(化合物IId)と十分に乾式混合する。デンプン12.5%、ステアリン酸マグネシウム1.5%、及び活性物質74%からなる得られたこの均質な混合物を、カプセル中に充填し、これらを適切な様式でパッケージに入れる。約320mg±16mgの内容物の平均重量を有する180±5個のカプセルが得られる。

0046

同様に、本特許明細書に既に開示したすべての他の誘導体を用いて組成物を調製した。

0047

実施例5
エタノール200ml中のN1−シンナミル−N4−アミノピペラジン6.3g(0.0289gM)の溶液に、氷酢酸1.2mlを添加する。そのエタノール溶液に、撹拌しながら20〜30℃で3−ホルミルリファマイシンSV20g(0.0276gM)を少しずつそれぞれの部分が溶解するのを待った後に添加する。添加に約30分を要し、出発リファマイシンSVがなくなるのを薄層クロマトグラフィーによってモニターする。撹拌を2時間継続すると、暗赤色結晶性沈殿物が形成する。反応混合物を水200mlで希釈し、15分間撹拌し5℃に冷却する。得られた3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSVの沈殿物を濾過し、水20mlで洗浄する。70℃で真空乾燥した後、理論的収率の98%で暗赤色沈殿物25gが得られる。生成物は98%を超える純度を有する。

0048

実施例6
エタノール200ml中の3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSV25g(100%として24.7g)(0.0264gM)の懸濁液に、撹拌しながらナトリウムメトキシドの30%溶液4.88ml(0.0264gM)を添加すると、懸濁液は、ほとんど直ちに溶液になる。この反応混合物を濾過し、溶媒を完全に排除されるまで真空蒸留する。得られたガム状残留物に、水200ml及びアスコルビン酸ナトリウム1gを添加する。この混合物を完全に溶解するまで混合し、凍結乾燥に付す。98%の純度の3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSVのナトリウム塩25.2g(理論の99.2%)が得られる。

0049

実施例7
エタノール150ml中の3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSV5gの溶液に二酸化マンガン3gを添加し、その反応混合物を4時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーによってヒドロキノンのキノン形態への移行をモニターする。この反応混合物を50〜60℃に加熱し、濾過し、MnO2の沈殿物を加温したエタノールで完全に洗浄する。得られた溶液を、ほぼ乾燥するまで真空蒸留する。その沈殿物を50℃で真空オーブン内で乾燥させる。3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンS4.9g(理論の98.2%)が得られる。この生成物は暗紫色結晶性沈殿物である。

0050

実施例8
エタノール150ml中の3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSVのナトリウム塩5gの溶液に、MnO25gを添加し、その混合物をキノン形態に完全に転換するまで(TLC)4時間撹拌する。その混合物を50〜60℃に加熱し、濾過し、MnO2の沈殿物を熱エタノールで完全に洗浄する。その溶液を元の容量の約1/3まで蒸留する。残留物を50℃で真空オーブン内で乾燥させる。3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSのナトリウム塩の暗紫色結晶が得られる。収量5g(理論の97.6)。

0051

実施例9
50%水性エタノール100ml中の水酸化ナトリウム5gの溶液に、3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSV5gを添加する。ほとんど直ちにその混合物は溶液になり、10分後に鮮赤色沈殿物が析出し始める。この混合物を10℃に冷却し、濾過し、沈殿物を50℃で真空オーブン内で乾燥させる。25−脱アセチル−3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSVのナトリウム塩4.5g(理論の92%)が得られる。

0052

実施例10
40℃に加熱したエタノール100ml中の25−脱アセチル−3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSVのナトリウム塩3.5gの溶液に、水10ml中に希釈した塩酸2mlを添加する。橙〜赤色溶液が得られ、冷却すると結晶化した。得られた25−脱アセチル−3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSVの鮮橙色沈殿物を濾過し50℃で真空オーブン内で乾燥させる。収量3.3g(理論の96.5%)。

0053

実施例11
実施例5と同様であるが、3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSVの代わりに3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSを使用する。理論の90%の収率で3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSのナトリウム塩が得られる。

実施例

0054

実施例12
実施例7の生成物を実施例6に記載の手順に付した。95%の収率で25−脱アセチル−3−(4−シンナミル−1−ピペラジニル)イミノメチルリファマイシンSが調製される。

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