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技術 活性剤を送達するためのフェノキシアルキルジエタノールアミンとジイソプロパノールアミン化合物

出願人 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク
発明者 ガブリエラ・ムスタタダフア・パンディヴィッド・グシュナイドナー
出願日 2013年8月22日 (5年11ヶ月経過) 出願番号 2015-528657
公開日 2015年9月17日 (3年10ヶ月経過) 公開番号 2015-527373
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 医薬品製剤 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 化学活性剤 ターゲットゾーン フリーズドライ法 選択経路 溶液媒体 化学的活性剤 沈殿析出 クロモグリク酸二ナトリウム
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課題・解決手段

本発明は、生物活性剤を対象に送達するための、特定のフェノキシアルキルジエタノールアミンジイソプロパノールアミン化合物に関する。これらの化合物は、経口、結腸内経由、経、およびその他の投与経路にて動物投与される活性剤非共有合物を形成するのに適している。

概要

背景

活性剤送達するための従来の手段は、生物的、化学的物理的障壁によって、往々にして著しく制限されている。概して、これら障壁は、送達が起こる環境、送達される対象のおかれた環境、および/または対象自身によって課されるものである。生物的および化学的活性剤は、特にそのような障壁に対して脆弱である。

生物的活性および化学的活性をもたらす薬剤および治療剤動物投与する際、障壁が対象の体から課される。物理的障壁の例として、特定の活性剤に対し比較的不浸透性を有するが、循環器系のような対象に届く前に通過される必要のある、皮膚、脂質二重層および種々の臓器膜が挙げられる。化学的障壁は、胃腸GI)管および分解酵素のpH変動を含むが、これに限定されない。

これらの障壁は、経口送達システムの設計において特に重要である。大量の生物的または化学的活性剤の経口送達は、もし、生物的、化学的、物理的障壁がなければ、動物に投与する際の選択経路になるだろう。一般的には経口投与に適していない多数の作用剤は、カルシトニンおよびインスリンなどの生物的または化学的活性ペプチド多糖類、特に、ヘパリンを含むがこれに限定されないムコ多糖類ヘパリノイド抗生物質;ならびにその他の有機物質である。これらの作用剤は、胃腸管内で、酸加水分解や、酵素等により、急速に効果を失うか、破壊される。また、高分子薬剤の大きさや構造によって、吸収が阻害されることもある。

特定の修飾アミノ酸が、薬剤を送達するために使用されてきた。その例として、米国特許第5,629,020号;第5,643,957号;第5,766,633号;第5,776,888号;および第5,866,536号を参照されたい。国際公開第01/32130号および第01/32596号には、活性剤を送達するための特定のフェニルアミンカルボン酸化合物ならびにフェノキシカルボン酸化合物について開示されている。国際公開第00/50386にも、アミン送達剤について開示されている。米国特許第7,297,794号には、活性剤の送達のためのフェノキシアミン化合物および組成物が多数開示されている。
しかしながら、容易に調製でき、広範囲にわたる活性剤を多様な投与経路で送達できる、シンプルで、廉価で、安全な送達システムが、今なお必要とされている。

概要

本発明は、生物活性剤を対象に送達するための、特定のフェノキシアルキルジエタノールアミンジイソプロパノールアミン化合物に関する。これらの化合物は、経口、結腸内経由、経、およびその他の投与経路にて動物に投与される活性剤と非共有合物を形成するのに適している。

目的

本発明はまた、生物活性剤および、4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシブチルジエタノールアミン、6−(2−ヒドロキシフェノキシヘキシルジエタノールアミン、6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン、8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジエタノールアミン、4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジイソプロパノールアミン、6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン、6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン、8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジイソプロパノールアミン、および薬剤的許容できるその塩から選択される、すくなくとも1つの化合物を含む医薬組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

下記から選択される化合物、またはその塩:化合物1(4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシブチルジエタノールアミン);化合物2(6−(2−ヒドロキシフェノキシヘキシルジエタノールアミン);化合物3(6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン);化合物4(8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジエタノールアミン);化合物5(4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジイソプロパノールアミン);化合物6(6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン);化合物7(6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン);化合物8(8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジイソプロパノールアミン)。

請求項2

前記化合物が、化合物1(4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジエタノールアミン)であるか、またはその塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

前記化合物が、化合物2(6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン)であるか、またはその塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項4

前記化合物が、化合物3(6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン)であるか、またはその塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項5

前記化合物が、化合物4(8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジエタノールアミン)であるか、またはその塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項6

前記化合物が、化合物5(4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジイソプロパノールアミン)であるか、またはその塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項7

前記化合物が、化合物6(6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン)であるか、またはその塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項8

前記化合物が、化合物7(6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン)であるか、またはその塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項9

前記化合物が、化合物8(8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジイソプロパノールアミン)であるか、またはその塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項10

4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジエタノールアミン、または薬剤的許容できるその塩。

請求項11

6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。

請求項12

6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。

請求項13

8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。

請求項14

4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。

請求項15

6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。

請求項16

6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。

請求項17

8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩。

請求項18

(A)生物活性剤;および(B)請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、を含む医薬組成物

請求項19

前記生物活性剤が、少なくとも1つのタンパク質ポリペプチドペプチドホルモン多糖類ムコ多糖類炭水化物、または脂質、およびそれらの任意の組み合わせを含む、請求項18に記載の医薬組成物。

請求項20

前記生物活性剤が:トリプタン、BIBN−4096BS成長ホルモンヒト成長ホルモン遺伝子組み換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモンブタ成長ホルモン成長ホルモン放出ホルモン成長ホルモン放出因子インターフェロン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、インターロイキン1、インターロイキン2、インスリンブタインスリンウシインスリンヒトインスリン、ヒト組み換えインスリン、インスリン様成長因子(IGF)、IGF−1、ヘパリン未分画ヘパリンヘパリノイドデルマタンコンドロイチン低分子量ヘパリン超低分子量ヘパリン、極超低分子量ヘパリン、カルシトニンサケカルシトニンウナギカルシトニン、ヒトカルシトニンエリトロポエチン(EPO)、心房ナトリウム利尿因子抗原モノクローナル抗体ソマトスタチンプロテアーゼ阻害剤副腎皮質刺激ホルモンゴナトロビン放出ホルモンオキシトシン黄体化ホルモン放出ホルモン卵胞刺激ホルモングルコセルブトシターゼ、トロンボポイエチンフィルグラスチムプロスタグランジンシクロスポリンバソプレシンクロモリンナトリウムクロモグリク酸ナトリウムクロモグリク酸二ナトリウムバンコマイシンデスフェリオキサミンDFO)、副甲状腺ホルモンPTH)、PTHのフラグメント抗微生物剤抗真菌剤ビタミン類;およびこれら化合物の類似体、フラグメント、模倣体、およびポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体;およびその任意の組み合わせ;からなる群から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。

請求項21

前記生物活性剤が、トリプタン、インスリン、BIBN−4096BS、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリトロポエチン、成長ホルモン、およびこれらの任意の組み合わせを含む、請求項18に記載の医薬組成物。

請求項22

(A)請求項18〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物;および(B)(a)賦形剤、(b)希釈剤、(c)崩壊剤、(d)潤滑剤、(e)可塑剤、(f)着色料、(g)投与ビヒクル、または(h)これらの任意の組み合わせ、のうちの少なくとも1つ、を含む単位投与形態

請求項23

生物活性剤を、それを必要とする動物に投与する方法であって、請求項18〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物を、該動物に経口投与することを含む、方法。

請求項24

(A)少なくとも1つの生物活性剤;(B)請求項1−17のいずれか1項に記載の、少なくとも1つの化合物;および(C)任意に、投与ビヒクル;を混合することを含む、組成物を調製する方法。

技術分野

0001

本出願は、本明細書に参照として組み込まれる2012年8月23日に出願された米国仮出願第61/692,554号の利益を主張するものである。

0002

本発明は、生物活性剤を対象に送達するための、特定のフェノキシアルキルジエタノールアミンジイソプロパノールアミン化合物に関する。これらの化合物は、経口、結腸内経由、経、およびその他の投与経路にて動物投与される活性剤非共有合物を形成するのに適している。

背景技術

0003

活性剤を送達するための従来の手段は、生物的、化学的物理的障壁によって、往々にして著しく制限されている。概して、これら障壁は、送達が起こる環境、送達される対象のおかれた環境、および/または対象自身によって課されるものである。生物的および化学的活性剤は、特にそのような障壁に対して脆弱である。

0004

生物的活性および化学的活性をもたらす薬剤および治療剤を動物に投与する際、障壁が対象の体から課される。物理的障壁の例として、特定の活性剤に対し比較的不浸透性を有するが、循環器系のような対象に届く前に通過される必要のある、皮膚、脂質二重層および種々の臓器膜が挙げられる。化学的障壁は、胃腸GI)管および分解酵素のpH変動を含むが、これに限定されない。

0005

これらの障壁は、経口送達システムの設計において特に重要である。大量の生物的または化学的活性剤の経口送達は、もし、生物的、化学的、物理的障壁がなければ、動物に投与する際の選択経路になるだろう。一般的には経口投与に適していない多数の作用剤は、カルシトニンおよびインスリンなどの生物的または化学的活性ペプチド多糖類、特に、ヘパリンを含むがこれに限定されないムコ多糖類ヘパリノイド抗生物質;ならびにその他の有機物質である。これらの作用剤は、胃腸管内で、酸加水分解や、酵素等により、急速に効果を失うか、破壊される。また、高分子薬剤の大きさや構造によって、吸収が阻害されることもある。

0006

特定の修飾アミノ酸が、薬剤を送達するために使用されてきた。その例として、米国特許第5,629,020号;第5,643,957号;第5,766,633号;第5,776,888号;および第5,866,536号を参照されたい。国際公開第01/32130号および第01/32596号には、活性剤を送達するための特定のフェニルアミンカルボン酸化合物ならびにフェノキシカルボン酸化合物について開示されている。国際公開第00/50386にも、アミン送達剤について開示されている。米国特許第7,297,794号には、活性剤の送達のためのフェノキシアミン化合物および組成物が多数開示されている。
しかしながら、容易に調製でき、広範囲にわたる活性剤を多様な投与経路で送達できる、シンプルで、廉価で、安全な送達システムが、今なお必要とされている。

0007

本発明者は、hERG活性を減少させたアミン含有送達剤化合物発見した。hERG阻害は、所望しない効果であるQT延長に関連している。本発明の送達剤化合物は、下記に示す化合物およびその塩を含有する(薬剤的許容できるその塩を含む):
化合物1

0008

(4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシブチルジエタノールアミン)あるいは2−FPBD);
化合物2

0009

(6−(2−ヒドロキシフェノキシヘキシルジエタノールアミンあるいは2−HPHD);
化合物3

0010

(6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミンあるいは4−HPHD);
化合物4

0011

(8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジエタノールアミンあるいは4−HPOD);
化合物5

0012

(4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジイソプロパノールアミンあるいは2−FPBDIP);
化合物6

0013

(6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミンあるいは2−HPHDIP);
化合物7

0014

(6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミンあるいは4−HPHDIP)
化合物8

0015

(8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジイソプロパノールアミンあるいは4−HPODIP)。

0016

一実施形態において、前記化合物は、4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。

0017

別の実施形態において、前記化合物は、6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。

0018

別の実施形態において、前記化合物は、6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。

0019

別の実施形態において、前記化合物は、8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジエタノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。

0020

一実施形態において、前記化合物は、4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。

0021

別の実施形態において、前記化合物は、6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。

0022

別の実施形態において、前記化合物は、6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。

0023

別の実施形態において、前記化合物は、8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジイソプロパノールアミン、または薬剤的に許容できるその塩である。

0024

本発明はまた、生物活性剤および、4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジエタノールアミン、6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン、6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン、8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジエタノールアミン、4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジイソプロパノールアミン、6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン、6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン、8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジイソプロパノールアミン、および薬剤的に許容できるその塩から選択される、すくなくとも1つの化合物を含む医薬組成物を提供する。

0025

一実施形態において、前記生物活性剤は、少なくとも1つのタンパク質ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、または脂質、およびその任意の組み合わせを含む。

0026

別の実施形態では、前記生物活性剤は:トリプタン、BIBN−4096BS成長ホルモンヒト成長ホルモン遺伝子組み換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモンブタ成長ホルモン成長ホルモン放出ホルモン成長ホルモン放出因子インターフェロン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、インターロイキン1、インターロイキン2、インスリン、ブタインスリンウシインスリンヒトインスリン、ヒト組み換え体インスリン、インスリン様成長因子(IGF)、IGF−1、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタンコンドロイチン低分子量ヘパリン超低分子量ヘパリン、極超低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケカルシトニンウナギカルシトニン、ヒトカルシトニンエリトロポエチン(EPO)、心房ナトリウム利尿因子抗原モノクローナル抗体ソマトスタチンプロテアーゼ阻害剤副腎皮質刺激ホルモンゴナトロビン放出ホルモンオキシトシン黄体化ホルモン放出ホルモン卵胞刺激ホルモングルコセルブトシターゼ、トロンボポイエチンフィルグラスチムプロスタグランジン、シクノスポリンバソプレシンクロモリンナトリウムクログリ酸ナトリウムクロモグリク酸二ナトリウムバンコマイシンデスフェリオキサミンDFO)、副甲状腺ホルモンPTH)、PTHのフラグメント抗微生物剤抗真菌剤ビタミン類;およびこれら化合物の類似体、フラグメント、模倣体、およびポリエチレングリコール修飾誘導体;およびその任意の組み合わせから選択される。

0027

さらに別に実施形態では、前記生物活性剤は、インスリン、BIBN−4096BS、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリトロポエチン、成長ホルモン、およびその任意の組み合わせを含む。

0028

さらに別の実施形態では、前記生物活性剤は、インスリンを含む。

0029

さらに別の実施形態では、前記生物活性剤は、ビスホスホネートである。例えば、ビスホスホネートは、アレンドロネートチルドロネート、エチドロネートクロドロネートパミドロネートオルパドロネート、インカドロネート、およびその混合物から選択されてもよい。

0030

さらに別の実施形態では、前記生物活性剤は、スマトリプタンリザトリプタンナラトリプタンゾルミトリプタンエレトリプタンアルモトリプタンフロバトリプタン、およびアビトリプタンなどのトリプタンである。

0031

さらに別の実施形態では、前記生物活性剤は、エリトロポエチンである。

0032

さらに別の実施形態では、前記生物活性剤は、卵胞刺激ホルモンである。

0033

本発明はまた、(a)4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジエタノール−アミン、6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン、6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン、8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジエタノールアミン、4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジイソプロパノールアミン、6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン、6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン、8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジイソプロパノールアミン、および薬剤的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物;および(b)賦形剤希釈剤崩壊剤潤滑剤、可塑剤着色料、投与ビヒクル、またはその任意の組み合わせ;を含む(固形投与形態などの)単位投与形態を提供する。

0034

単位投与形態は、例えば、錠剤カプセル粉末、または液体でもよい。投与ビヒクルは、水などの液体、1,2−プロパンジオール、エタノール、またはそれらの任意の組み合わせでもよい。

0035

本発明はまた、本発明の医薬組成物を(哺乳類、特にヒト等の)動物に投与することによって、生物活性剤を、それを必要とする該動物に投与する方法を提供する。好ましい実施形態の1つとして、前記医薬組成物は経口投与される。

0036

本発明はまた、(a)少なくとも1つの生物活性剤、(b)4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジエタノールアミン)、6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン、6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン、8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジエタノールアミン、4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジイソプロパノールアミン、6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン、6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジイソプロパノールアミン、8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジイソプロパノールアミン、および薬剤的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物、および(c)任意に、投与ビヒクル、を含む組成物を調製する方法を提供する。

0037

送達剤化合物
送達剤化合物は、遊離塩基またはその塩の形態でもよい。適した塩として、有機および無機塩類、例えば、アンモニウム酢酸塩クエン酸ハライド(好ましくは塩酸塩)、水酸化物、、硫酸塩、硝酸塩りん酸塩アルコキシペルクロレイトテトラフルオロボレートカルボキシル酸メシレートフマル酸マロン酸コハク酸酒石酸アセテートグルコン酸塩マレイン酸などが挙げられるが、これに限定されない。

0038

本発明における送達剤化合物の塩は、従来周知の方法で調製されてもよい。例えば、クエン酸塩およびメシレート塩を、エタノール、トルエン、およびクエン酸中で調製してもよい。

0039

送達剤化合物は、対応するフェノール出発物質を、適切な長さの直鎖アルキルジブロミドの3倍過剰量でアルキル化することで調製されてもよい。得られたモノアルキルブロミドフェノキシエーテルを過剰量のジエタノールアミンと反応させ、遊離アミン化合物を形成し、その後、適切な酸で処理することで、アミン塩が形成される。

0040

送達剤化合物は、単体であるか、もしくはタンデムに連結された、1つ以上の固体クロマトグラフ支持体上での再結晶またはフラクショネーションにより精製されてもよい。適した再結晶溶媒系として、エタノール、水、ヘプタンエチルアセテートメチル−t−ブチルエーテルアセトニトリルアセトンメタノール、およびテトラヒドロフラン(THF)、ならびにその混合物が挙げられるが、これに限定されない。フラクショネーションは、アルミナのような適切な固体クロマトグラフ支持体では、移動相としてメタノール/n−プロパノール混合物を用いて;逆相クロマトグラフィーでは、移動相としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル混合物を用いて;また、イオン交換クロマトグラフィーでは、移動相として水または適切な緩衝材を用いて行うことができる。陰イオン交換クロマトグラフィーを行う際は、塩化ナトリウム濃度勾配0〜500mMが適用されることが好ましい。

0041

送達剤は、ポリペプチドまたはポリアミノ酸ではないポリマー送達剤であって、−NHC(O)NH−、−C(O)NH−、−NHC(O)、−OOC−、−COO−、−NHC(O)O−、−OC(O)NH−、−CH2NH −NHCH2−、−CH2NHC(O)O−、−OC(O)NHCH2−、−CH2NHCOCH2O−、−OCH2C(O)NHCH2−、−NHC(O)CH2O−、−OCH2C(O)NH−、−NH−、−O−、ならびに炭素−炭素結合からなる群より選択される結合基によって結合されたポリマーを含有してもよい。ポリマーは、哺乳動物への使用が無害である、交互共重合体ブロック共重合体、およびランダム共重合体を含む任意のポリマーであってもよいが、これに限定されない。適したポリマーとして、ポリエチレンポリアクリレートポリメタクリレートポリオキシエチレン);ポリ(プロピレン);ポリプロピレングリコール;ポリエチレングリコール(PEG);およびその誘導体ならびにその組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。ポリマーの分子量は、約100〜約200,000ダルトンの範囲であってもよい。一実施形態においては、ポリマーの分子量は、約200〜約10,000の範囲である。別の実施形態においては、ポリマーの分子量は、約200〜約600ダルトンの範囲であるか、約300〜約550ダルトンの範囲である。

0042

生物活性剤
本発明の使用に適した生物活性剤は、薬剤または治療剤を含む。適した活性剤は、胃腸管内で、酸加水分解や、酵素等により、効果が低下するか、効果を失うか、破壊される活性剤を含む。また、適した活性剤として、経口投与した時に、大きさ、構造または充填量によって、吸収を妨げたり、阻害したりする高分子薬剤も含まれる。

0043

例えば、本発明の使用に適した生物活性剤として、タンパク質;ポリペプチド;ペプチド;ホルモン;多糖類、特にムコ多糖類の混合物;炭水化物;脂質;小極性有機分子(すなわち、分子量500ダルトン以下の極性有機分子);その他の有機化合物;および、それ自体で胃腸粘膜を通過しない(もしくは、投与量のうちごくわずかの量のみ通過する)、ならびに/または胃腸管内の酸や酵素による化学分解の影響を受けやすい、特定の化合物、またはその任意の組み合わせを含むがこれに限定されない。

0044

さらなる例として、ヒト成長ホルモン(hGH)、遺伝子組み換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモンを含む成長ホルモン;成長ホルモン放出ホルモン;成長ホルモン放出因子、αインターフェロン(すなわち、InterMune,Inc.,Brisbane,CAよりInfergen(登録商標)として市販されているインターフェロンアルファルコン−1(interferon alfacon−1)、βインターフェロンおよびγインターフェロンを含むインターフェロン;インターロイキン1;インターロイキン2;任意で亜鉛ナトリウムカルシウム、およびアンモニウムを含む対イオンを有する、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組み換え体インスリンを含むインスリン;IGF−1を含むインスリン様成長因子(IGF);未分画ヘパリンを含むヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリンおよび極超低分子量ヘパリン;サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニンを含むカルシトニン;エリトロポエチン;心房ナトリウム利尿因子;抗原;モノクローナル抗体;ソマトスタチン;プロテアーゼ阻害剤;副腎皮質刺激ホルモン、ゴナドトロビン放出ホルモン;オキシトシン;黄体化ホルモン放出ホルモン;卵胞刺激ホルモン;グルコセルブトシターゼ;
トロンボポイエチン;フィルグラスチム;プロスタグランジン;シクロスポリン;バソプレシン;クロモリンナトリウム(クロモグリク酸ナトリウムまたはクロモグリク酸二ナトリウム);バンコマイシン;デスフェリオキサミン(DFO);アレンドロネート、チルドロネート、エチドロナート、クロドロネート、パミドロネート、オルパドロネート、およびインカドロネートを含むビスホスホネート類;フラグメントを含む副甲状腺ホルモン(PTH);BIBN−4096BSおよびその他のカルシトニン遺伝子関連タンパク質アンタゴニスト類を含む片頭痛剤;グルカゴン様ペプチド1(GLP−1);抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤を含む抗微生物剤;ビタミン類;およびこれら化合物の類似体、フラグメント、模倣体、またはポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体;またはこれらの任意の組み合わせの物質、およびその合成、天然、および組換え源を含むがこれに限定されない。抗生物質の非限定的な例として、グラム陽性菌に作用する抗生物質、殺菌性抗生物質、ダプトマイシンやその類似体などの、リポペプチド環状ペプチド抗生物質を含む。

0045

送達システム
本発明の化合物は、本発明に記載する1つ以上の送達剤化合物、および1つ以上の生物活性剤を含む。一実施形態においては、投与に先だって、1つ以上の送達剤化合物、または、それら化合物の塩を活性剤と混合して投与組成物を形成し、送達剤として使用してもよい。

0046

投与組成物は、液体の様態でもよい。溶液媒体は、水(例えば、サケカルシトニン、副甲状腺ホルモン、およびエリトロポエチン用)、25%の水性プロピレングリコール(例えばヘパリン用)、およびりん酸緩衝液(例えば、rhGH用)でもよい。その他の投与ビヒクルとしては、ポリエチレングリコールが挙げられる。投与溶液は、投与直前に、送達剤化合物の溶液を活性剤の溶液と混合することで調製されてもよい。あるいは、送達剤化合物(または活性剤)の溶液を、活性剤(または送達剤化合物)の固形様態に混合してもよい。送達剤化合物と活性剤はまた、乾燥粉末として混合されてもよい。送達剤化合物と、活性剤は、製造過程の間に混合することも可能である。

0047

投与溶液は、任意でりん酸緩衝塩、クエン酸、グリコール、またはその他分散剤等の添加剤を含有してもよい。安定剤を、好ましくは約0.1〜20%(W/V)の濃度範囲で溶液に配合してもよい。

0048

投与組成物は、あるいは、錠剤、カプセルなどの固形形態、粉末または分包剤などの粒子の形態でもよい。固形投与形態は、化合物の固形形態と活性剤の固形様態を混合して精製してもよい。あるいは、固形物は、化合物と活性剤の溶液から、フリーズドライ法凍結乾燥)、沈殿析出結晶化、固体分散などの従来周知の方法により得られてもよい。

0049

本発明における投与組成物はまた、1つ以上の酵素阻害剤を含んでもよい。そのような酵素阻害剤として、アクチノニンまたはエピアクチノニン(epiactinonin)、およびその誘導体が挙げられるが、これに限定されない。その他の酵素阻害剤として、アプロチニントラジロール)およびボーマンバーク(Bowman‐Birk)阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。

0050

本発明の投与組成物に使用される活性剤の量は、目標適応症に対し、特定の活性剤が目的を達成する効果のある量である。組成物の活性剤の量は、概して、医薬的、生物的、治療的、または化学的に効果のある量である。しかしながら、その量は、単位投与形態が、複数の送達剤化合物/活性剤組成物を含有してもよく、または分割された医薬的、生物的、治療的、または化学的有効量を含有してもよいため、組成物が単位投与形態で使用される際の量よりも少なくてもよい。従って、有効総量は、全体として活性剤の有効量を含む累計単位で投与することができる。

0051

使用される活性剤の総量は、当業者に周知の方法で決定されてもよい。しかしながら、本発明の組成物は、活性剤を単体で含む組成物よりも活性剤をより効果的に送達することができるので、同じ血液レベルおよび/または治療効果を達成しつつ、従来の単位投与形態または輸送システムにおいて用いられる量よりも少ない量の生物的または化学的活性剤を対象に投与することが可能である。一実施形態において、送達剤の活性剤に対するモル比は、約0.5:1〜約500:1である。一実施形態において、送達剤の活性剤に対するモル比は、約250:1である。

0052

本願発明で開示する送達剤化合物は、特に経口、鼻腔内、下、十二指腸内、皮下、口腔内、結腸内、直腸内、粘膜、経肺、経皮真皮内、非経口静脈内、筋肉内および接眼システム経由、ならびに血液脳関門横断による生物活性剤の送達を促進する。

0053

単位投与形態は、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、可塑剤、着色料、香味剤矯味剤、糖類、甘味料、塩、および水、1,2−プロパンジオール、エタノール、オリーブオイル、またはその任意の組み合わせを含むが、これに限定されない投与ビヒクルのうち、任意の1つまたはその組み合わせを含有することができる。

0054

本発明の化合物および組成物は、鶏などの鳥類げっ歯類ウシブタイヌネコ霊長類、特に人間等の哺乳類、および昆虫等の、任意の動物への生物活性剤投与に有効である。

0055

前記システムは、活性剤が、ターゲットゾーン(すなわち、送達組成物の活性剤が放出される領域)および活性剤が投与される動物の体内に到達する前に遭遇する条件によって、破壊されるか、効果が低下するような化学活性剤の送達に特に有利である。特に、本発明の化合物や組成物は、特に、通常は経口送達できない活性剤や、送達の改良がのぞまれる活性剤の経口投与に有効である。

0056

本発明の化合物は、送達剤なしの活性剤の投与に比べ、活性剤の生体利用効率の増加や向上を提供する。送達は、一定期間にわたってより多く活性剤を送達したり、特定の期間活性剤を送達(早期送達や遅延送達効果など)したり、特定の時間、または一定期間中、活性剤を送達(持続送達など)することで、向上することができる。

0057

本発明の別の実施形態は、本発明の組成物の投与による、動物の疾患の治療、抑制、防止方法、または、下記表に列記される望ましい生理的効果獲得方法である。好ましくは、組成物の、所望の疾患に対する治療、抑制、または防止の有効量、または、所望の生理的効果をもたらす有効量が投与される。活性剤の具体的な適応は、本明細書に参照として組み込まれるPhysicians’ Desk Reference(64thEd., 2009,PDRNetwork,LLC)に記載されている。下記表における活性剤は、その類似体、フラグメント、模倣体、またはポリエチレングリコール修飾誘導体が含まれる。

0058

0059

例えば、本発明の一実施形態は、インスリンと、本発明に記載の少なくとも1つの送達剤化合物を投与することにより、糖尿病罹患しているか、または糖尿病に対し感受性を持つ患者を治療する方法である。

0060

投与後に、組成物中または単位投与形態に存在する活性剤が血液循環中に取り込まれる。活性剤の生体利用効率は、例えば、ヘパリンによる血液凝固時間の増加、またはカルシトニンによる、循環カルシウムレベルの減少等の、血液中の従来周知の薬理作用の測定により、容易に評価することができる。あるいは、活性剤自体の循環レベル直接測定することも可能である。

0061

下記実施例は、本発明を非限定的に説明する。特に記載のない限り、全ての部は重量に基づく。

0062

特に記載のない限り、溶媒としてジメチルスルホキシドDMSO−d6)を用いて、400MHz JEOL分光計にて下記に列記する化合物のプロトン核磁気共鳴(1H NMR分析を行った。

0063

実施例1:化合物の調製
1.化合物1の調製

0064

4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジエタノールアミン:2−フルオロ−5−メチルフェノール150g(1.19モル)、1,4−ジブロモブタン770.4g(3.57モル)およびエタノール600mLの溶液を180.6g(1.31モル)の炭酸カリウムで処理し、3時間加熱還流させた。25°Cまで冷却した後、固形物を濾過にて除去した。溶媒をろ液から分離し、再度濾過した。このろ液を減圧蒸留し、過剰なジブロモブタンを除去した。生成物を、蒸留釜からそのまま使用した。

0065

未精製の4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルブロミド(295.0g)を、1Kgのジエタノールアミンと混合し、70°Cまでゆっくり加熱した。70°Cで3時間加熱した後、反応混合物を25°Cまで冷却し、1.0Lの1N水酸化ナトリウムで処理した。この混合物を酢酸エチル(3×330mL)で洗浄した。組み合わせた有機層を水で洗浄した。

0066

硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を塩化水素ガスで処理した。溶媒を分離し、エタノールとメチルt−ブチルエーテルから生成物を結晶化した。固形物を真空オーブン中で乾燥し、4−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ブチルジエタノールアミンの塩酸塩を得た。融解点:83〜86°C。1HNMR分析:(d6−DMSO):δ9.77,bs,1H(R3N+H);δ7.01,d,1H(アリールH);δ6.95,d,1H(アリールH);δ6.69,dd,H(アリールH);δ5.30,bs,2H(OH);δ4.01,t,2H,(CH2α〜ArO);δ3.74,t,4H,(CH2’sα〜OH);δ3.20,m,6H,(CH2’sα〜N);δ2.23,s,3H,CH3);δ1.84,m,2H(鎖中CH2);δ1.73,m,2H(鎖中CH2).13C NMR(d6−DMSO):151.2,148.71,145.86,134.06,121.06,115.51,67.95,55.23,54.75,52.86,25.82,20.63,19.93.

0067

2.化合物2の調製

0068

6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン:2−ベンジルオキシフェノール200g(1.00モル)、1,6−ジブロモヘキサン731g(3.00モル)、エタノール700mLの溶液を152g(1.10モル)の炭酸カリウムで処理し、3時間加熱還流させた。25°Cまで冷却した後、固形物を濾過にて除去した。溶媒をろ液から分離し、再度濾過した。ろ液を減圧蒸留し、過剰なジブロモヘキサンを除去した。生成物を、蒸留釜からそのまま使用した。

0069

未精製の6−(2−ベンジルオキシフェノキシ)ヘキシルブロミド(350g)を、1Kgのジエタノールアミンと混合し、70°Cまでゆっくり加熱した。70°Cで3時間経過後、反応混合物を25°Cまで冷却し、1.0Lの1N水酸化ナトリウムで処理した。この混合物を酢酸エチル(3×330mL)で洗浄した。組み合わせた有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮し、そのまま使用した。

0070

容量500mlのパーシェーカーに、未精製の6−(2−ベンジルオキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミン(150g、0.387モル)を、150mlのエタノールと共に充填した。混合物を0.65gの炭素上10%パラジウムで処理し、50〜55psiの水素ガス雰囲気下に置いた。1等量の水素ガスが吸収された後(通常20時間)、触媒を濾過にて除去し、ろ液を速やかに塩化水素ガスで処理した。メチルt−ブチルエーテルを加え、フリー攪拌スラリー(free stirring slurry)を生成した。固形物を濾過にて単離し、真空オーブン中で乾燥し、6−(2−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミンの塩酸塩を得た。融解点:95−97°C。1HNMR分析:(d6−DMSO):δ9.63,bs,1H(R3N+H);δ8.75,s,1H(アリールOH);6.82,dd,1H(アリールH);δ6.75,td,1H(アリールH);δ6.62,m,2H(アリールH);δ5.24,bs,2H(OH);δ3.87,t,2H,(CH2α〜ArO);δ3.70,t,4H,(CH2’sα〜OH);δ3.16,m,4H,(CH2’sα〜N);δ3.12,m,2H,(CH2α〜N);δ1.64,m,4H(鎖中CH2);δ1.40,p,2H(鎖中CH2);δ1.29,p,2H(鎖中CH2).13CNMR(d6−DMSO):146.85,146.85,120.90,119.10,115.65,113.73,68.05,55.28,54.66,53.11,28.54,25.8,25.00,22.7.

0071

3.化合物3および4の調製
化合物3および4を、4−ベンジルオキシフェノールと適量のジアルキルブロミド(それぞれヘキシルまたはオクチル)を出発材料として、化合物2と同様の方法にて合成した。

0072

化合物3の特性、6−(4−ヒドロキシフェノキシ)ヘキシルジエタノールアミンの塩酸塩。1HNMR分析:(d6−DMSO):δ9.75,bs,1H(R3N+H);δ8.92,s,1H(アリールOH);6.70,d,2H(アリールH);δ6.65,d,2H(アリールH);δ5.29,bs,2H(OH);δ3.82,t,2H,(CH2α〜ArO);δ3.75,t,4H,(CH2’sα〜OH);δ3.20,m,4H,(CH2’sα〜N);δ3.12,m,2H,(CH2α〜N);δ1.66,m,4H(鎖中CH2);δ1.38,p,2H(鎖中CH2);δ1.31,p,2H(鎖中CH2).13C NMR(d6−DMSO):151.39,151.13,115.67,115.28,67.65,55.31,54.70,53.12,28.57,25.8,25.07,22.7.

0073

化合物4の特性、8−(4−ヒドロキシフェノキシ)オクチルジエタノールアミンの塩酸塩。1HNMR分析:(d6−DMSO):δ9.69,bs,1H(R3N+H);δ8.89,s,1H(アリールOH);6.69,d,2H(アリールH);δ6.64,d,2H(アリールH);δ5.30,bs,2H(OH);δ3.81,t,2H,(CH2α〜ArO);δ3.74,t,4H,(CH2’sα〜OH);δ3.20,m,4H,(CH2’sα〜N);δ3.12,m,2H,(CH2α〜N);δ1.63,m,4H(鎖中CH2);δ1.35,m,8H(鎖中CH2).13C NMR(d6−DMSO):151.41,151.08,115.66,115.28,67.79,55.28,54.67,53.16,28.78,28.44,25.8,25.1,22.6.

0074

化合物5〜8は、化合物1〜4と同様の方法を使用して、適宜ジエタノールアミンをジイソプロパノールアミンで置換して生成してもよい。

0075

実施例2:hERGアフィニティによる実験
周知のhERG実験数値を有する化合物を使用して一連計算モデルを作成した。個別の化合物のhERG活性を予測するために、3つの異なるモデルの結果を組み合わせたコンセンサスモデルを使用した。化合物を分類するIC50閾値は、下記の通りである:
・“****”: <2.0μM(高)
・“***”: 2.0〜5.0μM(中)
・“**”: 5.0〜50.0μM(低)
・“*”: >50.0μM(超低)

0076

下記は、多様な化合物の予測および観察されたhERG活性である。

0077

0078

hERG活性は、哺乳動物細胞中のクローンhERGチャンネル上で、パッチクランプ法にて測定された。被験物質の濃縮は、1μmであり、比較は、陽性シサプリド)および陰性(ビヒクル)対照の両方で行った。

0079

実施例3:トロデュスケミン(Trodusquemine)の送達
本発明の送達剤化合物を使用したラット(250〜300gのラット)へのトロデュスケミンの経口送達を、下記のように評価した。トロデュスケミン3.8mgと、送達剤30mgを含有するミニ錠剤を調製した。各ラットは、投与総量がトロデュスケミン25mg/kg、送達剤200mg/kgとなるようミニ錠剤を2つ投与された。血液サンプル眼球後出血(retro−orbital bleeding)により連続して採集し、また、それぞれ投与前と、投与後1、3、6、10、24時間後に採血した。血漿中のトロデュスケミン存在量をアッセイした。

0080

結果(標準偏差を含む)は下記表に記載する通りである。

0081

上記特許、明細書、テスト方法、および刊行物は、参照により、全体が本明細書に組み込まれるものとする。

実施例

0082

上記発明の詳細に基づき、当業者は本発明の多くの変形例を連想すると予想される。そのような変形例は全て、添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

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