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技術 抗増殖性ベンゾ[B]アゼピン−2−オン

出願人 エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
発明者 ハン,シアオチュンロウ,イェンミシュー,クリストフミシュク,スティーヴングレゴリーレミゼウスキー,ステイシールーパート,ケネスキャリー
出願日 2013年7月11日 (6年7ヶ月経過) 出願番号 2015-520998
公開日 2015年9月17日 (4年5ヶ月経過) 公開番号 2015-527315
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 基本経路 シールド管 反応ベッセル 半固形物質 ヒドロキシオキセタン 破線結合 液体ワックス 化学的還元剤
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この項目の情報は公開日時点(2015年9月17日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

W、X、Y、Z、R1、R2、R3及びR4が本願に記載される、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにがん治療において前記化合物を使用する方法を提供する。

概要

背景

がんは、腫瘍局所拡大、及び、潜在的には遠隔転移を引き起こす、制御されない細胞増殖疾病である。がん細胞が増殖する一つのメカニズムは、アポトーシスの回避又はプログラムされた細胞死によるものである。アポトーシス経路の変更は、標準治療、例えば化学療法又は放射線療法耐性があるがん細胞、並びにがんの発生及び進行と関連している。例えば、E. Dean et al.,「X−linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target」, Expert Opin.Ther.(2007)11(11): 1459-1471を参照のこと。

アポトーシス細胞死の二つの基本経路は、内因性経路及び外因性経路である。内因性アポトーシス経路は、細胞ストレス及び薬物性DNA損傷を含むさまざまなメカニズムによって引き起こされる可能性がある。外因性経路は、ケモカインによる死受容体活性化によって引き起こされる可能性がある。どちらかの経路が引き起こされることにより、カスパーゼと呼ばれるプロテアーゼファミリーの活性化が生じる。カスパーゼは、一度活性化されると、エフェクターカスパーゼ3及び7の活性化並びに最終的な細胞死をもたらす一連事象を生じさせるさまざまな基質開裂するよう作用する可能性がある。IAPファミリータンパク質は、カスパーゼに結合し、カスパーゼの活性を阻害することができ、それ故にアポトーシスを阻害することができる。例えば、上記Dean, 1460を参照のこと。

IAPは、バキュロウイルスIAP反復(BIR)ドメイン、BIR1、BIR2及びBIR3と呼ばれる相同構造ドメインを3コピーまで含み得る。原型的なIAP、cIAP及びXIAPのBIR3ドメインは、活性化カスパーゼ9に結合し、それを阻害することができる。一方、BIR2ドメインは、カスパーゼ3及び7に結合し、それらを阻害することができる。プロアポトーシスタンパク質Smac(DIABLOとしても知られる)は、活性化カスパーゼと競合するIAPのBIR2及びBIR3ドメインをブロックし、IAPからの活性化カスパーゼの放出及びアポトーシスプログラムの完了を生じさせることができる。例えば、S. Wang,「Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists」 Current Topics in Microbiology and Immunology 348,DOI 10.1007/82_2010_111, p. 89-113を参照のこと。

ペプチド及び小分子は、XIAP及びcIAPのBIR3領域に結合し、Smacタンパク質の作用を模倣し、活性化カスパーゼを放出することが報告されている。例えば、上記Dean及びM.gyrd-Hanse et al.,「IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer」, Nature Review/Cancer, August 2010, Vol 10:561-574を参照のこと。

概要

W、X、Y、Z、R1、R2、R3及びR4が本願に記載される、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにがんの治療において前記化合物を使用する方法を提供する。

目的

例えば、一般式8の化合物は、約−20℃から約100℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えば、DCMにおいて、カルバモイル化剤、例えばジ−tert−ブチル−ジカルボネートで処理し得、一般式14の化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

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請求項1

式I[上式中:W及びXは、同一であるか又は異なり、各々が●H、●OR5、アリール、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル及びC3−7−シクロアルキル置換されていてもよいアルキル、●C3−7−シクロアルキル、及び●複素環の群から独立して選択されるか、又は、X及びWは、これらが結合する窒素と共にC2−9−複素環を形成してもよく、又は、Wはこれが結合する窒素と共に、且つYはこれが結合する炭素と共に、C3−9−複素環を形成してもよく;Yは、●OR5及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいアルキル、及び●C3−7−シクロアルキルの群から選択され;Zは、●アリールで置換されていてもよいC1−6−アルキル、●以下の○で置換されていてもよいアリール、○OR5、アリール及びヘテロシクリルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、○OR5、○ハロゲン、○COOR5、○CONR6R7、○NR4C(O)R5、○C(O)R5、○CF3、○C2−6−アルケニル、○OR5で置換されていてもよい複素環で置換されていてもよいC2−6−アルキニル、○C1−6−アルキル、オキソ及びOR5で置換されていてもよい複素環、○NH2C=N−NH2、○CONR5SO2R4、○ヘテロシクリルで置換されていてもよいシアノ、○C3−7−シクロアルキル、○アリール、○C1−6−アルキル、オキソ及びCF3で置換されていてもよいヘテロアリール●アリールがOR5で置換されていてもよい、C3−7−シクロアルキルと縮合したアリール、●C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、OR5、ハロゲン、COOR5、CONR6R7、オキソ、CF3、C3−7−シクロアルキル、シアノ及びアリールで置換されていてもよいヘテロアリール、並びに●ヘテロシクリルの群から選択され;R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、各々が●H、●ハロゲン、●アリールで置換されていてもよいC1−6−アルキル、●シアノ、●アリール、●C(O)R5、●OR5、●N−アシル、●N−スルホニル、及び●SO2R5の群から独立して選択され;R4は、●H、及び●C1−6−アルキルの群から選択され;R5は、●H、●アリール、C3−7−シクロアルキル、及びCF3で置換されていてもよいC1−6−アルキル●C3−7−シクロアルキル、●C2−6−アルケニル、●NR6R7、C(O)R7、CR1OR7、NO2及びOR7で置換されていてもよいアリール、●ヘテロシクリル、●CR4F2、及び●NR6R7の群から選択され;R6及びR7は、同一であるか又は異なり、各々が●H、及び●アリール、ヘテロアリール及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいC1−6−アルキルの群から独立して選択され;nは0、1又は2である]の化合物;又はその薬学的に許容される塩。

請求項2

W及びXがH、C3−7−シクロアルキル、並びにOR5、アリール及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいC1−6−アルキルから独立して選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項3

Zがアリールで置換されていてもよいC1−6−アルキルである、請求項1若しくは2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項4

Zがアリールである、請求項1から3の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項5

アリールがフェニルではない、請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項6

アリールがナフタレニルである、請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項7

アリール基がC1−6−アルキル、OR5、ハロゲン、CF3、複素環及びシアノで置換されていてもよい、請求項4から6の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項8

ZがC1−6−アルキル、OR5、ハロゲン、オキソ、CF3、C3−7−シクロアルキル及びシアノで置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1若しくは2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項9

ヘテロアリールが二環式である、請求項8に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項10

ヘテロアリールがキノリニルイソキノリニルベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリルイソオキサゾリルナフチリジニル及びシンノリニルから選択される、請求項9に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項11

R1及びR2がHである、請求項1から10の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項12

R3がH、フェニル、ハロゲン、シアノ又はOR5である、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項13

R4がHである、請求項1から12の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項14

R5がH、C2−6−アルケニル並びにアリール及びCF3で置換されていてもよいC1−6−アルキルから選択される、請求項1から13の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項15

R6及びR7は、同一であるか又は異なり、各々がH及びC1−6−アルキルから独立して選択される、請求項1から14の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項16

nが0である、請求項1から15の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項17

XがH又はメチルであり、WがHであり、Yがメチル又はエチルであり、R1、R2、R3及びR4がHであり、nが0であり、且つZがC1−6−アルキル、OCH3、F、Cl、Br、I又はCF3で置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項18

XがH又はメチルであり、WがHであり、Yがメチル又はエチルであり、R1、R2、R3及びR4がHであり、nが0であり、且つZがOR5、ハロゲン、アリール又はヘテロシクリルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、CF3、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、複素環、C(O)CH3、COOR5、シアノ、C3−7−シクロアルキル、CONHSO2R4、及びCONH2で置換されていてもよいナフタレニルである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項19

XがH又はメチルであり、WがHであり、Yがメチル又はエチルであり、R1、R2、R3及びR4がHであり、nが0であり、且つZがC1−6−アルキル、OR5、オキソ、C3−7−シクロアルキル、CF3、シアノ及びハロゲンで置換されていてもよいキノリニル又はイソキノリニルである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項20

XがH又はメチルであり、WがHであり、Yがメチル又はエチルであり、R1、R2、R3及びR4がHであり、nが0であり、且つZがシンノリニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、テトラヒドロナフタレニル、インダゾリル、オキサゾリルチアゾリルピリジニルイミダゾリル又はナフチリジニルから選択され、その各々が請求項1に記載されるように置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項21

ZがC1−6−アルキルである化合物であって、前記化合物が、(S)−2−メチルアミノ−N−(2−オキソ−1−フェネチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;及び(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェニル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩を含む群から選択される、請求項1に記載の化合物;又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。

請求項22

Zがフェニルではないアリールである化合物であって、前記化合物が、(S)−2−アミノ−N−[(R)−1−(6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩;(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド;(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノブタンアミド;(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロブチルアミノ)ブタンアミド;(S)−2−(ベンジルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド;(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ブタンアミド;(2S,3S)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩;(2S,3R)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩;(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩;{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−2−ヒドロキシ−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[2−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イルエチニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(2−プロポキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;(S)−N−[(S)−1−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−8−ベンジルオキシ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−8−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(R)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[7−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド;(S)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[6−(5,6−ジオキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−3−イル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]トリアジン−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(6−アセチルアミノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(6−アセチル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−ビニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(4−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(4−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−ナフタレン−1−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−エチニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−フルオロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(7−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2,4−ジメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−イソプロポキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−アントラセン−1−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(7−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(3−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(8−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(4−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−ナフタレン−2−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;(S)−N−[(S)−1−(6−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−フラン−3−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(6−シクロプロピル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(4−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(3−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−フェネチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(6−ベンジル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(3−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(4−イソプロポキシメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(4−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(5−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−ピペリジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(8−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−フェニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸;(S)−N−[(S)−1−(6−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−5−(プロパン−1−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(プロパン−1−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸塩酸塩;5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;7−メトキシ−8−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸アミド;6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸アミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(7−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(6−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(7−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;8−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸アミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(8−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド トリフルオロアセテート;(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(プロピルアミノプロパンアミド;(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(イソブチルアミノ)プロパンアミド;(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;(S)−2−(アゼチジン−3−イルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド二塩酸塩;(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−((5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−((6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロプロピルメチルアミノ)プロパンアミド;(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;及び(S)−N−((S)−1−((5−アセチル−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩を含む群から選択される、請求項1に記載の化合物;又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。

請求項23

Zがフェニルである化合物であって、前記化合物が、(S)−N−[(S)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ペンタフルオロフェニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(4−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(4−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−ヨード−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−イソプロピル−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−ベンジルオキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−フェネチルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−(3−フェニル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−(1−ベンジル−8−ブロモ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(2,3,5,6−テトラメチル−ベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2,3−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2,6−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−(1−ビフェニル−2−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−(1−ビフェニル−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[1−(6−メチル−ビフェニル−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−(1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;及び(S)−N−(1−ビフェニル−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩を含む群から選択される、請求項1の化合物;又前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。

請求項24

ZがC3−7−シクロアルキルと縮合したアリールであって、前記化合物が、(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩である、請求項1に記載の化合物、又は前述の化合物の薬学的に許容される塩。

請求項25

Zがヘテロアリールである化合物であって、前記化合物が、(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−(メチルアミノ)−N−((S)−2−オキソ−1−(チオフェン−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チオフェン−3−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チアゾール−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チアゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−オキサゾール−5−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド;(S)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド;(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(3−エチニル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(3−クロロ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−4−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−イソキノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−イソキノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−シンノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(1−オキシ−キノリン−4−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩;及び(S)−N−((S)−1−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩を含む群から選択される、請求項1に記載の化合物;又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。

請求項26

(S)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−((5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;(S)−N−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;及び(S)−N−((S)−1−((6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩からなる群より選択される化合物;又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。

請求項27

(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−イソキノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−4−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(3−エチニル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−イソキノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;及び(S)−N−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩からなる群より選択される化合物;又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。

請求項28

(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−シンノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−[(S)−1−(3−クロロ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;(S)−N−((S)−1−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;及び(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドからなる群より選択される化合物;又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。

請求項29

薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に活性成分として、請求項1から28の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物

請求項30

治療的活性物質としての使用のための、請求項1から28の何れか一項に記載の化合物。

請求項31

がん治療的及び/又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項1から28の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

請求項32

がんの治療的及び/又は予防的処置のための、請求項1から28の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

請求項33

がんの治療的及び/又は予防的処置における使用のための、請求項1から28の何れか一項に記載の化合物。

請求項34

がんを治療又は改善する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、請求項1から28の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。

請求項35

明細書に記載されている発明。

技術分野

0001

本発明は、アポトーシス阻害剤タンパク質(IAP)と結合するSMCタンパク質阻害剤として、及び/又は、IAPと結合する活性カスパーゼタンパク質の阻害剤として作用する置換1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オンに関する。これらの分子は、がん、特に固形腫瘍の改善、治療又は制御において有用である。

0002

これらの化合物は、XIAP及びcIAPを含むIAPタンパク質のBIR2及び/又はBIR3領域に結合し、カスパーゼカスケードの活性化及び再活性化をもたらし、そのため、がんを含む増殖性疾患の治療において有用である。

背景技術

0003

がんは、腫瘍局所拡大、及び、潜在的には遠隔転移を引き起こす、制御されない細胞増殖疾病である。がん細胞が増殖する一つのメカニズムは、アポトーシスの回避又はプログラムされた細胞死によるものである。アポトーシス経路の変更は、標準治療、例えば化学療法又は放射線療法耐性があるがん細胞、並びにがんの発生及び進行と関連している。例えば、E. Dean et al.,「X−linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target」, Expert Opin.Ther.(2007)11(11): 1459-1471を参照のこと。

0004

アポトーシス細胞死の二つの基本経路は、内因性経路及び外因性経路である。内因性アポトーシス経路は、細胞ストレス及び薬物性DNA損傷を含むさまざまなメカニズムによって引き起こされる可能性がある。外因性経路は、ケモカインによる死受容体の活性化によって引き起こされる可能性がある。どちらかの経路が引き起こされることにより、カスパーゼと呼ばれるプロテアーゼファミリーの活性化が生じる。カスパーゼは、一度活性化されると、エフェクターカスパーゼ3及び7の活性化並びに最終的な細胞死をもたらす一連事象を生じさせるさまざまな基質開裂するよう作用する可能性がある。IAPファミリータンパク質は、カスパーゼに結合し、カスパーゼの活性を阻害することができ、それ故にアポトーシスを阻害することができる。例えば、上記Dean, 1460を参照のこと。

0005

IAPは、バキュロウイルスIAP反復(BIR)ドメイン、BIR1、BIR2及びBIR3と呼ばれる相同構造ドメインを3コピーまで含み得る。原型的なIAP、cIAP及びXIAPのBIR3ドメインは、活性化カスパーゼ9に結合し、それを阻害することができる。一方、BIR2ドメインは、カスパーゼ3及び7に結合し、それらを阻害することができる。プロアポトーシスタンパク質Smac(DIABLOとしても知られる)は、活性化カスパーゼと競合するIAPのBIR2及びBIR3ドメインをブロックし、IAPからの活性化カスパーゼの放出及びアポトーシスプログラムの完了を生じさせることができる。例えば、S. Wang,「Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists」 Current Topics in Microbiology and Immunology 348,DOI 10.1007/82_2010_111, p. 89-113を参照のこと。

0006

ペプチド及び小分子は、XIAP及びcIAPのBIR3領域に結合し、Smacタンパク質の作用を模倣し、活性化カスパーゼを放出することが報告されている。例えば、上記Dean及びM.gyrd-Hanse et al.,「IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer」, Nature Review/Cancer, August 2010, Vol 10:561-574を参照のこと。

0007

本発明の一態様は、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4及びnが本願に記載される、式I

の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

0008

本発明はまた、一又は複数の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む薬学的組成物に関する。

0009

本発明は更に、哺乳動物に治療的有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記哺乳動物、特にヒトにおける、特に固形腫瘍、例えば、脾臓結腸、乳、骨及び前立腺がんを含むがんを改善する、制御する又は治療する方法に関する。

0010

定義
特に別の定義がされていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。

0011

ここで使用される場合、以下の用語は以下の定義を有するものとする。

0012

アシル」とは、式−C(O)R20の基を意味し、ここで、特定の置換基明記されていない限り、R20は、例えば、H、C1−6−アルキルアリールアリールアルキルヘテロシクリル、例えば、メチルエチルイソオキサゾリルピラジニル等である。

0013

「アルキル」とは、1から12の炭素原子の、一価の、直線又は分枝状の飽和水素基を意味する。特定の実施態様において、C1−6−アルキルは、1から6の炭素原子、及び、より詳細な実施態様では1から4の炭素原子を有する。ここで使用される場合、「C1−6−アルキル」とは、1−6の炭素原子を有するアルキル基を表す。C1−6−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピルイソプロピルブチルn−ブチルとしても知られている)、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。C1−6−アルキル基は、ジュウテリウム、例えば、−CD3、−CD2CD3等に濃縮されてもよい。

0014

アルケニル」とは、少なくとも一つの二重結合を含む、2から7の炭素原子の、一価の、直線又は分枝状の飽和水素基を意味する。特定の実施態様において、C2−6−アルケニルは、少なくとも一つの二重結合を含む、2から6の炭素原子を有する。C2−6−アルケニルの例は、エテニルプロペニルプロプ−2−エニルイソプロペニル、n−ブテニルイソブテニル及びtert−ブテニルを含む。

0015

アルキニル」とは、一、二又は三の三重結合を含む、2から7の炭素原子の、一価の、直線又は分枝状の飽和水素基を意味する。特定の実施態様において、C2−6−アルキニルは、一又は二の三重結合を含む、2から6の炭素原子を有する。C2−6−アルキニルの例は、エチニルプロピニル、プロプ−2−イニルイソプロピニル、n−ブチニル及びイソブチニルを含む。

0016

アルコキシアルコキシル又は低級アルコキシ」とは、酸素原子(RO−)によって分子の残りに結合している上記C1−6−アルキル基の何れかを意味する。典型的なC1−6−アルコキシ基は、メトキシエトキシイソプロポキシ又はプロポキシブチルオキシ等を含む。アルコキシの意味に更に含まれるものは、多アルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシメトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換アルコキシ側鎖、例えば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシホスホリルメトキシ等である。

0017

「アリール」とは、6から19の炭素環原子を含む、一価の、芳香族炭素環式の単環、二環又は三環系である。アリール部分の例は、フェニルナフチル(又はナフタレニル)、トリルキシリルピリジニルキノリニルピリミジニル、イミダソリル、チアゾリルアントラニルテトラゾリル、及びフルオレニルを含むが、これらに限定されない。特定の「アリール」基は、フェニルである。

0018

アリールオキシ」とは、ここで定義されたようにR30がアリールである、(R30O−)である。アリールオキシ部分の例は、ベンジルオキシを含む。

0019

シアノ」とは、−CN(−C≡N)を意味する。

0020

シクロアルキル」とは、3から10環炭素原子からなる、置換又は未置換の、安定した一価の飽和単環、二環又は三環系を意味する。特定の実施態様において、C3−7−シクロアルキルは、3から7環炭素原子の、一価の飽和単環炭化水素基を表す。特定のC3−7−シクロアルキル基は、単環式である。単環式のC3−7−シクロアルキルの例は、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式とは、一又は複数の共通の炭素原子を有する二つの飽和炭素環からなることを意味する。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。三環式とは、二つ以上の共通の炭素原子を有する三つの飽和炭素環からなることを意味する。三環式シクロアルキルの例は、アダマンタンを含む。

0021

二つ以上の環、例えばシクロアルキルと縮合したアリールを指す場合、「縮合した」とは、その環が少なくとも二つの共通の原子を有することを意味する。シクロアルキルと縮合したアリールの例は、テトラヒドロナフタレニルである。

0022

ハロゲン」又は「ハロ」とは、F、Cl、Br又はIから選択される原子を意味する。特定の実施態様において、ハロゲンはF及びClを意味する。

0023

ヘテロ原子」とは、N、O又はSから選択される原子を意味する。

0024

ヘテロアリール」とは、二つまでの環を含み、その少なくとも一つの環が1、2又は3のヘテロ原子を含み、残りの還原子が炭素である、置換又は未置換の芳香族複素環系を意味する。ヘテロアリール基の例は、チエニル(又はチオフェニル)、フリル(又はフラニル)、インドリルピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニルインダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリルトリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルピラゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、2−オキソ−2H−クロメン−4−イル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ナフチリジニル及びシンノリニルを含むが、これらに限定されない。

0025

二環式であるヘテロアリールの場合、一つの環がアリールであり得る一方、他方がヘテロアリールで、双方が独立して置換又は未置換であり得ると理解される。

0026

複素環」とは、N、O及びSから選択される1、2、又は3環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、置換又は未置換の、一価の、飽和又は部分的に不飽和の、単環又は二環式の、3から9環原子の非芳香族炭化水素系を意味する。特定の例において、ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSから選択される1、2又は3環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、一価の、飽和の、4から7環原子の単環系を意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニルアゼチジニルオキセタニルピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルモルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロ−オキサジアゾリル、ジヒドロ−トリアゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−トリアジニル又はジヒドロピラニルである。

0027

二環式である複素環の場合、一つの環が複素環であり得る一方、他方がシクロアルキルであり、一方又は双方が独立して置換され得ると理解される。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、キヌクリジニル、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノニル、3−オキサ−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノニル、又は3−チア−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノニルである。

0028

「IC50」とは、測定された比活性の50%を阻害するために必要な特定の化合物の濃度を指す。IC50は、とりわけ、以下の実施例71に記載するように測定し得る。

0029

オキソ」(又は「オキシ」)とは、=Oを意味する。

0030

薬学的に許容される担体、賦形剤等、「薬学的に許容される」とは、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容され、実質的に非毒性であることを意味する。

0031

「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を指す。例となる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸臭化水素酸ヨウ化水素酸硫酸スルファミン酸リン酸及び硝酸等に由来するもの、並びに、有機酸、例えばp−トルエンスルホン酸サリチル酸メタンスルホン酸シュウ酸コハク酸クエン酸リンゴ酸乳酸フマル酸トリフルオロ酢酸等に由来するものを含む。例となる塩基付加塩は、アンモニウムカリウムナトリウム及び水酸化第4級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等に由来するものを含む。薬学的化合物(すなわち薬剤)の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的定性吸湿性流動性及び溶解性を得るために、薬化学者にとってよく知られた技術である。例えば、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) p. 456-457を参照のこと。

0032

「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を指す。例となる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等に由来するもの、並びに、有機酸、例えばp−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等に由来するものを含む。例となる塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び水酸化第4級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等に由来するものを含む。薬学的化合物(すなわち薬剤)の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために、薬化学者にとってよく知られた技術である。例えば、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) p. 196及び1456-1457を参照のこと。

0033

置換C1−6−アルキル、アリール又はヘテロアリールにあるような「置換」とは、一又は複数の位置で置換(すなわち、一水素原子の置換)が起こり得、別記されていない限り、各置換位置での置換基が明記された選択肢から独立して選択されることを意味する。「置換されていてもよい」なる用語は、(一又は複数の水素原子を有する)化学基の一又は複数の複数の水素原子が、別の置換基で置換され得るが、必ずしもその必要はないことを指す。

0034

スルホニル」とは、式−SO2R20の基を意味し、ここで、特定の置換基について別段の記載がない限り、R20はアシルの定義において先に定義されているようにあり得る。

0035

ここに記載される定義は、当該用語が単独で出現するか又は組み合わせて出現するかにかかわらず、適用する。ここに記載される定義は、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシアルキル」等を追加して形成し得ると期待される。組合せの最後のメンバーは、残りの分子に結合している基である。組合せの他のメンバーは、文字の並びに関し逆順で、結合する基に結合されている。例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルの組み合わせは、アリールで置換されているC1−6−アルキルで置換されているヘテロシクロアルキル基を指す。

0036

本願で使用される際、式又は基が置換基を欠いた状態で出現する場合、すなわち、価数が完全ではない場合、欠けている置換基はHであると推定される。

0037

ここで示される構造式において、破線結合(a)は置換基が紙面下であることを表し、くさび形結合(b)は置換基が紙面上であることを表す。

0038

一実施態様において、本発明は式I

上式中:W及びXは、同一であるか又は異なり、各々が
●H、
●OR5、アリール、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
●C3−7−シクロアルキル、及び
●複素環
の群から独立して選択されるか、
又は、X及びWは、これらが結合する窒素と共にC2−9−複素環を形成してもよく、又は、Wはこれが結合する窒素と共に、且つYはこれが結合する炭素と共に、C3−9−複素環を形成してもよく;
Yは、
●OR5及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、及び
●C3−7−シクロアルキル
の群から選択され;
Zは、
●アリールで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
●以下の○で置換されていてもよいアリール、
○OR5、アリール及びヘテロシクリルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
○OR5、
○ハロゲン、
○COOR5、
○CONR6R7、
○NR4C(O)R5、
○C(O)R5、
○CF3、
○C2−6−アルケニル、
○OR5で置換されていてもよい複素環で置換されていてもよいC2−6−アルキニル、
○C1−6−アルキル、オキソ及びOR5で置換されていてもよい複素環、
○NH2C=N−NH2、
○CONR5SO2R4、
○ヘテロシクリルで置換されていてもよいシアノ、
○C3−7−シクロアルキル、
○アリール、
○C1−6−アルキル、オキソ及びCF3で置換されていてもよいヘテロアリール
●アリールがOR5で置換されていてもよい、C3−7−シクロアルキルと縮合したアリール、
●C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、OR5、ハロゲン、COOR5、CONR6R7、オキソ、CF3、C3−7−シクロアルキル、シアノ及びアリールで置換されていてもよいヘテロアリール、並びに
●ヘテロシクリル
の群から選択され;
R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、各々が
●H、
●ハロゲン、
●アリールで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
●シアノ
●アリール、
●C(O)R5、
●OR5、
●N−アシル、
●N−スルホニル、及び
●SO2R5
の群から独立して選択され;
R4は、
●H、及び
●C1−6−アルキル
の群から選択され;
R5は、
●H、
●アリール、C3−7−シクロアルキル、及びCF3で置換されていてもよいC1−6−アルキル、
●C3−7−シクロアルキル、
●C2−6−アルケニル、
●NR6R7、C(O)R7、CR1OR7、NO2及びOR7で置換されていてもよいアリール、
●ヘテロシクリル、
●CR4F2、及び
●NR6R7
の群から選択され;
R6及びR7は、同一であるか又は異なり、各々が
●H、及び
●アリール、ヘテロアリール及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいC1−6−アルキル
の群から独立して選択され;
nは0、1又は2である]化合物;
又はその薬学的に許容される塩に関する。

0039

本発明の一実施態様において、式I
[上式中、
WはHであり;
Xは、
●H、
●OR5、アリール及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいアルキル、
●C3−7−シクロアルキル、及び
●複素環
の群から選択され;
Yは、
●OR5で置換されていてもよいアルキル、及び
●C3−7−シクロアルキル
の群から選択され;
Zは、
●以下の○で置換されていてもよいアリール、
○OR5、アリール及びヘテロシクリルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
○OR5、
○ハロゲン、
○COOR5、
○CONR6R7、
○NR4C(O)R5、
○C(O)R5、
○CF3、
○C2−6−アルケニル、
○OR5で置換されていてもよい複素環で置換されていてもよいC2−6−アルキニル、
○複素環、
○NH2C=N−NH2、
○CONR5SO2R4、
○シアノ、
○C3−7−シクロアルキル、
○アリール、
○C1−6−アルキル、オキソ及びCF3で置換されていてもよいヘテロアリール
●アリールが、OR5で置換されていてもよいC3−7−シクロアルキルと縮合したアリール、並びに
●C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、OR5、ハロゲン、オキソ、CF3、シアノ及びアリールで置換されていてもよいヘテロアリール
の群から選択され;
R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、各々が
●H
●アリール、及び
●OR5
の群から独立して選択され;
R4は、
●H、及び
●C1−6−アルキル
の群から選択され;
R5は、
●H、
●アリール及びCF3で置換されていてもよいC1−6−アルキル、並びに
●C2−6−アルケニル
の群から選択され;
R6及びR7はHであり、
nは0、1又は2である]化合物;
又はその薬学的に許容される塩に関する。

0040

本発明の一実施態様において、式I
[上式中、
WはHであり;
Xは、
●H、
●OR5、アリール及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいアルキル、
●C3−7−シクロアルキル、及び
●複素環
の群から選択され、
Yは、
●OR5で置換されていてもよいアルキル、及び
●C3−7−シクロアルキル
の群から選択され;
Zは、
●以下の○で置換されていてもよいフェニル又はナフチル
○OR5、アリール及びヘテロシクリルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
○OR5、
○ハロゲン、
○COOR5、
○CONR6R7、
○NR4C(O)R5、
○C(O)R5、
○CF3、
○C2−6−アルケニル
○OR5で置換されていてもよい複素環で置換されていてもよいC2−6−アルキニル、
○複素環、
○NH2C=N−NH2、
○CONR5SO2R4、
○シアノ、
○C3−7−シクロアルキル、
○アリール、
○C1−6−アルキル、オキソ及びCF3で置換されていてもよいヘテロアリール
●アリールがOR5で置換されていてもよい、C3−7−シクロアルキルと縮合したフェニル、並びに
●C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、OR5、ハロゲン、オキソ、CF3、シアノ及びアリールで置換されていてもよいヘテロアリール
の群から選択され;
R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、各々が
●H、
●アリール、及び
●OR5
の群から独立して選択され、
R4は、
●H、及び
●C1−6−アルキル
の群から選択され;
R5は、
●H、
●アリール及びCF3で置換されていてもよいC1−6−アルキル、並びに
●C2−6−アルケニル
の群から選択され、
R6及びR7はHであり、
nは0、1又は2である]化合物;
又はその薬学的に許容される塩に関する。

0041

本発明の一実施態様は、WがHであり、X及びYがどちらもCH3であり、nが1であり、且つR1、R2及びR3がHである、式Iの化合物に関する。

0042

本発明の一実施態様は、W及びXがH、上記で定義されるように置換されていてもよいC1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル及び複素環から独立して選択される、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

0043

本発明の別の実施態様は、XがC1−6−アルキルであり、且つWがHである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

0044

本発明の別の実施態様は、Xがメチル、エチル、n−プロピル、2−ヒドロキシエチル又はシクロブチルであり、且つWがHである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

0045

本発明の別の実施態様は、Yが上記で定義されるように置換されていてもよいC1−6−アルキルである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様は、Yがメチル、エチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル又はシクロプロピルメチルである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

0046

本発明の別の実施態様は、ZがC1−6−アルキルである、式Iの化合物に関する。特定の実施態様において、C1−6−アルキル基は、アリール又はOR5で置換されていてもよいC1−6−アルキル又はその薬学的に許容される塩である。そのようなアリール置換基の一つは、フェニルである。

0047

本発明の別の実施態様は、Zがフェニルではないアリールであり、そのアリール基が上記の式Iで定義されるように置換されていてもよい、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。フェニルではないアリール基の特定の例は、C1−6−アルキル、OR5、シアノ、ハロゲン、複素環、C3−7−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、COOR5及びCONR5SO2R4で置換されていてもよい、ナフタレニルである。そのようなアリール置換基の一例は、フェニルである。そのようなヘテロアリール置換基の例は、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ピラゾリル及びフラニルを含む。R5及びR4の例は、C1−6−アルキルを含む。C3−7−シクロアルキル置換基の例は、シクロプロピルを含む。ある実施態様において、C1−6−アルキル置換基は、複素環、例えばピペラジニル、モルホリニル及びピペリジニルでそれ自体が置換される。

0048

本発明の別の実施態様は、ZがC3−7−シクロアルキルと縮合したアリールである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。そのような縮合基の例は、シクロヘキシル(又はテトラヒドロ−ナフタレン)と縮合したフェニルである。

0049

本発明の別の実施態様は、Zが、例えばC1−6−アルキル、ハロゲン、OR5、オキソ、CF3、C3−7−シクロアルキル及びシアノで置換されていてもよい、ヘテロアリールである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。そのようなヘテロアリール基の例は、チオフェニル、キノリニル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル及びベンゾチオフェニルを含む。

0050

別の実施態様において、Zは二環式であるヘテロアリールであり、直前に定義されたように置換され得る。特定の実施態様において、Zはキノリニル、イソキノリニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル及びシンノリニルである。

0051

本発明の別の実施態様は、R1、R2及びR3がHである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

0052

本発明の別の実施態様は、R3がH、フェニル、OR5、シアノ又はBrである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

0053

本発明の別の実施態様は、R4がHである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

0054

本発明の別の実施態様は、R5がH又はアリールで置換されていてもよいC1−6−アルキルである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、C1−6−アルキルはメチル又はエチルであり、どちらかがフェニルで置換され得る。

0055

本発明の別の実施態様は、R6及びR7が独立してH又はC1−6−アルキルである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

0056

本発明の別の実施態様は、nが0である、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

0057

本発明の別の実施態様は、XがH又はメチルであり、WがHであり、Yがメチル又はエチルであり、R1、R2、R3及びR4がHであり、nが0であり、且つZがC1−6−アルキル、OCH3、F、Cl、Br、I又はCF3で置換されていてもよいフェニルである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

0058

本発明の別の実施態様は、XがH又はメチルであり、WがHであり、Yがメチル又はエチルであり、R1、R2、R3及びR4がHであり、nが0であり、且つZがOR5、ハロゲン、アリール若しくはヘテロシクリルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、CF3、C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル、複素環、C(O)CH3、COOR5、シアノ、C3−7−シクロアルキル、CONHSO2R4、及びCONH2で置換されていてもよいナフタレニルである、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

0059

本発明の別の実施態様は、XがH又はメチルであり、WがHであり、Yがメチル又はエチルであり、R1、R2、R3及びR4がHであり、nが0であり、且つZがイソキノリニル又はキノリニルであって、その各々がC1−6−アルキル、OR5、オキソ、C3−7−シクロアルキル、CF3、シアノ及びハロゲンで置換されていてもよい、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

0060

本発明の別の実施態様は、XがH又はメチルであり、WがHであり、Yがメチル又はエチルであり、R1、R2、R3及びR4がHであり、nが0であり、且つZがシンノリニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、テトラヒドロナフタレニル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル又はナフチリジニルから選択され、その各々が上記の式Iの定義で許可されるように置換されていてもよい、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

0061

ZがC1−6−アルキルである本発明の化合物は、
(S)−2−メチルアミノ−N−(2−オキソ−1−フェネチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55g);及び
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェニル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55h);
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。

0062

Zがフェニルではないアリールである本発明の化合物は、
(S)−2−アミノ−N−[(R)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩(実施例5a)
(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド(実施例5b);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノブタンアミド(実施例6);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロブチルアミノ)ブタンアミド(実施例7);
(S)−2−(ベンジルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド(実施例8);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ブタンアミド(実施例9);
(2S,3S)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩(実施例10);
(2S,3R)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩(実施例11);
(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例12);
{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−2−ヒドロキシ−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル塩酸塩(実施例13);
(S)−N−{(S)−1−[2−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イルエチニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例14);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(2−プロポキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例15);
(S)−N−[(S)−1−(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例16);
(S)−N−[(S)−1−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例17);
(S)−N−[(S)−8−ベンジルオキシ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例18);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−8−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例21);
(R)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例27);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[7−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド(実施例28);
(S)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例29);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例30);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例31);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例32);
(S)−N−{(S)−1−[6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩(実施例33);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例34);
(S)−N−{(S)−1−[6−(5,6−ジオキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−3−イル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例35);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例36);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]トリアジン−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例37);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩(実施例38);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例39);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例40);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例41);
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチルアミノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例42);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例43);
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例45);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−ビニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例46);
(S)−N−{(S)−1−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(実施例47a);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47b);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47c);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(4−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47f);
(S)−N−[(S)−1−(4−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47g);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−ナフタレン−1−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47h);
(S)−N−[(S)−1−(2−エチニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47i);
(S)−N−[(S)−1−(2−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47k);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47l);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47o);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47p);
(S)−N−[(S)−1−(2−フルオロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47s);
(S)−N−[(S)−1−(7−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47v);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47x);
(S)−N−[(S)−1−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47y);
(S)−N−[(S)−1−(2,4−ジメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47bb);
(S)−N−[(S)−1−(2−イソプロポキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47dd);
(S)−N−((S)−1−アントラセン−1−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ee);
(S)−N−[(S)−1−(7−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ff);
(S)−N−[(S)−1−(3−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47gg);
(S)−N−[(S)−1−(8−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47hh);
(S)−N−[(S)−1−(4−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47kk);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−ナフタレン−2−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47nn);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47tt);
(S)−N−[(S)−1−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例49a);
(S)−N−[(S)−1−(6−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49b);
(S)−N−[(S)−1−(5−フラン−3−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49c);
(S)−N−[(S)−1−(6−シクロプロピル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49d);
(S)−N−[(S)−1−(5−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49e);
(S)−N−[(S)−1−(4−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49f);
(S)−N−[(S)−1−(3−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49g);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−フェネチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49h);
(S)−N−[(S)−1−(6−ベンジル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49i);
(S)−N−[(S)−1−(3−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49j);
(S)−N−[(S)−1−(5−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49k);
(S)−N−[(S)−1−(4−イソプロポキシメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49l);
(S)−N−[(S)−1−(4−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49m);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(5−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49n);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49o);
(S)−N−{(S)−1−[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49p);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−ピペリジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49q);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49r);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49s);
(S)−N−[(S)−1−(8−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49t);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−フェニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49u);
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(実施例50);
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸(実施例51);
(S)−N−[(S)−1−(6−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例52a);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−5−(プロパン−1−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例52b);
(S)−N−[(S)−1−(5−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例52c);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(プロパン−1−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例52d);
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(実施例52e);
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸塩酸塩(実施例52g);
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(実施例52g);
7−メトキシ−8−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(実施例52h);
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例53);
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸アミド(実施例54a);
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸アミド塩酸塩(実施例54b);
(S)−N−[(S)−1−(7−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54c);
(S)−N−[(S)−1−(6−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54d);
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54e);
(S)−N−[(S)−1−(7−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54f);
8−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸アミド塩酸塩(実施例54g);
(S)−N−[(S)−1−(8−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54h);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド トリフルオロアセテート(実施例58);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(プロピルアミノプロパンアミド(実施例59);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(イソブチルアミノ)プロパンアミド(実施例60);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例61);
(S)−2−(アゼチジン−3−イルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド二塩酸塩(実施例62);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩(実施例63);
(S)−N−((S)−1−((5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例64);
(S)−N−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例65);
(S)−N−((S)−1−((6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例66);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロプロピルメチルアミノ)プロパンアミド(実施例67);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例69);及び
(S)−N−((S)−1−((5−アセチル−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例70);
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。

0063

Zがフェニルであるアリールである本発明の化合物は、
(S)−N−[(S)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1a);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1c);
(S)−N−[(S)−1−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1d);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1e);
(S)−N−[(S)−1−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1f);
(S)−N−[(S)−1−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1g);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ペンタフルオロフェニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1h);
(S)−N−[(S)−1−(4−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1i);
(S)−N−[(S)−1−(4−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1j);
(S)−N−[(S)−1−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1l);
(S)−N−[(S)−1−(5−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1m);
(S)−N−[(S)−1−(5−ヨード−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1n);
(S)−N−[(S)−1−(5−イソプロピル−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1o);
(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−ベンジルオキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例22);
(S)−N−((S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−フェネチルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例23);
(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例24);
(S)−N−[(S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−(3−フェニル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例25);
(S)−N−(1−ベンジル−8−ブロモ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例26);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(2,3,5,6−テトラメチル−ベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ll);
(S)−N−[(S)−1−(2,3−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47mm);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47oo);
(S)−N−[(S)−1−(2,6−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47pp);
(S)−N−((S)−1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47qq);
(S)−N−[(S)−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47rr);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ss);
(S)−N−(1−ビフェニル−2−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55a);
(S)−N−(1−ビフェニル−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55b);
(S)−2−メチルアミノ−N−[1−(6−メチル−ビフェニル−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55d);
(S)−N−(1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55e);及び
(S)−N−(1−ビフェニル−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55f);
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。

0064

ZがC3−7−シクロアルキルと縮合したアリールである本発明の化合物は、
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例44)、
又は前述の化合物の薬学的に許容される塩を含む。

0065

Zがヘテロアリールである本発明の化合物は、
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1b);
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1k);
(S)−2−(メチルアミノ)−N−((S)−2−オキソ−1−(チオフェン−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド塩酸塩(実施例2a);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チオフェン−3−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2b);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チアゾール−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2c);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チアゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2d);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−オキサゾール−5−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2e);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2f);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2g);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2h);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2i);
(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド(実施例3);
(S)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド(実施例4);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例19);
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例20);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47d);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47e);
(S)−N−[(S)−1−(3−エチニル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47j);
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47m);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47n);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47q);
(S)−N−[(S)−1−(3−クロロ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47r);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−4−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47t);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−イソキノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47u);
(S)−N−((S)−1−イソキノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47z);
(S)−N−((S)−1−シンノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47aa);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47cc);
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ii);
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47jj);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(1−オキシ−キノリン−4−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例48);
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55c);
(S)−N−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩(実施例56);及び
(S)−N−((S)−1−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例57);
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。

0066

特定の実施態様において、本発明は、Zがナフタレニルである化合物であって、前記化合物が以下の群:
(S)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例29);
(S)−N−[(S)−1−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47y);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47o);
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例53);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47p);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47l);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47x);
(S)−N−((S)−1−((5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例64);
(S)−N−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例65);及び
(S)−N−((S)−1−((6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例66)から選択される化合物;
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。

0067

特定の実施態様において、本発明は、Zがキノリニルである化合物であって、前記化合物が以下の群:
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47d);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47e);
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ii);
(S)−N−((S)−1−イソキノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47z);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−4−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47t);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47q);
(S)−N−[(S)−1−(3−エチニル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47j);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−イソキノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47u);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47n);及び
(S)−N−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩(実施例56)から選択される化合物;
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。

0068

特定の実施態様において、本発明は、Zがインダゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾイソキサゾリル又はベンゾチオフェニルである化合物であって、前記化合物が以下の群:
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1b);
(S)−N−((S)−1−シンノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47aa);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47cc);
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47m);
(S)−N−[(S)−1−(3−クロロ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47r);
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1k);及び
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例20)から選択される化合物;
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。

0069

式Iの化合物並びにそれらの塩は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有し、したがって、異なる立体異性体の混合物として存在し得る。種々の異性体は、例えばクロマトグラフィー等の既知分離法によって単離し得る。

0070

ここに開示され、また上記の式Iに包含される化合物は、互変異性(例えば実施例33)又は構造異性を呈し得る。本発明は、これらの化合物の任意の互変異性又は構造異性の形態、又はかかる形態の混合物を包含し、上記の式に示された何れか一つの互変異性又は構造異性の形態に限定されないことを意図する。

0071

用量
本発明の化合物は、好ましくはIAPのBIRドメインと結合し、IAPが他のタンパク質と結合するのを妨げる。Bir結合タンパク質の例は、カスパーゼ3、カスパーゼ7、カスパーゼ9、Smac等を含むが、これらに限定されない。IAPの例は、XIAP、cIAP1、cIAP2又はNAIPを含むが、これらに限定されない。一態様において、本発明の化合物は、XIAP、cIAP1及び/又はcIAP2のBIR2及び/又はBIR3ドメインに結合する。一態様において、本発明の化合物は、XIAP、cIAP1及び/又はcIAP2のBIR2ドメインに結合する。

0072

本発明の化合物は、特にがん細胞の細胞にアポトーシスを誘導すること又はアポトーシスシグナルに対し細胞を感受性にすることに有用である。アポトーシスシグナルは、例えば放射線治療又は腫瘍に対する化学療法により、がん細胞へ誘導される可能性がある。あるいは、アポトーシスシグナルは、死受容体作動体による死受容体の活性化により、がん細胞へ誘導される可能性がある。死受容体作動体は、自然発生、例えば腫瘍壊死因子α(TNF−α)であるか又は、非自然発生、例えばDR4若しくはDR5抗体等の合成抗体である可能性がある。

0073

したがって、本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、例えば、特に腫瘍学的疾患の改善、制御又は治療において有用である。これらの化合物及び前記化合物を含む製剤は、血液がん、例えば急性骨髄性白血病、又は固形腫瘍、例えば乳、結腸、肺及び前立腺の腫瘍等の治療又は制御において有用であると期待される。

0074

本発明による化合物の「治療的有効量」又は「有効量」とは、治療されている対象の疾病の症状を予防、軽減若しくは改善するため又は生存延長するために有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。

0075

本発明による化合物の治療的有効量又は投薬量は、広範囲で変化する可能性があり、当技術分野で既知の方法で決定され得る。このような投薬量は、投与されている特定の化合物、投与経路、治療されている病状、並びに治療されている患者を含む、各特定の症例における、個々の要件に従って調節されるであろう。一般に、約70Kgの体重の成人に経口又は非経口投与する場合は、一日の投薬量は約10mgから約10000mg、好ましくは約200mgから約1000mgが適切であると考えられるが、必要であれば上限を超えてもよい。一日の投与量は、単回投与として、又は分割投与で、又は非経口投与で投与されることが可能であり、一又は複数のボーラス注入として又は持続注入として投与されてもよい。

0076

本発明の実施において有用な、すなわち、本発明の化合物を含む、薬学的調製物は、例えば経口的に(例えば、錠剤コーティング錠ドラジェハード及びソフトゼラチンカプセル溶液乳液又は懸濁液の形態)、経鼻的に(例えば、鼻腔用スプレーの形態)又は経直腸的に(例えば、坐薬の形態)内用し得る。ただし、投与は非経口的に、例えば、筋肉注射又は静脈注射(例えば、注射溶液の形態)で、行い得る。さらに、投与は、局所的に(例えば、軟膏クリーム又はオイルの形態)行い得る。

0077

組成物/製剤
別の実施態様において、本発明は、少なくとも一の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む薬学的組成物を含む。

0078

これらの薬学的組成物は、経口、経鼻、局所(及び下を含む)、直腸及び/又は非経口投与に適している。製剤は、単位投与形態で簡便に提供され、薬学の分野においてよく知られた任意の方法によって調製され得る。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は、治療されている宿主、並びに特定の投与様式によって様々であろう。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は通常、治療効果を生じさせる式Iの化合物の量であろう。一般的に、100パーセントのうち、この量は、約1パーセントから約99パーセント、好ましくは約5パーセントから約70パーセント、最も好ましくは約10パーセントから約30パーセントの活性成分の範囲となるであろう。

0079

これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体と、及び、場合によっては、一又は複数の副成分と混合する工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体又は微粉化された固体担体、若しくはその両方と均一かつ密に混合し、次いで、必要であれば生成物成形することによって調製される。

0080

式Iの化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、ドラジェ及びハードゼラチンカプセルの製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機のアジュバントとともに加工し得る。例えば、ラクトースポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロース微結晶性セルロースコーンスターチ若しくはそれらの誘導体タルクステアリン酸又はその塩等は、錠剤、ドラジェ及びハードゼラチンカプセルのアジュバントとして使用し得る。

0081

ソフトゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油ワックス、油脂、半固形物質及び液体ポリオール等である。溶液及びシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、H2O、ポリオールサッカロース転化糖グルコース等である。注射溶液に適したアジュバントは、例えば、H2O、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐薬に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、油脂、半固形又は液体ポリオール等である。局所用製剤に適したアジュバントは、グリセリド半合成及び合成グリセリド、半硬化油、液体ワックス流動パラフィン液体脂肪アルコール、ステロールポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。

0082

さらに、薬学的調製物は、保存料可溶化剤増粘剤、安定剤、湿潤剤乳化剤甘味料着色料香味料浸透圧を変化させるための塩、バッファーマスキング剤又は酸化防止剤を含み得る。それらは他の治療剤を含み得る。

0083

本発明の化合物(一般式Iの化合物)は、以下のスキーム1に記載する一般的な反応スキームを使用して調製し得る。

0084

0085

工程1:一般式2の置換又は未置換3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンは、一般式3のオキシムに変換し得る。約−20℃から約120℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えば、メタノール又はエタノールにおいて、ケトン2をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することを含むが、これに限定されない、この変換を達成するためのいくつかの方法があることを、当業者は認識するであろう。追加の方法は、最近行ったレビュー:Synthesis of oximes and hydroxamic acidsby Porcheddu andgiacomelli in Chemistry of Hydroxylamines, Oximes and Hydroxamic Acids(2009), (Pt. 1), 163-231(John Wiley & Sons Ltd., Chichester, UKにより出版)に記載されている。

0086

工程2:一般式3の化合物を、A1がスルホニル基である、一般式4の化合物に変換するためのいくつかの方法を当業者は認識するであろう。これらは、約−20℃から約120℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン(DCM)において、一般式3の化合物をスルホン化剤、例えば塩化メシル又は塩化トシル、及び塩基、例えばピリジンで処理することを含むが、これに限定されない。

0087

工程3:一般式4の化合物を、一般式5の化合物に変換するためのいくつかの方法を当業者は認識するであろう。これらは、約20℃から約150℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えば、95%のEtOH若しくはMeOH又は水とアルコールの混合物において、一般式4の化合物を塩基、例えばKOAc又はNaOAcで処理することを含むが、これに限定されない。

0088

工程2及び3に記載の変換を検討する際は、Gawley, The Beckmann Reactions: Rearrangements, Elimination-Additions, Fragmentations, and Rearrangement-Cyclizations, Organic Reactions 1988, 35, 1-420を参照のこと。

0089

一般式3の化合物を、一般式5の化合物に直接変換し得ることも当業者は認識するであろう。この変換を達成するための方法は、約20℃から約150℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、一般式3の化合物を酸、例えば硫酸又はポリリン酸で処理することを含むが、これに限定されない。この種の変換は、検討されている(Gawley(上記で引用)。

0090

工程4:例えばBr又はIのハロゲン等の脱離基は、一般式5の化合物に付加され得、A2がBr又はI等の脱離基である、一般式6の化合物の形成をもたらす。例えば、一般式5の化合物は、約−20℃から約120℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えば、DCM若しくはテトラヒドロフラン(THF)又はDCMとTHFの混合物において、塩基、例えばトリエチルアミン(TEA)で処理し得、その後、ヨウ化トリメチルシランTMSI)及びハロゲン化剤、例えばI2を添加し得る。

0091

工程5:一般式6の化合物は、一般式7の化合物に変換し得る。工程5は、約−20℃から約120℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドDMF)において、一般式6の化合物を例えばアジ化ナトリウムで処理することにより、最も簡便に実行される。

0092

工程6:この工程は、一般式7の化合物におけるアジド基還元に関連する。触媒的水素化及び化学的還元を含む、この還元を実現するためのいくつかの方法を当業者は認識するであろう。還元方法の選択は、R1、R2及びR3により示されるフェニル環上の置換により影響され、そのため、望ましくない副反応は生じない。例えば、一般式7の化合物は、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えばEtOHにおいて、適切な水素化触媒、例えば10%のPd/Cで処理し得、大気圧から約50PSIまでの高圧水素化を受ける可能性がある。あるいは、一般式7の化合物は、約0℃から約150℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えば、THF又は水とTHFの混合物において、適切な化学的還元剤、例えばトリフェニルホスフィンで処理し得る。

0093

工程7:この工程は、PG1が後の合成順序に使用される反応条件に対してα−アミン窒素を不活性にする基であり、Wが上記で記載されているように定義される、一般式8の化合物に、適切に保護された一般式9のα−アミノ酸カップリングすることを伴う。保護基PG1の好ましい選択は、有機化学教科書(例えば、Protectivegroups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene et al.)、一般的な化学文献を参照することによりなされてもよく、又は、有機合成の分野の当業者に一般的に知られているであろう。特に、カルバメートベースとした保護基、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルが好ましいが、他のアミン保護基もまた有効であり得る。一般式8の化合物及び一般式9の化合物を、一般式10の化合物に変換するためのいくつかの方法を当業者は認識するであろう。用いられ得る典型的なペプチド・カップリング試薬は、ジイミドをベースとする試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩;又はナフサをベースとする試薬、例えばO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート又はO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレンナフタヘキサウフオロホスフェートを含む。加えて、触媒、例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はN−ヒドロキシスクシンイミドが反応に加えられてもよい。

0094

代替のペプチド・カップリング試薬はまた、この変換を実施する際に有効であり得る。代替のペプチド・カップリング試薬の選択は、一般的な化学文献を参照することによってなされてもよく、又は有機合成の分野の当業者に一般的に知られているであろう。

0095

工程8:この工程は、一般式10の化合物の、一般式11の化合物との反応に関連し、Qが適切な保護基、例えば、Br又はI等のハロゲン、又は、メタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステルである、一般式12の化合物を形成する。工程8は、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒において、一般式10の化合物を塩基及び一般式11の化合物で処理することにより、達成し得る。使用される塩基は、無機、例えばCs2CO3、又は有機、例えばリチウムビス(トリメチルシリルアミドであり得る。溶媒は、塩基又は温度等の他の反応条件と互換性があるように選択され、例えばTHF又はDMFを含むが、これらに限定されない。この反応に適した温度は、−78℃から100℃の間である。当業者は、混合物に触媒が加えられてもよいことを認識するであろう。そのような触媒は、例えば、NaI又はヨウ化テトラブチルアンモニウムを含むが、これらに限定されない。

0096

工程9:合成順序におけるこの工程は、一般式12の化合物から保護基PG1を除去し、一般式13のアミン含有化合物を形成することを伴う。保護基PG1及びPG1の除去のための工程10中で使用される条件の選択は、一般式12の化合物中に他にどのような潜在的な反応官能基が存在するか、及び、出発物質又は反応生成物、すなわち、一般式12及び13の化合物のそれぞれの部分での望ましくない反応を避ける要件により影響を受ける。一般式12の化合物に存在するアミン保護基PG1がtert−ブチルオキシカルボニルである場合、その保護基は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はp−ジオキサン中の塩酸等の酸性条件下で除去し得る。酸性条件下でのtert−ブチルオキシカルボニル基の除去は、初めに一般式13の化合物の対応の塩が遊離され、それから一般式13の遊離アミンが塩基処理後に遊離され得る。あるいは、保護基PG1がベンジルオキシカルボニルである場合、除去は、適切な溶媒、例えばEtOHにおいて、適切な触媒、例えば10%のPd/Cを使用して、且つ、混合物を水素源、例えばH2又はギ酸アンモニウムで処理して、触媒的水素化により達成し得る

0097

窒素原子からの保護基の除去には様々な条件があり、それは有機化学の教科書(例えば、Protective groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene et al.)又は一般的な化学文献を参照することにより同定され得ることを、当業者は認識するであろう。

0098

一般式IのXがHであることが所望される場合、一般式13の化合物は、X=Hである一般式Iの化合物と等しいため、更なる反応は必要ではない。

0099

工程10は、窒素原子を有する基Wへの追加置換の誘導に関連する。当業者は、この変換を達成するためのいくつかの方法があることを認識するであろう。これらは、還元的アミノ化又はC1−6−アルキル作用を含むが、これらに限定されない。例えば、一般式13の化合物は、約−20℃から約100℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えばMeOH又はEtOHにおいて、アルデヒド、例えばアセトアルデヒドベンズアルデヒド又は3−ピリジンカルボキシアルデヒド、及び還元剤、例えばNaBH4又はNaBH3CNで処理し得る。あるいは、化合物は、約−20℃から約100℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えばDCM又はTHFにおいて、C1−6−アルキル作用剤、例えばヨウ化メチル臭化ベンジル又は臭化アリル、及び塩基、例えばピリジン又はTEAで処理し得る。

0100

当業者は、混合物に触媒を加えられることを認識するであろう。そのような触媒は、例えば、NaI又はヨウ化テトラブチルアンモニウムを含むが、これらに限定されない。

0101

W、Y又はR1からR4で標識された置換基、又はスキーム1に示される化合物において、それらの定義に含まれる置換基の一又は複数が、化学反応基に存在し、且つ、それ自体であるか、又は、化学的反応基を含む場合、これらの反応基を含む一般式2から13の化合物の追加修正が可能であり得ることが、有機合成の分野の当業者には明らかであろう。化学的反応基の修正が生じる合成順序の要点は、新たに構成された基が、合成順序の残りの工程中に用いられる試薬に対して化学的に不活性であり、スキーム1に示される合成順序における残りの工程を妨げないように選択され得る。

0102

あるいは、新たに構成された基が化学的に不活性ではなく、合成順序における残りのステップを妨げることが可能である場合、反応官能基を適切な保護基で一時的にマスクすること又は合成順序における残りの変換に安定している部分へ反応基を誘導体化することが必要であり、反応順序最終生成物に存在するであろう。保護基が誘導され、一般式Iの最終化合物において必要ではない場合、その保護基は、スキーム1に示される合成順序における残りの条件下で除去されるか、又は、その保護基の性質に依拠する合成順序に、追加の脱保護工程を誘導することにより用いられ得る。

0103

上記の反応の反応条件は、ある程度変動する可能性がある。スキーム1に記載されたいくつかの反応工程の順序は、以下のスキーム2に示されるように変動する可能性があることを、当業者は認識するであろう。

0104

0105

工程11:この工程は、一般式8の塩基性窒素化合物への保護基の誘導に関連する。保護基の選択は、その保護基の誘導後に完了する反応工程に依拠し、好ましい保護基は、上記の工程7で記載されるようになされ得る。特に、カルバメートをベースとした保護基、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルが好ましいが、他のアミン保護基もまた有効であり得る。例えば、一般式8の化合物は、約−20℃から約100℃の間の適切な温度で、この変換を実行するのに十分な時間、適切な溶媒、例えば、DCMにおいて、カルバモイル化剤、例えばジ−tert−ブチル−ジカルボネートで処理し得、一般式14の化合物を提供する。

0106

一般式14の化合物は、上記工程8に記載されるように処理し得、一般式15の化合物を提供する。

0107

一般式15の化合物は、上記工程9に記載されるように処理し得、一般式16の化合物を提供する。

0108

一般式16の化合物は、上記工程11に記載されるように処理し得、一般式12の化合物を提供する。

0109

適切に置換される一般式8の化合物が、一般式10の所望の化合物を提供するために、商業的に入手可能ではない、又は、文献中で知られていない場合、一般式10の化合物は、以下のスキーム3で実証されるように、既知の又は商業的な出発物質から合成し得る。

0110

0111

したがって、例えば、一般式17の化合物は、上記工程7に記載されるように処理し得、一般式18の化合物を提供する。

0112

工程12:次いで、一般式18の化合物は、約0℃から約120℃の間の適切な温度で、適切な溶媒、例えばDMFにおいて、塩基、例えばCs2CO3又はNa2CO3の存在下で、臭素化試薬、例えばN−ブロモスクシンイミドで処理し得、一般式19の化合物を提供する。

0113

工程13:次いで、一般式19の化合物は、当業者に知られた方法を使用してシアン化し得る。例えば、一般式19の化合物は、約0℃から約120℃の間の適切な温度で、適切な溶媒、例えばDMFにおいて、シアン化物塩、例えばZn(CN)2及び触媒、例えばPd(P(Ph)3)4で処理し得、一般式20の化合物を提供する。一般式20の化合物は、R1及びR3の両方が水素であり、且つ、R2がシアノである、一般式10の化合物と等しいことを、当業者は認識するであろう。

0114

上記に記載された反応及びプロセスを実行するための方法は、本開示に基づき、当業者にとって明らかであるか、又は、実施例から類推して推測し得る。出発物質は商業的に入手可能であるか、又は、以下の実施例に記載のものと類似した方法により作製し得る。

0115

結晶形
本発明の化合物が固体である場合、これらの化合物及びそれらの塩は、異なる結晶形又は多形相で存在し得、その全てが本発明及び明記される式の範囲内であると意図されることが、当業者により理解される。

0116

本発明の化合物は、既知の技術に従って合成され得る。以下の実施例及び参考は、本発明の理解を助けるために提供される。ただし、実施例は、本発明、添付の特許請求の範囲に記載されている真の範囲を制限することを意図されていない。実施例中の最終生成物名は、AutoNom 2000 Add-in v4.0 SP2(ISIS Drawの機能、Elsevier/MDL)、又はAutoNom 2000 TT v4.01.305(Elsevier/MDL)、又はChemDraw Pro Control 11.0.2(CambridgeSoft社)で入手可能な機能、又は電子ノートのStruct=Name機能を使用して命名される。

0117

中間体の調製
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネート
ジクロロメタン(DCM、5mL)にトリエチルアミン(TEA、128μL、0.92mmol)と(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)メタノール(100mg、0.46mmol)が入った0℃の混合物に、MsCl(43μL、0.55mmol)を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、DCMで希釈した。混合物を飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。これを濃縮し、黄色の油として表題化合物を得、これを更なる精製をせずに使用した。

0118

5−クロロ−2−メトキシベンジルメタンスルホネート
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メタノール(100mg、0.58mmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。

0119

4−クロロ−2−メトキシベンジルメタンスルホネート
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、(4−クロロ−2−メトキシフェニル)メタノール(100mg、0.58mmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。

0120

4−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネート
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)メタノール(100mg、0.46mmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。

0121

5−クロロ−2−フルオロベンジルメタンスルホン酸塩
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、(5−クロロ−2−フルオロフェニル)メタノール(50mg、0.31mmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。

0122

5−ヨード−2−メトキシベンジルメタンスルホネート
工程1:2−ヒドロキシ−5−ヨードベンズアルデヒド(500mg、2.02mmol)、ヨードメタン(188μL、3.02mmol)及びK2CO3(1.39g、10.0mmol)をDMF(10mL)中で混ぜ合わせ、室温(RT)で16時間撹拌した。混合物をEtOAcとH2Oとに分配した。有機層を分離し、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。これを濃縮し、5−ヨード−2−メトキシベンズアルデヒド(445mg、1.7mmol、84%、白色の固体)を得、これを精製せずに使用した。

0123

工程2:EtOH(3mL)に5−ヨード−2−メトキシベンズアルデヒド(445mg、1.7mmol)が入った0℃の溶液に、NaBH4(64mg、1.7mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、0℃に冷却し、飽和NH4Clを滴下した。15分後、混合物をEtOAcとH2Oとに分配した。有機層を分離し、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。これを濃縮し、(5−ヨード−2−メトキシフェニル)メタノール(400mg、1.51mmol、89%、白色の固体)を得、これを精製せずに使用した。

0124

工程3:DCM(5mL)にTEA(53μL、0.78mmol)と(5−ヨード−2−メトキシフェニル)メタノール(50mg、0.31mmol)が入った0℃の混合物に、MsCl(22μL、0.28mmol)を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、DCMで希釈し、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。これを濃縮し、黄色の油として表題化合物を得、これを精製せずに使用した。

0125

5−イソプロピル−2−メトキシベンジルメタンスルホネート
工程1:EtOH(3mL)に5−イソプロピル−2−メトキシベンズアルデヒド(500mg、2.81mmol)が入った0℃の溶液に、NaBH4(106mg、2.81mmol)を添加した。混合物を室温に温め、1時間撹拌し、0℃に冷却し、飽和NH4Clで希釈した。15分後、混合物をEtOAcとH2Oとに分配した。有機層を分離し、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。これを濃縮し、(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)メタノール(460mg、2.55mmol、91%、白色の固体)を得、これを精製せずに使用した。

0126

工程2:DCM(5mL)にTEA(77μL、0.56mmol)と(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)メタノール(50mg、0.28mmol)が入った0℃の混合物に、MsCl(32μL、0.42mmol)を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、DCMで希釈し、有機層を飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。これを濃縮し、黄色の油として5−イソプロピル−2−メトキシベンジルメタンスルホネートを得、これを精製せずに使用した。

0127

2−(クロロメチル)チオフェン
DCM(5mL)にチオフェン−2−イルメタノール(200mg、1.75mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、453mg、612μL、3.5mmol)が入った溶液を0℃に冷却し、MsCl(163μL、2.1mmol)を添加し、混合物を室温に温めた。2時間後、H2O及びDCMを添加し、有機層を分離し、飽和NH4Cl、H2O、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(203mg、淡褐色の油)を得、これを精製せずに使用した。MS m/z 133(MH+).

0128

3−(クロロメチル)チオフェン
2−(クロロメチル)チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チオフェン−3−イルメタノール(200mg、1.75mmol)及びMsCl(163μL、2.1mmol)により、3−(クロロメチル)チオフェン(212mg、91%、淡褐色の油)を得た。MS m/z 133(MH+).

0129

5−(クロロメチル)チアゾール
2−(クロロメチル)チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チアゾール−5−イルメタノール(200mg、1.74mmol)及びMsCl(163μL、2.1mmol)により、5−クロロメチル−チアゾール(200mg、86%、淡褐色の油)を得た。MS m/z 134(MH+).

0130

2−(クロロメチル)チアゾール
2−(クロロメチル)チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チアゾール−2−イルメタノール(200mg、1.74mmol)及びMsCl(163μL、2.1mmol)により、2−クロロメチル−チアゾール(205mg、88%、淡褐色の油)を得た。MS m/z 134(MH+).

0131

5−(クロロメチル)オキサゾール
2−(クロロメチル)チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チアゾール−5−イルメタノール(200mg、2.02mmol)及びMsCl(187μL、2.42mmol)により、5−クロロメチル−チアゾール(193mg、81%、淡褐色の油)を得た。MS m/z 118(MH+).

0132

5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−イミダゾール塩酸塩
メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(100mg、892μmol)を塩化チオニル(1mL)と混ぜ合わせた。混合物を2時間還流させ、濃縮した。残留物を最小量のEtOHに溶解し、エーテルを添加した。混合物を超音波で分解し、5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−イミダゾール塩酸塩(128mg、86%、淡黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。MS m/z 131(MH+).

0133

4−(クロロメチル)−3−メトキシキノリン
工程1:3−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸(3.39g、17.9mmol、当量:1.00)及びK2CO3(9.91g、71.7mmol、当量:4)をアセトン(125mL)と混ぜ合わせ、淡褐色の懸濁液を得た。10分後、ヨードメタン(6.36g、2.8mL、44.8mmol、当量:2.5)を滴下した。18時間後、室温で混合物を濃縮し、H2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。混合抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−メトキシ−キノリン−4−カルボン酸メチルエステル(1.1605gの凝固した赤色の油)を得た。

0134

工程2:3−メトキシ−キノリン−4−カルボン酸メチルエステル(1.3227g、6.09mmol、当量:1.00)をトルエン(12mL)と混ぜ合わせ、溶液を−78℃に冷却し、1.0MのDIBAL−Hが入ったヘキサン(18.9mL、18.9mmol、当量:3.1)を添加した。30分後、混合物をH2Oで希釈し、MgSO4を添加し、EtOAcを添加した。固体を濾過し、過剰のEtOAcで洗浄し、濾液をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、4−ヒドロキシメチルキノリン−3−オール(0.7323g、淡褐色の固体)を得た。

0135

工程3:4−ヒドロキシメチル−キノリン−3−オール(0.7323g、3.87mmol、当量:1.00)をDCM(20mL)と混ぜ合わせ、溶液を0℃に冷却した。塩化チオニル(921mg、565μL、7.74mmol、当量:2)を滴下した。混合物を室温に温め、18時間撹拌し、DCM及び飽和NaHCO3で希釈した。有機層を飽和NaHCO3及びH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、淡褐色の固体として表題化合物を得、これを精製せずに使用した(0.73g)。

0136

メタンスルホン酸2−エチニル−ナフタレン−1−イルメチルエステル

工程1:2−ヒドロキシナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル(2.2g、10.9mmol、当量:1.00)をピリジン(9mL)と混ぜ合わせ、溶液を0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.38g、2.02mL、12.0mmol、当量:1.1)をゆっくり添加した。5分後、混合物を室温に温めた。18時間後、混合物をH2Oに注ぎ、Et2Oで抽出した。混合抽出物をH2O、0.5MのHCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル(3.31g、ほとんど無色の油)を得た。

0137

工程2:2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル(0.5g、1.5mmol、当量:1.00)をDMF(4mL)と混ぜ合わせ、溶液を0℃に冷却し、脱気した。トリメチルシリルアセチレン(250mg、332μL、2.54mmol、当量:1.7)及びTEA(257mg、354μL、2.54mmol、当量:1.7)を添加し、混合物を脱気した。ヨウ化銅(I)(26.8mg、299μmol、当量:0.2)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(173mg、150μmol、当量:0.1)を添加し、混合物を室温に温めた。18時間後、混合物をEtOAcに注ぎ、飽和NH4Cl及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル(0.38g、褐色の油)を得た。

0138

工程3:2−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル(0.38g、1.35mmol、当量:1.00)をTHF(12mL)と混ぜ合わせ、1.0Mのフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)が入ったTHF(1.55mL、1.55mmol、当量:1.15)を滴下した。30分後、混合物をH2Oに注ぎ、Et2Oで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−エチニル−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル(0.228g、淡褐色の固体)を得た。

0139

工程4:2−エチニル−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル(0.4875g、2.32mmol、当量:1.00)をTHF(25mL)と混ぜ合わせ、溶液を−78℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム(LAH)1.0Mが入ったTHF(2.9mL、2.9mmol、当量:1.25)を添加し、混合物を室温に温めた。2.5時間後、混合物をブラインで希釈し、得られた沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄した。濾液を濃縮し、ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2O及びブラインで洗浄した。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、(2−エチニル−ナフタレン−1−イル)−メタノール(0.305g、黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。

0140

工程5:(2−エチニル−ナフタレン−1−イル)−メタノール(0.1g、549μmol、当量:1.00)及びTEA(111mg、153μL、1.1mmol、当量:2)をDCM(3.00mL)と混ぜ合わせ、MsCl(75.4mg、51.3μL、659μmol、当量:1.2)を添加した。75分後、混合物をDCMに注ぎ、ブラインで洗浄した。混合物を濃縮し、黄色の残留物として表題化合物を得、これを精製せずに直ちに使用した。

0141

(2−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチニル)ナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート

工程1:(2−エチニル−ナフタレン−1−イル)−メタノール(186mg、1.02mmol、当量:1.00)及びイミダゾール(104mg、1.53mmol、当量:1.50)をTHF(10mL)と混ぜ合わせ、tert−ブチルジメチルクロロシラン(185mg、1.22mmol、当量:1.20)を添加し、混合物を一晩撹拌した。追加量のイミダゾール(104mg、1.53mmol、当量:1.50)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン(185mg、1.22mmol、当量:1.20)を添加し、混合物を2.5時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物を濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル−(2−エチニル−ナフタレン−1−イルメトキシ)−ジメチル−シラン(275mg、91%)を得た。

0142

工程2:tert−ブチル−(2−エチニル−ナフタレン−1−イルメトキシ)−ジメチル−シラン(275mg、928μmol、当量:1.00)をTHF(8mL)と混ぜ合わせ、混合物をN2でフラッシュし、−78℃に冷却した。1.6Mのn−BuLiが入ったヘキサン(754μL、1.21mmol、当量:1.30)を添加し、混合物を30分間撹拌した。オキセタン−3−オン(134mg、1.86mmol、当量:2.00)を添加し、混合物を−78℃で5分間撹拌し、室温に温めた。40分後、この溶液を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ナフタレン−2−イルエチニル]−オキセタン−3−オール(248mg、72%、黄色の固体)を得た。

0143

工程3:3−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ナフタレン−2−イルエチニル]−オキセタン−3−オール(248mg、673μmol、当量:1.00)をTHF(5mL)と混ぜ合わせ、0℃に冷却し、1.0MのTBAFが入ったTHF(2.02mL、2.02mmol、当量:3.00)を添加した。混合物を0℃で45分間、次いで室温で4時間撹拌した。溶液を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−(1−ヒドロキシメチル−ナフタレン−2−イルエチニル)−オキセタン−3−オール(150mg、88%)を得た。

0144

工程4:3−(1−ヒドロキシメチル−ナフタレン−2−イルエチニル)−オキセタン−3−オール(150mg、590μmol、当量:1.00)をDCM(5mL)と混ぜ合わせ、懸濁液を得た。TEA(119mg、164μL、1.18mmol、当量:2.00)及びMsCl(71.0mg、47.9μL、619μmol、当量:1.05)を添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、表題化合物を得、精製せずに使用した(185mg、94%)。

0145

2−アリルオキシ−1−クロロメチル−ナフタレン
工程1:2−アリルオキシ−ナフタレン−1−カルバルデヒド(5.73g、27mmol)をMeOH(140mL)及びTHF(30mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却し、NaBH4(1.02g、27mmol)を添加した。2.5時間後、混合物をH2Oで希釈し、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イル)−メタノール(5.65g、98%)を得た。

0146

工程2:(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イル)−メタノール(1.0g、4.67mmol)をトルエン(15mL)及びピリジン(0.4mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却し、塩化チオニル(0.83g、7mmol)を添加した。18時間後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をH2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得、これを精製せずに使用した(1.08g、99%)。

0147

4−ブロモメチル−2−メチル−ビフェニル
工程1:3−ブロモ−4−安息香酸メチル(2.29g、10mmol)、フェニルボロン酸(1.22g、10mmol)、Pd(PPh3)4(0.35g、0.3mmol)、2.5MのNa2CO3(7.5mL)及びトルエン(30mL)の混合物を、90℃で18時間加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(2.26g、99%、無色の油)を得た。

0148

工程2:THF(25mL)に2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(2.26g、9.99mmol、当量:1.00)が入った溶液に、1.0MのLiAlH4が入ったTHF(5mL、5mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で60分間撹拌し、室温に温め、ブラインで希釈した。MgSO4を添加し、続いてEtOAcを添加した。不溶性物質を濾過により除去し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、(2−メチル−ビフェニル−4−イル)−メタノール(1.93g、97%、白色の固体)を得、これを精製せずに使用した。

0149

工程3:(2−メチル−ビフェニル−4−イル)−メタノール(1.0g、5.04mmol)を0℃に冷却し、PBr3(0.61mL、6.6mmol)を添加した。40分後、混合物を室温で100mLのDCMで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.67g、51%、白色の固体)を得た。

0150

5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン
工程1:1.0MのTiCl4が入ったDCM(11.8mL、11.8mmol、当量:2.2)とジクロロメチルメチルエーテル(677mg、525μL、5.89mmol、当量:1.1)を30mLのDCMに添加し、混合物を0℃に冷却した。10mLのDCMに1−ブロモ−6−メトキシナフタレン(1.27g、5.36mmol、当量:1.00)が入った溶液を添加し、混合物を室温に温めた。およそ10mLの追加のDCMを添加した。1時間後、室温で混合物を1MのHClで希釈し、DCMで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフトアルデヒド(1.29g)を得た。

0151

工程2:5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフトアルデヒド(1.52g、5.73mmol、当量:1.00)をEtOH(50mL)と混ぜ合わせ、NaBH4(217mg、5.73mmol、当量:1.00)を添加した。18時間後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メタノール(1.7g、オフホワイトの固体)を得、これを精製せずに使用した。

0152

工程3:DCM(40mL)に(5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メタノール(1.7g、6.36mmol、当量:1.00)及びピリジン(755mg、772μL、9.55mmol、当量:1.5)が入った0℃の混合物に、塩化チオニル(1.14g、697μL、9.55mmol、当量:1.5)を添加した。混合物を室温に温めた。18時間後、混合物を飽和NaHCO3及びDCMで希釈した。有機層を分離し、飽和NaHCO3、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物(1.33gのベージュ色の固体)を得、これを精製せずに使用した。

0153

1−(クロロメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン
工程1:25mLのマイクロ波バイアルに、2−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(1g、5.81mmol、当量:1.00)、Cs2CO3(2.84g、8.71mmol、当量:1.5)及び2−ヨード−1,1,1−トリフルオロエタン(1.46g、687μL、6.97mmol、当量:1.2)が入ったDMF(8.00mL)を添加した。バイアルに蓋をし、125℃で60分間マイクロ波で加熱した。ナフサをブラインに注ぎ、EtOAcで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1−ナフトアルデヒド(0.8768g、黄褐色の固体)を得た。

0154

工程2:2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1−ナフトアルデヒド(0.8768g、3.45mmol、当量:1.00)をEtOH(30.0mL)と混ぜ合わせ、褐色の溶液を得た。NaBH4(130mg、3.45mmol、当量:1.00)を添加した。90分後、混合物を1MのHClに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル)メタノール(0.6036g、淡褐色の油)を得た。

0155

工程3:(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−1−イル)メタノール(0.6036g、2.36mmol、当量:1.00)をDCM(40mL)と混ぜ合わせ、淡黄色の溶液を得た。塩化チオニル(561mg、344μL、4.71mmol、当量:2)を滴下した。18時間後、混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、DCMで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、飽和NaHCO3、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(0.5558g、淡褐色の固体)を得、これを精製せずに使用した。

0156

(3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネート
工程1:3−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸(1.75g、9.25mmol、当量:1.00)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、1.95g、10.2mmol、当量:1.1)及びメタノール(14.8g、18.7mL、463mmol、当量:50)をDCM(56.0mL)と混ぜ合わせ、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(113mg、925μmol、当量:0.1)を添加した。18時間後、混合物を濃縮し、H2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸メチル(0.5110g、白色の固体)を得た。

0157

工程2:3−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸メチル(1.85g、9.1mmol、当量:1.00)をピリジン(26mL)と混ぜ合わせ、溶液を0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.65g、3.38mL、20.0mmol、当量:2.2)を0℃で添加した。5分後、混合物を室温に温め、18時間撹拌した。混合物をH2Oに注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2O、0.5MのHCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ナフタレン−4−カルボン酸メチル(2.6997g、淡黄色の油)を得た。

0158

工程3:3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ナフタレン−4−カルボン酸メチル(0.7825g、2.33mmol、当量:1.00)をDMF(7mL)と混ぜ合わせ、淡黄色の溶液を得た。その溶液を0℃に冷却し、脱気し、トリメチルシリルアセチレン(390mg、518μL、3.97mmol、当量:1.7)及びTEA(402mg、553μL、3.97mmol、当量:1.7)を添加した。その溶液を脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(270mg、233μmol、当量:0.1)、ヨウ化銅(I)(41.8mg、467μmol、当量:0.2)を添加し、10分後、混合物を室温に温めた。6時間後、混合物をEtOAcに注ぎ、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−((トリメチルシリル)エチニル)ナフタレン−4−カルボン酸メチル(0.6555g、褐色の油)を得た。MS m/z 284.0(MH+).

0159

工程3:3−((トリメチルシリル)エチニル)ナフタレン−4−カルボン酸メチル(0.244g、861μmol、当量:1.00)をTHF(5mL)と混ぜ合わせ、溶液を−78℃に冷却し、1.0MのLAHが入ったTHF(947μL、947μmol、当量:1.1)を滴下した。1時間後、混合物を0℃に温めた。反応物を2mLのAcOH、2mLのH2O及び4mLのTHFの溶液で希釈した。混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メタノール(21.8mg、淡褐色の油)を得た。

0160

工程5:(3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メタノール(21.6mg、84.6μmol、当量:1.00)及びTEA(17.1mg、23.6μL、169μmol、当量:2)をDCM(2mL)と混ぜ合わせ、MsCl(14.5mg、9.89μL、127μmol、当量:1.5)を添加した。1時間後、混合物をDCMに注ぎ、H2O及びブラインで洗浄した。混合物を濃縮し、表題化合物(17.5mg、黄色の油)を得、これを精製せずに直ちに使用した。

0161

(2−シクロプロピルナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート
工程1:20mLマイクロ波バイアルを2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−1−ナフトエ酸メチル(0.9862g、2.9mmol)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(42 9mg、2.9mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−PHOS、166mg、348μmol)、酢酸パラジウム(II)(39mg、174μmol)及びK2CO3(1.21g、8.69mmol)で充填した。反応ベッセルに蓋をし、空にし、N2でパージした。トルエン(12mL)及びH2O(1.2mL)を添加し、ベッセルをN2でパージした。混合物を80℃で18時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈した。混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−シクロプロピル−1−ナフトエ酸メチル(0.3634g、黄色の油)を得た。

0162

工程2:2−シクロプロピル−1−ナフトエ酸メチル(0.2738g、1.21mmol、当量:1.00)をTHF(10mL)と混ぜ合わせ、溶液を−78℃に冷却し、1.0MのLAHが入ったTHF(1.51mL、1.51mmol、当量:1.25)を添加した。混合物を室温に温め、1時間撹拌し、ブラインで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、濾過ケーキをエーテルで洗浄した。濾液をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、(2−シクロプロピルナフタレン−1−イル)メタノール(0.2242g、無色の油)を得、これを精製せずに使用した。

0163

工程3:(3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネートの調製の工程5に記載したものと同様の方法で、(2−シクロプロピルナフタレン−1−イル)メタノール(87mg、439μmol)を表題化合物(52.2mg、黄色の油)に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。

0164

(2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート
工程1:2−ヨード−6−メトキシナフタレン(2.91g、10.2mmol、当量:1.00)、ヨウ化銅(I)(2.34g、12.3mmol、当量:1.2)及びフッ化カリウム(714mg、12.3mmol、当量:1.2)をDMF(20mL)と混ぜ合わせ、クロロジフルオロ酢酸メチル(3.55g、2.59mL、24.6mmol、当量:2.4)を添加した。混合物を120℃で18時間加熱し、室温に冷却し、H2Oとエーテルとに分配した。二相混合物セライトを通じて濾過した。水性層を分離し、50mLのブラインで希釈し、エーテルで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、10%の未反応出発物質(1.66gの全物質)が混入している2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ナフタレンを得、これを精製せずに使用した。

0165

工程2:5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程1に記載したものと同様の方法で、2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ナフタレン(1.0g、4.42mmol)を2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)−1−ナフトアルデヒド(0.4228g、淡黄色の固体)に変換した。

0166

工程3:5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程2に記載したものと同様の方法で、2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)−1−ナフトアルデヒド(0.4226g、1.66mmol)を(2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ナフタレン−1−イル)メタノール(0.3643g、白色の固体)に変換した。

0167

工程4:(3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネートの調製の工程5に記載したものと同様の方法で、(2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ナフタレン−1−イル)メタノール(75mg、293μmol)を表題化合物(49.6mg、オフホワイト色のろう様の固体)に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。

0168

(3−メトキシ−1,8−ナフチリジン−4−イル)メチルメタンスルホネート
工程1:3−メトキシ−1,8−ナフチリジン−4−カルバルデヒド(100mg、531μmol、当量:1.00、J. Med. Chem. 2009, 52, 7446)をEtOH(4.00mL)と混ぜ合わせ、NaBH4(20.1mg、531μmol、当量:1.00)を添加した。1時間後、混合物をH2Oに注ぎ、DCM及びEtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、(3−メトキシ−1,8−ナフチリジン−4−イル)メタノール(34.6mg、黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。

0169

工程2:(3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネートの調製の工程5に記載したものと同様の方法で、(3−メトキシ−1,8−ナフチリジン−4−イル)メタノール(34.6mg、182μmol)を表題化合物(32.2mg、淡褐色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。

0170

(2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)メチルメタンスルホネート
工程1:2−クロロ−3−メチルキノリン−4−塩化カルボニル(200mg、833μmol、当量:1.00、米国特許出願公開第20060135447号)及びNaBH4(189mg、5.00mmol、当量:6)をTHF(4mL)と混ぜ合わせ、懸濁液を得た。2時間後、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、(2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)メタノール(0.1105g、オフホワイト色の固体)を得、これを精製せずに使用した。

0171

工程2:(3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネート調製の工程5に記載したものと同様の方法で、(2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)メタノール(107.5mg、518μmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。

0172

(3−メチルキノリン−4−イル)メチルメタンスルホネート
工程1:3−メチルキノリン−4−カルボン酸メチル(0.2229g、1.11mmol、J. Med. Chem. 1991, 34, 367)をTHF(12mL)と混ぜ合わせた。これにEtOH(1.2mL)及び水素化ホウ酸リチウム(145mg、6.65mmol、当量:6)を添加した。18時間後、混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(3−メチルキノリン−4−イル)メタノール(18mg)を得た。

0173

工程2:3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネートの調製の工程5に記載したものと同様の方法で、(3−メチルキノリン−4−イル)メタノール(39.2mg、226μmol)を表題化合物(45mg、黄色の油)に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。

0174

(3−クロロ−1,8−ナフチリジン−4−イル)メチルメタンスルホネート
工程1:反応物を30分間撹拌したことを除いて、5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程2に記載したものと同様の方法で、3−クロロ−1,8−ナフチリジン−4−カルバルデヒド(96mg、498μmol、J. Med. Chem. 2009, 52, 7446)を(3−クロロ−1,8−ナフチリジン−4−イル)メタノール(15.4mg、淡褐色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。

0175

工程2:(3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネートの調製の工程5に記載したものと同様の方法で、(3−クロロ−1,8−ナフチリジン−4−イル)メタノール(15.4mg、79.1μmol)を表題化合物(18.7mg、淡褐色の油)に変換し、これを精製せずに使用した。

0176

(2−フルオロナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート
工程1:反応物を60分間撹拌したことを除いて、5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程2に記載したものと同様の方法で、2−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(0.5016g、2.88mmol)を(2−フルオロナフタレン−1−イル)メタノールに変換し、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0.2941g、ろう様の白色の固体)。

0177

工程2:(3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネートの調製の工程5に記載したものと同様の方法で、(2−フルオロナフタレン−1−イル)メタノール(96.6mg、548μmol)を表題化合物(85.1mg、淡黄色の油)に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。

0178

(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネート
工程1:3−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸メチル(0.5578g、2.75mmol、当量:1.00)、2,2,2−トリフルオロエチル4−ベンゼンスルホン酸メチル(1.05g、4.12mmol、当量:1.5)及びK2CO3(948mg、6.86mmol、当量:2.5)をDMF(30mL)と混ぜ合わせ、混合物を80℃で15時間加熱した。混合物をブラインに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−4−カルボン酸メチル(0.4584g、淡黄色の固体)を得た。

0179

工程2:3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−4−カルボン酸メチル(0.1487g、521μmol、当量:1.00)及びLiCl(133mg、3.13mmol、当量:6)をEtOH(3mL)と混ぜ合わせ、THF(9mL)及びNaBH4(118mg、3.13mmol、当量:6)を添加した。18時間後、120mgのLiBH4を混合物に添加した。3時間後、混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−4−イル)メタノール(68.0g、51%、白色の固体)を得た。

0180

工程3:(3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネートの調製の工程5に記載したものと同様の方法で、(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−4−イル)メタノール(0.1164g、453μmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。

0181

(3−メチルイソキノリン−4−イル)メチルメタンスルホネート
工程1:3−メチルイソキノリン−4−カルバルデヒド(45.6mg、266μmol、当量:1.00、国際公開第1998046572号)をEtOH(3mL)と混ぜ合わせ、NaBH4(10.1mg、266μmol、当量:1.00)を添加した。4時間後、反応物をH2Oで希釈し、1NのHClで酸性化し、DCMで抽出した。水性層を飽和NaHCO3で塩基性にし、EtOAcで抽出した。混合抽出物をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(3−メチルイソキノリン−4−イル)メタノール(24.1mg、黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。

0182

工程2:(3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネートの調製の工程5に記載したものと同様の方法で、(3−メチルイソキノリン−4−イル)メタノール(24.1mg、139μmol)を表題化合物(20.5mg 黄色の油)に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。

0183

7−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン
工程1:反応物を1時間撹拌したことを除いて、5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程2に記載したものと同様の方法で、7−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフトアルデヒド(1g、3.77mmol、J. Materials Chem. 2009, 19, 3153)を(7−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メタノール(0.94g、淡黄色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。

0184

工程2:5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程3に記載したものと同様の方法で、(7−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メタノール(0.94g、3.52mmol)を表題化合物(0.72g、淡褐色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。

0185

(2−クロロナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート
工程1:反応物を40分間撹拌したことを除いて、5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程2に記載したものと同様の方法で、2−クロロ−1−ナフトアルデヒド(0.5g、2.62mmol)を(2−クロロナフタレン−1−イル)メタノールに変換し、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して使用した(0.1940g、白色の固体)。

0186

工程2:(3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネートの調製の工程5に記載したものと同様の方法で、(2−クロロナフタレン−1−イル)メタノール(90mg、467μmol)を表題化合物(71.9mg、淡褐色の油)に変換し、これを精製せずに使用した。

0187

クロロメチル−2−エトキシ−ナフタレン
工程1:2−エトキシ−1−ナフトエ酸(1.0g、4.62mmol)をTHF(5mL)と混ぜ合わせ、その溶液を0℃に冷却した。1.0MのBH3が入ったTHF(11.6mL、11.6mmol)を添加し、混合物を室温に温めた。18時間後、混合物をH2O及びDCMで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(2−エトキシ−ナフタレン−1−イル)−メタノール(0.66g、71%、無色の油)を得た。

0188

工程2:(2−エトキシ−ナフタレン−1−イル)−メタノール(0.38g、1.88mmol)が入ったトルエン(5mL)を0℃に冷却し、塩化チオニル(0.21mL、2.82mmol)を添加した。187時間後、室温で反応物をH2O及びEtOAcで希釈した。有機層をH2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(0.33g、黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。

0189

4−(ブロモメチル)イソキノリン臭化水素酸塩
イソキノリン−4−イルメタノール(0.2g、1.26mmol、当量:1.00)をAcOH(5mL)と混ぜ合わせた。33%のHBrが入ったAcOH(11.9g、8mL、48.6mmol、当量:38.7)を添加した。混合物を還流で2時間加熱し、その間に沈殿物を形成した。混合物を冷却し、エーテルで希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物(0.28g、白色の固体)を得、これを精製せずに使用した。

0190

シンノリン−4−イルメチルメタンスルホネート
工程1:シンノリン−4−カルボン酸メチル(1.68g、8.93mmol、当量:1.00)をMeOH(40mL)と混ぜ合わせ、0℃に冷却し、NaBH4(675mg、17.9mmol、当量:2)を少しずつ添加した。混合物を室温に温め、1.5時間撹拌し、飽和NH4Clで希釈し、濃縮した。得られた混合物をEtOAcで粉砕し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をエーテルで粉砕し、シンノリン−4−イルメタノール(0.9566g、青色の固体)を得た。

0191

工程2:反応物を0℃で1時間撹拌したことを除いて、(3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネートの調製の工程5に記載したものと同様の方法で、シンノリン−4−イルメタノール(0.15g、936μmol)を表題化合物(177mg、濃青色の油)に変換し、これを精製せずに使用した。

0192

ブロモ−5−(ブロモメチル)ナフタレン
工程1:5−ブロモ−1−ナフトエ酸(1.32g、5.26mmol、当量:1.00)をTHF(5mL)と混ぜ合わせ、混合物を0℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン錯体(13.1mmol、当量:2.5)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、H2Oで希釈し、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(5−ブロモナフタレン−1−イル)メタノール(1.13g、白色の固体)を得た。

0193

工程2:(5−ブロモナフタレン−1−イル)メタノール(1.13g、4.77mmol、当量:1.00)及びピリジン(377mg、4.77mmol、当量:1)をDCM(20mL)と混ぜ合わせ、0℃に冷却し、PBr3(1.29g、4.77mmol、当量:1)が入った10mLのDCMを添加した。2時間後、混合物を水混合物及びDCMで希釈した。層を分離し、水性層をDCMで抽出した。混合有機層をNaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.4698g、白色の固体)を得た。

0194

(1,8−ナフチリジン−4−イル)メチルメタンスルホネート
工程1:1,8−ナフチリジン−4−カルボン酸(1.5g、8.61mmol、当量:1.00)をDMF(5mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却して塩化チオニル(8.15g、5mL、68.5mmol、当量:7.95)を添加した。20分後、混合物を室温に温めた。60分後、混合物を濃縮し、残留物を0℃に冷却してMeOH(39.6g、50mL、1.24mol、当量:143)を添加した。混合物を70℃に加熱した。18時間後、混合物を冷却し、濃縮し、飽和NaHCO3で希釈してEtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1,8−ナフチリジン−4−カルボン酸メチル(0.98g、黄色の固体)を得た。

0195

工程2:1,8−ナフチリジン−4−カルボン酸メチル(0.9779g、5.2mmol、当量:1.00)をMeOH(25mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却してNaBH4(590mg、15.6mmol、当量:3)を少しずつ添加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Clで希釈し、濃縮した。残留物を25%MeOHが入ったEtOAcのナフサで粉砕し、濾過し、濾液にシリカゲルプラグを通過させて濃縮し、黄色の固体を得、これをエーテルで粉砕し、(1,8−ナフチリジン−4−イル)メタノール(0.64g)を得、これを精製せずに使用した。

0196

工程3:(3−((トリメチルシリル)エチニル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネートの調製の工程5に記載したものと同様の方法で、(1,8−ナフチリジン−4−イル)メタノール(0.1g、624μmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに直ちに使用した。

0197

1−(クロロメチル)−2−イソプロポキシナフタレン
工程1:2−イソプロポキシ−1−ナフトアルデヒド(0.83g、3.87mmol)をTHF(4mL)及びMeOH(20mL)と混ぜ合わせ、その溶液を0℃に冷却し、NaBH4(147mg、3.87mmol)を添加して混合物を室温に温めた。3時間後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、(2−イソプロポキシナフタレン−1−イル)メタノール(0.8128g、黄色の固体)を得た。

0198

工程2:(2−イソプロポキシナフタレン−1−イル)メタノール(0.81g、3.76mmol)及びピリジン(0.3mL、3.76mmol)が入ったTHF10mLを0℃に冷却し、塩化チオニル(0.21mL、2.82mmol)を添加した。18時間後、室温で反応物をEtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(0.75g、85%、ベージュ色の固体)を得、これを精製せずに使用した。

0199

2−(ベンジルオキシ)−1−(クロロメチル)ナフタレン
工程1:1−(クロロメチル)−2−イソプロポキシナフタレンの調製に記載したものと同様の方法で、2−(ベンジルオキシ)−1−ナフトアルデヒド(1.5g、5.72mmol)を表題化合物(1.14g、77%、ベージュ色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。

0200

1−(ブロモメチル)アントラセン
アントラセン−1−イルメタノール(0.36g、1.73mmol、当量:1.00)をCHCl3(7mL)及びピリジンと混ぜ合わせ、混合物を0℃に冷却し、PBr3(234mg、864μmol、当量:0.5)を添加し、混合物を室温に温めた。1時間後、混合物をH2Oで希釈した。有機層を分離し、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(0.303g、黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。

0201

7−ブロモ−1−(ブロモメチル)ナフタレン
20mLのシールド管で、7−ブロモ−1−メチルナフタレン(0.4158g、1.88mmol、当量:1.00)、N−ブロモスクシンイミド(335mg、1.88mmol、当量:1.00)及び過酸化ベンゾイル(4.56mg、18.8μmol、当量:.01)をCCl4(10mL)と混ぜ合わせて淡黄色の懸濁液を得、これを15時間80℃に加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.3627g 白色の固体)を得た。

0202

メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル

(S)−3−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.4186g、2.38mmol、当量:1.00)、BOC−N−Me−Ala−OH(579mg、2.85mmol、当量:1.2)及びTEA(721mg、993μL、7.13mmol、当量:3)をDMF(8mL)と混ぜ合わせ、オフホワイト色の溶液を得た。O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートHBTU、1.08g、2.85mmol、当量:1.2)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT?H2O、437mg、2.85mmol、当量:1.2)が入った8mLのDMFを添加した。18時間後、混合物を100mLのブラインに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、1:1の飽和NaHCO3/ブライン及びブラインで洗浄した。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.808g、94%、白色の泡)を得た。

0203

(S)−3−アミノ−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン二塩酸塩

工程1:(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(169mg、959μmol、当量:1.00)をDCM(5mL)と混ぜ合わせ、二炭酸ジ−tert−ブチル(230mg、1.05mmol、当量:1.10)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を1NのHClで希釈し、EtOACで抽出した。混合抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、(S)−tert−ブチル 2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバメートを得、これを精製せずに使用した(265mg、100%、白色の固体)。

0204

工程2:(S)−tert−ブチル2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバメート(185mg、669μmol、当量:1.00)及び4−(クロロメチル)−3−メトキシキノリン(209mg、1.00mmol、当量:1.5)をDMF(6mL)と混ぜ合わせ、Cs2CO3(327mg、1.00mmol、当量:1.5)及びNaI(151mg、1.00mmol、当量:1.5)を添加した。混合物を50℃で3時間撹拌し、冷却し、H2Oで希釈してEtOAcで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(188mg、63%、淡黄色の泡)を得た。

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