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技術 高スループットを有するイオン移動度分光計

出願人 レココーポレイション
発明者 フェレンチコフ,アナトリー・エヌ
出願日 2013年5月2日 (6年3ヶ月経過) 出願番号 2015-525419
公開日 2015年9月10日 (3年11ヶ月経過) 公開番号 2015-526723
状態 特許登録済
技術分野 その他の電気的手段による材料の調査、分析 計測用電子管
主要キーワード 円錐状ガイド 不均一間隔 湾曲チャネル ワイヤセット 軸方向場 寸法短縮 平均ドリフト ワイヤ厚
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重要な関連分野

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図面 (16)

課題・解決手段

イオン移動度分光計を、切り換えDC場に対向させた局所RF場バリアに基づく高速で空間的に広いイオンゲートを使用することによって改善する方法及び装置。代替的には、イオン移動度分離器の速さ及び電荷スループットは、同軸イオンチャネルが次に続く同軸移動度セルを配設することによって改善される。改善は、イオン移動度分析加速し、IMSの電荷スループット及びダイナミックレンジを改善する。本発明は、特に、急速二重ガスクロマトグラフィー、高速CE、に適している。加速型広口径IMSが、高速符号化直交加速を有する多重反射飛行時間型質量分析計へ結合されているのが望ましい。高速パルシングMR−TOFを有するIMSの速さと感度は、多重分析次元での包括直交分離分析方法の配設を実用化する。

概要

背景

[0002]イオン移動度分光計IMS)は、イオン化化合物を、イオン電荷と質量と形状の関数であるそれらの移動度によって分析するために広く使用されている。典型的なIMSは、検体化合物のソフトイオン化のためのイオン源、短いイオンパケットを形成するイオンゲート(典型的には、チンダル(Tyndal)ゲート)、静電場でのイオン分離のためのガス充填ドリフト管、及び時間依存性信号を測定する捕集器、を備えている。単独での分析技法としては、IMSは概して低い分解能(実質的に50乃至100)を有する。IMSは、元来、有毒揮発性化合物を検出するための低費用手持ち型ステム及び方法であると見なされており、というのも、それは概して低い検出限界を有するものであるが、検出限界はドーピング蒸気とのイオン分子反応を利用することによって増進させることもできるからである。より最近では、IMSは、ガスクロマトグラフィー(GS)、液体クロマトグラフィー(LC)、及び質量分析(MS)と結合されるようになってきており、そこではIMSが分析分離の追加の次元をもたらす。しかしながら、ただ単純に結合したのでは、IMSでのチンダルイオンゲートの〜1%又は約〜1%のデューティーサイクルに因る激しい信号損失及びIMSとMSの間でのガス圧力イオンクラウドサイズの不整合を生じさせないとも限らない。加えて、走査型MS(例えば、四重極など)を採用している場合、時間スケールに不整合が存在する。

[0003]ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する米国特許第5200614号は、ゲートパルス間でイオンをトラップすることによるIMSの感度改善を開示している。ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する米国特許第3902064号は、移動度測定をイオン質量測定によって厚遇することを目指し、IMS分光計を下流の質量分析計と共に使用する組合せを開示している。ここに参考文献としてそっくりそのまま援用するヤングらの論文、J.Chem.Phys.誌、第53巻、第11号、4295−4302頁(Young, et al, in paper J.Chem.Phys., v.53, No 11, pp. 4295-4302)は、質量測定のより高い速さとより高いデューティーサイクルを目指し、IMS分光計を、概してパノラマ(全質量)スペクトル高速記録が可能な下流の直交加速飛行時間検出器とともに使用する組合せを開示している。ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する米国特許第5905258号は、双方の特徴の組合せ—IMSの手前のイオントラップとIMSを過ぎての直交TOF—を開示しており、而して双方の利点—IMS及びMSのより高いデューティーサイクル—を十分に活かしている。

[0004]ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する米国特許第6107628号は、中間ガス圧力でイオン流れを収束させるためのイオン漏斗デバイスを開示している。ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する米国特許第6818890号は、IMSを過ぎてのイオン閉じ込めのためのイオン漏斗を開示している。ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する論文、Anal.Chem.誌、2008年、第80巻、612−623頁(paper Anal. Chem., 2008, v.80, pp.612-623)は、イオン漏斗デバイスを両方—IMSに先立つイオントラップとIMSを越えてのイオン閉じ込め—に使用することを記載している。所謂砂時計型イオン漏斗トラップに関する詳細事項も、ここに参考文献としてそっくりそのまま援用するAnal.Chem.誌、2007年、第79巻、7845−7852頁(Anal. Chem., 2007, v.79, pp.7845-7852)に提示されている。記載されている方法は、極限まで感度を上げた先行技術IMS−MSを提示しているが、なおも概して幾つかの限界に苦しんでいる。トラップされるイオンの数は、イオントラップ並びにIMSドリフト管の空間電荷容量により、通常は1ms又は約1msの時間内に蓄積されているパルス当たり1E+7電荷又は約1E+7電荷に制限される。砂時計型ゲートと下流のイオン漏斗の両方が実際にイオンパケットを実質的に約(200乃至400)μsへ広げ、するとIMSの速さが遅くなり、実質的に約(20乃至40)msの長いドリフト分離時間を余儀なくされ、長い(約1m長)IMSドリフト管を構築することが必要になり、IMSのデューティーサイクル(1ms又は約1msのゲート飽和対40ms又は約40msサイクル)、電荷スループット、及びダイナミックレンジが制限されることになる。

[0005]ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する国際特許WO2008112351号は、IMSのダイナミックレンジと空間電荷容量を、IMS分離当たり単回トラップ発射という従来の体制に比較してはるかに高いネット周波数で作動するイオントラップの多重符号化によって改善する方法を開示している。とはいえ、当該手法は、イオンパケット同士の重なり合い及びデータ解釈混同を引き起こさないとも限らない。IMS分離時間整合させるために、採用されている下流の直交TOFは、100μs又は約100μsパルス期間を有しており、故に限定された分解度(R=5,000又はR=約5,000)を有している。

概要

イオン移動度分光計を、切り換えDC場に対向させた局所RF場バリアに基づく高速で空間的に広いイオンゲートを使用することによって改善する方法及び装置。代替的には、イオン移動度分離器の速さ及び電荷スループットは、同軸イオンチャネルが次に続く同軸移動度セルを配設することによって改善される。改善は、イオン移動度分析を加速し、IMSの電荷スループット及びダイナミックレンジを改善する。本発明は、特に、急速二重ガスクロマトグラフィー、高速CE、に適している。加速型広口径IMSが、高速符号化直交加速を有する多重反射飛行時間型質量分析計へ結合されているのが望ましい。高速パルシングMR−TOFを有するIMSの速さと感度は、多重分析次元での包括直交分離分析方法の配設を実用化する。

目的

細目セル格子(実質的に約(0.1乃至1)mm)は、その様な高まった圧力でのRFバリアを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

イオン移動度分光計において、順を追って、イオン源であって、概して約1mBar乃至約1Barまでのガス圧力ガス充填されているイオン源と、前方のキャップ電極の後に前方メッシュ次いで後方メッシュを従えて形成されているイオンゲートであって、前記メッシュ同士は平行でメッシュセル寸法に匹敵する距離に離間されている、イオンゲートと、前記メッシュ間に接続されている無線周波数(RF)生成器と、前記キャップ電極及び前記メッシュへ接続されている切り換え式又は調節式DC信号と、概して約(1乃至30)mBarの圧力のガスを充填されているイオンドリフト空間と、イオン検出器と、を備えているイオン移動度分光計。

請求項2

前記イオン源の軸は前記メッシュに実質的に平行に向き付けられている、請求項1に記載の装置。

請求項3

前記イオン源と前記イオンゲートの間の少なくとも1つのRFイオンガイドを更に備えており、前記RFイオンガイドは、(i)イオン漏斗、(ii)RFチャネル、及び(iii)軸方向場を有する多重極イオンガイド、の群のうちの1つを備えている、請求項1及び2に記載の装置。

請求項4

前記イオン源は、断片化手段と、前記断片化をクロマトグラフィー分離時間スケールで切り換えるための手段と、を有している、請求項1から3に記載の装置。

請求項5

イオン移動度分光計において、外側と内側の2つの同軸電極セットを備えており、前記セットの各セット内で、前記電極同士は軸方向DC勾配を提供するための抵抗チェーンを介して接続されており、少なくとも一方の電極セット内で、前記電極同士は半径方向イオン反発のための交番無線周波数供給へ接続されており、前記2つのセットの間のDC電位分布は、半径方向DC場を提供してイオンを前記RFバリアに当てて押すようにバイアス掛けられている、イオン移動度分光計。

請求項6

少なくとも(i)同軸無線周波数イオンガイド、(ii)前記移動度分光計前段の同軸無線周波数イオントラップ、(iii)円錐状イオンガイド又は軸方向DC場を有するイオン漏斗、及び(iv)半径方向DC反発を提供するための内側の円錐状電極セットを有している軸方向DC場を有する円錐状同軸イオンガイド、のうちの少なくとも1つのイオン移動デバイスを更に備えている、請求項5に記載の装置。

請求項7

分散型軸方向DC場を有する無線周波数イオンガイドのアレイを備えるイオン移動度分光計において、前記アレイは、2次元平面状アレイか又は同軸方向に包まれた2次元アレイか又は複数の平面状の層を備える3次元アレイの何れかとして空間的に配設されている、イオン移動度分光計。

請求項8

前記アレイは、導電性セグメントを有する印刷回路板を備えており、前記セグメントは、深いスロットによるか又は帯電防止材料によるかのどちらかで分離されている、請求項7に記載のイオン移動度分光計。

請求項9

イオン移動度分光分析の方法において、順を追って、次の段階、即ち、概して約1mBar乃至約1Barのガス圧力で作動するイオン源内でイオンを生成する段階と、密な間隔に配置されている平行なメッシュ間に局所的なRF場を形成するとともに、その間、前記RF場のバリアをイオンが貫通するのを防ぐのに十分に小さいDC場によってイオンを前記RF場領域に向けて引き寄せ、この様にしてメッシュセルの周りの局所的RFトラップでのイオン局所化を生じさせる段階と、前記RF場の領域中のDC場のパルス切り換えによってイオンを推進して前記RF場を通過させてゆき、而して、短いイオンパケットを形成する段階と、概して約(1乃至30)mBarのガス圧力の静電場内でイオンをそれらの移動度によって分離する段階と、時間依存性信号を検出器上に検出する段階と、を備えている、イオン移動度分光分析の方法。

請求項10

(i)ガスクロマトグラフィー分離の方法、(ii)二段ガスクロマトグラフィー分離の方法、(iii)液体クロマトグラフィー、及び(iv)毛細管電気泳動、の群のうちの1つの方法による検体分離の段階を更に備えている、請求項9に記載の方法。

請求項11

前記イオン化の段階は、(i)光イオン化、(ii)ドーパントを用いる光化学イオン化、(iii)陽子移動反応を用いる化学イオン化、(iv)電子付着イオン化を用いる化学イオン化、(v)条件付けられたグロー放電生成物による検体イオン化、(vi)エレクトロスプレイオン化、(vii)大気圧光化学イオン化、(viii)大気圧化学イオン化、(ix)マトリクス支援レーザー脱離、から成る群より選択されている、請求項9及び10に記載の方法。

請求項12

(i)イオン化方法間、(ii)イオン極性、(iii)断片化とソフトイオン移動の間、(iv)断片化状態間、の群のうちの1つを切り換える段階を更に備えている、請求項9から11に記載の方法。

請求項13

タンデム型イオン移動度質量分析計において、ガス状イオン源と、RF信号へ接続されている二重メッシュゲート又は概して約(1乃至100)mBarのガス圧力でのイオンのトラッピング及びイオンのパルス移動のためのリング形状イオントラップと、前記RFメッシュゲートを過ぎてのイオン移動度ドリフト空間と、直交加速器を有する多重反射飛行時間型質量分析計と、概して1kHz以上の中心周波数IMSゲートと概して100kHz以上の中心周波数の前記直交加速器の両方をトリガするための符号化不均一間隔を有する頻回スタート信号を提供する信号生成器であって、パルスストリング持続時間がIMS分離時間に匹敵している、信号生成器と、前記パルスストリングの前記持続時間に整合する捕捉期間を有していて、更に前記符号化パルス間隔及び信号系列内の強度分布案したIMS−MSスペクトル復号を提供するデータシステムと、を備えているタンデム型イオン移動度質量分析計。

請求項14

(i)イオン漏斗、(ii)中央拡張収縮部分を有するイオン漏斗、(iii)多重極PCB部分で形成されている多重極セット、及び(iv)DC場を用いた半径方向反発のための少なくとも1つの軸上電極を更に備える収束イオン漏斗、から成る群より選択されている1つのテーパ付き出口を更に備えている、請求項13に記載の装置。

請求項15

急速タンデム型IMS−TOF分析の方法において、次の段階、即ち、二重メッシュの手前のRF場又はRFイオン閉じ込めを有するリング形状イオントラップ領域内部でのRF場によるイオン蓄積の段階と、不均一間隔と概して1kHz以上の中心周波数を有する反復パルスストリングによるパルス式又は質量依存性イオン射出の段階と、続いて起こる、概して約(1乃至100)mBarのガス圧力でのイオン移動度分離の段階と、前記イオン移動度分離の段階を過ぎてイオン流れを空間的に集束させる段階と、不均一間隔と概して約100kHz又はそれを超える中心周波数を有する反復パルスストリングによって符号化されているパルス式直交イオン加速の段階と、多重反射静電場内での飛行時間型分析の段階と、イオン移動度時間、イオン質量、及びイオン強度に関する情報を、符号化されている不均一なパルス間隔を勘案し、同じm/z種に対応する信号系列内の強度分布に基づき、復号する段階と、を備えている急速タンデム型IMS−TOF分析の方法。

請求項16

前記スペクトル復号の段階は、データクラスタを、クロマトグラフィー時間、イオン移動度時間、及びMR−TOFでの飛行時間、の多次元空間に分析するための多次元アルゴリズムであって、何れかの特定のm/z種のそのクロマトグラフィーピーク及びイオン移動度ピーク中の全イオン信号を勘案しながら分離時間プロファイルを分析するための多次元アルゴリズムを採用している、請求項15に記載の方法。

請求項17

イオン移動度分離の段階と飛行時間型分析の段階の間にイオン断片化又はイオン脱クラスタ化(ソフト断片化)のどちらかの段階を更に備えていている、請求項15及び16に記載の方法。

請求項18

移動度時間の精密割り当てのため及び生成物イオン間の時間相関のためのデコンボリューションの段階を更に備えている、請求項15から17に記載の方法。

請求項19

イオン移動度分光計の出口と質量分析検出器の間の時間遅延質量対電荷依存性を更に勘案している、請求項15から18に記載の方法。

請求項20

基本スペクトル中の質量スペクトルピークの重心を測定する段階と、プロファイルデータを棒状スペクトルへ変換する段階と、を更に備えている、請求項15から19に記載の方法。

請求項21

デコンボリューションの段階、復号する段階、及び平均化の段階に先立って、検出器信号実験室時間のスタンプを有するデータロギングフォーマットで記録する段階を更に備えている、請求項15から20に記載の方法。

請求項22

前記多重反射静電場内の1イオン反射時の空間的位置にある時間ウインドー内のイオンを伝送する段階を更に備えており、前記伝送時間ウインドーは、移動度−質量相関イオン選別のための現在伝送移動度時間に合わせて調節される、請求項15から21に記載の方法。

請求項23

前記通門段階でのイオンを推進して前記RFバリアを通過させてゆくDC場の低速傾斜化時のイオンシーケンス逆転の段階を更に備えている、請求項15から22に記載の方法。

請求項24

微分イオン移動度測定の方法において、次の段階、即ち、移動度分光計内で当該移動度分光計に沿った第1の値の場強度でイオンを分離する段階と、移動度分光計内で当該移動度分光計に沿った第2の値の場強度でイオンを分離する段階と、前記段階を幾つかの場強度について繰り返す段階であって、前記場強度はイオン移動度を変えるのに十分であり、前記移動度分光計は、検出可能な移動度変分にとっては十分な相対的に大きな場強度でのイオン断片化を回避するようにヘリウム又は水素の様な軽いガスを充填されている、幾つかの場強度について前記段階を繰り返す段階と、移動度分離サイクル全体を通じて、直交加速器を有する多重反射質量分析計を用いて質量スペクトルを捕捉する段階であって、前記直交加速器は、パルス期間が前記質量分析計のイオン飛行時間に比較してはるかに短くなるような不規則パルスストリングでトリガされ、何れかの一対のパルスの間の間隔は前記パルスストリングの中で固有である、質量スペクトルを捕捉する段階と、少なくともイオン移動度と微分イオン移動度の2次元内で結果を分析する段階と、を備えている微分イオン移動度測定の方法。

請求項25

多重分析次元内での包括的分析(即ち、分離時又は分析時に検体又は信号を失わない)の方法において、頻回符号化パルシングを有する多重反射質量分析計内での質量分光分析と、(i)ガスクロマトグラフィー—GC1又は液体クロマトグラフィー—LC、(ii)第2の、時間的に入れ子式のガスクロマトグラフィー—GC2又は毛細管電気泳動、(iii)ESI、APCI、APPI、PI、CI、又はGDの様な、多重モード式又は極性切り換え式ソフトイオン化、(iv)高速切り換え式イオン源内断片化is−CID、(v)イオン移動度分離—IMS、(vi)IMSを過ぎてのイオン断片化、(vii)整数質量の飛行時間型質量測定—m/z、(viii)質量欠損及び元素組成の抽出を用いる精密質量測定—dM、及び(ix)軽いガス—ヘリウム又は水素—を充填されている従来の移動度分光計での場強度交番によって得られる微分イオン移動度、から成る群より選択されている少なくとも3つの分析次元内での同時分析と、を備えている包括的分析の方法。

請求項26

前記多次元分析の諸段は、不均一間隔を有する符号化されているパルスストリングをパルス注入されるものであって、パルス間平均間隔上流分離段ピークプロファイルに比較して短く、信号は実験室時間情報を温存するデータロギングフォーマットで記録され、主要な質量成分は先行分離ピーク幅に匹敵する合算時間を有する合算スペクトルについて計算され、次いで前記前段の分離の時間プロファイルが前記頻回パルス間の前記平均間隔に匹敵する時間分解度で再構築される、請求項25に記載の方法。

請求項27

タンデム型分析の方法において、次の段階、即ち、イオンを同軸トラップにトラップする段階と、前記トラップからのパルス式又は質量依存性のイオン放出の段階と、DC軸方向場を有する同軸イオン移動度空間中にイオンを分離する段階と、無線周波数場半径方向反発を前記円筒状移動度分離空間の1つの側面に提供する段階と、前記無線周波数バリアへ向けてのイオンの半径方向DC反発を提供する段階と、を備えているタンデム型分析の方法。

請求項28

電気容量効果を低減することを目的に、無線周波数運動の少なくとも部分的な減衰をもたらすべく前記移動度分光計に概して約(1乃至10)Torrのガス圧力のガスを充填する段階と、概して約1MHz以下のRF周波数であって概して200V以下のゼロ・ツー・ピーク振幅を有するRF周波数を使用する段階と、を更に備えている、請求項27に記載の方法。

請求項29

タンデム型分析の方法において、次の段階、即ち、(a)検体分子の混合物をイオン源内でイオン化する段階と、(b)イオン流れを移動度分光計か又は微分移動度分光計のどちらかによって、1つの分離されるイオン留分を時間的に通過させるようにフィルタリングする段階と、(c)前記分離されたイオン留分を脱クラスタ化又は断片化する段階と、(d)前記脱クラスタ化又は断片化されたイオン流れを符号化頻回パルシングを有する多重反射飛行時間型質量分析計内で分析する段階と、を備えているタンデム型分析の方法。

請求項30

前記移動度又は微分移動度フィルタリングの段階は、(i)横断調節式DCバイアスと組み合わされている横断非対称無線周波数場を有する狭い電極ギャップでのイオン微分移動度分離(FAIMS)、(ii)横断ガス状流れ中の軸方向DC場によるイオン移動度分離(DMA)、(iii)軸方向DC場及び軸方向ガス状流れ内の横断変調静電場でのイオン移動度分離(TM−IMS)、(iv)チンダルゲートによる短いイオンパケットの形成に係る軸方向DC場内の大気圧又は近大気圧線形移動度セルでのイオン移動度分離(IMS)、(v)進行波イオン移動度分離(T波)、(vi)均一軸方向場のセグメントを動かすことによるイオン移動度分離(オーバートーンIMS)、及び(vii)軸方向ガス噴流をDC場に対向させることを用いる移動度分離、から成る群より選択されている段階を備えている、請求項29に記載の方法。

請求項31

前記イオン化する段階は、(i)ESI、APCI、APPI、PI、ガス状MALDIの様な従来方法をオンラインの前段クロマトグラフィー分離無しに用いてイオン化する、(ii)ESI、APCI、APPI、PI、ガス状MALDIの様な従来方法をオンラインの前段クロマトグラフィー分離と共に用いてイオン化する、(iii)DART、DESI、ASAPの様なアンビエントイオン化方法、の群のうちの1つの段階を備えている、請求項29及び30に記載の方法。

技術分野

0001

[0001]本開示は、イオン移動度分光分析の分野に関するものであり、より厳密には、液体及びガスクロマトグラフィー多次元ガスクロマトグラフィーと結合するため、及び質量分析と結合するために、イオン移動度分光分析を改善することに関する。

背景技術

0002

[0002]イオン移動度分光計IMS)は、イオン化化合物を、イオン電荷と質量と形状の関数であるそれらの移動度によって分析するために広く使用されている。典型的なIMSは、検体化合物のソフトイオン化のためのイオン源、短いイオンパケットを形成するイオンゲート(典型的には、チンダル(Tyndal)ゲート)、静電場でのイオン分離のためのガス充填ドリフト管、及び時間依存性信号を測定する捕集器、を備えている。単独での分析技法としては、IMSは概して低い分解能(実質的に50乃至100)を有する。IMSは、元来、有毒揮発性化合物を検出するための低費用手持ち型ステム及び方法であると見なされており、というのも、それは概して低い検出限界を有するものであるが、検出限界はドーピング蒸気とのイオン分子反応を利用することによって増進させることもできるからである。より最近では、IMSは、ガスクロマトグラフィー(GS)、液体クロマトグラフィー(LC)、及び質量分析(MS)と結合されるようになってきており、そこではIMSが分析分離の追加の次元をもたらす。しかしながら、ただ単純に結合したのでは、IMSでのチンダルイオンゲートの〜1%又は約〜1%のデューティーサイクルに因る激しい信号損失及びIMSとMSの間でのガス圧力イオンクラウドサイズの不整合を生じさせないとも限らない。加えて、走査型MS(例えば、四重極など)を採用している場合、時間スケールに不整合が存在する。

0003

[0003]ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する米国特許第5200614号は、ゲートパルス間でイオンをトラップすることによるIMSの感度改善を開示している。ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する米国特許第3902064号は、移動度測定をイオン質量測定によって厚遇することを目指し、IMS分光計を下流の質量分析計と共に使用する組合せを開示している。ここに参考文献としてそっくりそのまま援用するヤングらの論文、J.Chem.Phys.誌、第53巻、第11号、4295−4302頁(Young, et al, in paper J.Chem.Phys., v.53, No 11, pp. 4295-4302)は、質量測定のより高い速さとより高いデューティーサイクルを目指し、IMS分光計を、概してパノラマ(全質量)スペクトル高速記録が可能な下流の直交加速飛行時間検出器とともに使用する組合せを開示している。ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する米国特許第5905258号は、双方の特徴の組合せ—IMSの手前のイオントラップとIMSを過ぎての直交TOF—を開示しており、而して双方の利点—IMS及びMSのより高いデューティーサイクル—を十分に活かしている。

0004

[0004]ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する米国特許第6107628号は、中間ガス圧力でイオン流れを収束させるためのイオン漏斗デバイスを開示している。ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する米国特許第6818890号は、IMSを過ぎてのイオン閉じ込めのためのイオン漏斗を開示している。ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する論文、Anal.Chem.誌、2008年、第80巻、612−623頁(paper Anal. Chem., 2008, v.80, pp.612-623)は、イオン漏斗デバイスを両方—IMSに先立つイオントラップとIMSを越えてのイオン閉じ込め—に使用することを記載している。所謂砂時計型イオン漏斗トラップに関する詳細事項も、ここに参考文献としてそっくりそのまま援用するAnal.Chem.誌、2007年、第79巻、7845−7852頁(Anal. Chem., 2007, v.79, pp.7845-7852)に提示されている。記載されている方法は、極限まで感度を上げた先行技術IMS−MSを提示しているが、なおも概して幾つかの限界に苦しんでいる。トラップされるイオンの数は、イオントラップ並びにIMSドリフト管の空間電荷容量により、通常は1ms又は約1msの時間内に蓄積されているパルス当たり1E+7電荷又は約1E+7電荷に制限される。砂時計型ゲートと下流のイオン漏斗の両方が実際にイオンパケットを実質的に約(200乃至400)μsへ広げ、するとIMSの速さが遅くなり、実質的に約(20乃至40)msの長いドリフト分離時間を余儀なくされ、長い(約1m長)IMSドリフト管を構築することが必要になり、IMSのデューティーサイクル(1ms又は約1msのゲート飽和対40ms又は約40msサイクル)、電荷スループット、及びダイナミックレンジが制限されることになる。

0005

[0005]ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する国際特許WO2008112351号は、IMSのダイナミックレンジと空間電荷容量を、IMS分離当たり単回トラップ発射という従来の体制に比較してはるかに高いネット周波数で作動するイオントラップの多重符号化によって改善する方法を開示している。とはいえ、当該手法は、イオンパケット同士の重なり合い及びデータ解釈混同を引き起こさないとも限らない。IMS分離時間整合させるために、採用されている下流の直交TOFは、100μs又は約100μsパルス期間を有しており、故に限定された分解度(R=5,000又はR=約5,000)を有している。

0006

米国特許第5200614号
米国特許第3902064号
米国特許第5905258号
米国特許第6107628号
米国特許第6818890号
国際特許WO2008112351号
米国特許出願第61/375,095号
国際特許WO2011135477A号
国際特許WO2011107836号
米国特許出願第61/552,934号
国際特許WO2011135477号

先行技術

0007

Young, et al, J.Chem.Phys., v.53, No 11, pp. 4295-4302
Anal. Chem., 2008, v.80, pp.612-623
Anal. Chem., 2007, v.79, pp.7845-7852

発明が解決しようとする課題

0008

[0006]以上を要約すると、先行技術のIMS及びIMS−TOFは、それらの電荷スループット、ダイナミックレンジ、速さ、及び分解度が限られており、そのことがそれらを高速分離方法と組み合わせることを制限している。従って、IMS及びIMS−TOFのパラメータを改善することが、ここに記載されている様に、有益である。

課題を解決するための手段

0009

[0007]IMSの電荷スループットと速さは、先行技術のデバイス及び方法に対照して、はるかに短く空間的に均一でより幅広のイオンパケットをIMSゲートにて形成することによって向上させることができることに発明者は気付いた。発明者は、二重メッシュを備える新規性のあるトラッピングゲートであって、メッシュ間RF信号印加させ、而して、実質的に約(1乃至100)mBarのガス圧力でイオンを蓄積するためのRFバリアを形成するようにしたゲートを提案している。或る実施形では、イオンは、実質的に約(10乃至20)μsパケットを形成するようにパルス射出されるか又は質量依存様式で、例えば傾斜化されたDC場によって、放出されるかのどちらかである。短いイオンパケットの形成は、潜在的に、IMS分光計の寸法短縮化と、一桁進んだ速さ(実質的に(1乃至2)msサイクル)、より高いスループット、及びより高いダイナミックレンジ—どれもが概して急速表面分析及び/又は急速イオン源内反応追跡を目指したGC×GC又はLC×CE分離の様な急速前段分離デバイスと一体での使用にとって重要—の獲得と、を可能にする。

0010

[0008]ゲート速さを整合するために、好適には、より短い(実質的に約(10乃至20)cm)IMSドリフト管が、実質的に約(10乃至100)Torrのより高いガス圧力と組み合わせて使用されてもよい。細目セル格子(実質的に約(0.1乃至1)mm)は、その様な高まった圧力でのRFバリアを提供するものと期待される。或る実施形では、イオン(ガス噴流の中へ同伴される)がゲートの一方側から導入され、その結果、イオンはゲートの上方を通過してゆくことになる。当該配列は、概して射出サイクル間の一切の持越しを排除することができ、概して分析関心対象ではなく且つ電流の殆どを搬送しそう軽イオンを除去することが概して可能になる。

0011

[0009]空間電荷スループットのための代わりの解が提案されており、当該解では、IMSは少なくとも1つのRFはね返し壁を有する同軸円筒間に配設されている。そうして円筒状IMSは円錐収束イオンガイドによって結合されている。発明者は、RF励起はIMS分解度を落とすという昨今の意見に反して、RF励起がイオン伝播時間に遅延を引き起こすことに気付いた。イオン漏斗に比較して、IMSを過ぎての低い時間的広がりが理由で、当該配設は概して急速IMS循環を可能にし、それにより電荷スループットを増進させる。

0012

[0010]実施形態の1つの群では、或る実施形によれば、IMSは、二重GCの様な高速分離クロマトグラフィーか、又は第2のより低速な分離IMSであって随意的には間に断片化セルを介在させた低速IMSか、又はイオン組成内に急速変化を発生させるイオン源であって急速表面走査のためのイオン源又は化学反応やイオン分子反応をミリ/secまで下げた時間スケールで発生させるイオン源の様なイオン源、のどれかに先行されている。高速IMS−TOF循環は下流のMR−TOF MSの急速パルシングに因り可能になる。

0013

[0011]実施形態の1つの群では、或る実施形によれば、IMSの次に、直交加速器OA)の符号化高速パルシングを具備した多重反射(MR)TOF MS、が続いている。前段の分離段時間プロファイルを記録するのに十分な平均パルス繰り返し数選定される。クロマトグラフィープロファイル、IMSプロファイル、及びMR−TOF飛行時間は、符号化された信号の系列内の強度分布を分析しながら不均一パルス間隔に関する情報に基づいて復号される。その様な質量分析計は、概して、実質的に約(5乃至10)μsの時間スケールまで下げた入力変化を追跡する能力がある。電荷スループットを上げるために、IMSトリガを加速させることができ、しかも概して同じ質量対電荷(m/z)のイオン間での時間の重なり合いを回避させることができる。或る実施形では、IMS分離の速さを支援し、イオンパケット時間広がりを全体的に縮小するために、IMS出口部分は、中央部分を有するイオン漏斗を具備しているか、又は収束多重極印刷回路板積重体として組み上げ好適には軸方向場勾配を有する導電性イオンガイドを従えさせることによるかのどちらかである。実施形態の1つの群では、或る実施形によれば、IMS分離空間は、イオンの半径方向はね返しのためのRF面を形成する少なくとも1つの円筒を有する同軸円筒間に形成されている。リング形状イオンパケットの形成は、概して、パケットを閉じ込めるための円錐状RFイオン漏斗又はRF円錐状ガイドの使用を、概して広く開口したイオン漏斗に典型的な追加の時間的広がり無しに可能にする。

0014

[0012]或る実施形では、随意的に、単一のミラー反射の後に置かれている質量依存性ゲートが、電荷状態又は化合物クラス選別する目的で相関付けられたm/z及び移動度を有するイオンのMR−TOF検出器上への実質的同時入射を可能にする。高速符号化パルシングは、分光計感度を改善し、GC2プロファイルとIMSプロファイルの両方の急速追跡を提供する。IMS分離は、スペクトル復号段階及びMR−TOFでの精密質量測定を改善する。IMS時間は、保持時間、移動度、及び精密質量の3D元座標タグに基づく高スループット同定のための追加の次元としての役目を果たす。頻回パルシングMR−TOFと一体でのIMSの急速作動は、多数の利点を提供し、以下に説明されている多様な新奇性のある作動体制及び分析手法の実施を可能にする。高速高感度IMS−MR−TOFタンデム型は、現実的な分析時間での実践多次元分離を行う。新規性のある特徴の導入—急速IMSゲート、並びにIMS及びMR−TOFのための埋込高速符号化不均一パルスストリングの導入—は、GC×GC−IMS−MR−TOF又はクロマトグラフィー時間スケールとMR−TOF MSの超高分解度及びサブppm質量精度の疑似MS−MSの様な、包括的で妥協の無い多次元分析の画期的な可能性をもたらすことができる。

0015

[0013]実施形態の1つの群では、或る実施形によれば、断片化セルを使用してIMS分離された親イオン断片化し、それにより全質量疑似MS−MS(即ち、全親イオンについての親イオン選別でのイオン損失無しの同時タンデム型MS分析)を提供している。或る実施形では、フラグメントは、それらの時間プロファイルを、CIDセルでの較正された質量依存性遅延を案しながらデコンボリューションすることによって、族へと集合される。親質量は、フラグメントスペクトル中の分子ピークの観察によって回復される。或る実施形では、親イオンについての時間プロファイルのデコンボリューションは、親イオン分離を、従来のMS−MS実験でのMS1分解度に概して匹敵する約200乃至300分解度へ改善するものと期待される。幾つかの実施形態では、CIDセルは、化学的バックグラウンドの移動度選別クラスタを断片化することを目的としてソフト断片化に使用されている。

0016

[0014]実施形態の別の群では、或る実施形によれば、IMSと頻回パルシングMR−TOFとのタンデム型が、初めて所謂走査イオン損失をなくした微分イオン移動度測定のために提案されている。精密質量測定は個々の化合物の移動度の追跡を可能にする。或る実施形では、イオン移動度の差を導き出すように場強度が複数回変えられており、データは、好適には、イオン移動度及び微分イオン移動度の分析空間に表示される。イオン断片化無しに移動度の有意変化に到達するために軽いガスが使用されているのが好適である。IMS長さは、以下に説明されている様に延長され折り返されているのが好適である。

0017

[0015]或る実施形では、50ms又は約50ms幅のピークを有するGC×GC分析の高い速さに整合する高速イオン移動度分光計(IMS)が提供されている。前記高速IMSは、順を追って、イオン源であって実質的に1mBar乃至1Barのガス圧力のガスを充填されているイオン源と、前方のキャップ電極の後に前方メッシュ次いで後方メッシュを従えて形成されているイオンゲートであって、メッシュ同士は平行でメッシュセル寸法に匹敵する距離に離間されている、イオンゲートと、前記前方メッシュの間に接続されている無線周波数(RF)生成器と、前記キャップ電極及び前記メッシュへ接続されている切り換え式又は調節式DC信号と、実質的に約(1乃至100)mBarの圧力のガスを充填されているイオンドリフト領域と、イオン検出器と、を備えている。

0018

[0016]或る実施形では、二重RFメッシュゲートは、IMSデューティーサイクルを保全し、短いイオンパケット(10μs又は約10μs)を生成しており、この様にして、IMSの速さ、電荷スループット、及びダイナミックレンジを改善することができる。前記イオン源の軸は、前記メッシュに実質的に平行に向き付けられているのが好適である。好適には、装置は、更に、前記イオン源と前記イオンゲートの間に少なくとも1つのRFイオンガイドを備えていてもよく、当該RFイオンガイドは、(i)イオン漏斗、及び(ii)軸方向場を有する多重極イオンガイド、の群のうちの1つを備えている。好適には、装置は、更に、前段の液体クロマトグラフ、又は毛細管電気泳動、又はガスクロマトグラフ、又は二段ガスクロマトグラフの何れかを備えていてもよい。好適には、前記イオン源は、(i)ESI、APCI、(i)光イオン化イオン源、(ii)ドーパントを用いる光化学イオン化イオン源、(iii)陽子移動反応を用いる化学イオン化イオン源、(iv)電子付着イオン化を用いる化学イオン化イオン源、及び(v)条件付けられたグロー放電生成物による検体イオン化を用いるグロー放電イオン源、の群のうちの1つを備えていてもよい。好適には、前記イオン源は、イオン化モード間の切り換え又はイオン極性間の切り換えのための手段を有していてもよい。好適には、前記イオン源は、断片化手段と、当該断片化をクロマトグラフィー分離の時間スケールで切り換えるための手段と、を有していてもよい。イオン検出器の速さを改善するために、イオンパケットは、高められた静電場によるか又は無線周波数イオン漏斗によるかの何れかで空間的に閉じ込められてもよい。

0019

[0017]パンケーキ状をしている大直径(実質的に約(50乃至200)mm)のイオンクラウドの形成が、空間電荷のIMS性能への効果を低減する。最小のパケット幅(実質的に約(10乃至100)μs)がIMSの頻回作動を可能にする。両手段は空間電荷スループット及びIMSの作動速度を改善することができる。ガス流れによるイオン通門の歪みを回避するために、イオン源はゲートに沿って向き付けられており、及び/又はイオンを遠隔に置かれているイオンゲートへ送達するのにイオンガイドが採用されている。

0020

[0018]或る実施形では、イオン移動度分光計において、(a)外側と内側の2つの同軸電極セットを備えており、(b)前記セットの各セット内で、前記電極同士は軸方向DC勾配を提供するための抵抗チェーンを介して接続されており、(c)少なくとも一方の電極セット内で、前記電極同士は半径方向イオン反発のための交番無線周波数供給へ接続されており、(d)2つのセットの間のDC電位分布は、半径方向DC場を提供してイオンを前記RFバリアに当てて押すようにバイアス掛けられている、イオン移動度分光計が提供されている。好適には、装置は、更に、少なくとも(i)同軸無線周波数イオンガイド、(ii)前記移動度分光計の前段の同軸無線周波数イオントラップ、(iii)円錐状イオンガイド又は軸方向DC場を有するイオン漏斗、及び(iv)半径方向DC反発を提供するための内側の円錐状電極セットを有している軸方向DC場を有する円錐状同軸イオンガイド、のうちの少なくとも1つのイオン移動デバイスを備えており、前記デバイスは、前記移動度分光計の上流か又は下流の何れかに置かれている。

0021

[0019]本実施形態は、新規性のある気付き—RF励起はIMS分解度に影響を与えるのではなく、むしろ時間遅延を生じさせる—を活かしている。RF場は、低RF振幅の領域と高RF振幅の領域の間に有効なイオン混合を提供している場合の半径方向イオン閉じ込めのために使用することができ、又はイオンをRFバリア上へソフトに押すことによって使用することができ、そうすれば、イオンは全てほぼ同じ時間遅延を経験することになる。リングパケットへのイオン閉じ込めは、先行技術の広く開口したイオン漏斗に典型的な時間的広がりを回避することを可能にし、この様にして、IMS分解度及び作動の速さを増進させることができる。同軸IMSは、RFメッシュゲートを採用しているか、又はRFイオントンネル及び漏斗、半径方向射出を有するRFトラップ、及びエッジパルス射出を有する多重極のアレイの様な、他の同軸イオントラップを採用しているかのどちらであってもよいことに留意されたい。

0022

[0020]別の実施形では、分散型軸方向DC場を有する無線周波数イオンガイドのアレイを備えるイオン移動度分光計が提供されており、前記アレイは、2次元平面状アレイか又は同軸方向に包まれた2次元アレイか又は複数の平面状の層を備える3次元アレイの何れかとして空間的に配設されている。好適には、前記アレイは、導電性セグメントを有する印刷回路板を備えており、前記セグメントは、深いスロットによるか又は帯電防止材料によるかのどちらかで分離されている。イオンチャネルのアレイは、IMS電荷スループットを改善するために並列に使用されていてもよいし、又はIMSの長さ及び分解度を上げるために順次的に使用されていてもよい。

0023

[0021]別の実施形では、急速イオン移動度分光分析の方法において、順を追って、次の段階、即ち、約1mBar乃至約1Barのガス圧力で作動するイオン源内でイオンを生成する段階と、密な間隔に配置されている平行なメッシュ間に局所的なRF場を形成するとともに、その間、当該RF場のバリアをイオンが貫通するのを防ぐのに十分に小さいDC場によってイオンをRF場領域に向けて引き寄せ、この様にして、メッシュセルの周りの局所的RFトラップでのイオン局所化を生じさせる段階と、前記RF場の領域中のDC場のパルス切り換えによってイオンを推進して当該RF場を通過させてゆき、而して、短いイオンパケットを形成する段階と、約(1乃至100)mBarのガス圧力の静電場内でイオンをそれらの移動度によって分離する段階と、時間依存性信号を検出器上に検出する段階と、を備えている、急速イオン移動度分光分析の方法が提供されている。

0024

[0022]好適には、イオンは、前記メッシュ平面に実質的に平行なRF場領域の中へ導入されてもよい。好適には、方法は、更に、前記イオン化段階と前記通門段階の間にイオン移動の段階を備えていてもよく、当該移動の段階は、ガス圧力間の差に適応し且つ移動度分離段での著しいガス運動を回避するために、イオンの無線周波数閉じ込めによって支援される。好適には、方法は、更に、ガスクロマトグラフィー分離の方法によるか、又は二段ガスクロマトグラフィー分離、液体クロマトグラフィー、又は電気泳動の方法によるかの、何れかによる検体分離の段階を備えていてもよい。好適には、前記イオン化段階は、光イオン化、ドーパントを用いる光化学イオン化、陽子移動反応を用いる化学イオン化、電子付着イオン化を用いる化学イオン化、及び条件付きグロー放電生成物による検体イオン化、エレクトロスプレイオン化、大気圧光化学イオン化、大気圧化学イオン化、及びマトリクス支援レーザー脱離、の群のうちの1つの段階を備えていてもよい。好適には、方法は、更に、イオン化方法間で切り換える段階又はイオン極性間で切り換える段階を備えていてもよい。好適には、方法は、更に、イオン断片化が前記クロマトグラフィー分離の時間スケールでオンとオフを切り換えられる段階を備えていてもよい。

0025

[0023]別の実施形では、GC×GC分析又はCE分析の時間スケールに整合させるための高速IMS及びMR−TOFのタンデム型が提供されている。その様な装置は、ガス状イオン源、RF信号へ接続されている二重メッシュゲート又は1mBarから100mBarのガス圧力でのイオンの蓄積及びイオンのパルス式又は質量依存性の移動のためのリング形状イオントラップと、前記RFメッシュゲートを過ぎてのイオン移動度ドリフト空間と、直交加速器を有する多重反射飛行時間型質量分析計と、概して1kHzより上の中心周波数のIMSゲートと概して100kHzを超える中心周波数の前記直交加速器の両方をトリガするための符号化不均一間隔を有する頻回スタート信号を提供する信号生成器であって、パルスストリング持続時間がIMS分離時間に匹敵している、信号生成器と、前記パルスストリングの持続時間に整合する捕捉期間を有していて更に符号化パルス間隔及び信号系列内の強度分布を勘案したIMS−MSスペクトル復号を提供するデータシステムと、を備えている。パルス符号化MR−TOFは、イオン損失無しに高速IMSの速さに整合するものと期待される。好適には、前記テーパの付けられたIMS部分は、イオン漏斗、又は中央拡張収縮部分を有するイオン漏斗、又は多重極PCB部分で形成されている多重極セット、又はDC場を用いた半径方向反発のための少なくとも1つの軸上電極を更に備える収束イオン漏斗、の何れかを備えていてもよい。

0026

[0024]頻回符号化パルス式MR−TOFと一体でのIMSのタンデム型は、概して、IMSサイクルの有意短縮化及び約1kHz又はそれより上の頻回IMSパルスを可能にし、この様にして、タンデム型の電荷スループットを改善する。広く口を開けているか又は同軸のイオンゲート及び広口径又は同軸のIMSセルを使用することは、更に、電荷スループットを改善し、独自の推定によれば、タンデム型のスループットを最新のイオン源によって放射されるイオン電流に整合する大凡1E+10イオン/secへ持ってゆく。

0027

[0025]別の実施形では、GC×GC時間スケールでのIMS−MR−TOF分析の方法が提供されている。方法は、次の段階、即ち、二重メッシュの手前又はリング形状イオントラップ内部でのRF場のよるイオン蓄積の段階と、不均一間隔を有する約1kHzを超える中心周波数の反復パルスストリングによって符号化されているパルス式又は質量依存性イオン射出の段階と、それに続く約(1乃至100)mBarのガス圧力でのイオン移動度分離の段階と、前記のイオン移動度分離の段階を過ぎてイオン流れを空間的に集束させる段階と、不均一間隔を有する概して約100kHzを超える中心周波数の反復パルスストリングによって符号化されているパルス式直交イオン加速の段階と、多重反射静電場内のイオンm/zの飛行時間型分析の段階と、イオン移動度時間、イオン質量、及びイオン強度に関する情報を、符号化されている不均一なパルス間隔を勘案し、信号系列内の強度分布に基づき復号する段階と、を備えている。

0028

[0026]好適には、前記スペクトル復号の段階は、データクラスタを、クロマトグラフィー時間、イオン移動度時間、及びMR−TOFでの飛行時間の多次元空間に分析するための多次元アルゴリズムであって、何れかの特定のm/z種のそのクロマトグラフィーピーク及びイオン移動度ピーク中の全イオン信号を勘案しながら個々の質量成分の時間プロファイルを分析するための多次元アルゴリズムを採用していてもよい。好適には、方法は、更に、イオン移動度分離の段階と飛行時間型分析の段階の間にイオン断片化又はイオン脱クラスタ化(ソフト断片化)のどちらかの段階を備えていてもよい。好適には、方法は、更に、移動度時間の精密割り当てのため及び生成物イオン間の時間相関のためのデコンボリューションの段階を備えていてもよい。好適には、方法は、更に、イオン移動度分光計の出口と質量分析検出器の間の時間遅延の質量対電荷依存性を勘案していてもよい。好適には、方法は、更に、基本スペクトル中の質量スペクトルピークの重心を測定する段階と、プロファイルデータを棒状スペクトルへ変換する段階を備えていてもよい。好適には、方法は、更に、デコンボリューションの段階、復号する段階、及び平均化の段階に先立って、検出器信号実験室時間のスタンプを有するデータロギングフォーマットで記録する段階を備えていてもよい。好適には、方法は、更に、前記多重反射静電場内の1イオン反射時の空間的位置にある時間ウインドー内のイオンを伝送する段階を備えていてもよく、前記伝送時間ウインドーは、移動度−質量相関イオン選別のための現在伝送移動度時間に合わせて調節される。好適には、方法は、更に、前記通門段階でのイオンを推進して前記RFバリアを通過させてゆくDC場の低速傾斜化時のイオンシーケンス逆転の段階を備えていてもよい。

0029

[0027]更に別の実施形では、微分イオン移動度測定の方法は、次の段階、即ち、(a)移動度分光計内で当該移動度分光計に沿った第1の値の場強度でイオンを分離する段階と、(b)移動度分光計内で当該移動度分光計に沿った第2の値の場強度でイオンを分離する段階と、(c)前記段階を幾つかの場強度について繰り返す段階であって、前記場強度はイオン移動度を変えるのに十分であり、前記移動度分光計は、検出可能な移動度変分にとっては十分な相対的に大きな場強度でのイオン断片化を回避するようにヘリウム又は水素の様な軽いガスを充填されている、幾つかの場強度について前記段階を繰り返す段階と、(d)移動度分離サイクル全体を通じて、直交加速器を有する多重反射質量分析計を用いて質量スペクトルを捕捉する段階であって、前記直交加速器は、パルス期間が前記質量分析計のイオン飛行時間に比較してはるかに短くなるような不規則パルスストリングでトリガされ、何れかの一対のパルスの間の間隔はパルスストリングの中で固有である、質量スペクトルを捕捉する段階と、(e)少なくともイオン移動度と微分イオン移動度の2次元内で結果を分析する段階と、を備えている。

0030

[0028]別の実施形では、多重分析次元内での包括的分析(即ち、分離時又は分析時に検体又は信号を失わない)の方法において、頻回符号化パルシングを有する多重反射質量分析計内での質量分光分析と、(i)ガスクロマトグラフィー—GC1又は液体クロマトグラフィー—LC、(ii)第2の、時間的に入れ子式のガスクロマトグラフィー—GC2又は毛細管電気泳動—CE、(iii)ESI、APCI、APPI、PI、CI、又はGDの様な、多重モード式又は極性切り換え式ソフトイオン化、(iv)高速切り換え式イオン源内断片化is−CID、(v)イオン移動度分離—IMS、(vi)IMSを過ぎてのイオン断片化、(vii)整数質量の飛行時間型質量測定—m/z、(viii)質量欠損及び元素組成の抽出を用いる精密質量測定—dM、及び(ix)軽いガス—ヘリウム又は水素—を充填されている従来の移動度分光計での場強度交番によって得られる微分イオン移動度、の群のうちの少なくとも3つの分析次元内での同時分析と、を備えている包括的分析の方法が提供されている。

0031

[0029]好適には、前記多次元分析の諸段は、不均一間隔を有する符号化パルスストリングをパルス注入されるものであって、パルス間平均間隔は上流の分離段のピークプロファイルに比較して短く、信号は実験室時間情報を温存するデータロギングフォーマットで記録され、主要な質量成分は先行分離ピーク幅に匹敵する合算時間を有する合算スペクトルについて計算され、次いで前段の分離の時間プロファイルが前記頻回パルス間の前記平均間隔に匹敵する時間分解度で再構築される。

0032

[0030]本発明の更に別の態様によれば、タンデム型分析の方法において、次の段階、即ち、(a)イオンを同軸トラップにトラップする段階と、(b)前記トラップからのパルス式又は質量依存性のイオン放出の段階と、(c)DC軸方向場を有する同軸イオン移動度空間中にイオンを分離する段階と、(d)無線周波数場半径方向反発を前記円筒状移動度分離空間の1つの側面に提供する段階と、(e)前記無線周波数バリアへ向けてのイオンの半径方向DC反発を提供する段階と、を備えているタンデム型分析の方法が提供されている。好適には、電気容量効果を低減することを目的に、方法は、更に、無線周波数運動の少なくとも部分的な減衰をもたらすべく前記移動度分光計に概して約(1乃至10)Torrのガス圧力のガスを充填する段階と、概して約1MHz未満のRF周波数であって概して200V未満又は約200Vのゼロ・ツー・ピーク振幅を有するRF周波数を使用する段階と、を備えている。

0033

[0031]更に別の実施形によれば、タンデム型分析の方法において、次の段階、即ち、(a)検体分子の混合物をイオン源内でイオン化する段階と、(b)イオン流れを移動度分光計か又は微分移動度分光計のどちらかによって、1つの分離されるイオン留分を時間的に通過させるようにフィルタリングする段階と、(c)前記分離されたイオン留分を脱クラスタ化又は断片化する段階と、(d)前記脱クラスタ化又は断片化されたイオン流れを符号化頻回パルシングを有する多重反射飛行時間型質量分析計内で分析する段階と、を備えているタンデム型分析の方法が提供されている。好適には、前記移動度又は微分移動度フィルタリングの段階は、(i)横断調節式DCバイアスと組み合わされている横断非対称無線周波数場を有する狭い電極ギャップでのイオン微分移動度分離(FAIMS)、(ii)横断ガス状流れ中の軸方向DC場によるイオン移動度分離(DMA)、(iii)軸方向DC場及び軸方向ガス状流れ内の横断変調静電場でのイオン移動度分離(TM−IMS)、(iv)チンダルゲートによる短いイオンパケットの形成に係る軸方向DC場内の大気圧又は近大気圧線形移動度セルでのイオン移動度分離(IMS)、(v)進行波イオン移動度分離(T波)、(vi)均一軸方向場のセグメントを動かすことによるイオン移動度分離(オーバートーンIMS)、及び(vii)軸方向ガス噴流をDC場に対向させることを用いる移動度分離、の群のうちの1つの段階を備えている。イオン移動度及び質量分析計の高スループットタンデム型のための低費用代替物として方法のセットが提案されており、従来の方法及び最低限の検体調製での急速試料処理のためのアンビエントイオン化の方法を含む広い範囲のイオン化方法に適用できる。方法は、次の気付きを活かしており、即ち、(a)イオン移動度フィルタリング時のイオン損失はMR−TOF内の頻回符号化パルシングの高効率によって補償される、(b)同時に、移動度フィルタリングとイオン脱クラスタ化又はイオン断片化との組合せは、MR−TOFでの頻回パルシングの効率を制限したはずの信号対化学的バックグランドの比を正に劇的に改善する、(c)イオン移動度フィルタリングは、大抵は対汚染防御のための手段を有しているインターフェース内でのイオン損失低減化を可能にしており、今やその様な手段はそれに付きもののイオン損失と共になくすことができる、及び(d)中度の試料複雑性の場合には、前段クロマトグラフィー分離は移動度分離で置き換えることができ、而して、分析全体を加速し、分離をより再現性のあるものにし、試料注入流量を減らして試料を節約することができる、という気付きを活かしている。或る実施例として、LCをDMA分析器で置き換え、試料を10−100倍小さい流量で注入し、而して、同じ強度信号の持続時間を延長させることができる。

0034

[0032]これより、本発明の様々な実施形態を、例示のみを目的に与えられている配列と併せて、単に一例として、添付図面を参照しながら説明してゆく。

図面の簡単な説明

0035

[0033]砂時計型イオントラップ及びIMS出口のイオン漏斗を有する先行技術のIMSを描いている。
[0034]RF場を間に介在させた二重メッシュゲートの実施形態及び同軸IMSを有する実施形態を描いている。
[0035]或る実施形による、イオントラップ段階内の等場強度線を描いている。
[0036]或る実施形による、イオントラッピングゲートの有効RF電位についてのプロファイルを描いている。
[0037]或る実施形による、イオンのゲート通過段でのDC電位プロファイルを描いている。
[0038]或る実施形による、二重モードイオン源及び二重ドリフトセルを有するIMSの実施形態を示している。
[0039]或る実施形による、直交加速器の高速符号化パルシングを用いるGC×GC−IMS−MRTOFの実施形態を示している。
[0040]或る実施形による、図6の装置についてのブロック図及び時間線図を示している。
[0041]或る実施形による、相関付け移動度及びm/zイオン選別のためのMRTOFの時限選別を有するIMS−MRTOF装置についてのブロック図及び時間線図を示している。
[0042]或る実施形による、光イオン化イオン源を有するGC×GC−TOFのオイル異性体の包括的分離の例を示している。
[0043]或る実施形による、組合せ型GC及びMS分離に因って得られる高分解度の例であって、同種体は時間的に分離され、質量分解度は質量精度によって定義されるようになる。
[0044]或る実施形による、RF減速壁及び半径方向DC勾配を有する同軸円筒の間に配設されている例としての移動度セルを示している。
[0045]或る実施形による、軸方向DC勾配を有するRFチャネルのアレイ内に配設されている例としてのイオン移動度セルを示している。
[0046]或る実施形による、IMSセル長さの延長化の実用例を示している。
[0047]或る実施形による、低費用タンデム型移動度−質量分光分析のためのブロック線図を示している。

実施例

0036

[0048]図1を参照して、先行技術(ここに参考文献としてそっくりそのまま援用されているAnal. Chem., 2008, v.80, pp.612-623)によるタンデム型11のイオン移動度分光計(IMS)−飛行時間型質量分析計(TOF MS)は、次の順次的に組み合わされている構成要素、即ち、イオン源12と、重合軸方向DC勾配を有するRF信号へ接続されている砂時計形状のイオン漏斗13であって、漏斗板の間に、イオン通門のための切り換えDC信号へ接続されている3つのメッシュ14、15、及び16を組み入れたイオン漏斗13と、約(1乃至10)mBarの圧力のガスを充填されているイオンドリフト管17と、イオン流れを収束させるための第2のイオン漏斗18と、約(10乃至100)mTorrのガス圧力の差動ポンプ型四重極イオンガイド19と、直交加速を有する差動ポンプ型単反射飛行時間型質量分析計20と、を備えている。ポンピングは、白矢印によって示されている。RF供給及びDC供給の幾つかが箱によって示されている。エレクトロスプレイ(ESI)イオン源はESI液滴プルームの模式図によって示され、またイオン源を過ぎたガス噴流は淡色円錐によって示されている。

0037

[0049]作動時、液体クロマトグラフ(LC)は検体分子を約1hrの時間で分離し、LCピークの典型幅は約(5乃至20)s幅である。ESIイオン源12は、検体分子をイオン化し、一方でM+イオンか又はMH+イオンのどちらかを生成する。イオンは、ガス噴流によって、ノズルを介して第1イオン漏斗13領域の中へ送られ、イオン漏斗13によって閉じ込められる。ゲートは、イオンを、メッシュ15の手前に、メッシュ15とメッシュ16の間の弱い(数ボルトの)DCバイアスに因って蓄積させる。抽出パルスが周期的にメッシュ14及びメッシュ16に印加され、イオンを追い立ててメッシュゲートを通過させる。次いで、イオン流れは、静電ドリフト管17への注入に先立って空間的に収束される。イオンは、次に、ドリフト管17中に移動度により分離され、第2のイオン漏斗17によって空間的に閉じ込められ、ガイド19を介して移送され、次いでTOF20によって分析される。

0038

[0050]イオンパケットの典型幅は概して約(200乃至400)usであるので、約(30乃至50)の分解度に到達するには典型的に1mのドリフト管長さ及び典型的に((20−50)ms又は約(20−50)ms)のIMSドリフト時間が必要になる。イオンパケット幅は、幾つかの要因、即ち、(a)IMSドリフト管中で空間電荷に因りイオンパケットが広がってゆくこと、(b)第2イオン漏斗18内及び四重極イオンガイド19内でイオンパケットが広がってゆくこと、及び(c)TOFの低速(100us)パルシング期間による、を含む要因によって制限されることがある。その様な分離の速さは、前段に液体クロマトグラフィー(LC)を使用しているなら適切であろうが、GC×GC又はLC×CEの様なより高速な分離方法と一体での使用には十分ではない。IMS11のDCゲートは、パルス当たり1E+7イオンまでなら、貯蔵し、射出させる能力があり、メッシュゲートは、1msの充填時間で飽和してしまう。而して、IMSのデューティーサイクルは2−5%にしかならない。より高いイオン装入は、砂時計型ゲート及びドリフト管の空間電荷効果のせいで、IMS分離の分解度に影響を及ぼすものと予想される。

0039

本発明の高速ゲート及び高速IMS
[0051]次に図2を参照すると、IMSの実施形態21において、次の順次的に組み合わされている構成要素、即ち、イオン源22と、前方DCキャップ24電極、RF電位を有する前方メッシュ25、及びDCバイアスを有する後方メッシュ26、で形成されているイオンゲート23と、概して約(10乃至100)V/cmの略均一な静電場を生成するようにDCバイアスの掛けられた防護リングで形成されていて概して約(1乃至100)mBarの圧力のガスを充填されているドリフト管27と、イオン検出器28—増幅器及び信号記録計へ接続されている捕集器電極と、を備えているIMSの実施形態21が示されている。捕集器の時定数RC及び容量Cを小さくするために、電極は細メッシュで形成されていてもよい。完全イオン捕集を確約するために、メッシュは減速DC電位を有する電極によって後押しされる。同じ捕集器メッシュは、ドリフト領域27に沿った〜1m/sの均一向流ガス流れ27Fの形成を手助けする。幾つかの必須のパワー供給が模式的な箱として示されている。

0040

[0052]IMSは、検体混合物の急速分離のための二段ガスクロマトグラフ(GC×GC)に先行されていているのが好適である。クロマトグラフィーピークの典型幅は、概して50ms又は約50msである。GC×GCでの分離後に、イオン源22は、半揮発性検体分子を概して約(100乃至1000)mBarのガス圧力でイオン化する。或る実施形では、イオンは、ゲート25、26、及び移動度27の部分に概して最適なガス圧力を実現するべく、随意のイオン漏斗29によって集束されていてもよい。ガス流れ22Fは、イオンを、概して(10−100)mBar又は約(10−100)mBarの領域で作動するゲート23領域の中へ送り込む。或る実施形では、ガス流れ22Fは、概して、平行にメッシュ25上方に向き付けられていて、それによってメッシュを流れ良好帯域(flow-quite zone)に保持している。キャップ電極24に印加されるDCバイアスは、概して、ガス噴流22Fからのイオンを、矢印によって示されている様にメッシュに向けて押すことができる。弱いDC場による流れからイオンをサンプリングしている間の噴流流れ22Fによるガス撹拌を回避するのに、DCキャップ24とメッシュ25の間に僅かなDC勾配(図示せず)を有するRFチャネル30が挿入されるのが望ましい。

0041

[0053]或る実施形では、メッシュ26は、概して、ドリフト管27の強(概して約(10乃至100)V/cm)静電場からメッシュ25を遮蔽する。或る実施形では、メッシュ25へ印加されたRF信号は、密な間隔に配置されているメッシュ25とメッシュ26に間に概して強いRF場を形成し、而して、メッシュの間近のイオンを減速させることができる。長時間作用引き寄せDC場と短時間作用はね返しRFバリアとの釣り合いが、前方メッシュ25の間近にイオントラッピング領域を形成する。パルス状イオン射出では、パルス状DCバイアスがキャップ24(又はRFチャネルの前方メッシュ25)及び/又はメッシュ26に印加される。代わりに、質量依存性イオン放出では、DCバイアスは滑らかに傾斜化される。

0042

[0054]図3を参照して、イオントラッピングゲート23内の略等しい場強度の線は、1mm又は約1mmのメッシュ間距離、0.1mm又は約0.1mmのワイヤ厚さ、0.5mm又は約0.5mmの各メッシュのワイヤ間距離、及び100V又は約100VのRF信号振幅、を有する1つの選定された例としてのゲートについて示されている。略等しい場強度線Eは数字によって表記されている。RF場の有効電位は、E2q/mω2に比例することが知られており、ここに、q及びm—イオン電荷及びイオン質量、ω—RF周波数である。而して、より高い場強度はより高い電位に対応し、イオンはより高い場強度の領域から減速させられる。更に、RF電位は質量依存であることに留意されたい。見て分かる様に、ワイヤの周囲に減速RF壁32が形成されており、更にワイヤ間の中心には十分に小さいDC場でイオンがRFバリアを貫通するのを防ぐ鞍状バリア33が形成されている。更に、RFトラッピング領域34が形成されており、そこではRF信号は排除され(RF場の四重極起点)、キャップ24のDC場と後方メッシュ26のDC場が釣り合わされる。グラフワイヤ中心からの様々なX距離で縦軸にE2(Y)プロファイルを示している。上述のトラッピングゲートの領域32−34は、グラフ上に指し示されている。

0043

[0055]図4Aは、ドリフト管27のガス圧力大凡10mBar、DC場大凡100V/cmで、メッシュ26への大凡50Vパルス印加による段階的射出でのゲートを過ぎたイオン電流についてのシミュレータされた時間プロファイルを描いている。イオンパケットは、約10μsほどに短くすることができ、それは、射出段階に先立つトラッピング領域34でのイオンの厳密な局所化によって説明がつく。図4Bは、メッシュ26のDC電位を0.2V/usで変動させながら傾斜化させたDC射出での、(M/z)∧2/3に比例するシミュレートされた断面を有する様々なm/zイオンの時間プロファイルを描いている。RFバリアの有効電位は質量依存であるので、小m/zイオンが最初に通過することになり、質量逆転が発生する(他の全ての領域で小イオンがより速く通過する)。1つの特定の方法では、逆転は質量と移動度の特定比を有するイオンが同時に検出器に到着するように配設されており、そうすれば、特定の化学クラスのイオンだけ(例えば直鎖分子を除外して芳香族化合物)を分析できるようになる。

0044

[0056]多数の他のメッシュ配列が実現可能である。メッシュを形成している平行なワイヤのセットは、整列されているか又は横断方向に半段ずらされているかのどちらかであってもよい。2つのワイヤセットの平行整列を回避するため、第2のメッシュは、はるかに細かいセルを有する方形セルメッシュであってもよい。第1のメッシュは、方形矩形、又は六角形の形状を有する粗セルを有するメッシュであってもよい。第2のメッシュにも同様にRF信号が印加されてもよいが、ドリフト領域のイオン運動には微々たる効果しかないであろう。イオントラッピング段は、メッシュ間の小さい減速DCバイアスによって支援することができる。射出DC場は、キャップに印加されるか又はメッシュのどれかに印加されるか、どちらでもよい。

0045

[0057]次に図2を参照して、高電荷スループットIMSのための別の実施形21Cは、同軸の円筒間に配設された移動度セル27Cを備えており、更に、移動度セル27Cの入口側と出口側の両方に円錐状RF漏斗又は円錐状イオンガイド29C及び29Eを使用している。同軸移動度セル27Cでは、少なくとも一方の円筒壁がはね返し面として作用し、もう一方は静電半径方向反発を提供しており、よってイオンはバリア上へソフトに押される。半径方向場は、イオン拡散対抗するのにちょうど足るように選定されていればよい。より強い場は、より強いRF励起と時間的広がりを引き起こす可能性がある。図2に示されている1つの実施形態では、移動度セルはリングによって形成されている。その様なリングは、例えば、正接レールによって一体に保持させピンか又はのどちらかによって付着させることができよう。軸方向勾配場は、移動度セル27Cのエッジ間電圧勾配を印加することによって配設される。電極の各セット(一方のセットは外部円筒に対応し、もう一方は内部円筒に対応している)内で、前記リング電極均一場勾配を形成するように抵抗チェーンを介して相互接続されている。交番される位相を有するRF信号が一方の電極セットへ、一例として外部リングヘ印加され、而して、外側壁からイオンをはね返すRFバリアが形成される。イオンをRFバリア近くに引き留めるために、内部電極セットのDC電位は正にバイアスを掛けられる。代わりのやり方では、内側の円筒にも交番RFが与えられ、而して、RFイオンチャネルが作成されている。後者の場合には、イオン流れの中央部分と半径方向部分の間に有効なイオン混合を提供するためにガス圧力は0.1−1mBar未満に下げられるべきである。代わりに、RFバリアは、多重極RF場及び軸方向DC場を配設するための短いセグメントで形成されていてもよい。その様な電極セグメントは、可撓性帯電防止プラスチック上の印刷導電条片として形成されてもよいであろうし、プラスチックの穴を通して取り付けられている打ち抜きブラケットとして形成されていてもよいし、はんだ付けされたもの又は接着されたものであってもよい。

0046

[0058]作動時、イオンは、DC勾配によって入口RFイオン漏斗29Cに向けて追い立てられ、次いで、漏斗29C出口でリング形状クラウドの中へ収束される。周期的に、ゲート25/26の軸方向DC勾配とRFバリアの間の釣り合いがパルス調整されるか又はDC勾配が調節されて短いパルスか又は質量依存性イオンストリングのどちらかを入射させる。リング形状イオンパケットは、DC半径方向場によって半径方向RFバリアに向けて押され、セル27C内の軸方向DC場によって追い立てられながら半径方向RFバリアに沿って進んでゆく。随意的には、IMSセル27Cの出口で、イオンは、小さい静電容量を有する小寸法捕集器に向けて出口円錐状同軸イオン漏斗29E内に閉じ込められる。

0047

[0059]実施形態27Cは1つの新規性のある気付きを活かしている。RF場はイオン加熱が原因でIMSの分解度に影響を与えると信じられてきた。そうではなく、RF場は概して分解度に影響を与えず、それどころか、RF場によって励起されていない軸方向イオン部分同士の間に、RF励起されている半径方向イオン部分に比較して時間遅延を持ち込むということが、イオンの光学シミュレーションに基づき明らかになった。而して、IMS分解度は、それら2つの部分を有効な回数だけ何度も混合することによるか又はイオン全てを大凡同じRF励起に曝すことによるかのどちらかで回復させることができる。気付きにより、RF場によるイオン半径方向閉じ込めを、円筒状イオンガイド及び円錐状イオンガイドでのIMS分解度に影響を与えること無しに採用できるようになる。

0048

[0060]イオンは半径方向RFバリアとDC半径方向反発によって閉じ込められるので、円筒状移動度セルは、イオン損失無しに、またRFイオンガイドでは大抵起こっている更なる時間的広がり無しに、作動させることができる。RF閉じ込めを両円筒へ適用すれば、半径方向閉じ込めを有するIMSは、なおも適度なリング厚さで作動することができる。円錐状漏斗は、従来のイオン漏斗に比較して、追加の時間的広がりを持ち込まないので、IMSセルは、IMS分解度の同レベルを維持しながらもより高速に作動させることができる。而して、同軸IMSセルの総電荷容量は広く開口している管状セルに比較してより低くなるが、空間電荷スループットは同軸IMSセルではより高速なセル作動のおかげで回復される。

0049

[0061]再度図2を参照して、実施形態21Cは、RFイオン運動の部分減衰を提供するように、概して約(1乃至10)mbarの比較的高いガス圧力で作動するのが好適である。これにより、概して約(0.5乃至1)MHzの範囲のはるかに低いRF周波数及び概して(50乃至200)V0−pのはるかに小さいRF振幅が使用できるようになる。当該組合せは、概して、RF駆動電極の大電気容量の問題に対処する。或る実施形では、より低いガス圧力のイオンガイド範囲にとって典型的な概して約(3乃至5)MHz及び概して約(1000乃至2000)V0−pという通常のRFパラメータを使用した場合、約1nF程度の電気容量は実用的IMS実施に至る道のりで大きな障害となるであろう。

0050

[0062]更に、広口径IMS21は広い放射面を有する新規的なRFメッシュゲートを必要とするが、同軸IMSセル21Cは、半径方向射出を有するリング形状のイオントラップ、イオンランネル、又はイオン漏斗の様な、他の型式の無線周波数トラップと共に有効に作動することができることにも留意されたい。

0051

数値例とIMSパラメータ
[0063]この実施例で参照されている数は近似であり、保護対象の範囲はここに記載されている特定の実施例に限定されるものではないことを理解されたい。再度図2を参照して、1つの数値例では、メッシュ25とメッシュ26の間の距離は0.5mmであり、メッシュ25は1mmに離間された平行な50umワイヤによって形成されている。ゲートの開口面積は直径50mmである。メッシュ25のRF信号は8MHzの周波数と100Vの振幅を有している。キャップ23はメッシュ25から10mmの距離にあり、2−10Vの電位を有している。ドリフト領域の場強度は、L=30cmのドリフト長さ、ドリフトセルに亘って3kVで、100V/cmである。約10mBarのガス圧力がドリフト領域とゲート領域の両領域中に機械式ポンプによって維持されており、30cmに亘って3000Vでは電気的破壊が引き起こされるとは予想されない。その様なガス圧力で、相対的に小さいイオン(検体はGCで分離されている)の平均イオン移動度は、100cm2/V*s範囲にある。平均イオンドリフト速度は、100m/sであり、即ち熱気体速度を際立って下回っている。平均ドリフト時間は3msである。検出器は、(IMS出口の静電場を増加させることによるイオン集束を想定して)1MOhmのインピーダンスを有する電位計へ接続されている30−50mmディスクである。期待検出器容量は10pFであり、電位計の時定数は10usである。

0052

[0064]その様なIMSが、1nAの入来イオン電流を満利用しながらに50から100の目標分解度R=T/dTに到達することができるかを推定してみよう。第1に、初期パケット幅dT0<10usは、RをT=3msで300までに制限しない。第2に、アインシュタイン方程式により、拡散限界R〜C*<sqrt(U/kT)=60*sqrt[U(kT)]は、U=3kVでR〜100を可能にする。同じ分解度限界をイオンパケット空間電荷によって維持するためには、空間電荷場は、0.5V/cm未満、即ち(前端後端の両方の拡張を勘案して)外部の場より少なくとも200倍小さくなくてはならない。その様な場は、2E+5電荷/cm2の最大電荷密度で到達され、全体として5cmサイズのパケットは、個々の移動度のイオンパケット当たり6E+6電荷に制限される。これは、3ms期間では、個々の移動度成分当たり2E+9イオン/secに相当し、光化学イオン化、コロナ、及びグロー放電のイオン源の様な、ソフトイオン化イオン源の大多数で生成されるイオン電流に整合する1nAの電流スループットに整合しそうである。とはいえ、軽い溶媒イオン又はマトリクスイオンを追加の質量フィルタによって除去するのが望ましい。その様なフィルタは、IMSゲートの上流に置かれている同じ二重RFメッシュと共に配列されていてもよい。減速されたイオンは、イオン源からやって来るガス噴流によって吹き飛ばされよう。同じフィルタを採用して、注入される電流の量を、DC場及びRF場をガス流れと釣り合わせることによるか又は10−100kHzのレートでのパルス状イオン入射によるかのどちらかによって制御するようにしてもよい。

0053

[0065]円筒状IMSセル21Cは、イオン捕集時の時間的広がりがより小さくなるおかげでより高速(例えば1ms当たり1回)に作動させることができ、より頻発的なゲートパルシングを使用すること及びIMSセルでより高い場強度を使用することが可能になり、空間電荷効果に対する耐性を改善できる。

0054

[0066]IMSのダイナミックレンジは、上限は最大信号によって制限され(成分当たりパルス当たり6E+6イオンの空間電荷限界によって定義される)、下限は検出器増幅器ノイズによって制限されている。増幅器のジョンソンノイズは100kHz帯域幅(IMSピーク幅に整合しゲートのRF信号をフィルタ除去する)で約30uVである。10usピーク時間で6E+6電荷(1pC)の最大信号は、1MOhmインピーダンスでの1uA電流及び1V信号に相当する。而して、1回のIMS発射当たりのダイナミックレンジは、検出閾値としてS/N=3を仮定すれば、大凡10,000に制限される。

0055

[0067]以上の推定によれば、IMS21は、3ms期間で作動し、GC×GC−IMS実験では十分な時間分解度を提供するものと予想され、GC×GC29を過ぎてのピーク幅は約50msと予想される。

0056

[0068]図5を参照すると、イオン移動度分光計の実施形態51は、GC又はGC×GC分離器52と、多重イオン化モード及びイオン化極性切り換えと組み合わされたイオン源53と、を備えている。その様な切り換えは、IMSの走査と走査の間に行われるのが望ましい。イオン源53は、100mBarから1Barのガス圧力で作動している。イオン化は、キャリアガス供給58を採用して、試料及びドーパントの蒸気送達を支援し、またイオン化領域の圧力を調節することになりそうである。好適には、イオン源53の次にイオン漏斗インターフェース54が続き、機械式ポンプ55によって約10mBarのガス圧力までポンピングされる。IMS機器は、更に、イオンゲートの両側で作動する2つのドリフトセル56と57を備えており、各々のドリフトセルは、好適には単一の捕捉システム58(少なくとも16ビットの縦分解度を有する0.5−1MHzのADC)へ接続されている各自の捕集器56C及び57Cを有している。

0057

[0069]GCは、クリーンガスを採用し、低揮発性検体を送達するので、GC×GC−IMSの機械的な設計は、幾つかの重要な考慮事項を満たさねばならない。イオン源及びIMS構成要素は、好適には、壁への検体分子の吸着を回避するべく250−300Cにまで加熱されなければならない。IMSは、煙霧を回避するために、非孔質金属、セラミックス、及びガラスの様な、クリーンな材料を使用するべきである。一部のより低温の領域では、絶縁用にベスペル(Vespel)及びカプトン(Kapton)及びシール用にベスペル又は黒鉛を使用してもよい。真空シールは、ガス放出性材料を回避するべく、コンフラット(Conflat)及びスウェージロック(Swagelock)の様な金属対金属型式とするのがよい。ドリフトセルは、酸化スズ又はフォトニクス(Photonics)により提供されている導電性ガラスの様な高インピーダンス帯電防止材料で内部を被覆されたセラミック管であってもよい。代わりに、金属パテ(例えば、リング)電極のセットが、セラミック玉によって分離され、金属ロッドによってクランプされていてもよい。好適には、電極ウインドーは、ゲート開口部の寸法を少なくとも板1枚分の厚さだけ超過しているのがよい。1つの数値例では、ゲート開口部は、25mmの直径を有しており、4つのドリフト電極は75mmウインドーを有するリングであり、ドリフト領域は長さ100mmである。ガス放出を回避するために一連抵抗器真空領域の外部に置かれているのが望ましい。好適には、イオン源領域大地電位に近い電位にあり、一方、ドリフト管の後部は浮動しており、捕集器信号はコンデンサを介して入って来る。好適には、ドリフトセルは、(a)イオン源領域でガス流れによるガス撹拌を防ぐための、及び(b)ドリフト領域へのイオン源煙霧流入を防ぐためにドリフトセル内に低速(1m/s)層流を提供するように、遮壁に囲まれている。捕集器のピエゾ効果を回避するのに、機械式ポンプは、(例えばベローによって)振動結式になっているのがよく、オイル煙霧を回避するようにオイルフィルタによって絶縁されているのがよい。経済的理由から、GC×GC用のIMS検出器のベンチトップパッケージ化が可能になるように小寸法の機械式ポンプが使用されてもよい。

0058

GC×GC−IMSのための多重モードイオン源
[0070]これより図5を参照して、イオン源53は、(i)光イオン化(PI)イオン源、(ii)ドーパント蒸気を用いる光化学(PCI)イオン化イオン源53PI、(iii)陽子移動反応を用いる化学イオン化(CI)イオン源、(iv)電子付着イオン化を用いる負化学イオン化NCI)イオン源、(v)条件付きグロー放電生成物による検体イオン化を用いるグロー放電(GD)イオン源53GD、から成る群から選択することができる。化学イオン化(CI)は、コロナ放電又は数uA(抵抗器により制限される)のグロー放電を誘導することによって提供される。アンモニアアセトン、又はアミノベンゼンの様なドーパントは、準分子MH+イオンを生成するものであり、陽子移動反応によって検体分子をイオン化する。NCIイオン源では、M‐H−イオン又はM−イオンが負コロナバイアスで形成されることになる。光化学イオン化(PI)53PIは、キセノン又はアルゴンUVランプを用いたベンゼン又はシクロヘキサン一次イオン化によって賄われている。検体蒸気は、その場合、電荷移動電子トンネル)反応でイオン化され、一次的に分子M+イオンを形成する。出願番号第61/375,095号を有する同時係属出願に記載されている様に、グロー放電(GD)イオン源53GDでは、グロー放電生成物は、電子及びイオンの殆どを送達管の壁までドリフトさせるように条件付けられており、その間、約20eV励起を有する寿命の長い準安定ヘリウム原子又はアルゴン原子は、別の「反応器体積中に検体蒸気をイオン化し、而して分子M+イオンを適量のフラグメントと共に形成する。それらのフラグメントイオン組成は、電子衝撃によって形成されるものに似ており、つまりはNIST確認のために使用することができ得るということであり、但し、GDイオン化はよりソフトであり、EIスペクトルでは微々たる分子イオン強度しか持たない検体分子の殆どについて分子イオンを提供する。CIの様なイオン源は、イオン化コロナ放電の復帰電位によってイオン化極性を切り換えられる。PCI及びGDの様なイオン源は、両方の極性のイオンの同時生成が可能であり、共通の反応器室53Rを介して1つのイオン源内に組み合わされていてもよい。イオン化モードは、ガス流れ(白矢印で図示)を調整することによって、又はグロー放電を切り換えるか又はUVランプをオンにしたりオフにしたりすることによって、切り換えることができる。CI、NCI、PI、及びGDのイオン源の説明されている特性に基づき、急速切り換え多重イオン化モードを有するGC×GC−IMS51は、(i)イオン移動度と大まかに相関付けられている検体質量の特徴付け、(ii)イオン化電位陽子又は電子親和力、及び極性基の存在、といった様な情報を搬送する、イオン化の追加的選別性、及び(iii)広範囲の検体クラスをイオン化する能力、及び(iv)選択的イオン化による特異性追加、の様な幾つかの重要な分析上の特性を提供するものと期待される。その様な能力は、追加の分析次元と考えることができよう。

0059

[0071]GC×GC−IMS機器は、複雑な混合物を特徴付けるための、また超痕跡を検出するための有用な手段であると期待される。GC×GCは、化合物をクラスによって分離することが知られている(ウェブサイトwww.leco.com上の適用注記を見られたし)。ディーゼル油又は原油の様な幾つかの試料では、多数の異性体が実際に保持時間RT1及びRT2の2次元(2D)空間に特徴的なパターンを形成する。多くの場合、ハロゲン化有毒化合物の様な目標化合物は2D空間中にマトリクス化合物の大多数から分離される。瞬間IMSスペクトルは、従来の直接IMS分析に比較すると、複雑さがはるかに小さくなるものと予想される。次いで、分子イオンの移動度に関する情報が取得される。イオン移動度は、3−DのGC×GC−IMS分析の第3の分析次元となるものと期待される。追加のイオン化選択性を有するイオン化モードのオンザフライ交番は、第4の分析次元と考えることができる。3−D及び4−DのGC×GC−IMS分析の性能は、本発明の十分に高速なIMS及びそれと高速ソフトイオン化イオン源との組合せを導入した場合にのみ出現することに留意されたい。

0060

頻回パルシングMRTOFを有する高速IMS
[0072]実施形態及び方法の1つの群では、或る実施形によれば、速さの増進されたIMSが、頻回符号化パルス注入で作動する高分解度多重反射飛行時間型(MR−TOF)機器へ結合されている。頻回符号化パルシングは、ここに参考文献としてそっくりそのまま援用する同時係属出願である国際特許WO2011135477A号及び同WO2011107836号に記載されている様に、IMS分離の高い速さを支援し(急速IMSプロファイルを解く)、IMS及びIMSゲートの空間電荷飽和を排除し、MR−TOF又は開放多重反射静電トラップEMS)のデューティーサイクルを増進させる。復号段階を強化し分析の感度及びダイナミックレンジを改善するために、頻回符号化トリガリングが更にIMSゲートへ適用されてもよい。IMSゲートの符号化は全面的に必要であるとは限らないことに留意されたい。MR−TOFには、サブppmの質量精度で正確な質量を検出する性能及び個々の質量成分を追跡する性能がある。而して、IMSゲートは、長い質量成分同士が時間的に重なり合わない程度に頻繁に、又は頻回符号化質量スペクトルが密集しすぎることがない限り頻繁に、パルス注入されることが可能である。幾つかの推定は、概して約(0.5乃至1)msのIMSゲートパルシング期間がほぼ最適であることを示唆している。

0061

[0073]図6を参照して、本発明のIMS−MR−TOFの例としての実施形態61は、次の順次的に組み合わされている構成要素、即ち、上述の多重モードイオン源62(53)と、上述のイオンゲート63(23)と、概して約(1乃至100)mBarの圧力のガスを充填されているイオンドリフト管64と、イオン流れを収束するためのテーパの付けられたIMS部分65と、差動ポンプ式イオンガイド66と、概して約(100乃至200)kHzの中心周波数の高速符号化パルシングを用いる直交加速器67と、MR−TOF分析器68と、イオンゲート63及びOA67をトリガするための、IMS分離時間に匹敵するストリング持続時間を有する符号化スタート信号を提供するとともに、個々の質量成分に対応する符号化信号族について符号化パルス間隔を勘案し且つ時間プロファイルに基づくIMS−MSスペクトル復号を提供するデータシステム69と、を備えている。急速イオン移行のために、前記テーパの付けられたIMS部分65は、中央拡張収縮部分を有するイオン漏斗65Tを備えている(イオンがイオン漏斗表面に沿って進んでゆくせいで大きな遅延ひいては時間的広がりが起こる故)か、又は多重極セット65Mであって軸方向のDC勾配が多重極部分で形成されていて望ましくはPCB積重体で作られている多重極セット65Mを備えているかのどちらかである。好適には、イオンガイド66も、軸方向DC勾配を有する多重極として作られ、PBC積重体又は炭化ケイ素又は炭素充填抵抗器66Mの様な抵抗性材料ロッドで作られている。代わりのやり方では、セグメント化された多重極イオンガイドが、孤立円筒の中へ挿入されたシートメタルブラケットを使用して形成されている。テーパの付けられた部分65での軸方向DC場にもかかわらず、イオン流れの軸方向部分と半径方向に離れた部分の間にはなお時間差が出現しており、追加の時間的広がりは、概して約(30乃至50)μs程度と推定されている。IMS分解度を50より上に維持するには、IMSドリフト時間を概して約(2乃至5)msへ上げなくてはならない。或る実施形態では、図5の単独IMSに比較して、IMSの長さと電圧を倍化するのが好適であろう。図2に示されている様に同軸円筒状IMSセル21Cが採用されるのが望ましい。同軸イオン漏斗又はテーパの付けられたイオンガイド29Eは、イオン全てがRFバリアに曝され、イオン流れのより速く進んでゆくはずの中央部分がなくなるので、追加の時間的広がりを持ち込まない。好適には、MR−TOF分析器68は、平面状MR−TOFか、又は出願番号第61/552,934号を有する同時係属出願に記載されている円筒状MR−TOFのどちらかである。MR−TOFの期待飛行時間は、概して約(1乃至2)ms程度である。好適には、IMS−TOF61は、高速クロマトグラフ70−LC×CE、GC、又はGC×GCに先行されている。代わりのやり方では、IMSセルは高スループットの分析のためにクロマトグラフィーに取って代わっている。

0062

[0074]作動時、GC×GC70は、検体分子を分離し、それらを順繰りに溶出しており、GC2ピーク持続時間は約50msである。当該実施例は、装置タイミングにとって最もストレスが多いものとして選定されている。GC又はCEを使用する場合には、クロマトグラフィーピークは、約0.5−1秒幅であり、LCの場合には、約3−10秒幅であることに留意されたい。イオン源62、即ち、CIか、PIか、又はソフトGDのどれか(或いは、LC及びCEの場合には、ESI、APCI、APPI)は、分子をイオン化し、一次的にM+又はMH+イオンを形成する。イオン源62は概して約(100乃至1000)mBarのガス圧力で作動し、IMSは概して約(10乃至100)mBarで作動する。或る実施形では、差動ポンピングは、煙霧フィルタを装備した機械式ポンプによって提供されている。差動ポンピングは段と段の間にガス流れを形成することができる。好適には、ガス噴流は、ガス撹拌を回避するためにゲート63に平行に且つゲートからオフセットして向き付けられている。キャップ23のDCバイアスはイオンをメッシュ24に向けて追い立てる。メッシュ24とメッシュ25の間のRF信号は両メッシュ間近のイオンを減速させる。イオンはメッシュ24手前の局所トラップ内に貯まってゆく。周期的に、DCパルス又はDC傾斜がキャップ23か後方メッシュ25のどちらかへ印加されて、短い(約5−10μs)イオンパケットが抽出される。イオンパケットは、ドリフト領域64で(概して約(2乃至5)msの移動度ドリフト時間内に)移動度によって分離され、テーパの付けられた部分65で収束され、(軸方向場によって追い立てられながら)イオンガイド66を急速に通過し、パルス抽出領域67の中へ入り質量分離のために円筒状MR−TOF68の中へとパルス加速されてゆく。IMS分離は、イオンクラスタ化反応の差によって分離するために有機溶媒の蒸気によって強化されてもよい。

0063

[0075]図7を参照すると、タンデム型61(71)が、時間線図付きでブロック線図のレベル上に示されている。タンデム型分光計71は、イオン源72と、IMSパルスストリングを形成する(即ち、イオントラップ73からIMSドリフト領域74の中へのイオン注入を引き起こす)第1符号化パルス生成器78によってトリガされるイオントラップ73(ここでは二重RFメッシュ又はリング形状RFトラップ)と、テーパの付けられた部分と軸方向勾配を有するイオンガイド(図示せず)を従えたイオン移動度分光計ドリフト管(IMS)74と、OAパルスストリングを形成する第2符号化パルス生成器79によってトリガされる直交加速器(OA)75と、MR−TOF分析器76と、スペクトル復号器77を有するデータシステムと、を備えている。随意的には、次節に説明されている様に、CID断片化セル80がIMS74とOA75の間に挿入されている。

0064

[0076]高速2−D符号化:図7タイミング線図を参照して、GC×GCは非常に狭い(〜50ms)GC2ピークを形成するので、IMS−TOF機器61の急速作動は主要な懸案事項である。更に、期待IMS分離時間は概して約(2乃至5)msであり、期待MR−TOF飛行時間は概して約(1乃至2)msである(即ち、GC2ピークに比較して約10倍乃至25倍短い)ことにも留意されたい。而して、タンデムの段間時間スケールは、IMS及びHRTの順次走査を用いる従来のタンデム作動をさせないだけの近さがある。

0065

[0077]順次に起こる分離段の時間スケールを接近させるというストレスの掛かる全体としてのタイミング要件に適うために、新規性のある方法において、タンデム型の諸段が不均一な(!)間隔を有する重複符号化パルスストリングでトリガされ、ストリング持続時間がデータ捕捉期間に整合しており、パルス間平均時間間隔が上流の分析段の時間プロファイルを回復させるに足る短さに選択される、方法が提案されている。ここでは、IMSゲート73は、500μs又は約500μsの平均間隔—約50μsGC2プロファイルを回復させるのに十分—を有する(随意的には符号化されている)第1パルスストリング78で駆動され、またOA75は、期待される概して(30−40)μs又は約(30−40)μsのピーク幅を有するIMSプロファイルを回復するのに十分な、概して約(5乃至10)μsの平均間隔を有する時間符号化されている第2パルスストリング79で駆動される。両パルスストリング生成器78及び79は、不均一間隔を有するパルスを提供し、両生成器は、概して(2−4)ms又は約(2−4)msの長さの捕捉スペクトルに収まるように同期化されている。

0066

[0078]明解さを期し、1つの特定の数値例(繰り返すが、この実施例で使用されている数は近似であることを理解しておきたい)に倣うと、第1生成器78(第1IMSゲートを駆動)のパルス時間は、T(n)=n*T1+T2*n*(n−l)と定義され、ここに、T1=360usであり、時間増分T2はIMSピーク幅を超える40usであり、指数nは0から8までの整数であり、T(8)=4msきっかりであって、即ち、次のストリングのT(0)と一致しており、隣り合うパルス間の空きは40usの増分で360msから640msまで変動する。第2生成器79(OAを駆動)の時間ストリングは、t(i)=i*t1+t2*i*(j−l)であり、ここに、t1=10usであり、時間増分t2=10nsはMR−TOFのピーク幅を超えており、指数i及びjは0から341までの整数であり、t(341)=3,989.7us及びt(342)=4msきっかりであって、即ち、次のサイクルのt(0)と一致しており、隣り合うパルス間の間隔は、最後のパルス対唯一例外として、10nsの増分で10usから13,42usまで変動する。

0067

[0079]パルスストリングの相互整列は、様々なやり方で最適化することができる。1つの方法では、第1生成器78は、第2生成器79のm回スタート毎にトリガされてもよい。別の方法では、ストリングは、IMSプロファイルの分解度を改善するように意図的にシフトされてもよい。更に別の実施形態では、第2の時間ストリング内で、指数jは指数iに対して、より短いパルス間隔とより長いパルス間隔を交番させこの様にしてパルス生成器負荷での緩慢で小さいばらつきを最小限にさせるように変えられている(但し、分析全体については固定)。MR−TOF検出器の信号は、GC2を過ぎての50msピークプロファイルに従うように、幾つかのストリングサイクルに亘って、例えば8ms又は12msに亘って、合算されてもよい。代わりのやり方では、信号は所謂データロギングフォーマットで記録されており、時間情報が温存され、更に復号段データ分析段での信号の積分が可能になるようにしている。ストリング定式化は、隣り合うストリング間での信号追い越しを想定している(即ち、一部の信号が前のパルスストリングから入来し続ける)。追い越しを想定し、またIMSドリフト時間とMR−TOF飛行時間の間の強い相関を勘案して、より短いパルスストリング(例えば2ms)を使用してもよい。パルス間間隔とストリング持続時間は、要求されているクロマトグラフィーの速さ及びスペクトルの複雑性に依存して選択されればよい。IMSゲートの符号化が全面的に必要であるとは限らないことにも留意されたい。MR−TOFには、サブppmの質量精度で正確な質量を検出する性能及び個々の質量成分を追跡する性能がある。而して、IMSゲートは、長い質量成分同士が時間的に重なり合わない程度に頻繁に、又は頻回符号化質量スペクトルが密集しすぎることがない限り頻繁に、パルス注入されることが可能である。幾つかの推定は、0.5乃至1msのIMSゲートパルシング期間がほぼ最適であることを示唆している。

0068

[0080]復号の原理:同時係属出願国際特許WO2011135477号に記載されている様に、あらゆるm/z成分は、順次OAトリガに対応する少なくとも数個のMR−TOFピークから成る群を形成すると予想される。IMSスタートの多重性のせいで、群は複数のIMSスタート間で広がるはずであり、そのことは代表的なピーク群を形成するのに助けとなる(上記の数値例では30−40ピークが期待される)。そうすると、OAストリングの固有の間隔に因り、ピーク間時間間隔は実際のOA発射時間とMR−TOF中の飛行時間の両方を解読することを可能にするはずである。OA発射時間はIMS分離時間に関係付けられる。次いで、ピーク群中の下位群間距離(様々なIMSスタートに対応)がIMS時間間隔に整合されて、第1生成器のパルス数割り付けられ、この様にしてIMS時間が計算される。次に、移動度ドリフト時間は、飛行時間によって(それらの弱い相関を勘案して)確認される。スペクトル全体は、複数の群及びそれらの重なり合いを回復するように復号される。最も単純な復号アルゴリズムでは、重なり合いは捨てられる。より進化したより高速の解読手続きでは、群はピーク重心及びピーク強度一貫性を保つように分析され、群間の重なり合いを確定するという時間を食う手続きは回避される。処理の速さは、マルチコアPC板又はマルチコア内蔵プロセッサによって増進されるのが好適である。信号群内又は信号群間の強度分布は、GC2プロファイル及びIMSプロファイルを回復させる働きをすることになる。

0069

[0081]期待される成果:不均一時間間隔を有している重複高速符号化パルスストリングという提案されている方法は、タンデムの諸段に同等の時間スケールを持たせてタンデム型分析の時間分解度と感度の両方を劇的に改善するであろうと期待される。高速符号化パルシングは、IMS及びIMSゲートの空間電荷飽和を排除することによってIMS段のデューティーサイクルを改善し、OAの頻回パルシングによってMR−TOFのデューティーサイクルを改善する。スペクトルの復号は、同時に、(a)GC2の時間プロファイル、(b)移動度プロファイル、及び(c)MR−TOF中の飛行時間及びひいてはMR−TOF較正後のm/z、を回復させるはずである。データロギング機能のデータシステムを使用すれば、50ms幅のGC2プロファイルは、IMSゲートパルシングの約500us分解度で追跡されることになり、30−40us幅のIMSプロファイルは、OAパルスの約5−10us分解度で追跡されることになる。

0070

[0082]多次元クラスタ:IMSとm/zの両方の情報が何れの単一のGC又はGC×GCピーク中にも数回入手できると予想されるので、スペクトル復号には、反復スペクトルの便益性を使用すればよく、即ち、統計量及びm/zと移動度の測定値の精度を改善し、弱信号の検証を使用する。更に詳細には、復号アルゴリズムは、無作為に重なり合うノイズ信号を勘案することによって偽陽性m/zピークを拾い出すことができる。但し、その様な偽陽性ピークは、一列に並んだ幾つかのスペクトル中の同じm/zに起こることはない。而して、弱信号の反復はそれらの検証に役立つ。数学的には、復号は、ガスクロマトグラフィーの保持時間と、移動度時間と、ピーク系列間の符号化時間間隔と、によって形成される多次元空間中にクラスタを検出するためのアルゴリズムを採用するのがよい。

0071

[0083]改善された質量精度:IMS分離は、(a)特定のIMS時間での相対的に狭いm/z範囲の入射(移動度はm/zと部分的に相関付けられる)及び(b)何れかの特定のIMS時間での微小同重体の部分的分離のせいで、瞬時的に質量スペクトルをはるかに疎にする。而して、イオン移動度による質量スペクトルピークの部分的時間分離は、質量分析の検出閾値及び質量精度の両方を改善する。

0072

[0084]棒状スペクトル:重心確定での広がりはピーク幅よりはるかに低いので、復号された質量スペクトルを所謂棒状フォーマットへ変換するのが好適であり、棒状フォーマットでは、質量スペクトルピークは、それらの実験室時間(GCとIMSの時間情報を回復するため)、TOF重心、及びピーク面積、によって提示される。そうして、何れかの合算されたスペクトルは、なおも、プロファイルスペクトルの分解度より10倍高い質量分解度での微小同重体の分離を可能にするはずである。

0073

[0085]ロギングデータシステム:好適には、記録データシステムは、長いスペクトルの合算ではなくデータロギングフォーマットを採用している。一例として、信号波形の非ゼロセグメントが、実質的データ圧縮のために[実験室時間スタンプ、第1の非ゼロビンの飛行時間、非ゼロ強度のシーケンス]として記録され、非合算データフローをPXI又は多重レーンPCIeの様な最新高速バスを介して受け渡しできるようにしていてもよい。データフローは、その後、マルチコアビデオボードによって分析されるのが好適である。データロギングフォーマットは、データサイズを削減し、信号分析を加速し、GC2及びIMSのプロファイルの時間情報の温存を手助けし、一方で、データ分析段階で信号を(例えば、スライド式平均化を用いて)平均化するときの質量スペクトルのイオン統計量を改善する。

0074

[0086]IMSと急速パルス式MR−TOFのタンデム型は真に共生的である。前段のIMS分離は、瞬時的な質量スペクトルの内容を単純化し、激しいスペクトル多重化にもかかわらず質量スペクトルを実際に疎で密集性の低いものにする。結果として、スペクトル復号は高信頼度なものとなり、MR−TOFのパルス周波数はOAを通じての時間伝播の限界(例えば、3μs)へ押し上げられることになろう。その様な頻回パルシングは、最大約3MHzの周波数で作動するベールケ(Behlke)スイッチの様な最新のパルス生成器で支援させることができる。これは、ひいては、MR−TOFの感度を改善し、プロファイリングの時間分解度、即ち入来イオン流束時間変化の追跡、を改善する。IMSでの同重体分離のおかげで別の利点が出現する。本来、近い同重体は異なる元素組成を有しており、多数のIMS出版物に実証されてきたように、異なる化合物クラスはIMS−MS空間に孤立した傾向線を形成することから、IMS中に分離できそうである。結果として、質量ピークは、非常に近い同重体からきれいになり、それらの質量は、はるかに高い精度で定義できるようになる。MR−TOFでの質量ピークの重心の確定における典型的にサブppmの質量精度は、重心棒で構成される質量スペクトルでの数百万の有効分解度に相当する。而して、二重分離の全体としての有効分解度は、約100,000の典型的な分解度を有するMR−TOFを使用しながらも数百万程度になり得る。

0075

[0087]MR−TOFの急速作動は、先行技術のIMS分析の複数の問題を解決する。第1に、OAの高速(10us平均)パルシングは、前段IMSの尖鋭な時間プロファイルの記録を可能にし、ひいてはIMS電荷スループットを強力に改善する。精密で時間分解されたプロファイルは、IMS分解度に比較してはるかに精度の高いイオン移動度測定を可能にし、ひいては、以下に詳しく述べられている様に複雑な試料の多次元タグに基づく特徴付けを改善するものと期待される。第2に、高速OAパルシングは、大きな瞬時的イオン流束を複数のイオンパケットへ分配することを可能にする。対照的に、先行技術では、IMS内のイオン流束の一時的集中が分析器空間電荷の飽和に係る問題を引き起こし、検出器のダイナミックレンジにストレスを掛けていた。第3に、IMS−MR−TOFのタンデム型の急速循環は、IMS−MSをGC×GC及びCEの様な真に高速な分離方法に適合できるものにし、又は表面画像実験での急速プロファイリングを可能にする。第4に、急速IMS−MR−TOFサイクルは、実験設定を変えることを可能にし、その利点は、図11に説明されている様に、イオン損失の無い微分移動度測定を配設する実施例に精緻化されている。第5に、急速MR−TOF作動は、次節に論じられている真に並行なタンデム型を可能にする。

0076

全質量疑似MS−MS
[0088]再度図7を参照して、実施形態71は、更に、IMS74とOA75の間に断片化セル80を備えている。断片化は、衝突誘導解離(CID)、表面誘導解離(SID)、光誘導解離(PID)、電子移動解離(ETD)、電子捕獲解離(ECD)、及び励起されたリュードベリ原子又はオゾンによる断片化、の様な断片化方法を採用することができる。時間線図は同じままであり、OAは、セル80後のイオン流れの急速変化を追跡するために、符号化頻回パルシング(約200kHz)で作動される。そうすると、タンデム型71は、全質量疑似MS−MSを高速クロマトグラフィー分離の時間スケールで提供するものと期待される。換言すると、タンデム型は、全ての親についての大規模な並列MS−MS分析を、強度及び時間の損失無しに提供し、しかもそれをGCxGC分離の速さで行いながらに提供するのである。その様なMS−MSが、更に、サブppmの質量精度とフラグメントイオンについてのMR−TOFの100K分解度で実現されるものと期待される。

0077

[0089]その様な組合せでは、IMSは、粗くはあるが(分解度〜50−100)急速な親イオン分離のために使用され、MF−TOFはフラグメントスペクトルのより高速な捕捉のために採用されている。随意的には、穏やかなイオン流れの場合には、第1生成器の符号化はオフに切り換えられてもよい。好適には、断片化セル(大抵はRFデバイス)はイオン蓄積及びパルス抽出のための手段を具備しており、OAパルスストリングは抽出されたイオン集群の持続時間について同期化されている。同時係属特許出願WO2011135477号は、その様なスペクトルを復号するためのアルゴリズムを記載している。かいつまめば、アルゴリズムは符号化時間間隔に従って離間されているMR−TOFピーク系列を探し求め、次いで系列間の重なり合いを割り付け、その様な重なり合いを捨てるか又は勘案するようになっている。代わりのやり方では、系列は、ピーク強度及び重心の一貫性について分析されており、なおいっそう高速な復号を可能にし、マルチコアPC又はマルチコアボード上により高度に並列化させることができる。その後、それぞれのピーク系列は、成分の対応するOAスタート時間及びm/zの割り付けを可能にする。合算されたスペクトルは、GC×GC分離の概して約(30乃至50)msプロファイルを回復させることを可能にする約100Hzレートで記録される。全体として、符号化は、時間スケールを圧縮することと、GC×GC分析の約10ms時間分解度及びIMS分析の10μs分解度を獲得することを、かなり低速のIMSデバイス及び概して約(0.5乃至2)msの飛行時間を有するMR−TOFデバイスの入れ子式分析にもかかわらず、可能にする。

0078

[0090]親分離−親イオン分離の真の分解度を推定するためには、幾つかの考慮事項を勘案しなくてはならず、即ち、(a)IMSの分解度は概して50−100又は約50−100の範囲であると予想されるが、高速符号化パルシング(概して5−10μs又は約5−10μs)の時間分解度を有する詳細なIMSプロファイルの回復はIMSピーク重心のより正確な回復を可能にするはずである。そうすると、親イオンの分離容量は、200−(5−10us段当たり1−2ms)より上になり、親イオンの順次選別を有する従来のMS−MSでの親選別の分解容量と整合するものと予想され、(b)フラグメントイオンの族は、IMS時間の同時発生による所謂デコンボリューション手続きによって集合させることができる。当該手続きは、別々の先行実験で較正されている断片化セル内の質量相関遅延を勘案しなければならず、(c)IMSは、親イオンをそれらの移動度によって分離するが、フラグメントスペクトルはなおも分子ピークを有しており、即ち、実際の親質量に関する情報が回復される。而して、重要になるのは異なる親イオンを時間的に分離することであり、これはIMSが行うものであり、(d)高分解度MR−TOF使用時、複数の事例で、異なる親由来のフラグメントイオンはそれらの正確な質量別に群へと分離されることになり、重なり合いは元素組成によるか又はデータベース内のペプチドフラグメント予測によるかのどちらかで排除される。IMS−MR−TOFタンデム型の極めて急速な作動は、IMS注入間で断片化エネルギーを変えること、ひいては断片化経路を再構築すること、又は個々の化合物を先行文献に記載されている各自の断片化の断片化エネルギーへの依存性によって認知することを可能にする。

0079

化学的バックグラウンドの低減化
[0091]同重体の時間分離:ESI、APPI、及びAPCIの様なイオン源は、必然的に、概して約(0.1乃至1)μM濃度より下の検出をさせないレベル、即ち高濃化合物のピークに比較して1E−4乃至1E−5レベルの化学的バックグラウンドが発生する。筆者の研究によれば、バックグラウンドは、C、H、O、及びNを含有する化合物のクラスタによって形成される。その様な系列は、200−300より下のm/z範囲については十分に同定され、より高いm/z範囲へと外挿される。その様な外挿によれば、m/z〜500−600の化学的バックグラウンドからの小検体ピークの質量分離は、約100万分解度を必要とするはずであり、mz/〜1000では約1000万分解度を必要とするはずである。また一方、61及び71の様なタンデム型のIMSでの上記時間分離は、近い同重体を時間的に分離するのを手助けするはずであり、その結果、化学的バックグラウンドの瞬時的組成ははるかに疎になるであろうし、R〜100Kを有するMR−TOFは小検体ピークを500−600amu質量範囲の化学的バックグラウンドから分解することができるはずである。スペクトル疎性における利得は、先行技術のIMS実験での典型的なパターン線を見ることによってR/10〜10であると評価することができる。

0080

[0092]脱クラスタ化:図7に戻って、CIDセル80は、親イオンのソフト加熱であって化学的に安定している化合物の共有結合(概して約(5乃至10)eV)を壊すこと無しにクラスタ結合(概して約(0.1乃至0.5)eV)を断片化するようなソフト加熱を提供するソフト断片化のために採用されてもよい。エレクトロスプレイ、APPI、及びAPCIの様なイオン源は、クラスタイオンの化学的バックグラウンドを形成する。それらのクラスタは、従来のMSのm/zスケールを超える非常に大きいサイズに拡大する。全てのイオンを同時にイオン移動インターフェース内で脱クラスタ化することは、それでクラスタが多少は小さくなったとしてもなお全m/z範囲を占めているので、バックグラウンドをきれいにするうえで助けにはなりそうもない。また一方、相対的に狭いm/z範囲がIMS内で選別され、次いで選別されたイオンに脱クラスタ化を受けさせるようにすれば、共有結合の安定化合物はm/zがシフトすることはないが、化学的バックグラウンドのクラスタはシフトするので、痕跡濃度の低強度検体化合物の検出のためにスペクトル床をきれいにすることができる。

0081

[0093]相関ゲート:1つの実施形では、本発明のタンデム型分光計は、イオンの質量移動度相関型選別のために、多重反射TOF内に時間選別ゲートを備えている。図8を参照して、タンデム型質量分析計のもう1つの特定の実施形態81は、イオン源82と、主パルス生成器88によってトリガされるイオントラップ83と、IMS84と、第2の符号化ストリング生成器89によってトリガされるOA85と、M−TOF分析器86と、スペクトル復号器87と、M−TOF分析器86中のイオンミラーでの1イオン反射後に置かれている時間ゲート質量選別器90と、を備えており、前記時間ゲート選別器は遅延ストリング89Dによってトリガされるものである。作動時、主パルス生成器88は、IMS分離時間に整合する期間T〜2msを有している。OAストリング生成器89は、不均一間隔を有するN個のパルスから成るストリングを形成しており、主生成器の総持続時間T=tNである。遅延ストリング89DはOAストリング生成器88と同期されているが、時間tjに比例するj番パルスの可変遅延τj−tjを有している。時間選別ゲート90(例えば、パルス式の双極ワイヤのセット)は、M−TOF86中の1イオンサイクル後に置かれており、イオン(m/z)1/2に比例する特定の飛行時間範囲内のイオンを通過させることができる。結果として、選別されたイオンm/z範囲は、特定の化合物クラス又は特定の電荷状態を分離するようにIMS分離時間tjと相関付けられたものとなり、こうして、(エレクトロスプレイオン源に係るペプチドの様な)多価検体イオンの場合の化学ノイズを減らすことができる。

0082

多次元分析
[0094]以上に述べられている様に、IMSと頻回パルシングMR−TOFとのタンデム型は、非常に高速な時間スケールでの高感度高並列分析を可能にし、更に、GC×GC及びCEの様な高速分離クロマトグラフィーに適合し、又は急速表面画像化に適合している。そこで、当該タンデム型は、分析的分離の次元と呼ばれることもある更に追加の分離段を採用するより高次のタンデム型にとって実用的に適したものとなる。上述の方法は、多重直交分析次元内での包括的分析の幾つかの例を提示している。「包括的」とは、分析が、入れ子式時間スケールで起こり(即ち、1つの分離はもう1つの分離のタイミングと分解度に影響を与えない)、検体を時間的に分離して検体又は検体イオンの損失を引き起こさない順次分離検体又はイオン流れを形成し、最大クロマトグラフィー速度で起こる、ことを意味する。「直交」とは、分離同士は完全に相関するとは限らず相互に優遇情報を提供し合うことを意味する。多次元分離は、(初期に複雑な混合物として注入された)検体種間の干渉を低減し、より小さい検出限界が得られるように努め、同定の特異性と信頼度を改善するものと期待される。

0083

[0095]一例として、図5は、次の4つの直交分析次元、即ち、(i)GC1、(ii)GC2、(iii)イオン移動度、及び(iv)極性切り換えでの様々なイオン化方法によるイオン化の特異性、の次元での包括的分析を説明している。

0084

[0096]図6は、次の5つの直交分析次元、即ち、(i)GC1、(ii)GC2、(iii)IMS、(iv)M/z、及び(v)dM(図6の説明を見られたし)、の次元での包括的分析を説明している。次元数は、多重急速切り換え式のイオン化モード(第6の次元)及びイオン源内断片化(第7の次元)を使用することによって更に増やすことができる。

0085

[0097]図7は、次の7つの直交分析次元、即ち、(i)GC1、(ii)GC2、(iii)親イオンのIMS、(v)(CIDスペクトル中に回復された)親イオンのm/z、(vi)フラグメントのM/z、及び(vii)フラグメントイオンのdM、の次元での包括的分析の例を説明している。次元数は、多重モードイオン化を使用することによって増やすことができる。

0086

[0098]1つの特定の方法では、IMS分離を使用しない場合でも、包括的分析は、なおも次の5つの直交分析次元、即ち、(i)GC1、(ii)GC2、(iii)M/z、及び(iv)dM、を備えている。第5の分析次元は、多重モードイオン化である。

0087

[0099]ここに提案されている、急速IMS(イオンゲート及びIMSの非妥協空間電荷容量)を急速非妥協MR−TOF(即ち、感度、分解度、及び速さを妥協しない)と組み合わせた方法は、それらの多次元分離を従来のクロマトグラフィー分離の時間スケールで実用的なやり方で実施する真の能力をもたらすものと期待される。幾つかのタンデム段(匹敵する分離時間スケールを有する)の重複高速符号化パルシングという提案されている方法は、非妥協型の性能を有する高いスループットと速さでの前記多次元分析を可能にする。而して、本発明者は、説明されている、(i)ガスクロマトグラフィー—GC1、(ii)第2の、時間的に入れ子式のガスクロマトグラフィー—GC2、(iii)PI、CI、又はGDの様な、多重モード又は極性切り換え式ソフトイオン化、(iv)高速切り換え式イオン源内断片化is−CID、(v)イオン移動度分離—IMS、(vi)IMSを過ぎてのイオン断片化、(vii)整数質量の質量分光測定—m/z、(viii)質量欠損及び元素組成の抽出に係る精密質量測定—dM、の群のうちの少なくとも4つの次元を備えている多重分析次元内での包括的分析の方法の新奇性において実用化及び実現させるための解のセットを提案した。

0088

[0100]3−D及び4−DのAM−K−RTタグ:元素組成(又は少なくとも精密質量)、イオン移動度、及びクロマトグラフィー(LC、CE、GC又はGC×GC)の保持時間指標に関する組み合わされた情報は、既知の化合物の同定のための固有多次元タグの役目を果たすことができる。同定は移動度と保持時間の理論計算の段階を含んでいてもよい。それは、更に、より信頼性のある累積実験データベースとなり得る。同じタンデム型を、MS−MSスペクトル(又はEIイオン源を使用する場合にはEIスペクトル)によって化合物を検証することを期待されている疑似MS−MS実験に採用し、化合物の移動度と保持指標を同時に測定し、而してAM−K−RTデータベースを満たすようにしてもよい。次に起こる分析で、データベースは複雑な混合物の高スループット同定のために採用することができる。

0089

[0101]異性体:異性体情報は、試料特徴付け(特に異性体が構造的である場合)に重要であり、また異性体の敏感に反応する化学的反応性を確定するのに重要である。包括的同位体情報は、質量分析計では、採用されている機器の低いスループットと低い分離容量が主たる理由で、検出されることはまずなかった。

0090

[0102]図9を参照して、ディーゼル試料についての異性体の分離が、光化学イオン化を有するGC×GCMR−TOFの使用と関連付けて提示されている。スポットの数は、NISTデータベース中の異性体の数と相関している。図は、CH2基別に異なる特定の同族系列の炭化水素の様々な元素組成についてのGC×GCスポットを示している。とはいえ、多数のスポットが完全に分離されているというわけではない。追加のIMS分離が分析の分離容量を高めることになるものと期待される。

0091

[0103]図10を参照すると、組み合わされた分離能について或る実施例が与えられている。(図9と)同じ原油試料が単一GCで分離され、光化学イオン化を用いてイオン化された。質量スペクトルは、大凡60,000の分解度を有するMR−TOFで捕捉された。保持時間(RT)と精密質量(m/z)の軸にプロットされている上のグラフから分かる様に、1mDa差を有する2つの異性体化合物がGCによって時間的に分離された。質量ピークの重心は、1秒に1回記録され、0.1秒の時間分解度で追跡された。それらの重心スペクトルの総和は、下に示されているヒストグラムを構成している。組み合わせ型分離のおかげで、整数質量m/z=213及び1mDa差を有する同重体イオンはベースライン分離された。これは、下のグラフに示されているMS単独(GC分離無し)の合算プロファイルスペクトルを見たなら、ピークプロファイルが3mDa幅であるので、不可能であったろう。

0092

損失無しFAIMS
[0104]図11を参照して、IMSと頻回パルス式MR−TOFとの急速高感度タンデム型の利点は、IMS−TOF設定を変えることを可能に、而して、イオン移動度分析の更に別の新規な方法—イオン損失無しの微分イオン移動度—の現実的な実施を可能にする。先行技術の微分イオン移動度(FAIMS)では、イオンは空間中に分離され、1つの構成要素は通過させられ、その一方で他の構成要素は拒絶されるようになっていた。実験は、一部には大気圧での低速FAIMS分離のせいで、また一部には所望のイオン統計量を収集する必要性に係る著しいイオン損失のせいで、FAIMSスペクトルを走査するのに何分もかかった。本発明は、強電場でのイオン移動度の差(通常、ガス動的速度での又はそれより速いイオン運動に対応)を明らかにするように、異なる電場強度での複数のIMS実験を組み合わせることを提案している。このとき、IMSセルは、(ガス動的速度より上の)高速イオン運動がイオン断片化を引き起こしたりしないようにヘリウム又は窒素の様な軽いガスを充填されているのが好適である。留意しておくべきこととして、測定は、同時に、移動度と微分移動度の両方の測定値を、繰り返すがイオン損失無しに、即ち高度並列様式で、提供するものと期待される。

0093

[0105]再度図11を参照して、頻回パルシングMR−TOFに係るIMSプロファイルの精確な追跡に必要とされる高いイオン速度(1000−3000m/s)で少なくとも1msのイオン移動度を維持するように、IMSセルは大凡1−3mの長さに延長されるのが好適である。実用的な解を提供するために、新規性のある延長されたIMSセル112が提案されている。IMSセルは、MR−TOF室113に沿って折り返されており、複数の真っ直ぐなIMSセグメント114が湾曲無線周波数ガイド115を介して結合されている。グラフ116に示されているシミュレーションは、湾曲部分がRFチャネルの曲率に起因して起こる何らの追加の時間の広がりも持ち込んでいないことを裏付けている。好適には、複数の湾曲チャネルは、IMSの完全な空間電荷スループットを維持するように、RFイオンガイドのアレイとして配設することができよう。新規性のあるIMS分光計は、真っ直ぐで長いIMS室(時として長さ1−2ms)が質量分析計室に直交に向き付けられて広い実験室面積占有してしまっている先行技術の配設とは際立って異なる。

0094

[0106]図12を参照して、引き伸ばされたIMSセルは、二次元又は三次元の折り返し無線周波数イオンガイド内に配設されている。配設は、先に言及されているRF遅延効果の気付きを活かしている。明確にすると、先行技術の意見に反して、RF場はIMSピークを時間的に広げるのではなく、むしろより低いRF場又はゼロRF場を有する他のIMS区域に比較してイオン伝播を遅延させる。而して、RFイオンガイドは、IMS分解度に対する何の妥協も無しに構築することができよう。実施形態121及び122は蛇の様に折られたIMSセルの例であって、実施形態121での抵抗性フィルムで形成されているか又は実施形態122での導電性セグメントで形成されているかのどちらかであるIMSセルを示している。RFチャネルは、2つの実施形態について2つの整列されたボード123、124、及び125、126で形成されている。ボードは、PCボード又はセミトロンの様な帯電防止プラスチックを使用したボードであってもよい。代わりに、セグメント化されたガイドが、取り付けピンを有する打ち抜き電極で形成されていてもよい。

0095

[0107]図13を参照して、実施形態131及び132は、3D折り返しIMSの実施例を示しており、本例では、異なる平面状の層が電荷スループットを拡大するか又は実施形態132での様にIMS長さを延長するかの何れかの役目をしている。長さの延長されたIMSの1つのより好都合な配設133は、抵抗性条片で又は抵抗チェーンを介して供給される導電性セグメントで形成される螺旋RFチャネル内に形成することができる。軸方向DC場及びRF半径方向閉じ込めを有するIMSは、複数の二次コイル及び中央トラップを介して供給されるDC電位を有するRF生成器によって、各RF位相が抵抗チェーンの両端へ少なくとも2つの二次コイルを介して供給されDC信号が二次コイルを介して送信されるようにして、供給されているのが好適である。大きいIMS長さでの全体としてのIMS電気容量が現実的な懸案事項となる。IMS単独の場合、ガス圧力は、RF運動の部分的減衰に十分な1mBarと10mBarの間に設定されているのが好適であり、そうすれば、RF周波数と振幅の両方が、実際のRF生成器を限られたパワーで使用するために低く(概して1MHz及び200V0−p又は約1MHz及び約200V0−pに)保持されることになる。FAIMS又は組合せ型IMS−FAIMSの場合には、ガス圧力は、1mBarより下、好適には0.1mBarより下でなくてはならない。そうして、RF生成器は、より高いパワーに適するように設計されるべきであり、強力なRF増幅器又は真空管を有するICP型式の生成器を使用してもよい。

0096

低費用IMS−MSタンデム型
[0108]以上に説明されている、移動度分離器と一体でのタンデム型は、正に複数の機器システムにストレスを掛けるもの、即ち、トラップアレイや広口径大電気容量のIMSセルの構築を必要とするものであり、またTOF検出器のダイナミックレンジ及び寿命にストレスを掛けるものである。それらの技術的問題については目に見える解が存在してはいるが、それでも本発明は現状の計装にとって実現可能な低費用代替物を提供している。

0097

[0109]図14を参照して、低費用タンデム型分析の方法は、次の段階、即ち、(a)検体分子の混合物をイオン源内でイオン化する段階—オンラインクロマトグラフィー分離有り又は無し、(b)イオン流れを移動度分光計か又は微分移動度分光計のどちらかによって、1つの分離されるイオン留分を時間的に通過させるようにフィルタリングする段階と、(c)前記分離されたイオン留分を脱クラスタ化又は断片化する段階と、(d)前記脱クラスタ化又は断片化されたイオン留分を、移動度フィルタリング段階でのイオン損失を補償する符号化頻回パルシングを有する多重反射飛行時間型質量分析計(MR−TOF)内で分析する段階と、を備えている。

0098

[0110]ここに典型的な数字を有する1つの例としての実施形がある。例えばホルモンレベルを検出するといったような臨床分析のための試料の様な或る試料が、オフライン脱塩され、例えば約10ul/min流量でエレクトロスプレイされる。イオン流れは、痕跡量(典型的には、概して約(1乃至10)nM)の目標検体イオン、多量のマトリクスイオン、及びESIでは避けられないものであって非共有結合錯体で形成されていることが知られている化学的ノイズのイオン、を含有している。頻回符号化パルシングを有するMR−TOFによる直接分析は複数の理由から問題があり、主な理由は痕跡検体信号とマトリクス及び化学的ノイズの間の激しい干渉にある。化学的ノイズは、頻回MR−TOFパルシング及びR=100,000のMR−TOF分解度にあってさえ、分析ダイナミックレンジを4桁に制限してしまう。化学的ノイズの非共有結合錯体はどれもサイズがシフトするので、化学的ノイズの脱クラスタ化又は断片化は助けになることはなく、なおもMR−TOF中の有用質量範囲全体を占有することになろう。

0099

[0111]新規性のある方法は、イオン流れを何れかの既知の移動度フィルタか又は微分移動度フィルタのどちらかによって、1留分を時間的に通過させるようにフィルタリングし、選別された留分に脱クラスタ化又は断片化のどちらかを行うことを提案している。一例として、DMA分析器(移動度フィルタリングのための交差DC場及びガス噴流を採用)は、概して約50乃至100分解度の移動度フィルタリングを、フィルタリングに因る50倍乃至100倍のデューティーサイクルイオン損失と大凡2倍の空間的イオン損失と共に提供することが知られている。続いて起こる断片化は、下流のインターフェース(isCID)内か又はCIDセル中のどちらかに配設されている。狭い質量範囲が既に選別されているので、化学的ノイズは、断片化し、検体イオンに比較してm/z範囲がシフトすると予想される。更に、スペクトル母集団は、(フィルタリング前の初期イオン流れに比較して)はるかに低くなっていると予想され、最終的には極限周波数でのMR−TOFの頻回符号化パルシングの有効適用を可能にし、而して劇的に感度を保全し移動度フィルタリング段階でのイオンの損失を補償することが可能になる。OA作動の典型的な(概して(100−300)kHz又は約(100−300)kHz)周波数で、信号は概して約100倍乃至300倍改善されており、つまりは移動度フィルタリングの段階でのイオンの損失が完全に補償され、且つ同時に、正確な(近い同重体による影響の少ない)質量測定と、移動度測定に支援されるより信頼性の高い同定と、「全質量MS−MS」の章で説明されてきたMS−MS測定の能力とがもたらされるものである。同時に、他の分析的利点及び感度保全も出現している。第1に、移動度分離は、イオン損失が付きもののインターフェース保護のための標準的手段の省略を可能にする。第2に、試料は、ESIが濃度敏感なイオン源であるので注入量当たり感度を保全するはるかに小さい流量で注入される。より小さい流量では、同量の試料は、はるかに高い流量でのLCを介した注入に比較してはるかに長い時間に亘って同じ強度信号を提供することになる。而して、移動度フィルタリングのデューティーサイクル損失は、LC−MSに比較すると感度にあまり影響を与えない。

0100

[0112]提案されている方法は、次の気付きを活かしており、即ち、(a)イオン移動度フィルタリング時のイオン損失はMR−TOF内の頻回符号化パルシングの高効率によって補償される、(b)同時に、移動度フィルタリングとイオン脱クラスタ化又はイオン断片化との組合せは、MR−TOFでの頻回パルシングの効率を制限したはずの信号対化学的バックグランドの比を正に劇的に改善する、(c)イオン移動度フィルタリングは、大抵は対汚染防御のための手段を有しているインターフェース内でのイオン損失低減化を可能にしており、今やその様な手段はそれに付きもののイオン損失と共になくすことができる、及び(d)中度の試料複雑性の場合には、前段クロマトグラフィー分離は移動度分離で置き換えることができ、而して、分析全体を加速し、分離をより再現性のあるものにし、試料注入流量を減らして試料を節約することができる、という気付きを活かしている。或る実施例として、LCを移動度フィルタで置き換え、試料を10−100倍小さい流量で注入し、而して、同じ強度信号の持続時間を延長させることができる。

0101

[0113]当該方法は、(i)横断調節式DCバイアスと組み合わされている横断非対称無線周波数場を有する狭い電極ギャップでのイオン微分移動度分離(FAIMS)、(ii)横断ガス状流れ中の軸方向DC場によるイオン移動度分離(DMA)、(iii)軸方向DC場及び弱い軸方向ガス状流れ内の横断変調静電場でのイオン移動度分離(TM−IMS)、(iv)軸方向DC場及びチンダルゲートによる短いイオンパケットの形成を有する大気圧又は近大気圧線形移動度セルでのイオン移動度分離(IMS)、(v)進行波イオン移動度分離(T波)、(vi)均一軸方向場のセグメントを動かすことによるイオン移動度分離(オーバートーンIMS)、及び(vii)軸方向ガス噴流をDC場に対向させることを用いる移動度分離、の様な様々な既知の移動度分離器及び微分移動度分離器について適用できる。

0102

[0114]低費用高スループットのイオン移動度及び質量分析計のタンデム型は、DART、DESI、ASAPペーパースプレイウォーターメロンスプレイ、などの様な、多数のアンビエントイオン化方法にとって実現可能性のあるものとなる。それらの方法は、短く都合のよい試料調製及び急速スクリーニングによって特徴付けられる。また一方で、それらの方法は多量のマトリクス信号及び多くの化学的ノイズを発生させる。低費用IMS−MR−TOFタンデム型内での改善された全体としての分離は成分を高い特異性と高いダイナミックレンジで分離及び分析するのに十分でありそうだ。また一方、ESI、APCI、APPI、EI、PI/GD(上述)、ガス状MALDI、など、の様な、多数の従来のイオン化方法が恩恵を得ることであろう。

0103

[0115]最後に、液体クロマトグラフィーと組み合わされれば、提案されている低費用IMS−MR−TOFは、LC時間スケールに整合する速さでIMS段を走査することができる。この場合2つの方法が見えている。一方は、IMSを過ぎてのイオン脱クラスタ化を用いる高スループットのIMS−MS分析である。他方は、高スループット疑似MS−MSであって、移動度分離された留分は断片化され(isCIDによるか又はCIDセル内かのどちらか)、スペクトルは頻回符号化MR−TOFで記録され、フラグメントスペクトルは、それらの、同じ移動度留分に対する相関及びLC中の同じ保持時間(RT)に対する相関によって回復され、最終的に化合物は(a)保持時間、(b)移動度、(c)精密分子質量、及び(d)ライブラリに整合されたフラグメントスペクトル、によって同定される。

0104

[0116]本発明を好適な実施形態に関連付けて説明してきたが、当業者には、形態及び詳細事項における様々な修正が、付随の特許請求の範囲の中に述べられている本発明の範囲から逸脱すること無くなされ得ることが自明であろう。

0105

11先行技術によるタンデム型イオン移動度分光計(IMS)−飛行時間型質量分析計(TOF MS)
12イオン源
13イオン漏斗
14、15、16メッシュ
17イオンドリフト管
18 第2イオン漏斗
19四重極イオンガイド
20 飛行時間型質量分析計
21 イオン移動度分光計(IMS)
21C同軸円筒状IMSセル
22 イオン源
22Fガス流れ
23イオンゲート
24 前方DCキャップ
25 前方メッシュ
26後方メッシュ
27ドリフト管
27C同軸移動度セル
27F向流ガス流れ
28イオン検出器
29GC×GC
29C、29E RF漏斗又はイオンガイド
30 イオン漏斗(RFチャネル)
32減速RF壁
33鞍状バリア
34 RFトラッピング領域
51 イオン移動度分光計(GC×GC−IMS)
52 GC又はGC×GC分離器
53 イオン源
53GDグロー放電イオン源
53PI光イオン化イオン源
53R 共通反応器室
54 イオン漏斗インターフェース
55機械式ポンプ
56、57ドリフトセル
56C、57C捕集器
58キャリアガス供給、捕捉システム
61 IMF−MR−TOF
62多重モードイオン源
63 イオンゲート
64 イオンドリフト管
65テーパの付けられたIMS部分
65M多重極セット
65T イオン漏斗
66 イオンガイド
66M PCB積重体
67直交加速器
68多重反射飛行時間型質量分析器
68T 中央の拡張収縮部分
69データシステム
70高速クロマトグラフ(LCxCE、GC、GCxGC)
71タンデム型質量分析計
72 イオン源
73イオントラップ
74 イオン移動度分光計(IMS)ドリフト管
75 直交加速器(OA)
76 MR−TOF分析器
77スペクトル復号器
78 第1符号化パルス生成器
79 第2符号化パルス生成器
80CID断片化セル
81 タンデム型質量分析計
82 イオン源
83 イオントラップ
84 IMS
85 OA(直交加速器)
86 M−TOF分析器
87 スペクトル復号器
88主パルス生成器(第1OAストリング生成器)
89 第2符号化ストリング生成器(第2OAストリング生成器)
89D遅延ストリング
90 時間選別ゲート
112延長型IMSセル
113 MR−TOF室
114 IMSセグメント
115湾曲無線周波数ガイド
121抵抗性フィルムで形成されている折り返し型IMSセル
122導電性セグメントで形成されている折り返し型IMSセル
123、124、125、126 ボード
131、132 3D折り返しIMS
133 延長型IMSセル

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